KR20230175199A - 치환된 몰폴린의 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물은 이의 입체이성질체 및/또는 이의 염을 포함하되; R1은 치환된 알칸기, 복소환식기 또는 피리딘기이고; X는 수소, 할로겐, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기, 알킬기 또는 에스터이다. 이러한 화합물은 약제학적 조성물에서 그리고 중추 신경계(CNS) 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다:
Description
관련출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 18일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/162,671호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에 원용된다.
기술분야
본 기술은 일반적으로 치환된 몰폴린의 유도체, 및 약제학적 조성물에서 그리고 중추 신경계(CNS) 장애의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
(R,S)-2-[(2-에톡시페녹시)메틸]몰폴린:
은, CAS 번호 46817-91-8(HCl 염의 경우 CAS 번호 35604-67-2)이 부여된 이환식 몰폴린 유도체이다. 이는 분자량이 237.295 g/㏖인 화학식 C13H19NO3을 특징으로 한다.
2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린은 특히 우울증, 야뇨증, 기면증, 수면장애 및 알코올 중독의 치료를 포함하는, 여러 바람직한 약리학적 용도를 갖는 것으로 알려져 있다. 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린은 주요 우울 장애(MDD)의 치료용으로 여러 유럽 국가에서 이전에 판매되었다. 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린은 노르에피네프린("NRI")의 재흡수 저해제이지만, 또한 신경 저장소(neuronal store)로부터 세로토닌의 방출을 향상시킬 수 있다.
그러나, 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린에 의한 치료는 구역, 구토, 식욕 저하, 적혈구 침강 증가, EKG 및 EEG 이상, 상복부 통증, 설사, 변비, 현기증, 기립성 저혈압, 하지 부종, 구음장애, 진전, 정신운동성 초조, 정신 혼동, 항이뇨 호르몬의 부적절한 분비, 트랜스아미나제 증가 및 발작을 포함하는 수많은 부작용과 관련되었다.
2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린과 관련된 부작용을 최소화하기 위해, 화학자들은 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린의 약리학적 특성을 보유하는 유도체 및 유사체를 합성하였다. 치환된 몰폴린의 유도체는, 예를 들어, 영국 특허 제1 243 391호 및 영국 특허 제1 260 886호의 기술에서 이전에 개시되었다. 상이한 접근에서, 본 발명자들은 신규한 치환된 몰폴린의 유도체를 합성한다. 프로드러그는 다수의 예에서 생체내에서 치료적으로 활성인 화합물로 전환되는 약리학적 활성이 거의 없거나 전혀 없는 유도체의 부류이다. 일부 예에서, 프로드러그 그 자체는 생물학적 활성을 가질 수 있다. 프로드러그 활성화는 담체와 약물 분자 사이의 일시적 결합의 효소적 또는 비효소적 절단, 또는 둘 다의 순차적 또는 동시 조합에 의해 일어날 수 있다.
2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린의 구조에서 몰폴린의 아민기의 유도체화에 의해, 새로 합성된 치환된 몰폴린의 유도체는 신규한 화합물로서 작용하는 화학적으로 안정한 화합물을 생성한다. 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린의 이들 유도체는 약제학적 조성물에서 그리고 중추 신경계(CNS) 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 치환된 몰폴린의 유도체, 이의 입체이성질체, 또는 이의 염이 제공된다:
.
화학식 I에서, R1은 알킬, 헤테로사이클릴 또는 피리딜일 수 있고, R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있으며, R3 내지 R14는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있고; X는 H, F, Cl, Br, I, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기, 알킬, 에스터일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 화학식 II의 화합물에 따른 치환된 몰폴린의 유도체, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 염에 관한 것이다:
.
화학식 II에서, L은 알킬, 치환된 피리딘카복실산 또는 치환된 아잔다이일 아세테이트일 수 있고; R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있으며; R3 내지 R14는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 화학식 III의 화합물에 따른 치환된 몰폴린의 유도체, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 III에서, Y는 F, Cl, Br, I, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기, 알킬 또는 에스터일 수 있고; R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있으며; R3 내지 R14는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 실시형태에서, 하기 화학식 IV에 따른 치환된 몰폴린의 유도체, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 염이 제공된다:
화학식 IV에서, Z는 H, F, Cl, Br, I, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기 또는 질소-함유기일 수 있고; R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있으며; R3 내지 R14는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
임의의 상기 실시형태에서, R2는 CH2CH3일 수 있다. 임의의 상기 실시형태에서, R3 내지 R14는 각각 H일 수 있다.
일부 양상에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 치환된 몰폴린의 유도체, 이들의 입체이성질체 및/또는 이들의 염 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 양상에서, 중추 신경계("CNS") 장애의 치료가 제공되며, 상기 치료는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 치환된 몰폴린의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양상에서, 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 또는 이들의 염, 중간체 1, 중간체 2 또는 중간체 3을 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 형성하는 데 적합한 반응성 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 치환된 몰폴린의 유도체, 이들의 입체이성질체 및/또는 이들의 염의 제조 방법이 제공된다.
정의. 아래에 정의되는 바와 같은 다음의 용어를 전체적으로 사용한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "빌록사진" 또는 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린은 (R,S)-2-[(2-에톡시페녹시)메틸]몰폴린]이 단일 (-) 거울상 이성질체 또는 단일 (+) 거울상 이성질체 중 하나를 포함하거나, 또는 (-) 및 (+) 거울상 이성질체의 양을 달리하여 거울상 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물의 형태인 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 에스터를 포함한다.
