CN115093345A - 一种克立硼罗杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种克立硼罗杂质的合成方法，属于医药技术领域。所述克立硼罗杂质为4‑（4‑羟基‑3‑羟甲基苯氧基）苯甲腈。所述合成方法包括以下步骤：以4‑（4‑溴‑3‑羟甲基苯氧基）苯甲腈为原料，有机溶剂和水的混合物作为反应溶剂，在碱和金属钯催化剂的作用下，得到4‑（4‑羟基‑3‑羟甲基苯氧基）苯甲腈。本发明整个制备方法简单、方便，为克立硼罗的质量研究以及工艺开发工作奠定了基础，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种克立硼罗杂质的合成方法。
背景技术
克立硼罗作为小分子、非激素、非甾体类抗炎的磷酸二酯酶4 (PDE-4)抑制剂，被用于3月龄及以上的儿童和成人轻度至中度特应性皮炎的局部治疗，具有广阔的前景。目前常用的克立硼罗合成方法主要以下路线：
中间体Ⅰ与乙酸酐发生酰化反应生成中间体Ⅱ，再经Suzuki偶联反应制备获得中间体Ⅲ，最后在盐酸作用下，水解得到克立硼罗。
其中，中间体Ⅱ偶联制备中间体Ⅲ时，不可避免的生成副产物杂质A-1，其在盐酸的作用下进一步水解生成杂质A，过程如下：
杂质A名称为4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈（以下称为杂质A），分子式：C14H11NO3，分子量：241.07。杂质A在EMA和FDA的审评报告及进口注册标准中均作为主要杂质进行了研究。但是目前暂无文献报道该杂质的制备方法。
对于药物研发领域，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药（API）、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。对此，通常首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则要开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展（如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等）。为此，发明人认为，提供一种克立硼罗关键杂质A的制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供一种克立硼罗杂质的合成方法。
本发明是采用以下技术方案得以实现的。
一种克立硼罗杂质的合成方法，包括以下步骤：以4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈（中间体Ⅰ）为原料，有机溶剂和水的混合物作为反应溶剂，在碱和金属钯催化剂的作用下，溴水解成羟基，得到4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈（杂质A）。反应式如下：
进一步的，所述有机溶剂与水互溶，选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或几种的混合物。优选的，有机溶剂选用1，4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步的，所述碱选自NaOH、KOH、CsOH·H2O、LiOH、Me4NOH·5H2O、Na2CO3、K2CO3、CsCO3中的一种或几种的混合物。优选的，所述碱选用KOH或Me4NOH·5H2O。
进一步的，所述金属钯催化剂选自PdCl2、Pd (OAc) 2、PdCl2 (dtbpf)、Pd2(dba)3、Pd (dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、（CH3CN) 2PdCl2、Pd(xantphos)Cl2、PdCl2 [P(t-Bu)3)]2中的一种或几种的混合物。优选的，金属钯催化剂选用Pd(PPh3)4或Pd(dppf) Cl2。
进一步的，溶剂中水的用量为有机溶剂的5%～40%。优选的，水的用量为有机溶剂的10%～20%。
进一步的，碱的用量为1～5倍4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的摩尔量。优选的，碱的用量为1～2倍4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的摩尔量。
进一步的，金属钯催化剂的用量为0.01～1倍4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的摩尔量。优选的，金属钯催化剂的用量为0.05～0.2倍4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的摩尔量。
进一步的，反应条件为：在氮气氛围下，20～100℃反应6-12h。优选的，反应温度为30～90℃；更优选的，反应温度为60～80℃。
本申请具有以下有益效果。
本发明方法成功制备得到克立硼罗的关键杂质4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈，且杂质纯度较好，将其作为对照品，能够对克立硼罗的质量控制起到积极作用。本发明整个制备方法简单、方便，为克立硼罗的质量研究以及工艺开发工作奠定了基础，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的杂质A的紫外吸收光谱；
图2是本发明实施例1制备得到的杂质A的1H-NMR谱；
图3是本发明实施例1制备得到的杂质A的LC-MS谱；
图4是本发明实施例1制备得到的杂质A的HPLC谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1：
4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的合成：
室温下，向200ml反应瓶内加入80ml的1，4-二氧六环和10ml去离子水，搅拌混合均匀后，将8.0g（26.30mmol）的中间体Ⅰ（4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈）和1.77g(31.56mmol)的KOH加入体系，体系用氮气置换后，将1.52g（1.32mmol） Pd(PPh3)4加入体系，升温85℃反应6小时。TLC检测（乙酸乙酯：正己烷=1：3）中间体Ⅰ消失，生成大极性产物点，停止反应。体系降温到室温后，加入100ml乙酸乙酯和80ml纯化水，搅拌5分钟，静置分液。将上层有机相丢弃（除杂），水相用5N盐酸调节pH=4后，用乙酸乙酯萃取（80ml*2），合并有机相，减压浓缩得到7.60g棕色固体，将该粗品用柱层析纯化（正己烷：乙酸乙酯=10：1-2:1）得4.12g杂质A，白色固体。HPLC检测纯度96.60%，收率：64.93%。
ESI(-)MS m/z 240.0(M-1)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.52(s, 1H),7.79(dd,2H),7.05-7.00(m, 3H),6.86-6.84(m, 2H), 5.07(t, 1H),4.48(d, 2H).
