JPH02243628A - 血小板凝集阻害剤 - Google Patents
血小板凝集阻害剤Info
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- JPH02243628A JPH02243628A JP6211489A JP6211489A JPH02243628A JP H02243628 A JPH02243628 A JP H02243628A JP 6211489 A JP6211489 A JP 6211489A JP 6211489 A JP6211489 A JP 6211489A JP H02243628 A JPH02243628 A JP H02243628A
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Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、医薬品として期待される血小板凝集阻害剤に
関する。
関する。
（従来の技術）
今日、血栓症は動脈硬化の促進、循環器障害、脳梗塞、
心筋梗塞、癌性ｏｒｃ 、虚血性疾患等を引き起こす、
近年、これらの疾患は増加の傾向にある。血液凝固に関
与する血小板は血栓形成に中心的な役割を果たし、この
血小板の粘着及び凝集の一連のメカニズムを制御する薬
剤を血栓症の予防、治療に利用することが試みられてい
る。
心筋梗塞、癌性ｏｒｃ 、虚血性疾患等を引き起こす、
近年、これらの疾患は増加の傾向にある。血液凝固に関
与する血小板は血栓形成に中心的な役割を果たし、この
血小板の粘着及び凝集の一連のメカニズムを制御する薬
剤を血栓症の予防、治療に利用することが試みられてい
る。
これまで脳梗塞、心筋梗塞、虚血性疾１色等の予防、治
療は血管拡張剤、血栓溶解剤、ヘパリン等の抗凝固剤が
使用されている。また血小板凝集のアンタゴニスト投与
により癌の転移抑制が実験的に報告されている。上述し
たような薬剤は各々において効果を発揮しているが、未
だ充分ではない。
療は血管拡張剤、血栓溶解剤、ヘパリン等の抗凝固剤が
使用されている。また血小板凝集のアンタゴニスト投与
により癌の転移抑制が実験的に報告されている。上述し
たような薬剤は各々において効果を発揮しているが、未
だ充分ではない。
〔式中Ｒ８からＲ６は水素原子、同一もしくは相異なる
低級アルコキシル基、水酸基、低級エステル基又はＲ８
とＲ１もしくはＲ２とＲ４がいっしょになって−ＯＣＲ
２０−を示し、Ｒ，は水素原子又（よりルボニル基を示
し、Ｒ１゜、 Ｒ，、は水素原子又は低級アルキル基を
示す。〕 本発明の有効成分であるベンゾ（ｃ）フェナンスリジン
アルカロイドとしては例えば表１に記載のものがあげら
れる。
低級アルコキシル基、水酸基、低級エステル基又はＲ８
とＲ１もしくはＲ２とＲ４がいっしょになって−ＯＣＲ
２０−を示し、Ｒ，は水素原子又（よりルボニル基を示
し、Ｒ１゜、 Ｒ，、は水素原子又は低級アルキル基を
示す。〕 本発明の有効成分であるベンゾ（ｃ）フェナンスリジン
アルカロイドとしては例えば表１に記載のものがあげら
れる。
上記化合物はいずれもベルベリンから誘導される既知物
質でテトラヘドロンレター（Ｖｏ１２９、６６２１〜６
６２４ 、（１９８８））及びケミストリーアンドフ
７−マスーチイ力ルブレタン（３３巻１７６３〜１７６
５． （１９８５））に開示されている。
質でテトラヘドロンレター（Ｖｏ１２９、６６２１〜６
６２４ 、（１９８８））及びケミストリーアンドフ
７−マスーチイ力ルブレタン（３３巻１７６３〜１７６
５． （１９８５））に開示されている。
本発明の血小板ａ集■害剤の製剤化および投与方法は、
従来公知の種々の方法が通用できる。即ち、投与方法と
しては、注射、経口、直腸投与、吸入などが可能である
。
従来公知の種々の方法が通用できる。即ち、投与方法と
しては、注射、経口、直腸投与、吸入などが可能である
。
製剤化の際には上記阻害剤に悪影響を与えない限り医薬
用に用いられる種々の補助剤すなわち担体やその他の助
剤、例えば安定他剤防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要
に応じて使用されうる。
用に用いられる種々の補助剤すなわち担体やその他の助
