EA034926B1

EA034926B1 - Бета-шпилечные пептидомиметики

Info

Publication number: EA034926B1
Application number: EA201591896A
Authority: EA
Inventors: Даниэль Обрехт; Анатоль Лютер; Франческа Бернардини; Петер Збинден
Original assignee: Полифор Аг
Priority date: 2013-03-30
Filing date: 2014-03-28
Publication date: 2020-04-07
Also published as: EP2978771A1; HK1216029A1; AU2014247188A1; CA2908385A1; US20160052971A1; US20180044380A1; MX2019002736A; CA2908385C; JP2016518345A; JP2019116489A; MX366088B; US10370411B2; DK2978771T3; EP2978771B1; BR112015024939A2; CN105324390B; JP6785651B2; US9938322B2; MX2015013763A; IL241822B

Abstract

-Шпилечные пептидомиметики общей формулы (I), цикло[P-P-P-P-P-P-P-P-P-P-P-P-T-T], и их фармацевтически приемлемые соли, в которых P-P, Tи T, являются элементами, как определено в описании и формуле изобретения, имеют противомикробную активность по отношению к грамотрицательным бактериям, например, активность ингибировать рост или убивать микроорганизмы, такие как Klebsiella pneumoniae и/или Acinetobacter baumannii и/или Escherichia coli. Они могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики инфекции или в качестве дезинфицирующих средств для пищевых продуктов, косметических средств, лекарственных средств или других материалов, содержащих питательные вещества. Эти пептидомиметики могут быть получены с помощью способа, в основе которого лежит смешанная стратегия твердофазного синтеза и синтеза в растворе.

Description

Изобретение относится к β-шпилечным пептидомиметикам, имеющим противомикробную активность по отношению к грамотрицательным бактериям.

Бета-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению представляют собой соединения общей формулы (I), циклор³¹-?²-?³-?⁴-?⁵-?⁶-?⁷-?⁸-?⁹-?¹⁰-?¹¹-?¹²-'!¹-'!²], и их фармацевтически при__ т·! 1 τί 12 τ’ 1 т>2 емлемые соли, в которых Р-Р , Т и Т являются элементами, которые описаны далее.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает эффективный способ синтеза, посредством которого эти соединения могут, если желательно, быть получены в формате параллельной библиотеки. Кроме того, β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению показывают улучшенную эффективность, уменьшенный гемолиз эритроцитов и уменьшенную цитотоксичность или ее отсутствие.

Основной причиной смерти во всем мире и основной причиной смертности в развитых странах являются инфекционные заболевания. Они обусловлены наличием патогенных микробиологических агентов, включая патогенные вирусы и болезнетворные бактерий. Проблема резистентности бактерий к утвержденным антибиотикам стимулировало повышенный интерес к разработке новых антимикробных препаратов с новыми механизмами действия (D. Obrecht, J.A. Robinson, F. Bernadini, С. Bisang, SJ. DeMarco, K. Moehle, F.O. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009, 16, 42-65; H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169).

Растущая неудовлетворенная медицинская потребность представлена грамотрицательными бактериями, вызывающими 60% нозокомиальных пневмоний (R. Frechette, Ann. Rep. Med. Chem., Elsevier, 2007, 349-64).

Грамотрицательные бактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), также подрывают полезность многих β-лактамных препаратов первой линии (SJ. ?rojan, ?.A. Bradford, Curr. Opin. Microbiol., 2007, 10, 441). Отсутствие подходящих новых соединений вынуждает врачей использовать ранее отвергнутые антибиотики, такие как колистин, несмотря на хорошо известные проблемы с токсичностью (М.Е. Falagas, S.K. Kasiakou, Crit. Care, 2006, 10, R 27). Таким образом, необходимы новые подходы для лечения среди прочего резистентных штаммов Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Escherichia coli (H.W. Boucher, G.H. Talbot, J.S. Bradley, J.E. Edwards Jr, D. Gilbert, L.B. Rice, M. Scheld, B. Spellberg, J. Bartlett, IDSA Report on Development ?ipeline, CID 2009, 48, 1).

Одним из перспективный классов антибиотиков являются антибиотики на основе природных катионных пептидов (Т. Ganz, R.I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R.M. Epand, H.J. Vogel, Biochim. Biophys. Ada 1999, 1462, 11-28). Они включают β-шпилечные и β-складчатые пептиды, связанные дисульфидным мостиком, такие как протегрины [V.N. Kokryakov, S.S.L. Harwig, E.A. ?anyutich, А.А. Shevchenko, G.M. Aleshina, O.V. Shamova, H.A. Korneva, R.I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236], тачиплезины [Т. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713] и дефенсины [R.I. Lehrer, A.K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128], амфипатические альфа-спиральные пептиды (например, цекропины, дермасептины, магаинины и меллитины [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30]), а также другие линейные пептиды и пептиды с петлеобразной структурой. Несмотря на то, что механизмы действия антимикробных катионных пептидов пока не полностью изучены, известно, что их основным сайтом взаимодействия, является микробная клеточная мембрана (H.W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352). Под воздействием этих агентов, клеточная мембрана подвергается пермеабилизации, за которой следует быстрая гибель клеток. Тем не менее, более сложные механизмы действия, например, с участием рецептор-опосредованной сигнализации, не могут в настоящее время быть исключенными (М. Wu, E. Maier, R. Benz, R.E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242).

В соединениях, описанных ниже, стратегией является введение для стабилизации конформаций βшпильки в катионных пептидомиметиках с циклической главной цепью, обладающих широким спектром противомикробной активности по отношению к грамотрицательным бактериям. Это включает в себя перенос шпилечной последовательности на матрицу, в функции которой входит удержание главной цепи пептидной петли в геометрии шпильки.

Связанные с матрицей β-шпилечные пептидомиметики были описаны в литературе (D. Obrecht, M. Altorfer, J.A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J.A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441), и в настоящее время установлена способность генерировать β-шпилечные пептидомиметики, используя комбинаторные и параллельные методы синтеза (L. Jiang, K. Moehle, В. Dhanapal, D. Obrecht, J.A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112). Антибактериальные закрепленные на матрице пептидомиметики и методы их синтеза были описаны в международных патентных заявках WO02/070547 А1, WO2004/018503 A1, WO2007/079605 А2 и WO2012/016595 А1, но эти молекулы не показывают противомикробную активность антибиотиков широкого спектра по отношению к грамотрицательным бактериям, имеющими высокий потенциал против Klebsiellapneumoniae и/или Acinetobacter baumannii и/или Escherichia coli.

Настоящее изобретение относится к новым β-шпилечным пептидомиметикам формулы (I),

- 1 034926

Icydo[P¹-P²-P³-P⁴-P⁵-P⁶-P⁷-P⁸-P⁹-P¹⁰-P¹¹-P¹²-T¹-T²] (О где отдельные элементы Т или Р связаны в любом направлении от точки присоединения карбонила (С = О) к азоту (N) следующего элемента и, в котором

Т¹ представляет собой природную или неприродную D-a-аминокислоту, содержащую необязательно замещенную боковую цепь, которая образует пятичленный гетероцикл или бициклическую систему, содержащую альфа-углерод и альфа-амино атом;

Т² представляет собой природную или неприродную L-a-аминокислоту, содержащую необязательно замещенную боковую цепь, которая образует пяти-или шестичленный гетероцикл или бициклическую систему, содержащую альфа-углерод и альфа-амино атом;

Р¹ и Р¹² независимо друг от друга представляют собой природную или неприродную L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;

Р² представляет собой природную или неприродную алифатическую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи; или природную или неприродную L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну мочевинную функциональную группу, амидную функциональную группу, сложноэфирную функциональную группу, сульфоновую группу или функциональную группу простого эфира; или природную или неприродную основную L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну аминофункциональную группу; или природную или неприродную гидроксилсодержащую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи; или Gly;

P³ и Р¹⁰ независимо друг от друга представляют собой природную или неприродную алифатическую или ароматическую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;

Р⁴ и Р⁹ независимо друг от друга представляют собой природную или неприродную основную L-aаминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащую по меньшей мере одну аминофункциональную группу; или природную или неприродную гидроксилсодержащую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;

Р⁵ представляет собой природную или неприродную основную L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну аминофункциональную группу;

Р⁶ представляет собой природную или неприродную основную L- или D-a-аминокислоту или циклическую a,a-дизамещенную a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащий по меньшей мере одну аминофункциональную группу;

Р⁷ представляет собой природную или неприродную основную L- или D-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащую по меньшей мере аминофункциональную группу;

Р⁸ представляет собой природную или неприродную ароматическую L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;

Р¹¹ представляет собой природную или неприродную L- или D-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи;

или их таутомер или ротамер, или их соль, или гидрат, или сольват; при условии, что если Р² представляет собой природную или неприродную основную L-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну аминофункциональную группу; или природную или неприродную La-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащей по меньшей мере одну мочевинную функциональную группу, амидную функциональную группу, сложноэфирную функциональную группу, сульфоновую группу или функциональную группу простого эфира;

тогда Р¹¹ представляет собой природную или неприродную алифатическую L- или D-aаминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи; или природную или неприродную гидроксилсодержащую L- или D-aаминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи; или природную или неприродную L- или D-a-аминокислоту, содержащую в общей сложности от 1 до 25 атомов углерода и/или гетероатомов в единственной боковой цепи, содержащую по

- 2 034926 меньшей мере одну сложноэфирную функциональную группу, сульфоновую группу или функциональную группу простого эфира, кислотную функциональную группу или амидную функциональную группу;

Конкретный вариант выполнения настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (I), в которой

Т¹ представляет собой D-α аминокислотный остаток одной из формул

Т² представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул

представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул

Р¹

представляет собой Gly или остаток L-a-аминокислоты из одной из формул

Р²

и Р¹⁰ независимо представляют собой остаток L-a-аминокислоты одной из формул

Р³

Р⁴ и Р⁹ независимо представляют собой α-L аминокислотный остаток одной из формул

Р⁵

представляет собой α-L аминокислотный остаток формулы

Р⁶

представляет собой L- или D-a-аминокислотный остаток одной из формул

Р⁷

представляет собой остаток L- или D-a-аминокислоты формулы

- 3 034926

P⁸ представляет собой остаток L-a-аминокислоты формулы

Р¹¹ представляет собой L- или D-a-аминокислотный остаток одной из формул

Р¹² представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул

R^Alk представляет собой, при условии, что содержит менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов, С_1-12-алкил; С_2-12-алкенил; циклоалкил; циклоалкил-С_1-6-алкил; или С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил;

R^Ar представляет собой, при условии, что содержит менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов, id2^U I2¹⁹· (di d/dl λ Π ¹⁹· /d I \ кТ'П λ 12 ¹⁹· um К']] \ ХП?¹⁴ГСЫ Т D¹⁹· ^{-(CR R} )_n ^R ; ^-(CH2⁾n^U(CH2⁾m^R ; ^-(CH2⁾n^S(CH2⁾m^R ; ^{или -(CH}2)nN^{R (CH}2)m^R ;

R ^m представляет собой, при условии, что содержит менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов, гетероциклоалкил; гетероциклоалкил- С1-6-алкил; -(CR¹R¹³)qNR¹⁵R¹⁶; -(CH2)qC(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶; -(CH2)_qC Z \IZ2I2 ^I7T\I 12 ^|SI2 ^|6· /d d Ci—ХТХП? ¹⁵1? ¹⁶ЧХП? ¹⁷1? ¹⁸· iCT? ¹³Ч ΧΠ?²Ρί—ХП? ¹⁷ЧХП? ¹⁵1? ¹⁶· iCT? h? ¹³Ч XT—СГКИ? ¹⁵Т?¹⁶Ч (=NUR )NR R ; -(CH2)qC(=NNR R )NR R ;-(CR R )qNR C(=NR )NR R ; -(CR R )qN=C(NR R ) χτρ ¹⁷P ¹⁸· if']] \ Π/ΓΠ T ХП? ¹⁵D ¹⁶· ti']] \ d'll λ d=\II2 ^l7T\H2 ^|SI2 ^l6· /d d iMd I λ СГ=ХТГИ? ^l7T\II2 ¹⁵D ¹⁶·

N^R ^R ;-(CH2)nO(CH2)mNR ^R ; -(^^^H2)n^^(^^^H2)m^^( ^N^R )1n^R ^R ;-(^^^H2)n^^(^^^H2)m^^( ^n^v^r )1n^R ^R ;

zzil T ПЮП T ΓΥ—ΧΤΧΠ?15ρ1⁶\ΧΠ?17ρ18. iCU \ Ο/ΓΠ T XTP 1Ci—ХП? 17\ХП? 15p 16- id T Ω/dl λ XT—C

-(CH2)nU(CH2)mC( ^n^n^r )1 N^R ; -(Ln2)_nU(Ln2)_mINK C^( )1N^R ^R ; -(^^^H2)n^^(^^^H2)m^N iXT12 1⁵T2 16\ΧΠ2 1⁷I2 18· ГСЫ 4 QiCZJ T N112'^S12 zz i I \ Czz i I T Ci—XT12 1ΛΧΠ2 1⁵T2 16. /СЫ 4 QiCZJ T Ci—ХТСЛ2 17\ (1 N^R ^R )1 N^R ^R ;-(CH2)nS(CH2)mNR ; -(^^^H2)nS(^^^H2)m^^( IN^R )1N^R ^R ; -(^^^H2)nS(^^^H2)m^^( ) mt) 15d 16 zzm \ c /ph \ /'Z tvtktd 15d 16\xtd 17d 18. z^tt \ cΖ/'ΉΤ \ мтГр/ md 17\mtd 15t> 16. ζζίτ \ ozph \

NR R ; -(CH2)_nS(CH2)_mC(=NNR R )NR R ;-(CH2)_nS(CH2)_mNR C(=NR )NR R ; или -(CH2)_nS(CH2)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;

R^cAm представляет собой -(CH2)nNR¹⁵(CH2)_m-;

R^Het представляет собой, при условии, что содержит менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов, ГСпЩ¹³^ ГП2¹⁴· id?¹!?¹³^ QI?¹⁵· id?¹^¹³^ СО В¹⁵· /ГТ?¹!?¹³! QO ХТП¹!?¹⁴· idUn¹³^ QC) ХП?¹⁵!?¹⁶· /ГТ?¹Р¹³\ -(CR R )qUR ; -(CR R )qSR ; -(CR R )qSU2R ; -(CR R )qSU2NR R ; -(CR R )qSU2NR R ;-(CR R )q Xn?¹⁴QA T? ¹⁵· id? Щ ¹³^ ХП? ¹⁴QC ХП? ¹⁵1? ¹⁶· TCI I λ ΩΤΓΉ λ ΩΙ?¹⁴· (ΪΊΙΗΤΤΊΙ λ Qld ίΠίΦ¹^ ССТГИ?¹⁵· NR SU2R ;-(CR R )qNR 0U2NR R ; -(CH2)_nU(CH2)_mUR ; -(CH2)_nV(CH2)_mSR ; -(CR R )qCUUR ;

//'D 1t> 13\ ^λύ\τΈ) 15d 16. //'D 1t> 13\ xtd 15d27 СГ'П 1d 13\ MTD^^^XTD 15d 16.

-(CR R )_qCUNR R ; -(CR R )_qNR R ; или -(CR R )_qNR CUNR R ;

R^UH представляет собой, при условии, что содержит менее 26 атомов углерода и/или гетероатомов, -(CR¹R¹³)qUH; -(CR¹R¹³)qSH; -(CH2)nU(CH2)mUH; -(CH2)nS(CH2)mUH; -(CH2)nNR¹(CH2)mUH; гидрокси-С1_₈алкил; гидрокси-С2-8-алкенил; гидроксициклоалкил; или гидроксигетероциклоалкил;

R¹, R² и R³ представляют собой независимо H; CF₃; C_1-8-алкил; С_2-8-алкенил; или арил-С_1-6-алкил;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой независимо Н; CF3, С1-8 алкил; С2-8-алкенил; циклоалкил; гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арил-С1-6-алкил; гетероарил-С1-6-алкил; -(CHR¹³)oUR¹⁵; -U(CU)R¹⁵;

15 13 15 16 13 15 16 13 1 15 16 13 115

-(CHR )_oSR ; -(CHR )_oNR R ; -(CHR )_oUCUNR R ; -(CHR )_oNR CUNR R ; -(CHR )_oNR CUR ;

15 13 15 16 13 1 13 15 13 115

-(CHR )_oCUUR ; -(CHR )_oCUNR R ; -(CHR )_oPU(UR )₂; -(CHR )_oSU₂R ; -(CHR )_oNR SU₂R;

15 16 1 13 23 1 2 23 42

-(CHR )_oSU₂NR R ; -(CR R )_oR ; или -(CHR )_nU(CHR )_mR ; или R и R ; или

R⁵ и R⁶ взятые вместе, могут образовывать: =U; =NR¹; =NUR¹; =NUCF3; или -(CHR¹)p-;

R⁴ и R⁵; R⁶ и R⁷; R⁷ и R⁸; или R⁶ и R⁹, взятые вместе могут образовывать: -(CHR¹)_p-; -(CH₂)_nU(CH₂)_m-; -(CH2)nS(CH2)m-; или -(CH2)nNR¹(CH2)m-;

R⁹ представляет собой Н; CF3; C1-8 -алкил; С2-8-алкенил; циклоалкил; гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арил-С1-6 -алкил; гетероарил-С1-6-алкил; -(CHR¹³)rUR¹⁵; -U(CU)R¹⁵; -(CHR¹³)rSR¹⁵; -(CHR¹⁰)r 15 16 13 15 16 13 1 15 16 13 1 15 13 15

NR R ; -(CHR )_rUCUNR R ; -(CHR )_rNR CUNR R ; -(CHR )_rNR CUR ; -(CHR )_oCUUR ;

15 16 13 1 13 15 13 1 15 13 15 16

-(CHR )_oCUNR R ; -(CHR )_rPU(UR )₂; -(CHR )_rSU₂R ; -(CHR )_rNR SU₂R ; -(CHR )_rSU₂NR R ;

13 23 1 1 23

-(CR R )_oR ; или -(CHR )_rU(CHR )_oR ;

R¹⁰, R¹¹ и R¹² представляют собой независимо друг от друга Н; F; Cl; Br; I; CF3; UCF3; UCHF2; CN; NU2; С1-8-алкил; С2-8-алкенил; арил; гетероарил; арил-С1-6-алкил; гетероарил- С1-6-алкил; -(CHR¹³)oUR¹⁵;

13 15 13 15 16 13 15 16 13 1 15 16

-U(CU)R ; -(CHR )_oSR ; -(CHR )_oNR R ; -(CHR )_oUCUNR R ; -(CHR )_oNR CUNR R ;

1 15 13 15 13 15 16 13 1 13 15

-(CHR )_oNR CUR ; -(CHR )_oCUUR ; -(CHR )_oCUNR R ; -(CHR )_oPU(UR )₂; -(CHR )_oSU₂R ;

1 15 13 15 16 1 13 23

-(CHR )_oNR SU₂R ; -(CHR )_oSU₂NR R ; или -(CR R )_oR ;

- 4 034926

R¹³ представляет собой H; F; CF₃; С1_₈-алкил; С_2-8-алкенил; циклоалкил; гетероциклоалкил; циклоалкил- С1_₆-алкил; гетероциклоалкил-С_1-6-алкил; арил; гетероарил; арил-С_1-6-алкил; гетероарил С_1-6-алкил;

/С'тдр Ц СИ? ¹⁵. HCOD ¹ · /'Γ'ΉΊ? Ц ХП? ¹⁵Р ¹⁶. CHOD ¹N CONiP ¹⁵р ¹⁶. СП р ¹N сгл ХГР¹⁵Т?¹⁶·

-(CHR )_oOR ; -OCOR ; -(CHR )_oNR R ; -COOR ; -CONR R ; -SO2R ; или -SO2NR R ;

R¹⁴ представляет собой Н; CF3; С1-8алкил; С2-8-алкенил; циклоалкил; гетероциклоалкил; циклоалкилС1-6-алкил; гетероциклоалкил-С1-6-алкил; арил; гетероарил; арил-С1-6-алкил; гетероарил-С1-6-алкил; циклоалкиларил; гетероциклоалкиларил; циклоалкилгетероарил; гетероциклоалкилгетероарил; арилциклоалкил; арилгетероциклоалкил; гетероарилциклоалкил; гетероарилгетероциклоалкил; -(CHR¹)oOR¹⁵; /гир Ц CD ¹⁵. /ргп? Ц χτρ ¹⁵р ¹⁶. /Г^ттр Ц ГППР ¹⁵· Λ Г^ГАХТР ¹⁵Р ¹⁶. тхттт;·· СП Р¹⁵.