본 명세서 및 첨부되는 청구범위에서 사용되는 바와 같이, (특히 다음의 청구범위의 맥락에서) 구성요소를 기재하는 맥락에서 단수 항목, 단수의 형태 및 유사한 대상은, 본 명세서에서 달리 표시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 분명히 모순되지 않는 한, 단수와 복수를 둘 다 아우르는 것으로 해석될 것이다. 본 명세서의 수치 범위의 열거는, 본 명세서에서 달리 표시되지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값에 대해 개개로 언급하는 약칭 방법으로서 작용하는 것으로 의도되며, 각각의 별개의 값이 본 명세서에 열거되는 경우와 같이 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 표시되거나 문맥에 의해 분명하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 모든 실시예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 실시형태를 더 양호하게 설명하기 위한 것으로 의도되며, 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범주에 대한 제한을 제기하지는 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 임의의 청구되지 않은 구성요소를 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 사용되는 "약"은 당업자에 의해 이해되고, 이를 사용한 문맥에 따라서 일정한 정도로 달라질 것이다. 당업자에게 분명하지 않은 용어가 사용되는 경우에, 이를 사용한 문맥을 고려하여, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
일반적으로, 특정 구성요소, 예컨대, 수소 또는 H에 대한 언급은 해당 구성요소의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, R기가 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의된다면, 이는 또한 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 따라서, 방사성 동위원소, 예컨대, 삼중수소, C14, P32 및 S35를 포함하는 화합물은 본 기술의 범주 이내이다. 본 기술의 화합물에 이러한 표지를 삽입하기 위한 절차는 본 명세서의 개시내용에 기반하여 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
일반적으로, "치환된"은 함유되어 있는 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비수소 또는 비탄소 원자에 대한 결합에 의해 대체된 아래에 정의되는 바와 같은 유기기(예를 들어, 알킬기)를 지칭한다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들)에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합으로 대체된 기를 포함한다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 치환된 기는 1개 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6기의 치환체로 치환된다. 치환체 기의 예는 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 하이드록실; 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴알콕시기; 카보닐(옥소); 카복실레이트; 에스터; 우레탄; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 설파이드; 설폭사이드; 설폰; 설폰일; 펜타플루오로설판일(즉, SF5), 설폰아마이드; 아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 아마이드; 유레아; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 이미드; 아이소사이아네이트; 아이소티오사이아네이트; 사이아네이트; 티오사이아네이트; 이민; 나이트로기; 나이트릴(즉, CN) 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카복실레이트"는 화학식 -COO를 갖는 카복실산의 짝염기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "에스터"는 -COOR2- 및 -C(O)O-G 기를 지칭한다. R2는 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. G는 카복실레이트 보호기이다. 카복실레이트 보호기는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 카복실레이트기 작용성에 대한 보호기의 광범위 목록은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에서 찾을 수 있으며, 이는 여기에 제시된 절차를 이용하여 첨가 또는 제거될 수 있고 본 명세서에 전문이 제시되는 것과 같이 모든 목적을 위해 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
용어 "아마이드"(또는 "아미도")는 C- 및 N-아마이드기, 즉, 각각 C(O)NR3R4 및 -NRC(O)-R 기를 포함한다. R3 및 R 4 는 독립적으로 수소 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 따라서 아미도기는 카바모일기(-C(O)NH2) 및 폼아마이드기(NHC(O)H)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 아마이드는 -NRC(O)-(C1-5 알킬)이고, 상기 기는 "카보닐아미노"로 지칭되며, 다른 것에서 아마이드는 -NHC(O)-알킬이고, 상기 기는 "알칸오일아미노"로 지칭된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아민"(또는 "아미노")는 -NR5R6 기이되, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 일부 실시형태에서, 아민은 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이다. 다른 실시형태에서, 아민은 NH2, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 페닐아미노 또는 벤질아미노이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로민(Br), 염소(Cl), 플루오린(F) 또는 아이오딘(I)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 염소(Cl)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "폴리펩타이드" 또는 "펩타이드"는 하나의 아미노산의 카복실 말단과 다른 아미노산의 아미노 말단 사이의 펩타이드(즉, 아마이드) 결합에 의해 연결된 둘 이상의 아미노산을 지칭한다. 용어 "펩타이드"는 펩타이드에서 아미노산 수를 나타내는 접두사와 조합될 수 있으며, 예를 들어, "펜타펩타이드"는 5개의 아미노산의 펩타이드이다.
용어 "아미노산"은 당업계에서 인식되며, 일반적으로 천연 또는 비천연 알파 또는 베타 아미노산을 지칭한다. 용어 "아미노산"은 천연 유래 펩타이드에서 공통적으로 발견되는 21종의 표준 L-아미노산 중 어느 하나를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기"는 다음의 아미노산을 지칭한다: 알라닌(Ala), 발린(Val), 아이소류신(Ile), 류신(Leu), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 타이로신(Tyr), 트립토판(Trp). 일부 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 발린(Val)이다. 다른 실시형태에서, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기는 페닐알라닌(Phe)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아세틸"은 카보닐기에 결합된 메틸기(CH3CO-)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "피리딘" 기는 화학식 C5H5N을 갖는 복소환식 유기 화합물을 갖는 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "피리딘카복실산"은 피리딘 고리 및 카복실기를 갖는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아잔다이일"은 화학식 -NH를 갖는 작용기를 지칭하며; 상기 기는 2개의 단일 결합에 의해 화합물의 나머지에 결합된다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 기술의 범주 내이며, 목적하는 약리학적 활성을 보유하고 생물학적으로 바람직하지 않은 산 또는 염기 부가염을 포함한다(예를 들어, 염은 과도한 독성, 알레르기 유발성 또는 자극성이 아니며, 생물학적으로 이용 가능함). 본 기술의 화합물이 염기성 기, 예를 들어, 아미노 기를 가질 때, 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산(예컨대, 염산, 붕소산, 질산, 황산 및 인산), 유기산(예를 들어, 알기네이트, 폼산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 퓨마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 설폰산 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산(예컨대, 아스파르트산 및 글루탐산)에 의해 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물이 산성기, 예를 들어, 카복실산기를 가질 때, 금속, 예컨대, 알칼리 및 알칼리토금속(예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+ 또는 Zn2+), 암모니아 또는 유기 아민(예를 들어, 다이사이클로헥실아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 또는 트라이에탄올아민) 또는 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌, 라이신 또는 오르니틴)과의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 인시추로 화합물의 단리 및 정제 동안 또는 각각 유리 염기 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별개로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물의 입체이성질체(광학 이성질체로도 알려짐)는, 특정 입체화학이 분명하게 나타나지 않는 한, 모든 카이랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태의 구조를 포함한다. 따라서, 본 기술에서 사용되는 화합물은 도시로부터 분명하게 되는 바와 같이 모든 비대칭 원자에서 풍부한 또는 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미와 부분입체이성질체 혼합물 모두뿐만 아니라 개개 광학 이성질체는 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 상대가 실질적으로 없도록 단리 또는 합성될 수 있고, 이들 입체이성질체는 모두 본 기술의 범주 이내이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 산업 및 규제 기관에 의해 잘 허용되는 해당 물질, 예컨대, USP-NF, 식품화학물질규정집(Food Chemicals Codex), 연방규정(Code of Federal Regulation: CFR), FDA 비활성 성분 가이드와 같은 개요서에 공개된 논문에 열거된 것, 및 식품 성분으로 일반적으로 안전하다고 간주되는(generally regarded as safe: GRAS) 물질을 열거하는 21 CFR 파트 182 및 184를 지칭한다.
