JP2018035154A - 環式ウンデカペプチドの製造方法 - Google Patents

環式ウンデカペプチドの製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】非免疫抑制シクロスポリンＡ誘導体であるアリスポリビルなど、環式ウンデカペプチドの製造のために有用な方法、及び中間体の提供。
【解決手段】シクロスポリンを、ブテニル−メチル−トレオニン側鎖上でアシル化し、次いで、開環反応させる（環をサルコシンとＮ−メチル-ロイシン残基との間で開く）。ＣｓＡから開始するときは、配列Ｖａｌ−Ｎ（Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｎ（Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｎ（Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｎ（Ｍｅ）Ｖａｌ−Ｎ（Ｍｅ）ＢｍｔＡｂｕ−Ｓａｒの第２の直鎖状デカペプチド中間体を得ることについては、この直鎖状ペプチド中間体をエドマン分解（Ｎ−末端残基を除去）させる方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、シクロスポリン誘導体の開環、続いて、環式ポリペプチド、より具体的には
、（ＤＥＢ０２５、Ｄｅｂｉｏ０２５、またはＤｅｂｉｏとしても知られる）アリスポリ
ビルなどの環式ウンデカペプチドの調製に有用な新規な方法、新規なプロセスステップお
よび新規の中間体に関する。
本発明は、環式ポリペプチド、例えば、アリスポリビルなどの環式ウンデカペプチドな
どの調製のための方法に関する。
アリスポリビルは、ＷＯ２００６／０３８０８８に記載されているＣ型肝炎ウイルス（
ＨＣＶ）感染症またはＨＣＶによって誘発される障害の治療のために用いられるシクロフ
ィリン（Ｃｙｐ）阻害薬である。さらに、ＷＯ２００９／０４２８９２には、多発性硬化
症の治療においてアリスポリビルを使用するための方法が記載されており；ＷＯ２００９
／０９８５７７には、筋ジストロフィーの治療においてアリスポリビルを使用するための
方法が記載されており；ＷＯ２００８／０８４３６８には、ウルリッヒ先天性筋ジストロ
フィーの治療においてアリスポリビルを使用するための方法が記載されている。
アリスポリビルおよびその合成は、ＷＯ００／０１７１５に記載されている。アリスポ
リビルは、ＣＡＳ登録番号２５４４３５−９５−５が付与されている。
実験室スケールでアリスポリビルを調製するための方法は、ＷＯ２００６／０３８０８
８およびＷＯ２００８／０８４３６８において、J.F.Guichouxの「De nouveaux analogue
s de Cycloposrine A comme agent anti-HIV-1」 PhD thesis、Faculte des Sciences de
L'Universite de Lausanne、2002年が記載されている。
下記に示す通り、環式ウンデカペプチドは、式（Ｉａ）［式中、ｎ＝２である］の環式
ポリペプチドである。
アリスポリビル（式Ｉ）は、式（Ｉｂ）［式中、ｎ＝２であり、ａａ１は、Ｄ−ＭｅＡ
ｌａであり、ａａ２は、ＥｔＶａｌである］の環式ウンデカペプチドである。
Figure 2018035154
一般的な式：
シクロ−（ＡＸＸ１−ＡＸＸ２−ＡＸＸ３−ＡＸＸ４−ＡＸＸ５−ＡＸＸ６−ＡＸＸ−７
−ＡＸＸ８−ＡＸＸ９−ＡＸＸ１０−ＡＸＸ１１）は、最重要なＳａｒフラグメントで作
製された断片化としてＷＯ２０１０／０５２５５９ Ａ１の事例からの例を包含するもの
とする。
ＡＸＸ１＝ＭｅＢｍｔ、Ｂｍｔ、ＭｅＬｅｕ、デソキシ−ＭｅＢｍｔ、メチルアミノオク
タン酸
ＡＸＸ２＝Ａｂｕ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｎｖａ
ＡＸＸ３＝Ｓａｒ
ＡＸＸ４＝ＭｅＬｅｕ、Ｖａｌ
ＡＸＸ５＝Ｖａｌ、Ｎｖａ
ＡＸＸ６＝ＭｅＬｅｕ、Ｌｅｕ
ＡＸＸ７＝Ａｌａ、Ａｂｕ
ＡＸＸ８＝Ｄ−Ａｌａ
ＡＸＸ９＝ＭｅＬｅｕ、Ｌｅｕ
ＡＸＸ１０＝ＭｅＬｅｕ、Ｌｅｕ
ＡＸＸ１１＝ＭｅＶａｌ、Ｖａｌ、Ｄ−ＭｅＶａｌ
および他の組み合わせのすべては、ＷＯ２０１０／０５２５５９ Ａ１において包含さ
れた。
数年間にわたって、シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）は、炎症性もしくはウイルス性疾患の
治療のために有用である種々の合成環式ウンデカペプチドのための原料として用いられて
きた。環式ウンデカペプチドは、菌株の選択によって得ることができるが、しかしながら
、ほとんどの天然でない誘導体を得るには、例えば、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の環
式ポリペプチドの開環、その後のアミノ酸置換を利用する化学転換を必要とする。
従来から、例えば、式（Ｉａ）の環式ポリペプチドを、選択性が高い方法で開環し、ア
ミノ酸残基を、エドマン分解によって除去して、最重要な中間体として開環された環式ポ
リペプチドにアクセスする（Wenger, R.M.In Peptides 1996年；Ramage, R.；Epton, R.