-(CnK )oS^R ; -(CnK )o^N^R ^R ; -(CnK )o^^^O^O^v ; -(CnK )o^^^Ol ^R ; или -(^^^H^R )oS^O2^R ;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой независимо друг от друга Н; C_1-8-алкил; С_2-8-алкенил; С_1-6алкокси; циклоалкил; гетероциклоалкил; циклоалкил-С_1-6-алкил; гетероциклоалкил- С_1-6-алкил; арил; гетероарил; арил- С_1-6-алкил; гетероарил-С_1-6-алкил; циклоалкиларил; гетероциклоалкиларил; циклоалкилгетероарил; гетероциклоалкилгетероарил; арилциклоалкил; арилгетероциклоалкил; гетероарил циклоалкил; или гетероарилгетероциклоалкил;

или структурные элементы -NR¹⁵R¹⁶ и -NR¹⁷R¹⁸ могут независимо образовывать гетероциклоалкил;

или группу одной из формул арилгетероциклоалкил или гетероарилгетероциклоалкил;

R¹⁹ представляют собой арильную группу одной из формул

X, X', X и X' независимо представляют собой -CR²⁰; или N;

R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; I; ОН; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF2; OCF₃; C_1-8-алкил; С_2-8-алкенил; арил; гетероарил; арил-С_1-6алкил; гетероарил-С_1-6-алкил;

15 15 22 15 15 16 15 16

-(CH2)_oR ; -(CH2)_oOR ; -O(CO)R ; -O(CH2)_oR ; -(CH2)_oSR ; -(CH2)_oNR R ; -(CH2)_oOCONR R ;

15 16 1 15 15 15 16 1

-(CH2)_oNR CONR R ; -(CH2)_oNR COR ; -(CH₂)_oCOOR ; -(CH2)_oCONR R ; -(CH2)_orO(OR )₂;

-(CH₂)_oSO₂R¹⁴; или -(CH₂)_oCOR¹⁵;

R²² представляет собой арильную группу формулы

R²³, R²⁴ и R²⁵ представляют собой независимо друг от друга Н; F; Cl; Br; I; ОН; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF2; OCF3; ^-алкил; С2-8-алкенил; CH2)oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(C^oNR/R¹⁵; -(CH2)oCOOR¹⁵; -(CH2)oCONR¹R¹⁵;

R²⁶ представляет собой Н; Ас; C_1-8-алкил; или арил-С_1-6алкил;

R²⁷ представляет собой -CO(CR¹R¹³)_qR¹⁵;

n и m независимо друг от друга представляют собой целое число 0-5 при условии, что n+m < 6;

о равно 0-4; р равно 2-6; q равно 1-6 и r равно 1-3;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если Р представляет собой L-a-аминокислотный остаток формулы АА10; или L-αаминокислотный остаток формулы АА9; тогда Р¹¹ представляет собой L- или D-a-аминокислотный оста

- 5 034926 ток формулы АА7; или L- или D-a-аминокислотный остаток формулы АА11; или L- или D-aаминокислотный остаток формулы АА9 с R^Het, обозначающий -(CR¹R¹³)qOR¹⁴; -(CR¹R¹³)qSR¹⁵;

//ч-т) 1т) 13х 15. —. //'Т) 1т) 13\ ^г^хтт) 15т) 16

-(CR R )qCOOR ; или -(CR R )qCONR R .

Каждая отдельная группа R^x с одним и тем же числовым индексом х для х = 1-27 независимо выбирается в каждом случае в конкретной формуле и, следовательно, они могут быть одинаковыми или различными.

Как используется в настоящем описании, термин алкил отдельно или в комбинации (т. е. как часть другой группы, такой как арил-С_1-6-алкил) определяет насыщенные, неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы, и может быть необязательно замещенным. Термин С_х-у-алкил (х, у, каждый из которых целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, С_1-6-алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.

Термин алкенил, отдельно или в комбинации, обозначает линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие по меньшей мере одну или, в зависимости от длины цепи, до четырех олефиновых двойных связей. Такие алкенильные фрагменты необязательно замещены и могут независимо существовать как в Е, так и в Z конфигурации двойной связи, которые являются частью изобретения. Термин Сх_-у-алкенил (х, у, каждый из которых целое число) относится к алкенильной группе, как определено ранее, содержащей от х до у атомов углерода.

Термин циклоалкил, взятый отдельно или в комбинации, означает насыщенный или частично ненасыщенный алициклический фрагмент, содержащий от трех до десяти атомов углерода и необязательно может быть замещенным. Примеры этого фрагмента, включают, но не ограничиваются этим, циклогексил, норборнил, декалинил и тому подобное.

Термин гетероциклоалкил, взятый отдельно или в комбинации, описывает насыщенный или частично ненасыщенный моно- или бициклический фрагмент, содержащий от трех до девяти атомов углерода в кольце и один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Этот термин включает, например, морфолино, пиперазино, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофурвнил, пиперидинил, октагидро-Ш-индолил, 1,7-диазаспиро [4,4]нонил и тому подобное. Указанное гетероциклоалкильное кольцо (кольца) может быть необязательно замещенным.

Термин арил, взятый отдельно или в комбинации, обозначает ароматические карбоциклические углеводородные радикалы, содержащие одно или два шестичленных кольца, такие как фенил или нафтил, которые могут быть необязательно замещенными вплоть до трех заместителей, такими как Br, Cl, F, CF₃, OH, OCF₃, OCHF2, NH₂, N(CH₃)₂, NO₂, CN, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, фенил или фенокси.

Термин гетероарил, взятый отдельно или в комбинации, обозначает ароматические гетероциклические радикалы, содержащие один или два пяти-и/или шестичленные кольца, по меньшей мере один из которых содержит до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N и в результате чего гетероарильные радикалы или таутомерные формы могут быть присоединены с помощью любого подходящего атома. Указанное гетероарильное кольцо(а), необязательно замещено, например, как указано выше для арил.

Термин арил-Сх_-у-алкил, как он используется в настоящем описании, относится к С_х-у-алкильной группе, как определено выше, замещенной арильной группой, как определено выше. Типичные примеры арил-С_х-у-алкильных фрагментов включают, но не ограничиваются этим, бензил, 1-фенилэтил, 2фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и тому подобное.

Термин гетероарил-Сх_-у-алкил, как он используется в настоящем описании, относится к С_х-уалкильной группе, как определено выше, замещенной гетероарильной группой, как определено выше. Примеры гетероарил-С_х-у-алкильных групп включают пиридин-3-илметил, (1Н-пиррол-2-ил)этил и тому подобное.

Термин арилциклоалкил, как он используется в настоящем описании, относится к циклоалкильной группе, как определено выше, замещенной или аннелированной арильной группой, как определено выше. Примеры арил-циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенилциклопентил, 2,3-дигидро-Ш-инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и тому подобное.

Термин арилгетероциклоалкил, как он используется в настоящем описании, относится к гетероциклоалкильной группе, как определено выше, замещенной или аннелированной арильной группой, как определено выше. Примеры арил-гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и тому подобное.

Термин гетероарилциклоалкил, как он используется в настоящем описании, относится к циклоалкильной группе, как определено выше, замещенной или аннелированной гетероарильной группой, как определено выше. Примеры гетероарилциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил и тому подобное.

Термин гетероарилгетероциклоалкил, как он используется в настоящем описании, относится к гетероциклоалкильной группе, как определено выше, замещенной или аннелированной гетероарильной группой, как определено выше. Примеры гетероарил-гетероциклоалкильных групп включают, но не ог

- 6 034926 раничиваются этим, 4-(тиазол-2-ил)пиперазинил, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридинил и тому подобное.

Термины циклоалкиларил, гетероциклоалкиларил, циклоалкилгетероарил и гетероциклолкилгетероарил, как они используются в настоящем описании, определяются аналогично терминам арилциклоалкил, арилгетероциклоалкил, гетероарилциклоалкили гетероарилгетероциклоалкил, как определено выше, но соединены в противоположном направлении, например вместо 4-(тиазол-2-ил) пиперазинил этот термин относится к 2-(пиперазин-1-ил)тиазолил и тому подобное.

Термины гидрокси, алкокси и арилокси, отдельно или в комбинации, относятся к группам ОН, -О-алкил и -О-арил, соответственно, где алкильная группа или арильная группа определены, как определено выше. Термин Сх_-у-алкокси (причем х и у, каждый из которых целое число) относится к -Оалкильной группе, как определено выше, содержащий от х до у атомов углерода, присоединенных к атому кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, трет-бутокси и тому подобное. Примеры арилокси включают, например, фенокси. Для того чтобы избежать сомнений, например, термин О_1-8-гидроксиалкил означает, в частности, такие группы, как например, гидроксиметил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил или 3-гидрокси-2,3-диметилбутил.

Термин необязательно замещенный в общем означает, что группа, такая как, но не ограничиваясь, С_х-у-алкил, С_х-у-алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, С_х-у-алкокси и арилокси, может быть замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из амино (-NH2), диметиламино, нитро (-NO2), галогена (F, Cl, Br, I), CF₃, циано (-CN), гидрокси, метокси, этокси, фенилокси, бензилокси, ацетокси, оксо (=O), карбокси, карбоксамидо, метила, этила, фенила, бензила, сульфокислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната.

В контексте настоящего изобретения термин природная или неприродная «-аминокислота, как правило, включает в себя любую природную «-аминокислоту, например, протеогенные аминокислоты (примеры приведены ниже), их природные или полусинтетические производные, а также «.-аминокислоты чисто синтетического происхождения. Этот термин включает также «-аминокислоты, которые необязательно замещены при атоме «-азота аминокислоты, такими процессами как, но не ограничиваясь этим, ацетилирование или алкилирование, например, метилирование или бензилирование.

Термин алифатическая «-аминокислота относится к альфа-аминокислоте с алифатической боковой цепи, таким как, но не ограничиваясь этим, аланин, валин, лейцин, изолейцин, N-октилглицин и т. д.

Термин ароматическая «-аминокислота относится к «-аминокислотам с боковой цепью, содержащей ароматическую или гетероароматическую группы, таким как, но не ограничиваясь этим, фенилаланин, триптофан, гистидин, О-метилтирозин, 4-трифторметил фенилаланин, 3,4-дихлоргомофенилаланин и т. д.

Термин основная «-аминокислота относится к «-аминокислотам с боковой цепью, содержащей по меньшей мере одну аминогруппу, таким как, но не ограничиваясь этим, лизин, орнитин и т. п., и дополнительно их замещенным производным. Вышеупомянутая аминогруппа может быть замещена амидиногруппой, чтобы образовать «-аминокислоты, такие как, но не ограничиваясь этим, аргинин, гомоаргинин и т. д., и дополнительно их замещенным производным, или посредством диаминометилиденовых групп.

Термин гидроксилсодержащая «-аминокислота относится к «-аминокислотам с боковой цепью, содержащей спиртовую или тиоспиртовую функциональную группу, т. е. гидроксильную или сульфгидрильную функциональную группу, таким как, но не ограничиваясь этим, серии, треонин и др.

Во избежание сомнений термин единственная боковая цепь в контексте «-аминокислоты относится к структуре, где «-углерод аминокислоты ковалентно соединен (в цепи) с группами карбонила (С=О) и азота (N), а также с одним атома водорода (Н) и одной вариабельной боковой цепью, например, как определено выше. Единственная боковая цепь может включать также гетероциклическую структуру, содержащую «-аминоатом, такую как, но не ограничиваясь этим, пролин, пипеколиновую кислоту и т. д.

Во избежание сомнений термин гетероатом относится к любому атому, который не является углеродом или водородом.

Дескрипторы L соответственно D относятся к стереохимии в альфа-положении в «-аминокислоте и используются в соответствии системой ИЮПАК Фишера-Розанова.

Пептидомиметики по настоящему изобретению также могут быть диастереомерами (например эпимерами) соединений формулы (I), если конкретная стереохимия хирального центра в описании не определяется. Эти стереоизомеры могут быть получены путем модификации способа, описанного ниже, в котором используются соответствующие изомеры (например, эпимеры/энантиомеры) хиральных исходных веществ. В случае неоднозначной стереохимии в приведенном выше описании каждый отдельный эпимер является частью настоящего изобретения, также как смесь обоих.

Еще один вариант выполнения настоящего изобретения может также включать соединения, которые идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, имеющими массовое число атома или массу, отличную от массового числа атома или массы, обычно встречающихся в природе, например, соединения, обогащенные ²Н (D), ³Н, ¹¹С, ¹⁴С, ¹²⁷I и т. д. Эти изотопные аналоги и их фармацевтически приемлемые соли и составы рассматриваются как полез

- 7 034926 ные агенты в лечении и/или диагностики, например, но не ограничиваясь этим, где тонкая настройка in vivo времени полураспада может привести к оптимизированной схеме приема.

Дополнительный конкретный вариант выполнения изобретения относится к производным общей формулы (I), в которой специфически

Т¹ представляет собой D-a.-аминокислотный остаток AA1^D;

Т² представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул АА1; АА2; АА4; или АА5; или их фармацевтически приемлемой соли.

Альтернативный конкретный вариант выполнения изобретения относится к производным общей формулы (I), в которой специфически

Р¹ представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул АА7; АА8; или АА9;

Р² представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул АА7; АА9; АА10; или АА11;

Р⁷ представляет собой L-a-аминокислотный остаток АА10;

Р⁸ представляет собой L-a-аминокислотный остаток АА8;

Р¹¹ представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул АА7; АА8; АА9; АА10; или АА11; и

Р¹² представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул АА7; АА9; АА10; или АА11;

или их фармацевтически приемлемой соли, при условии, что если Р представляет собой L-a-аминокислотный остаток формулы АА10; или an L-a-аминокислотный остаток формулы АА9;

тогда Р¹¹ представляет собой L-a-аминокислотный остаток формулы АА7; или

L-a-аминокислотный остаток формулы АА11; или

L-a-аминокислотный остаток формулы АА9 с R^Het представляет собой -(CR¹R¹³)qOR¹⁴; или -(CR¹R¹³)qSR¹⁵.

Другой альтернативный конкретный вариант выполнения изобретения относится к производным общей формулы (I), в которой специфически

Р¹ представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул АА7; или АА8;

Р² представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул АА7; или АА11;

Р¹¹ представляет собой L-a-аминокислотный остаток одной из формул АА7; или АА11; и

Р¹² представляет собой L-a-аминокислотный остаток АА11;

или их фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения элементы общей формулы (I), определяются следующим образом

Т¹ представляет собой ^DPro; ^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((4R)OH); ^DPro((4S)OH); ^DPic; или ^DTic;

Т² представляет собой Pro; Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic; или Tic(7OH);

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Nle; Hle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Tza; или Thr;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; Asn; или Gly;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; tBuGly; Trp; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Me); или Tza;

Р⁴представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; или Arg;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab; или Arg;

P⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg; или ^DDab;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr; или Tyr(Me);

P⁹ представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; или Lys;

P¹⁰ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Phg; или Tza;

Р¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp; или ^DAla; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; Lys; Ala(iPrUr); Leu; или Tyr;

или их фармацевтически приемлемая соль при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси Ur); Ala(iPrUr); Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; или Asn;

- 8 034926 тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Ser; Ser(Me); Hse; Thr; Asn; Asp; или ^DAla.

В дополнительном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения элементы общей формулы (I), определяются следующим образом:

T² представляет собой Pro; Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic; или Tic(7OH);

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Nle; Hle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Ме); или Tza;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva;

Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; или Asn;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; tBuGly; Trp; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(]№); или Tza;

P⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; или Arg;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr; или Tyr(Me);

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; He; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; или Asn; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; Lys; или Ala(iPrUr); или их фармацевтически приемлемая соль при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; или Asn;

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Ser; Ser(Me); Hse; или Thr.

T² представляет собой Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic; или Tic(7OH);

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Ме); или Tza;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); или Hse;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr)]^); или Tza;

Р⁴представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); или Dap;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; или Orn(iPr);

Р⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); или Dap;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr; или Tyr(Me);

P⁹ представляет собой Ser; Hse; Dab; Dab(iPr); или Dap

P¹⁰ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Ме); или Tza;

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CFs); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; или Agp; и

P¹² представляет собой Ser; Hse; Dab; Dab(iPr); или Dap;

или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); ЛЫДбутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); или Ser(Me);

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Ser; Ser(Me); или Hse.