일 양상에서, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
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화학식 I의 화합물에서, R1은 알킬, 헤테로사이클릴 또는 피리딜일 수 있고; R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있으며; R3 내지 R14는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있고; X는 H, 할로겐, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기, 알킬, 에스터일 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, R2는 에틸이다. 임의의 상기 실시형태에서, R1은 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, (CH3)2C, (CH3)2CHCH2 또는 (CH3)3CCH2일 수 있다. 임의의 상기 실시형태에서, X는 아미노산 잔기일 수 있다. 이러한 실시형태에서, 아미노산 잔기는 추가로 소수성 측쇄를 포함할 수 있다. 임의의 상기 실시형태에서, 아미노산 잔기는 발린 또는 페닐알라닌일 수 있다. 임의의 상기 실시형태에서, R3 내지 R14의 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 알킬일 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, R3 내지 R14의 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R3 내지 R14는 모두 H이다. 임의의 상기 실시형태에서, R1은 CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2일 수 있다. 위의 다양한 실시형태에서, R1은 CH2 또는 C2H5일 수 있고/있거나 X는 에스터일 수 있다. 위의 다양한 실시형태에서, R1은 피리딜기일 수 있고, X는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
다양한 실시형태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 다음의 화합물 중 하나 이상이고, 카이랄 중심이 존재하는 경우 각각의 표현은 임의의 R, S 또는 라세미 구조도 포함하는 것으로 이해된다:
일부 실시형태에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
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위의 식에서, R15는 H, 알킬 또는 -C(O)OR17일 수 있고; R16은 H, 알킬 또는 -C(O)OR17일 수 있으며; R17은 H 또는 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, R15는 알킬일 수 있고, R16은 H 또는 알킬일 수 있다. 이러한 실시형태에서, R15는 메틸일 수 있고, R16은 H 또는 메틸일 수 있다. 일부 실시형태에서, R15 및 R16은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R15는 -C(O)OR17이고, R16은 H이며, R17은 메틸이다.
다른 양상에서, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 염이 제공된다:
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화학식 II에서, L은 알킬, 치환된 피리딘카복실산 또는 치환된 아잔다이일 아세테이트이고; R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; R3 내지 R14는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 에틸이다.
일부 실시형태에서, 화학식 II로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
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다양한 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 다음 중 하나 이상이다:
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다른 양상에서, 화학식 III로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 염이 제공된다:
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화학식 III에서, Y는 F, Cl, Br, I, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기, 알킬 또는 에스터일 수 있고; R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있으며; R3 내지 R14는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시형태에서, R2는 에틸이다.
일부 실시형태에서, 화학식 III으로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
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일부 실시형태에서, 화학식 III으로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
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다른 양상에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 염이 제공된다:
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화학식 III에서, Z는 H, F, Cl, Br, I, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기 또는 질소-함유기일 수 있고; R2는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있으며; R3 내지 R14는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시형태에서, R2는 에틸이다.
일부 실시형태에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
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일부 실시형태에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 하기와 같다:
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일부 실시형태에서, 조성물은 화학식 I, II, III 또는 IV의 치환된 몰폴린의 유도체, 이들의 입체이성질체 및/또는 이들의 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I, II, III 또는 IV의 치환된 몰폴린의 유도체, 이들의 입체이성질체 및/또는 이들의 염을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제과 함께 포함한다. 약제학적 제형은 적절한 투약 형태일 수 있다. 예시적인 투약 형태는 주사, 경구 형태, 좌약, 사쉐, 파우치, 경피 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 양상에서, CNS 장애의 치료는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 치환된 몰폴린의 유도체, 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 제공된다.
다른 양상에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 이들의 염을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 방법이 제공된다. 일 양상에서, 대상체는 포유류이다. 추가 실시형태에서, 포유류 대상체는 인간이다. 특정 실시형태에서, 포유류 대상체는 성인 인간 또는 인간 소아이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 I, II, III 또는 IV의 치환된 몰폴린의 유도체, 이들의 입체이성질체 및/또는 이들의 염을 적어도 1종의 추가적인 약제학적 제제와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 약제학적 제제는 CNS 장애용의 다른 제제이다. 추가 실시형태에서, 적어도 1종의 추가적인 약제학적 제제는 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 또는 이의 염이다.
일 실시형태에서, 치환된 몰폴린의 유도체는 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 또는 이의 염으로부터 제조될 수 있다.
일 실시형태에서, 치환된 몰폴린의 유도체는 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 또는 이들의 염을 중탄산나트륨과 반응시켜 다음의 구조식을 갖는 중간체 1을 형성함으로써 제조될 수 있다:
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일 실시형태에서, 치환된 몰폴린의 유도체는 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 또는 이의 염을 1-클로로메틸 클로로포메이트와 반응시켜 하기 구조식을 갖는 중간체 2를 형성함으로써 제조될 수 있다:
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일 실시형태에서, 치환된 몰폴린의 유도체는 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 또는 이의 염을 1-클로로에틸 클로로포메이트와 반응시켜 하기 구조식을 갖는 중간체 3을 형성함으로써 제조될 수 있다:
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일 실시형태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 치환된 몰폴린의 유도체는 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 또는 이들의 염을 중간체 1, 중간체 2 또는 중간체 3과 반응시킴으로써 제조된다.
다른 실시형태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 치환된 몰폴린의 유도체의 제조 방법이 제공된다.
치환된 몰폴린의 유도체는 액체 크로마토그래피-질량분석법(LCMS) 및 핵 자기 공명(NMR) 분광학에 의해 분석될 수 있다.
따라서 일반적으로 기재된 본 발명은 예로서 제공되고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는 다음의 실시예를 참조로 하여 더 용이하게 이해될 것이다.
실시예
중간체의 제조를 위한 절차. 일부 구조에서, 카이랄 중심은 R 또는 S 입체배치 중 하나로 표시되지만, 다른 하나의 입체배치가 또한 본 명세서에 개시된다는 것이 이해된다.
중간체 1: 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카보닐 클로라이드의 합성.
다이클로로메탄(50㎖) 중 2-((2-에톡시페녹시)메틸)-몰폴린 하이드로클로라이드(500㎎, 1.83m㏖)의 용액을 중탄산나트륨(460㎎, 5.48m㏖)의 슬러리에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(25㎖) 중 트라이포스겐(358㎎, 1.21m㏖)의 용액을 10 내지 15℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물 덩어리를 여과시켜 염화나트륨을 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 438㎎의 에틸 메틸 카바모일 클로라이드를 밝은 황색 오일(수율: 80%)로서 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 6.88-6.91 (m, 4H), 4.39-4.47 (br t, 1H), 3.96-4.25 (m, 6H), 3.83-3.87 (br t, 1H), 3.61-3.71 (br t, 1H), 3.03-3.38 (m, 2H), 1.44 (t, 3H).
중간체 2: 클로로메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트.
2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 하이드로클로라이드(1.3g, 4.52m㏖), 트라이메틸아민(1.01g, 9.95m㏖) 다이클로로메탄의 교반한 빙랭 혼합물에 1-클로로메틸 클로로포메이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 교반하고, 실온에 도달되게 하고, 5시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 7:3)에 의해 정제하여 1.2g(80%)의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.46 (t, 3 H), 1.59 (s, 4 H), 3.05 (d, 2 H), 3.63 (d, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 4 H), 4.23 (br. s., 1 H), 5.76 - 5.86 (m, 2 H), 6.84-7.00 (m, 4 H).
중간체 3: 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트.