剤、例えば安定他剤防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要
に応じて使用されうる。
製剤において上記阻害剤の含量は製剤形態等により広範
囲にかえることが可能であり一般には０．Ｏ１〜１００
χ（重量）好ましくは０，１〜５０χ（重量）含有し、
残りは通常医薬品に使用される担体その他の補助剤から
なる。
囲にかえることが可能であり一般には０．Ｏ１〜１００
χ（重量）好ましくは０，１〜５０χ（重量）含有し、
残りは通常医薬品に使用される担体その他の補助剤から
なる。
本阻害剤の一日当たりの投与量は基礎薬効実験から経口
的に１〜５０ｍｇ／ｋｇ好ましくは５〜２５ｍｇ／ｋｇ
１注射剤としては０．１〜２５■ｇ／ｋｇ好ましくは
１〜１０ａ＋ｇ／ｋｇが望ましい。
的に１〜５０ｍｇ／ｋｇ好ましくは５〜２５ｍｇ／ｋｇ
１注射剤としては０．１〜２５■ｇ／ｋｇ好ましくは
１〜１０ａ＋ｇ／ｋｇが望ましい。
次に、本発明の卓小坂凝集抑制作用を実験例により示す
。
。
実験例１゜
イン・ビトロ（ｔｎ ｖＨｒｏ）血小板凝集抑制作用（
試料） 番号４，５．９の化合物を試料とした。
試料） 番号４，５．９の化合物を試料とした。
（実験方法）
日本白色種ウサギ （体重３〜４ｋｇ）の総頚動脈より
９容の血液をカニユーレにより１容のクエン酸ナトリウ
ムを入れた注射筒に採血した。この血液を１１００Ｏｒ
ｐ 、 １０分間遠心分離し上清から多血小板血漿（Ｐ
ＲＰ） を得た。血小板ａ１ｓ惹起物質は血小板活性化
因子（ＰＡＦ）を最終濃度１０−’Ｍで使用した。 Ｐ
ＲＰを試料（最終濃度１００μｇ／＋＋１） と混合
し一定時間加温ｕｋｐＡＦを加えた。４℃、３００Ｏｒ
ｐｍ テ５分間遠心シ、その上清に０．１■ｌの６１１
）リクロル酢酸を加えて混和後、再び遠心し除査白した
。この上清１容に４倍量の０−７タルアルデヒド試薬を
加えて一定時間加熱した。水冷してクロロホルムを加え
トリクロル酢酸を抽出除去した。
９容の血液をカニユーレにより１容のクエン酸ナトリウ
ムを入れた注射筒に採血した。この血液を１１００Ｏｒ
ｐ 、 １０分間遠心分離し上清から多血小板血漿（Ｐ
ＲＰ） を得た。血小板ａ１ｓ惹起物質は血小板活性化
因子（ＰＡＦ）を最終濃度１０−’Ｍで使用した。 Ｐ
ＲＰを試料（最終濃度１００μｇ／＋＋１） と混合
し一定時間加温ｕｋｐＡＦを加えた。４℃、３００Ｏｒ
ｐｍ テ５分間遠心シ、その上清に０．１■ｌの６１１
）リクロル酢酸を加えて混和後、再び遠心し除査白した
。この上清１容に４倍量の０−７タルアルデヒド試薬を
加えて一定時間加熱した。水冷してクロロホルムを加え
トリクロル酢酸を抽出除去した。
血中Ｆｊ、凝集によって放出された水層中セロトニン量
を蛍光測定した１反応溶液中に放出されたセロトニン量
を測定することにより凝集抑制活性を求めた。
を蛍光測定した１反応溶液中に放出されたセロトニン量
を測定することにより凝集抑制活性を求めた。
凝集抑制率（ズ）は次式で求めた。
ＰＡＦ添加値−ブランク値
（結果）
結果を表２に示す。
表−２，血小板凝集抑制率
番号
化合物名
凝集抑制率
＊
Ｎ−１０
８２，４
＊ ：（４ｂ１１，１０ｂＲ，ｌｌ５）−１１−Ａｃｅ
ｔｏｘｙ−４ｂ、５．６，１０ｂ。
ｔｏｘｙ−４ｂ、５．６，１０ｂ。
１１＋ １２−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−２，３＋ ７．８
− ｔｅｔｒａｍｅｔｈｏｘｙ−５゜１０ｂ−ｄｉｓ＋
ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ （ｃ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉ
ｄｉｎｅ表−２から明らかなようにベンゾ（ｃ） ７
エナンチリジンアルカロイドは血小板凝集阻害作用を示
した。
− ｔｅｔｒａｍｅｔｈｏｘｙ−５゜１０ｂ−ｄｉｓ＋
ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ （ｃ）ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉ
ｄｉｎｅ表−２から明らかなようにベンゾ（ｃ） ７
エナンチリジンアルカロイドは血小板凝集阻害作用を示
した。
実験例２