- 9 034926

Т¹ представляет собой ^DPro;

Т² представляет собой Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; или Tic(7OH);

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe, Tyr; Tza; или Thr;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); А1а(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; Asn; или Gly;

P³ представляет собой Chg; Cha; tBuGly; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Ме); или Trp;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; или Arg;

P⁶ представляет собой Dab; ^DDab; или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg; или DDab;

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; Dab; Dap; Arg; или Lys;

P¹⁰ представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Ме); или Phg;

P¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp; или ^DAla; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Dap; Ala(iPrUr); Leu; или Tyr;

или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; или Asn;

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Thr; Asn; Asp; или ^DAla.

В другом дополнительном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения элементы общей формулы (I), определяются следующим образом:

Т¹ представляет собой ^DPro;

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; или Tza;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; или Asn;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; или Arg; P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab; или Arg;

Р⁶ представляет собой Dab; ^DDab; или Pip;

Р⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; или Arg;

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; Dab; Dap; Arg; или Lys;

P¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; или Asn; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Dap; или Ala(iPrUr);

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); или Thr.

Т¹ представляет собой ^DPro;

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Tyr; или Tza;

P² представляет собой Ala; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); или Hse;

P³ представляет собой Chg; Cha; Phe; Tyr; Tyr(Ме); или Trp;

P⁴ представляет собой Dab; или Dab(2PyrMe);

P представляет собой Lys; Orn; или Orn(iPr);

P⁶ представляет собой Dab; ^DDab; или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; или Dab(2PyrMe);

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; или Dab;

P¹⁰ представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; или Tyr(Me);

P¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Tza; или Agp; и

- 10 034926

P¹² представляет собой Ser; Dap; или Ala(iPrUr);

или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); или Ser(Me);

трогда Р¹¹ представляет собой Ala; Ser; или Ser(Me).

Т¹ представляет собой ^DPro;

Т² представляет собой Pro;

Р¹ представляет собой Leu; Tyr; или Thr;

Р² представляет собой Ser; Dab; или Gly;

Р³ представляет собой Tyr;

Р⁴ представляет собой Dab;

Р⁵ представляет собой Orn;

Р⁶ представляет собой ^DDab;

Р⁷ представляет собой Dab; или DDab;

Р⁸ представляет собой Trp;

Р⁹ представляет собой Dab;

Р¹⁰ представляет собой tBuGly;

Р¹¹ представляет собой Ala; Dab; Asp; или ^DAla; и

Р¹² представляет собой Ser; Leu или Tyr;

или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Dab;

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Asp; или ^DAla.

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Hle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Tza; или Thr;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; Asn; или Gly;

Р³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; tBuGly; Trp; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Me); или Tza;

P⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr; или Tyr(Me);

P¹⁰ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Phg; или Tza;

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp; или ^DAla; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; Lys; Leu; или Tyr;

или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; или Asn;

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Ser; Ser(Me); Hse; Thr; Asn; Asp; или ^DAla.

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; Hle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Ме); или Tza;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab;

- 11 034926

Dab(2PyrMe); Dap; Пар(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; или Asn;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; tBuGly; Trp; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr^); или Tza;

P⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

Р⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr; или Tyr(Ме);

Р⁹ представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; Lys;

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CFs); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; или Asn; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; или Lys;

или их фармацевтически приемлемая соль при условии, что если Р² представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; или Asn;

Р¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Ме); или Tza;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); или Hse;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); или Tza;

P⁴ и Р⁷ представляет собой независимо Dab; Dab(2PyrMe); или Dap;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; или Orn(iPr);

P⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr; или Tyr(Me);

P⁹ и Р¹² представляет собой независимо Ser; Hse; Dab; Dab(iPr); или Dap;

P¹⁰ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Ме); или Tza; и

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; или Agp;

или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); или Ser(Me);

Т¹ представляет собой ^DPro;

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; Tza; или Thr;

P² представляет собой Ala; Abu; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; Asn; или Gly;

P⁶ представляет собой Dab; ^DDab; или Pip;

Р⁸ представляет собой Trp;

Р⁹ представляет собой Hse; Dab; Dap; Arg; или Lys;

P¹² представляет собой Ser; Thr; Dap; Leu; или Tyr;

- 12 034926 или его фармацевтически приемлемая соль при условии, что если Р² представляет собой Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; или Asn;

Т¹ представляет собой ^DPro;

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; или Tza;

Р² представляет собой Ala; Abu; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThv; Asp; или Asn;

Р³ представляет собой Chg; Cha; tBuGly; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Ме); или Trp;

P⁶ представляет собой Dab; ^DDab; или Pip;

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; Dab; Dap; Arg; или Lys;

P¹² представляет собой Ser; Thr; или Dap;

или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; или Asn;

Т¹ представляет собой ^DPro;

Т² представляет собой Pro; Pro((35)OH); Pro((4S)OBn); Pic; или Tic(7OH);

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Tyr; или Tza;

Р² представляет собой Ala; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); или Hse;

P⁴ представляет собой Dab; или Dab(2PyrMe);

P⁵ представляет собой Lys; Orn; или Orn(iPr);

P⁶ представляет собой Dab; ^DDab; или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; или Dab(2PyrMe);

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; или Dab;

P¹² представляет собой Ser; или Dap;

или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); или Ser(Me);

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; или Ser(Me).

Далее следует перечень сокращений, соответствующий общепринятым в обычной практике, аминокислот, которые, или остатки которых, которые подходят для целей настоящего изобретения, и упомянутые в настоящем документе.

Несмотря на это конкретное определение аминокислот, следует отметить, что для специалиста в данной области техники очевидно, что производные этих аминокислот, напоминающих подобные структурные и физико-химические свойства, приводит к функциональным аналогам с подобной биологической активностью и поэтому все еще являются частью сущности настоящего изобретения.

Ala - L-аланин,

Arg - L-аргинин,

Asn - L-аспарагин,

Asp - L-аспарагиновая кислота,

Cit - L-цитруллин,

Cys - L-цистеин,

Gln - L-глютамин,

Glu - L-глутаминовая кислота,

- 13 034926

Gly - глицин,

His - L-гистидин,

Ile - L-изолейцин,

Leu - L-лейцин,

Lys - L-лизин,

Met - L-метионин,

Orn - L-орнитин,

Phe - L-фенилаланин,

Pro - L-пролин,

Ser - L-серин,

Thr - L-треонин

Trp - L-триптофан,

Tyr - L-тирозин,

Val - L-валин,

Abu - (Б)-2-аминобутановая кислота,

Agp - (Б)-2-амино-3- гуанидинопропановая кислота,

Ala(tBu) - (Б)-2-амино-4,4-диметилпентановая кислота,

Ala - (4бутокси PhUr) ^)-2-амино-3-(3-(4-бутоксифенил)уреидо)пропановая кислота,

Ala(cHex) - ^)-2-амино-3-циклогексилпропановая кислота,

Ala(cPr) - ^)-2-амино-3-циклопропановая кислота,

Ala(iPrUr) - ^)-2-амино-3-(3-изопропилуреидо)пропановая кислота,

Ala(2ClPhUr) - ^)-2-амино-3-(3-(2-хлорфенил)уреидо)пропановая кислота,

Ala(4ClPhUr) - ^)-2-амино-3-(3-(4-хлорфенил)уреидо)пропановая кислота,

А1а(2Фурил) - ^)-2-амино-3-(фуран-2-ил)пропановая кислота,

А1а(3Фурил) - ^)-2-амино-3-(фуран-3-ил)пропановая кислота,

Ala(1Im) - ^)-2-амино-3-(1Н-имидазол-1-ил)пропановая кислота,

Ala(2Im) - ^)-2-амино-3-(1Н-имидазол-2-ил)пропановая кислота,

Ala(Ppz) - ^)-2-амино-3-(пиперазин-1-ил)пропановая кислота,

Ala(cPr) - ^)-2-амино-3-циклопропановая кислота,

ЛЫПиразинил) - ^)-2-амино-3-(пиразин-2-ил)пропановая кислота,

Ala(1Пиразолил) - ^)-2-амино-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановая кислота,

Ala(3Пиразолил) - ^)-2-амино-3-(1Н-пиразол-3-ил)пропановая кислота,

Ala(2Пиримидин) - ^)-2-амино-3-(пиримидин-2-ил)пропановая кислота,

Ala(4Пиримидин) - ^)-2-амино-3-(пиримидин-4-ил)пропановая кислота,

Ala(5Пиримидин) - ^)-2-амино-3-(пиримидин-5-ил)пропановая кислота,

Ala(3PyrMeUr) - ^)-2-амино-3-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)пропановая кислота,

Ala(2Quin) - ^)-2-амино-3-(хинолин-2-ил)пропановая кислота,

Ala(3Quin) - ^)-2-амино-3-(хинолин-3-ил)пропановая кислота,

Ala(4Quin) - ^)-2-амино-3-(хинолин-4-ил)пропановая кислота,

Alb - ^)-2-амино-3-кислоты уреидопропановая, tBuGly - ^)-2-амино-3,3-диметилбутановая кислота,

Bbta - ^)-2-амино-3-(1-бензотиофен-3-ил)пропановая кислота,

Bip - ^)-2-амино-3-(4-бифенилил)пропановая кислота,

Cha - ^)-2-амино-3-циклогексилпропановая кислота,

Chg - ^)-2-амино-2-циклогексилуксусная кислота,

Dab - (Ъ)-2.4-диаминобутановая кислота,

DAB(Ac) - ^)-4-ацетамидо-2-аминобутанова кислота,

Dab(cPr) - ^)-2-амино-4-(циклопропиламино)бутановая кислота,

Bab(iPr) - ^)-2-амино-4-(изопропиламино)бутановая кислота,

DAB(2PyrMe) - ^)-2-амино-4-(пиридин-2-илметиламино)бутановая кислота,

Dap - (Ъ)-2,3-диаминопропановая кислота,

Dap(Ac) - ^)-3-ацетамидо-2-аминопропановая кислота,

Dap(AcThr) - ^)-3-(^,3К)-2-ацетамидо-3-гидроксибутанамидо)-2-аминопропановая кислота,

Dap(cPr) - ^)-2-амино-3-(циклопропиламино)пропановая кислота,

Dap(iPr) - ^)-2-амино-3-(изопропиламино)пропановая кислота,

Dap(MeSO₂) - ^)-2-амино-3-(метилсульфонамидо)пропановая кислота,

Dap(2,3-ОНпропионил) - ^)-2-амино-3-(2,3-гидроксипроранамидо)пропановая кислота,

Dap(Thr) - ^)-2-амино-3-(^,3И)-2-амино-3-гидроксибутанамидо)пропановая кислота,

Gly(cPr) - ^)-2-амино-2-циклопропилуксусной кислота, hAla(1Im) - ^)-2-амино-3-(1Н-имидазол-1-ил)бутановая кислота, hAla(2Im) - ^)-2-амино-3-(1Н-имидазол-2-ил)бутановая кислота,

HArg - ^)-2-амино-6-гуанидиногексановая кислота,

- 14 034926 hCha - (8)-2-амино-4-циклогексилбутановая кислоты, hCys - (8)-2-амино-4-меркаптобутановая кислота, hHis - (8)-2-амино-4-(1Ы-имидазол-5-ил)бутановая кислота, hLeu - (8)-2-амино-5-метилгексановая кислота, hLys - (8)-2,7-диаминогептановая кислота, h2Pal - (8)-2-амино-4-(пиридин-2-ил)бутановая кислота, h3Pal - (8)-2-амино-4-(пиридин-3-ил)бутановая кислота, h4Pal - (8)-2-амино-4-(пиридин-4-ил)бутановая кислота, hSer - (8)-2-амино-4-гидроксибутановая кислота, hTrp - ^)-2-амино-4-(Ш-индол-3-ил)бутановая кислота,

HTyr - ^)-2-амино-4-(4-гидроксифенил)бутановая кислота,

His (Ме) - ^)-2-амино-3-(1-метил-Ш-имидазол-5-ил)пропановая кислота,

His(Bn) - ^)-2-амино-3-(1-бензил-Ш-имидазол-5-ил)пропановая кислота,

Hse - ^)-2-амино-4-гидроксибутановая кислота,

Lys(Bz) - ^)-2-амино-6-бензамидогексановая кислота,

Lys(Me) - ^)-2-амино-6-(метиламино)гексановая кислота,

Lys(Nic) - ^)-2-амино-6-(никотинамидо)гексановая кислота,

Met(O₂) - ^)-2-амино-4-(метилсульфонил)бутановая кислота,

1Nal - ^)-2-амино-3-нафталин-1-илпропановая кислота,

2Nal - ^)-2-амино-3-нафталин-2-илпропановая кислота,

Nle - ^)-2-аминокапроновая кислота,

Nle(6OBn) - ^)-2-амино-6-(бензилокси)гексановая кислота,

Nva - (Ъ)-2-аминопентановая кислота,

OctG - (Ъ)-2-аминодекановая кислота,

Oic - (2S, 3aS, 7aS)-октагидро-1H-индол-2-карбоновая кислота,

Orn(Ac) - ^)-5-ацетамидо-2-аминопентановая кислота,

Orn(cPr) - ^)-2-амино-5-(циклопропиламино)пентановая кислота,

Orn(iPr) - ^)-2-амино-5-(изопропиламино)пентановая кислота,

2Pal - (Ъ)-2-амино-3-(пиридин-2-ил)пропановая кислота,

3Pal - (Ъ)-2-амино-3-(пиридин-3-ил)пропановая кислота,

4Pal - (Ъ)-2-амино-3-(пиридин-4-ил)пропановая кислота,

Phe(2 Cl) - ^)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропановая кислота,

Phe(3 Cl) - ^)-2-амино-3-(3-хлорфенил)пропановая кислота,

Phe(4Cl) - ^)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропановая кислота,

Phe(3,4Cl₂) - (Ъ)-2-амино-3-(3.4-дихлорфенил)пропановая кислота,

Phe(2F) - (Ъ)-2-амино-3-(2-фторфенил)пропановая кислота,

Phe(3F) - (Ъ)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропановая кислота,

Phe(4F) - (Ъ)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропановая кислота,

Phe(3,4F₂) - ^)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропановая кислота,

Phe(3CN) - (Ъ)-2-амино-3-(3-цианофенил)пропановая кислота,

Phe(4CN) - (Ъ)-2-амино-3-(4-цианофенил)пропановая кислота,

Phe(2CF₃) - ^)-2-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,

Phe(3CF₃) - ^)-2-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,

Phe(4CF₃) - ^)-2-амино-3-(4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота, Phe(3,4(CF₃)₂) - ^)-2-амино-3-(3,4-бис(трифторметил)фенил)пропановая кислота, Phe(4COOMe) - ^)-2-амино-3-(4-(метоксикарбонил)фенил)пропановая кислота, Phe(4NH₂) - ^)-2-амино-3-(4-аминофенил)пропановая кислота,

Phe(3OH) - ^)-2-амино-3-(3-гидроксифенил)пропановая кислота,

Phg - (Ъ)-2-амино-2-фенилуксусная кислота,

Pic - (Ъ)пиперидин-2-карбоновая кислота,

Pip - 4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота,

Pro((4R)NH₂) - (2S, 4R)-4-аминопирролидин-2-карбоновая кислота,

Pro((4S)NH₂) - (2S, 4S)-4-аминопирролидин-2-карбоновая кислота,

Pro((3R)OH) - (2S, 3R)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота,

Pro((3S)OH) - (2S, 3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота,

Pro((4R)OH) - (2S, 4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота,

Pro((4S)OH) - (2S, 4S)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота,

Pro((4R)OBn) - (2S, 4R)-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоновая кислота,

Pro((4S)OBn) - (2S, 4S)-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоновая кислота,

Ser(Bn) - (Ъ)-2-амино-3-(оензилокси)пропановая кислота,

Ser(Me) - (Ъ)-2-амино-3-метокси-пропановая кислота,

Thi - (Ъ)-2-амино-3-(тиофен-2-ил)пропановая кислота,

- 15 034926 alloThr - (28,38)-2-амино-3-гидроксибутановая кислота,

Thr(Bn) - (28,3Я)-2-амино-3-(бензилокси)бутановая кислота,

Thr(Me) - (28,3Я)-2-амино-3-(метилокси)бутановая кислота,

Thr - (Я)тиазолидин-4-карбоновая кислота,

Thr(5,5Me₂) - (Я)-2,2-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота,

Tic - (8)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота,

Tic(7OH) - (8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота,

Trp(7Aza) - (S)-2-амино-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пропановая кислота,

Trp(5BR) - (S)-2-амино-3-(5-бром-1H-индол-3-ил)пропановая кислота,

Trp(6Br) - (S)-2-амино-3-(6-бром-1H-индол-3-ил)пропановая кислота,

Trp(6CF₃) - (S)-2-амино-3-(6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)пропановая кислота,

Trp(5Cl) - (S)-2-амино-3-(5-хлор-1H-индол-3-ил)пропановая кислота,

Trp(6Cl) - (S)-2-амино-3-(6-хлор-1H-индол-3-ил)пропановая кислота,

Trp(5,6Cl) - (S)-2-амино-3-(5,6-дихлор-1H-индол-3-ил)пропановая кислота,

Trp(5OH) - (8)-2-амино-3-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)пропановая кислота,

Tyr(Bn) - (8)-2-амино-3-(4-(бензилокси)фенил)пропановая кислота,

Tyr(Me) - (8)-2-амино-3-(4-метоксифенил)пропановая кислота,

Tyr(Ph) - (8)-2-амино-3-(4-феноксифенил)пропановая кислота,

Tyr(4OHPh) - (8)-2-амино-3-[4-(4-гидроксифенокси)фенил]пропановая кислота,

Tyr(3F) - (8)-2-амино-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)пропановая кислота,

Tza - (8)-2-амино-3-(тиазол-4-ил)пропановая кислота.

Аббревиатура D-изомеров, например ^DLys соответствует эпимеру во 2-положении соответствующей аминокислоте, описанной выше. То же касается общих описаний аминокислот, например АА1, которая имеет ААЕ как соответствующая α-эпимеру.