2-((2-에톡시페녹시)-메틸)몰폴린 하이드로클로라이드(2g, 6.96m㏖), 트라이메틸아민(1.01g, 9.95m㏖) 다이클로로메탄의 교반한 빙랭 혼합물에 1-클로로에틸 클로로포메이트(1.19g, 83.5m㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 교반하고, 실온에 도달되게 하고, 5시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 7:3)에 의해 정제하여 1.42g(59.3%)의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.39-1.51 (m, 3 H), 1.83 (d, 3 H), 2.92-3.12 (m, 2 H), 3.54-3.72 (m, 1 H), 3.85 (br. s., 1 H), 3.89-4.13 (m, 7 H), 4.20 (d, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 6.84-7.01 (m, 4 H).
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 합성하기 위한 절차:
SP-16: ((D-발릴)옥시)메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4 카복실레이트.
단계 1.
메탄올(3.3㎖) 중 N-Boc-D-발린(175㎎, 0.80m㏖), 탄산세슘(130㎎, 0.4m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 2)(177㎎, 0.52m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시켰고, 잔사를 클로로폼에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 112㎎(39.4%)의 반고체 오일을 얻었다.
단계 2:
다이옥산 중 SP-16A(65㎎, 0.12m㏖) 및 2M HCl의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 진공 하에 건조시켜 50㎎(95.6%)의 순수한 목적하는 생성물(SP-16)을 갈색 반고체로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 96.27%. MS: M+H=411.14. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.12 (t, 6 H), 1.44 (t, 3 H), 2.46 (br. s, 1 H), 2.90 - 3.10 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 1 H), 3.85-420 (m, 10 H), 5.83 (br. s, 1 H), 5.95 (d, 1 H), 6.85-6.96 (m, 4 H), 8.24 (br. s, 2 H).
SP-17: 1-((L-발릴)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4 카복실레이트.
단계 1.
메탄올(3.3㎖) 중 N-Boc-L-발린(175㎎, 0.80m㏖), 탄산세슘(130㎎, 0.4m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸 2 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 3)(184㎎, 0.52m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시켰고, 잔사를 클로로폼에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 8:2)에 의해 정제하여 141㎎(48.3%)의 반고체 오일을 얻었다.
단계 2:
다이옥산 중 SP-17A(65㎎, 0.11m㏖) 및 2M HCl의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 51㎎(92.4%)의 순수한 목적하는 생성물(SP-17)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H= 425.17. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.12 (t, 6 H), 1.44 (t, 3 H), 2.46 (br. s., 1 H), 2.90-3.10 (m, 2 H), 3.52-3.66 (m, 1 H), 3.85-420 (m, 10 H), 5.83 (br. s., 1 H), 5.95 (d, 1 H), 6.85-6.96 (m, 4 H), 8.24 (br. s, 2 H).
SP-18: (2R)-2-아미노-N-((2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴리노)메틸)-3-메틸부탄아마이드 비스 하이드로클로라이드 염.
단계 1:
THF(2㎖) 중 2-((2-에톡시페녹시)메틸)-몰폴린 하이드로클로라이드(108㎎, 0.4m㏖) 및 폴리폼알데하이드(50㎎)의 용액에 중탄산나트륨(92㎎, 1.1m㏖)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물 덩어리를 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중에 용해시키고 칼럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc 8:1)에 의해 정제하여 80㎎(43%)의 반고체 오일을 얻었다.
단계 2:
다이옥산 중 SP-18A(70㎎, 0.15m㏖) 및 2M HCl의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 진공 하에 건조시켜 50㎎(76%)의 순수한 목적하는 생성물(SP-18)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: M+H = 366.20. ELS 검출기에 의해 순도 98.73%. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 9.8-10.5 (br m, 1H), 8.2-8.5 (br s, 2 H), 6.75-7.1 (m, 4H), 4.2-5.0 (m, 4H), 3.9-4.2 (m, 6H), 3.70-3.87 (m, 2H), 3.0-3.5 (br s, 1H), 1.75-2.25 (m, 4H), 1.3-1.5 (m, 3H), 1.1 (br s, 6H).
SP-19: 피리딘-2-일 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트
다이클로로메탄(DCM; 1㎖) 중 트라이포스겐(163㎎, 0.55m㏖)의 용액을 0 내지 5℃ 온도에서 15분 동안 빙욕에서 교반하였고, DCM(1㎖) 중 2-하이드록시피리딘(150㎎, 1.58m㏖), N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA; 208㎎, 1.61m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증발시켰고, DCM으로 재구성하고, 증발시켜(×3) 과량의 트라이포스겐을 제거하였다. 잔사를 DCM으로 재구성하고, DCM 중 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 하이드로클로라이드(363mg, 1.26m㏖) 및 TEA(13.6㎎, 1.34m㏖)의 용액을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 헥산 - 에틸 아세테이트(2:1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물(SP-19)을 반고체 56㎎(12.3%)으로서 얻었다. LCMS: M+H= 359.08. ELS 검출기에 의해 순도 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 1.25-1.46 (m, 3 H), 3.02-3.34 (m, 2 H), 3.69-3.76 (m, 1 H), 3.95-4.16 (m, 7 H), 4.28-4.42 (d, 1 H), 6.85-6.99 (m, 4 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 1 H), 8.39 (dd, 1 H).
SP-20: 2-클로로피리딘-4-일 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트.
무수 THF(10㎖) 중 2-클로로-4-하이드록시 피리딘(95㎎, 0.73m㏖)의 교반 및 빙랭 용액에 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카보닐 클로라이드(중간체 1)(273㎎, 0.33m㏖)를 첨가한 후에, NaH(오일 중 60%, 35㎎, 0.146m㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 아르곤 하에서 교반하였다. 진공 하에 용매의 증발 후에, 물(5㎖)을 첨가하고, 에터(3×10㎖)로 추출하였다. 유기상을 묽은 NaOH(pH 10 내지 11)로 세척하고, 건조시키고 나서, 증발시켜 진공 하에 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 2:1)에 의한 정제로 83㎎(29%)의 반고체(SP-20)를 얻었다. LCMS: ELS 검출기에 의해 순도 100%. MS: M+H=393.08. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.38-1.47 (m, 3 H), 3.04-3.32 (m, 2 H), 3.70 (t, 1 H) 3.9-3.93 (m, 1 H), 4.03-4.08 (m, 5 H), 4.15-4.18 (m, 1 H), 4.30-4.35 (m, 1 H), 6.87-6.99 (m, 4 H), 7.11-7.12 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H).
SP-21: 메틸렌 비스(2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트).
DMF(2㎖) 중 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 하이드로클로라이드(108㎎, 0.4m㏖) 및 메틸렌 다이브로마이드(50㎎)의 용액에 탄산세슘(100㎎, 1.2m㏖)의 슬러리를 첨가하였다. 이산화탄소 기체를 반응물에 30분 동안 통과시키고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물 덩어리를 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중에 용해시키고 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 52㎎(22.6%)의 고체를 얻었다. ELS 검출기에 의해 순도 100%. MS: M+H= 575.15. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 6.7-7.00 (m, 8H), 5.83 (s, 2H), 3.8-4.2 (m, 16H), 3.5-3.6 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 4H), 1.43-1.47 (t, 6H).
