CN116969849A - 氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体 - Google Patents

氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN116969849A
CN116969849A CN202310951487.0A CN202310951487A CN116969849A CN 116969849 A CN116969849 A CN 116969849A CN 202310951487 A CN202310951487 A CN 202310951487A CN 116969849 A CN116969849 A CN 116969849A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
solvent
acid
alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310951487.0A
Other languages
English (en)
Inventor
陈晓冬
郭明楠
吴腾
刘学军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Original Assignee
Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd filed Critical Shanghai Yaotan Pharmaceutical Research And Development Co ltd
Priority to CN202310951487.0A priority Critical patent/CN116969849A/zh
Publication of CN116969849A publication Critical patent/CN116969849A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体。具体地，本发明公开了一种氘代邻氨基苯酚的制备方法，其包含以下步骤：在酸的作用下，化合物V进行如下所示的脱保护反应，制备得到化合物IV，即可，其中，所述的酸与所述的化合物V的摩尔比为(1.4～1.6)：1，其中，PG为在酸性条件下脱除的氨基保护基。本发明的氘代邻氨基苯酚制备方法具有以下优点的一种或多种：(1)产物氘代邻氨基苯酚的氘代率高；(2)产率高；(3)操作简便。

Description

氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARa)作为核受体家族中重要的一员，它的激活不仅可以使人体内甘油三酯水平降低，还可以使高密度脂蛋白水平升高。(R)-K-13675作为一种具有高效性和良好选择性的PPARa，其活性要比Fenofibrate活性高100倍。氘代邻氨基苯酚为合成(R)-K-13675-d11的重要的前体。
(R)-K-13675-d11和氘代邻氨基苯酚化学结构式：
氘代邻氨基苯酚作为重要的医药中间体在一些专利和文献进行了记载，从目前公开的专利或文献可以知道，其中大多数合成方法都是通过邻氨基苯酚在氘代水中通过氢-氘交换来得到目标化合物。
东京新药研究实验室在Bioorg.Med.Chem.2009,17,1911–1917.报道了氘代邻氨基苯酚的合成。通过非氘代的邻氨基苯酚在铂碳催化下，在重水溶剂中发生氢-氘交换。但是，文章中也提到为了达到高的氘代率转换(98％)，在操作过程中进行了四次循环来进行氢-氘交换，仅1g原料就使用了50mL*4的重水，并且就医药合成方向来说，该产品氘代率并不能达到医药合成标准，且收率很低，所以该合成方法操作复杂，效益不高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有氘代邻氨基苯酚制备方法缺乏的缺陷，提供一种新的氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体。本发明制备方法具有以下优点的一种或多种：(1)产物氘代邻氨基苯酚的氘代率高；(2)产率高；(3)操作简便。
本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供一种氘代邻氨基苯酚的制备方法，其包含以下步骤：在酸的作用下，化合物V进行如下所示的脱保护反应，制备得到化合物IV，即可，其中，所述的酸与所述的化合物V的摩尔比为(1.4～1.6)：1，
其中，PG为在酸性条件下脱除的氨基保护基。
较佳地，所述的酸与所述的化合物V的摩尔比为1.5：1。
较佳地，所述的PG为所述的Ra为C1-C4烷基或被一个或多个Ra-1取代的C1-C4烷基，Ra-1为芴基或苯基。
Ra中，每一“C1-C4烷基”可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如叔丁基。
较佳地，所述的PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、甲氧羰基或乙氧羰基，例如为叔丁氧羰基(Boc)。
较佳地，所述的酸为无机强酸、磺酸和卤代羧酸的一种或多种，优选为卤代羧酸，所述的无机强酸可为盐酸和/或硫酸，所述的磺酸可为对甲苯磺酸，所述的卤代羧酸可为三氟乙酸。
在本发明某一方案中，所述的脱保护反应还进一步包含溶剂，所述的溶剂可为卤代烷溶剂，例如为1,2-二氯乙烷、氯仿和二氯甲烷一种或多种，优选为二氯甲烷；所述的溶剂与所述化合物V的体积摩尔比可为本领域此类反应常规的体积摩尔比，较佳地为0.8～1.5L/mol，例如为1.1L/mol。
在本发明某一方案中，所述的脱保护反应中，所述的酸加入到所述的化合物V中，或者，在有溶剂存在时，所述的酸加入到所述的化合物V和所述的溶剂的混合物中；所述的酸加入的方式较佳地为滴加；所述的酸加入的过程中，反应温度较佳地控制在5～10℃，例如5℃。
所述的脱保护反应的反应温度可为本领域此类反应的常规反应温度，例如为15～45℃，优选为15～25℃，进一步优选为20℃。
在本发明某一方案中，所述的脱保护反应在不活泼气体中进行，所述的不活泼气体可为本领域常规的不活泼气体，例如氮气。
所述的脱保护反应的反应时间可为本领域此类反应的常规反应时间，例如为2～16h，优选为16h。
较佳地，所述的化合物V的氘代率＞98％，例如＞99％，进一步例如＝99.8％或＞99.8％。
较佳地，所述的化合物VI的氘代率＞98％，例如＞99％，例如＝99.8％或＞99.8％。