В предпочтительном варианте выполнения изобретения β-шпилечные пептидомиметики общей формулы (I) выбираются из группы, состоящей из:

LjHKno(-Trp-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Trp-Ser(Me)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ilHKno(-Trp-Ala-Chg-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ser(Me)-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ser(Me)-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Tza-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Trp-Dap(zPr)-Cha-Dab-Orn(zPr)-^DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-);

- 16 034926

HHKno(-Trp-Dap(zPr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Hse-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Trp-Dap-Cha-Dab(2PyrMe)-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Trp-Dab(2PyrMe)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); HHKno(-Trp-Dap(2,3-OHnponHOHmi)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser^DPro-Pro-);

ijHKno(-Trp-Dap(Thr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Trp-Dap(AcThr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); HHKno(-Trp-Hse-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); HHKno(-Trp-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDap-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Tza-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Agp-Ser-^DPro-Pro-); ilHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ilHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-Dab-Dab-Trp-Dab-ffiuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr(Me)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Phe-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); iliiKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-^DPro-Pro-);

HHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr(Me)-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-);

HHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-^DPro-Pro-); HHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Hse-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Hse-/BuGly-Ala-Dap-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ilHKno(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Val-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Nva-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ilHKno(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Val-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Val-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); HHKno(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-iBuGly-Ser(Me)-Ser-^DPro-Oic-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Ala-Ser-^DPro-Pro((35)OH)-); ijHKno(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); LjHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); ijHKno(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); ijHKno(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Alb-Ser-^DPro-Pro((35)OH)-); LjHKno(-Leu-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Alb-Ser-^DPro-Pro((35)OH)-); HHKno(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Tic(7OH)-); ijHKno(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); HHKno(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pic-); HHKno(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro((4S)OBn)-); ijHKno(-Trp-Ala-Chg-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro((35)OH)-); или их фармацевтически приемлемой соли.

- 17 034926

В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения β-шпилечные пептидомиметики общей формулы (I) выбираются из группы, состоящей из:

4HKno(-Tyr-Ser-/BuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKao(-Trp-Ser-/BuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-^DPro-Pro-); L[HKao(-Trp-Ser-/BuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); HHKno(-Tyr-Ser-/BuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKao(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKao(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKao(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKao(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKao(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); L[HKno(-Trp-Ala-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-z‘BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKao(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Trp-Dap-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Nva-Ser-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Ile-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); LjHKao(-Ile-Ser-Phe(4NH2)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Ile-Asn-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Ile-a/toThr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Orn-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); LjHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Thr-^DPro-Pro-); ijHKao(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dap-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ilHKaol-Leu-Ser-Tyr-Dab-Dap^Dab-Dab-Trp-Dab^BuGly-Ala-SeUPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Dab-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); LjHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Arg-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Arg-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Orn-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Lys-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dap-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Arg-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dap-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Nva-Ser-Phe(4F)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Nva-Ser-Tyr(3F)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Nva-Ser-Phe(4CF3)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Phg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKao(-Leu-Ser-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-^DPro-Pro-);

- 18 034926

4HKno(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ser-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Tyr-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Tyr-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Dab-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Dab-Ser-^DPro-Pro-); 4HKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Ser-^DPro-Pro-); UHoo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); UHKno(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Asn-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Asn-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Thr-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Leu-Asn-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Asn-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Thr-Ser-^DPro-Pro-); UHKno(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-'BuGly-Asn-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Dab-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ser-Thr-^DPro-Pro-); ijHKnol-Ile-Ala-Tyr-Dab-Orn+Dab-Dab-Trp-Dab^BuGly-Ala-Ser+Pro-Pro-); UHiaio(-Ile-Abii-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BiiGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ser-Thr-^DPro-Pro-); ijHKno(-Nva-Ala-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Thr-^DPro-Pro-); ijHKno(-Ile-Ala-Tyr-Dab-Dab-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Thr-Thr-^DPro-Pro-); unoo(-Nva-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKno(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Ile-Ser-ZBuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKno(-Leu-Ser-/BuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Nva-Ser-/BuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Nva-Ser-ZBuGly-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Nva-Ser-/BuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Ile-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Nva-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Ile-Dap-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Dap-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Thr-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Dab-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ser-Thr-^DPro-Pro-); 4HKno(-Nva-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Ile-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Ala(CF3)-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKno(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); или их фармацевтически приемлемой соли.

- 19 034926

В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения β-шпилечные пептидомиметики общей формулы (I) выбираются из группы, состоящей из: ijHKno(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Tyr-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-^DAla-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-^DDab-Trp-Dab-/BiiGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Gly-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Dab-Ser-^DPro-Pro-); ijHKno(-Thr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Tyr-^DPro-Pro-); ijHKno(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Asp-Ser-^DPro-Pro-); LjHKno(-Thr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Leu-^DPro-Pro-);

или их фармацевтически приемлемой соли.

HHKno(-Trp-Ala(3PyrMeUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DProРго-);

UHK^o(-Trp-Ala(/PrUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); UHK4o(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ala(/PrUr)-^DPro-Pro-); UHKno(-Leu-Ala(2ClPhUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-iBuGly-Ala-Ser-^DProPro-);

4HKno(-Leu-Ala(3PyrMeUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-iBuGly-Ala-Ser-^DProPro-); HHKjio(-Leu-Ala(zPrUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); 4HKjio(-Leu-Ala(46yTOKCHPhUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser^DPro-Pro-);

HHKno(-Ala(2ClPhUr)-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-ZBuGly-Ala-Ser-^DProPro-);

UHKno(-Ala(4ClPhUr)-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-/BiiGly-Ala-Ser-^DProPro-);

или их фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с настоящим изобретением эти β-шпилечные пептидомиметики могут быть получены способом, который включает

а) связывание соответствующим образом функционализированного твердого носителя с соответствующим N-защищенным производным той аминокислоты, которая в целевом конечном продукте находится в положении T¹ или Т² или Р¹- Р¹², как определено выше; причем любая функциональная группа, которая может присутствовать в указанном N-защищенном аминокислотном производном, также соответствующим образом защищена;

(b) удаление N-защитной группы из продукта, полученного на стадии (а);

(c) связывание полученного таким образом продукта с соответствующим образом N-защищенным производным той аминокислоты, которая в целевом конечном продукте находится в положении следующего элемента (Т или Р), следуя против или по часовой стрелки в последовательности в соответствии с общей формулой (I) в ориентации от -СООН к -NH₂; причем любая функциональная группа, которая может присутствовать в указанном N-защищенном производном аминокислоты также соответствующим образом защищена;

(d) удаление N-защитной группы из полученного таким образом продукта;

(e) повторение этапов (с) и (d) до тех пор, пока все аминокислотные остатки не будут введены;

(f) если желательно, селективное удаление одной или нескольких защищенных функциональных групп, присутствующих в молекуле, и химическое превращение реакционноспособной группы (групп), освобожденных таким образом;

(g) отщепление полученного таким образом продукта от твердого носителя; (h) циклизация отщепленного от твердого носителя продукта;

(i) удаление любых защитных групп, присутствующих на функциональных группах любых членов цепи аминокислотных остатков, и если желательно, защитной группы (групп), которые могут дополнительно присутствовать в молекуле;

(j) если желательно, реализация дополнительных химических превращений одной или нескольких реакционноспособных групп (группы), присутствующих в молекуле; и

- 20 034926 (k) если желательно, превращение полученного таким образом продукта в его фармацевтически приемлемую соль или превращение фармацевтически приемлемой или неприемлемой соли, полученной таким образом, в соответствующее свободное соединение формулы (I) или в другую, фармацевтически приемлемую соль.

Энантиомеры соединений, определенные ранее в настоящее описании, также образуют часть настоящего изобретения. Эти энантиомеры могут быть получены путем модификации описанного выше процесса, в котором используются энантиомеры всех исходных хиральных соединений.

Процесс согласно настоящему изобретению может быть преимущественно проведен как параллельный синтез, чтобы получить библиотеки β-шпилечных пептидомиметиков согласно настоящему изобретению. Такие параллельные матричные синтезы позволяют получать массивы многочисленных (как правило, от 12 до 576, обычно 96) соединений, как описано выше с выходами от умеренных до высоких и определенной чистоты, сводя к минимуму образование димерных и полимерных продуктов. Правильный выбор функционализованного твердого носителя (т. е. твердого носителя плюс линкерная молекула) и сайта циклизации играют, таким образом, ключевую роль.

Функционализированный твердый носитель удобно получать из поперечносшитого полистирола предпочтительно с 1-5% дивинилбензола; полистирола, покрытого полиэтилегликолевыми спейсерами (Tentagel™); и полиакриламидной смолы (см. также D. Obrecht, J.-M. Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998).

Твердый носитель функционализируется с помощью линкера, т. е. бифункциональной спейсерной молекулы, которая содержит на одном конце якорную группу для прикрепления к твердому носителю, и на другом конце избирательно расщепляемую функциональную группу, используемую для последующих химических превращений и процессов отщепления. Для целей настоящего изобретения используются два типа линкеров:

Линкеры типа 1 предназначены, чтобы высвобождать амидную группу в кислых условиях (Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). Линкеры этого вида образуют амиды карбоксильной группы аминокислот; примерами смол, функционализированных такими линкерными структурами, являются 4-[(((2,4-диметоксифенил)Fmoc-аминометил)феноксиацетамидо)аминометил] PS смола, 4-[(((2,4-диметоксифенил)Fmoc-аминометил)феноксиацетамидо)аминометил]-4-метилбензгидриламин PS смола (амидная полистироловая MBHA смола Ринка) и 4-[(((2,4диметоксифенил)Fmoc-аминометил)феноксиацетамидо)аминометил] бензгидриламин PS-смола (амидная полистироловая МВНА смола Ринка), и 4 [(((2,4 диметоксифенил)Fmoc-аминометил)феноксиацетамидо)аминометил]бензгидриламиновая PS смола (амидная полистироловая ВНА смола Ринка). Предпочтительно, чтобы носитель был получен из полистирола, поперечно сшитого с дивинилбензолом (наиболее предпочтительно 1-5%), и функционализирован при помощи 4-(((2,4-диметоксифенил)Fmoc-аминометил)феноксиацетамидо) линкера.

Линкеры типа 2 предназначены, чтобы в конечном счете высвобождать карбоксильную группу в кислых условиях. Линкеры такого рода образуют кислотно-лабильные сложные эфиры с карбоксильной группой аминокислот, как правило, лабильные в кислых условиях бензильные, бензгидрильные и тритильные сложные эфиры; примеры таких линкерных структур включают 2-метокси-4-гидроксиметилфенокси (Sasrin™ linker), 4-(2,4-диметоксифенил гидроксиметил)фенокси (линкер Ринка), 4-(4гидроксиметил-3-метоксифенокси)бутановая кислота (линкер НМРВ), тритильный и 2-хлортритильный. Предпочтительно, чтобы носитель был получен из полистирола, поперечно сшитого наиболее предпочтительно с 1-5% дивинилбензола, и функционализированного при помощи 2-хлоротритильного линкера.

При проведении параллельного матричного синтеза способ согласно настоящему изобретению может быть успешно осуществлен, как описано ниже, но это будет естественным образом очевидно специалистам в данной области техники, каким образом эти методики должны будут модифицироваться в случае, если необходимо синтезировать одно конкретное соединение по настоящему изобретению.

Ряд реакционных сосудов (как правило, от 12 до 576, обычно 96), число которых равно суммарному числу соединений, которые должны быть синтезированы параллельным методом, загружают от 25 до 1000 мг, предпочтительно 60 мг, подходящего функционализированного твердого носителя, предпочтительно от 1 до 5% поперечно сшитого полистирола или смолы Tentagel.

Используемый растворитель должен привести к набуханию смолы и включает, но не ограничивается этим, дихлорометан (DCM), диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP), диоксан, толуол, тетрагидрофуран (THF), этанол (EtOH), трифтороэтанол (TFE), изопропиловый спирт и им подобные. Смеси растворителей, содержащие по меньшей мере один компонент полярного растворителя (например, 20% TFE/DCM, 35% THF/NMP) являются полезными для обеспечения высокой реакционной способности и сольватации связанных со смолой пептидных цепей (G.B. Fields, C.G. Fields, J. Am. Chem. Soc. 1991, 773, 4202-4207).

С разработкой различных линкеров, которые высвобождают С-концевую карбоксильную группу в мягких кислых условиях, не воздействующих на кислотно-лабильные группы, которые защищают функ

- 21 034926 циональные группы в бововой цепи(ях), был сделан значительный прогресс в синтезе защищенных пептидных фрагментов. Линкер - производное 2-метокси-4-гидроксибензилового спирта (Sasrin™ linker, Mergler et al, Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008) расщепляется разбавленной трифторуксусной кислотой (0,5-1% TFA в DCM) и устойчив в условиях удаления защитных групп Fmoc в течение пептидного синтеза, причем дополнительные защитные группы на основе Boc/tBu совместимы с этой схемой защиты. Другие линкеры, которые подходят для способа согласно изобретению, включают суперкислотнолабильный 4-(2,4-диметоксифенилгидроксиметил)фенокси линкер (линкер Ринка, Н. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790), когда удаление пептида требует 10% уксусную кислоту в DCM или 0,2% трифторуксусную кислоту в DCM; линкер-производное 4-(4-гидроксиметил-3-метоксифенокси)бутановой кислоты (HMPB-linker, Florsheimer & Riniker, 1991, Peptides 1990: Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium, 131), который также отщепляется 1% TFA/DCM, давая пептидный фрагмент, содержащий все кислотно-лабильные защитные группы боковой цепи; и дополнительно, 2-хлоротритилхлоридный линкер (Barlos et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946), который обеспечивает отщепление пептида, при использовании смеси ледяная уксусная кислота/трифторуксная кислота/DCM (1:2:7), в течение 30 мин.

Подходящие защитные группы для аминокислот и, соответственно, для их остатков представляют собой, например, для аминогруппы (которая присутствует, например, также в боковой цепи лизина):

Cbz - бензилоксикарбонил;

Boc - трет-бутилоксикарбонил;

Fmoc - 9-фторенилметоксикарбонил;

Alloc - аллилоксикарбонил;

Теос - триметилсилилэтоксикарбонил;

Тсс - трихлороэтоксикарбонил;

Nps - о-нитрофенилсульфонил;

Trt - трифенилметил или тритил;

для карбоксильной группы (которая, например, также присутствует в боковой цепи аспарагиновой и глутаминовой кислот) посредством превращения в сложные эфиры со спиртовыми компонентами:

tBu - трет-бутил;

Bn - бензил;

Me - метил;

Ph - фенил;

Рас - фенацил;

аллил;

Tse - триметилсилилэтил;

Тсе - трихлороэтил;

для гуанидиновой группы (которая, например, присутствует в боковой цепи аргинина):

Pmc - 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил;

Ts - тозил (т. е. п-толуолсульфонил);

Cbz - бензилоксикарбонил;

Pbf - пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил;

для гидроксигруппы, которая, например, также присутствует в боковой цепи треонина и серина): tBu - трет-бутил;

Bn - бензил;

Trt - тритил;

Alloc - аллилоксикарбонил.

9-Флуоренилметоксикарбонил-(Fmoc)-защищенные производные аминокислот предпочтительно используются в качестве составных элементов для конструирования петлевидных β-шпилечных миметиков согласно настоящему изобретению. Для удаления защитной группы, т. е. отщепления Fmoc-группы, могут быть использованы 20% пиперидин в DMF или 2% Dbu/2% пиперидин в DMF или 2% Dbu/2% пиперидин в DMF, а также 25% гексафторизопропанол в CH₂Cl₂.

Количество реагента, т. е. производного аминокислоты, составляет обычно от 1 до 20 эквивалентов, в расчете миллиэквивалент на грамм (мэкв/г) загрузки функционализированного твердого носителя (обычно от 0,1 до 2,85 мэкв/г полистироловой смолы), первоначально взвешенной в реакционной пробирке. Можно использовать дополнительные эквиваленты реагентов, если потребуется, чтобы довести реакцию до завершения в течение приемлемого времени. Предпочтительными рабочими станциями (при этом, однако, не ограничиваясь ими) являются Labsource's Combichem station, Protein Technologies' Symphony и MultiSyn Tech's-Syro synthesizer, последний дополнительно оснащен транспортным устройством и резервуарным блоком в течение процесса отщепления полностью защищенного линейного пептида от твердого носителя. Все синтезаторы способны обеспечить контролируемую среду, например, реакции может осуществляться при температурах, отличных от комнатной температуры, а также в атмосфере

- 22 034926 инертного газа, если это необходимо.

Для образования амидной связи требуется активация α-карбоксильной группы для стадии ацилирования. Когда эта активация осуществляется с помощью широко используемых карбодиимидов, таких как дициклогексилкарбодиимид (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068) или диизопропилкарбодиимид (DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73, 336-342), получающаяся дициклогексилмочевина и, соответственно, диизопропилмочевина являются нерастворимыми и, соответственно, растворимыми в обычно используемых растворителях. В одном из вариантов карбодиимидного метода 1-гидроксибензотриазол (HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 788-798) включается в качестве добавки в конденсирующую смесь. HOBt предотвращает дегидратацию, подавляет рацемизацию активированных аминокислот и действует в качестве катализатора для ускорения медленных реакций связывания. Некоторые фосфониевые реагенты были использованы в качестве прямых реагентов сочетания, таких как бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат (ВОР, Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis 1976, 751-752), или бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат (Ру ВОР, Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205208), или 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), или гексафторфосфат (HBTU, Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930); эти фосфониевые реагенты также пригодны для образования in situ HOBt-эфиров с защищенными производными аминокислот. Совсем недавно также были использованы в качестве конденсирующих реагентов дифеноксифосфорилазид (DPPA) или О-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-Х,Н,М',М'-тетраметилуроний тетрафторборат (TATU) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,Н,М',М'-тетраметилуроний гексафторофосфат (HATU)/7-аза-1-гидроксибезотриазол (HOAt, Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281) или (6-хлор-Ш-бензотриазол 1-ил) Ν,Ν,Ν',Ν'1,1,3,3 тетраметилуроний тетрафторборат (TCTU), или гексафторфосфат (HCTU, Marder, Shivo and Albericio: HCTU and TCTU: New Coupling Reagents: Development and Industrial Applications, Poster Presentation, Gordon Conference February 2002), а также 1,1,3,3-бис(тетраметилен)хлоруроний гексафторфосфат (PyClU), особенно для конденсации N-метилированных аминокислот (J. Coste, E. Frerot, P. Jouin, В. Castro, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1967) или пентафторфенил дифенилфосфинат (S. Chen, J. Xu, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6711).