SP-22: 1-((L-페닐알라닐)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트.
단계 1.
메탄올(1.3㎖) 중 N-Boc-페닐알라닌(175㎎, 0.66m㏖), 탄산세슘(107㎎, 0.33m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 이어서, 메탄올을 증발시켰고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 3)(150㎎, 0.42m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 클로로폼 중에 용해시키고, 이어서, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 8:2)에 의해 정제하여 232㎎(61%)의 반고체 오일을 얻었다.
단계 2:
다이옥산 중 SP-22A(140㎎, 0.238m㏖) 및 2M HCl의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 진공 하에 건조시켜 58㎎(52%)의 순수한 목적하는 생성물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H=495.24. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.25 - 1.50 (m, 6 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 3.35-3.71 (m, 4 H) 3.76- 4.13 (m, 8 H) 4.34 - 4.40 (m, 2 H) 6.85 - 6.92 (m, 5 H), 7.25-7.36 (m, 5 H), 8.70 (br. s., 1 H), 8.79 (br. s., 1 H).
SP-23 1-((다이메틸-L-발릴)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트, 하이드로클로라이드.
메탄올(0.75㎖) 중 L-Val-N,N-다이메틸(100㎎, 0.68m㏖), 탄산세슘(110㎎, 0.34m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 3)(160㎎, 0.44m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 클로로폼 중에 용해시키고 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 91㎎(45.7%)의 반고체를 얻었다.
77㎎의 모 화합물을 2㎖의 클로로폼 중에 용해시키고, 다이옥산 중 0.17㎖의 2M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 아르곤 하에, 이어서, 진공 하에 증발시켜 81㎎의 오일을 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 99.61%. MS: M+H= 453.30 M+Na=475.28. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 0.89 (dd, 3 H), 0.97 (d, 3 H), 1.45 (t, 3 H), 1.53 (d, 3 H), 1.63 (s, 1 H), 2.01 (dt, 6.54 Hz, 1 H), 2.31 (s, 6 H), 2.72 (m, 1 H), 3.04 (br. s., 2 H), 3.59 (d,1 H), 3.81-4.18 (m, 8 H), 6.88-6.91 (m, 5 H).
SP-24: 1-((아세틸-L-발릴)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트.
메탄올(0.9㎖)중 N-아세틸발린(120㎎, 0.69m㏖), 탄산세슘(110㎎, 0.34m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 3)(160㎎, 0.44m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 클로로폼 중에 용해시키고 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 75㎎(37%)의 오일을 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H= 473.26 M+Na=495.24. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 0.82-1.03 (m, 3 H), 0.93 (d, 3 H), 1.45 (br. s., 3 H), 1.52-1.53 (m, 3 H), 2.04 (d, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.94 - 3.10 (m, 2 H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.84 - 4.17 (m, 8 H), 4.55-4.62 (m, 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 6.89-6.95 (m, 5 H).
SP-25: 1-((메틸-D-발릴)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트, 트라이플루오로아세트산 염.
단계 1.
메탄올(1.2㎖) 중 N-Boc-D-발린(160㎎, 0.69m㏖), 탄산세슘(110㎎, 0.35m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 3)(160㎎, 0.44m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시켰고, 잔사를 클로로폼에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 90㎎(36.1%)의 반고체 오일을 얻었다.
단계 2:
DCM(1㎖) 및 TFA(0.1㎖) 중 SP-25A(50㎎, 0.09m㏖)의 용액을 실온에서 밤새(18시간) 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 35.8㎎(85.3%)의 순수한 목적하는 생성물을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H=439.24. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.98 - 1.15 (m, 6 H), 1.36 - 1.49 (m, 3 H), 1.57 (d, 3 H), 2.37 (br. s., 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.88 - 3.10 (m, 2 H), 3.14 (d, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 3.67 (br. s., 1 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.89 (br. s., 1 H), 3.97 (br. s., 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 3H), 4.16 (d, 2 H), 6.84 - 7.00 (m, 5 H).
SP-26: 1-((D-발릴)옥시)-2-메틸프로필 2-((2-에톡시페녹시)메틸)-몰폴린-4-카복실레이트 HCl 염.
단계 1:
2-((2-에톡시페녹시)-메틸)몰폴린 하이드로클로라이드(350㎎, 1.22m㏖), 트라이메틸아민(271㎎, 2.68m㏖) 다이클로로메탄의 교반 빙랭 혼합물에 1-클로로-2-메틸프로필클로로포메이트(210㎎, 1.46m㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 교반하고, 실온에 도달되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 0.55g(59.3%)의 오일을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.06-1.09 (m, 6 H), 1.43-1.46 (t, 3 H), 2.18-2.22 (m, 1 H), 2.95-3.20 (m, 2 H), 3.55-3.69 (m, 1 H), 3.86-4.27 (m, 8 H), 6.36-6.37 (d, 1H), 6.86-6.97 (m, 4 H).
단계 2.
메탄올(1.5㎖) 중 N-Boc-D-발린(200㎎, 0.92m㏖), 탄산세슘(150㎎, 0.46m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 1-클로로-2-메틸프로필 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-26A)(230㎎, 0.59m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시켰고, 잔사를 클로로폼에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 170㎎(52.1%)의 반고체 오일을 얻었다.
단계 3:
다이옥산 (1㎖) 중 SP-26B(110㎎, 0.2m㏖) 및 다이옥산(0.4㎖) 중 2M HCl의 용액을 실온에서 밤새(18시간) 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 80㎎(88%)의 순수한 목적하는 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H=453.22. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 0.92-1.04 (m, 6 H), 1.04-1.23 (m, 6 H), 1.42 (t, 3 H), 2.09 (br, 1 H), 2.48 (br, 1 H), 2.89-3.17 (m, 1 H), 3.49-4.25 (m, 13 H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 4 H), 8.70-8.76 (d, 2 H).
SP-27: 1-(((R)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄오일)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염.
단계 1.
메탄올(0.75㎖) 중 N-Boc-3-아미노-2-아이소프로피온산(100㎎, 0.43m㏖), 탄산세슘(70㎎, 0.22m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간("h") 동안 교반하였고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(0.75㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸 2 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 3)(99㎎, 0.28m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 클로로폼 중에 용해시키고 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 117㎎(77.6%)의 반고체를 얻었다.
단계 2:
클로로폼(1㎖) 및 TFA(0.2㎖) 중 SP-27A(58㎎, 0.012m㏖)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 52㎎(90%)의 순수한 목적하는 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H=439.21. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 0.86-1.04 (m, 6 H), 1.35-1.49 (m, 3 H), 1.53 (br. s., 3 H), 2.96-3.09 (m, 1 H), 3.10-3.31 (m, 2 H), 3.79-3.91 (m, 2 H), 3.92-4.16 (m, 6 H), 6.85-7.01 (m, 4 H), 7.65 (br. s., 3 H).
SP-28: 1-(((R)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄오일)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염.
단계 1.
