CN115109041A - 一种3cl蛋白抑制剂恩赛特韦的合成方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩赛特韦的合成方法，包括在有机溶剂的存在下，化合物5与化合物6完成缩合反应得到恩赛特韦；该合成方法不仅整个工艺路线简单、收率较高，工艺成本低，而且工艺放大生产可行性高。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及抗病毒药物3CL蛋白酶抑制剂恩赛特韦的合成方法及其中间体。
背景技术
随着新型冠状肺炎在全球肆虐，针对COVID-19病毒3CL蛋白酶抑制剂的研发已经获得初步成效并日趋热门，辉瑞在研产品帕罗维德(主要成分PF-07321332) 目前已经获得成功，在欧美已经开始初步打开市场，并在中国获批上市。恩赛特韦(Ensitrelvir，代号S-217622)是日本盐野义制药研发的另一款新型口服3CL蛋白酶抑制剂，也能显著降低新型冠状患者住院和死亡风险，临床效果良好。与 PF-07321332需要与利托那韦合用相比，恩赛特韦只需使用单组分药物，化合物结构式相对简单合成难度也相对较低，一旦获得成功，将为抗击新型冠状肺炎提供更加可靠的屏障。
恩赛特韦化学名为：(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基的)-3-((1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-六氢三嗪-2,4-二酮，它的结构式如下：
日本盐野义制药在bioRxiv杂志报道了恩赛特韦的合成方法，利用3-叔丁基 -6-甲硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮在碳酸钾作用下与2,4,5-三氟苄溴完成烷基化反应，接着利用酸解反应脱去叔丁基，再与3-氯甲基-2-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐在碳酸钾作用下完成烷基化反应，最后与利用LiHMDS拔氢的6-氯-2-甲基 -2H-吲唑-5-胺缩合得到最终产物。路线如下：
文献报道的方法最大的问题在于后两步反应转化率较低，与6-氯-2-甲基-2H- 吲唑-5-胺关键对接反应更是收率极低，不利于放大生产。另外，最后一步缩合反应会产生具有一定毒性的及臭味的甲硫盐，额外增大了精制处理的难度，而且产生三废较多。总之，现有方法用于合成恩赛特韦放大生产步骤较多、工艺放大困难、收率较低，工艺成本较高，仍然需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明通过研发一些新的中间体用于合成恩赛特韦，新中间体的出现使得整个工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
一种恩赛特韦中间体化合物3，其结构式为：
一种恩赛特韦中间体化合物5，其结构式为：
本发明还提供关于恩赛特韦中间体化合物3的合成方法，采取如下的技术方案：
一种恩赛特韦中间体化合物3的合成方法，包括在羰基二咪唑作用下，在碱的存在下，化合物式1与化合物2完成环化反应得到化合物3；
作为优选，所述环合反应中碱选自吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA、 DBU或DABCO；用到的反应溶剂选自DMSO、DMF、DMAC、NMP、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为-20～90℃。
本发明还提供关于恩赛特韦中间体化合物5的合成方法，采取如下的技术方案：
一种恩赛特韦中间体化合物5的合成方法，包括在碱作用下，化合物3与化合物4完成烷基化反应得到化合物5；
其中，化合物4中，X为氯、溴、碘、甲磺酸氧基或对甲苯磺酰氧基。
作为优选，所述步骤中碱选自双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、DIPEA、DBU或DABCO；不加催化剂或加入碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵作为催化剂；反应溶剂选自 DMSO、DMF、DMAC、NMP、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为-80～90℃。
本发明还提供关于恩赛特韦的合成方法，采取如下的技术方案：
一种恩赛特韦的合成方法，包括在有机溶剂的存在下，化合物5与化合物6 完成缩合反应得到恩赛特韦；
作为优选，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、乙腈或甲苯；反应温度为-30～110℃。
本发明还提供关于恩赛特韦的合成方法，采取如下的技术方案：
一种恩赛特韦的合成方法，是以1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐化合物1为起始原料与(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺盐酸盐化合物2在羰基二咪唑作用下环合得到中间体化合物3，然后与2,4,5-三氟卤代苄化合物4完成烷基化得到关键中间体3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三唑-2,4(1H,3H)-二酮化合物5，最后与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺化合物6直接缩合得到最终目标产物恩赛特韦，反应如下所示：
本发明提供的恩赛特韦合成方法，不仅整个工艺路线简单、收率较高，工艺成本低，而且工艺放大生产可行性高。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入化合物式1(17.59g,120mmol)和DMF(149mL)，滴入 DIPEA(38.77g,300mmol)，待溶清后加入羰基二咪唑(19.64g,120mmol)，室温反应5小时，加入化合物式2(14.86g,100mmol)，升温至45～50℃搅拌3小时，加入羰基二咪唑(16.21g,100mmol),升温至50～55℃搅拌4～6小时。反应结束加入10％氯化铵溶液(149mL)淬灭反应，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得中间体化合物式3(20.49g,收率74.7％)。