所述的脱保护反应可通过以下步骤进行后处理，其包含：将反应液与碱混合，用有机溶剂萃取，浓缩得粗品；将所述的粗品与良溶剂进行混合，加热溶清，降温，与不良溶剂进行混合，析晶，过滤。
所述的脱保护反应的后处理步骤中，所述的碱较佳地为无机碱，例如为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的碳酸氢盐，进一步例如为碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠的一种或多种；所述的碱的量较佳地为使所述的反应液的pH调节至7～8，例如为8；所述的碱较佳地为水溶液的形式。
所述的脱保护反应的后处理步骤中，所述的有机溶剂可为酯类溶剂或卤代烷溶剂，优选为卤代烷溶剂；所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯和/或醋酸异丙酯；所述的卤代烷溶剂可为二氯甲烷。
所述的脱保护反应的后处理步骤中，所述的良溶剂可为酮类溶剂和/或醚类溶剂，优选为醚类溶剂；所述的酮类溶剂可为丙酮；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
所述的脱保护反应的后处理步骤中，所述的良溶剂与所述的化合物V的体积摩尔比可为0.2～0.6L/mol，例如为0.4L/mol。
所述的脱保护反应的后处理步骤中，所述加热溶清的温度可为使所述的粗品溶解的温度，例如为50～60℃，优选为60℃。
较佳地，所述的脱保护反应的后处理步骤中，在所述加热溶清后进行搅拌，所述的搅拌的时间较佳地为0.2～1h，例如为0.5h。
所述的脱保护反应的后处理步骤中，所述降温后的温度可为35～40℃，例如为35℃。
所述的脱保护反应的后处理步骤中，所述的不良溶剂可为烃类溶剂，例如为石油醚、正庚烷和正己烷的一种或多种。
所述的脱保护反应的后处理步骤中，所述的不良溶剂与所述的良溶剂的体积比可为(0.8～1.5)：1，例如为1.1：1；所述的不良溶剂加入的方式较佳地为滴加。
较佳地，所述的脱保护反应的后处理步骤中，在与不良溶剂进行混合后，进一步降温搅拌，析晶；所述降温搅拌的温度可为10～20℃，例如为10℃；所述降温搅拌的时间可为1～3h，例如为2h。
在本发明某一方案中，所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法还进一步包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物IV进行如下所示的脱除反应，制备得到化合物V，即可，
其中，所述的LG为在碱性条件下脱除的羟基保护基。
较佳地，所述的LG为Rb为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基或被一个或多个Rb-1取代的苯基，Rb-1为硝基或C1-C4烷氧基；Rc为C1-C4烷基、苯基或被一个或多个Rc-1取代的苯基，Rc-1为硝基或C1-C4烷基。
Rb、Rc和Rc-1中，所述的C1-C4烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
Rb和Rb-1中，所述的C1-C4烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
较佳地，所述的LG为Rb为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基或Rb-1为硝基或C1-C4烷氧基；Rc为C1-C4烷基、苯基或/>Rc-1为硝基或C1-C4烷基。
较佳地，所述的LG为Rc为/>Rc-1为C1-C4烷基。
较佳地，所述的LG为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、甲酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或对甲氧基苯甲酰基，例如对甲基苯磺酰基。
所述的脱除反应的操作和反应条件可为本领域常规。
所述的脱除反应中，所述的溶剂可为醇类溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂的一种或多种，优选为醇类溶剂；所述的醇类溶剂例如为甲醇和/或乙醇，优选为甲醇；所述的腈类溶剂例如为乙腈；所述的醚类溶剂例如为二氧六环和/或2-甲基四氢呋喃。
所述的脱除反应中，所述的溶剂与所述的化合物IV的体积摩尔比可为1～5L/mol，例如2.7L/mol。
所述的脱除反应中，所述的碱可为无机碱，优选为碱金属的氢氧化物，例如为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的一种或多种。
所述的脱除反应中，所述的碱可为碱的水溶液的形式，所述的碱的水溶液的浓度可为5～8mol/L，例如为5mol/L，所述的碱的水溶液与所述的溶剂的体积比可为1：(1.1～1.5)，优选为1：1.2。
较佳地，所述的脱除反应中，所述的碱加入到所述的化合物IV和所述的溶剂的混合物中，所述的碱加入的过程中，反应温度较佳地控制在0～40℃，优选为0～10℃，例如为0℃。
所述的脱除反应的反应温度可为10～25℃，优选为20～25℃，例如为25℃。
所述的脱除反应的反应时间可为本领域此类反应的常规反应时间，例如为12～18h，进一步例如为12h。
较佳地，所述的化合物IV的氘代率＞98％，例如＞99％，进一步例如＝99.8％或＞99.8％。
所述的脱除反应结束后，可通过以下步骤进行后处理，其包含：调节pH至中性，与水进行混合，过滤。
较佳地，所述的脱除反应的后处理步骤中，在所述调节pH前，先进行降温，所述的降温后的温度可为0～10℃，例如为0℃。
所述的脱除反应的后处理步骤中，所述的调节pH的试剂可为有机酸或无机酸，例如无机酸；所述的有机酸可为有机羧酸，例如为甲酸、乙酸和三氟乙酸的一种或多种；所述的无机酸可为盐酸；所述的有机酸或无机酸的浓度可为2～4mol/L，例如为3mol/L。
较佳地，所述的脱除反应的后处理步骤中，在所述调节pH至中性后，进行搅拌，再与水进行混合，所述的搅拌的时间可为0.5～1h，所述的搅拌后，可复测pH，以确保为中性。
所述的脱除反应的后处理步骤中，所述的水与所述的化合物IV的体积摩尔比可为5～10L/mol，例如为8.5L/mol。
较佳地，所述的脱除反应的后处理步骤中，在所述与水进行混合后，进行搅拌，所述的搅拌的时间可为1～3h，例如2h。