В связи с тем, что почти количественные выходы реакции конденсации являются существенными, желательно иметь экспериментальные данные о завершении реакции. Нингидриновый тест (Kaiser et al, Anal. Biochemistry 1970, 34, 595), где положительный колориметрический ответ на аликвоты связанного со смолой пептида или пептида качественно показывает присутствие первичного амина, может быть легко и быстро выполнен после каждой стадии конденсации. Fmoc-химия позволяет спектрофотометрическое детектирование хромофора Fmoc, когда он высвобождается с основанием (Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42).

Связанный со смолой промежуточный продукт внутри каждого реакционного сосуда промывают от избытка оставшихся реагентов, растворителей, а также побочных продуктов повторным воздействием чистого растворителя(ей).

Процедуры промывания повторяются до около 30 раз (предпочтительно около 5 раз), контролируя эффективность удаления реагента, растворителя и побочных продуктов такими способами, как ТСХ, ГХ, ЖХ-МС или проверкой промывочных жидкостей.

Вышеописанный порядок реакции соединения, связанного со смолой, с реагентами в реакционных ячейках с последующим удалением избытка реагентов, побочных продуктов и растворителей повторяется при каждом последующем превращении, пока не будет получен конечный полностью защищенный линейный пептид, связанный со смолой.

Перед этим полностью защищенный линейный пептид отщепляется от твердого носителя, возможно, если желательно, удаляется селективно одна или несколько защищенных функциональных групп, присутствующих в молекуле, и соответствующим образом замещенная реакционноспособная группа(ы) таким образом, освобождается. С этой целью, рассматриваемая функциональная группа(ы) изначально должна быть защищена защитной группой, которую можно селективно удалить, не затрагивая остальные присутствующие защитные группы. Alloc (аллилоксикарбонил) является примером такой аминозащищающей группой, которая может быть селективно удалена, например, посредством Pd° и фенилсилана в CH₂Cl₂, не влияя на остальные защитные группы, такие как Fmoc, присутствующие в молекуле. Реакционноспособная группа, деблокированная таким образом, может быть обработана с помощью подходящего реагента для введения желаемого заместителя. Так, например, аминогруппа может быть ацилирована с помощью ацилирующего агента, соответствующего ацильному заместителю, который необходимо ввести.

После отщепления полностью защищенного линейного пептида от твердого носителя затем воздействуют отдельными растворами/экстрактами в случае необходимости, чтобы выделить конечные соединения. Типичные воздействия включают, но не ограничиваются этим, испарение, концентрирование, экстракция жидкость/жидкость, подкисление, подщелачивание, нейтрализация или дополнительные реакции в растворе.

- 23 034926

Растворы, содержащие производные полностью защищенного линейного пептида, которые были отщеплены от твердого носителя и нейтрализованы основанием, упаривают. Циклизацию затем осуществляют в растворе, используя растворители, такие как DCM, DMF, диоксан, THF и тому подобное. Различные конденсирующие реагенты, которые упоминались выше в качестве активаторов для формирования амидной связи, могут быть использованы для циклизации. Продолжительность циклизации составляет около 6-48 ч, предпочтительно около 16 ч. За ходом реакции следят, например, с помощью ОФВЭЖХ (обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии). Затем растворитель удаляют упариванием, производное полностью защищенного циклического пептида растворяют в растворителе, который не смешивается с водой, таком как DCM, и раствор экстрагируют водой или смесью смешивающихся с водой растворителей, чтобы удалить любой избыток конденсирующего агента.

И, наконец, производное полностью защищенного пептида обрабатывают 95% TFA, 2,5% Н₂О, 2,5% TIS, или 87,5% TFA, 2,5% DODT, 5% тиоанизолом, 5% Н₂О или другой комбинацией акцепторов для эффективного отщепления защитных групп. Время реакции отщепления обычно составляет от 30 минут до 12 часов, предпочтительно около 2,5 часов. Растворители упаривают досуха и неочищенный пептид растворяют в 20% уксусной кислоте в воде и экстрагируют изопропиловым эфиром или другими растворителями, которые пригодны для этого. Водный слой собирают и упаривают досуха, и получают циклический пептид с полностью удаленными защитными группами. Альтернативно, незащищенный циклический пептид можно высадить и промыть с использованием холодного Et₂O.

Для некоторых соединений по настоящему изобретению в соответствии с общей формулой (I) требуются дополнительные стадии синтеза. Эти превращения могут быть использованы либо как на циклическом пептиде с частично удаленными защитными группами, либо на линейном пептиде, прикрепленным или уже высвобожденном от твердого носителя, либо на молекуле с полностью удаленными защитными группами.

В зависимости от его чистоты, конечный продукт, полученный выше, может быть использован непосредственно для биологических анализов или должен быть дополнительно очищен, например, путем препаративной ВЭЖХ.

Как упоминалось ранее, в дальнейшем возможно, если желательно, превратить циклический продукт с полностью удаленными защитными группами, полученный таким образом, в фармацевтически приемлемую соль, или превратить фармацевтически приемлемую или неприемлемую, полученную таким образом соль, в соответствующее свободное соединение или другую фармацевтически приемлемую соль. Любая из этих операций может быть осуществлена способами, хорошо известными в данной области техники.

В целом строительные блоки для пептидомиметиков по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с описанными в литературе способами, которые известны специалистам в данной области техники, или являются коммерчески доступными. Все другие соответствующие аминокислоты были описаны либо как незащищенные, либо как Boc- или Fmoc-защищенные рацематы, (D)или (Ь)-изомеры. Следует иметь в виду, что незащищенные строительные блоки аминокислот могут быть легко превращены в соответствующие Fmoc-защищенные аминокислотные строительные блоки, необходимые для настоящего изобретения с помощью стандартных манипуляций с защитными группами. Обзоры, описывающие общие методы синтеза альфа-аминокислот, включают в себя: R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, Synthesis of optically active α-amino acids, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989. Особенно полезный метод синтеза оптически активных α-аминокислот, имеющих значение для данного изобретения, включает в себя кинетическое разделение с помощью гидролитических ферментов (М.А. Verhovskaya, LA. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R.M. Williams, Synthesis of optically active a-amino acids, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p. 257-279). Кинетическое разделение с помощью гидролитических ферментов включает гидролиз амидов и нитрилов посредством аминопептидаз или нитрилаз, расщепление N-ацильных групп посредством ацилаз, и гидролиз сложного эфира посредством липаз или протеаз. Хорошо известно, что некоторые ферменты приводят специфически к чистым Щ)-энантиомерам, в то время как другие дают соответствующие (Л)-энантиомеры (например: R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, Synthesis of optically active α-amino acids, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989).

β-Шпилечные пептидомиметики по настоящему изобретению могут быть использованы в широком диапазоне применений для того, чтобы ингибировать рост или убивать микроорганизмы, что приводит к желаемому терапевтическому эффекту у человека, или, вследствие их подобной этиологии, у других млекопитающих. В частности, они могут быть использованы для ингибирования роста или уничтожения грамотрицательных бактерий, таких как Klebsiella pneumoniae и/или Acinetobacter baumannii и/или Escherichia coli.

Они могут быть использованы, например, в качестве дезинфицирующих средств или в качестве консервантов для материалов, таких как продукты питания, косметика, лекарственные средства и других

- 24 034926 материалов, содержащих питательные вещества.

β-Шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, связанных с микробиальной инфекцией у растений и животных.

Для использования в качестве дезинфицирующих средств и консервантов β-шпилечные пептидомиметики могут быть добавлены к желаемым материалам по-отдельности, в виде смесей нескольких βшпилечных пептидомиметиков или в комбинации с другими антимикробными агентами.

β-Шпилечные пептидомиметики по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями, особенно нозокомиальные инфекции, вызываемые грамотрицательными бактериями, относящимися к заболеваниям, таким как вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), нозокомиальная пневмония (НАР), пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи (НСАР); катетер-связанными и не связанными с катетером инфекциями, такими как инфекции мочевых путей (НМП) или инфекции кровотока (BSI); инфекции, связанные с респираторными заболеваниями, такими как муковисцидоз, эмфизема, астма или пневмония; инфекции, связанные с заболеваниями кожи или заболеваниями мягких тканей, такими как хирургические раны, травматические раны или ожоги; инфекции, связанные с желудочно-кишечными заболеваниями, такие как эпидемический понос, некротический энтероколит, воспаление слепой кишки, панкреатит или гастроэнтерит; инфекции, связанные с глазными заболеваниями, такие как кератит и эндофтальмит; инфекции, связанные с заболеваний уха, такие как отит; инфекции, связанные с заболеваниями ЦНС, такие как абсцесс мозга и менингит или энцефалит; инфекции, связанные с заболеваниями костей, такие как остеохондрит и остеомиелит; инфекции, связанные с сердечнососудистыми заболеваниями, такие как эндокардит и перикардит; или инфекции, связанные с мочеполовой заболеваний, таких как эпидидимит, простатит и уретрит. Они могут быть введены по отдельности, в виде смеси нескольких βшпилечных пептидомиметиков, в комбинации с другими антимикробными или антибиотическими средствами, или противоопухолевыми агентами или противовирусными (например анти-ВИЧ) агентами, или в комбинации с другими фармацевтически активными агентами. β-Шпилечные пептидомиметики могут быть введены сами по себе или в виде фармацевтических композиций.

β-Шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению могут быть введены сами по себе или могут быть применены в составе соответствующей композиции вместе с носителями, разбавителями или вспомогательными веществами, хорошо известными в данной области техники.

Фармацевтические композиции, содержащие β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью обычных процессов смешения, растворения, гранулирования, изготовления таблеток, покрытых оболочкой, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, захвата (в полимер) или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ или вспомогательных средств, которые облегчают превращение активных β-шпилечных пептидомиметиков в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Правильное приготовление составов зависит от выбранного способа введения.

Для местного введения β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и т. д., которые хорошо известны в данной области техники.

Препараты для системного введения включают такие препараты, которые предназначены для введения путем инъекции, например, подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или внутрибрюшинной инъекции, а также такие препараты, которые предназначены для трансдермального, трансмукозального перорального, легочного или ингаляционное введения.

Для инъекций β -шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде адекватных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хинка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Растворы могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению могут перед использованием смешиваться в форме порошка для комбинации с подходящим носителем, например стерильной апирогеной водой.

Для трансмукозального введения в композициях используются пенетранты, известные в данной области техники, соответствующие барьеру, через который должны проникнуть.

Для перорального введения соединения могут быть легко приготовлены путем комбинирования активных β-шпилечных пептидомиметиков согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют ввести β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению в таблетки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, взвеси, суспензии и т. п. для перорального приема пациентом, подлежащего лечению. Для пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие наполнители включают наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит и сорбит;

- 25 034926 целлюлозные препараты, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь трагаканта, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон (PVP); гранулирующие агенты и связующие агенты. Если желательно, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как сшитые поливинилпирролидоны, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Если желательно, твердые лекарственные формы могут быть покрыты сахаром или покрыты кишечнорастворимой оболочкой с использованием стандартных методик.

Для пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, вспомогательные вещества или разбавители включают воду, гликоли, масла, спирты и т. п. Кроме того, могут быть добавлены вкусовые агенты, консерванты, красители и т. п.

Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток, таблеток для рассасывания и т. д., составленных обычным образом.

Для введения посредством ингаляции β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению обычно вводят в виде аэрозольного спрея из упаковок под давлением или распылителя с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлордифторметана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозы может быть определена посредством обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например, желатиновые, могут быть составлены для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащими порошкообразную смесь β-шпилечных пептидомиметиков согласно настоящему изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.

Соединения также могут быть составлены в композициях для ректального или вагинального введения, таких как суппозитории, вместе с соответствующей основой суппозиториев, такой как масло какао или другие глицериды.

В дополнение к композициям, описанным выше, β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены в виде депо-препаратов. Такие длительно действующие препараты могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Для изготовления таких депо-препаратов β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению могут быть комбинированы с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых солей.

Кроме того, могут быть использованы другие фармацевтические системы доставки такие, как липосомы и эмульсии, хорошо известные в данной области техники. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид. Кроме того, β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению могут быть доставлены с использованием системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемые матрицы из твердых полимеров, содержащих терапевтический агент (например, для покрытых стентов). Различные материалы с замедленным высвобождением были созданы и хорошо известны специалистам в данной области техники. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение от нескольких недель до более чем 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического агента могут быть использованы дополнительные стратегии для стабилизации белка.

Так как β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению могут содержать заряженные остатки, они могут быть включены в любую из описанных выше композиций, как таковые или в виде фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли, как правило, более растворимы в водных и других протонных растворителях, чем соответствующие свободные формы.

β-Шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению или их композиции, как правило, будут использоваться в количестве, эффективном для достижения поставленной цели. Следует понимать, что используемое количество будет зависеть от конкретного применения.

Например, для использования в качестве дезинфицирующего средства или консерванта βшпилечный пептидомиметик согласно настоящему изобретению или его композиция в количестве, эффективном для антимикробного эффекта, наносят или добавляют к материалу, который нужно дезинфицировать или предохранить. Под эффективным количеством для антимикробного действия подразумевается количество β-шпилечного пептидомиметика согласно настоящему изобретению или его композиции, которое ингибирует рост или является летальной для целевой популяции микробов. В то время как количество, эффективное в качестве антимикробного средства, будет зависеть от конкретного применения, для использования в качестве дезинфицирующих средств и консервантов β-шпилечные пептидомиметики по настоящему изобретению или их композиции, как правило, добавляются или наносятся на материал, в качестве дезинфектантов или предохраняющих средств в относительно малых количествах. Как правило, β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению содержат менее чем около 5% по массе дезинфицирующего раствора или материала для сохранения, предпочтительно менее чем 1% по массе и более предпочтительно менее чем 0,1% по массе. Обычный опытный специалист

- 26 034926 сможет определить количества конкретных β-шпилечных пептидомиметиков согласно настоящему изобретению, которые эффективны в качестве антимикробных средств, для конкретных применений без излишнего экспериментирования с использованием, например, результатов анализов in vitro, обеспеченных в примерах.

Для использования для лечения или предупреждения микробных инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями, β-шпилечные пептидомиметики согласно настоящему изобретению или их композиции, вводятся или применяются в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное для улучшении симптомов или для улучшении, лечения или профилактики микробных инфекций или заболеваний, связанных с ними. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах возможностей специалиста в данной области техники, в особенности с учетом подробного описания, обеспеченного в настоящем документе.

Как и в случае дезинфицирующих и предохраняющих средств для местного введения для лечения или предупреждения бактериальных инфекций и/или вирусных инфекций, терапевтически эффективная доза может быть определена с использованием, например, результатов анализов in vitro, обеспечиваемых в примерах. Лечение может быть применено в то время как инфекция просматривается, или даже, когда она не проявляется. Обычный опытный специалист сможет определить терапевтически эффективные количества для лечения местных инфекций без излишнего экспериментирования.

Для системного введения терапевтически эффективная доза может быть оценена первоначально в анализах in vitro. Например, доза может быть выбрана на моделях животных для достижения диапазона концентраций циркулирующего β шпилечного пептидомиметика, который включает IC₅₀, как определенный в клеточной культуре (т. е. концентрация испытуемого соединения, которая является летальной для 50% клеточной культуры). Такая информация может быть использована для более точного определения доз у человека.

Начальные дозы также могут быть определены из данных in vivo, например, на животных моделях, с использованием методов, которые хорошо известны в данной области техники. Специалист в данной области техники может легко оптимизировать введение человеку на основе данных, полученных на животных.

Величину дозы для применения в качестве антиинфекционных веществ можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней в плазме β-шпилечных пептидомиметиков согласно настоящему изобретению, которые достаточны для поддержания терапевтического эффекта. Терапевтически эффективные уровни в сыворотке могут быть достигнуты посредством введения нескольких доз в день.

В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация β-шпилечных пептидомиметиков согласно настоящему изобретению может быть не связана с концентрацией в плазме. Любой специалист, имеющий обычную квалификацию в данной области техники, сможет оптимизировать терапевтически эффективные локальные дозы без чрезмерного экспериментирования.

Вводимое количество β-шпилечных пептидомиметиков будет, конечно, зависеть от субъекта, которого лечат, от массы субъекта, тяжести заболевания, способа введения и решения лечащего врача.

Антимикробная терапия может повторяться периодически, до тех пор пока инфекции могут быть обнаружены, или даже когда они не могут быть обнаружены. Терапия может обеспечиваться отдельно или в комбинации с другими препаратами, такими как, например, анти-ВИЧ агенты или противоопухолевые агенты или другие антимикробные агенты.

Как правило, терапевтически эффективная доза β-шпилечных пептидомиметиков, описанных в настоящем документе, обеспечит терапевтический эффект, не вызывая существенной токсичности.

Токсичность β-шпилечных пептидомиметиков согласно настоящему изобретению может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, путем определения LD₅₀ (дозы, летальной для 50% популяции) или LD₁₀₀(дозы, летальной для 100% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс. Предпочтительными являются соединения, которые проявляют высокие терапевтические индексы. Данные, полученные на этих клеточных культурах и исследований на животных, могут быть использованы при разработке диапазон доз, которые не проявляют токсичность при применения у людей. Дозировка β-шпилечных пептидомиметиков согласно настоящему изобретению заключается предпочтительно в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают эффективную дозу с отсутствием токсичности или небольшой токсичности. Дозировка может варьироваться в пределах диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и способа введения. Точный состав, способ введения и доза может быть выбрана лечащим врачом с учетом состояния пациента (см, например, Fingl et al. 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, P^.1).

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но они не должны быть истолкованы как ограничивающие его объем каким-либо образом.

- 27 034926

Сокращения:

Ас - ацетил;

BSA - бычий сывороточный альбумин;

Boc - трет-бутилоксикарбонил;

DCHA - дициклогексиламин;

DEAD - диэтилазодикарбоксилат;

DIPEA - диизопропилэтиламин;

DMEM - модифицированная среда Дульбекко-Игла;

DODT - 3,6-диокса-1,8-октандитиол 3,6-диокса-1,8-октандитиол;

FCS - эмбриональная телячья сыворотка;

Fmoc - флуоренилметилоксикарбонил;

HATU - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,К',Ы'-тетраметилуроний гексафторфосфат;

HBSS - забуференный солевой раствор Хэнка;

HBTU - О-(бензотриазол-1-ил)-К,К,К',Ы'-тетраметилуроний гексафторофосфат;

HCTU - О-(6-хлорбензотриазол-1 -ил)-К,К,К',К'-ил)-К,К,К',Ы'-тетраметилуроний гексафторофосфат;

Hepes - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота;

HOAt - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;

IMDM - среда Дульбекко, модифицированная по способу Исков;

РуВор® - (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат;

TIS - триизопропилсилан;

ТРР - трифенилфосфин;

RPMI - среда Мемориального института Roswell Park;

rt - комнатная температура.