編;The European Peptides Society、1996年；pp.173；Wenger, R.M.ら、Tetrahedron Le
tters 2000年、41巻、7193頁.）。多数の科学者および企業は、純粋なシクロスポリンＡ
およびカラムクロマトグラフィーによる精製を用いて環式ウンデカペプチドを得られるこ
の信頼できるおよび選択的な戦略を用いている。
さらに、開環されたシクロスポリンＡなどの生成物の精製は、シリカでの液体クロマト
グラフィーによる精製のいくつかのステップを含む。全体的に得られる収率が並みである
ことの他に、精製スキームの主な欠点は、クロマトグラフィーのステップに対するコスト
が非常にかかることである。文献に記載されるシクロスポリンＡもしくはその構造的類似
体に由来するかかる生成物の大規模な精製プロセスは、一般に、クロマトグラフィーによ
る精製または少なくとも吸着クロマトグラフィーによる精製前を含む。かかる精製前は、
例えば、抽出、向流抽出および／または超臨界流体抽出を採用してもよい。
しかしながら、コストのかかる高品質な前駆体が必要となるため、これらの技法はどれ
も、所望の品質要件、許容される全収率、および産業規模の生産のために許容されるコス
トで最重要な開環された中間体を得るために十分に満足がいくようなものではないと思わ
れる。
本発明者らは、ジメトキシカルベニウムイオン（セファロスポリン誘導体のメチル化に
ついてＮｏｖａｒｔｉｓ社の特許出願ＥＰ０９０８４６１ Ａ１に記載されている）が、
大環式ポリペプチドの開環においてオキソニウムイオン（トリメチルもしくはトリエチル
オキソニウムメールワイン塩）と同じ化学的反応をすることを同定した。新たな条件は、
有利には、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができ、したがって、吸湿性の危険物質の取扱
いを回避すると、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの望ましくない塩素化された
溶媒を用いる必要性をなくし、例えば、トルエン、キシレン、アニソールなどの種々の溶
媒中で進行させ、遺伝毒性のエピクロロヒドリン（epichlorhydrin）から生じるオキソニ
ウムメールワイン塩を用いないようにすることができる。専用のカルベニウムテトラフル
オロホウ酸塩または三フッ化ホウ素およびオルトエステル誘導体、好ましくは、オルトギ
酸トリメチルの反応によって作製された、ｉｎ ｓｉｔｕで生成された反応種は、下記の
化合物３などの所望の開環されたポリペプチドをもたらす。
本発明者らは、選択性が高いエドマン分解戦略の利点を維持しながら、新たに同定され
た結晶性の中間体を十分に利用する改善された方法を同定した。
以下の開示は、結晶化などの方法によって、シクロスポリンＡ
Figure 2018035154
シクロスポリンＢ
Figure 2018035154
シクロスポリンＤ
Figure 2018035154
またはシクロスポリンＧ
Figure 2018035154
の開環およびこれらを生成し精製する方法により誘導された新たに単離した結晶性の中間
体を示す。この手法によって、開環されたシクロスポリンＡ、シクロスポリンＢ、シクロ
スポリンＤもしくはシクロスポリンＧへの速やかな、実用的なおよびさらにより効果的な
アクセスが可能になり、この手法は、アリスポリビルなどの環式ウンデカペプチドを生成
するために用いることができる。さらに、本開示による方法は、同じ順序によって開環す
ることができる他のシクロスポリンに適用することもできる。塩酸（ＨＣｌ）、フルオロ
ホウ酸（ＨＢＦ４）、またはヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）など、開環されたシクロ
スポリン塩を、いくつかの段階で形成させることができるということが判明した。
本発明は、アセタート、ピバロアート（pivaloate）などのシロスポリン（cylosporine
）エステルおよびＨＣｌ塩、ＨＢＦ４塩もしくはＨＰＦ６塩などの開環されたシクロスポ
リンＡ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＤまたはシクロスポリンＧ塩など、新規の結
晶性中間体、ならびにそれらを生成する方法を提供する。
式３の化合物またはその塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルである］を調製するための方法を提供する。本方法は、シクロスポリンＡをアシル