较佳地，所述的脱除反应的后处理步骤中，所述过滤后得到滤饼，所述的滤饼干燥后得化合物V粗品，所述的化合物V粗品可进一步通过以下步骤进行纯化，其包含：将所述的化合物V粗品与良溶剂进行混合，加热溶清，再与不良溶剂进行混合，降温后，搅拌，过滤。
所述的纯化的步骤中，所述的良溶剂可为卤代烷溶剂、酯类溶剂和烷基苯溶剂的一种或多种，优选为卤代烷溶剂；所述的卤代烷溶剂可为二氯甲烷和/或氯仿，例如为二氯甲烷；所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯和/或醋酸异丙酯；所述的烷基苯溶剂可为甲苯。
所述的纯化的步骤中，所述的化合物V粗品与所述的良溶剂的质量体积比可为1：(1.5～2.5)，例如为1：2。
所述的纯化的步骤中，所述的不良溶剂可为醚类溶剂，例如为石油醚、正庚烷和正己烷的一种或多种，优选为正庚烷。
所述的纯化的步骤中，所述的化合物V粗品与所述的不良溶剂的质量体积比可为1：(3～5)，例如1：4。
所述的纯化的步骤中，所述加热溶清的温度可为30～40℃，例如40℃。
所述的纯化的步骤中，所述降温后的温度可为0～15℃，优选为10～15℃，例如10℃。
所述的纯化的步骤中，所述搅拌的时间可为1～3h，例如2h。
在本发明某一方案中，所述的化合物IV为Rc-1为C1-C4烷基，所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法还进一步包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物III与化合物A进行如下所示的重排反应，制备得到化合物IV-1，即可，
较佳地，所述的化合物A为对甲基苯磺酰氯，则对应的化合物IV-1为
较佳地，所述的化合物III的氘代率＞98％，例如＞99％，进一步例如＝99.8％或＞99.8％。
较佳地，所述的重排反应中，所述的溶剂可为酮类溶剂、腈类溶剂和环醚类溶剂的一种或多种，优选为腈类溶剂；所述酮类溶剂例如为丙酮；所述的腈类溶剂例如为乙腈；所述的环醚类溶剂例如为2-甲基四氢呋喃和/或二氧六环。
较佳地，所述的重排反应中，所述的溶剂与所述的化合物III的体积摩尔比可为1～5L/mol，例如2.5L/mol。
较佳地，所述的重排反应中，所述的碱可为有机碱，例如为吡啶、DIPEA、DBU和三乙胺的一种或多种，优选为三乙胺。
较佳地，所述的重排反应中，所述的碱与所述的化合物III的摩尔比可为(2～2.5)：1，例如2：1。
较佳地，所述的重排反应还进一步包含DMAP，所述的DMAP与所述的化合物III的摩尔比可为(0.01～0.03)：1，例如0.02：1。
较佳地，所述的重排反应中，所述的化合物A与所述的化合物III的摩尔比可为(1～1.5)：1，例如1.2：1。
较佳地，所述的重排反应中，所述的化合物A以溶液的形式参与反应；所述的溶液的溶剂较佳地为所述的重排反应的溶剂，所述的溶液的溶剂与所述的化合物A的摩尔体积比可为1～3mol/L，例如1.5mol/L；
较佳地，所述的重排反应中，所述的化合物A以溶液的形式参与反应，所述的溶液以滴入的方式加入到包含溶剂、碱和化合物III的反应体系中，当所述的重排反应还进一步包含DMAP时，所述的溶液以滴入的方式加入到包含溶剂、碱、DMAP和化合物III的反应体系中，所述的反应体系较佳地控制在5～10℃，例如10℃；
较佳地，所述的重排反应的反应温度可为15～25℃，优选为20℃。
所述的重排反应的反应时间可为本领域此类反应常规反应时间，例如为6～8h，优选为8h。
较佳地，所述的重排反应可通过以下步骤进行后处理，其包含：将反应液与水不溶性有机溶剂和水混合，分液，保留有机相，浓缩。
所述的重排反应的后处理步骤中，所述的水不溶性有机溶剂可为酯类溶剂，例如乙酸乙酯和/或醋酸异丙酯。
所述的重排反应的后处理步骤中，所述的水不溶性有机溶剂与所述的水的体积比可为(2～5)：1，例如2.4：1。
在本发明某一方案中，所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法还进一步包含以下步骤：在溶剂中，化合物II与氨基保护试剂进行如下所示的氨基保护反应，制备得到化合物III，即可，
所述的氨基保护反应的操作和反应条件可为本领域常规。
较佳地，所述的化合物II的氘代率＞98％，例如＞99％，进一步例如＝99.8％或＞99.8％。
所述的氨基保护试剂为本领域此类反应常规的氨基保护试剂，例如 X为卤素，例如为Cl。
较佳地，所述的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯、芴甲氧羰酰氯或二碳酸二叔丁酯，例如为二碳酸二叔丁酯。
较佳地，所述的氨基保护反应中，所述的溶剂为醇类溶剂和/或环醚类溶剂，优选为醇类溶剂；所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的一种或多种，例如甲醇；所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。
较佳地，所述的氨基保护反应中，所述的溶剂与所述的化合物II的体积质量比为5～15L/Kg，例如为10L/Kg。
较佳地，所述的氨基保护反应中，所述的氨基保护试剂与所述的化合物II的摩尔比为(1.2～2.5)：1，例如为1.3：1。
较佳地，所述的氨基保护反应的反应温度为10～35℃，优选为20～25℃，例如为20℃。
较佳地，所述的氨基保护反应的时间为8～10h，例如为10h。
所述的氨基保护反应可通过以下步骤进行后处理，其包含：浓缩，打浆，过滤。
较佳地，所述的氨基保护反应的后处理步骤中，所述打浆使用的溶剂为醚类溶剂和/或烃类溶剂，优选为烃类溶剂；所述的醚类溶剂可为乙醚和/或甲基叔丁基醚；所述的烃类溶剂可为石油醚和/或正庚烷。
在本发明某一方案中，所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法还进一步包含以下步骤：在溶剂中，在铵盐和锌的存在下，化合物I进行如下所示的还原反应，制备得到化合物II，即可，
所述的还原反应的操作和反应条件可为本领域常规。
较佳地，所述的化合物I的氘代率＞98％，例如＞99％，进一步例如＝99.8％或＞99.8％。
较佳地，所述的还原反应在不活泼气体中进行，所述的不活泼气体可为本领域常规不活泼气体，例如氮气。
所述的还原反应中，所述的铵盐可为本领域此类还原反应常规铵盐，例如为氯化铵、乙酸铵和硝酸铵的一种或多种，优选为氯化铵。
较佳地，所述的还原反应中，所述的铵盐与所述的化合物I的摩尔比为(1～2)：1，例如1.2：1。
较佳地，所述的还原反应中，所述的锌与所述的化合物I的摩尔比为(2～3)：1，例如2：1。