MS(ESI)[M+H]+＝275.1,1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝2.7Hz,1H), 8.36(s,1H),8.08(s,1H),6.74(s,1H),4.98(s,2H),3.80(s,3H)。
实施例1中，有机溶剂DMF可用DMSO、DMAC、NMP、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；碱DIPEA可用吡啶、三乙胺、N- 甲基吗啉、DBU或DABCO代替。
实施例2
三口烧瓶中加入化合物式1(17.59g,120mmol)和四氢呋喃(149mL)，滴入 N-甲基吗啉(30.34g,300mmol)，待溶清后加入羰基二咪唑(19.64g,120mmol)，室温反应5小时，加入化合物式2(14.86g,100mmol)，升温至45～50℃搅拌3 小时，加入羰基二咪唑(16.21g,100mmol),升温至50～55℃搅拌4～6小时。反应结束加入10％氯化铵溶液(149mL)淬灭反应，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得中间体化合物式3(21.80g,收率79.5％)。
实施例2中，有机溶剂四氢呋喃可用DMF、DMSO、DMAC、NMP、乙腈、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；碱N-甲基吗啉可用DIPEA、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、DBU或DABCO代替。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物式3(27.42g,100mmol)和DMAC(137mL)，搅拌溶清后加入化合物式4a(19.86g,110mmol)，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，加入碘化钾(830mg,5mmol)，升温至50～55℃反应6～8小时。反应结束加入水(149mL) 淬灭反应，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得中间体化合物式5(37.40g,收率 89.4％)。
MS(ESI)[M+H]+＝419.1,1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.54(d,J＝2.5Hz,1H), 8.37(s,1H),7.96(s,1H),7.50-7.65(m,2H),6.66(s,1H),5.42(s,2H),5.03(s, 2H),3.80(s,3H)。
实施例3中，碳酸钾可用双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、DIPEA、DBU或DABCO代替；碘化钾作为催化剂可用碘化钠或四丁基溴化铵代替，当然如果不加催化剂反应也会进行；有机溶剂DMAC可用DMSO、DMF、NMP、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
当然实施例3中的化合物4a中的氯基替换为溴、碘、甲磺酸氧基或对甲苯磺酰氧基，反应还是能正常完成的。
实施例4
三口烧瓶中加入化合物式3(27.42g,100mmol)和乙腈(137mL)，搅拌溶清后加入化合物式4a(24.75g,110mmol)，加入DIPEA(25.85g,200mmol)，升温至 50～55℃反应6～8小时。反应结束旋去部分乙腈，加入水(149mL)淬灭反应，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，得中间体化合物式5(36.27g,收率86.7％)。
实施例4中，DIPEA可用碳酸钾、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、DIPEA、DBU或DABCO 代替；反应过程中也可以加入碘化钾、碘化钠或四丁基溴化铵催化剂；有机溶剂乙腈可用DMAC、DMSO、DMF、NMP、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
当然，实施例4中，化合物4b中的溴基替换为氯、碘、甲磺酸氧基或对甲苯磺酰氧基，反应还是能正常完成的。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物式5(41.83g,100mmol)和正丁醇(209mL)，搅拌溶清后加入化合物式6(19.07g,105mmol)，升温至95～100℃反应6～8小时。反应结束减压蒸馏蒸出部分正丁醇，50～55℃加热1小时，缓慢冷却至0～10℃析晶，过滤，得类白色固体产物恩赛特韦(48.61g,收率91.4％)。
实施例5中，溶剂正丁醇可用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、乙腈或甲苯代替。
Claims (9)
1.一种恩赛特韦中间体化合物3，其特征在于结构式为：
2.一种恩赛特韦中间体化合物5，其特征在于结构式为：
3.如权利要求1所述的恩赛特韦中间体化合物3的合成方法，其特征在于包括在羰基二咪唑作用下，在碱的存在下，化合物式1与化合物2完成环化反应得到化合物3；
4.根据权利要求3所述的恩赛特韦中间体化合物3的合成方法，其特征在于所述环合反应中碱选自吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、DIPEA、DBU或DABCO；用到的反应溶剂选自DMSO、DMF、DMAC、NMP、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。
5.如权利要求2所述的恩赛特韦中间体化合物5的合成方法，其特征在于包括在碱作用下，化合物3与化合物4完成烷基化反应得到化合物5；
其中，化合物4中，X为氯、溴、碘、甲磺酸氧基或对甲苯磺酰氧基。
6.根据权利要求5所述的恩赛特韦中间体化合物5的合成方法，其特征在于所述步骤中碱选自双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、DIPEA、DBU或DABCO；不加催化剂或加入碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵作为催化剂；反应溶剂选自DMSO、DMF、DMAC、NMP、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。