化して、アセチル−シクロスポリンＡを形成するステップと；アセチル−シクロスポリン
Ａを開環するステップと；開環されたアセチル−シクロスポリンＡを結晶化して式３の化
合物を得るステップとを含む。
式４の化合物またはその塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルである］を調製するための方法を提供する。本方法は、式３の化合物をエドマン分
解するステップと；次いで、その化合物を結晶化して式４の化合物を得るステップとを含
む。
式４の化合物またはその塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルである］を調製するための方法を提供する。本方法は、シクロスポリンＡをアシル
化してアセチル−シクロスポリンＡを形成するステップと；アセチル−シクロスポリンＡ
を開環するステップと；開環されたアセチル−シクロスポリンＡを結晶化して式３
Figure 2018035154
の化合物を得るステップと；
式３の化合物をエドマン分解するステップと；次いで、その化合物を結晶化して式４の
化合物またはその塩を得るステップとを含む。
式３の化合物またはその塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルである］が提供される。
式４の化合物またはその塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルである］が提供される。
化合物３についてのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。 化合物４についてのプロトンＮＭＲスペクトルを示す図である。
環式ポリペプチド、より具体的には、アリスポリビルなどの環式ウンデカペプチドを生
成するための本発明による一般的な方法を、下記のスキームに示すが；しかしながら、こ
の一般的なスキームは、環式ポリペプチド、より具体的には、シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ
、またはＧに由来する環式ウンデカペプチドを作製するために用いることもできる。
Figure 2018035154
詳細には、アリスポリビルは、上記に示される通り、シクロスポリンＡをアシル化して
アセチル−シクロスポリンＡ（２）を形成し；開環させ；結晶化して化合物３を得、化合
物３をエドマン分解し；結晶化して化合物４を得、次いで、化合物４を閉環して（下記に
示す通り）アリスポリビルを形成することにより、シクロスポリンＡ（Ｒ２がエチルであ
る化合物（１））を式４の化合物に変換することにより作製することができる。
Figure 2018035154
本発明は、特に、各セクションに記載されている方法に関する。同様に、本発明は、独
立に、対応するセクション内のプロセス順序に記載されるすべての単一のステップに関す
る。したがって、本明細書に記載されている一連のステップからなる任意のプロセスのう
ちのそれぞれのおよびすべての単一のステップは、それ自体、本発明の好ましい実施形態
である。したがって、本発明はまた、本方法の実施形態に関し、これによれば、本方法の
任意のステップにおける中間体として得られる化合物は、出発物質として用いられる。
本発明はまた、本発明による化合物の調製のために特に開発している中間体、これらの
使用およびこれらの調製方法に関する。
本出願において、１セクション中でなされた説明はまた、別段の記載がない限り、他の
セクションに適用可能であり得ることにも留意すべきである。
シクロスポリンＡ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＤまたはシクロスポリンＧもし
くはそれらの塩は、例えば、発酵によって調製することができる。
一実施形態では、本発明は、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＤ
またはシクロスポリンＧをアシル化して、アセチル−シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ、もしく
はＧを形成するステップと；開環するステップと；結晶化するステップとを含む、式３の
化合物を調製する方法に関する。
一実施形態では、本発明は、式３の化合物をエドマン分解するステップと、当技術分野