较佳地，所述的还原反应中，所述的溶剂为溶剂A和/或水，例如溶剂A和水，所述的溶剂A可为醚类溶剂、酮类溶剂和醇类溶剂的一种或多种，例如醇类溶剂；所述的醚类溶剂可为四氢呋喃；所述的酮类溶剂可为丙酮；所述的醇类溶剂可为甲醇和或乙醇，例如乙醇。
较佳地，所述的还原反应中，当所述的溶剂为溶剂A和水时，所述的溶剂A和所述的水的体积比为1：(3～5)，例如1：4。
较佳地，所述的还原反应中，当所述的溶剂为溶剂A和水时，所述的铵盐和所述的水混合形成铵盐水溶液，所述的化合物I和所述的溶剂A混合形成化合物I溶液，将所述的化合物I溶液加入到所述的铵盐水溶液中，再加入锌。
较佳地，所述的还原反应中，所述的锌为锌粉的形式。
较佳地，所述的还原反应中，所述的锌分批加入到反应体系中，例如分5-6批加入到反应体系中。
较佳地，当所述的锌分批加入到反应体系时，每一批锌加入后，进行搅拌，再加入下一批，所述的搅拌的温度可为40～55℃(例如55℃)，所述的搅拌的时间可为5～7min(例如6min)；较佳地，在所述加入下一批前，进行降温，所述的降温后的温度可为40～45℃，例如45℃。
较佳地，所述的还原反应结束后，可通过以下步骤进行后处理，其包含：萃取，浓缩得粗品，进行纯化。
所述的还原反应的后处理步骤中，所述萃取使用的溶剂可为酯类溶剂或卤代烷类溶剂，例如酯类溶剂；所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯和/或醋酸异丙酯，例如乙酸乙酯；所述的卤代烷类溶剂可为二氯甲烷。
所述的还原反应的后处理步骤中，所述的纯化的溶剂可为烃类溶剂，例如为石油醚、正庚烷和正己烷的一种或多种；所述的纯化的溶剂与所述的化合物I的体积质量比可为0.3～0.8L/mol，例如0.5L/mol；所述的纯化的步骤较佳地为将所述的粗品与所述的纯化的溶剂进行混合，加热溶清，降温析晶，所述加热后的温度可为50～55℃，例如55℃，所述降温后的温度可为0～5℃，例如0℃。
在本发明某一方案中，所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法还进一步包含以下步骤：在硫酸和硝酸的作用下，氘代苯进行如下所示的硝化反应，制备得到化合物I，即可，
所述的硝化反应的操作和反应条件可为本领域常规。
较佳地，所述的氘代苯的氘代率≥98％，例如＞99％。
较佳地，所述的硝化反应中，所述的硫酸的质量分数为98％。
较佳地，所述的硝化反应中，所述的硝酸的质量分数为65％。
较佳地，所述的硝化反应中，所述的硫酸与所述的氘代苯的摩尔比为(1.2～2)：1，例如2：1。
较佳地，所述的硝化反应中，所述的硝酸与所述的氘代苯的摩尔比为(1～1.5)：1，例如1.5：1。
较佳地，所述的硝化反应中，所述的硫酸与所述的硝酸先进行混合形成混合物，再与所述的氘代苯进行硝化反应，所述的混合可为将所述的硫酸滴加到所述的硝酸中，加毕，进行搅拌，所述滴加时，反应体系的温度可为0～10℃(例如5℃)，所述的搅拌的温度可为10～20℃(例如15℃)，所述的搅拌的时间可为1～2h，例如1h。
较佳地，所述的硝化反应中，所述的硫酸与所述的硝酸先进行混合形成混合物后，再加入到所述的氘代苯中，加毕，进行搅拌，其中，所述的混合物加入到所述的氘代苯时，反应体系的温度可为10～50℃，例如30℃，所述的搅拌的温度可为20～30℃，例如25℃，所述的搅拌的时间可为10～30h，优选为15～20h，例如20h。
所述的硝化反应结束后，可通过以下步骤进行后处理，其包含：保留有机相，调节pH至中性，分层，保留有机相，浓缩。
所述的硝化反应的后处理步骤中，所述的调节pH的试剂可为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐和碱金属的氢氧化物的一种或多种，优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钠的一种或多种，例如碳酸氢钠。
较佳地，所述的硝化反应进行所述的后处理步骤后，无需进一步纯化，可直接用于制备所述的化合物II。
本发明还提供一种化合物IV-1的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱和DMAP的作用下，化合物III与化合物A进行如下所示的重排反应，制备得到IV-1，即可，
其中，所述的溶剂为腈类溶剂和/或环醚类溶剂，所述的化合物III为如前任一方案中所述的化合物III，所述的化合物A为如前任一方案中所述的化合物A。
较佳地，所述的重排反应中，所述的腈类溶剂为乙腈。
较佳地，所述的重排反应中，所述的环醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃。
较佳地，所述的重排反应的反应操作和其余的反应条件如前述任一方案中的重排反应的反应操作和反应条件所述。
在本发明某一方案中，所述的化合物IV-1的制备方法还进一步包含如下步骤：在溶剂中，化合物II与氨基保护试剂进行如下所示的氨基保护反应，制备得到化合物III，即可，
较佳地，所述的氨基保护反应的反应操作和反应条件如前任一方案中的氨基保护反应的反应操作和反应条件所述。
在本发明某一方案中，所述的化合物IV-1的制备方法还进一步包含如下步骤：在溶剂中，在铵盐和锌的存在下，化合物I进行如下所示的还原反应，制备得到化合物II，即可，
较佳地，所述的还原反应的反应操作和反应条件如前任一方案中的还原反应的反应操作和反应条件所述。
在本发明某一方案中，所述的化合物IV-1的制备方法还进一步包含如下步骤：在硫酸和硝酸的作用下，氘代苯进行如下所示的硝化反应，制备得到化合物I，即可，
较佳地，所述的硝化反应的反应操作和反应条件如前任一方案中的硝化反应的反应操作和反应条件所述。
本发明还提供一种化合物V的制备方法，其包含以下步骤：
i：通过如前所述的化合物IV-1的制备方法制备得到化合物IV-1；
ii：在溶剂中，在碱的作用下，将步骤i制备得到的化合物IV-1进行脱除反应，制备得到化合物V，即可，
较佳地，所述的步骤ii中，所述的脱除反应的反应操作和反应条件如前任一方案中的脱除反应的反应操作和反应条件所述。
本发明还提供一种化合物VI的制备方法，其包含以下步骤：
I：通过如前所述的化合物V的制备方法制备得到化合物V；
II：在酸的作用下，化合物V进行如下所示的脱保护反应，制备得到化合物VI，即可，
所述的步骤II中，所述的脱保护反应的反应操作和反应条件可为本领域常规。
较佳地，所述的步骤II中，所述的酸与所述的化合物V的摩尔比为(1～20)：1，例如1.5：1。
较佳地，所述的步骤II中，所述的脱保护反应的反应操作和反应条件如前任一方案中的脱保护反应的反应操作和反应条件所述。
