TW201350508A - 環狀十一胺基酸肽（ｕｎｄｅｃａｐｅｐｔｉｄｅｓ）之製備方法 - Google Patents

環狀十一胺基酸肽（ｕｎｄｅｃａｐｅｐｔｉｄｅｓ）之製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於適用於製造環狀十一胺基酸肽(諸如阿拉泊韋(Alisporivir))之方法及中間產物。

Description

環狀十一胺基酸肽(UNDECAPEPTIDES)之製備方法
本發明係關於適用於環孢菌素衍生物之開環及隨後用於製備環狀多肽，更具體而言環狀十一胺基酸肽諸如阿拉泊韋(亦稱為DEB025、Debio025或Debio)之新穎方法、新穎製程步驟及新穎中間產物。
本發明係關於製備環狀多肽諸如環狀十一胺基酸肽(諸如阿拉泊韋)之方法。
如WO 2006/038088中所述，阿拉泊韋為一種用於治療C型肝炎病毒(HCV)感染或經HCV誘發之疾病的親環素(Cyp)抑制劑。而且，WO2009/042892敘述阿拉泊韋用於治療多發性硬化症之方法；WO2009/098577敘述阿拉泊韋用於治療肌肉失養症之方法；WO2008/084368敘述阿拉泊韋用於治療Ullrich型先天性肌肉失養症之方法。
WO 00/01715敘述阿拉泊韋及其合成法。阿拉泊韋已經分配CAS註冊號254435-95-5。
J.F.Guichoux在「De nouveaux analogues de Cycloposrine A comme agent anti-HIV-1」PhD thesis,Faculte des Sciences de L’Universite de Lausanne,2002中，於WO2006/038088中及於 WO2008/084368中敘述實驗室規模之阿拉泊韋之製備方法。
以下表示之環狀十一胺基酸肽為式(Ia)之環狀多肽，其中n=2。
阿拉泊韋(式I)為一種式(Ib)之環狀十一胺基酸肽，其中n=2，aa1為D-MeAla及aa2為EtVal。
n=2，aa1=D-MeAla，aa2=EtVal (式I)
通式：環 -(AXX1-AXX2-AXX3-AXX4-AXX5-AXX6-AXX-7-AXX8-AXX9-AXX10-AXX11)應涵蓋來自如在重要Sar片段處進行之片段化之案例WO2010/052559 A1的實例
AXX1=MeBmt、Bmt、MeLeu、脫氧-MeBmt、甲基胺基辛酸
AXX2=Abu、Ala、Thr、Val、Nva
AXX3=Sar
AXX4=MeLeu、Val
AXX5=Val、Nva
AXX6=MeLeu、Leu
AXX7=Ala、Abu
AXX8=D-Ala
AXX9=MeLeu、Leu
AXX10=MeLeu、Leu
AXX11=MeVal、Val、D-MeVal， 及在WO 2010/052559 A1中涵蓋之所有其他組合。
在最近幾年，環孢菌素A(CyA)已經用作各種適用於治療炎性或病毒疾病之合成環狀十一胺基酸肽的原料。環狀十一胺基酸肽可藉由菌株選育獲得，然而，獲得最不天然衍生物需要化學轉換，其依靠例如式(Ia)或式(Ib)之環狀多肽之開環及隨後胺基酸替代。
傳統上，例如式(Ia)之環狀多肽在高度選擇性方法中開環及經由埃德曼降解反應(Edman degradation)移除胺基酸殘基以獲得作為重要中間產物之開環的環狀多肽(Wenger,R.M.In Peptides 1996；Ramage,R.、Epton,R.編輯；The European Peptides Society,1996，第173頁；Wenger,R.M.等人，Tetrahedron Letters 2000,41,7193.)。許多科學家及公司已經利用該可靠及選擇性策略，其中純環孢菌素A及藉由柱狀層析法之純化已經用於獲得環狀十一胺基酸肽。
而且，產物(諸如開環的環孢菌素A)之純化涉及若干藉由矽膠液體層析法純化之步驟。除了獲得適中的總產率，該純化方案之主要缺點在於層析法步驟之極高成本。文獻中所述之衍生自環孢菌素A或其結構類似物之該等產物的大規模純化方法一般涉及層析純化或至少一種藉由吸附層析法之前期純化。該前期純化之後可進行例如萃取、逆流萃取及/或超臨界流體萃取。
然而，由於需要高品質的昂貴前驅物，該等技術中沒有任一者 在所需品質要求、在可接受的總產率及在工業規模製造可接受的成本下獲得關鍵性開環的中間產物方面會完全令人滿意。