메탄올(1.13㎖) 중 Boc-Val-Val(150㎎, 0.47m㏖), 탄산세슘(80㎎, 0.24m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 3)(110㎎, 0.3m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 35㎎(11.9%)의 반고체를 얻었다.
단계 2:
클로로폼(1㎖) 및 TFA(0.085㎖) 중 SP-28A(32㎎, 0.005m㏖)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 33㎎(98%)의 순수한 목적하는 생성물을 황색 반고체로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H= 524.27. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 0.87-1.16 (m, 11 H), 1.36-1.56 (m, 6 H), 2.18 (br. s., 2 H), 2.99-3.05 (m, 2 H), 3.59-4.24 (m, 11 H), 6.18 (br. s., 2 H), 6.84 - 7.05 (m, 5H), 7.34-7.53 (m, 1 H), 8.10 (br. s., 2 H).
SP-29: (((R)-3-아미노-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸 2-((2-에톡시페녹시)-메틸)몰폴린-4-카복실레이트, 트라이플루오로아세트산 염
단계 1.
메탄올(1.13㎖) 중 Boc-L-β-류신(150㎎, 0.65m㏖), 탄산세슘(110㎎, 0.146m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 2)(140㎎, 0.42m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 120㎎(54.5%)의 반고체를 얻었다.
단계 2:
클로로폼(1㎖) 및 TFA(0.55㎖) 중 SP-29A(58㎎, 0.11m㏖)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 50㎎(90%)의 순수한 목적하는 생성물을 오일로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H= 425.19. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.03 (dd, 6 H), 1.36-1.48 (m, 3 H), 2.04 (m, 1 H), 2.79 (d, 2 H), 2.93-3.22 (m, 2 H), 3.46 (br. s. 1 H), 3.57-3.65 (m, 1 H), 3.90- 4.18 (m, 6 H), 5.72-5.91 (m, 2 H), 6.86-7.02 (m, 3 H), 7.43-7.73 (m, 3 H), 8.35 (br. s., 3 H).
SP-30: 비스(((2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카보닐)옥시)메틸) 피리딘-3,5-다이카복실레이트
메탄올(0.6㎖) 중 3,5-피리딘다이카복실산(75㎎, 0.4m㏖), 탄산세슘(190㎎, 0.6m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 2)(370㎎, 1.1m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 56㎎(18.5%)의 오일을 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H= 754.21. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.44 (t, 6 H), 2.92-3.21 (m, 4 H), 3.57-3.67 (m, 2 H), 3.84 (br. s, 2 H) 3.93-4.12 (m, 12 H), 4.18-4.27 (m, 2 H), 6.07-6.11 (m, 4 H), 6.82-7.04 (m, 8 H), 8.93 (s, 1 H), 9.43 (s, 2 H).
SP-31: ((2,2'-(메틸아잔다이일)비스(아세틸))비스(옥시))비스(메틸렌) 비스(2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트).
메탄올(0.4㎖) 중 메틸이미노다이아세트산 (50㎎, 0.3m㏖), 탄산세슘(144㎎, 0.4m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 2)(280㎎, 0.8m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 아세토나이트릴 및 물 구배 혼합물을 이용한 역상 C18 칼럼에 의해 재정제하여 30.5㎎(13.8%)의 순수한 반고체-오일 생성물을 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H= 734.23. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 1.43-1.48 (t, 6 H), 2.55 (s, 3 H), 2.89 - 3.18 (m, 4 H), 3.51-3.69 (m, 6 H), 3.82-4.24 (m, 16 H), 5.82 (s, 4 H), 6.83-7.00 (m, 8 H).
SP-32: (((R)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄오일)옥시)메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트, 트라이플루오로아세트산 염.
단계 1.
메탄올(0.85㎖) 중 N-Boc-3-아미노-2-아이소프로필프로피온산(10㎎, 0.4m㏖), 탄산세슘(78㎎, 0.2m㏖)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 DMF(1㎖)로 재구성하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 2)(95㎎, 0.3m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 증발시키고, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 80㎎(50.8%)의 반고체를 얻었다.
단계 2:
클로로폼(1㎖) 및 TFA(0.23㎖) 중 SP-32A(65㎎, 0.124m㏖)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 49㎎(93%)의 순수한 목적하는 생성물을 반고체 오일로서 얻었다. LCMS: 순도: ELS 검출기에 의해 100%. MS: M+H=425.18. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 0.95 (d, 3 H), 0.93 (d, 3 H), 1.40-1.48 (m, 3 H), 2.13 (br. s., 1 H), 2.72-2.83 (m, 1 H), 2.90-3.16 (m, 3 H), 3.20-3.32 (m, 1 H), 3.51-3.67 (m, 1 H), 3.84 (d, 1 H), 3.91-4.20 (m, 7 H), 5.74-5.86 (m, 2 H), 6.83-7.01 (m, 4 H).
특정 실시형태를 예시하고 기재하였지만, 다음의 청구범위에 규정된 바와 같은 더 광범위한 양상에서 기술로부터 벗어나는 일 없이 당업계의 보통의 기술에 따라 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 구성요소 또는 구성요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에서 본 명세서에 예시적으로 기재된 실시형태가 적합하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 등은 광범위하게 제한 없이 해석될 것이다. 추가적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 및 표현은 설명에 관해 제한 없이 사용되었고, 나타내고 기재된 특징 또는 이의 일부의 임의의 균등물을 배제하려는 그러한 용어 및 표현을 사용하려는 의도는 없지만, 특허청구된 기술의 범주 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 추가적으로, 어구 "~로 본질적으로 이루어진"은 구체적으로 열거되는 해당 구성요소 및 특허청구된 기술의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 해당 구성요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 구성요소를 배제한다.
본 개시내용은 본 출원에 기재된 특정 실시형태에 관해 제한되어서는 안된다. 당업자에게 분명할 바와 같이, 다수의 변형 및 변화가 이의 사상과 범주로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다. 본 명세서에 열거된 것에 추가로 본 개시내용의 범주 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 조성물은 앞서 언급한 설명으로부터 당업자에게 분명할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 이러한 청구범위가 권리를 주는 균등물의 전체 범주와 함께 첨부된 청구범위에 관해서만 제한될 것이다. 본 개시내용은 물론 달라질 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 또한 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시형태만을 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양상이 마쿠쉬 그룹에 관해 기재되는 경우, 당업자는 본 개시내용이 또한 이에 의해 마쿠쉬 그룹의 임의의 개개 구성원 또는 구성원의 하위그룹에 관해 기재된다는 것을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해될 바와 같이, 모든 목적을 위해, 특히 기재된 설명을 제공하는 것에 관해, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 또한 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포괄한다. 임의의 열거된 범위는 충분히 설명되고 있으며 동일한 범위를 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나누어질 수 있게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 예로서, 본 명세서에 논의된 각각의 범위는 아래쪽 1/3, 중간 1/3, 위쪽 1/3 등으로 용이하게 나누어질 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해될 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 열거된 숫자를 포함하고, 후속적으로 위에 논의한 바와 같이 하위 범위로 나누어질 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 범위는 각각의 개개 구성원을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문헌은 각각의 개개 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 다른 문헌이 이의 전문이 참조에 의해 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 같이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 참조에 의해 원용되는 본문에 포함된 정의가 본 개시내용의 정의와 모순되는 경우에는 배제된다.
