CN115490626A - 一种pf-07321332的关键手性化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种PF‑07321332的关键手性化合物7的制备方法，包括以BOC‑L‑谷氨酸二甲酯化合物1为起始原料，利用强碱拔氢后与1,2,3‑噁噻唑烷‑3‑甲酸苄酯2,2‑二氧化物化合物2对接得到化合物3；再经过一锅法氢化并环合得到化合物4；化合物4通过氨化反应、脱水反应，最后酸解成盐反应，以甲基磺酸盐的形式得到目标产物化合物7；该关键手性化合物7具有纯度高，性质稳定利于保存的特点，可以十分方便地应用于合成PF‑07321332后续工艺中，可利于降低工艺成本，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及用于合成抗病毒药物PF-07321332的中间体手性丁内酰胺化合物及其制备方法。
背景技术
PF-07321332是一款由美国辉瑞制药研发的一种新型口服新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂。它的作用机制有别于已经获批的抗新冠病毒药物瑞德西韦和Molnupiravir，它能通过抑制新冠病毒切割长多肽链从达到抑制病毒的效果。2021年11月5日，辉瑞公司宣布，新型口服在抗病毒药物Paxlovid用于治疗新冠病毒肺炎的II/III期临床试验中，能显著降低新冠患者住院和死亡风险。而PF-07321332作为Paxlovid的主要成分，Paxlovid一旦获批，市场前景极其巨大。
PF-07321332化学名为：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯啉-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-甲酰胺，其关键片段之一为(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯啉-3-基)丙腈，它们结构式分别如下：
目前仍未有专利对化合物(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯啉-3-基)丙腈的合成进行报道，已知的文献或专利仅报道了其骨架分子化合物的合成，WO2001014329报道了(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-((S)-2-氧代吡咯啉-3-基)丙酸甲酯的合成方法，路线如下：
Science 2020年第368卷6497期1331页报道了利用硼氢化钠还原一步合环的方法，路线如下：
这两种方法仅合成出了(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯啉-3-基)丙腈的骨架分子，酯基转化为氰基仍然需要经过多步反应，这部分工作仍然没有文献报道。另外，这两种方法需都要使用强刺激性化合物溴乙腈作为烷基化试剂，储存和放大都具有一定安全隐患；中间体都涉及氰基的还原，氢化或硼氢化钠还原的难度较大，路线1使用钯碳催化时钯负载量较高，路线成本较高，而路线2则反应收率较低，也不太适合放大生产。
总之，这两种方法用于放大生产收率较低，工艺成本较高，仍然需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于合成PF-07321332的手性丁内酰胺化合物及其制备方法，该制备工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明目的之一是提供一种PF-07321332的关键手性化合物7及其合成方法：
PF-07321332的关键手性化合物7，其结构式为：
一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物4经过氨解反应得到化合物5；
(2)将化合物5经过脱水反应得到化合物6；
(3)将化合物6经过甲基磺酸酸解脱Boc并一步成盐反应得到化合物7；
作为优选，所述步骤(1)中的用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲苯。
作为优选，所述步骤(2)的脱水反应中，脱水剂选自三氟甲磺酸酐、三氯氧膦、三氟乙酸酐、三氯异氰尿酸(TCCA)或Burgess试剂；不加碱或加入有机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或氯苯；反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，加石油醚，冷却析晶，过滤得化合物6。
作为优选，所述步骤(3)中用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯或水以及这些溶剂任意两种形成的混合溶剂。
本发明目的之二是提供化合物4的合成方法，采取如下的技术方案：
一种化合物4的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1在碱作用下与化合物2反应得到化合物3；
(2)将化合物3在催化剂作用下进行氢化反应脱CBZ并一步成环得到化合物4；
作为优选，所述步骤(1)中碱选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠、双(三甲基硅基)胺基钾或正丁基锂；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应结束后加入氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，加石油醚，冷却析晶，过滤得化合物3。
作为优选，所述步骤(2)中催化剂选自钯碳或氢氧化钯；不加碱或加入碱促进关环反应，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；反应溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或醋酸异丙酯。
本发明目的之三是提供一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，包括如下步骤：
(1)以BOC-L-谷氨酸二甲酯化合物1为起始原料，利用强碱拔氢后与1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物化合物2对接得到化合物3；
(2)所得化合物3经过一锅法氢化并环合得到化合物4；
(3)化合物4通过氨化反应、脱水反应，最后酸解成盐反应，以甲基磺酸盐的形式得到目标产物化合物7；
本发明提供了用于合成PF-07321332的关键手性化合物7具有纯度高，性质稳定利于保存的特点，可以十分方便地应用于合成PF-07321332后续工艺中。另外，开发了化合物4的合成方法，其提高了路线总收率，烷基化反应收率较高，且有效减少了副产物的生成，氢化脱CBZ也降低了还原反应的难度，并显著降低了贵金属催化剂的用量。本方法提供的用于PF-07321332的关键手性化合物7，可利于降低工艺成本，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入化合物1(27.53g,100mmol)和四氢呋喃(135mL)，搅拌溶解，并真空切换氮气3次并冷至-55～-50℃，氮气保护下将二异丙基氨基锂(2.0M四氢呋喃/正庚烷溶液,105mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后保温反应1小时，缓慢将化合物2的溶液(28.30g,110mmol,溶于140mL四氢呋喃)滴入反应瓶中，缓慢升温至室温反应。反应结束加入饱和氯化铵淬灭反应(270mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(135mL)萃取3次，合并有机相水洗1次(135mL)，浓缩至小体积，缓慢滴入270mL石油醚，缓慢冷却至0～10℃并保温析晶1小时，过滤，收集滤饼干燥得中间体3(39.59g,收率87.5％)。