吾人發現二甲氧基碳正離子(在諾華(Novartis)專利申請案EP 0 908 461 A1中所述，用於頭孢菌素(Cephalosporine)衍生物之甲基化)在大環多肽之開環中進行與氧鎓離子(三甲基或三乙基氧鎓米爾文(Meerwein)鹽)相同的化學過程。新穎條件可有利地在原位製備，因此可避免處理有毒及吸濕物質、可在多種溶劑(諸如甲苯、二甲苯、苯胺)中進行、無需使用非所需的氯化溶劑(諸如二氯甲烷或二氯乙烷)，及避免使用來源於遺傳毒性表氯醇之氧鎓米爾文鹽。專用的四氟硼酸碳或藉由三氟化硼與原酸酯衍生物(較佳係原甲酸三甲酯)之反應原位產生的反應性物質會產生所需的開環多肽(諸如以下化合物3)。
吾人發現一種保持高度選擇性埃德曼降解反應策略之優勢同時充分利用新識別之晶型中間產物之優勢的改良方法。
以下揭示內容說明衍生自如下各者之開環之新單離及晶型中間產物： 環孢菌素A、 環孢菌素B、 環孢菌素D、 或環孢菌素G，及一種用以產生及經由諸如結晶之方法純化其之方法。該方法容許快速、實際及更高效地獲得開環的環孢菌素A、環孢菌素B、環孢菌素D或環孢菌素G及可用於製備環狀十一胺基酸肽(諸如阿拉泊韋)。而且，根據本揭示案之方法亦可應用至可經由相同順序開環之其他環孢菌素。據發現，開環的環孢菌素鹽(諸如鹽酸(HCl)、氟硼酸(HBF4)或六氟磷酸(HPF6))可在若干階段形成。
本發明提供新穎的晶型中間產物，諸如環孢菌素酯，諸如乙酸酯、特戊酸酯，及開環的環孢菌素A、環孢菌素B、環孢菌素D或環孢菌素G鹽(諸如HCl鹽、HBF4鹽或HPF6鹽)，及產生其之方法。
本發明提供一種製備式3之化合物或其鹽的方法， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基及R’為甲基或乙基。該方法包括以下步驟：使環孢菌素A醯基化以形成乙醯基-環孢菌素A；使乙醯基-環孢菌素A開環；及使已開環之乙醯基-環孢菌素A結晶以獲得式3之化合物。
本發明提供一種製備式4之化合物或其鹽的方法， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基及R’為甲基或乙基。該方法包括以下步驟：使式3之化合物進行埃德曼(Edman)降解；及接著使該化合物結晶以獲得式4之化合物。
本發明提供一種製備式4之化合物或其鹽的方法， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基及R’為甲基或乙基。該方法包括以下步驟：使環孢菌素A醯基化以形成乙醯基-環孢菌素A；使乙醯基-環孢菌素A開環；及使已開環之乙醯基-環孢菌素A結晶以獲得式3之化合物 使式3之化合物進行埃德曼降解；及接著使該化合物結晶以獲得式4之化合物或其鹽。
本發明提供一種式3之化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基及R’為甲基或乙基。
本發明提供一種式4之化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基及R’為甲基或乙基。
圖1為化合物3之質子NMR光譜。
圖2為化合物4之質子NMR光譜。
以下反應圖顯示用於製備環狀多肽，更具體而言環狀十一胺基酸肽(諸如阿拉泊韋)之根據本發明的一般方法；然而，該一般反應圖亦可用於製備環狀多肽，更具體而言衍生自環孢菌素A、B、D或G之環狀十一胺基酸肽。
具體而言，可如下製備阿拉泊韋：藉由環孢菌素A之醯基化以形成乙醯基-環孢菌素A(2)；開環；結晶以獲得化合物3、化合物3之埃德曼降解反應；結晶以獲得化合物4而將環孢菌素A(化合物(1)，其中 R2為乙基)轉化成以上所示之式4之化合物，及接著使化合物4環化以形成阿拉泊韋(如下所示)。
本發明具體係關於各區段中所述之方法。本發明同樣獨立地關於在相應區段內之製程順序中所述的每一單一步驟。因此，文中所述之由某一順序之步驟組成的任何方法的各個及每一單一步驟自身為本發明之一較佳實施例。因此，本發明亦係關於該方法之彼等實施例，據此，可在方法之任何步驟中以中間產物獲得之化合物係用作起始物質。
本發明亦係關於特定開發用於製備根據本發明之化合物的中間產物、其用途及其製備方法。
應注意，除非另有說明，否則在本申請案中，在一個區段中所做的解釋亦可應用於其他區段。
環孢菌素A、環孢菌素B、環孢菌素D或環孢菌素G可藉由例如發酵法製備。
在一個實施例中，本發明係關於一種製備式3之化合物的方法，其包括以下步驟：使環孢菌素A、環孢菌素B、環孢菌素D或環孢菌素G醯基化以形成乙醯基-環孢菌素A、B、D或G；開環；及結晶。