실시형태에서, 2-((2-에톡시페녹시)메틸)-몰폴린을 트라이포스겐을 포함하는 반응 혼합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카보닐 클로라이드(중간체 1)의 제조 방법이 제공된다:
.
추가 실시형태에서, 반응 혼합물은 다이클로로메탄을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 중탄산나트륨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하기 단계를 포함하여, 중간체 1을 사용하여 2-클로로피리딘-4-일 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-20)를 제조한다:
2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카보닐 클로라이드(중간체 1)와 2-클로로-4-하이드록시 피리딘을 포함하는 반응 혼합물을 반응시키는 단계:
.
추가 실시형태에서, 본 반응 혼합물은 무수 테트라하이드로퓨란을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 2-((2-에톡시페녹시)메틸)-몰폴린과 1-클로로메틸 클로로포메이트를 포함하는 반응 혼합물을 반응시키는 단계
를 포함하는, 클로로메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 2)를 제조하는 방법이 제공된다:
.
추가 실시형태에서, 본 반응 혼합물은 트라이메틸아민을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 반응 혼합물은 다이클로로메탄을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간체 2를 사용하여 ((D-발릴)옥시)메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-16)를 제공하며, 하기를 포함한다:
(a) 중간체 2를 N-Boc-D-발린을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 (SP-16A)를 형성하는 것:
; 및
(b) 유기산 중 SP-16A를 다이옥산과 반응시키는 것:
.
추가 실시형태에서, 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기산은 염산이다.
일부 실시형태에서, 중간체 2를 사용하여 (((R)-3-아미노-4-메틸펜탄오일)옥시)메틸 2-((2-에톡시페녹시)-메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-29)를 제조하며, 하기를 포함한다:
(a) 중간체 2를 Boc-L-β-류신을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 SP-29A를 형성하는 것:
; 및
(b) 클로로폼 및 트라이플루오르아세트산 중 SP-29A를 교반하는 것:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다.
다른 실시형태에서, 중간체 2를 사용하여 비스(((2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카보닐)옥시)메틸)피리딘-3,5-다이카복실레이트(SP-30)를 제조하며, 하기를 포함한다:
중간체 2를 3,5-피리딘다이카복실산을 포함하는 반응 혼합물과 반응시키는 것:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간체 2를 사용하여 ((2-2'-(메틸아잔다이일)비스(아세틸))비스(옥시))비스(메틸렌) 비스(2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트) (SP-31)를 제조하며, 하기를 포함한다:
클로로메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 2)를 메틸이미노다이아세트산을 포함하는 반응 혼합물과 반응시키는 것:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다.
다른 실시형태에서, 중간체 2를 사용하여 (((R)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄오일)옥시)메틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트, 트라이플루오로아세트산 염 (SP-32)을 제조하며, 하기를 포함한다:
(a) 중간체 2를 N-Boc-3-아미노-2-아이소프로필프로피온산을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 SP-32A를 형성하는 것:
; 및
(b) 클로로폼 및 트라이플루오르아세트산 중 SP-32A를 교반하는 것:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다.
다른 실시형태에서, 1-클로로에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(중간체 3)를 제조하는 방법이 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린을 1-클로로에틸 클로로포메이트를 포함하는 반응 혼합물과 반응시키는 단계:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 트라이메틸아민을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 다이클로로메탄을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간체 3을 사용하여 1-((L-발릴)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-17)를 제조하며, 하기를 포함한다:
(a) 중간체 3을 N-Boc-L-발린을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 SP-17A를 형성하는 단계:
; 및
(b) 유기산 중 SP-17A를 다이옥산과 반응시키는 단계:
.
추가 실시형태에서, 본 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 일부 추가 실시형태에서, 유기산은 염산이다.
일부 실시형태에서, 중간체 3을 사용하여 1-((l-페닐알라닐)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-22)를 제조하며, 하기를 포함한다:
(a) 중간체 3을 N-Boc-페닐알라닌을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 SP-22A를 형성하는 것:
; 및
(b) 유기산 중 SP-22A를 다이옥산과 반응시키는 것:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 추가로 포함한다. 대안의 실시형태에서, 유기산은 염산이다.
일부 실시형태에서, 중간체 3을 사용하여 1-((다이메틸-L-발릴)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-23)를 제조하며, 하기를 포함한다:
중간체 3을 L-Val-N,N-다이메틸을 포함하는 반응 혼합물과 반응시키는 것:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간체 3을 사용하여 1-((아세틸-L-발릴)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-24)를 제조하며, 하기를 포함한다:
중간체 3을 N-아세틸발린을 포함하는 반응 혼합물과 반응시키는 것:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간체 3을 사용하여 1-((메틸-D-발릴)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-25)를 제조하며, 하기를 포함한다:
(a) 중간체 3을 N-Boc-D-발린을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 SP-25A를 형성하는 것:
; 및
(b) SP-25A를 다이클로로메탄 및 트라이플루오로아세트산과 반응시키는 것:
.
추가 실시형태에서, 본 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간체 3을 사용하여 1-(((R)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄오일)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-27)를 제조하며, 하기를 포함한다:
(a) 중간체 3을 N-Boc-3-아미노-2-아이소프로피온산을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 SP-27A를 형성하는 것:
; 및
(b) 클로로폼 및 트라이플루오로아세트산 중 SP-27A 용액을 교반하는 것:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간체 3을 사용하여 1-(((R)-2-(아미노메틸)-3-메틸부탄오일)옥시)에틸 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-28)를 제조하며, 하기를 포함한다:
(a) 중간체 3을 Boc-Val-Val을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 SP-28A를 형성하는 단계:
; 및
(b) 클로로폼 및 트라이플루오로아세트산 중 SP-28A 용액을 교반하는 단계:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 탄산세슘을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 메탄올을 더 포함한다.
일 실시형태에서, (2R)-2-아미노-N-((2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴리노)메틸)-3-메틸부탄아마이드(SP-18)의 제조 방법이 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
(a) 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린을 폴리폼알데하이드를 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 SP-18A를 형성하는 단계:
; 및
(b) 유기산 중 SP-18A를 다이옥산과 반응시키는 단계:
.
추가 실시형태에서, 이 반응 혼합물은 테트라하이드로퓨란을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기산은 염산이다.
다른 실시형태에서, 피리딘-2-일 2((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-19)를 제조하는 방법이 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
(a) 2-하이드록시피리딘을 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 포함하는 반응 혼합물과 반응시킴으로써 피리딘-2-일 카보노클로리데이트를 형성하는 단계:
; 및
(b) 피리딘-2-일 카보노클로리데이트를 2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린을 포함하는 제2 반응 혼합물과 반응시키는 단계:
.