杂质A的HPLC谱峰面积结果见表1。
表1 峰面积结果
实施例2：
4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的合成：
室温下，向100ml反应瓶内加入1.00g（3.29mmol）的中间体Ⅰ（4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈）、0.22g(3.95mmol)的KOH 、20ml的DMF和2ml去离子水，搅拌溶解完全后，将0.20g（0.16mmol） Pd (dppf)Cl2加入体系，氮气置换后，升温95℃反应6小时。TLC检测（乙酸乙酯：正己烷=1：3）中间体Ⅰ消失，生成大极性产物点，停止反应。体系降温到室温，用5N盐酸调节体系pH=4，加入40ml乙酸乙酯和30ml纯化水，搅拌5分钟，静置分液。有机相用水反洗（20ml*2）后，减压浓缩得杂质A粗品1.02g，HPLC检测纯度为43.32%。
实施例3：
4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的合成：
室温下，向100ml反应瓶内加入2.00g（6.58mmol）的中间体Ⅰ（4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈）、0.72g(7.89mmol)的Me4NOH·5H2O、45ml的1，4-二氧六环和5ml去离子水，搅拌溶解完全后，将0.38g（0.16mmol） Pd(PPh3)4加入体系，氮气置换后，升温80℃反应8小时。TLC检测（乙酸乙酯：正己烷=1：3）中间体Ⅰ消失，生成大极性产物点，停止反应。体系降温到室温，用5N盐酸调节体系pH=4，加入50ml乙酸乙酯和40ml纯化水，搅拌5分钟，静置分液。有机相用水反洗（20ml*2）后，减压浓缩得杂质A粗品2.12g。将粗品用柱层析纯化后得0.63g杂质A，白色固体，HPLC检测纯度为92.31%。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种克立硼罗杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：以4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈为原料，有机溶剂和水的混合物作为反应溶剂，在碱和金属钯催化剂的作用下，得到4-（4-羟基-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈。
2.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质的合成方法，其特征在于：所述碱选自NaOH、KOH、CsOH·H2O、LiOH、Me4NOH·5H2O、Na2CO3、K2CO3、CsCO3中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质的合成方法，其特征在于：所述金属钯催化剂选自PdCl2、Pd (OAc) 2、PdCl2 (dtbpf)、Pd2(dba)3、Pd (dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、（CH3CN) 2PdCl2、Pd(xantphos)Cl2、PdCl2 [P(t-Bu)3)]2中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质的合成方法，其特征在于：溶剂中水的用量为有机溶剂的5%～40%。
6.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质的合成方法，其特征在于：碱的用量为1～5倍4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的摩尔量。
7.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质的合成方法，其特征在于：金属钯催化剂的用量为0.01～1倍4-（4-溴-3-羟甲基苯氧基）苯甲腈的摩尔量。
8.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质的合成方法，其特征在于：反应条件为：在氮气氛围下，20～100℃反应6-12h。
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| CN202211009181.5A CN115093345A (zh) | 2022-08-23 | 2022-08-23 | 一种克立硼罗杂质的合成方法 |
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Citations (3)
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| JPH01157941A (ja) * | 1987-12-15 | 1989-06-21 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規な芳香族ヒドロキシ化合物およびその製造方法 |
| CN110818532A (zh) * | 2019-10-18 | 2020-02-21 | 温州大学 | 光催化无金属卤代芳烃制备酚及其衍生物的方法 |
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-
2022
- 2022-08-23 CN CN202211009181.5A patent/CN115093345A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01157941A (ja) * | 1987-12-15 | 1989-06-21 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規な芳香族ヒドロキシ化合物およびその製造方法 |
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| CN114716349A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-08 | 武汉绿合医药科技有限公司 | 一种克立硼罗杂质的制备方法 |
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| Title |
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| KEVIN W. ANDERSON 等: "The Selective Reaction of Aryl Halides with KOH: Synthesis of Phenols,Aromatic Ethers, and Benzofurans", 《J. AM. CHEM. SOC》 * |
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