7.一种恩赛特韦的合成方法，其特征在于包括在有机溶剂的存在下，化合物5与化合物6完成缩合反应得到恩赛特韦；
8.根据权利要求7所述的恩赛特韦的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、乙腈或甲苯。
9.一种恩赛特韦的合成方法，其特征在于是以1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐化合物1为起始原料与(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺盐酸盐化合物2在羰基二咪唑作用下环合得到中间体化合物3，然后与2,4,5-三氟卤代苄化合物4完成烷基化得到关键中间体3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三唑-2,4(1H,3H)-二酮化合物5，最后与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺化合物6直接缩合得到最终目标产物恩赛特韦，反应如下所示：
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013089212A1 (ja) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | 塩野義製薬株式会社 | 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| US20200331921A1 (en) * | 2018-02-06 | 2020-10-22 | Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) | Inhibitors of the bcl6 btb domain protein-protein interaction and uses thereof |
| CN114507221A (zh) * | 2022-04-21 | 2022-05-17 | 北京科翔中升医药科技有限公司 | 一种三嗪类化合物及其在制备抗病毒药物上的用途 |
| CN114805314A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-07-29 | 杭州国瑞生物科技有限公司 | 一种恩赛特韦的合成方法 |
| WO2023033098A1 (ja) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 塩野義製薬株式会社 | ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| CN116178288A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-05-30 | 浙江乐普药业股份有限公司 | 一种恩赛特韦关键中间体的制备方法 |
| CN116199670A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-06-02 | 赣南医学院 | S-217622中间体的一锅法制备方法及应用 |
-
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- 2022-06-07 CN CN202210638507.4A patent/CN115109041B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013089212A1 (ja) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | 塩野義製薬株式会社 | 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| US20200331921A1 (en) * | 2018-02-06 | 2020-10-22 | Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) | Inhibitors of the bcl6 btb domain protein-protein interaction and uses thereof |
| WO2023033098A1 (ja) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 塩野義製薬株式会社 | ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| CN114805314A (zh) * | 2022-04-20 | 2022-07-29 | 杭州国瑞生物科技有限公司 | 一种恩赛特韦的合成方法 |
| CN114507221A (zh) * | 2022-04-21 | 2022-05-17 | 北京科翔中升医药科技有限公司 | 一种三嗪类化合物及其在制备抗病毒药物上的用途 |
| CN116178288A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-05-30 | 浙江乐普药业股份有限公司 | 一种恩赛特韦关键中间体的制备方法 |
| CN116199670A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-06-02 | 赣南医学院 | S-217622中间体的一锅法制备方法及应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUTO UNOH等: ""Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19"", 《J. MED. CHEM.》, vol. 65, pages 6499 - 6512, XP093007183, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00117 * |
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