イン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）急性毒性（実験方法）
エタノールに溶解し、生理食塩水で希釈したＢＮ−１０
をＩＣＲ雄性マウス（平均体重２３ｇ）に１００＋＊ｇ
／ｋｇを単回、腹腔内投与し１４日間観察した。
をＩＣＲ雄性マウス（平均体重２３ｇ）に１００＋＊ｇ
／ｋｇを単回、腹腔内投与し１４日間観察した。
（結果）
１００ｍｇ／ｋｇ の単回投与では、死亡マウスは聰め
られなかった。
られなかった。
実施例１ （製剤例）
化合物番号９．１部、ポリソルベート２０を注射用蒸留
水２０００部に分散し、メンブランフィルタ−で濾過し
た後バイアルに分注して、常法により凍結乾燥し密栓し
て注射用製剤を得た。
水２０００部に分散し、メンブランフィルタ−で濾過し
た後バイアルに分注して、常法により凍結乾燥し密栓し
て注射用製剤を得た。
特許出願人 日本化薬株式会社
〔効果〕
以上の記載から、本発明のベンゾ（Ｃ）フェナンチリジ
ンアルカロイドは抗ＰＡＦ作用を示すことが明らかとな
り、血小板の凝集に起因する疾患の予防・治療剤として
期待される。
ンアルカロイドは抗ＰＡＦ作用を示すことが明らかとな
り、血小板の凝集に起因する疾患の予防・治療剤として
期待される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記一般式Ａ又はＢで示されるベンゾ（ｃ）フェナンス
リジンアルカロイドを有効成分とする血小板凝集阻害剤 ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ 〔式中Ｒ＿１からＲ＿２は水素原子、同一もしくは相異
なる低級アルコキシル基、水酸基、低級エステル基又は
Ｒ＿１とＲ＿２もしくはＲ＿３とＲ＿４がいっしょにな
って−ＯＣＨ＿２Ｏ−を示し、Ｒ＿３は水素原子又はカ
ルボニル基を示し、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１は水素原子
又は低級アルキル基を示す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6211489A JPH02243628A (ja) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | 血小板凝集阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6211489A JPH02243628A (ja) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | 血小板凝集阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243628A true JPH02243628A (ja) | 1990-09-27 |
Family
ID=13190707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6211489A Pending JPH02243628A (ja) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | 血小板凝集阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02243628A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05208959A (ja) * | 1990-11-07 | 1993-08-20 | Nippon Kayaku Co Ltd | ベンゾ［ｃフェナンスリジニューム誘導体の製造法及びその新規化合物 |
-
1989
- 1989-03-16 JP JP6211489A patent/JPH02243628A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05208959A (ja) * | 1990-11-07 | 1993-08-20 | Nippon Kayaku Co Ltd | ベンゾ［ｃフェナンスリジニューム誘導体の製造法及びその新規化合物 |
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