Примеры

1. Пептидный синтез.

1.1. Общие синтетические методики.

Общий метод синтеза пептидомиметиков по настоящему изобретению иллюстрируется в следующих примерах. Это предназначено для того, чтобы продемонстрировать основную концепцию, но не лимитировать или ограничивать настоящее изобретение каким-либо образом. Специалист в данной области техники легко сможет изменить эти методики, главным образом, но не ограничиваясь этим, выбрав другую стартовую позицию в кольцевой системе, чтобы все-таки достичь получение заявленных циклических пептидомиметических соединений по настоящему изобретению.

Взаимодействие первого защищенного аминокислотного остатка со смолой

В высушенной колбе позволили набухать 2-хлортритилхлоридной смоле (поперечно сшитый полистирол, 1%, нагрузка: 1,4 ммоль/г) в сухом CH₂Cl₂ в течение 30 мин (7 мл CH₂Cl₂ на г смолы). Добавляли раствор 0,8 экв. Fmoc-защищенной аминокислоты и 6 экв. DIPEA в сухом CH₂Cl₂/DMF (4/1) (10 мл на г смолы). После встряхивания в течение 2-4 ч при комнатной температуре смолу отфильтровывали и последовательно промывали CH₂Cl₂, DMF, CH₂Cl₂, DMF и CH₂Cl₂. Затем добавляли раствор сухих CH₂Cl₂/MeOH/DIPEA (17: 2: 1) (10 мл на г смолы). После встряхивания 3x30 мин смолу отфильтровывали в предварительно взвешенный сосуд для фильтрования с дном из пористого стекла и последовательно промывали CH₂Cl₂, DMF, CH₂Cl₂, МеОН, CH₂Cl₂, МеОН, CH₂Cl₂ (2х) и Et₂O (2x). Смолу сушили в высоком вакууме в течение ночи. Конечную массу смолы рассчитывали перед качественным контролем.

Получали следующие предварительно нагруженные смолы: Fmoc-Dab (Boc)-2-хлортритильная смола, Fmoc-Oic-2-хлортритильная смола, Fmoc-Pro-2-хлортритильная смола, Fmoc-DPro-2-хлортритильная смола, Fmoc-Trp(Boc)-2-хлортритильная смола и Fmoc-Ser (TBU)-2-хлортритильная смола.

Синтез полностью защищенного пептидного фрагмента

Синтез проводили на синтезаторе Syro-peptide synthesizer (MultiSynTech GmbH с использованием от 24 до 96 реакционных сосудов. В каждый сосуд помещали около 80 мг вышеуказанной смолы (масса смолы перед загрузкой). Были запрограммированы и осуществлены следующие реакционные циклы:

Стадия	Реагент	Время
1	CH2CI2, промывка и набухание (вручную)	1x3 мин
2	DMF, промывка и набухание	2x30 мин
3	20 % пиперидин/DMF	1x5 мин и 1 х 15
мин
4	DMF, промывка	5x1 мин
5	3.5 экв. Fmoc аминокислота/DMF
	+ 3.5 экв. РуВОР
	+ 7 экв. DIPEA	1 х 60 мин
6	3.5 экв. Fmoc аминокислота /DMF
	+ 3.5 экв. HATU или РуВОР или HCTU

- 28 034926

	+ 7 экв. DIPEA	1 х 60 мин
7	DMF, промывка	5x1 мин
8	20 % пиперидин/DMF	1x5 мин и 1 х 15
мин
9	DMF, промывка	5x1 мин
10	CH2CI2, промывка (в конце синтеза)	3x1 мин

Стадии 5-9 повторяются, чтобы присоединить каждый аминокислотный остаток.

После того, как синтез полностью защищенного пептидного фрагмента был закончен, были использованы методики расщепления, циклизации и обработки, как описано ниже, для получения конечных соединений.

Расщепление, циклизация основной цепи и удаление защитных групп

После сборки линейного пептида смолу суспендировали в 1 мл 1% TFA в CH₂Cl₂ (объем/объем; 0,14 ммоль) в течение 3 минут и фильтровали, и фильтрат нейтрализовали 1 мл 20% DIPEA в CH₂Cl₂ (объем/объем; 1,15 ммоль). Эту процедуру повторяли четыре раза, чтобы обеспечить полноту расщепления. Смолу промывали три раза 1 мл CH2Cl2. Слои CH2Cl2, содержащие продукт, упаривали досуха.

Полностью защищенный линейный пептид солюбилизировали в 8 мл сухого DMF. Затем добавляли к пептиду 2 экв. HATU и 2 экв. HOAt в сухом DMF (1-2 мл) и 4 экв. DIPEA в сухом DMF (1-2 мл) с последующим перемешиванием в течение приблизительно 16 ч. Летучие вещества удаляли посредством упаривания. Сырой циклический пептид растворяли в 7 мл CH₂Cl₂ и промывали три раза 4,5 мл 10% ацетонитрила в воде (объем/объем). Слой CH₂Cl₂ упаривали досуха.

Чтобы полностью удалить защитные группы с пептида, добавляли 7 мл расщепляющей смеси TFA/DODT/тиоанизол/Н₂О (87,5:2,5:5:5), и смесь выдерживали в течение 2,5-4 ч при комнатной температуре до тех пор, пока реакция не была завершена. Реакционную смесь упаривали практически досуха, и пептид осаждали 7 мл холодного Et₂O. Осадок промывали 3 раза 4 мл холодного Et₂O.

Методика очистки (препаративная обращенно-фазовая ЖХ-МС)

Соединения очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с использованием колонки Phenomenex Gemini NX-C18, 30x100 мм, 5 мкм (Cat No. 00D-4435-U0-AX) или колонки Waters XBridge C18 OBD, 30 x 100 мм, 5 мкм (Cat No. 186002982).

Использовали подвижные фазы:

А: 0,1% TFA в вода/ацетонитрил 95/5 об./об.

В: 0,1% TFA в ацетонитриле.

Наклоны градиента при препаративном проведении опытов адоптировали каждый раз на основе аналитического анализа ЖХ-МС неочищенного продукта. В качестве примера, типичный опыт (очистка из примера 11) был выполнен с использованием колонки Phenomenex со скоростью потока 35 мл/мин, изменение градиента от 0-1 мин 0% В, при 1,1 мин 25% В до конечного 8 мин 45% В (время удерживания: 5,96 мин в данном случае).

Обнаружение: МС и УФ при 220 нм.

Собранные фракции упаривали с использованием испарителя Genevac HT4 или системы Buchi.

В качестве альтернативы для больших количеств использовали следующую систему ЖХ-очистки:

Колонка: Waters XBridge C18 OBD 50x250 мм, 10 мкм (Cat No. 186003900) Подвижная фаза А: 0,1% TFA в воде Подвижная фаза В: ацетонитрил Скорость потока: 150 мл/мин Детектирование: УФ при 220 нм.

После лиофилизации продукты получали, как правило, в виде от белого до грязно-белого порошка и анализировали с помощью методов ВЭЖХ-ЭРИ-МС, как описано ниже. Аналитические данные после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ приведены в табл. 1.

1.2. Аналитические методы.

Аналитический метод А.

Время удерживания аналитической ВЭЖХ (RT, в минутах) определяли с использованием колонки Ascentis Express С18, 50x2,1 мм, 2,7 мкм со следующими растворителями А (Н₂О+0,1% TFA) и В (CH₃CN+0,085% TFA) и градиентом: 0-0,05 мин: 97% А, 3% В; 3,3 мин: 15% А, 85% В; 3,32 мин: 3% А, 97% В; 3,32-3,55 мин: 3% А, 97% В; 3,57-3,7 мин: 97% А, 3% В. Скорость потока = 1,6 мл/мин при 55°С.

Аналитический метод В.

Время удерживания аналитической ВЭЖХ (RT, в минутах) определяли с использованием колонки Ascentis Express C18, 50x3,0 мм, 2,7 мкм, со следующими растворителями А (Н₂О+0,1% TFA) и В (CH₃CN+0,085% TFA) и градиентом: 0-0,05 мин: 97% А, 3% В; 4,95 мин: 3% А, 97% В; 4,95-5,35 мин: 3% А, 97% В; 5,37-5,4 мин: 97% А, 3% В. Скорость потока = 1,3 мл/мин при 55°С.

Аналитический метод С.

Время удерживания аналитической ВЭЖХ (RT, в минутах) определяли с использованием колонки Gemini NX С18, 50x2,0 мм, 3,0 мкм, со следующими растворителями А (Н₂О+0,1% TFA) и В (CH₃CN+0,085% TFA) и градиентом: 0-0,1 мин: 97% А,% В 3; 2,7 мин: 3% А, 97% В; 2,7-3,0 мин: 3% А,

- 29 034926

97% В; 3,05-3,3 мин: 97% А, 3% В. Скорость потока = 0,8 мл/мин при 45°С.

Аналитический метод D.

Время удерживания аналитической ВЭЖХ (RT, в минутах) определяли с использованием колонки Ascentis Express C18, 50x3,0 мм, 2,7 мкм, со следующими растворителями А (Н₂О+0,1% TFA) и В (CH₃CN+0,085% TFA) и градиентом: 0-0,05 мин: 97% А, 3% В; 2,95 мин: 3% А, 97% В; 2,95-3,15 мин: 3% А, 97% В; 3,17-3,2 мин: 97% А, 3% В. Скорость потока = 1,3 мл/мин при 45°С.

Аналитический метод Е.

Время удерживания аналитической ВЭЖХ (RT, в минутах) определяли с использованием колонки Ascentis Express C18, 50x3,0 мм, 2,7 мкм, со следующими растворителями А (Н₂О+0,1% TFA) и В (CH₃CN+0,085% TFA) и градиентом: 0-0,05 мин: 97% А, 3% В; 4,4 мин: 50% А, 50% В; 4,45 мин: 3% А, 97% В; 4,45-4,65 мин: 3% А, 97% В; 4.67-4,7 мин: 97% А, 3% В. Скорость потока = 1,3 мл/мин при 55°С.

Аналитический метод F.

Время удерживания аналитической ВЭЖХ (RT, в минутах) определяли с использованием колонки Ascentis Express С18, 50x2,1 мм, 2,7 мкм, со следующими растворителями А (Н₂О+0,1% TFA) и В (CH₃CN+0,085% TFA) и градиентом: 0-0,1 мин: 95% А, 5% В; 11.0 мин: 15% А, 85% В; 11,02 мин: 3% А, 97% В; 11,02-12,5 мин: 3% А, 97% В; 12,55-13,5 мин: 95% А, 5% В. Скорость потока = 0,75 мл/мин при 55°С.

Аналитический метод G.

Время удерживания аналитической ВЭЖХ (RT, в минутах) определяли с использованием колонки Ascentis Express С18, 50x2,1 мм, 2,7 мкм, со следующими растворителями А (Н₂О+0,1% TFA) и В (CH₃CN+0,085% TFA) и градиентом: 0-0,05 мин: 97% А, 3% В; 3,3 мин: 15% А, 85% В; 3,32 мин: 3% А, 97% В; 3,32-3,55 мин: 3% А, 97% В; 3,57-3,7 мин: 97% А, 3% В. Скорость потока = 1,4 мл/мин при 55°С.

1.3. Синтез пептидных последовательностей.

Примеры 1-53, 66-102, 107-129, 131-161 показаны в табл. 1.

Пептиды синтезировали в соответствии с общим методом, начиная с аминокислоты L-пролин, который присоединяли к полимеру (Fmoc-Pro-2-хлортритильная смола). Линейные пептиды синтезировали на твердом носителе в соответствии с процедурой, описанной выше в следующей последовательности: смола-Pro-Т¹-P¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹. Продукты отщепляли от смолы, циклизовали, удаляли защитные группы, и наконец, очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ЖХ-МС, как описано выше. После лиофилизации продукты получали в виде от белого до грязно-белого цвета порошков и характеризовали с помощью ВЭЖХ-МС. Аналитические данные см. в табл. 1 примеры 1-53, 66-102, 107-129, 131-161.

Пример 54 показан в табл. 1.

Пептид синтезировали в соответствии с общим методом, начиная с аминокислоты (2S,3aS,7aS)октагидро-Ш-индол^-карбоновой кислоты, которую присоединяли к полимеру (Fmoc-Oic-2хлортритильная смола). Линейный пептид синтезировали на твердом носителе в соответствии с процедурой, описанной выше в следующей последовательности: смола-Oic-^DPro-Ser-Ser(Me)-tBuGly-Dab-TrpDab-DDab-Orn-Dab-Cha-Ala-Trp. Продукт отщепляли от смолы, циклизовали, удаляли защитные группы и, наконец, очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ЖХ-МС, как описано выше. После лиофилизации продукт получали в виде от белого до грязно-белого порошка и характеризовали с помощью ВЭЖХ-МС. Аналитические данные см. в табл. 1 пример 54.

Примеры 55-61 приведены в табл. 1.

Пептиды синтезировали в соответствии с общим методом, начиная с аминокислоты D-пролин, который присоединяли к полимеру (Fmoc-^DPro-2-хлортритильная смола). Линейные пептиды синтезировали на твердом носителе в соответствии с процедурой, описанной выше, в следующей последовательности: смола-^DPro-Ser-Р¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-T². Продукты отщепляли от смолы, циклизовали, удаляли защитные группы и, наконец, очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ЖХ-МС, как описано выше. После лиофилизации продукты получали в виде белых или грязно-белого цвета порошков и характеризовали с помощью ВЭЖХ-МС. Аналитические данные см. в табл. 1 примеры 55-61.

Примеры 62-65 приведены в табл. 1.

Пептиды синтезировали в соответствии с общим методом, начиная с аминокислоты (Ъ)-2-амино-4(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты, которую присоединяли к полимеру (Fmoc-Dab (Вос)-2хлортритильная смола). Линейные пептиды синтезировали на твердом носителе в соответствии с процедурой, описанной выше, в следующей последовательности: смола-Dab-P⁶-Р⁵-P⁴-P³-P²-P¹-T²-T¹-P¹²-P¹¹-P¹⁰P⁹-P⁸. Продукты отщепляли от смолы, циклизовали, удаляли защитные группы, и наконец, очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ЖХ-МС, как описано выше. После лиофилизации продукты получали в виде от белого до грязно-белого цвета порошков и характеризовали с помощью ВЭЖХМС. Аналитические данные см. в табл. 1 примеры 62-65.

Примеры 103, 130 показаны в табл. 1.

Пептиды синтезировали в соответствии с общим методом, начиная с аминокислоты Fmoc-Trp (Boc)-OH, которую присоединяли к полимеру (Fmoc-Trp (Вос)-2-хлортритильная смола). Линейные пеп

- 30 034926 тиды синтезировали на твердом носителе в соответствии с процедурой, описанной выше, в следующей последовательности: смола- Trp-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-T²-T¹-P¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹. Продукты отщепляли от смолы, циклизовали, удаляли защитные группы, и наконец, очищали с помощью препаративной обращеннофазовой ЖХ-МС, как описано выше. После лиофилизации получали продукты в виде от белого до грязно-белого цвета порошков и характеризовали с помощью ВЭЖХ-МС. Аналитические данные см. в табл. 1 примеры 103, 130.

Примеры 104-106, показаны в табл. 1.

Пептиды синтезировали в соответствии с общим методом, начиная с аминокислоты (8)-2-амино-3(трет-бутилокси)пропановой кислоты, которую присоединяли к полимеру (Fmoc-Ser (TBU)-2хлортритильная смола). Линейные пептиды синтезировали на твердом носителе в соответствии с процедурой, описанной выше, в следующей последовательности: смола-Ser-Р¹-T²-T¹-P¹²-P¹¹-Р¹⁰-Р⁹-Р⁸-Р⁷-Р⁶-Р⁵Р⁴-Р³. Продукты отщепляли от смолы, циклизовали, удаляли защитные группы, и наконец, очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ЖХ-МС, как описано выше.

После лиофилизации получали продукты в виде от белого до грязно-белого цвета порошков и характеризовали с помощью ВЭЖХ-МС. Аналитические данные см. в табл. 1 примеры 104-106.

1.4. Данные о последовательностях.

Таблица 1. Примеры (Прим.)

При- мер

Р¹ а)

р2 а)

Ρ³ a)

P⁴ a)

p5 a)

P⁶ a)

P⁷ a)

P⁸ a)

P⁹ a)

pio a)

P¹¹ a)

_p12 a)

T¹ a)

T² a)

Ана- ЛИТ. мет.