本发明还提供一种如下所述的化合物：
所述的化合物III为如前任一方案中所述的化合物III，所述的化合物IV为如前任一方案中所述的化合物IV，所述的化合物V为如前任一方案中所述的化合物V；
较佳地，所述的化合物III为所述的化合物IV为/>所述的化合物V为/>所述的/>化合物IV-1’为
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：使用本发明的制备方法制备氘代邻氨基苯酚时，具有以下优点的一种或多种：(1)产物氘代邻氨基苯酚的氘代率高；(2)产率高；(3)操作简便。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例或对比例中每一步反应内或反应间提及的反应釜相互独立，R1或R2仅为代称，并无实际意义。
以下实施例中或对比例中，氘代率的测试和计算方法均为本领域常规，氘代率的计算方式可具体为：
氘代率＝分子中总氘数/(分子中总氢数+分子中总氘数)
分子中总氘数＝D1％*1+D2％*2+D3％*3+D4％*4
分子中总氢数＝D0％*4+D1％*3+D2％*2+D3％*1
其中的D0％表示产物中0个氘取代的邻氨基苯酚的相对丰度；D1％表示产物中1个氘取代的邻氨基苯酚的相对丰度；D2％表示产物中2个氘取代的邻氨基苯酚的相对丰度；D3％表示产物中3个氘取代的邻氨基苯酚的相对丰度；D4％表示产物中4个氘取代的邻氨基苯酚的相对丰度。
以下实施例1-6的反应对其各自产物的氘代率影响基本可忽略，而主要是实施例7的反应条件对氘代率影响较大。
实施例1 化合物1的合成
向反应釜R1中加入质量分数为65％的浓硝酸溶液(1.73Kg，17.82mol)。降温到0-10℃(具体为5℃)，在该温度下将质量分数为98％的浓硫酸(2.38Kg，23.76mol)缓慢滴加入到反应釜中，滴加完毕后在10-20℃(具体为13±2℃)之间反应1h。在反应釜R2中加入氘代苯(1.0Kg，11.88mol，市售可得，氘代率大于99％)，控温10-50℃(具体为28±2℃)，将反应釜R1中的混酸缓慢滴入反应釜R2中。滴加完毕后，控温20-30℃(具体为23±2℃)，搅拌反应20h。反应完毕后，停止搅拌，静置15min，分液，取上层；下层混酸用3L*3的DCM萃取三次，合并有机相加入到反应釜R1中；随后向反应釜R1中加入4.8L的碳酸氢钠饱和溶液洗至中性；分液，有机相减压脱除DCM，至馏分无明显滴下；得到黄绿色液体氘代硝基苯(化合物1)1.61Kg(理论产率：100％)。LCMS(EI)m/e:129.2(m+H).
实施例2 化合物2的合成
向反应釜R1中加入蒸馏水(13.1L)，开启搅拌，氮气保护，R1中加入氯化铵(808g，15.1mol)，升温到40-55℃(具体为48±2℃)，搅拌溶清。继续向反应釜R1中加入实施例1中得到的氘代硝基苯(1.61Kg，12.56mol)和乙醇(3.3L)；控制温度到40-55℃(具体为43±2℃)之间，将活化好的Zn粉(1.63Kg，25.1mol)，再分成6等分分批加入，每次加完之后，将体系温度控制到40-55℃(具体为53±2℃)保温搅拌反应5-7min(具体为6min)，然后将反应温度降至40-45℃(具体为45℃)，再加入下一批Zn粉，依次循环，直至加完所有Zn粉；反应完毕，趁热过滤。滤饼用1.6L*2的乙酸乙酯冲洗两次。滤液进行分液。水相再用3.2L*4的乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸去乙酸乙酯至无馏分滴下，随后再加入1.6L*2的四氢呋喃夹带两次，得到黄色固体粗品，粗品中加入正庚烷6.4L，氮气保护下加热到50-55℃溶清，降温到0-5℃(具体为0℃)搅拌析晶，过滤，收集固体，30-35℃下真空干燥得到类白色固体氘代苯基羟胺(化合物2)0.79Kg，纯度：92.3％，计算得到产率为50.9％。LCMS(EI)m/e:115.2(m+H).
实施例3 化合物3的合成
反应釜R1中加入氘代苯基羟胺1.51Kg，纯度同实施例2，再将反应溶剂12.1L的甲醇加入到反应釜R1中，开启搅拌，氮气保护。将Boc酸酐(3.47Kg，15.9mol)溶于甲醇(3L)中。控温20-25℃之间将Boc酸酐的溶液滴加到反应釜R1中，2h滴加完毕。在20-25℃下搅拌8-10h(具体为8h)。反应完毕后，减压蒸去溶剂甲醇，得到黄色固体粗品。将粗品加入到反应釜R1中，再加入7.5L的正庚烷室温下搅拌打浆2h，过滤，收集固体，真空30-35℃下干燥，得到类白色羟基(苯基-d5)氨基甲酸叔丁酯(化合物3)2.35Kg，纯度：95.8％，计算得到产率为86.1％。LCMS(EI)m/e:215.8(m+H).1HNMR(DMSO,400MHz,ppm):δ＝10.17(s,1H),1.50(s,9H).
实施例4 化合物4的合成
向反应釜R1中加入实施例3得到的羟基(苯基-d5)氨基甲酸叔丁酯2.35Kg，19L乙腈，三乙胺(2.22Kg，22.0mol)，DMAP(26.8g，0.22mol)，氮气保护。向反应釜R2中加入9L的乙腈和TsCl(251Kg，13.2mol)，开启搅拌至溶清。反应釜R2中混合液控温5-10℃，缓慢滴入反应釜R1中(滴加过程反应釜R1控温在5-10℃)；滴加完毕后控温15-25℃(具体为20±2℃)搅拌反应6-8h(具体为8h)。反应结束后向反应釜R1中加入乙酸乙酯(11.75L)和水(5L)，分液，有机相5L水洗涤。有机相减压蒸去溶剂得到黄色油状物，不需要进一步纯化，得到氘代2-((叔丁氧羰基)氨基)苯基-4-甲基苯磺酸(化合物4)3.71Kg，纯度：81.7％，计算得到产率为78.5％。LCMS(EI)m/e:368.3(m+H).
实施例5 化合物4的合成
向反应瓶中加入羟基(苯基-d5)氨基甲酸叔丁酯165g，纯度为81.7％，1.5L 2-甲基四氢呋喃，三乙胺(117g，1.16mol)，DMAP(1.9g，0.015mol)，氮气保护。将TsCl(150g，0.79mol)与0.5L 2-甲基呋喃溶液混合溶解，然后缓慢滴入反应体系中(滴加过程反应体系控温在8±2℃)；滴加完毕后控温15-25℃(具体为18±2℃)搅拌反应6-8h(具体为8h)。反应结束后向反应体系中加入乙酸乙酯(0.8L)和水(0.5L)，分液，有机相0.5L水洗涤。有机相减压蒸去溶剂得到黄色油状物，甲醇浓缩夹带，不需要进一步纯化，得到氘代2-((叔丁氧羰基)氨基)苯基-4-甲基苯磺酸(化合物4)211.3g，纯度：83.4％，收率74.6％。LCMS(EI)m/e:368.3(m+H).