で周知の反応を行うステップと、それを結晶化して式４の化合物を得るステップとを含む
、式４の化合物またはその塩を調製する方法に関する。
本発明の他の実施形態は、式３または式４の化合物を調製する方法に関し、出発物質シ
クロスポリンＡの純度は、＞８０重量％である。
本発明の他の実施形態は、式３または式４の化合物を調製する方法に関し、出発物質シ
クロスポリンＡの純度は、＞８５重量％である。
本発明の他の実施形態は、式３または式４の化合物を調製する方法に関し、出発物質シ
クロスポリンＡの純度は、アッセイで６０〜８０重量％である。
上記で示される方法では、新規のおよび進歩性のある化合物が含まれる。その結果、本
発明のさらなる対象は、下記に示される化合物である。
式３の化合物またはそれらの塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピルである］。
式４の化合物またはそれらの塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピルである］。
式３の化合物またはそれらの塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルである］。
式４の化合物またはそれらの塩
Figure 2018035154
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
エチルである］。
以下の実施例は、反応ステップ、中間体および／または本発明の方法の好ましい実施形
態を表し、その範囲を制限することなく本発明を例示する。
メルワイン（Merwein）塩との化合物３ＨＢＦ４塩の調製
アセチル−シクロスポリンＡ（そのままの状態で１００ｇ）を、ジクロロメタン（１８
０ｍＬ）中で２０〜２５℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３２ｇ）
と反応させた。２０ｈ後、アセトニトリル（２００ｍＬ）および水（６５０ｍＬ）を加え
て、加水分解を行った。３ｈ後、２０〜２５℃で、これらの相を分離し、反応混合物を、
２−メチル−テトラヒドロフランによる共沸蒸留（溶媒交換ジクロロメタン／２−メチル
−テトラヒドロフラン）により乾燥した。次いで、所望の生成物を、２−メチル−テトラ
ヒドロフラン（９００ｍＬ）および２−メトキシ−２−メチルプロパン（４００ｍＬ）か
ら結晶化して白色の結晶粉末として化合物３ＨＢＦ４を生成した（乾燥後６３．９ｇ、純
度＞９２％）。
0.69, (3H, d, J = 6.6Hz); 0.71, (3H, d, J = 6.5Hz); 0.81, (6H, m); [0.82 .. 0.89
], (24H, m); 0.90, (3H, d, J = 6.6Hz); 0.93, (3H, d, J = 6.6Hz); 1.16, (6H, m);
[1.23 .. 1.50], (4H, m); 1.52, (1H, m); [1.32 .. 1.73], (8H, m); 1.59, (3H, d, J
= 6.0Hz); 1.65, (2H, m); 1.65, 2.13, (2H, m); 1.93, 1.94, (3H, s); 2.03, (1H, m
); 2.19, (1H, m); 2.45, (3H, s); 2.72, (3H, s); 2.84, (3H, s); 2.86, (3H, s); 2.
99, (3H, s); 3.02, (3H, s); 3.06, (3H, s); 3.62, 3.68, (3H, s); 3.78, (1H, m); 3
.87, 4.53, (1H, d, J = 17.2Hz, 18.6Hz); 4.10, 4.26, (1H, d, J = 18.6Hz, 16.8Hz);
4.23, (1H, m); 4.60, (1H, m); 4.62, (1H, m); 4.66, (1H, m); 5.02, (1H, m); 5.13
, (1H, dd, J = 11.3Hz, 4.7Hz); 5.26, (1H, m); 5.29, (1H, m); 5.32, (1H, m); 5.36
, (1H, m); 5.39, (2H, m); 7.72, (1H, d, J = 7.3Hz); 8.14, (1H, d, J = 7.3Hz); 8.
21, 8.35, (1H, d, J = 7.3Hz, 8.1Hz); 8.85, (2H, s, br); 8.96, (1H, d, J = 8.4Hz)
.