在一個實施例中，本發明係關於一種製備式4之化合物或其鹽的 方法，其包括使式3之化合物進行埃德曼降解反應(技術中已熟知的一種反應)及使其結晶以獲得式4之化合物。
本發明之另一實施例係關於一種製備式3或式4之化合物的方法，其中環孢菌素A起始物質之純度為>80重量%。
本發明之另一實施例係關於一種製備式3或式4之化合物的方法，其中環孢菌素A起始物質之純度為>85重量%。
本發明之另一實施例係關於一種製備式3或式4之化合物的方法，其中環孢菌素A起始物質之純度為60至80%(以重量%分析)。
在以上所示之方法中，涉及新穎及本發明化合物。因此，本發明之其他標的為以下所示之化合物。
式3之化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R’為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基。
式4之化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R’為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基。
式3之化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基及R’為甲基或乙基。
式4之化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基及R’為甲基或乙基。
以下實例代表反應步驟、中間產物及/或本發明之方法的較佳實施例及用於說明本發明而不限制其範圍。
利用米爾文(Merwein)鹽製備化合物3 HBF4鹽
在20-25℃下，使乙醯基-環孢菌素A(100g按現狀)與四氟硼酸三甲基氧鎓(32g)在二氯甲烷(180mL)中反應。20h之後，添加乙腈(200mL)及水(650mL)以進行水解。3h之後，在20-25℃下，分離相及藉由利用2-甲基-四氫呋喃(溶劑交換二氯甲烷/2-甲基-四氫呋喃)之共沸蒸餾乾燥反應混合物。然後，使所需產物自2-甲基-四氫呋喃(900 mL)及2-甲氧基-2-甲基丙烷(400mL)結晶以提供呈白色晶型粉末之化合物3 HBF4(63.9g，乾燥之後，純度>92%)。0.69,(3H,d,J=6.6Hz)；0.71,(3H,d,J=6.5Hz)；0.81,(6H,m)；[0.82..0.89],(24H,m)；0.90,(3H,d,J=6.6Hz)；0.93,(3H,d,J=6.6Hz)；1.16,(6H,m)；[1.23..1.50],(4H,m)；1.52,(1H,m)；[1.32..1.73],(8H,m)；1.59,(3H,d,J=6.0Hz)；1.65,(2H,m)；1.65,2.13,(2H,m)；1.93,1.94,(3H,s)；2.03,(1H,m)；2.19,(1H,m)；2.45,(3H,s)；2.72,(3H,s)；2.84,(3H,s)；2.86,(3H,s)；2.99,(3H,s)；3.02,(3H,s)；3.06,(3H,s)；3.62,3.68,(3H,s)；3.78,(1H,m)；3.87,4.53,(1H,d,J=17.2Hz,18.6Hz)；4.10,4.26,(1H,d,J=18.6Hz,16.8Hz)；4.23,(1H,m)；4.60,(1H,m)；4.62,(1H,m)；4.66,(1H,m)；5.02,(1H,m)；5.13,(1H,dd,J=11.3Hz,4.7Hz)；5.26,(1H,m)；5.29,(1H,m)；5.32,(1H,m)；5.36,(1H,m)；5.39,(2H,m)；7.72,(1H,d,J=7.3Hz)；8.14,(1H,d,J=7.3Hz)；8.21,8.35,(1H,d,J=7.3Hz,8.1Hz)；8.85,(2H,s,br)；8.96,(1H,d,J=8.4Hz)。
利用原甲酸三甲酯及三氟化硼合乙醚製備化合物3 HBF4鹽
在-15℃下，將含於二氯甲烷(20mL)中之乙醯基-環孢菌素A(10g)之溶液添加至四氟硼酸二甲氧基碳之漿液中，該漿液係在-20℃下，藉由將三氟化硼(2ml)緩慢添加至含於二氯甲烷(20mL)中之原甲酸三甲酯(2ml)之溶液中而產生。添加之後，漿液可升溫至室溫及保持攪拌20h。之後，添加乙腈(10ml)及水(10ml)。在0℃下攪拌2h之後，相分離。接著，利用水洗滌有機相之後，將溶劑換成2-甲基-四氫呋喃及利用2-甲氧基-2-甲基丙烷飽和，獲得呈白色固體之化合物3，其在真空下乾燥(5.1g，>90%純度)(參見圖1)。