实施例6 化合物5的合成
向反应釜R1中加入氘代2-((叔丁氧羰基)氨基)苯基-4-甲基苯磺酸(3.71Kg)，再加入22L的乙醇，开启搅拌。控温0-10℃(具体为2±2℃)开始滴加18L的氢氧化钠溶液(5M)，滴加完毕后在20-25℃之间反应12h。反应完成后，先降温到0-10℃(具体为2±2℃)，开始滴加3N稀盐酸调节体系pH为中性即可，搅拌0.5～1h，随后再向体系中补加70L的水，有大量类白色固体生成，室温下搅拌2h。过滤，滤饼用2L的水冲洗，烘干，得到粗品2.19Kg。随后将粗品加入到反应釜R1中，再加入4.4L的二氯甲烷，30-40℃(具体为38±2℃)之间加热溶解，溶清后再加入8.8L的正庚烷，降温到10-15℃之间，搅拌2h。过滤，滤饼用2L的正庚烷冲洗，得到氘代(2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5)1.68Kg，纯度：94.3％，计算得到产率为89.8％。LCMS(EI)m/e:214.3(m+H)。1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ＝7.79(s,1H),1.50(s,9H).
实施例7 化合物6的合成
向反应釜R1中加入氘代(2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.68Kg，7.88mol)和8.5L的二氯甲烷。氮气保护，开启搅拌，控温在5-10℃缓慢滴加三氟乙酸(1.35Kg，11.8mol)。滴加完毕后控温在15-25℃(具体为18±2℃)之间反应16h。反应结束，反应体系中加入6L的饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7-8(具体为8)，分液。水相用8.5L二氯甲烷反萃，合并有机相，有机相中再加入6L的水继续搅拌0.5h，分液，收集有机相减压蒸去溶剂得到黄色固体粗品，粗品中再加入3.5L的四氢呋喃，加热到50-60℃(具体为58±2℃)之间溶解。待粗品溶清后在该温度下继续搅拌0.5h。自然降温，待温度降至35-40℃之间，开始滴加4L的正庚烷。滴加完毕后控温10-20℃(具体为12±2℃)之间搅拌2h，过滤，滤饼用1.5L的正庚烷漂洗，烘干，得到白色的氘代邻氨基苯酚(化合物6)766g，纯度：99.9％，计算得到产率为91.2％，氘代率：99.8％。LCMS(EI)m/e：113.6(m+H).1H NMR(DMSO,400MHz,ppm):δ＝8.96(s,1H),4.47(s,2H).
对比实施例1化合物2的合成
/>
向反应瓶中加入氘代硝基苯(12.8g，0.1mol)、活化好的锌粉(19.6g，0.3mol)和甲醇(50mL)；将反应温度控制在25-35℃(具体为28±2℃)下，缓慢滴加甲酸铵(7.6g，0.12mol)的水溶液40mL。滴完，保温反应25-35℃(具体为28±2℃)下反应，跟踪检测，大量原料剩余，随反应时间延长，氧化偶氮苯杂质越来越大，反应失败。
对比实施例2化合物2的合成
向反应瓶中加入氘代硝基苯(20g，0.156mol)、氯化铵(10.1g，0.187mol)和水(320mL)，升温到55-60℃，分批缓慢加入活化好的锌粉(25.5g，0.39mol)。保温55-60℃下反应，5h原料转化完。过滤，滤液中加入氯化钠(120g)，搅拌溶清，降温到0-5℃，过滤得到粗品，粗品中加入二氯甲烷(40mL)，搅拌过滤，滤液浓缩干，加入正庚烷(40mL)打浆，过滤干燥，得到产物5.2g，产率29.2％，纯度78.3％(主要杂质为氧化偶氮苯)。
对比实施例3将化合物4合成时的对甲基苯磺酰氯替换为氯甲酸苄酯
向反应瓶中加入羟基(苯基-d5)氨基甲酸叔丁酯(2g，9.34mmol)，16mL二氯甲烷，三乙胺(1.89g，18.7mmol)，DMAP(0.05g)，氮气保护。加入8mL的二氯甲烷和CBZCl(1.90g，11.2mmol)，控温在0-10℃(具体为3±2℃)下反应，跟踪检测，大部分原料不反应。
对比实施例4将化合物4合成时的对甲基苯磺酰氯替换为对硝基苯磺酰氯
向反应瓶中加入羟基(苯基-d5)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.67mmol)，10mL二氯甲烷，三乙胺(1.0g，9.5mmol)，DMAP(0.05g)，氮气保护。加入5mL的二氯甲烷和NSCl(1.5g，7.0mmol)，控温在0-10℃(具体为3±2℃)下反应，跟踪检测，原料反应完，只有少部分重排产物。
对比实施例5化合物6的合成
向反应瓶中加入氘代(2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5g，23.5mmol)和三氟乙酸(25mL)。控温在20-30℃(具体25±2℃)下反应2h。反应结束，浓缩除掉大部分三氟乙酸，加入乙酸乙酯(25mL)稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH＝7-8(具体为8)，分液。水相用15mL乙酸乙酯反萃，合并有机相，有机相用25mL水洗，25mL饱和食盐水洗，减压蒸去乙酸乙酯得到黄色固体粗品，粗品中再加入10mL四氢呋喃，加热到50-60℃(具体为58±2℃)之间溶解。待粗品溶清后在该温度下继续搅拌0.5h。自然降温，待温度降至35-40℃下，滴加25mL的正庚烷。滴加完毕后控温10-20℃(具体为12±2℃)之间搅拌2h，过滤，滤饼用10mL正庚烷漂洗，烘干，得到白色的氘代邻氨基苯酚(化合物6)2.1g(产率：67.2％，纯度：99.7％，氘代率：93.7％)。
对比实施例6化合物6的合成
向反应釜R1中加入氘代(2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(8g,37.5mmol)和50mL的甲醇。氮气保护，开启搅拌，控温在5-10℃缓慢滴加2N盐酸(37.5mL)。滴加完毕后控温在30-40℃(具体为38±2℃)之间反应。反应结束，反应体系用50mL的二氯甲烷萃取两次，合并有机相，滴加饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，收集有机相减压蒸去溶剂得到黄色固体粗品，再加入25mL的四氢呋喃，加热到50-60℃(具体为58±2℃)之间溶解。待粗品溶清后在该温度下继续搅拌0.5h。自然降温，待温度降至35-40℃之间，开始滴加50mL的正庚烷。滴加完毕后控温10-20℃(具体为12±2℃)之间搅拌2h，过滤，滤饼用20mL的正庚烷漂洗，烘干，得到白色的氘代邻氨基苯酚(化合物6)3.36g(产率：79.3％，纯度：99.8％，氘代率：70.4％)。

Claims (14)

1.一种氘代邻氨基苯酚的制备方法，其包含以下步骤：在酸的作用下，化合物V进行如下所示的脱保护反应，制备得到化合物VI，即可，其中，所述的酸与所述的化合物V的摩尔比为(1.4～1.6)：1，
其中，PG为在酸性条件下脱除的氨基保护基。
2.如权利要求1所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的酸与所述的化合物V的摩尔比为1.5：1；
(2)所述的PG为所述的Ra为C1-C4烷基或被一个或多个Ra-1取代的C1-C4烷基，Ra-1为芴基或苯基；
Ra中，每一“C1-C4烷基”可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
较佳地，所述的PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基，例如为叔丁氧羰基；
