CN116178288A - 一种恩赛特韦关键中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种抗新冠病毒药物恩赛特韦关键中间体1‑甲基‑3‑羟甲基‑1,2,4‑三氮唑的合成方法。包括两步反应，第一步，将1,2,4‑三氮唑‑3甲酸甲酯与多聚甲醛按一定比例加入到溶剂中，混合均匀后加入一定量的催化剂，在一定的温度下搅拌反应至原料完全转化。冷却反应液，减压浓缩除去部分溶剂后过滤得到羟甲基化中间体。第二步，将固体催化剂前体装入固定床反应器中，通入氮气置换后通入氢气加热，原位还原得到催化加氢用催化剂。将第一步反应产物用溶剂溶解后以一定的流速通入到反应器中。反应器末端流出的反应液经冷却、减压浓缩除去溶剂、纯化后得到目标产物1‑甲基‑3‑羟甲基‑1,2,4‑三氮唑。本发明具备产品收率高、质量好、环境污染小的特点，符合工业化清洁生产的要求。

Description

一种恩赛特韦关键中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种抗新冠病毒药物中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的制备方法。

背景技术

恩赛特韦(Ensitrelvir)是日本盐野义公司最新开发一种小分子3CL蛋白酶抑制剂，在治疗新冠病毒感染过程中具有优良的效果。1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑是合成该药物亲水性结构的关键中间体，对药物的活性具有重要作用。

目前公开报道的1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑合成方法是通过1,2,4-三氮唑-3-甲酸酯的选择性烷基化反应和酯基还原反应两步合成。烷基化过程中常用碘甲烷和硫酸二甲酯作为甲基化试剂，这些甲基化试剂毒性较大并且化学选择性差，容易产生邻位甲基化的副产物。

酯基还原过程中需要使用DIBAL-H、四氢铝锂、硼氢化钠作为还原剂。这些还原剂在反应后处理过程中不可避免的使用水作为淬灭试剂；由于产品具备极好的水溶性，给产品提纯带来了较大困难，并最终影响产品的质量和收率。

因此急需一种选择性好、操作工艺简单、产品质量高的1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑合成新方法。

发明内容

针对现有1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑制备工艺化学选择性差、产品提纯困难、产品质量不稳定等问题，本发明提供一种1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑合成新方法；具有选择性好、操作工艺简单、产品质量高的优点。

本发明的技术方案包含两步反应：

第一步，选择性羟甲基化反应：

化学反应方程式如下：

将1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲脂与多聚甲醛按一定比例混合加入到反应釜中，加入溶剂搅拌均匀后加入催化剂。在一定温度下搅拌一定时间，使1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲脂反应完全。冷却反应液，减压浓缩除去部分溶剂，将所得固体化合物过滤、洗涤，干燥后得到1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯；

优选的，所述第一步反应中1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲脂与甲醛的摩尔比为1:1—1:8。

优选的，所述第一步反应所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种

优选的，所述第一步反应中的催化剂为氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠、三乙胺、三乙烯二胺、二乙胺中的至少一种。

优选的，所述第一步反应中的反应温度为室温—80℃，反应时间为10—24小时。

第二步，催化氢化反应：

化学反应方程式如下：

将负载型催化剂前体装入固定床反应器中，通入氮气置换后通入氢气加热原位还原得到催化加氢用催化剂。将第一步反应产物溶解后，以一定的流速通入到反应器中，从反应器末端流出的反应液经冷却、减压浓缩除去溶剂、纯化后得到目标产物1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑。