オルトギ酸トリメチルおよびボロントリフルオリドエーテラートの使用による化合物３Ｈ
ＢＦ４塩の調製
アセチル−シクロスポリンＡ（１０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、−１５
℃でテトラフルオロホウ酸ジメトキシカルベニウムのスラリに加え、−２０℃で三フッ化
ホウ素（２ｍｌ）をオルトギ酸トリメチル（２ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液
にゆっくりと添加することにより生成した。添加後、室温に温まるまでスラリを放置し、
２０ｈ撹拌し続けた。その後、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え
た。０℃で２ｈ撹拌してから、相を分割した。次いで、有機相を水で洗浄し、溶媒を２−
メチル−テトラヒドロフランに切り替え、２−メトキシ−２−メチルプロパンで飽和させ
た後、減圧下で乾燥させた白色固形物として化合物３を得た（５．１ｇ、＞９０％純度）
（図１を参照のこと）。
化合物ＨＢＦ４塩の調製：
化合物３の前もって調製した塩（３４．６２ｇ）を炭酸ナトリウム（４．８ｇ）、トル
エン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）と共に反応器に仕込んだ。得られた混合物を、２
０〜２５℃で３０分間撹拌し、これらの相を分離した。フェニルイソチオシアナート（３
．８１ｇ）を２０〜２５℃で１ｈ滴加し、得られた反応混合物を完了まで撹拌した。次い
で、メタノール（２０ｍＬ）、および水中の４８％フルオロホウ酸（２．５ｇ）を加え、
混合物をさらに１ｈ撹拌した。次いで、水（２５ｍＬ）を加え、これらの相を分割した。
水層を再度トルエン（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、２−メチル−テトラヒドロフラン（
１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を共沸により乾燥し、所望の生成物を２−メチル−
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および２−メトキシ−２−メチルプロパン（５０ｍＬ
）から結晶化して白色の結晶粉末として化合物４ＨＢＦ４を生成した（約３０ｇ、乾燥後
、＞９３％純度）。（図２を参照のこと）
0.69, (3H, d, J = 6.2Hz); 0.73, (3H, d, J = 7.0Hz); 0.81, (3H, t, J = 7.3Hz, 7.3
Hz); 0.82, (3H, m); 0.85, (9H, m); 0.88, (6H, m); 0.91, (3H, d, J = 7.0Hz); 0.93
, (3H, d, J = 6.6Hz); 0.99, (3H, d, J = 7.0Hz); 1.17, (6H, d, J = 6.6Hz); [1.30
.. 1.55], (9H, m); 1.60, (3H, d, J = 5.5Hz); [1.56 .. 1.72], (4H, m); 1.93, 1.95
(3H, s); 2.09, (1H, m); 2.14, (1H, m); 2.20, (1H, m); 2.74, (3H, s); 2.82, 3.06
, (3H, s); 2.84, (3H, s); 2.87, (3H, s); 2.94, (3H, s); 3.02, (3H, s); 3.63, 3.6
8, (3H, s); 3.88, 4.52, (1H, d, J = 17.2Hz, 18.6Hz); 4.10, 4.24, (1H, d, J = 18.
7Hz, m); 4.24, (2H, m); 4.39, 4.62, (1H, m); 4.66, (1H, m); 5.02, (1H, m); 5.08,
(1H, m); 5.26, (2H, m); 5.32, (1H, m); 5.37, (1H, m); 5.39, (2H, m); 7.84, 8.51
(1H, d, J = 7.3Hz, 8.1Hz); 7.98, (3H, s, br); 8.07, 8.18 (1H, d, J = 7.7Hz, 7.3
Hz); 8.13, 8.27, (1H, d, J = 7.3Hz, 8.1Hz).