мс Ь)

RT [мин]

Чис- тота [%]

1

Trp

Ser

Cha

Dab

Om

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

797,0

1,98

96

2

Trp

Ser(Me)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

С

804,5

1,62

93

3

Trp

Ala

Chg

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

С

782,5

1,59

99

4

Trp

Ala

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

794,0

1,87

91

5

Trp

Ala

Cha

Dab

Om

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser( Me)

Ser

^DPro

Pro

с

804,0

1,59

93

6

Trp

Dap

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser( Me)

Ser

^DPro

Pro

с

811,4

1,53

97

7

Trp

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Tza

Ser

^DPro

Pro

А

554,0

1,38

91

8

Trp

Dap(zPr )

Cha

Dab

Om(z Pr)

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

^DPro

Pro

А

564,8

1,40

88

9

Trp

Dap(zPr )

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Hse

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

545,6

1,27

96

10

Trp

Dap

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

С

796,7

1,52

95

11

Trp

Dap

Cha

Dab (2Pyr Me)

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

842,4

1,53

91

12

Trp

Dab(2P yrMe)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

С

566,3

1,54

90

13

Trp

Dap(2,3 -OH пропио нил)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

с

840,4

1,58

92

- 31 034926

14

Trp

Dap(Thr )

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

C

847,3

1,52

96

15

Trp

Dap(Ac Thr)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

D

868,2

1,41

92

16

Trp

Ala(3Py r MeUr)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

576,3

1,33

92

17

Trp

Ala(zPr Ur)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

559,6

1,42

94

18

Trp

Hse

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

C

804,5

1,57

95

19

Trp

Ser

Cha

Dab

Om

^DDap

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

C

790,2

1,55

98

20

Trp

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ala (z’Pr Ur)

^DPro

Pro

A

554,5

1,46

93

21

Tyr

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

790,5

1,68

86

22

Tza

Ser

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

521,3

1,26

87

23

Trp

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Agp

Ser

^DPro

Pro

C

545,4

1,57

85

24

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

765,4

1,77

87

25

Leu

Ser

Tyr

Dab

Lys

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

772,4

1,81

86

26

Leu

Ser

Tyr

Dab

Lys

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

515,4

1,76

80

27

Leu

Ser

Tyr( Me)

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

772,5

1,96

88

28

Leu

Ser

Phe

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

757,4

1,94

87

29

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

778,5

1,92

85

30

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Nva

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

758,4

1,76

81

31

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Tyr

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

790,3

1,67

89

32

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Tyr(Me)

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

531,9

1,85

90

33

Leu

Ser

Trp

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

777,0

1,94

91

34

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Trp

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

801,9

1,84

93

35

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Vai

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

758,4

1,75

89

36

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

765,9

1,82

95

37

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Hse

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

765,8

1,85

90

38

Leu

Ala(2Cl PhUr)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

558,4

1,45

81

39

Leu

Ala(3Py r MeUr)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

551,5

1,30

82

40

Leu

Ala(zPr Ur)

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

802,5

2,09

91

41

Leu

Ala(46y ТОКСИ

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

855,7

1,57

78

- 32 034926

PhUr)

42

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Hse

/BuGly

Ala

Da P

^DPro

Pro

E

510,6

2,19

72

43

Leu

Ala

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

757,5

1,82

75

44

He

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

765,4

1,82

88

45

Vai

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

758,4

1,74

88

46

Vai

Ala

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

750,4

1,75

82

47

Nva

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

758,4

1,74

90

48

Nva

Ala

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

750,4

1,75

85

49

Vai

Ser

Tyr

Dab

Om

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

758,9

1,69

87

50

Vai

Ser

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

502,6

1,30

92

51

Vai

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

497,3

1,31

88

52

Ala(2 Cl PhUr)

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

543,8

1,36

87

53

Ala(4 Cl PhUr)

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

544,1

1,45

88

54

Trp

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser( Me)

Ser

^DPro

Oic

С

831,3

1,65

97

55

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Tyr

Ala

Ser

^DPro

Pro(( 3S)O H)

В

532,8

1,59

92

56

Vai

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro(( 3S)O H)

в

766,5

1,67

92

57

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro((

в

773,4

1,76

82

3S)O H)

58

Leu

Ser

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro(( 3S)O H)

в

768,4

1,95

77

59

Leu

Ser

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Alb

Ser

^DPro

Pro(( 3S)O H)

в

797,5

1,95

83

60

Leu

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Alb

Ser

^DPro

Pro(( 3S)O H)

А

526,6

1,31

90

61

Trp

Dap

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Tic(7 OH)

С

835,5

1,50

91

62

Trp

Dap

Cha

Dab

Om

Pip

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

с

809,8

1,51

93

- 33 034926

63

Trp

Dap

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pic

C

803,5

1,57

94

64

Trp

Ala

Cha

Dab

Om

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro(( 4S)0 Bn)

C

562,0

1,69

98

65

Trp

Ala

Chg

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

^DPro

Pro(( 3S)0 H)

C

532,8

1,57

97

66

Tyr

Ser

/BuGI

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

785,8

1,26

92

67

Trp

Ser

/BuGI У

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Nva

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

770,2

1,24

92

68

Trp

Ser

/BuGI

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

777,2

1,23

86

69

Tyr

Ser

/BuGI

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

778,7

1,19

93

у

70

Trp

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

822,3

1,33

95

71

Trp

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Nva

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

795,2

1,18

90

72

Trp

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Val

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

795,2

1,17

95

73

Tyr

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

803,7

1,16

95

74

Trp

Ser

Tyr

Dab

Om

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

802,2

1,18

87

75

Trp

Ala

Trp

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

805,8

1,3

78

76

Trp

Ala

Tyr

Dab

Lys

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

821,2

1,32

86

77

Trp

Ala

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

807,7

1,27

94

78

Trp

Ala

Tyr

Dab

Lys

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

801,2

1,21

94

79

Trp

Dap

Trp

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

813,2

1,26

91

80

Nva

Ser

Trp

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

770,2

1,86

92

81

He

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

He

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

765,7

1,81

88

82

He

Ser

Tyr

Dab

Lys

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

772,7

1,79

93

83

He

Ser

Phe(4 NH₂)

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

765

1,6

92

84

He

Thr

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

772,7

1,78

95

85

He

Asn

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

779

1,84

86

He

«//oThr

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

772,7

1,82

90

87

Leu

Ser

Tyr

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

772,8

1,19

86

88

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Thr

^DPro

Pro

А

772,8

1,29

95

89

Nva

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

771,7

1,2

79

90

Val

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

А

771,8

1,6

79

- 34 034926

91

Leu

Ser

Tyr

Dap

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

758,7

1,22

89

92

Val

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

778,7

1,24

92

93

Nva

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

778,7

1,25

95

94

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

778,7

1,22

88

95

Leu

Ser

Tyr

Dab

Dap

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

751,7

1,21

88

96

Leu

Ser

Tyr

Dab

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

758,7

1,21

91

97

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Arg

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

793,7

1,2

90

98

Leu

Ser

Tyr

Dab

Arg

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

786,8

1,21

91

99

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Orn

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

772,7

1,2

92

100

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Lys

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

779,7

1,19

93

101

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dap

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

758,7

1,21

87

102

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Arg

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

793,8

1,21

94

103

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dap

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

758,5

1,83

86

104

Nva

Ser

Phe(4 F)

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

B

759,5

1,88

90

105

Nva

Ser

Tyr(3 F)

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

B

767,7

1,76

92

106

Nva

Ser

Phe(4 CF₃)

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

B

784,5

2,01

88

107

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Phg

Ala

Ser

^DPro

Pro

в

775,7

1,84

90

108

Leu

Ser

Tyr

Dab

Lys

^DDab

Dab

Trp

Dab

Trp

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

809,2

1,19

91

109

Leu

Ser

Trp

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Trp

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

813,7

1,3

92

110

Ile

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Trp

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

802,3

1,19

92

111

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Trp

Ser

^DPro

Pro

A

810,2

1,2

92

112

Leu

Asp

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Tyr

Ser

^DPro

Pro

A

825,7

1,22

94

ИЗ

Leu

Thr

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Tyr

Ser

^DPro

Pro

A

818,8

1,23

88

114

Leu

Asp

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Dab

Ser

^DPro

Pro

A

794,3

1,14

94

115

Leu

Thr

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Dab

Ser

^DPro

Pro

A

787,2

1,1

93

116

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ser

^DPro

Pro

A

786,7

1,27

91

117

Leu

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

tBuGly

Ser

^DPro

Pro

A

773,7

1,21

85

118

Nva

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

tBuGly

Ser

^DPro

Pro

A

766,7

1,15

75

119

Leu

Thr

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

tBuGly

Asn

Ser

^DPro

Pro

A

818,3

1,34

95

120

Leu

Asn

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Thr

Ser

^DPro

Pro

A

794,2

1,21

94

121

Leu

Asn

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Asn

Ser

^DPro

Pro

A

800,7

1,21

94

- 35 034926

122

Leu

Thr

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Thr

Ser

^DPro

Pro

A

787,7

1Д9

89

123

Leu

Asp

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Asn

Ser

^DPro

Pro

A

801,2

1,2

95

124

Leu

Thr

Tyr

Dab

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

Thr

^DPro

Pro

F

780,7

4,64

88

125

lie

Ala

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

757,5

1,82

89

126

lie

Abu

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

764,7

1,81

95

127

Leu

Ala

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

777,7

1,31

89

128

Leu

Ala

Tyr

Dab

Lys

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

784,7

1,3

86

129

Leu

Ala

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

770,7

1,27

90

130

Leu

Ala

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

^DPro

Pro

В

765,7

1,81

89

131

Leu

Ala

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

Thr

^DPro

Pro

F

772,5

4,59

85

132

Nva

Ala

Tyr

Dab

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ser

Thr

^DPro

Pro

F

771,7

4,63

93

133

lie

Ala

Tyr

Dab

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Thr

^DPro

Pro

F

772,7

4,59

94

134

Nva

Ser

Cha

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

766,7

1,37

94

135

Leu

Ser

Cha

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

760,7

1,36

92

136

lie

Ser

/BuGI У

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

753,7

1,31

93

137

Leu

Ser

/BuGI У

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

753,7

1,31

93

138

Nva

Ser

/BuGI У

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

746,7

1,25

91

139

Nva

Ser

/BuGI У

Dab

Lys

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

760,7

1,31

88

140

Leu

Ser

Cha

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Val

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

753,7

1,31

92

141

Nva

Ser

/BuGI

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Cha

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

753,7

1,32

95

У

142

lie

Ser

Cha

Dab

Orn

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

805,8

1,35

95

143

Leu

Ser

Cha

Dab

Orn

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

^DPro

Pro

A

768,7

1,31

86

144

Nva

Ser

Cha

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

^DPro

Pro

A

761,7

1,32

83

145

Leu

Dap

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

765,4

1,17

91

146

lie

Dap

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

765,2

1,18

93

147

Leu

Dap

Trp

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

776,9

1,24

88

148

Leu

Dab

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Thr

Ser

^DPro

Pro

A

787,2

1,18

93

149

Leu

Dap

Tyr

Dab

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

Thr

^DPro

Pro

G

773,0

1,31

91

150

Nva

Ala

Cha

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

Chg

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

758,7

1,37

93

151

lie

Ala

Cha

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

^DPro

Pro

A

760,7

1,39

91

- 36 034926

152

Leu

Ala

Cha

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ser

^DPro

Pro

A

760,7

1,37

84

153

Туг

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Tyr

^DPro

Pro

A

828,8

1,24

95

154

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

^DAla

Ser

^DPro

Pro

A

765,7

1,32

88

155

Leu

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

A

765,7

1,2

80

156

А1а(С Е)

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Ser

^DPro

Pro

В

778,5

1,78

89

157

Leu

Gly

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Dab

Ser

^DPro

Pro

A

764,9

L15

88

158

Thr

Ser

Tyr

Dab

Om

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGly

Ala

Tyr

^DPro

Pro

A

797,7

LU

95

159

Leu

Dab

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

/BuGl У

Asp

Ser

^DPr 0

Pro

A

794, 2

1,21

93

160

Phe

Dap

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

tBuGl У

Ala

Ser

^DPr 0

Pro

F

782, 0

4,34

91

161

Thr

Ser

Tyr

Dab

Orn

^DDab

Dab

Trp

Dab

ZBuGl У

Ala

Leu

^DPr 0

Pro

A

772, 7

1,32

93

a) Сокращения аминокислот см. список выше.

b) MC: либо [М+2Н]²⁺ или [М+3Н]³⁺.

2. Биологические методы.

2.1. Получение пептидов.

Лиофилизированные пептиды взвешивали на микровесах (Mettler MT5) и растворяли в стерильной воде до конечной концентрации 1 мг/мл. Сток-растворы хранили при + 4°С, защищенном от света месте.

2.2. Антимикробная активность пептидов.

Селективную антимикробную активность пептидов определяли в 96-луночных планшетах (Greiner, полистирол) по стандартному методу NCCLS микроразведений в бульоне (National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 3rd ed. Approved standard M7-A6; National Committee for Clinical laboratory standards, Wayne, PA) с незначительными изменениями. Инокуляты микроорганизмов разводили в бульоне Мюллера-Хинтона II (МН, скорректированном по катионам) + 0,02% БСА и сравнивали с 0,5 стандарта Макфарланда, получая приблизительно 10⁶ колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл. Аликвоты (50 мкл) инокулята добавляли к 50 мкл бульона МН + 0,02% БСА, содержащем пептид в серийных двукратных разведениях. Следующие микроорганизмы были использованы для определения селективности пептидов по антибиотикам: Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883 и Acinetobacter baumannii DSM 30008. Противомикробную активность пептидов выражали как минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в мкг/мл, при которой не наблюдалось видимого роста после 18-20 ч инкубации при 35°С.

2.3. Гемолиз.

Пептиды были испытаны на их гемолитическую активность в отношении человеческих эритроцитов (hRBC). Свежие hRBC промывали три раза забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и центрифугировали в течение 10 мин при 2000xg. Соединения (100 мкг/мл) инкубировали с 20% hRBC (об./об.) в течение 1 ч при 37°С и встряхивании при 300 оборотах в минуту. Конечная концентрация эритроцитов была приблизительно 0,9x109 клеток/мл. Значения 0% и 100% лизиса клеток, соответственно, определяли посредством инкубации hRBC в присутствии PBS, содержащим 0,001% уксусной кислоты и 2,5% Triton X 100 в Н₂О, соответственно. Образцы центрифугировали, супернатанты разводили в 8 раз в PBS-буфере и измеряли оптические плотности (OD) при 540 нм. Значение 100% лизиса (OD₅₄₀H₂O) давало OD₅₄₀ приблизительно 0,5-1,0.

Процент гемолиза рассчитывали следующим образом: (OD₅₄₀пептида/OD₅₄₀H₂O) x100%.

Результаты экспериментов, описанных в 2.2-2.3, приведены в табл. 2 ниже.

- 37 034926

Таблица 2. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) в бульоне Мюллера-Хинтона II и гемолиз

Прим.	Escherichia coll АТСС 25922 МИК [мкг/мл]	Klebsiella pneumoniae АТСС 13883 МИК [мкг/мл]	Acinetobacter baumannii DSM 30008 МИК [мкг/мл]	Гемолиз при 100 мкг/мл [%]
1	0,5	0,5	1	1
2	0,5	1	2	1,7
3	0,5	1	2	2,5
4	0,25	0,5	1	1
5	0,5	1	1	0,5
6	1	0,5	1	3
7	0,5	1	1	8
8	0,5	2	1	7
9	0,5	2	4	2
10	0,5	1	1	3,5
11	2	1	2	0
12	2	1	1	0
13	2	1	2	2
14	2	1	2	0
15	1	2	4	1
16	2	2	1	7
17	1	2	1	6
18	1	1	2	3
19	1	0,5	4	3
20	1	1	1	4
21	1	2	2	1
22	2	2	8	0
23	0,5	1	1	1,7
24	2	1	4	1
25	1	0,25	1	1
26	2	1	2	1
27	1	0,5	2	1
28	1	0,25	1	2
29	0,25	0,25	0,25	6
30	1	1	2	1
31	1	2	4	1
32	0,5	0,5	1	1
33	0,5	0,25	0,5	3,5
34	0,5	0,5	0,5	1

- 38 034926

Таблица 2, продолжение

Прим.	Escherichia coli АТСС 25922 МИК [мкг/мл]	Klebsiella pneumoniae ATCC 13883 МИК [мкг/мл]	Acinetobacter baumannii DSM 30008 МИК [мкг/мл]	Гемолиз при 100 мкг/мл [%]
35	1	0,5	1	1
36	0,25	0,25	0,5	1
37	1	2	2	1
38	1	1	1	4
39	1	1	1	3
40	0,5	1	2	1
41	1	2	1	7
42	2	2	4	1

43	1	1	2	1
44	0,5	0,25	0,5	2
45	1	0,5	1	2
46	1	0,5	1	1
47	0,5	0,5	1	1
48	1	1	2	1
49	2	1	2	1
50	2	2	2	4
51	1	1	2	1
52	1	1	2	0
53	1	1	1	2
54	2	2	2	3
55	2	1	4	1
56	2	1	4	1
57	1	0,5	1	1
58	0,5	0,5	2	1
59	0,5	1	2	1
60	1	2	2	1
61	1	1	1	2
62	1	0,5	2	1
63	1	1	2	3
64	1	0,5	0,5	3

65	0,5	1	2	3,5
66	2	1	2	4
67	2	2	4	1
68	2	2	4	0
69	2	2	4	7

- 39 034926

Таблица 2, продолжение

Прим.	Escherichia coll АТСС 25922 МИК [мкг/мл]	Klebsiella pneumoniae АТСС 13883 МИК [мкг/мл]	Acinetobacter baumannii DSM 30008 МИК [мкг/мл]	Гемолиз при 100 мкг/мл [%]
70	2	0,5	1	5
71	2	2	4	0
72	1	2	2	0
73	2	2	4	0
74	1	1	2	0
75	2	1	4	1
76	2	1	4	2
77	2	1	4	1
78	2	1	4	1
79	1	1	1	1

80	2	1	2	1
81	1	1	1	1
82	1	1	2	1
83	2	2	2	0,5
84	2	2	4	0
85	2	2	2	0
86	2	1	1	1
87	2	1	2	1
88	1	1	1	1
89	1	1	2	0
90	0,5	1	1	2
91	2	1	2	0
92	0,5	0,5	0,5	5
93	1	2	2	5
94	2	2	2	0
95	1	1	2	1
96	2	1	2	1
97	1	0,5	4	1
98	1	1	2	1
99	2	2	2	0
100	1	0,5	2	1
101	1	1	2	1

102	2	1	1	0
103	2	2	2	1
104	2	1	2	0,5

- 40 034926

Таблица 2, продолжение

Прим.	Escherichia coli АТСС 25922 МИК [мкг/мл]	Klebsiella pneumoniae АТСС 13883 МИК [мкг/мл]	Acinetobacter baumannii DSM 30008 МИК [мкг/мл]	Гемолиз при 100 мкг/мл [%]
105	2	1	2	1
106	2	2	2	2
107	2	2	2	2
108	1	2	2	1
109	2	1	2	2
110	2	2	2	1
111	1	1	2	1
112	1	1	4	0
ИЗ	2	2	1	0
114	1	1	2	0,5
115	2	2	2	0
116	1	0,5	1	3

117	1	1	1	3
118	2	1	2	1
119	2	1	2	1
120	1	1	2	0
121	2	2	2	0
122	1	1	2	0
123	2	2	4	0
124	2	1	2	0,5
125	2	1	2	0
126	2	2	2	0,5
127	2	1	2	1
128	1	1	2	2
129	1	1	2	1
130	1	0,25	0,5	0,2
131	2	1	2	0,1
132	2	1	2	1,5
133	2	1	1	1
134	2	1	4	8
135	2	1	4	5
136	1	0,5	4	5
137	2	1	2	4
138	2	2	4	1

139

2

1

4

5

- 41 034926

Таблица 2, продолжение

Прим.	Escherichia coli ATCC 25922 МИК [мкг/мл]	Klebsiella pneumoniae ATCC 13883 МИК [мкг/мл]	Acinetobacter baumannii DSM 30008 МИК [мкг/мл]	Гемолиз при 100 мкг/мл [%]
140	2	2	4	2
141	2	0,5	4	8
142	2	2	4	1
143	2	1	2	0
144	2	1	4	7
145	0,5	1	1	0
146	2	2	2	0
147	2	2	4	0
148	2	1	1	1
149	2	1	2	4
150	2	2	4	4
151	1	1	4	7
152	1	1	2	5
153	1	0,5	1	2