추가 실시형태에서, 본 반응 혼합물은 트라이포스겐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 다이클로로메탄을 포함한다. 다른 실시형태에서, 제2 반응 혼합물은 다이클로로메탄을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 제2 반응 혼합물은 트라이에틸아민을 포함한다.
일 실시형태에서, 메틸렌 비스(2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린-4-카복실레이트(SP-21)의 제조 방법이 제공되며, 하기 단계를 포함한다:
(2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린을 메틸렌 다이브로마이드를 포함하는 반응 혼합물과 반응시키는 단계:
.
추가 실시형태에서, 반응 혼합물은 다이메틸 폼아마이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이산화탄소 기체를 반응 혼합물에 통과시킨다.
다른 실시형태에서, 하기 단계들을 포함하는 1-((D-발릴)옥시)-2-메틸프로필 2-((2-에톡시페녹시)메틸)-몰필린-4-카복실레이트(SP-26)의 제조 방법이 제공된다:
(a) (2-((2-에톡시페녹시)-메틸)몰폴린과, 1-클로로-2-메틸프로필클로로포메이트를 포함하는 제1 반응 혼합물을 반응시킴으로써 SP-26A를 형성하는 단계:
;
(b) SP-26A와, N-Boc-D-발린을 포함하는 제2 반응 혼합물을 반응시킴으로써 SP-26B를 형성하는 단계:
; 및
(c) 유기산 중 SP-26B를 다이옥산과 반응시키는 단계:
.
추가 실시형태에서, 제1 반응 혼합물은 트라이메틸아민을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 반응 혼합물은 다이클로로메탄을 포함한다. 다른 실시형태에서, 제2 반응 혼합물은 탄산세슘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 반응 혼합물은 메탄올을 포함한다. 다른 실시형태에서, 유기산은 염산이다.
다른 실시형태를 다음의 청구범위에 제시한다.
Claims (48)
- 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 염:
식 중:
R1이 알킬, 헤테로사이클릴 또는 피리딜이고;
R2가 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
R3 내지 R14가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
X가 H, 할로겐, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기, 알킬, 에스터이다. - 제1항에 있어서, R1이 CH2, CH2CH2, CH3CH, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2, (CH3)2C, (CH3)2CHCH, 또는 (CH3)3CCH인, 화합물.
- 제2항에 있어서, X가 아미노산 잔기인, 화합물.
- 제3항에 있어서, 상기 아미노산 잔기는 소수성 측쇄를 포함하는, 화합물.
- 제4항에 있어서, 소수성 측쇄를 갖는 상기 아미노산 잔기는 발린인, 화합물.
- 제5항에 있어서, R1이 CH2, CH3CH 또는 (CH3)2CHCH인, 화합물.
- 제6항에 있어서,
인, 화합물. - 제4항에 있어서, 소수성 측쇄를 갖는 상기 아미노산 잔기는 페닐알라닌인, 화합물.
- 제8항에 있어서, R1이 CH3CH인, 화합물.
- 제9항에 있어서, 하기 구조식:
을 갖는, 화합물. - 제3항에 있어서, R3 내지 R14의 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 또는 알킬인, 화합물.
- 제11항에 있어서, R3 내지 R14의 각각이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제12항에 있어서, R3 내지 R14가 모두 H인, 화합물.
- 제13항에 있어서, R1이 CH2, CH2CH2, CH3CH, CH2CH2CH2CH2, 또는 CH3CH2CH2CH 또는 (CH3)3CCH인, 화합물.
- 제1항에 있어서,
인 화합물:
식 중:
R15가 H, 알킬, -C(O)OR17 또는 -C(O)R17이고;
R16이 H, 알킬, -C(O)OR17 또는 -C(O)R17이며; 그리고
R17이 H 또는 알킬이다. - 제15항에 있어서, R15가 알킬이고, R16이 H 또는 알킬인, 화합물.
- 제16항에 있어서, R15가 메틸이고, R16이 H 또는 메틸인, 화합물.
- 제17항에 있어서, 하기 구조식:
을 갖는, 화합물. - 제17항에 있어서, R15 및 R16이 메틸인, 화합물.
- 제19항에 있어서, 하기 구조식:
을 갖는, 화합물. - 제15항에 있어서, R15가 -C(O)R17이고, R16이 H이며, R17이 메틸인, 화합물.
- 제21항에 있어서, 하기 구조식:
을 갖는, 화합물. - 제1항에 있어서, R1이 CH2 또는 CH3CH인, 화합물.
- 제23항에 있어서, X가 에스터인, 화합물.
- 제24항에 있어서,
인, 화합물. - 제1항에 있어서,
인, 화합물. - 제1항에 있어서, R1이 피리딜기이고, X가 H인, 화합물.
- 제27항에 있어서,
인, 화합물. - 제1항에 있어서, R1이 피리딜기이고, X가 F, Cl, Br 또는 I인, 화합물.
- 제29항에 있어서,
인, 화합물. - 하기 화학식 II의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 염:
식 중:
L이 알킬, 치환된 피리딘카복실산 또는 치환된 아잔다이일 아세테이트이고;
R2가 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
R3 내지 R14가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. - 제31항에 있어서, L은 CH2인, 화합물.
- 제31항 또는 제32항에 있어서,
인, 화합물. - 제31항에 있어서, L은 치환된 피리딘카복실산 기인, 화합물.
- 제34항에 있어서, 상기 치환된 피리딘카복실산 기는 다이메틸 피리딘-다이카복실레이트인, 화합물.
- 제31항 또는 제35항에 있어서,
인, 화합물. - 제31항에 있어서, 상기 치환된 아잔다이일 아세테이트 기는 메틸아잔다이일 아세테이트인, 화합물.
- 제31항 또는 제37항에 있어서,
인, 화합물. - 하기 화학식 III의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 염:
식 중:
Y가 F, Cl, Br, I, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기, 알킬 또는 에스터이고;
R2가 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
R3 내지 R14가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. - 제39항에 있어서, Y는 Cl인, 화합물.
- 제39항 또는 제40항에 있어서,
인, 화합물. - 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 입체이성질체, 및/또는 이의 염:
식 중:
Z가 H, F, Cl, Br, I, 아미노산 잔기, 치환된 아미노산 잔기 또는 질소-함유기이고;
R2가 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; 그리고
R3 내지 R14가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. - 제42항에 있어서, Z는 질소 함유기인, 화합물.
- 제43항에 있어서, 상기 질소-함유기는 아마이드인, 화합물.
- 제42항 또는 제44항에 있어서,
인, 화합물. - 제1항, 제31항, 제39항 및 제42항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
- 중추 신경계 장애의 치료 방법으로서, 제46항의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
2-((2-에톡시페녹시)메틸)몰폴린 또는 이들의 염, 중간체 1, 중간체 2 또는 중간체 3을 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 형성하는 데 적합한 반응성 화합물과 접촉시키는 단계에 의한, 방법.
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