アリスポリビルの調製：
前述の中間体４（約１０９ｇ）を少しずつ１５℃でトルエンおよび炭酸ナトリウム／水
の混合物に加え、１５℃で３時間撹拌した。水相を分離した。ジペプチド（約２８ｇ）お
よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８．１ｇ）を０℃で加えた。水（２．
５ｍＬ）を混合物に加え、Ｎ−メチルモルホリン（１７．９ｇ）を−１０℃で添加し、そ
の後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１．９ｇ）のトルエン溶液を−１０℃で添加
し、その温度で３時間撹拌した。反応混合物を１０時間で０℃まで加熱した。完了時、反
応混合物をろ過し、ろ液を５％炭酸ナトリウム溶液、５％食塩液、２Ｍ塩酸および１０％
食塩液で抽出した。有機相を再度ろ過し、真空中で５０℃で濃縮した。
水素化ホウ素ナトリウム（０．５９ｇ）をジグライム（１４．３ｇ）に２０〜４０℃で
溶解した。混濁した溶液を１２〜１６℃まで冷却した。グリシン（０．５９ｇ）をその温
度で加えた。約６ｇのトルエンの入った溶液の形態の前もって調製した生成物（６．２ｇ
）を１２〜１６℃で白色の懸濁液に添加した。次いで、１２〜１６℃でトルエンにメタノ
ールを加えることにより還元を加速させた。この添加を制御し、３つの部分に分けて行っ
た。反応をさらに３時間撹拌し、内部温度１０〜２０℃で急冷溶液（酢酸溶液）に加えた
。水素発生（蓄積なし）を踏まえて添加の速度を変更した。これらの相を分離し、上部の
有機生成物相を水で抽出し、続いて濃縮した。
前もって調製した生成物（５ｇ）を、トルエン（約５ｇ）に溶解し、４０〜６０分間硫
酸（０．８ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に５０℃で添加した。約２時間後、溶液を
１５〜２０℃まで冷却し、メタノール中の２５％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシド（約１２ｇ）を添加した（発熱反応）。２時間後、水を添加し、混合物を２２℃で
およそ２０時間撹拌した。完了時、溶液を１０〜１５℃まで冷却し、水で希釈し、希硫酸
で中和した。最上部のトルエン相の分離後、蒸留により下部の生成物相からメタノールを
除去した。分離される油性の生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩液の順序で洗浄
し、希硫酸でｐＨ７．０〜７．５に調整した。次いで、有機相を共沸により乾燥し、次い
で、０〜５℃の冷ヘプタンに沈殿させた。生成物懸濁液をろ過し、ヘプタンで洗浄し、真
空中で６０℃で乾燥した。
ジクロロメタンに溶解した「ウンデカペプチドアミノ酸」前駆体（全体的な最終質量に
対して５〜１３％）およびジクロロメタンに溶解したＤＣＣを、約１０ｈ並行して連続的
に４０℃でジクロロメタン中のＣｌ−ＨＯＢＴおよびＮＭＭの混合物に加えた。添加の終
了時に、混合物をさらに２ｈ撹拌し、ろ過してＤＣＵ塩を除去し、濃縮して粗生成物とし
てアリスポリビルを得た。

Claims (16)

  1. 式３の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルである］を調製するための方法であって、
    シクロスポリンＡをアシル化して、アセチル−シクロスポリンＡを形成するステップと；
    アセチル−シクロスポリンＡを開環するステップと；
    開環されたアセチル−シクロスポリンＡを結晶化して式３の化合物を得るステップとを含
    む方法。
  2. 式４の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルである］を調製するための請求項１に記載の方法であって、
    式３の化合物をエドマン分解するステップと；次いで、
    前記化合物を結晶化して式４の化合物を得るステップとを含む方法。
  3. 式４の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルである］を調製するための方法であって、
    ｉ）シクロスポリンＡをアシル化してアセチル−シクロスポリンＡを形成するステップ
    と；
    ｉｉ）アセチル−シクロスポリンＡを開環するステップと；
    ｉｉｉ）開環されたアセチル−シクロスポリンＡを結晶化して式３の化合物
    Figure 2018035154
    またはその塩を得るステップと；
    ｉｖ）式３の化合物をエドマン分解するステップと；次いで
    ｖ）前記化合物を結晶化して式４の化合物またはその塩を得るステップとを含む方法。
  4. 式３の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルである］。
  5. 式４の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルである］。
  6. 出発物質シクロスポリンＡの純度が、＞８０重量％である、請求項１または３に記載の
    方法。
  7. 出発物質シクロスポリンＡの純度が、＞８５重量％である、請求項６に記載の方法。
  8. 出発物質シクロスポリンＡ）の純度が、アッセイで６０〜８０重量％である、請求項７
    に記載の方法。
  9. シクロスポリンＡ、シクロスポリンＢから、またはシクロスポリンＤから、またはシク
    ロスポリンＧから、式３の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピルである］を調製する方法であっ
    て、
    シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ、またはＧをアシル化して、アセチル−シクロスポリンＡ、Ｂ
    、Ｄ、またはＧを形成するステップと；
    アセチル−シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ、またはＧを開環するステップと；
    開環されたアセチル−シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ、またはＧを結晶化して式３の化合物を
    得るステップとを含む方法。
  10. 式４の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピルである］を調製するための請求
    項９に記載の方法であって、
    式３の化合物をエドマン分解するステップと；次いで、
    前記化合物を結晶化して式４の化合物を得るステップとを含む方法。
  11. 式４の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピルである］を調製する方法であっ
    て、
    ｖｉ）シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ、またはＧをアシル化して、アセチル−シクロスポリ
    ンＡ、Ｂ、Ｄ、またはＧを形成するステップと；
    ｖｉｉ）アセチル−シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ、またはＧを開環するステップと；
    ｖｉｉｉ）開環されたアセチル−シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ、またはＧを結晶化して式