优选的，所述第二步反应中的负载型催化剂是以γ-Al₂O₃为载体，Cu、Co、Zn、Fe、Ni的至少一种为活性组分的负载型催化剂，负载量为10—30％。

所述催化加氢固体催化剂的制备方法如下：将金属的硝酸盐溶解，通过浸渍、烘干、焙烧得到催化剂前体，再经氢气原位还原。

以催化剂20％Cu/γ-Al₂O₃为例，制备方法如下：将24.1g Cu(NO₃)₂·3H₂O溶解在300mL去离子水中制得溶液a。将21.7g Na₂CO₃溶解在300mL去离子水中制得溶液b。室温下，剧烈搅拌的同时将溶液a与溶液b缓慢滴加入300mL去离子水中。滴加过程中，严格控制pH值保持在7～8之间。滴毕，老化1h，过滤，用去离子水洗涤，滤饼于120℃条件下干燥6h。所得固体与30.30g拟薄水铝石、50mL去离子水充分混合、研磨，然后填装入成型器(直径3mm)挤条成型。成型后的催化剂于100℃条件下干燥8h，再于马弗炉内500℃下焙烧6h，然后将催化剂截至3～5mm的小段。使用前，催化剂须在氢气氛围中于360℃下还原3h。

优选的，所述第二步反应中活性组分的负载量为10—30％。

优选的，所述第二步反应中的进料速度为0.5—3.0mL/min，氢气压力为2.0—7.0MPa，反应温度为60—160℃。

优选的，所述第二步反应中的纯化方法为重结晶。

优选的，所述第二步反应中的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷。

本发明提出了一种两步法制备1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的方法，先使1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑完全反应生成1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯，再催化氢解得到1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑。

本发明反应过程中使用的是廉价的负载型催化剂，制备简便、经济环保、活性很高，符合工业清洁生产的要求。

附图说明

图1是1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的核磁共振氢谱

图2是1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的核磁共振氢谱

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。

下述实施例可以更好地使本领域技术人员能够理解本发明。然而，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会对本发明作任何限制。

实施例1

一种恩赛特韦关键中间体的制备方法，包括如下两步反应：

第一步：选择性N-羟甲基化反应

将127g 1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯、60g多聚甲醛、40g氢氧化钠、500mL乙醇加入到1L四口瓶中，在室温下搅拌反应24小时，当溶液变成均相后TLC检测反应，原料1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯已转化完全。冷却反应液，减压浓缩除去300mL乙醇。过滤得到1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯中间体150g，产率96％。

第二步：催化氢化反应

将24.1g Cu(NO₃)₂·3H₂O溶解在300mL去离子水中制得溶液a。将21.7g Na₂CO₃溶解在300mL去离子水中制得溶液b。室温下，剧烈搅拌的同时将溶液a与溶液b缓慢滴加入300mL去离子水中。滴加过程中，严格控制pH值保持在7～8之间。滴毕，老化1h，过滤，用去离子水洗涤，滤饼于120℃条件下干燥6h。所得固体与30.30g拟薄水铝石、50mL去离子水充分混合、研磨，然后填装入成型器(直径3mm)挤条成型。成型后的催化剂于100℃条件下干燥8h，再于马弗炉内500℃下焙烧6h，然后将催化剂截至3～5mm的小段。使用前，催化剂须在氢气氛围中于360℃下还原3h。将CuO/γ-Al₂O₃装入固定床反应器中，反应器内径15mm，长度为650mm，恒温区为200mm。将催化剂氧化物40mL填装入固定床的管式反应器中，然后通入N₂排净固定床反应器中的空气，再通入H₂排净N₂。将反应器加热至360℃保温3小时得到还原型催化剂。然后将管式反应器温度调整至120℃，调整反应器氢压为4.0MPa，将第一步得到的中间体加400mL乙醇稀释后使用平流泵以0.6mL/min的进料速度持续通入固定床反应器，反应液持续从固定床反应器下端流出，收集冷凝段后流出的反应液。将反应液浓缩得到白色固体化合物，将白色固体使用200mL乙醇重结晶得到111.5g纯品，产率为98.6％。

实施例2

一种恩赛特韦关键中间体的制备方法，包括如下两步反应：

第一步：选择性N-羟甲基化反应

将127g 1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯、80g多聚甲醛、101g三乙胺、400mL甲醇加入到1L四口瓶中，在50℃下搅拌反应12小时，当溶液变成均相后TLC检测反应，原料1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯已转化完全。冷却反应液，减压浓缩除去300mL乙醇。过滤得到1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯中间体152g，产率97％。