154	2	1	4	0
155	2	2	4	0
156	2	1	2	1
157	1	2	1	1
158	1	2	2	1
159	2	4	2	1
160	1	1	1	1
161	2	2	4	2

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I) Ζ-» ζ-Λ^ΓΤ)1 т>2 т}3 т}4 т}5 т}6 т}7 т}8 т}9 т}10 т}11 т}12 τ-Ί ^2-1 /т\

ΡΧΛΡίηΙ Р-Р -Р-Р -Р-Р -Р-Р -Р-Р -Р -Р -I -I I ί I 1

VyWUp ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± J (±), в которой отдельные элементы Т или Р связаны в любом направлении от точки присоединения карбонила (С = О) к азоту (N) следующего элемента, и в которой

Т¹ представляет собой ^DPro; ^DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); ^DPro((4R)OH); ^DPro((4S)OH); ^DPic или ^DTic;

T² представляет собой Pro; Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic или Tic(7OH);

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Nle; Hle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Tza или Thr;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; Asn или Gly;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; tBuGly; Trp; Phe; Phe(4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr^) или Tza;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab или Arg;

P⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

- 42 034926

Р⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg или DDab;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr или Tyr(Me);

P⁹ представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg или Lys;

P¹⁰ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Phg или Tza;

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp или ^DAla; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; Lys; Ala(iPrUr); Leu или Tyr;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp или Asn;

тогда P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Ser; Ser(Me); Hse; Thr; Asn; Asp или ^DAla.
2. Соединение по п.1, в котором

T¹ представляет собой ^DPro; ^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((4R)OH); ^DPro((4S)OH); ^DPic или ^DTic;

Т² представляет собой Pro; Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic или Tic(7OH);

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Nle; Hle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me) или Tza;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp или Asn;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; tBuGly; Trp; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Me) или Tza;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab или Arg;

P⁶ представляет собой Dab; Dap; DDab; ^DDap или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr или Tyr(Me);

P⁹ представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg или Lys;

P¹⁰ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Phg или Tza;

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr или Asn; и

Р¹² представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; Lys; или Ala(iPrUr);

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp или Asn;

тогда P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Ser; Ser(Me); Hse или Thr.
3. Соединение по любому одному из пп.1-2, в котором

Т¹ представляет собой ^DPro;

Т² представляет собой Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic или Tic(7OH);

Р¹ представляет собой Ala(CF3); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe, Tyr; Tza или Thr;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; Asn или Gly;

P³ представляет собой Chg; Cha; tBuGly; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Me) или Trp;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

Р⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab или Arg;

P⁶ представляет собой Dab; ^DDab или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg или ^DDab;

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; Dab; Dap; Arg или Lys;

P¹⁰ представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me) или Phg;

P¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp или ^DAla; и

- 43 034926

P¹² представляет собой Ser; Thr; Dap; Ala(iPrUr); Leu; или Tyr;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp или Asn;

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Thr; Asn; Asp или ^DAla.
4. Соединение по любому одному из пп.1-3, в котором Т¹ представляет собой ^DPro;

Т² представляет собой Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic или Tic(7OH);

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; или Tza;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThv; Asp или Asn;

P³ представляет собой Chg; Cha; tBuGly; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Me) или Trp;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab или Arg;

P⁶ представляет собой Dab; DDab или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; Dab; Dap; Arg или Lys;

P¹⁰ представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Ме) или Phg;

P¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; или Asn; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Dap; или Ala(iPrUr);

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если Р² представляет собой Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4бутокси PhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp или Asn;

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me) или Thr.
5. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором

Т¹ представляет собой ^DPro; ^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((4R)OH); ^DPro((4S)OH); ^DPic или ^DTic;

T² представляет собой Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic или Tic(7OH);

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; Hle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Tza или Thr;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; Asn или Gly;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; tBuGly; Trp; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(]№) или Tza;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab или Arg;

Р⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg или ^DDab;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr или Tyr(Me);

P⁹ представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg или Lys;

P¹⁰ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Phg или Tza;

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp или ^DAla; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; Lys; Leu; или Tyr;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если Р² представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp или Asn;

тогда P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Ser; Ser(Me); Hse; Thr; Asn; Asp или ^DAla.
6. Соединение по любому одному из пп.1-5, в котором

Т¹ представляет собой ^DPro; ^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((4R)OH); ^DPro((4S)OH); ^DPic или DTic;

Т² представляет собой Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH);

- 44 034926

Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic или Tic(7OH);

P¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Hle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Ме) или Tza;

P² представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; или Asn;

P³ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; tBuGly; Trp; Phe; Phe(4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr^) или Tza;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab или Arg;

P⁶ представляет собой Dab; Dap; ^DDab; ^DDap или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁸ представляет собой Trp; Phe; Tyr или Tyr(Me);

P⁹ представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg или Lys;

P¹⁰ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; tBuGly; OctGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Phe; Tyr; Tyr(Me); Phg или Tza;

P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Alb; Ser; Ser(Me); Hse; Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr или Asn; и

Р¹² представляет собой Ser; Thr; Hse; Dab; Dab(iPr); Dap; Arg; или Lys;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если Р² представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp или Asn;

тогда P¹¹ представляет собой Ala; Abu; Ala(CF₃); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Ser; Ser(Me); Hse или Thr.
7. Соединение по любому одному из пп.1-6, в котором

Т¹ представляет собой ^DPro;

Т² представляет собой Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic или Tic(7OH);

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; Tza или Thr;

P² представляет собой Ala; Abu; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp; Asn или Gly;

P³ представляет собой Chg; Cha; tBuGly; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Me) или Trp;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab или Arg;

Р⁶ представляет собой Dab; ^DDab или Pip;

Р⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg или ^DDab;

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; Dab; Dap; Arg или Lys;

P¹⁰ представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Ме) или Phg;

P¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp или DAla; и

P¹² представляет собой Ser; Thr; Dap; Leu или Tyr;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что если Р² представляет собой Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; или Asn;

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Thr; Asn; Asp или DAla.
8. Соединение по любому одному из пп.1-7, в котором

Т¹ представляет собой ^DPro;

Т² представляет собой Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic или Tic(7OH);

Р¹ представляет собой Ala(CF₃); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr или Tza;

Р² представляет собой Ala; Abu; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; alloThr; Asp или Asn;

P³ представляет собой Chg; Cha; tBuGly; Phe; Phe (4NH₂); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF₃); Tyr; Tyr(Me); или Trp;

P⁴ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁵ представляет собой Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab или Arg;

P⁶ представляет собой Dab; ^DDab или Pip;

P⁷ представляет собой Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn или Arg;

P⁸ представляет собой Trp;

P⁹ представляет собой Hse; Dab; Dap; Arg или Lys;

P¹⁰ представляет собой tBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Ме) или Phg;

P¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr или Asn; и

- 45 034926

P¹² представляет собой Ser; Thr; или Dap; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если Р² представляет собой Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-ОНпропионил); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp или Asn;

тогда Р¹¹ представляет собой Ala; Ser; Ser(Me) или Thr.
9. Соединение по любому одному из пп.1-8, которое выбирается из цикло(-Trp-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Ser(Me)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Ala-Chg-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser(Me)-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser(Me)-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Tza-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap(iPr)-Cha-Dab-Orn(iPr)-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap(iPr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Hse-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap-Cha-Dab(2PyrMe)-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dab(2PyrMe)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap(2,3-ОНπроπионил)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap(Thr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap(AcThr)-Cha-Dab-Orn^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Hse-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Tza-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Agp-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr(Me)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Phe-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr(Me)-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Hse-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Hse-tBuGly-Ala-Bap-^DPro-Pro-); цикло(-Leu-A1a-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Val-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Nva-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Val-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Val-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser(Me)-Ser-^DPro-Oic-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Ala-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); цикло(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); цикло(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); цикло(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); цикло(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Alb-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); цикло(-Leu-A1a-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Alb-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); цикло(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Tic(7OH)-); цикло(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); цикло(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pic-); цикло(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro((4S)OBn)-);

- 46 034926 an^o(-Trp-Ala-Chg-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro((3S)OH)-); или их фармацевтически приемлемой соли.
10. Соединение по любому одному из пп.1-8, которое выбирается из циклo(-Tyr-Ser-tBuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ser-tBuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ser-tBuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Tyr-Ser-tBuGly-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ala-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Dap-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Nva-Ser-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Ile-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ile-Ser-Phe(4NH2)-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ile-Asn-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ile-alloThr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Orn-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Thr-^DPro-Pro-); циклo(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dap-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Dap-^DDab-Dab-Trp-Dab-^tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Dab-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Arg-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Arg-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Orn-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Lys-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dap-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Arg-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dap-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Nva-Ser-Phe(4F)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Nva-Ser-Tyr(3F)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Nva-Ser-Phe(4CF₃)-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Phg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ser-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Tyr-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Tyr-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asn-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Asn-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Thr-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Asn-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asn-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Thr-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-^tBuGly-Asn-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Dab-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-^DPro-Pro-);

- 47 034926

HUKaoCIle-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Tpr-Dab-BuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); unKno(-Ile-Abu-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Lcu-Ala-Tyr-Dab-Gm-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Scr-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Lys-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-^DPro-Pro-); unK.TO(-Nva-Ala-Tyr-Dab-Dab-^IJDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Thr-^IJPro-Pro-); unK.TO(-Ile-Ala-Tyr-Dab-Dab-^IJDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Thr-Thr-^IJPro-Pro-); unKno(-Nva-Ser-Cha-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unK.TO(-Leu-Ser-Cha-Dab-Om-^IJDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^IJPro-Pro-); unKno(-Ile-Ser-tBuGly-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Leu-Ser-tBuGly-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Nva-Ser-tBuGly-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unK.TO(-Nva-Ser-tBuGly-Dab-L.ys-^IJDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^IJPro-Pro-); unK.TO(-Leu-Ser-C.’ha-Dab-Om-^IJDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-^IJPro-Pro-); unKno(-Nva-Ser-tBuGly-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Ile-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Leu-Ser-Cha-Dab-Om-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Nva-Ser-Cha-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); unK.TO(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-^IJDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^IJPro-Pro-); unK.TO(-Ile-Dap-Tyr-Dab-Orn-^IJDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^IJPro-Pro-); unKno(-Leu-Dap-Trp-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unK.TO(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-^IJDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Thr-Ser-^IJPro-Pro-); unKno(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Dab-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-^DPro-Pro-); unKno(-Nva-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Ile-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Leu-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Ala(CF3)-Ser-Tyr-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); unKno(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Om-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); или их фармацевтически npncMJCMoii голи.
11. Соединение no любoмy ojhomv из пп.1, 3, 5 или 7, Komopoc выбирается из unK.TO(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^IJDab-Dab-Tp}-Dab-tBuGly-Ala-Tyr-^IJPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-^DAla-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-^DDab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Gly-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Thr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Tyr-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Thr-Ser-Tyr-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Leo-^DPro-Pro-); или их фаpмацевтичеeки приемлемей eoли.
12. Соединение no любoмy ogHoMy из пп.1-4, kotopoc выбирается из циклo(-Trp-Ala(3PyrMeUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ala(iPrUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ala(iPrUr)-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ala-(2ClPhUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ala-(3PyrMeUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ala-(iPrUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Leu-Ala(4бyтoкси PhUr)-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ala(2ClPhUr)-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-); циклo(-Ala(4ClPhUr)-Ala-Cha-Dab-Orn-^DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^DPro-Pro-);

или их фармацевтически npиcмлcмoй голи.
13. Диастcpcoмcp, эпимер или энантиoмcp ^единения (|юрмулы (I) го п.1 на oснoвc хиральгого центра, явго не noказаннoгo в фopмyлc (I).
14. Фармацевтическая гомгозиция для лечения или npoфилактики инфекций или забoлcваний, связанных с такими инфекциями, сoдcpжащая ^единение или смесь гоединений го любoмy oднoмy из пп.113, и го меньшей мере oдин фармацевтически инертный госитель, где инфекции oтнoсятся к забoлcваниям opганoв дыхания, или гожи, или забoлcваниям мягких тканей, или жcлyдoчнo-кишcчным забoлcваниям, или глазным забoлcваниям, или забoлcваниям ушей, или забoлcваниям ЦНС, или забoлcваниям гостей, или сcpдcчнo-сoсyдистым забoлcваниям, или мoчcnoлoвым забoлcваниям, или внyтpибoльничным инфекциям, или катетерсвязанным и не связанным с катcтcpoм инфекциям, или инфекциям мoчcвых путей, или инфекциям кpoвoтoка.
15. Фармацевтическая гомгозиция го п.14, где забoлcвания, связанные с указанными инфекциями,

- 48 034926 выбраны из группы, состоящей из вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП), нозокомиальной пневмонии (НАР), пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи (НСАР), кистозного фиброза, эмфиземы, астмы, пневмонии, эпидемического поноса, некротического энтероколита, воспаления слепой кишки, гастроэнтерита, панкреатита, кератита, эндофтальмита, отита, абсцесса мозга, менингита, энцефалита, остеохондроза, перикардита, эпидидимита, простатита, уретрита, хирургических ран, травматических ран, ожогов.
16. Фармацевтическая композиция по п.14 или 15 в форме, пригодной для перорального, местного, трансдермального, инъекционного, трансбуккального, трансмукозального, ректального, легочного или ингаляционного введения, особенно в виде таблеток, драже, капсул, растворов, жидкостей, гелей, пластырей, кремов, мазей, сиропа, взвесей, суспензий, спрея, небулайзера или суппозитория.
17. Применение соединения формулы (I) по любому одному из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями; особенно инфекций, связанных с заболеваниями органов дыхания, или кожи, или заболеваниями мягких тканей, или желудочно-кишечными заболеваниями, или глазными заболеваниями, или заболеваниями ушей, или заболеваниями ЦНС, или заболеваниями костей, или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или мочеполовыми заболеваниями, или внутрибольничных инфекций, или катетерсвязанных и не связанных с катетером инфекций, или инфекций мочевых путей, или инфекций кровотока.
18. Применение соединения по любому одному из пп.1-13 в качестве фармацевтически активного вещества, имеющего антибиотическую активность.
19. Применение соединения по любому одному из пп.1-13 или композиции по любому из пп.14-16 для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями; особенно инфекций, связанных с заболеваниями органов дыхания, или кожи, или заболеваниями мягких тканей, или желудочно-кишечными заболеваниями, или глазными заболеваниями, или заболеваниями ушей, или заболеваниями ЦНС, или заболеваниями костей, или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или мочеполовыми заболеваниями, или внутрибольничных инфекций, или катетерсвязанных и не связанных с катетером инфекций, или инфекций мочевых путей, или инфекций кровотока; или в качестве дезинфицирующих средств, или консервантов для пищевых продуктов, косметических средств, лекарственных средств и других материалов, содержащих питательные вещества.
20. Способ получения соединения по любому одному из пп.1-13, который включает (a) связывание соответствующего функционализированного твердого носителя с соответствующим N-защищенным производным той аминокислоты, которая в целевом конечном продукте находится в положении Т¹ или Т² или Р¹-Р¹², как определено выше; причем любая функциональная группа, которая может присутствовать в указанном N-защищенном аминокислотном производном, аналогично соответствующим образом защищена;

(b) удаление N-защитной группы из продукта, полученного на стадии (а);

(c) связывание полученного таким образом продукта с соответствующим образом N-защищенным производным той аминокислоты, которая в желаемом конечном продукте находится в положении следующего элемента (Т или Р), следуя против часовой стрелки или по часовой стрелке последовательности в соответствии с общей формулой (I), в ориентации от -СООН к -NH₂; причем любая функциональная группа, которая может присутствовать в указанном N- защищенном аминокислотном производном, аналогично соответствующим образом защищена;

(d) удаление N-защитной группы из полученного таким образом продукта;

(e) повторение этапов (с) и (d) до тех пор пока все аминокислотные остатки не будут введены;

(f) если желательно, селективное удаление одной или нескольких защитных функциональных групп, присутствующих в молекуле, и химическое превращение реакционноспособной группы (групп), освобожденной таким образом;

(g) отщепление полученного таким образом продукта от твердого носителя;

(h) циклизация отщепленного от твердого носителя продукта;

(i) удаление любых защитных групп, присутствующих на функциональных группах любых членов цепи аминокислотных остатков, и если желательно, любой защитной группы (групп), которые могут дополнительно присутствовать в молекуле;

(j) если желательно, проведение дополнительных химических превращений одной или более реакционноспособных групп, присутствующих в молекуле; и (k) если желательно, превращение полученного таким образом продукта в его фармацевтически приемлемую соль, или превращение фармацевтически приемлемой или неприемлемой соль, полученной таким образом, в соответствующее свободное соединение формулы (I) или в другую, фармацевтически приемлемую соль.
21. Применение соединения по любому одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции или заболеваний, связанных с такими инфекциями; особенно инфекций, связанных с заболеваниями органов дыхания, или кожи, или заболеваниями мягких тканей, или желудочно-кишечными заболеваниями, или глазными заболеваниями, или заболеваниями ушей, или

- 49 034926 заболеваниями ЦНС, или заболеваниями костей, или сердечно-сосудистыми заболеваниями, или мочеполовыми заболеваниями, или внутрибольничных инфекций, или катетерсвязанных и не связанных с катетером инфекций, или инфекций мочевых путей, или инфекций кровотока; или в качестве дезинфицирующих средств, или консервантов для пищевых продуктов, косметических средств, лекарственных средств и других материалов, содержащих питательные вещества.
22. Способ лечения инфекции, особенно инфекций, таких как внутрибольничные инфекции, катетерсвязанные и не связанные с катетером инфекции, инфекции мочевых путей, инфекции кровотока, или заболевания или расстройства, связанного с инфекцией, особенно заболевания или расстройства, такого как вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), нозокомиальная пневмония (НАР), пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи (НСАР), кистозный фиброз, эмфизема, астма, пневмония, эпидемический понос, некротический энтероколит, воспаление слепой кишки, гастроэнтерит, панкреатит, кератит, эндофтальмит, отит, абсцесс мозга, менингит, энцефалит, остеохондроз, перикардит, эпидидимит, простатит, уретрит, хирургические раны, травматические раны, ожоги, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически приемлемого количества соединения по любому одному из пп.1-13 или фармацевтической композиции по любому из пп.14-16.