    ３の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    を得るステップと；
    ｉｘ）式３の化合物をエドマン分解するステップと；次いで、
    ｘ）前記化合物を結晶化して式４の化合物またはその塩を得るステップとを含む方法。
  12. 出発物質シクロスポリンＡの純度が、＞９０重量％である、請求項９または１１に記載
    の方法。
  13. 出発物質シクロスポリンＡの純度が、＞９２重量％である、請求項１２に記載の方法。
  14. 出発物質シクロスポリンＡ）の純度が、アッセイで６０〜８０重量％である、請求項１
    ３に記載の方法。
  15. 式３の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピルである］。
  16. 式４の化合物またはその塩
    Figure 2018035154
    ［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり、Ｒ’は、メチルまたは
    エチルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、またはプロピルである］。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693820A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 武汉药明康德新药开发有限公司 一种降解环孢菌素a的方法
KR20200007863A (ko) 2017-05-12 2020-01-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 환상 유기 화합물의 제조 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002519434A (ja) * 1998-07-01 2002-07-02 デビオファーム・ソシエテ・アノニム 活性の特徴が改善された新規のシクロスポリン
JP2008514690A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 デビオファーム ソシエテ アノニム Ｃ型肝炎感染の治療のための［ｄ−ｍｅａｌａ］３−［ｅｔｖａｌ］４−シクロスポリンの使用、及び当該［ｄ−ｍｅａｌａ］３−［ｅｔｖａｌ］４−シクロスポリンを含む医薬組成物
WO2010088573A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
JP2011506973A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 疎水性薬物検出法
WO2012021796A2 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 S&T Global, Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT401177B (de) * 1993-10-22 1996-07-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-derivaten
AU2125300A (en) * 1999-02-05 2000-08-25 Debiopharm S.A. Cyclosporin derivatives and method for the production of said derivatives
EP1379547B1 (fr) * 2001-04-20 2005-12-21 Debiopharm S.A. Cyclosporine modifiee utilisable en tant que pro-drogue et son utilisation
AU2002331509B2 (en) * 2001-10-19 2007-12-06 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
TW200505946A (en) 2003-04-08 2005-02-16 Hoffmann La Roche Process for preparation of cyclosporin a analog
MX2007007262A (es) * 2004-12-17 2007-10-19 Isotechnika Inc Metabolitos de analogos de ciclosporina.
JP5801534B2 (ja) 2007-01-04 2015-10-28 デビオファーム インターナショナル ソシエテ アノニム ウールリッヒ型先天筋ジストロフィーの処置のための、非免疫抑制性シクロスポリン
CA2700536A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Oregon Health & Science University Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies
WO2009098533A1 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Debiopharm Sa Non -immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy
AU2009312535B2 (en) 2008-11-06 2015-03-26 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Cycloundecadepsipeptide compounds and use of said compounds as a medicament
CA2748389A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-08 Scynexis, Inc. Derivatives of cyclosporin a

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002519434A (ja) * 1998-07-01 2002-07-02 デビオファーム・ソシエテ・アノニム 活性の特徴が改善された新規のシクロスポリン
JP2008514690A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 デビオファーム ソシエテ アノニム Ｃ型肝炎感染の治療のための［ｄ−ｍｅａｌａ］３−［ｅｔｖａｌ］４−シクロスポリンの使用、及び当該［ｄ−ｍｅａｌａ］３−［ｅｔｖａｌ］４−シクロスポリンを含む医薬組成物
JP2011506973A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 疎水性薬物検出法
WO2010088573A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
WO2012021796A2 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 S&T Global, Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection

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