第二步：催化氢化反应

将29.0gNi(NO₃)₂·6H₂O溶解在300mL去离子水中制得溶液a。将21.7g Na₂CO₃溶解在300mL去离子水中制得溶液b。室温下，剧烈搅拌的同时将溶液a与溶液b缓慢滴加入300mL去离子水中。滴加过程中，严格控制pH值保持在7～8之间。滴毕，老化1h，过滤，用去离子水洗涤，滤饼于120℃条件下干燥6h。所得固体与30.30g拟薄水铝石、50mL去离子水充分混合、研磨，然后填装入成型器(直径3mm)挤条成型。成型后的催化剂于100℃条件下干燥8h，再于马弗炉内500℃下焙烧6h，然后将催化剂截至3～5mm的小段。使用前，催化剂须在氢气氛围中于360℃下还原3h。将NiO/γ-Al₂O₃装入固定床反应器中，反应器内径15mm，长度为650mm，恒温区为200mm。将催化剂氧化物40mL填装入固定床的管式反应器中，然后通入N₂以排净固定床反应器中的空气，再通入H₂排净N₂。将反应器加热至360℃保温3小时得到还原型催化剂。然后将管式反应器调整至150℃，调整反应器氢压3.6MPa，将第一步得到的中间体加300mL甲醇稀释后使用平流泵以0.6mL/min的进料速度持续通入固定床反应器，反应液持续从固定床反应器下端流出，收集冷凝段后流出的反应液。将反应液浓缩得到白色固体化合物，将白色固体使用100mL甲醇重结晶得到110g纯品，产率为97.3％。

实施例3

一种恩赛特韦关键中间体的制备方法，包括如下两步反应：

第一步：选择性N-羟甲基化反应

将127g 1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯、70g多聚甲醛、112g三乙烯二胺、500mL甲醇加入到1L四口瓶中，在室温下搅拌反应18小时，当溶液变成均相后TLC检测反应，原料1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯已转化完全。冷却反应液，减压浓缩除去300mL甲醇。过滤得到1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯中间体149g，产率95.3％。

第二步：催化氢化反应

将29.1g Co(NO₃)₂·6H₂O溶解在300mL去离子水中制得溶液a。将21.7g Na₂CO₃溶解在300mL去离子水中制得溶液b。室温下，剧烈搅拌的同时将溶液a与溶液b缓慢滴加入300mL去离子水中。滴加过程中，严格控制pH值保持在7～8之间。滴毕，老化1h，过滤，用去离子水洗涤，滤饼于120℃条件下干燥6h。所得固体与30.30g拟薄水铝石、50mL去离子水充分混合、研磨，然后填装入成型器(直径3mm)挤条成型。成型后的催化剂于100℃条件下干燥8h，再于马弗炉内500℃下焙烧6h，然后将催化剂截至3～5mm的小段。使用前，催化剂须在氢气氛围中于360℃下还原3h。将CoO/γ-Al₂O₃装入固定床反应器中，反应器内径15mm，长度为650mm，恒温区为200mm。将催化剂氧化物40mL填装入固定床的管式反应器中，然后通入N₂以排净固定床反应器中的空气，再通入H₂排净N₂。将反应器加热至360℃保温3小时得到还原型催化剂。然后将管式反应器调整至130℃，调整反应器氢压5.0MPa，将第一步得到的中间体加400mL乙醇稀释后使用平流泵以0.6mL/min的进料速度持续通入固定床反应器，反应液持续从固定床反应器下端流出，收集冷凝段后流出的反应液。将反应液浓缩得到白色固体化合物，将白色固体使用200mL乙醇重结晶得到107.4g纯品，产率为95％。

实施例4

一种恩赛特韦关键中间体的制备方法，包括如下两步反应：

第一步：选择性N-羟甲基化反应

将127g 1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯、60g多聚甲醛、40g氢氧化钠、500mL乙醇加入到1L四口瓶中，在室温下搅拌反应24小时，当溶液变成均相后TLC检测反应，原料1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯已转化完全。冷却反应液，减压浓缩除去300mL乙醇。过滤得到1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯中间体150g，产率96％。