化合物HBF4鹽之製法：
將之前製備之化合物3之鹽(34.62g)與碳酸鈉(4.8g)、甲苯(50mL)及水(50mL)一起加入反應器。在20-25℃下攪拌所得混合物30分 鐘，及相分離。在20-25℃下，歷時1h滴加異硫氰酸苯酯(3.81g)及攪拌所得反應混合物直到完成。接著，添加甲醇(20mL)及48%氟硼酸水溶液(2.5g)及另外攪拌混合物1h。然後，添加水(25mL)，及相分離。再次利用甲苯(50mL)萃取含水層及接著利用2-甲基-四氫呋喃(100mL)萃取。共沸乾燥有機萃取物及使所需產物自2-甲基-四氫呋喃(100mL)及2-甲氧基-2-甲基丙烷(50mL)結晶以提供呈白色晶型粉末之化合物4 HBF4。(約30g，乾燥之後，純度>93%)。(參見圖2)。
0.69,(3H,d,J=6.2Hz)；0.73,(3H,d,J=7.0Hz)；0.81,(3H,t,J=7.3Hz,7.3Hz)；0.82,(3H,m)；0.85,(9H,m)；0.88,(6H,m)；0.91,(3H,d,J=7.0Hz)；0.93,(3H,d,J=6.6Hz)；0.99,(3H,d,J=7.0Hz)；1.17,(6H,d,J=6.6Hz)；[1.30..1.55],(9H,m)；1.60,(3H,d,J=5.5Hz)；[1.56..1.72],(4H,m)；1.93,1.95(3H,s)；2.09,(1H,m)；2.14,(1H,m)；2.20,(1H,m)；2.74,(3H,s)；2.82,3.06,(3H,s)；2.84,(3H,s)；2.87,(3H,s)；2.94,(3H,s)；3.02,(3H,s)；3.63,3.68,(3H,s)；3.88,4.52,(1H,d,J=17.2Hz,18.6Hz)；4.10,4.24,(1H,d,J=18.7Hz,m)；4.24,(2H,m)；4.39,4.62,(1H,m)；4.66,(1H,m)；5.02,(1H,m)；5.08,(1H,m)；5.26,(2H,m)；5.32,(1H,m)；5.37,(1H,m)；5.39,(2H,m)；7.84,8.51(1H,d,J=7.3Hz,8.1Hz)；7.98,(3H,s,br)；8.07,8.18(1H,d,J=7.7Hz,7.3Hz)；8.13,8.27,(1H,d,J=7.3Hz,8.1Hz)。
阿拉泊韋之製法
在15℃下，將前述之中間產物4(約109g)按份數添加至甲苯及碳酸鈉/水之混合物中並在15℃下攪拌3小時。分離水相。在0℃下，添加二肽(約28g)及N-羥基苯并三唑單水化物(8.1g)。將水(2.5mL)添加至混合物並在-10℃下配量加入N-甲基嗎啉(17.9g)，接著在-10℃下配量加入含於甲苯中之二環己基碳二醯亞胺(21.9g)之溶液並在該溫度下攪拌3小時。歷時10小時將反應混合物加熱至0℃。在完成時，過濾反應混合物及利用5%碳酸鈉溶液、5%鹽溶液、2M鹽酸及10%鹽溶液 萃取濾液。再次過濾有機相及在50℃真空下濃縮。
在20至40℃下，將硼氫化鈉(0.59g)溶於二乙二醇二甲醚(14.3g)。將混濁溶液冷卻至12-16℃。在該溫度下添加甘胺酸(0.59g)。在12-16℃下，將含於約6g甲苯中之先前製備之產物(6.2g)之溶液配量加入至白色懸浮液。接著，在12-16℃下，藉由添加含於甲苯中之甲醇加速還原反應。此添加係經控制並分3份實施。另外攪拌反應3小時，及在10-20℃之內部溫度下添加至中止溶液(乙酸水溶液)。添加的速度與氫氣逸出一致性(無積聚)。分離相，利用水萃取上層有機產物相及隨後濃縮。
在50℃下，將之前製備之產物(5g)溶於甲苯(約5g)中及歷時40至60分鐘配量加入至含於甲醇(50mL)中之硫酸(0.8g)溶液中。在約2小時之後，將溶液冷卻至15-20℃及配量加入含於甲醇中之25%苄基三甲基氫氧化銨(約12g)(放熱反應)。2小時之後，配量加入水及在22℃下攪拌混合物約20小時。在完成時，將溶液冷卻至10-15℃，利用水稀釋及利用稀硫酸中和。在分離頂層甲苯相之後，藉由蒸餾作用移除底層產物相之甲醇。利用乙酸乙酯萃取油狀分離產物及利用水及鹽溶液按序洗滌，利用稀硫酸將pH調節至7.0-7.5。接著，共沸乾燥有機相及然後在0-5℃冷庚烷上沉澱。過濾產物懸浮液、利用庚烷洗滌及在60℃真空下乾燥。
在40℃下，歷時約10h，將溶於二氯甲烷中之「十一胺基酸肽胺基酸」前驅物(5至13%之最終總質量)及溶於二氯甲烷之DCC並聯地連續添加至含於二氯甲烷中之Cl-HOBT及NMM的混合物中。在添加末，另外攪拌混合物2h，過濾以除去DCU鹽及濃縮以產生呈粗產物之阿拉泊韋。