MS(ESI)m/z＝453.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.37(m,4H),7.28-7.32(m,1H),5.05-5.16(br,2H),5.08(s,2H),4.31-4.38(m,1H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),3.22-3.31(m,1H),3.12-3.22(m,1H),2.52-2.59(m,1H),1.93-2.02(m,2H),1.76-1.90(m,2H),1.41(s,9H)。
实施例1中，溶剂四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；二异丙基氨基锂可用双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠、双(三甲基硅基)胺基钾或正丁基锂代替。
实施例2
将中间体3(45.25g,100mmol)和无水甲醇(226mL)，加入醋酸钠(8.20g,100mmol)，加入3％钯碳(0.45g干计)，水泵抽真空切换氢气3次，40～45℃常压加氢反应10～16小时。反应结束过滤除去钯碳和盐，浓缩蒸出部分溶剂，加热至55～60℃，缓慢加入水270mL，缓慢冷至0～10℃打浆1小时，过滤，得化合物4(26.69g,收率93.2％)。
实施例2中，醋酸钠可不加，或可用三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或醋酸钾代替；钯碳可用氢氧化钯代替；溶剂甲醇可用乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或醋酸异丙酯代替。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物4(28.63g,100mmol)和乙醇(143mL)，加入氨水(28％,125.2g)，加热回流6～8小时。反应结束旋去部分溶剂后加入水(172mL)，缓慢冷却至0～5℃结晶，过滤，收集固体干燥得化合物5(25.10g,92.5％)。
实施例3中，乙醇可用甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲苯代替。
实施实例4
往反应瓶中加入化合物5(27.13g，100mmol)和四氢呋喃(135mL)，搅拌溶解后冷却至0～5℃，加入三乙胺(30.36g,300mmol)，缓慢滴入三氟甲磺酸酐(33.86g,120mmol)，保温反应4～6小时，反应结束后缓慢加入水(270mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(135mL)萃取3次，合并有机相水洗1次(135mL)，浓缩后缓慢加入石油醚271mL，缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，收集滤饼干燥得中间体化合物6(23.26g,91.8％)。
MS(EI)m/z＝276.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.56(s,1H),6.32(br,0.18H),6.00(br,0.82H),4.61-4.79(m,1H),3.34-3.43(m,2H),2.47-2.57(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.26-2.34(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.48(s,9H)。
实施例4中，三乙胺可不加，或者也可用二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或DBU代替；三氟甲磺酸酐可用三氯氧膦、三氟乙酸酐、三氯异氰尿酸TCCA或Burgess试剂代替；溶剂四氢呋喃可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物6(25.33g,100mmol)和异丙醇(127mL)，加入甲基磺酸(14.41g,150mmol)，加热至55～60℃反应3～5小时。旋去部分溶剂后加入乙酸乙酯(200mL)，缓慢冷却至0～5℃，过滤，收集滤饼真空干燥得目标化合物7(23.36g,93.7％)。
MS(ESI)m/z(游离碱)＝154.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.73(t,J＝5.6Hz,1H),3.29-3.34(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.64(s,3H),2.33-2.41(m,1H),2.10-2.19(m,2H),1.78-1.88(m,1H)。
实施例5中，异丙醇可用甲醇、乙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯或水以及这些溶剂任意两种形成的混合溶剂代替。
Claims (9)
1.PF-07321332的关键手性化合物7，其结构式为：
2.一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物4经过氨解反应得到化合物5；
(2)将化合物5经过脱水反应得到化合物6；
(3)将化合物6经过甲基磺酸酸解脱Boc并一步成盐反应得到化合物7；
3.根据权利要求2所述的一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲苯。
4.根据权利要求2所述的一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的脱水反应中，脱水剂选自三氟甲磺酸酐、三氯氧膦、三氟乙酸酐、三氯异氰尿酸TCCA或Burgess试剂；不加碱或加入有机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯或氯苯。
5.根据权利要求2所述的一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中用到的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯或水以及这些溶剂任意两种形成的混合溶剂。
6.根据权利要求2所述的一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述化合物4的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1在碱作用下与化合物2反应得到化合物3；
(2)将化合物3在催化剂作用下进行氢化反应脱CBZ并一步成环得到化合物4；
7.根据权利要求6所述的一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中碱选自二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠、双(三甲基硅基)胺基钾或正丁基锂；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。
8.根据权利要求6所述的一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中催化剂选自钯碳或氢氧化钯；不加碱或加入碱促进关环反应，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；反应溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或醋酸异丙酯。
9.一种PF-07321332的关键手性化合物7的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以BOC-L-谷氨酸二甲酯化合物1为起始原料，利用强碱拔氢后与1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸苄酯-2,2-二氧化物化合物2对接得到化合物3；
(2)所得化合物3经过一锅法氢化并环合得到化合物4；
(3)化合物4通过氨化反应、脱水反应，最后加甲基磺酸酸解成盐反应，以甲基磺酸盐的形式得到目标产物化合物7；
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