第二步：催化氢化反应

将43.0g Zr(NO₃)₄·5H₂O溶解在300mL去离子水中制得溶液a。将43.4g Na₂CO₃溶解在300mL去离子水中制得溶液b。室温下，剧烈搅拌的同时将溶液a与溶液b缓慢滴加入300mL去离子水中。滴加过程中，严格控制pH值保持在7～8之间。滴毕，老化1h，过滤，用去离子水洗涤，滤饼于120℃条件下干燥6h。所得固体与30.30g拟薄水铝石、50mL去离子水充分混合、研磨，然后填装入成型器(直径3mm)挤条成型。成型后的催化剂于100℃条件下干燥8h，再于马弗炉内500℃下焙烧6h，然后将催化剂截至3～5mm的小段。使用前，催化剂须在氢气氛围中于360℃下还原3h。将ZrO/γ-Al₂O₃装入固定床反应器中，反应器内径15mm，长度为650mm，恒温区为200mm。将催化剂氧化物40mL填装入固定床的管式反应器中，然后通入N₂以排净固定床反应器中的空气，再通入H₂排净N₂。将反应器加热至360℃保温3小时得到还原型催化剂。然后将管式反应器调整至160℃，调整反应器氢压7.0MPa，将第一步得到的中间体加400mL乙醇稀释后使用平流泵以1.2mL/min的进料速度持续通入固定床反应器，反应液持续从固定床反应器下端流出，收集冷凝段后流出的反应液。将反应液浓缩得到白色固体化合物，将白色固体使用200mL乙醇重结晶得到109g纯品，产率为96.4％。

实施例5

一种恩赛特韦关键中间体的制备方法，包括如下两步反应：

第一步：选择性N-羟甲基化反应

将127g 1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯、60g多聚甲醛、40g氢氧化钠、500mL乙醇加入到1L四口瓶中，在室温下搅拌反应24小时，当溶液变成均相后TLC检测反应，原料1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯已转化完全。冷却反应液，减压浓缩除去300mL乙醇。过滤得到1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯中间体150g，产率96％。

第二步：催化氢化反应

将20.1g Fe(NO₃)₃·9H₂O、16.1g Co(NO₃)₂·6H₂O溶解在300mL去离子水中制得溶液a。将72.9g Na₂CO₃溶解在300mL去离子水中制得溶液b。室温下，剧烈搅拌的同时将溶液a与溶液b缓慢滴加入300mL去离子水中。滴加过程中，严格控制pH值保持在7～8之间。滴毕，老化1h，过滤，用去离子水洗涤，滤饼于120℃条件下干燥6h。所得固体与30.30g拟薄水铝石、50mL去离子水充分混合、研磨，然后填装入成型器(直径3mm)挤条成型。成型后的催化剂于100℃条件下干燥8h，再于马弗炉内500℃下焙烧6h，然后将催化剂截至3～5mm的小段。使用前，催化剂须在氢气氛围中于360℃下还原3h。将FeO/CoO/γ-Al₂O₃装入固定床反应器中，反应器内径15mm，长度为650mm，恒温区为200mm。将催化剂氧化物40mL填装入固定床的管式反应器中，然后通入N₂以排净固定床反应器中的空气，再通入H₂排净N₂。将反应器加热至360℃保温3小时得到还原型催化剂。然后将管式反应器调整至110℃，调整反应器氢压5.0MPa，将第一步得到的中间体加400mL乙醇稀释后使用平流泵以2.0mL/min的进料速度持续通入固定床反应器，反应液持续从固定床反应器下端流出，收集冷凝段后流出的反应液。将反应液浓缩得到白色固体化合物，将白色固体使用200mL乙醇重结晶得到106g纯品，产率为93.7％。

实施例6

一种恩赛特韦关键中间体的制备方法，包括如下两步反应：

第一步：选择性N-羟甲基化反应

将127g 1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯、60g多聚甲醛、40g氢氧化钠、500mL乙醇加入到1L四口瓶中，在室温下搅拌反应24小时，当溶液变成均相后TLC检测反应，原料1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯已转化完全。冷却反应液，减压浓缩除去300mL乙醇。过滤得到1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯中间体150g，产率96％。

第二步：催化氢化反应

将17.4gNi(NO₃)₂·6H₂O、14.6g Cu(NO₃)₂·3H₂O、16.3g Co(NO₃)₂·6H₂O溶解在300mL去离子水中制得溶液a。将90.5g Na₂CO₃溶解在300mL去离子水中制得溶液b。室温下，剧烈搅拌的同时将溶液a与溶液b缓慢滴加入300mL去离子水中。滴加过程中，严格控制pH值保持在7～8之间。滴毕，老化1h，过滤，用去离子水洗涤，滤饼于120℃条件下干燥6h。所得固体与30.30g拟薄水铝石、50mL去离子水充分混合、研磨，然后填装入成型器(直径3.0mm)挤条成型。成型后的催化剂于100℃条件下干燥8h，再于马弗炉内500℃下焙烧6h，然后将催化剂截至3～5mm的小段。使用前，催化剂须在氢气氛围中于360℃下还原3h。将NiO/CuO/CoO/γ-Al₂O₃装入固定床反应器中，反应器内径15mm，长度为650mm，恒温区为200mm。将催化剂氧化物40mL填装入固定床的管式反应器中，然后通入N₂以排净固定床反应器中的空气，再通入H₂排净N₂。将反应器加热至360℃保温3小时得到还原型催化剂。然后将管式反应器调整至110℃，调整反应器氢压为5.0MPa，将第一步得到的中间体用400mL乙醇稀释后使用平流泵以1.6mL/min的进料速度持续通入固定床反应器，反应液持续从固定床反应器下端流出，收集冷凝段后流出的反应液。将反应液浓缩得到白色固体化合物，将白色固体使用200mL乙醇重结晶得到112g纯品，产率为99％。

1-羟甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯核磁共振谱图：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.27(s,0H),5.54(s,0H),3.86(s,0H).

1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯核磁共振谱图：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),5.22-5.21(m,1H),4.39(d,J＝5.8Hz,2H),3.82(s,3H)。

Claims (9)

1.抗新冠病毒药物恩赛特韦关键中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的合成方法，其特征在于，包括如下两步反应：

第一步：选择性N-羟甲基化反应，将1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯和多聚甲醛按照一定的比例加入到反应釜中，加入溶剂和催化剂，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全，冷却反应液，减压浓缩除去溶剂，将所得固体化合物过滤、洗涤，干燥后得到选择性羟甲基化的产物中间体；

第二步：选择性催化氢化反应，将催化剂前体装入固定床反应器中，通入氮气置换后通入氢气加热，原位还原得到催化加氢用催化剂。将第一步反应产物溶解后，以一定的流速通入到反应器中，反应器末端流出的反应液经冷却、减压浓缩除去溶剂、纯化后得到目标产物1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑。

2.根据权利要求1所述的中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯与多甲醛的摩尔比为1:1—1:8。

3.根据权利要求1所述的中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中催化剂为氢氧化钠、醋酸钠、碳酸钠、三乙胺、三乙烯二胺、二乙胺中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中的反应温度为室温—80℃，反应时间为10—24小时。

6.所述第二步反应中的催化加氢用固体催化剂是以γ-Al₂O₃为载体，Cu、Zn、Fe、Ni的至少一种为活性组分的负载型催化剂，负载量为10—30％，所述催化加氢固体催化剂的制备方法如下：将金属的硝酸盐溶解，通过浸渍、烘干、焙烧得到催化剂前体，再经氢气原位还原。

7.根据权利要求1所述的中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中的进料速度为0.5—3.0mL/min，氢气压力为2.0—7.0MPa，反应温度为60—160℃。

8.根据权利要求1所述的中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中的纯化方法为重结晶。

9.根据权利要求1所述的中间体1-甲基-3-羟甲基-1,2,4-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述第二步反应中重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的至少一种，结晶温度为室温—80℃。

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