(3)所述的酸为无机强酸、磺酸和卤代羧酸的一种或多种，优选为卤代羧酸，所述的无机强酸可为盐酸和/或硫酸，所述的磺酸可为对甲苯磺酸，所述的卤代羧酸可为三氟乙酸；
(4)所述的脱保护反应还进一步包含溶剂，所述的溶剂可为卤代烷溶剂，例如为1,2-二氯乙烷、氯仿和二氯甲烷一种或多种，优选为二氯甲烷；所述的溶剂与所述化合物V的体积摩尔比可为0.8～1.5L/mol，例如为1.1L/mol；
(5)所述的脱保护反应中，所述的酸加入到所述的化合物V中，或者，在有溶剂存在时，所述的酸加入到所述的化合物V和所述的溶剂的混合物中；所述的酸加入的方式较佳地为滴加；所述的酸加入的过程中，反应温度较佳地控制在5～10℃，例如5℃；
(6)所述的脱保护反应的反应温度为15～45℃，优选为15～25℃，进一步优选为20℃；
(7)所述的脱保护反应在不活泼气体中进行，所述的不活泼气体例如为氮气。
3.如权利要求1所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法，其还进一步包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物IV进行如下所示的脱除反应，制备得到化合物V，即可，
其中，所述的LG为在碱性条件下脱除的羟基保护基。
4.如权利要求3所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的LG为Rb为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基或被一个或多个Rb-1取代的苯基，Rb-1为硝基或C1-C4烷氧基；Rc为C1-C4烷基、苯基或被一个或多个Rc-1取代的苯基，Rc-1为硝基或C1-C4烷基；
Rb、Rc和Rc-1中，所述的C1-C4烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
Rb和Rb-1中，所述的C1-C4烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
较佳地，所述的LG为Rb为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基或Rb-1为硝基或C1-C4烷氧基；Rc为C1-C4烷基、苯基或/>Rc-1为硝基或C1-C4烷基；
更佳地，所述的LG为Rc为/>Rc-1为C1-C4烷基；
(2)所述的脱除反应中，所述的溶剂为醇类溶剂、腈类溶剂和醚类溶剂的一种或多种，优选为醇类溶剂；所述的醇类溶剂例如为甲醇和/或乙醇，优选为甲醇；所述的腈类溶剂例如为乙腈；所述的醚类溶剂例如为二氧六环和/或2-甲基四氢呋喃；
(3)所述的脱除反应中，所述的溶剂与所述的化合物IV的体积摩尔比为1～5L/mol，例如2.7L/mol；
(4)所述的脱除反应中，所述的碱为无机碱，优选为碱金属的氢氧化物，例如为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的一种或多种；
(5)所述的脱除反应中，所述的碱为碱的水溶液的形式，所述的碱的水溶液的浓度可为5～8mol/L，例如为5mol/L，所述的碱的水溶液与所述的溶剂的体积比可为1：(1.1～1.5)，优选为1：1.2；
(6)所述的脱除反应中，所述的碱加入到所述的化合物IV和所述的溶剂的混合物中，所述的碱加入的过程中，反应温度较佳地控制在0～40℃，优选为0～10℃，例如为0℃；
(7)所述的脱除反应的反应温度为10～25℃，优选为20～25℃，例如为25℃。
5.如权利要求4所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法，其特征在于，所述的LG为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、甲酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或对甲氧基苯甲酰基，例如对甲基苯磺酰基。
6.如权利要求3所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法，其特征在于，所述的化合物IV为Rc-1为C1-C4烷基，所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法还进一步包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，化合物III与化合物A进行如下所示的重排反应，制备得到化合物IV-1，即可，
7.如权利要求6所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法，特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的化合物A为对甲基苯磺酰氯，则对应的化合物IV-1为
(2)所述的重排反应中，所述的溶剂为酮类溶剂、腈类溶剂和环醚类溶剂的一种或多种，优选为腈类溶剂；所述酮类溶剂例如为丙酮；所述的腈类溶剂例如为乙腈；所述的环醚类溶剂例如为2-甲基四氢呋喃和/或二氧六环；
(3)所述的重排反应中，所述的溶剂与所述的化合物III的体积摩尔比为1～5L/mol，例如2.5L/mol；
(4)所述的重排反应中，所述的碱为有机碱，例如为吡啶、DIPEA、DBU和三乙胺的一种或多种，优选为三乙胺；
(5)所述的重排反应中，所述的碱与所述的化合物III的摩尔比为(2～2.5)：1，例如2：1；
(6)所述的重排反应还进一步包含DMAP，所述的DMAP与所述的化合物III的摩尔比可为(0.01～0.03)：1，例如0.02：1；
(7)所述的重排反应中，所述的化合物A以溶液的形式参与反应，所述的溶液的溶剂较佳地为所述的重排反应的溶剂，所述的溶液的溶剂与所述的化合物A的摩尔体积比可为1～3mol/L，例如1.5mol/L；
(8)所述的重排反应中，所述的化合物A以溶液的形式参与反应，所述的溶液以滴入的方式加入到包含溶剂、碱和化合物III的反应体系中，所述的反应体系较佳地控制在5～10℃，例如10℃；
(9)所述的重排反应的反应温度为15～25℃，优选为20℃。
8.如权利要求6所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法，其还进一步包含以下步骤：在溶剂中，化合物II与氨基保护试剂进行如下所示的氨基保护反应，制备得到化合物III，即可，
9.如权利要求8所述的氘代邻氨基苯酚的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的氨基保护试剂为X为卤素，例如为Cl；
较佳地，所述的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯、芴甲氧羰酰氯或二碳酸二叔丁酯，例如为二碳酸二叔丁酯；
(2)所述的氨基保护反应中，所述的溶剂为醇类溶剂和/或环醚类溶剂，优选为醇类溶剂；所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的一种或多种，例如甲醇；所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；
(3)所述的氨基保护反应中，所述的溶剂与所述的化合物II的体积质量比为5～15L/Kg，例如为10L/Kg；
(4)所述的氨基保护反应中，所述的氨基保护试剂与所述的化合物II的摩尔比为(1.2～2.5)：1，例如为1.3：1；
(5)所述的氨基保护反应的反应温度为10～35℃，优选为20～25℃，例如为20℃。