Claims (16)

  1. 一種製備式3化合物或其鹽之方法， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R’為甲基或乙基，該方法包括以下步驟：使環孢菌素A醯基化以形成乙醯基-環孢菌素A；使乙醯基-環孢菌素A開環；及使已開環之乙醯基-環孢菌素A結晶以獲得式3化合物。
  2. 如請求項1之方法，其用於製備式4化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R’為甲基或乙基，該方法包括以下步驟：使式3化合物進行埃德曼(Edman)降解；及接著使該化合物結晶以獲得式4化合物。
  3. 一種製備式4化合物或其鹽的方法， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R’為甲基或乙基，該方法包括以下步驟：i)使環孢菌素A醯基化以形成乙醯基-環孢菌素A；ii)使乙醯基-環孢菌素A開環；及iii)使已開環之乙醯基-環孢菌素A結晶以獲得式3化合物或其鹽 iv)使式3化合物進行埃德曼降解；及接著v)使該化合物結晶以獲得式4化合物或其鹽。
  4. 一種式3化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R’為甲基或乙基。
  5. 一種式4化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，且R’為甲基或乙基。
  6. 如請求項1或3之方法，其中該起始物質之純度以重量計係>80%之環孢菌素A。
  7. 如請求項6之方法，其中該起始物質之純度以重量計係>85%之環孢菌素A。
  8. 如請求項7之方法，其中該起始物質之純度以重量分析百分比計為60至80%之環孢菌素A。
  9. 一種由環孢菌素A、環孢菌素B、環孢菌素D或環孢菌素G製備式3化合物或其鹽之方法， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R’為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基， 該方法包括以下步驟：使環孢菌素A、B、D或G醯基化以形成乙醯基-環孢菌素A、B、D或G；使乙醯基-環孢菌素A、B、D或G開環；及使已開環之乙醯基-環孢菌素A、B、D或G結晶以獲得式3化合物。
  10. 如請求項9之方法，其用於製備式4化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R’為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基，該方法包括以下步驟：使式3化合物進行埃德曼降解；及接著使該化合物結晶以獲得式4化合物。
  11. 一種製備式4化合物或其鹽的方法， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R’為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基，該方法包括以下步驟： vi)使環孢菌素A、B、D或G醯基化以形成乙醯基-環孢菌素A、B、D或G；vii)使乙醯基-環孢菌素A、B、D或G開環；及viii)使已開環之乙醯基-環孢菌素A、B、D或G結晶以獲得式3化合物或其鹽 ix)使式3化合物進行埃德曼降解；及接著x)使該化合物結晶以獲得式4化合物或其鹽。
  12. 如請求項9或11之方法，其中該起始物質之純度以重量計係>90%之環孢菌素A。
  13. 如請求項12之方法，其中該起始物質之純度以重量計係>92%之環孢菌素A。
  14. 如請求項13之方法，其中該起始物質之純度以重量分析百分比計為60至80%之環孢菌素A。
  15. 一種式3化合物或其鹽， (3)其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R’為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基。
  16. 一種式4化合物或其鹽， 其中R為甲基、乙基、丙基或苯基，R’為甲基或乙基，及R2為甲基、乙基或丙基。
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