10.一种化合物IV-1的制备方法，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱和DMAP的作用下，化合物III与化合物A进行如下所示的重排反应，制备得到IV-1，即可，
其中，所述的溶剂为腈类溶剂和/或环醚类溶剂，所述的化合物III为如权利要求6-9任一项中所述的化合物III，所述的化合物A为如权利要求6或7中所述的化合物A。
11.如权利要求10所述的化合物IV-1的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
(1)所述的重排反应中，所述的腈类溶剂为乙腈；
(2)所述的重排反应中，所述的环醚类溶剂为2-甲基四氢呋喃；
(3)所述的重排反应的反应操作和其余反应条件如权利要求7中的重排反应的反应操作和反应条件所述；
(4)所述的化合物IV-1的制备方法，其还进一步包含化合物III的制备，所述的化合物III的制备如权利要求8或9所示。
12.一种化合物V的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：
i：在溶剂中，在碱和DMAP的作用下，化合物III与化合物A进行如下所示的重排反应，制备得到IV-1，即可，其中，所述的溶剂为腈类溶剂和/或环醚类溶剂，所述的化合物III为如权利要求6-9任一项中所述的化合物III，所述的化合物A为如权利要求6或7中所述的化合物A；
ii：在溶剂中，在碱的作用下，将步骤i制备得到的化合物IV-1进行脱除反应，制备得到化合物V，即可，
较佳地，所述的步骤i如权利要求11所述；
较佳地，所述的步骤ii中，所述的脱除反应的反应操作和反应条件如权利要求4或5中的脱除反应的反应操作和反应条件所述。
13.一种化合物VI的制备方法，其包含以下步骤：
I：在溶剂中，在碱和DMAP的作用下，化合物III与化合物A进行如下所示的重排反应，制备得到IV-1，即可，其中，所述的溶剂为腈类溶剂和/或环醚类溶剂，所述的化合物III为如权利要求6-9任一项中所述的化合物III，所述的化合物A为如权利要求6或7中所述的化合物A；
II：在溶剂中，在碱的作用下，将步骤i制备得到的化合物IV-1进行脱除反应，制备得到化合物V，即可，
III：在酸的作用下，将步骤II得到的化合物V进行如下所示的脱保护反应，制备得到化合物VI，即可，
较佳地，所述的步骤I中，所述的重排反应如权利要求11中所述；
较佳地，所述的步骤II中，所述的脱除反应的反应操作和反应条件如权利要求4中的脱除反应的反应操作和反应条件所述；
较佳地，所述的步骤III中，所述的脱保护反应的反应操作和反应条件如权利要求1或2中的脱保护反应的反应操作和反应条件所述。
14.一种如下所述的化合物：
所述的化合物III为如权利要求6-9任一项中的化合物III；所述的化合物IV为如权利要求3-6任一项中的化合物IV；所述的化合物V为如权利要求1-3任一项中的化合物V；
较佳地，所述的化合物III为所述的化合物IV为/>所述的化合物V为/>所述的化合物IV-1’为/>
CN202310951487.0A 2023-07-31 2023-07-31 氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体 Pending CN116969849A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310951487.0A CN116969849A (zh) 2023-07-31 2023-07-31 氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310951487.0A CN116969849A (zh) 2023-07-31 2023-07-31 氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116969849A true CN116969849A (zh) 2023-10-31

Family

ID=88479207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310951487.0A Pending CN116969849A (zh) 2023-07-31 2023-07-31 氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116969849A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7309803B2 (en) Clean, High-yield preparation of S,S and R,S amino acid isosteres
CN109879837A (zh) 制备用于预防和治疗rsv的化合物的方法
CN112125805B (zh) 水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体
EP3668857B1 (en) Processes for the preparation of niraparib and intermediates thereof
CN112047888A (zh) 一种合成恩杂鲁胺的方法
RU2711358C1 (ru) Простой способ получения авибактама
CN107674062B (zh) 抗丙肝药物中间体、制备方法及应用
CN111116587A (zh) 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法
CN116969849A (zh) 氘代邻氨基苯酚的制备方法及其中间体
CN114539088B (zh) 一种奥司他韦的制备方法
CN111646991B (zh) 一种阿维巴坦钠中间体的制备方法
CN101654426B (zh) 制备伊洛马司他的方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN114524802B (zh) 一种喹啉化合物的合成方法
CN112272665A (zh) 制备立他司特的方法
CN114736186B (zh) 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法
CN115322106B (zh) 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法
NL2030537B1 (en) Method for synthesizing of imidazo[1,2-a] pyridine-3-formic acid
CN111100111B (zh) 一种制备苯并噻吩衍生物的方法
CN115490626A (zh) 一种pf-07321332的关键手性化合物及其制备方法
CN115466214A (zh) 一种伐尼克兰中间体的制备方法
CN116730962A (zh) 一种2-羟乙基-3-戊氧基-4-吡喃酮的制备方法
KR20220044684A (ko) 살리실아민 아세테이트 제조방법
WO2024089702A1 (en) An improved process for the preparation of tucatinib and its salt & polymorphs thereof
WO2022034427A1 (en) An improved process for the preparation of 4-oxoisotretinoin

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination