BRPI0215855B1 - peptídeos cíclicos ligados à matriz com ação antimicrobiana - Google Patents

peptídeos cíclicos ligados à matriz com ação antimicrobiana Download PDF

Info

Publication number
BRPI0215855B1
BRPI0215855B1 BRPI0215855A BR0215855A BRPI0215855B1 BR PI0215855 B1 BRPI0215855 B1 BR PI0215855B1 BR PI0215855 A BRPI0215855 A BR PI0215855A BR 0215855 A BR0215855 A BR 0215855A BR PI0215855 B1 BRPI0215855 B1 BR PI0215855B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
lower alkyl
chr61
amino acid
alkenyl
chem
Prior art date
Application number
BRPI0215855A
Other languages
English (en)
Other versions
BR0215855A (pt
Inventor
Daniel Obrecht
Jan Wim Vrijbloed
John Anthony Robinson
Marc Kessler
Odile Sellier
Original Assignee
Polyphor Ltd
Univ Zuerich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Polyphor Ltd, Univ Zuerich filed Critical Polyphor Ltd
Publication of BR0215855A publication Critical patent/BR0215855A/pt
Publication of BRPI0215855B1 publication Critical patent/BRPI0215855B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C07K1/047—Simultaneous synthesis of different peptide species; Peptide libraries
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

"compostos, enantiômeros, composição farmacêutica, uso de compostos e processo para a fabricação de compostos". peptidomiméticos de <225>-hairpin fixados em matriz de fórmula geral (i) em que z é uma cadeia fixada na matriz de 12 resíduos de <244>-aminoácido que, dependendo de suas posições na cadeia (contadas partindo do aminoácido n-terminal) são gly, ou pro, ou de certos tipos que, como os símbolos restantes na fórmula acima, são definidos na descrição e nas reivindicações, e sais dos mesmos, tem a propriedade de inibir seletivamente o crescimento de ou exterminar microorganismos como pseudomonas aeruginosa e acinetobacter. eles podem ser usados como desinfetantes para alimentos, cosméticos, medicamentos e outros materiais contendo nutrientes, ou como medicamentos para tratar ou prevenir infecções. em uma forma de realização específica, a matriz é baseada no d-pro-l-pro dipeptídeo. estes peptidomiméticos <225>-hairpin podem ser fabricados pelos processos que são baseados em uma estratégia sintética de fase sólida e solução mista.

Description

“PEPTÍDEOS CÍCLICOS LIGADOS À MATRIZ COM AÇÃO ANTIMICROBIANA” A presente invenção provê peptidomiméticos de fi-hairpin fixados na matriz incorporando uma cadeia fixa na matriz de 12 resíduos de α-aminoácidos que, dependendo de suas posições na cadeia, são Gly ou Pro, ou de certos tipos, como definido aqui abaixo. Estes miméticos de fi-hairpin fixados na matriz tem uma atividade antimicrobiana seletiva. Além disso, a presente invenção provê eficientes métodos sintéticos em que estes compostos podem, se desejado, ser feitos em formato de biblioteca paralela. Estes peptidomiméticos de fi-hairpin mostram eficácia melhorada, biodisponibilidade, meia-vida e, mais importante, uma relação significativamente melhorada entre atividade anti-bacteriana por um lado, e hemólise de glóbulos vermelhos, por outro lado. O problema crescente de resistência microbiana a antibióticos estabelecidos tem estimulado um interesse intenso no desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos com novos modos de ação (H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 77, 1165-1169). Uma classe emergente de antibióticos é baseada em peptídeos catiônicos de ocorrência natural (T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogei, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28). Estes incluem peptídeos de fi-hairpin e β-sheet ligados em ponte dissulfeto (como as protegrinas [V. N.. Μ.; Ο. V. Shamova, Η. A. Komeva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236], tachyplesins [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713], e as defensinas [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993,11, 105-128], peptídeos α-helicais anfipáticos(por exemplo cecropinas, dermaseptinas, magaininas, e mellitinas [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30]), assim como outros peptídeos de estrutura de laço e lineares. Apesar dos mecanismos de ação de peptídeos catiônicos antimicrobianos não serem ainda completamente entendidos, seu sítio de interação primário é a membrana da célula microbiana. (H. W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352). Quando da exposição a estes agentes, a membrana da célula sofre permeabilização, que é seguido por morte rápida das células. No entanto, mecanismos mais complexos de ação, por exemplo envolvendo sinalização mediada por receptor, não podem ser atualmente formulados (M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242).
As atividades antimierobianas de muitos destes peptídeos catiônicos geralmente estão correlacionadas com suas estruturas secundárias preferidas, observadas ou em solução aquosa ou em meios semelhantes a membrana (N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 29-54). Estudos estruturais por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) têm demonstrado que peptídeos catiônicos como protegrina 1 (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583; R. L. Fahmer, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol 1996, 3, 543-550) e taquiplesina I (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367) adotam conformações de β-hairpin bem definidas, devido ao efeito limitador de duas pontes dissulfeto. Em análogos de protegrina faltando uma ou ambas destas pontes dissulfeto, a estabilidade da conformação de Q-hairpin é diminuída, e a atividade antimicrobiana é reduzida (J. Chen, T. J. Falia, H. J. Liu, Μ. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. EmbreeD. J. Loury, P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; S. L. Harwig, A. Waring, H. J. Yang, Y. Cho, L. Tan, R. I. Lehrer, R. J. Eur. J. Biochem. 1996,240, 352-357; Μ. E. Mangoni, A. Aumelas, P. Chamet, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G.
Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, FEBS Lett. 1996, 383, 93-98; H. Tamamura, T. Murakami, S. Noriuchi, K. Sugihara, A. Otaka, W. Takada, T. Ibuka, M. Waki, N. Tamamoto, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 853-858). Observações similares foram feitas em análogos de taquiplesina I (H. Tamamura, R. Ikoma, M. Niwa, S. Funakoshi, T. Murakami, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 978-980) e em miméticos de laço de hairpin de defensina NP-2 de coelho (S. Thennarasu, R. Nagaraj, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 281-283). Estes resultados mostram que a estrutura de β-hairpin desempenha um papel importante na atividade antimicrobiana e estabilidade destes peptídeos semelhantes a protegrina. No caso de peptídeos catiônicos preferindo estruturas α-helicoidais, a estrutura anfilílica da hélice parece desempenhar um papel chave na determinação da atividade antimicrobiana. (A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, A. Biopolymers 2000, 55, 4-30). Gramicidina S é um peptídeo cíclico de estrutura dorsal com uma estrutura de Ü-hairpin bem definida (S. E. Hull, R. Karlsson, P. Main, Μ. M. Woolfson, E. J. Dodson, Nature 1978, 275, 206-275) que demonstra uma potente atividade antimicrobiana contra bactérias gram-positivas e gram-negativas (L. H. Kondejewski, S. W. Farmer, D. S. Wishart, R. E. Hancock, R. S. Hodges, Int. J. Peptide Prot. Res. 1996, 47, 460-466). A elevada atividade hemolítica de gramicidina S tem, no entanto, impedido seu uso difundido como um antibiótico. Estudos estruturais recentes por RMN têm indicado que a elevada atividade hemolítica aparentemente está correlacionada com a natureza altamente anfipática desta molécula semelhante a R-hairpin cíclico, mas que é possível dissociar as atividades antimicrobianas e hemolíticas por modulação da conformação e anfifilicidade (L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; C. McInnesL. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275,14287-14294).
Um novo peptídeo antimiercibiano cíclico RTD-1 foi relatado· recentemente a partir de leucocitos de primatas. (Y.-Q. Tang, J. Yuan, G. Òsapay, K. Õsapay, D, Tran, C. J. Miller, A. J. Oellette, Μ. E. Selsted, Science 1999, 286, 498-502, Este peptídeo contém três pontes, dissulfeto que atoam para limitar a estrutura do peptídeo cíclico em uma geometria de grampo de cabelo (.Hairpin). A divagem das três ligações de dissulfeto leva a uma perda significante da atividade antimicrobiana. Os análogos de protegrinas (J. P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300) e taquiplesinss (J.-P. Tam, Y.-A. Lu, J.-L. Yang, Biochemisíry 2000, 3:9, 7159.-7169; N. Sitaram, R. Nagaraij, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 267, 783-790) contendo uma estrutura de peptídeo cíclico, assim como· pontes múltiplas de dissulfeto para reforçar uma estrutura anfifílica semelhante a ‘■grampo de cabelo”, também foram relatados. Nestes casos, a remoção de todas as limitações de çistina não leva sempre a uma grande perda da atividade antimicrobiana, mas de fato modula a seletividade membranolítica (J. P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang,Eur. J. Biochem. 2000,267, 3289-3300).
Um aspecto chave no projeto de novos peptídeos antimierobianos catiônicos seletivos inclui a bíodísponibilídade, estabilidade e reduzida atividade hemolítica. As protegrinas de ocorrência natural e taquiplesinas exercem uma atividade hemolítica significante contra os glóbulos vermelhos humanos. Este também é o caso de análogos de protegrina como IB367 (J. Chen, T. J. Palia, H. J. Líu, Μ, A. Hurst, Ο. A. Fujii, D. A. Mosca, L R. Embree, D. J. Loury, P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; Ç. Chang, L, Gu, L Chen, US-Pat: 5,916,872, 1999). Esta elevada atividade hemolítica .essencialmente, impede seu uso in vivo, e representa uma. desvantagem séria em aplicações clínicas. Também, a atividade antibiótica de análogos diminui, com frequência, de modo significante com uma concentração aumentada de sal, como que sob condições· in vivo (cerca de 100-150 mM NaCl) a atividade antimicrobiana pode ser reduzida severamente.
Protegrina 1 demonstra uma atividade, potente e similar contra bactérias grarn-positivas.e. gram-negativas» assim como fungos tanto em testes de baixo teor como de elevado teor de sal. Esta atividade antimicrobiana ampla combinada com um. modo rápido de ação,.· e sua capacidade para exterminar bactérias resistentes a outras classes de antibióticos, a tomam um alvo atraente· para o desenvolvimento de antibióticos· utilizáveis em. clínica. A ■atividade, contra bactérias gram-positivas é tipicamente maior do que contra bactérias gram-negatívas. No entanto, protegrina 1 também demonstra uma elevada atividade hemolítica contra glóbulos vermelhos humanos e, assim, uma baixa seletividade para células mierobianas. As·, experiências CD orientadas· (W. T. Heller, A. J. Waring, R, I. Lehrer, H. W, Huang, Bmchemistry 1998, 37, 17331-17338)· indicam que a protegrina 1 pode existir em dois diferentes estados como ela interage com membranas, e estes estados são fortemente influenciados por composição de lipídeos. Qs estudos de análogos de protegrina cíclica (J.-P. Tam, C, Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300) têm revelado que um aumento na rigidez conformacional, resultando da ciclização de estrutura dorsal e pontes múltiplas dissulfeto, podem conferir uma seletividade membranolítica que dissocia a atividade antimicrobiana da atividade hemolítica, pelo menos na série de compostos estudados.
Protegrina 1 é um peptideo linear de 18 resíduos, com um término earboxila amidado e duas pontes dissulfeto. Taquiplesina I contém 17 resíduos, também tem um término earboxila amidado e contém duas pontes dissulfeto. Os análogos de taquiplesina e protegrina cíclica de estrutura dorsal recentemente descritos tipicamente contém 18 resíduos e até três pontes dissulfeto (J. P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J, Biochem- 2000, 2(57, 3289-330G; J. P. Tam, Y.-A. Lu, J.-L. Yang, Biochemistry 2000, 39, 7159-7169; N. Sítaram, R. Nagaraij, Biochem. Biophys. Res. Comm, 2000,267, 783-790).
Cahelieidina, um peptídeo catíônico de tipo. helicoídal, linear, de 37 resíduos, e análogos, estão· atualmente sob investigação como agentes terapêuticos inalados para doença de pulmão fibrose cística (ÇF) (L. Saiman, S. Tabibi, T. D, Stamer, P, San Gabriel, P, L. Winokur, Η. P. Jia, P. B. McGray, Ir., B. F. Tack, Antimicrob, Agents and Chemother. 200.1, 45, 2838-2844.;.. R. E. W. Hancock, R. Lehrer, Trends Bioteehnol, 1998, 16, 82-8.8). Acima de 80% dos. pacientes com fibrose cística se tomam cronicamente infectados com pseudomonas aeruginosa (C. A. Demko, P. J. Biard, P. B. Davies, J. Clin. EpidemioL 1995, 48, 1041-1049:·; E. M. Kerem, R. Gold, H. Levinson, J. Pediatr. 1.990,116, 714-719). Outros peptídeos antimicrobianos: contra Pseudomonads (Y.H. Yau, B. Ho, N.S. Tan, MX. Ng, IX. Ding, Antimicrob. Agents and Chemother, 200.1, 45,2820-2825 e referências citadas· no mesmo), como. FALL-39, SMAP-29, e cecropina de lepidópteros demostram alguns dos atributos desejados como uma pontente atividade antimicrobiana em uma ampla faixa de pH, rápida taxa de morte, e baixa atividade hemolítica.
Nos compostos descritos abaixo, uma nova estratégia é introdimda para estabilizar conformações de B-hairpin em miméticos de peptídeos eatiônicos cíclicos-estrutura dorsal, demonstrando atividade antimicrobiana seletiva. Isto envolve o transplante da sequência de hairpin catiôniea e hidrofóbica sobre uma matriz, cuja função é confinar a estrutura dorsal do laço do peptídeo em uma geometria semelhante a grampo de cabelo {hairpin).
Qs peptídeos miméticos de hairpin ligados à matriz foram descritos na literatura (D, Obrecht, M. Altorfer, I, A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4,.4.29-441), mas estas moléculas não foram previamente avaliadas para o desenvolvimento de peptídeos antimicrobianos seletivos. No entanto, a capacidade de gerar pepti.domiméticos ^-hairpin usando métodos de síntese combinatorial e paralela foi agora estabelecida (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A, Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112). Estes métodos permitem a síntese e a triagem de grandes bibliotecas de miméticos de hairpin, o que, por sua vez, facilita consideravelmente os estudos de estrutura-atividade e, assim, a descoberta de novas moléculas com potente atividade antimicrobiana seletiva e uma atividade hemolítica muito baixa para os glóbulos vermelhos humanos. A presente estratégia permite sintetizar os peptidomiméticos ft-hairpin com novas seletividades para várias cepas de pseudomonas- ou acinetobacter resistentes a múltiplas drogas.
Os peptidomiméticos β-hairpin da presente invenção são compostos de fórmula geral: (D onde é um grupo de uma das fórmulas (η) (ο) (ρ) onde é ο resíduo de L-a-aminoácido com B sendo um resíduo de OCi 71 fórmula -NR CH(R )- ou o enantiômero de um dos grupos Al a A69 como definido abaixo; é um grupo de uma das fórmulas R1 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R2 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; -(^UCHR^^NR^R^.-ÍCHjUCHR^^OCONR^R75; -(CH2)m(CHRs')sNR20CONR33R82; -(CH2)„(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR6,)sCONR58R59; -(CH2)0(CHR61)sPO(OR“)2; -(CH2)0(CHR8,)s S02R62; ou -(0Η2)ο(α®6')ΑΚ^8; R3 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR!!; - (CH2UCHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;-(CH2)m(CHR6,)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR6l)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR6,)SCOOR57; -(CH2)0(CHR6l)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R4 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR6,)sOR55; - (CH2)m(CHR6,)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)m(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR6,)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR6 1 )sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R5 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61)sSR56; -(CH2)0(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR6,)sOCONR33R75; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R6 é H; alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61 )sSR56; -(CH2)0(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)0(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R7 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; - (CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)q(CHR6,)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61 )sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)r(CHR61 )sPO(OR60)2 ; -(CH2)r(CHR61 )sS02R62; ou -(CH2)r(CHR61)s C6H4R8; R8 é H; Cl; F; CF3; NO2; alquila inferior; alquenila inferior; arila; aril-alquila inferior; -(CH2)o(CHR6 1 )sOR55; -(CH2)0(CHR61 )sSR56; (CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61 )sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)0(CHR61 )sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)sS02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sCOR64; R9 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; - (CH2)o(CHR6 1 )sSR56; -(CH2)0(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR6,)sOCONR33R75; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R10 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61)sSR56;-(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R11 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61 )sNR33R34; -(CH2)m(CHR61 )sOCONR33R75 ; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61 )sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61 )sS02R62; ou -(CH2)0(CHR61)s CóHjR8; R12 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34;-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR6,)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61 )sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR6,)s S02R62; ou -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8; R13 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; - (CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR6,)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61 )sOCONR33R75; (CH2)q(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61 )sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR61 )sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8; R14 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR6,)sOR55; -(CH2)m(CHR6I)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61 )sOCONR33R75 ; (CH2)m(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61 )sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR6,)sPO(OR60)2;. -(CH2)q(CHR61)sSOR62; ou -(CH2)q(CHR61)s C6H4R8; R15 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; (CH2)0(CHR61 )sSR56; -(CH2)0(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR61 )sOCONR33R75 ; (CH2)0(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)0(CHR61 )sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R16 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; (CH2)0(CHR61)sSR56; -(CH2)0(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R17 é alquila; alquenila; -(CH2)q(CHR61)sOR55; - (CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)q(CHR61)sC6H4R8; R18 é alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR61)sOR55; - (CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR6i)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR6,)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R19 é alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR55; (CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; ou R18 e R19 tomados juntos podem formar: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; *?π R é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R21 é H; alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR6,)sOR55; -(CH2)0(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61 )sNR33R34; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61 )sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R22 é H; alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61)sSR56; -(CH2)0(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)0(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)0(CHR61 )sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R23 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; (CH2)0(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61 )sNR33R34; - (CH2)0(CHR61 )sOCONR33R75 ; (CH2)0(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR6,)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R24 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; (CH2)0(CHR61)sSR56; -(CH2)0(CHR61 )sNR33R34; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)0(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R25 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR6,)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82;-(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)SCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)sS02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R26 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61 )sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR6,)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; ou R25 e R26 tomados juntos podem formar: -(CH2)2.6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; ou -(CH2)rNR57(CH2)r-; R27 é H; alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56;-(CH2)0(CHR61)sNR33R34; (CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82;-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R28 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)s-OR55; (CH2)0(CHR61)s SR56; -(CH2)0(CHR61)s NR33R34; -(CH2)0(CHR61 )sOCONR33R75 ; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)s COOR57; -(CH2)0(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)0(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)s C^R8; R29 é alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; - (CH2)0(CHR61)sSR56; -(CH2)0(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)0(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)0(CHR61 )sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR6,)sC6H4R8; ΛΛ e R é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R31 é H; alquila; alquenila; -(CH2)p(CHR6,)sOR55; - (CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)0(CHR61 )sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR6,)sS02R62; ou -(CH2)0(CHR61)s QH4R8; R é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R33 é H; alquila, alquenila; -(CH2)m(CHR6l)sOR55; -(CH2)m(CHR61 )sNR34R63 ; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; (CH2)m(CHR61 )sNR20CONR78R82; -(CH2)0(CHR61)sCOR64; -(CH2)0(CHR61)s-CONR58R59, (CH2)o(CHR6,)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)0(CHR61)sC6H4R8; R34 é H; alquila inferior; arila, ou aril-alquila inferior; 33 34 R e R tomados juntos podem formar: -(CH2J2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R35 é H; alquila; alquenila; -(CH2)i„(CHR6i)sOR55; -(CH2)m(CHR6l)«NR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCQ]m33R75* -(CH2)p(CHR6I)sCOOR57; -(CH2)p(CHR6 1 )sCONR5SR5y; - (CIÍ2)p(CHR6 1 )sPO(OR60)2; “(CH2)p(CHR61)sS02R62; ou -(GH2)p(GHR61)s CgHLjR8; R36 é H, alquíla; alquenila; -(CH2)0(CHR6I)sOR55; -(CH2)p(CHR6 1 )sNR33R34; -(GH2)p{CHR6 1 )sOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR6,)sS02R62; ou -(CH2)0(CHR6!)s CftR8; R37 é H; F; Br; Cl; N02; GF3; alquila inferior; -(CH2)p(CHR6,)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0:(GHR61)sCOOR57;. -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(C HR61 )sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)cS02R62; ou -(CH2)0(CHR61)s C^R8; R3s é H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquila; alquenila; -(CH2:)p(CHR61)sOR55;<CH2)p(CHR6,)sNR33R34;. ^(GH2)p(GHR61)sOGDNR33R75; (CH2)p(GHR6I)sNR2()CONR33R82; -(CH2)o(CHR6 1 )sCOOR57; -<CH2)0(CHR61)sGONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61 )sS02R62; ou -(CH2)o(CHR61)sG6H4R8; R39 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R40 é H; alquila; alquenila; ou aril-alquila inferior; R41 é H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquila; alquenila; - (CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61)sS02R62; ou -(CH2)0(CHR6,)s C6H4R8; R42 é H; F; Br; Cl; N02; CF3; alquila; alquenila; -(CH2)P(CHR61 )sOR55; -(CH2)P(CHR61)SNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61 )sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)0(CHR61 )sS02R62; ou -(CH2)0(CHR61)s QH4R8; R43 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61 )sNR33R34; -(CH2)m(CHR61 )sOCONR33R75 ; (CH2)m(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)0(CHR61 )sPO(OR60)2 ; -(CH2)0(CHR61)sS02R62; ou -(CH2)0(CHR61)s C6H4R8; R44 é alquila; alquenila; -(CH2)r(CHR61)sOR55; - (CH2)r(CHR61)sSR56;-(CH2)r(CHR6,)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61 )sOCONR33R75; (CH2)r(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61 )sCOOR57; -(CH2)r(CHR6,)sCONR58R59; - (CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)r(CHR61)sC6H4R8; R45 é H; alquila; alquenila; -(CH2)0(CHR61)sOR55; -(CH2)0(CHR61)sSR56;-(CH2)0(CHR61)sNR33R34; -(CH2)0(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; - (CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)s(CHR61)sC6H4R8; R46 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)0(CHR61)PC6H4R8; R47 é H; alquila; alquenila; ou -(CH2)0(CHR61)sOR55; R48 é H; alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior; R49 é H; alquila; alquenila; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61 )SPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62; ou -(CHR6,)sC6H4R8; R50 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R51 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR6I)sSR56; -(CH2)m(CHR61 )sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR6,)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8; R52 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61 )sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)p(CHR6,)sC6H4R8; R53 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61 )sSR56; -(CH2)m(CHR6,)sNR33R34; (CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s S02R62; ou -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8; R54 é H; alquila; alquenila; -(CH2)m(CHR61)sOR55; - (CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; (CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61 )COOR57; -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; ou -(CH2)0(CHR6,)S QH4R8; R55 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61 )sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR6,)sNR20CONR78R82; -(CH2)0(CHR61)s-COR64; -(CH2)0(CHR6I)COOR57; ou -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; R56 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila inferior; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63;-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61 )sNR20CONR78R82; -(CH2)0(CHR61)s-COR64; ou -(CH2)0(CHR61)sCONR58R59; R57 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril alquila inferior; ou heteroaril alquila inferior; R58 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; R59 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos podem formar: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R60 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; ou aril- alquila inferior; R61 é alquila; alquenila; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)raOCONR75R82; (CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)0COOR37; -(CH2)0NR58R59; ou -(CH2)oPO(COR60)2; R62 é alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; ou aril-alquila inferior; R63 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -S02R62; ou -PO(OR60)2; R34e R63 tomados juntos podem formar: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R64 é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; heteroarila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66; ou (CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)p(CHR6 1 )sOCONR75R82; (CH2)p(CHR6 1 )sNR20CONR78R82; R é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila, aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; -COR57; -COOR57; ou -CONR58R59; R é H; alquila inferior; alquenila inferior; arila; aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior; ou -CONR58R59; m é 2-4; o é 0-4; p é 1-4; q é 0-2; r é 1 ou 2; s é 0 ou 1; Z é uma cadeia de 12 resíduos de α-aminoácido, as posições de referidos resíduos de aminoácidos na referida cadeia sendo contadas partindo do aminoácido N-terminal, assim estes resíduos de aminoácido são, dependendo de sua posição na cadeia, Gly ou Pro, ou de fórmula -A-CO-, ou de fórmula -B-CO-, ou de um dos tipos; C: NR20CH(R72)CO-; D: -NR20CH(R73)CO-; E: -NR20CH(R74)CO-; F: -NR20CH(R84)CO-; H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4.7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; 71 R é H; alquila inferior; alquenila inferior; (CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)P(CHR61 )sNR20CONR33R82; -(CH2)0(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; (CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pS02R62; ou -(CH2)o-C6R67R68R69R70R76; R72 é H; alquila inferior; alquenila inferior; (CH2)p(CHR61)sOR85; ou -(CH2)p(CHR61)sSR85; R73 é -(CH2)0R77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)0R77; ou - (CH2)rNR20(CH2)oR77; R74 é -(CH2)PNR78R79; -(CH2)PNR77R80; (CH2)pC(=NR80)NR78R79;-(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)PC(=NNR78R79)NR78R79; (CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; (CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; (CH2)PC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; (CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; (CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; (CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; (CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; (CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; (CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; (CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; (CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; (CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; (CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; (CH2)PNR80COR64; -(CH2)PNR80COR77; -(CH2)PNR80CONR78R79; ou -(CH2)PC6^NR80CONR78R79; R75 é alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior; R33 e R75 tomados juntos podem formar: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NRs7(CH2)2-; R75 e R82 tomados juntos podem formar: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R76 é H; alquila inferior; alquenila inferior; aril-alquila inferior; -(CH2)0OR72; -(CH2)0SR72; -(CH2)0NR33R34; -(CH2)0OCONR33R75; (CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)0COOR75; -(CH2)0CONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pS02R62; ou -(CH2)0COR64; R77 é -C6R67R68R69R70R76; ou um grupo heteroarila de uma das fórmulas R78 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquila inferior; R78 e R82 tomados juntos podem formar: -(CH2)2-6-; - (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)r; R79 é H; alquila inferior; arila; ou aril-alquüa inferior; ou R78 e R79, tomados juntos, podem ser -(CH2)2.7-; -(CH2)20(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R80 é H; ou alquila inferior; R81 é H; alquila inferior; ou aril-alquila inferior; R82 é H; alquila inferior; arila; heteroarila; ou aril-alquila inferior; R33 e R82 tomados juntos podem formar: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R83 é H; alquila inferior; arila; ou -NR78R79; R84 é -(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)pCONR78R79; - (CH2)PNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; ou (CH2)pC6H4NR80CONR78R79;
QC R é alquila inferior; ou alquenila inferior; com a condição que na referida cadeia de 12 resíduos de a-aminoácidos Z os resíduos de aminoácidos na posição 1 a 12 são: - PI: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F, ou o resíduo é Pro; - P2: de tipo D; - P3: de tipo C, ou de tipo D, ou o resíduo é Pro; - P4: de tipo C, ou de tipo D, ou de tipo E; - P5: de tipo E, ou de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou o resíduo é Gly ou Pro; - P6: de tipo E, ou de tipo F ou de fórmula -A-CO-, ou o resíduo é Gly; - P7: de tipo C, ou de tipo E ou de tipo F ou de fórmula -B- C0-; - Ρ8: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F, ou o resíduo é Pro; - P9: de tipo C, ou de tipo E ou de tipo D ou de tipo F; PIO: de tipo F, ou de tipo D ou de tipo C, ou o resíduo é Pro; - PI 1: de tipo E ou de tipo D ou de tipo C ou de tipo F; e - PI2: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F, ou o resíduo é Pro; ou - P4 e P9 e/ou P2 e PI 1, tomados juntos, podem formar um grupo de tipo H; e a P6 e P7 sendo também possíveis isômeros D; com a outra condição que - o resíduo de aminoácido em P4 é de tipo C; e/ou o resíduo de aminoácido em P5 é de tipo F; e/ou o resíduo de aminoácido em P7 é de tipo C; e/ou - o resíduo de aminoácido em P8 é de tipo F; e/ou - o resíduo de aminoácido em P9 é de tipo C; e/ou - o resíduo de aminoácido em PIO é de tipo F; e/ou - o resíduo de aminoácido em PI 1 é de tipo C ou de tipo F; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
De acordo com a presente invenção, estes peptidomiméticos de β-hairpin podem ser preparados por um processo que compreende (a) copular um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido do aminoácido que, no produto final desejado, está na posição 5, 6 ou 7, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido, sendo do mesmo modo apropriadamente protegido; (b) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (c) copular o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está em uma posição mais próxima do resíduo de aminoácido N-terminal, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, apropriadamente protegido, (d) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido, (e) repetir as etapas (c) e (d) até o resíduo de aminoácido N-terminal ter sido introduzido; (f) copular o produto assim obtido com um composto da fórmula geral: II onde é como definido acima e X é um grupo de N-proteção ou, se deve ser o grupo (al) ou (a2) acima, altemativamente (fa) copular o produto obtido na etapa (e) com um derivado N-protegido apropriadamente de um aminoácido de fórmula geral HOOC-B-H III ou HOOC-A-H IV em que B e A são como definidos acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, apropriadamente protegido; (fb) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido, e (fc) copular o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido de fórmula geral acima IV e, respectivamente, III, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, apropriadamente protegido; (g) remover o grupo de N-proteção do produto obtido na etapa (f) ou (fc); (h) copular o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está em posição 12, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo do mesmo apropriadamente protegido; (i) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (j) copular o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está uma posição mais afastada da posição 12, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, apropriadamente protegido; (k) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (l) repetir as etapas (j) e (k) até todos os resíduos de aminoácidos terem sido introduzidos; (m) se desejado, desproteger seletivamente um ou vários grupo(s) funcional(ais) protegido(s) presentes na molécula e substituir apropriadamente o(s) grupo (s) reativo(s) assim liberado(s); (o) destacar o produto assim obtido do suporte sólido; (p) ciclizar o produto clivado do suporte sólido; (q) se desejado, formar uma ou duas ligação (ões) de inter-filamentos entre cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de β-filamento; (r) remover quaisquer grupos de proteção presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de aminoácidos e, se desejado, quaisquer grupo(s) de proteção que podem estar, além disso, presentes na molécula; e (s) se desejado, converter o produto assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter o sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido em um composto de fórmula I livre correspondente ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável.
Altemativamente, os peptidomiméticos da presente invenção podem ser preparados por (a’) copular um suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um composto de fórmula geral II onde é como definido acima e X é um grupo de N-proteção ou, se é o grupo (al) ou (a2) acima, altemativamente (a’a) copular referido suporte sólido apropriadamente funcionalizado com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido de fórmula geral HOOC-B-H III ou HOOC-A-H IV em que B e A são como definidos acima, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo do mesmo modo apropriadamente protegido; (a’b) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido, e (a’c) copular o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido de um aminoácido de fórmula geral acima IV e, respectivamente, ΠΙ, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo do mesmo modo apropriadamente protegido; (b’) remover o grupo de N-proteção do produto obtido na etapa (a’) ou (a’c); (c’) copular o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está em posição 12, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, apropriadamente protegido; (d’) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (e’) copular o produto assim obtido com um derivado apropriadamente N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está uma posição afastada da posição 12, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, apropriadamente protegido; (f) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (g’) repetir as etapas (e’) e (f) até todos os resíduos de aminoácidos terem sido introduzidos; (h’) se desejado, seletivamente desproteger um ou vários do(s) grupo(s) funcional(ais) protegido(s) presente(s) na molécula e substituir apropriadamente o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado(s); (i*) destacar o produto assim obtido do suporte sólido; (j ’) ciclizar o produto clivado do suporte sólido; (k’) se desejado, formar uma ou duas ligação (ões) inter-filamentos entre as cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento β; (F) remover quaisquer grupos de proteção presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de aminoácidos e, se desejado, qualquer grupo (s) de proteção que podem estar, além disso, presentes na molécula, e (m’) se desejado, converter o produto assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido, em composto livre correspondente de fórmula I ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável.
Os peptidomiméticos da presente invenção também podem ser enantiômeros dos compostos de fórmula I. Estes enantiômeros podem ser preparados por lima modificação dos processos acima em que os enantiômeros de todos os materiais de partida quirais são usados.
Como usado nesta descrição, o termo “alquila” tomado sozinho ou em combinação, designa radicais de hidrocarbonetos de cadeia reta ou ramificada, saturados, tendo até 24, preferivelmente até 12 átomos de carbono. Similarmente, o termo “alquenila” designa radicais hidrocarbonetos de cadeia reta ou ramificada, tendo até 24, preferivelmente até 12 átomos de carbono, e contendo pelo menos um ou, dependendo do comprimento da cadeia, até quatro ligações duplas olefínicas. O termo “ inferior” designa radicais e compostos tendo até 6 átomos de carbono. Assim, por exemplo, o termo “alquila inferior” designa radicais de hidrocarbonetos saturados, de cadeia reta ou ramificada , tendo até 6 átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e outros. O termo “arila” designa radicais hidrocarbonetos carbocíclicos aromáticos contendo um ou dois anéis de seis membros, como fenila ou naftila, que podem ser substituídos com até três substituintes, como Br, Cl, F, CF3, NO2, alquila inferior ou alquenila inferior. O termo “heteroarila” designa radicais heterocíclicos aromáticos contendo um ou dois anéis de cinco e/ou seis membros, pelo menos um dos mesmos contendo até três heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo de O, S e N e referido(s) anel(éis) sendo opcionalmente substituídos; exemplos representativos destes radicais heteroarila opcionalmente substituídos são indicados acima em conexão com a definição de R77. O elemento estrutural -A-CO- designa blocos de construção de aminoácidos que, em combinação com o elemento estrutural -B-CO- formam matrizes (al) e (a2). Os matrizes (a) a (p) constituem blocos de construção que tem um N-término e um C-ténnino orientado no espaço em tal modo que a distância entre estes dois grupos pode estar entre 4.0-5.5a. Uma cadeia de peptídeo Z é ligada ao C-término e o N-término das matrizes (a) a (p) via os N- e C-términos correspondentes de modo que a matriz e a cadeia formam uma estrutura cíclica como a mostrada na fórmula I. Em um caso, como onde a distância entre os términos N e C da matriz está na faixa entre 4.0-5.5a, a matriz irá induzir a rede de H-ligação necessária para a formação de uma conformação de β-hairpin na cadeia peptídeo Z. Assim, a matriz e a cadeia de peptídeo formam um mimético de β-hairpin. A conformação de β-hairpin é altamente relevante para a atividade antibiótica dos miméticos de β -hairpin da presente invenção. As propriedades conformacionais estabilizantes do fi-hairpin das matrizes (a) a (p) desempenham um papel chave não apenas para a atividade antimicrobiana seletiva mas também para o processo de síntese definido acima, pois a incorporação das matrizes no começo dos precursores de peptídeos protegidos lineares melhora de modo significante os rendimentos de ciclização.
Os blocos de construção A-A69 pertencem uma classe de aminoácidos em que o N-término é uma parte formadora de amina secundária de um anel. Dentre os aminoácidos geneticamente codificados, apenas prolina está nesta classe. A configuração dos blocos de construção Al a A69 é (D), e eles estão combinados com um bloco de construção -B-CO- de (L) configuração. As combinações preferidas para matrizes (al) são dA1-CO-lB-CO a dA69-CO-lB-CO-. Assim, por exemplo, DPro-LPro constitui o protótipo de matrizes (al). Menos preferidas, mas possíveis, são as combinações onde os matrizes (a2) são -lA1-CO-dB-CO- a LA69-CO-DB-CO-. Assim, por exemplo, LPro-°Pro constitui um protótipo menos preferido de matriz (a2).
Será notado que os blocos de construção -Al-CO- a -A69-CO- em que A tem a configuração (D), estão transportando um grupo R1 na posição α do N-término. Os valores preferidos para R1 são H e alquila inferior com os valores mais preferidos para R1 sendo H e metila. Será reconhecido pelos versados na arte, que A1-A69 são mostrados em configuração (D) que, para R1 ser H e metila, corresponde à configuração (R). Dependendo da prioridade destes valores para R1 de acordo com as regras Cahn, Ingold e Prelog, esta configuração também pode precisar ser expressa como (S).
Além dos blocos de construção R1, -Al-CO- a -A69-CO- podem transportar um substituinte adicional designado como R2 a R17. Este substituinte adicional pode ser H, e se for diferente de H, é preferivelmente um grupo alifático ou aromático de tamanho pequeno a médio. Os exemplos de valores preferidos para R2 a R17 são: - R2: H; alquila inferior; alquenila inferior; (CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60 : alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).; - R3: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : H; ou alquila inferior; ou R e R tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R4: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R5: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: “(CH2)2.6~; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: onde H; ou alquila inferior); (CH2)0NR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila; alquenila; arila; e aril-alquila inferior; heteroaril-alquila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R6: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)QSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R7: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)qNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (onde R60 : alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)rS02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; - (CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)cOCONR33R75 (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2W; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R9: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)QNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2~; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0N(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)oS02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R10: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior, R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R (onde R : H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R11: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R12: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : H; ou alquila inferior; ou R e R tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - RJ3: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)qNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rC0057 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila /Λ inferior); -(CH2)rS02R (onde R : alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R14: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 nr (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R15: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2„6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); particularmente favorecidos são NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: - (CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R (onde R : alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R16: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R (onde R : alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R : alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)qOR (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)qN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)qCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6S -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)rPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)rS02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
Dentre os blocos de construção Al a A69 os seguintes são preferidos: A5 com R2 sendo Η, A8, A22, A25, A38 com R2 sendo Η, A42, Α47, e ASO. Mais preferidos são os blocos de construção de tipo A8’: A8' onde R20 é H ou alquila inferior; e R64 é alquila; alquenila; arila; aril-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; especialmente os onde R64 é n-hexila (A8’-l); n-heptila (A8’-2); 4-(fenil)benzila (A8’-3); difenilmetila (A8’-4); 3-amino-propila (A8’-5); 5-amino-pentila (A8’-6); metila (A8f-7); etila (A8'-8); isopropila (A8’-9); isobutila (A8'-10); n-propila (A8'-ll); ciclo-hexila (A8'-12); ciclo-hexilmetila (A8’-13); n-butila (A8'-14); fenila (A8’-15); benzila (A8’-16); (3-indolil)metila (A8’-17); 2-(3-indolil)etila (A8’-18); (4-fenil)fenila (A8'-19); e n-nonila (A8’-20). O bloco de construção A70 pertence à classe de oc-aminoácidos α-substituídos de cadeia aberta, blocos de construção A71 e A72 para os análogos de β-aminoácido correspondentes e blocos de construção A73-A104 para os análogos cíclicos de A70. Estes derivados de aminoácidos tem demonstrado como confinando peptídeos pequenos em uma volta reversa bem definida ou conformações em forma de U (C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577). Estes blocos de construção ou matrizes são idealmente apropriados para a estabilização de conformações de $-hairpin em laços de peptídeos (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acidsin peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β -tum conformations in crystal structures of model peptides containing a, a -disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al- Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990,268, 249-262).
Foi demonstrado que ambos os enantiômeros de blocos de construção -A70-CO- a A104-CO- em combinação com um bloco de construção -B-CO- de configuração L podem estabilizar de modo eficaz e induzir a conformação de $-hairpins (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schõnholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schõnholzer, K. Müller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schõnholzer, K. Müller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714).
Assim, para os fins da presente invenção, as matrizes (al) também podem consistir de -A70-CO- a A104-CO- onde o bloco de construção A70 a Al 04 é de configuração (D)- ou (L), em combinação com um bloco de construção -B-CO- de configuração (L).
Os valores preferidos para R20 em A70 a Al 04 são H ou alquila inferior com metila sendo mais preferida. Os valores preferidos para R18, R19 e R21-R29 nos blocos de construção A70 a A104 são os seguintes: - R18: alquila inferior. - R19: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PSR56 (onde R56: alquila Λ Λ Λ i <%Λ inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR R (onde R : alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)r; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pS02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou o o -(CH2)0C6H4R0 (onde R°: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R21: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 <5 λ «r (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -. (CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); (CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou (CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
") "J ÍC - R : alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)cOR (onde Cf fi' fy· R : alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR (onde R : alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). -j J cc - R : H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)cSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); particularmente favorecidos são NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); - R24: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: ■(CH2)2^-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); particularmente favorecidos são NR COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior, ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R (onde R : alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); - R25: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R26: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; •tç Λ -J l-ff R : alquila inferior; ou R e R tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; “(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; c»7 onde R : H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH.W; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - Altemativamente, R e R tomados juntos podem ser -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior). - R27: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : H; ou alquila inferior; ou R e R tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R28: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CHaW; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0N(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior, e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R29: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2W; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64(onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); particularmente favorecidos são NR20COalquila inferior (R20=H; ou alquila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior).
Para matrizes (b) a (p), como (bl) e (cl), os valores preferidos para os vários símbolos são os seguintes: β8. p. q. çp3· ajqUi|a inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)0OCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2„6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; ou alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R : H; ou alquila inferior. - R30: H, metila. - R31: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NRs7(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); (-CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: “(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior); mais preferido é -CH2CONR58R59 (R58: H; ou alquila inferior; R59: alquila inferior; ou alquenila inferior). - R32: H, metila. - R33: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR34R63 (onde R34: alquila inferior; ou alquenila inferior; R63: H; ou alquila inferior; ou R34 e R63 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)r; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior) ; (CH2)mOCONR75R82(onde R75: alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R75 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR78R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R78: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R78 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior). - R34: H; ou alquila inferior. - R35: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; ■(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior). - R36: alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior. - R37: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R : H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R38: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)r; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R39: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior). - R40: alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior. - R4J: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R : H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R : H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R42: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior, ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0S02R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R43: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oPO(OR60)2 (onde R60: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SO2R62 (onde R62: alquila inferior; ou alquenila inferior); ou -(CH2)qC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R44: alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)pOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)PNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2^-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)pOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R78 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; - (CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)PN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados jimtos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)0C6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R45: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)0OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0SR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0NR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)oNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); - (CH2)oN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR5SR59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH^sCeHUR8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R46·. H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)sOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)sSR56 (onde R56: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)SNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)sN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0COOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)sC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R47: H; ou OR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior). - R48: H; ou alquila inferior. - R49: H; alquila inferior; -(CH2)0COOR57 (onde R57 : alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)0CONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou (CH2)sC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R50: H; metila. - R51: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); (CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20eONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R52: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R34: H; ou alquila inferior; ou R33 e R34 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; ■(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR57 (onde R57: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: •(CH2)2_6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (onde R : H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R53: H; alquila inferior; alquenila inferior; -(CH2)mOR55 (onde R55: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)mNR33R34 (onde R33: alquila inferior; ou alquenila inferior; R : H; ou alquila inferior; ou R e R tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mOCONR33R75 (onde R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R75: alquila inferior; ou R33 e R75 tomados juntos formam: -(CH2)2.6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mNR20CONR33R82 (onde R20: H; ou alquila inferior inferior; R33: H; ou alquila inferior; ou alquenila inferior; R82: H; ou alquila inferior; ou R33 e R82 tomados juntos formam: -(CH2)2_6-; "(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou -(CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); -(CH2)mN(R20)COR64 (onde: R20: H; ou alquila inferior; R64: alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCOOR (onde R : alquila inferior; ou alquenila inferior); -(CH2)pCONR58R59 (onde R58: alquila inferior; ou alquenila inferior; e R59: H; alquila inferior; ou R58 e R59 tomados juntos formam: -(CH2)2-6-; -(CH2)20(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; ou - (CH2)2NR57(CH2)2-; onde R57: H; ou alquila inferior); ou -(CH2)rC6H4R8 (onde R8: H; F; Cl; CF3; alquila inferior; alquenila inferior; ou alcóxi inferior). - R54: alquila inferior; alquenila inferior; ou aril-alquila inferior.
Dentre os blocos de construção A70 a Al 04 os seguintes são preferidos: A74 com R22 sendo Η, A75, A76, A77 com R22 sendo Η, A78 e A79. O bloco de construção -B-CO- dentro da matriz (al) e (a2) designa um resíduo de L-aminoácido. Os valores preferidos para B são: - NR20CH(R71)- e enantiômeros de grupos A5 com R2 sendo Η, A8, A22, A25, A38 com R2 sendo Η, A42, A47, e ASO. Mais preferidos são: Ala L-Alanina Arg L-Arginina Asn L-Asparagina Cys L-Cisteína Gin L-Glutamina Gly Glicina Hé L-Histidina Ile L-Isoleucina Leu L-Leucina Lys L-Lisina Met L-Metionina Phe L-Fenilalanina Pro L-Prolina Ser L-Serina Thr L-Treonina Trp L-Triptofano Tyr L-Tirosina Vai L-Valina Cit L-Citrulina Orn L-Omitina tBuA L-t-Butilalanina Sar Sarcosina t-BuG L-terc.-Butilglicina 4AmPhe L-para-Aminofenilalanina 3AmPhe L-meta-Aminofenilalanina 2AmPhe L-orto-Aminofenilalanina Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-Amidinofenilalanina Phe(pC(NH2)=NH) L-para-Amidinofenilalanina Phe(mNHC (NH2)=NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe(pNHC (NH2)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina Phg L-Fenilglicina Cha L-Ciclo-hexilalanina C4al L-3-Ciclobutilalanina C5al L-3-Ciclopentilalanina Nle L-Norleucina 2-Nal L-2-Naftilalanina 1-Nal L-l-Naftilalanina 4C1-Phe L-4-Clorofenilalanina 3C1-Phe L-3-Clorofenilalanina 2C1-Phe L-2-Clorofenilalanina 3,4Cl2.Phe L-3,4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L-4-Fluorofenilalanina 3F-Phe L-3-Fluorofenilalanina 2F-Phe L-2-Fluorofenilalanina Tic Ácido L-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3- carboxílico Thi L-β -2-Tienilalanina Tza L-2-Tiazolillalanina Mso L-Sulfóxido de metionina AcLys L-N-Acetil lisina Dpr L-2,3-Ácido diaminopropiônico A2Bu L-2,4-Ácido diaminobutírico Dbu (S)-2,3-Ácido diaminobutírico r Abu γ- Acido aminobutírico (GABA) Aha ε-Ácido aminohexanóico Aib α -Ácido aminoisobutírico Y(Bzl) L-O-BenzilTirosina Bip L-Bifenilalanina S(Bzl) L-O-Benzilserina T(Bzl) L-O-Benziltreonina hCha L-Homo-ciclo-hexilalanina hCys L-Homo-Cisteína hSer L-Homo-serina hArg L-Homo-arginina hPhe L-Homo-fenilalanina Bpa L-4-Benzoilfenilalanina Pip L-Ácido pipecólico OctG L-Octilglicina MePhe L-N-Metilfenilalanina MeNle L-N-MetilNorleucina MeAla L-N-Metilalanina Melle L-N-Metilisoleucina MeVal L-N-MetValina MeLeu L-N-Metil leucina Além disso, os valores mais preferidos para B também incluem grupos de tipo A8" de configuração (L)-: A8" onde R20 é H ou alquila inferior e R64 é alquila; alquenila; arila; aril-alquila inferior; ou heteroaril-alquila inferior; especialmente os onde R64 é n-hexila (A8,f-21); n-heptila (A8”-22); 4-(fenil)benzila (A8*’-23); difenilmetila (A8”-24); 3-amino-propila (A8"-25); 5-amino-pentila (A8"-26); metila (A8"-27); etila (A8”-28); isopropila (A8”-29); isobutila (A8M- 30); n-propila (A8**-31); ciclo-hexila (A8M-32); ciclo-hexilmetila (A8"-33); n-butila (A8”-34); fenila (A8”-35); benzila (A8"-36); (3-indolil)metila (A8M-37); 2-(3-indolil)etila (A8”-38); (4-fenil)fenila (A8”-39); e n-nonila (A8M-40). A cadeia peptídiea Z dos miméticos de β-hairpin descritos aqui é geralmente definida em termos de resíduos de aminoácidos pertencendo a um dos seguintes grupos: - Grupo C -NR20CH(R72)CO-; "hidrofóbico: de tamanho pequeno a médio” Grupo D -NR20CH(R73)CO-; "hidrofóbico: aromático grande ou heteroaromático” - Grupo E -NR20CH(R74)CO-; "polar-catiônico” e “derivado de uréia” - Grupo F -NR20CH(R84)CO-; "polar-não carregado” - Grupo H -NR20-CH(CO-)-(CH2)4.7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-HCH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; e -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; "ligação inter-filamentos” Além disso, os resíduos de aminoácidos na cadeia Z também podem ser de fórmula -A-CO- ou de fórmula -B-CO-, em que A e B são como definidos acima. Finalmente, Gly pode ser também um resíduo de aminoácido na cadeia Z, e Pro pode ser um resíduo de aminoácido na cadeia Z, também, com a exceção de posições onde as ligações inter-filamentos (H) são possíveis. O Grupo C compreende resíduos de aminoácidos com grupos de cadeia lateral hidrofóbicos de tamanho pequeno a médio de acordo com a definição geral para substituinte R72. Um resíduo hidrofóbico refere-se a uma cadeia lateral de aminoácidos que não é carregada no pH fisiológico e que é repelida por solução aquosa. Além disso, estas cadeias laterais geralmente não contém grupos doadores de ligação de hidrogênio, como (mas não limitados) a amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os ais protonados correspondentes dos mesmos, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias. No entanto, eles podem conter grupos aceitadores de ligação hidrogênio como éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfonatos de alquila ou arila, e fosfatos ou aminas terciárias. Os aminoácidos de tamanho pequeno a médio geneticamente codificados incluem alanina, isoleucina, leucina, metionina e valina. O grupo D compreende resíduos de aminoácidos com grupos de cadeia lateral aromáticos e heteroaromáticos de acordo com a definição geral para o substituinte R73. Um resíduo de aminoácido aromático refere-se a um aminoácido hidrofóbico tendo uma cadeia lateral contendo, pelo menos, um anel tendo um sistema de π- elétrons conjugado (grupo aromático). Além disso, eles podem conter grupos doadores de ligação de hidrogênio, como (mas não limitados) a amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os sais protonados correspondentes dos mesmos, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias, e grupos aceitadores de ligação hidrogênio, como (mas não são limitados a) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfonatos e fosfatos de alquila ou arila ou aminas terciárias. Os aminoácidos aromáticos geneticamente codificados incluem fenilalanina e tirosina.
Um resíduo de aminoácido heteroaromático refere-se a um aminoácido hidrofóbico tendo uma cadeia lateral contendo pelo menos um anel tendo um sistema π conjugado incorporando, pelo menos, um heteroátomo como (mas não são limitados a) O, S e N de acordo com a definição geral para substituinte R . Além disso, estes resíduos podem conter grupos doadores de ligação de hidrogênio como (mas não são limitados a) amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias e os sais protonados correspondentes dos mesmos, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias, e grupos aceitadores de ligação de hidrogênio, como (mas não são limitados a) éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfonatos e fosfatos de alquila ou arila, ou aminas terciárias. Os aminoácidos heteroaromáticos geneticamente codificados incluem triptofano e histidina. O grupo E compreende aminoácidos contendo cadeias laterais com resíduos derivados catiônicos polares, acilamino e uréia, de acordo com a definição geral para substituinte R74. Polar -catiônico refere-se a uma cadeia lateral básica que é protonada a um pH fisiológico. Os aminoácidos catiônicos-polares geneticamente codificados incluem arginina, lisina e histidina. Citrulina é um exemplo para um resíduo de aminoácido derivado de uréia. O grupo F compreende aminoácidos contendo cadeias laterais com resíduos não carregados polares de acordo com a definição geral para substituinte R84. Um resíduo não carregado polar refere-se a uma cadeia lateral hidrofilica que não é carregado em pH fisiológico, mas que não é repelido por soluções aquosas. Estas cadeias laterais tipicamente contém grupos doadores de ligação de hidrogênio como (mas não são limitados) a amidas primárias e secundárias, aminas primárias e secundárias, tióis, álcoois, fosfonatos, fosfatos, uréias ou tiouréias. Estes grupos podem formar redes de ligação de hidrogênio com moléculas de água. Além disso, também podem conter grupos aceitadores de ligação de hidrogênio como (mas não são limitados) a éteres, tioéteres, ésteres, amidas terciárias, fosfonatos e fosfatos de alquila ou arila, ou aminas terciárias. Os aminoácidos não carregados polares, geneticamente codificados, incluem asparagina, cisteína, glutamina, serina e treonina. O grupo H compreende cadeias laterais de preferivelmente (L) aminoácidos em posições opostas da região de filamento β, que podem formar uma ligação inter-filamentos. A ligação conhecida mais amplamente é a ponte dissulfeto formada por cisteína e homo-cisteínas posicionadas em posições opostas do filamento β. Vários métodos são conhecidos para formar ligações dissulfeto incluindo os descritos por J.P. Tam et al, Synthesis 1979, 955-957, Stewart et al, Solid Phase Peptide Synthesis, 2a. Ed. Pierce Chemical Company, ΙΠ, 1984, Ahmed et al, J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477- 8482, e Pennington et al, Peptides, pag. 164- 166, Giralt e Andreu. Ed. ESCOM Leiden, Holanda 1990. Com maior vantagem, para o escopo da presente invenção, as ligações dissulfeto podem ser preparadas usando grupos protetores de acetamidometila (Acm) para cisteína. Uma ligação inter-filamentos bem estabelecida em ligação de omitinas e lisinas, respectivamente, com resíduos de ácido glutâmico e aspártico localizados nas posições de filamento β oposto por meio de uma formação de ligação amida. Os grupos protetores preferidos para os amino-grupos de cadeia lateral de omitina e lisina são aliloxicarbonila (Alloc) e alilésteres para ácido aspártico e glutâmico. Finalmente, as ligações inter-filamentos também podem ser estabelecidas por ligação de grupos amino de lisina e omitina localizados em posições de filamentos β opostos com reagentes como N,N-carbonilimidazol para formar uréias cíclicas.
Como acima mencionado, as posições para as ligações inter-filamentos são posições P4 e P9, e/ou P2 e Pll tomados juntos. Estas ligações inter-filamentos são conhecidas como estabilizando as conformações de $-hairpin e, assim constituem um elemento estrutural importante para o projeto de miméticos de β-hairpin.
Os resíduos de aminoácidos mais preferidos na cadeia Z são os derivados de α-aminoácidos naturais. A seguir, segue-se uma lsita de aminoácidos que, ou cujos resíduos, são apropriados para os fins da presente invenção, as abreviaturas correspondendo à prática comum geralmente adotada: Código de três letras código de uma letra Ala L-Alanina A
Arg L-Arginina R
Asn L-Asparagina N
Asp L- ácido aspártico D
Cys L-Cisteína C
Glu L-ácido glutâmico E
Gin L-Glutamina Q
Gly Glicina G
Hé L-Histidina H
Ile L-Isoleucina I
Leu L-Leucina L
Lys L-Lisina K
Met L-Metionina M
Phe L-Fenilalanina F
Pro L-Prolina P
DPro D-Prolina DP
Ser L-Serina S
Thr L-Treonina T
Trp L-Triptofano W
Tyr L-Tirosina Y
Vai L-Valina V
Outros α -aminoácidos que, ou os resíduos dos mesmos, são apropriados para os fins da presente invenção incluem: Cit L-Citrulina Om L-Omitina tBuA L-t-Butilalanina Sar Sarcosina Pen L-Penicilamina t-BuG L-terc.-Butilglicina 4AmPhe L-para-Aminofenilalanina 3AmPhe L-meta-Aminofenilalanina 2AmPlie L-orto-Aminofenilalanina Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-Amidinofenilalanina Phe(pC(NH2)=NH) L-para-Amidinofenilalanina Phe(mNHC (NH2)=NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe(pNHC (NH2)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina Phg L-Fenilglicina Cha L-Ciclo-hexilalanina C4al L-3-Ciclobutilalanina C5al L-3-Ciclopentilalanina Nle L-Norleucina 2-Nal L-2-Naftilalanina 1-Nal L-l-Naftilalanina 4C1-Phe L-4-Clorofenilalanina 3C1-Phe L-3-Clorofenilalanina 2C1-Phe L-2-Clorofenilalanina 3,4Cl2-Phe L-3,4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L-4-Fluorofenilalanina 3F-Phe L-3-Fluorofenilalanina 2F-Phe L-2-Fluorofemlalanina Tic Ácido l,2,3,4-tetrahidroisoquinolma-3- carboxílico Thi L-β- 2-Tiemlalanina Tza L-2-T iazolillalanina Mso L-Sulfóxido de metionina AcLys N-Acetil lisina Dpr 2,3-Ácido diaminopropiônico A2Bu 2,4-Ácido diaminobutírico Dbu (S)-2,3-Ácido diaminobutírico Abu γ-Ácido aminobutírico (GABA) Aha ε-Ácido aminohexanóico Aib α Ácido aminoisobutírico Y(Bzl) L-O-BenzilTirosina Bip L-(4-feml)fenilalanina S(Bzl) L-O-Benzilserina T(Bzl) L-O-Benziltreonina hCha L-Homo-ciclo-hexilalanina hCys L-Homo-Cisteína hSer L-Homo-serina hArg L-Homo-arginina hPhe L-Homo-fenilalanina Bpa L-4-Benzoilfenilalanina 4-AmPyrrl Ácido (2S,4S)-4-Amino-pirrolidina-L- carboxílico 4-AmPyrr2 Ácido (2S,4R)-4-Amino-pirrolidina-L- carboxílico 4-PhePyrrl ácido (2S,5R)-4-Fenil-pirrolidina-L- carboxílico 4- PhePyrr2 Ácido (2S,5S)-4-Fenil-pirrolidina-L- carboxílico 5- PhePyrrl Ácido (2S,5R)-5-Fenil-pirrolidina-L- carboxílico 5-PhePyrr2 Ácido (2S,5S)-5-Fenil-pirrolidina-L- carboxílico Pro(4-OH)l (4S)-L-Hidroxiprolina Pro(4-OH)2 (4R)-L-Hidroxiprolina Pip L-Ácido pipecólico DPip D-Ácido pipecólico OctG L-Octilglicina MePhe L-N-Metilfenilalanina MeNle L-N-MetilNorleucina MeAla L-N-Metilalanina Melle L-N-Metilisoleucina MeVal L-N-MetilValina MeLeu L-N-Metilleucina Os resíduos particularmente preferidos para grupos C são: Ala L-Alanina Ile L-Isoleucina Leu L-Leucina Met L-Metionina Vai L-Valina tBuA L-t-Butilalanina t-BuG L-terc.-Butilglicina Cha L-Ciclo-hexilalanina C4al L-3-Ciclobutilalanina C5al L-3-Ciclopentilalanina Nle L-Norleucina hCha L-Homo-ciclo-hexilalanina OctG L-Octilglicina MePhe L-N-Metilfenilalanina MeNle L-N-MetilNorleucina MeAla L-N-Metilalanina Melle L-N-Metilisoleucina MeVal L-N-MetilValina MeLeu L-N-Metilleucina Os resíduos particularmente preferidos para grupo D são: Hé L-Histidina Phe L-Fenilalanina Trp L-Triptofano Tyr L-Tirosina Phg L-Fenilglicina 2-Nal L-2-Naftilalanina 1-Nal L-l-Naftilalanina 4C1-Phe L-4-Clorofenilalanina 3C1-Phe L-3-Clorofenilalanina 2C1-Phe L-2-Clorofenilalanina 3,4C12-Phe L-3,4-Diclorofenilalanina 4F-Phe L-4-Fluorofenilalanina 3F-Phe L-3-Fluorofenilalanina 2F-Phe L-2-Fluorofenilalanina Thi L-β -2-Tienilalanina Tza L-2-Tiazolillalanina Y(Bzl) L-O-BenzilTirosina Bip L-Bifenilalanina S(Bzl) L-O-Benzilserina T(Bzl) L-O-Benziltreonina hPhe L-Homo-fenilalanina Bpa L-4-Benzoilfenilalanina Os resíduos particularmente preferidos para grupo E são Arg L-Arginina Lys L-Lisina Om L-Omitina Dpr L-2,3-Ácido diaminopropiônico A2Bu L-2,4-Ácido diaminobutírico Dbu (S)-2,3-Ácido diaminobutírico Phe(pNH2) L-para-Aminofenilalanina Phe(mNH2) L-meta-Aminofenilalanina Phe(oNH2) L-orto-Aminofenilalanina hArg L-Homo-arginina Phe(mC(NH2)=NH) L-meta-Amidinofenilalanina Phe(pC(NH2)=NH) L-para-Amidinofenilalanina Phe(mNHC (NH2)=NH) L-meta-Guanidinofenilalanina Phe(pNHC (NH2)=NH) L-para-Guanidinofenilalanina Cit L-Citrulina Os resíduos particularmente preferidos para grupo F são Asn L-Asparagina Cys L-Cisteína Gin L-Glutamina Ser L-Serina Thr L-Treonina Cit L-Citrulina Pen L-Penicillamina AcLys L-Ne-Acetil lisina hCys L-Homo-Cisteína hSer L-Homo-serina Geralmente, a cadeia peptídica Z dentro dos miméticos de β-hairpin da invenção compreende 12 resíduos de aminoácidos. As posições PI a PI2 de cada resíduo de aminoácido na cadeia Z são definidas, de modo inequívoco, como a seguir: PI representa o primeiro aminoácido na cadeia Z que é copulada com seu N-término para o C-término das matrizes (b)-(p) ou de grupo -B-CO- na matriz (al), ou de grupo A-CO- na matriz a2, e P12 representa o último aminoácido na cadeia Z que é copulada com seu C-término para o N-término das matrizes (b)-(p) ou de grupo -A-CO- na matriz (al) ou de grupo -B-CO- na matriz (a2). Cada uma das posições PI a P12 irá preferivelmente conter um resíduo de aminoácido pertencendo a um dos tipos acima C a F, ou de fórmula -A-CO- ou de fórmula -B-CO-, como a seguir: PI: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F; - P2: de tipo D; - P3: de tipo C; - Ρ4: de tipo E, ou de tipo C; - P5: de tipo E, ou de tipo F; - P6: de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula -A-CO-; - P7: de tipo E, ou de tipo F, ou de fórmula -B-CO-; - P8: de tipo D, ou de tipo C, ou de Tipo F; P9: de tipo C, ou de tipo E; PIO: de tipo F, ou de tipo D, ou de tipo C; - PI 1: de tipo D, ou de tipo C, ou de tipo F; - P12: de tipo C ou de tipo D ou de tipo E ou de tipo F; a P6 e P7 sendo também possíveis isômeros D; com a condição que o resíduo de aminoácido em posição P4 é de tipo C; e/ou - o resíduo de aminoácido em posição P5 é de tipo F; e/ou - o resíduo de aminoácido em posição P8 é de tipo F; e/ou - o resíduo de aminoácido em posição P9 é de tipo C; e/ou o resíduo de aminoácido em posição PIO é de tipo F; e/ou o resíduo de aminoácido em posição PI 1 é de tipo C ou F.
Mais preferivelmente, os resíduos de aminoácidos em posições PI aP12 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; - P3: Leu; - P4: Lys ou Vai; - P5: Lys; - P6: Arg; P7: Arg; - P8: Trp; - P9: Leu, Vai ou Lys; - PIO: Tyr, Thr ou Gin; - PI 1: Vai, Leu, Tyr ou Gin; e - P12: Arg; com a condição que o resíduo de aminoácido em posição P4 é Vai; e/ou - o resíduo de aminoácido em posição P9 é Leu ou Vai; e/ou o resíduo de aminoácido em posição P10 é Thr ou Gin; e/ou o resíduo de aminoácido em posição P11 é Vai ou Leu ou Gin.
Os β-peptidomiméticos particularmente preferidos da invenção incluem os descritos nos exemplos 1 a 8.
Os processos da invenção podem ser realizados com vantagem como sínteses de rede paralelas para dar bibliotecas de peptidomiméticos de $-hairpin fixados em matrizes de fórmula geral acima I. Estas sínteses paralelas permitem que se obtenha redes de numerosos (normalmente 24 a 192, tipicamente 96) compostos de fórmula geral I em altos rendimentos e purezas definidas, minimizando a formação de sub-produtos diméricos e poliméricos. A escolha apropriada do suporte sólido funcionalizado (isto é suporte sólido mais molécula de ligador), matrizes e sítio de ciclização desempenham, assim, papéis chave. O suporte sólido funcionalizado é convenientemente derivado de poliestireno reticulado com preferivelmente 1-5% divinilbenzeno, poliestireno revestido com espaçadores de polietileno glicol (TentagelR), e resinas de poliacrilamida (ver também Obrecht, D. Villalgordo, J.M. “Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, vol. 17, Pergamon, Elsevier Science 1998). O suporte sólido é funcionalizado por meio de um ligador, isto é, uma molécula de espaçador bifuncional que contém, em uma extremidade, um grupo de ancoragem para fixação ao suporte sólido e na outra extremidade um grupo funcional seletivamente clivável usado para as transformações químicas subseqüentes e procedimentos de divagem. Para os fins da presente invenção, o ligador deve ser projetado para eventualmente liberar grupo carboxila sob condições ácidas suaves que não afetam os grupos de proteção presentes ou qualquer grupo funcional nas cadeias laterais dos vários aminoácidos. Os ligadores que são apropriados para os fins da presente invenção formam ésteres lábeis em ácido com o grupo carboxila dos aminoácidos, geralmente ésteres de tritila, benzidrila e benzila lábeis em ácidos, exemplos de estruturas de ligador deste tipo incluem 2-metóxi-4-hidroximetilfenóxi (ligador SasrinR), 4- (2,4-dimetoxifenil- hidroximetil)-fenóxi (ligador Rink), ácido 4-(4-hidroximetil-3- metoxifenóxi) butírico (ligador HMPB), tritila e 2-clorotritila.
Preferivelmente, o suporte é derivado de poliestireno reticulado com, mais preferivelmente 1-5%, divinilbenzeno e fiincionalizado por meio de ligador 2-clorotritila.
Quando realizados como uma síntese de rede paralela, os processos da invenção podem ser realizados com vantagem como aqui descrito abaixo mas será imediatamente evidente para o versado na arte como estes processamentos precisarão ser modificados no caso em que se desejar sintetizar um único composto de fórmula acima I. Vários vasos de reação (normalmente 24 a 192, tipicamente 96) iguais ao número total de compostos a serem sintetizados pelo método paralelo são carregados com 25 a 1000 mg, preferivelmente 100 mg, de suporte sólido funcionalizado apropriado, preferivelmente 1 a 3% de poliestireno reticulado ou resina tentagel. O solvente a ser usado deve ser capaz de intumescer a resina e inclui, mas não é limitado a diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), N-metil pirrolidona (NMP), dioxano, tolueno, tetrahidrofurano (THF), etanol (EtOH), trifloroetanol (TFE), álcool isopropílico e outros. As misturas de solventes contendo como pelo menos um componente um solvente polar (por exemplo 20% TFE/DCM, 35% THF/NMP) são benéficos para assegurar reatividade à luz e solvatação das cadeias de peptídeo ligadas a resina (Fields G. B. Fields, C.G. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113 4202- 4207).
Com o desenvolvimento de vários ligados que liberam o grupo de ácido carboxílico C-terminal sob condições ácidas suaves, não afetando os grupos funcionais protegendo os grupos lábeis em ácido nas cadeia(s) lateral(ais), progressos consideráveis foram feitos na síntese de fragmentos de peptídeos protegidos. O ligador derivado de álcool 2-metóxi-4- hidroxi benzílico (ligador SasrinR, Mergler et al, Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008) é clivável com ácido trifluoroacético diluído (0,5- 1% TFA em DCM) e é estável para condições de desproteção Fmoc durante a síntese de peptídeo, grupos de proteção adicionais com base em Boc/ tBu sendo compatíveis com este esquema de proteção. Outros ligadores que são apropriados para o processo da invenção incluem o ligador 4-(2,4- dimetoxi-fenil-hidroximetil) -fenóxi super lábil em ácido (ligador Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790), onde a remoção do peptídeo requer 10% ácido acético em DCM ou 0,2% ácido trifluoroacético em DCM, o ligador derivado de ácido 4-(4-hidroximetil-3- metoxifenóxi) butírico (ligador HMPB, Florsheimer & Riniker, Peptides 1991, 1990, 131), que é também clivado com 1% TFA/ DCM a fim de dar um fragmento de peptídeo contendo todos os grupos de proteção de cadeia lateral lábeis em ácido; e, além disso, o ligador de cloreto de 2-clorotritila (Barlos et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943- 3946), que permite o destacamento do peptídeo usando uma mistura de ácido acético glacial / trifluroetanol / DCM (1:2:7) durante 30 min.
Os grupos de proteção apropriados para aminoácidos e, respectivamente, para seus resíduos são, por exemplo, - para o grupo aminoácido (como está presente, por exemplo também cadeia lateral de lisina) Cbz benziloxicarbonila Boc terc.-butiloxicarbonila Fmoc 9-fluorenilmetóxicarbonila Alloc aliloxicarbonila Teoc trimetilsililetoxicarbonila Tcc tricloroetoxicarbonila Nps o-nitrofenilsulfonila;
Trt trifenilmetila ou tritila - para o grupo carboxila (como está presente, por exemplo também na cadeia lateral de ácido aspártico e ácido glutâmico) por conversão em ésteres com os componentes álcool tBu terc.-butila Bn benzila Me metila Ph fenila Pac fenacila Alila Tse trimetilsililetila Tce tricloroetila; - para o grupo guanidino (como está presente, por exemplo, na cadeia lateral de arginina) Pmc 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonila Ts tosila (isto é p-toluenesulfonila) Cbz benziloxicarbonila Pbf pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonila - para o grupo hidróxi (como está presente, pore na cadeia lateral de treonina e serina) tBu terc.-butila Bn benzila Trt tritila e para o grupo mercapto (como está presente, por exemplo na cadeia lateral de cisteína) Acm acetamidometila tBu terc.-butila Bn benzila Trt tritila Mtr 4-metóxitritila Os derivados de aminoácidos protegidos por 9-fluorenilmetoxi carbonila (Fmoc) são preferivelmente usados como os blocos de construção para a construção dos miméticos de laço de $-hairpin fixados na matriz de fórmula I. Para a desproteção, isto é, divagem do grupo Fmoc, 20% de piperidina em DMF ou 2% DBU/ 2% piperidina em DMF podem ser usados. A quantidade do reagente, isto é, do derivado de aminoácido, é geralmente de 1 a 20 equivalentes com base nos mili-equivalentes por grama (meq/ g) de carga do suporte sólido funcionalizado (tipicamente 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de poliestireno) originalmente pesadas no tubo de reação. Os equivalentes adicionais de reagentes podem ser usados se requerido para acionar a reação até completar em um tempo razoável. Os tubos de reação, em combinação com o bloco do suporte e a tubulação, são re-inseridos no bloco do reservatório e o aparelho é preso junto. O fluxo de gás através da tubulação é iniciado para prover um meio controlado, por exemplo, nitrogênio, argônio, ar e outros. O fluxo de gás também pode ser aquecido ou resfriado antes do fluxo através da tubulação. O aquecimento ou resfriamento dos reservatórios de reação é obtido por aquecimento do bloco de reação ou resfriamento externo com isopropanol / gelo seco e outros para ocasionar as reações sintéticas desejadas. A agitação é obtida por remeximento ou agitação magnética (dentro do tubo de reação). Os postos de trabalho preferidos (sem, no entanto serem limitados aos mesmos) são o posto Labsource’s Combi-chem e sintetizador MultiSyn Tech’s syro. A formação de ligação amida requer a ativação do grupo a-carboxila para a etapa de acilação. Quando esta ativação está sendo realizada por meio de carbodiimidas comumente usadas como diciclo-hexil carbodiimida (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068) ou diisopropil. Carbodiimida (DIC, Sarantakis et al, Bíochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73- 336- 342), a diciclo-hexil uréia resultante é insolúvel, e respectivamente, diisopropiluréia é solúvel nos solventes geralmente usados. Em uma variação do método de carbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 788-798) é incluído como um aditivo na mistura de copulação. HOBt evita a desidratação, suprime a racemização dos aminoácidos ativados e atua como um catalisador para melhorar as reações de copulação lentas. Alguns reagentes de fosfônio foram usados como reagentes de copulação direta, como hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-il- óxi-tris (dimetilamino) fosfônio (BOP) (Castro et al, Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219- 1222, Synthesis, 1976, 751- 752) ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (Py- BOP, Coste et al, Tetrahedron Lett, 1990, 31, 205- 208), ou tetrafluoroborato de 2-(lH- benzotriazol-1-il) 1,1,3,3- tetrametilurônio (TBTU), ou hexafluorofosfato (HBTU, Knorr et al, Tetrahedron Lett 1989, 30, 1927- 1930), estes reagentes de fosfônio são também apropriados para a formação in situ de ésteres de HOBt com os derivados de aminoácidos protegidos. Mais recentemente, difenoxifosforil azida (DPPA) ou tetrafluoroborato de 0-(7- aza-benzotriazol-l-il) Ν,Ν,Ν’,Ν’- tetrametilurônio (TATU) ou hexafluorofosfato de 0-(7- aza-benzotriazol-l-il) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilurônio (HATU) / 7-aza-l-hidroxi benzotriazol (HOAt, Carpino et al, Tetrahedron Lett 1994, 35, 2279- 2281) também foram usados como reagentes de copulação.
Devido ao fato de que as reações de copulação quase quantitativas são essenciais, é desejável ter evidência experimental para completar as reações. O teste de ninidrina (Kaiser et al, Anal. Biochemistry, 1970, 34, 595), onde uma resposta colorimétrica positivas a uma alíquota de peptídeo ligado a resina indica qualitativamente a presença de amina primária, pode ser facilmente e rapidamente realizada após cada etapa de copulação. A química Fmoc permite a detecção espectrofotométrica do cromóforo Fmoc quando é liberado com a base (Meienhofer et al, Int. J. Peptide protein Res. 1979, 13, 35-42). O intermediário ligado a resina dentro de cada tubo de reação é lavado isento de excesso de reagentes retidos, de solventes, e de sub-produtos por exposição repetitiva em solvente (s) puro(s) por um dos seguintes métodos: 1) os reservatórios de reação são cheios com solvente (preferivelmente 5 ml), os tubos de reação em combinação com o bloco de suporte e tubulação, são imersos e agitados durante 5 a 300 minutos, preferivelmente 15 min, e drenados por gravidade, seguido por pressão de gás aplicada através da entrada da tubulação (enquanto fechando a saída) para expelir o solvente; 2) a tubulação é removida do bloco de suporte, alíquotas de solvente (preferivelmente 5 ml) são distribuídas através do topo dos tubos de reação e drenados por gravidade através de um filtro em um vaso de recepção como um tubo de teste ou frasco.
Ambos os procedimentos de lavagem acima são repetidos até cerca de 50 vezes (preferivelmente cerca de 10 vezes), monitorando a eficácia do reagente, solvente e remoção de sub-produto por métodos como TLC, GC, ou inspeção das lavagens. O procedimento acima descrito de reação do composto ligado a resina com reagentes dentro dos reservatórios de reação seguido por remoção de reagentes em excesso, sub-produtos, e solventes é repetido com cada transformação sucessiva até o peptídeo linear completamente protegido ligado a resina ter sido obtido.
Antes deste peptídeo linear completamente protegido ser destacado do suporte sólido, é possível, se desejado, seletivamente desproteger um ou vários grapo(s) funcional(ais) protegido(s) presente(s) na molécula e substituir apropriadamente o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado. Para isto, o(s) grupo (s) funcional(ais) em questão deve(m) ser inicialmente protegidos por um grupo de proteção que pode ser seletivamente removido sem afetar os grupos de proteção restantes presentes. Alloc (aliloxicarbonila) é um exemplo para este grupo de proteção para amino que pode ser seletivamente removido por exemplo por meio de Pd° e fenilsilano em CH2C12 sem afetar os grupos de proteção restantes, como Fmoc, presentes na molécula. O grupo reativo assim liberado pode ser então tratado com um agente apropriado para introduzir o substituinte desejado. Assim, por exemplo, um grupo amino pode ser acilado por meio de um agente acilante correspondendo ao substituinte acila a ser introduzido. O destacamento do peptídeo linear completamente protegido do suporte sólido é obtido por imersão dos tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e tubulação, em reservatórios de reação contendo uma solução de reagente de divagem (preferivelmente 3 a 5 ml). O fluxo de gás, controle de temperatura, agitação e monitoração da reação são implementados como descrito acima e como desejado para efetuar a reação de destacamento. Os tubos de reação, em combinação com o bloco de suporte e tubos, são desmontados do bloco do reservatório e elevados acima do nível da solução mas abaixo da tampa superior dos reservatórios de reação, e a pressão de gás é aplicada através da entrada da tubulação (enquanto fechando a saída) para expelir de modo eficaz a solução de produto final nos reservatórios. A resina restante nos tubos de reação é então lavada 2 a 5 vezes como acima com 3 a 5 ml de um solvente apropriado para extrair (lavar) tanto produto destacado como possível. A solução de produto assim obtida é combinada, tomando cuidado para evitar retro-misturação. As soluções / extratos individuais são então manipulados como necessário para isolar os compostos finais. As manipulações típicas incluem, mas não são limitadas a evaporação, concentração , extração líquido/ líquido, acidulação, basificação, neutralização ou reações adicionais em solução.
As soluções contendo derivados de peptídeo lineares completamente protegidos que foram clivados do suporte sólido e neutralizados com uma base, são evaporadas. A ciclização é então efetuada em solução usando solventes como DCM, DMF, dioxano, THF e outros. Vários reagentes de copulação que foram mencionados acima podem ser usados para a ciclização. A duração da ciclização é cerca de 6-48 h, preferivelmente cerca de 24 h. O progresso da reação é seguido, por exemplo por RP-HPLC (cromatografia de líquido de alto desempenho em fase reversa). Então, o solvente é removido por evaporação, o derivado de peptídeo cíclico completamente protegido é dissolvido em um solvente que não é miscível com água, como DCM, e a solução é extraída com água ou uma mistura de solventes miscíveis em água, a fim de remover qualquer excesso de reagente de copulação.
Antes de remover os grupos de proteção do peptídeo cíclico completamente protegido, é possível, se desejado, formar uma ligação inter-filamentos entre as cadeias laterais de resíduos de aminoácidos apropriados em posições opostas da região de filamento β.
As ligações inter-filamentos e sua formação foram discutidos acima, em conexão com as explicações feitas com relação aos grupos de tipo H que podem, por exemplo, ser pontes dissulfeto formadas por cisteínas e homo-cisteínas em posições opostas do filamento β, ou resíduos de ácido glutâmico e aspártico, ligando omitinas e, respectivamente, lisinas localizadas nas posições de β- filamento oposto por formação de ligação amida. A formação destas ligações de inter-filamentos pode ser efetuada por métodos bem conhecidos dos versados na arte.
Finalmente, o derivado de peptídeo completamente protegido de tipo I é tratado com 95% TF A, 2,5% H2O, 2,5% TIS ou outra combinação de removedores para afetar a divagem de grupos de proteção. O tempo de reação de divagem é comumente de 30 min a 12 h, preferivelmente cerca de 2 horas. A seguir, a maior parte do TFA é evaporada e o produto é precipitado com éter / hexano (1:1) ou outros solventes que são apropriados para os mesmos. Após remoção cuidadosa do solvente , o derivado de peptídeo cíclico obtido como produto final pode ser isolado. Dependendo de sua pureza, este derivado de peptídeo pode ser usado diretamente para testes biológicos, ou precisa ser ainda purificado, por exemplo por HPLC preparativo.
Como mencionado acima, é a seguir possível, se desejado, converter um produto completamente desprotegido assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido, no correspondente composto livre de fórmula I ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável. Qualquer uma destas operações pode ser realizada por métodos bem conhecidos dos versados na arte.
Os materiais de partida usados no processo da invenção, materiais de pré-partida para os mesmos, e a preparação destes materiais de partida e pré-partida serão discutidos em detalhes.
Os blocos de construção de tipo A podem ser sintetizados de acordo com os métodos de literatura descritos abaixo. Os aminoácidos correspondentes foram descritos ou como racematos não protegidos ou protegidos Boc ou Fmoc, (D) ou (L) isômeros. Será notado que os blocos de construção de aminoácidos não protegidos podem ser facilmente transformados nos blocos de construção de aminoácidos protegidos por Fmoc correspondentes, requeridos pela presente invenção por manipulações de grupo de proteção padrões. Os estudos descrevendo os vários métodos para a síntese de a-aminoácidos incluem: R. Duthaler, Tetrahedron (relatório) 1994, 349, 1540- 1650, R. M. Williams “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, vol. 7 J. E. Baldwin, P.D. Magnus (ed.) Pergamon Press. Oxford 1989. Um método especialmente utilizável para a síntese de α-aminoácidos opticamente ativos relevante para esta invenção inclui resolução cinética usando enzimas hidrolíticas (Μ. A. Verhovskaya, I. A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R. M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino-acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Cap. 7, p.257-279). As enzimas hidrolíticas envolvem hidrólise de amidas e nitrilas por aminopeptidases ou nitrilases, divagem de grupos N-acila por acilases, e hidrólise de éster por lipases ou proteases. É bem documentado que algumas enzimas irão levar especificamente a enantiômeros (L) puros enquanto outros dão os correspondentes enantiômeros (D): (por exemplo : R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989).
Al: Ver D. Ben-Ishai, Tetrahedron 1977, 33, 881-883; K. Sato, A. P. Kozikowski, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4073-4076; J. E. Baldwin, C. N. Farthing, A. T. Russell, C. J. Schofield, A. C. Spirey, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3761-3767; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, N. G. Robinson, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 153-157; P. Wipf, Y. Uto, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5165-5170; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, A. 0’Neil, A. C. Spirey, J. B. Sweeney, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1852-1854 (for R‘= H, R2= H); T. Hiyama, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 2909-2910; T. Wakamiya, K. Shimbo, T. Shiba, K. Nakajima, M. Neya, K. Okawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 3878-3881; I. Shima, N. Shimazaki, K. Imai, K. Hemmi, M. Hashimoto, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 564-566; H. Han, J. Yoon, K. D. Janda, J. Org. Chem. 1998, 63, 2045-2048 (R = H, R2= Me); J. Legters, G. H. Willems, L. Thijs, B. Zwannenburg, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1992, 111, 59-68 (R'= H, R2= hexyl); J. Legters, L. Thijs, B. Zwannenburg, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1992, 111, 16-21; G. A. Molander, P. J. Stengel, J. Org. Chem. 1995, 21, 6660-6661 (R1= H, R2= Ph); I. Funaki, L. Thijs, B. Zwannenburg, Tetrahedron 1996, 52, 9909-9924 (Rl= H, R2= Bn); A. S. Pepito, D. C. Dittmer, J. Org. Chem. 1997, 62, 7920-7925 ; (R‘= H, R2= CH2OH); M. Egli, A. S. Dreiding, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1442-1460 (R2= CH(OH)CH2OH); M. Carduccu, S. Fioravanti, Μ. A. Loreto, L. Pellacani, P. A. Tardella, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3777-3778; F. J. Lakner, L. P.
Hager, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 21, 3547-3550 (R1= Me, R2= H, Me); G. A. Molander, P. J. Stengel, Tetrahedron 1997, 26, 8887-8912; Μ. A. Loreto, F. Pompei, P. A. Tardella, D. Tofani, Tetrahedron 1997, 53, 15853-15858 (R’= Me, R2= CH2SiMe3); H. Shao, J. K. Rueter, M. Goodman, J. Org. Chem. 1998, 63, 5240-5244 (R1= Me, R2= Me). A2: Ver A. Rao, M. K.Guijãr, V. Vivarr, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 859-862; R. L. Johnson, G. Rayakumar, K. -L. Yu, R. K. Misra, J. Med. Chem. 1986, 29, 2104-2107 (R*= H, R2= H); J. E. Baldwin, R. M. Adlington, R. H. Jones, C. J. Schofield, C. Zarcostas, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 194-196; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, R. H. Jones, C. J. Schofield, C. Zarcostas, Tetrahedron 1986, 42, 4879-4888 (R1= H, R2= CH2OH, CH2CHO, CH2CH2COOH, CH2CH2OH); A. P. Kozikowski, W. Tueckmantel, I. J. Reynolds, J. T. Wroblewski, J. Med. Chem. 1990, 33, 1561-1571; A. P. Kozikowski, W.
Tueckmantel, Y. Liao, H. Manev, S. Ikonomovic J. T. Wroblenski, J. Med. Chem. 1993, 36, 2706-2708 (R*= H, R2= CH2OH, CHCONH2, CONHCH2COOH, COOtBu); D. Seebach, T. Vettiger, H. -M. Müller, D. Plattner, W. Petter, Liebigs Ann. Chem. 1990, 687-695 (R1= ArylCH(OH), R2=H); D. Seebach, E. Dziadulewicz, L. Behrendt, S. Cantoreggi, R. Fitzi, Liebigs Ann. Chem. 1989,1215-1232 (R*= Me, Et, R2=H). Α3: Ver A. P. Kozikowski, Y. Liao, W. Tueckmantel, S. Wang, S. Pshsenichkin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2559-2564 (R*= H; R2= CHCHO, CH2OH, CH2CH2OH, CH2COOH, COOH); Isono, J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 7490 (R1= H; R2= Et); P. J. Blythin, M. J. Green, M. J. Mary, H. Shue, J. Org. Chem. 1994, 59, 6098-6100; S. Hanessian, N. Bemstein, R.-Y. Yang, R.
Maquire, Bioorg. Chem. Lett. 1994, 9, 1437-1442 (R1= H; R2= Ph). A4: Ver G. Emmer, Tetrahedron 1992, 48, 7165-7172; Μ. P. Meyer, P. L. Feldman, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 5223-5230 (R'= H; R2= H); A. J. Bose, M. S.
Manhas, J. E. Vincent, I. F. Femandez, J. Org. Chem. 1982, 47, 4075-4081 (Rl= H; R2= NHCOCH2OPh); D. L. Boger, J. B.
Meyers, J. Org. Chem. 1991, 56, 5385-5390 (R = H; R2= NHCOCH2Ph); K.- D. Kampe, Tetrahedron Lett. 1969, 117-120 (R1= CH2OH; R2= Ph); M. D. Andrews, M. G. Maloney, K. L. Owen, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1996, 227-228 (R1= CH2OH; R2= H). A5: Ver C. Bisang, C. Weber, J. Inglis, C. A.
Schiffer, W. F. van Gunsteren, J. A. Robinson J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7904 (R’= CH3; R2= H); S. Takano, M. Morija, Y.
Iwabuki, K. Ogasawara, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3805-3806 (R1= H; R2= COOH); M. D. Bachi, R. Breiman, H. Meshulam, J. Org. Chem. 1983, 48, 1439-1444 (R*= H; R2= CH(Et)COOH); D. S. Kemp, T. P. Curran, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4931-4934; D. S. Kemp, T. P. Curran, W. M. Davies, J. Org. Chem. 1991, 56, 6672-6682 (R!= H; R2= CH2OH); F. Manfre, J.-M. Kem, J.-F. Biellmann, j, Org. Chem. 1992, 57, 2060-2065 (R - H; R2= H, CH=CH2, CCH); B. W. Bycroft, S. R. Chabra, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 423-425 (R!= H; R2= CH2COOtBu; Y. Xu, J. Choi, Μ. I. Calaza, S. Tumer, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1999, 64, 4069-4078 (R1= H; R2= 3-piridila); E. M. Khalil, W. J. Ojala, A. Pradham, V. D. Nair, W. B. Gleason, J. Med. Chem. 1999, 42, 628-637; E. M. Khalil, N. L. Subasinghe, R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3441-3444 (R1= alila; R2= H); A. DeNicola, J.-L. Luche, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6461-6464; S. Thaisrivongs, D. T. Pais, J. A. Lawson, S. Tumer, D. W. Harris, J. Med.
Chem. 1987, 30, 536-541; E. M. Khalil, N. L. Subasinghe, R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3441-3444; A. Lewis, J. Wilkie, T. J. Rutherford, D. Gani, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1998, 3777-3794 (Rl= Me; R2= H); A. Lewis, J. Wilkie, T. J. Rutherford, D. Gani, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1998, 3777-3794 (R*= CH2COOMe; R2= H); N. L. Subasinghe, E. M. Khalil,R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1317-1320 (R!= CH2CHO; R2= H); D. J.
Witter, S. J. Famiglietti, J. C. Gambier, A. L. Castelhano, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3137-3142; E. H. Khalil, W. H.
Ojada, A. Pradham, V. D. Nair, W. B. Gleason, J. Med. Chem. 1999, 42, 628-637 (R!= CH2CH2CHO; R2= H). A6: Ver DeNardo, Farmaco Ed. Sei. 1977, 32, 522-529 (R!= H; R3= H); P. J. T. Floris, N. Terhuis, H. Hiemstra, N. W. Speckamp, Tetrahedron, 1993, 49, 8605-8628; S.
Kanemasa, N. Tomoshige, O. Tsuge, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 3944-3949 (R1= H; R3= H); Sucrow, Chem. Ber. 1979, 112, 1719. A7: Ver Fichter, J. Prakt. Chem. 1906, 74, 310 (R1=Me; R4= Ph). A8: Ver L. Lapantsanis, G. Milias, K. Froussios, M. Kolovos, Synthesis 1983, 641-673; H. Nedev, H. Naharisoa, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4201-4204; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackbum, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368; D. Konopinska, H. Bartosz- Bechowski, G. Rosinski, W. Sobotka, Bull. Pol. Acad. Sei. Chem. 1993, 41, 27-40; J. Hondrelis, G. Lonergan, S. Voliotis, J. Matsukas, Tetrahedron 1990, 46, 565-576; T. Nakamura, H. Matsuyama, H. Kanigata, M. Iyoda, J. Org. Chem. 1992, 57, 3783-3789; C. E. 0'Coimell, K. Ackermann, C. A. Rowell, A. Garcia, M. D. Lewis, C. E. Schwartz, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2095-2100; G. Lowe, T. Vilaivan, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1997, 547-554; B. Bellier, I. McCourt-Tranchepain, B. Ducos, S. Danascimenta, H. Mundal, J. Med. Chem. 1997, 40, 3947-3956; M. Peterson, R. Vince J. Med. Chem. 1991, 34, 2787-2797; E. M. Smith, G. F. Swiss, B. R. Neustadt, E. H. Gold, J. A. Sommer, J. Med. Chem. 1988, 31, 875-885; E. Rubini, C. Gilon, Z. Selinger, M. Chorev, Tetrahedron 1986, 42, 6039-6045 (R*= H; R5= OH); C. R. Noe, M. Knollmueller, H. Voellenkle, M. Noe-Letschnig, A. Weigand, J. Mühl, Pharmazie, 1996, 51, 800-804 (R!= CH3; R5= OH); J. Kitchin, R. C. Berthell, N. Cammack, S. Dolan, D. N. Evans, J. Med. Chem. 1994, 37, 3703-3716; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackbum, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368 (R*= H; R5= OBn); J. E. Baldwin, A. R. Field, C. C. Lawrence, K. D. Merritt, C. J. Schofield, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7489-7492; K. Hashimoto, Y. Shima, H. Shirahama, Heterocycles 1996, 42, 489-492 (R = H; R5= OTs); T. R. Webb, C. Eigenbrot, J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016; D. C. Cafferty, C. A. Slate, B. M. Nakhle, H. D. Graham, T. L. Anstell, Tetrahedron 1995, 51, 9859-9872 (R*= H; R5= NH2); T. R. Webb, C. Eigenbrot, J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016 (R = H; R5= CH2NH2); J. K. Thottathil, J. L. Moniot, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 151-154 (R = H; R5= Ph); K. Plucinska, T. Kataoka, M. Yodo, W. Cody, J. Med. Chem. 1993, 36, 1902-1913 (R1= H; R5= SBn); J. Krapcho, C. Turk, D. W. Cushman, J. R. Powell, J. Med. Chem. 1988, 31, 1148-1160 (R'= H; R5= SPh); A. J. Verbiscar, B. Witkop, J. Org. Chem. 1970, 35, 1924-1927 (R1= H; R5= SCH2(4-OMe)C6H4); S. I. Klein, J. M. Denner, B. F. Molino, C. Gardner, R. D'Alisa, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2225-2230 (R1= H; R5= 0(CH2)3Ph); R. Zhang, F. Brownewell, J. S. Madalengoita, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2707-2710 (R = H; R5= CH2COOBn). A9: Ver Blake, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293-5297; J. Cooper, R. T. Gallagher, D. T. Knight, J. Chem. Soc. Chem. Perkin Trans.l, 1993, 1313-1318; D. W. Knight, A. W. Sibley, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1997, 2179, 2188 (R*= H; R6= H); Blake, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293-5297; Y. Yamada, T. Ishii, M. Kimura, K. Hosaka, Tetrahedron Lett. 1981, 1353-1354 (Rl= H; R6= OH); Y. Umio, Yakugaku Zasshi, 1958, 78, 727 (R = H; R6= iPr); Miyamoto, Yakugaku Zasshi, 1957, 77, 580-584; Tanaka, Proc. Jpn. Acad. 1957, 33, 47-50 (R*= H; R6= CH(CH3)CH2N(CH3)2); L. E. Overman, B. N. Rodgers, J. E. Tellew, W. C. Trenkle, J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 7159-7160 (R‘= H; R6= allyl); Ohki, Chem. Pharm. Bull. 1976, 24, 1362-1369 (R*= CH3; R6= H). A10: Ver J. Mulzer, A. Meier, J. Buschmann, P. Luger, Synthesis 1996, 123-132 (R*= H; R7= CH=CH2); J. Cooper, P. T. Gallagher, D. W. Knight, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 509-510; E. Gõtschi, C. Jenny, P. Reindl, F. Ricklin, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2219-2234 (R1= H; R7= OH); N. A. Sasaki, R. Pauli, C. Fontaine, A. Chiaroni, C. Riche, P. Potier, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 241-244 (R1= H; R7= COOH); R. Cotton, A. N. C. Johnstone, M. North, Tetrahedron 1995, 51, 8525-8544 (R1== H; R7= COOMe); J. S. Sabol, G. A. Flynn, D. Friedrich, E. W. Huber, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3687-3690 (R = H; R7= CONH2); P. P. Waid, G. A. Flynn, E. W. Huber, J. S. Sabol, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4091-4094 (R = H; R7= (4-BnO)C6H4); N. A. Sasaki, R. Pauli, P. Potier, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 237-240 (R1= H; R7= S02Ph); R. J. Heffner, J. Jiang, M. Jouillié, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10181-10189; U. Schmidt, H. Griesser, A. Lieberknecht, J. Hãusler, Angew. Chem. 1981, 93, 272-273 (R1= H; R7= OAryl); H. Mosberg, A. L. Lomize, C. Wang, H. Kroona, D. L. Heyl, J. Med. Chem. 1994, 37, 4371-4383 (R1= H; R7= 4-OHC6H4); S. A. Kolodziej, G. V.
Nikiforovich, R. Sceean, M.-F. Lignon, J. Martinez, G. R. Marshall, J. Med. Chem. 1995, 38, 137-149 (R!= H; R7= SCH2(4-Me)C6H4).
All: Ver Kuhn, Osswald, Chem. Ber. 1956, 89, 1423-1434; Patchett, Witkop, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 185-189; Benz, Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2459-2475; P. Wessig, Synlett, 1999, 9, 1465-1467; E. M. Smit, G. F. Swiss, B. R. Neustadt, E. H. Gold, J. A. Sommer, J. Med. Chem. 1988, 31, 875-885; J. Krapcho, C. Turk, D. W. Cushman, J. R. Powell, J. M. DeForrest, J. Med. Chem. 1988, 31, 1148 (R*= H; R6= H); D, Benlshai, S. Hirsh, Tetrahedron 1988, 44, 5441-5450 (R,= H; R6= CH3); M. W. Holladay, C. W. Lin, C. S. Garvey, D. G. Witte, J. Med. Chem. 1991, 34,455-457 (R1= H; R6= allyl); P. Barralough, P. Hudhomme, C. A. Spray, D. W. Young, Tetrahedron 1995, 51, 4195-4212 (R1= H; R6= Et); J. E. Baldwin, M. Rudolf, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6163-6166; J. E. Baldwin, S. J. Bamford, A. M. Fryer, M. Rudolf, Μ. E. Wood, Tetrahedron 1997, 53, 5233-5254 (R*= H; R6= CH2COOtBu); P. Gill, W. D. Lubell, J. Org. Chem. 1995, 60, 2658-2659 (R = H; R6= CH3; Bn; allila; CH2COOMe); M. J. Blanco, F. J. Sardina, J. Org. Chem. 1998, 63, 3411-3466 (R*= H; R6= OCH2OMe). A12: Ver Ahmed, Cheeseman, Tetrahedron 1977, 33, 2255-2257; J. S. New, J. P. Yevich, J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1355-1360; R. Kikumoto, Y. Tamao, K. Ohkubo, T. Tezuka, S. Tonomura, J. Med. Chem. 1980, 23, 1293-1299; C. J. Blankley, J. S. Kaltenbronn, D. E. DeJohn, A. Wemer, L. R. Bennett, J. Med. Chem. 1987, 30, 992-998; S. Klutcho, C. J. Blankley, R. W. Fleming, J. M. Hinkley, R. E. Wemer, J. Med. Chem. 1986, 29, 1953-1961 (Rl= H; R8= H); L. J. Beeley, C. J. M. Rockwell, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 417-420 (R1= COOEt; R8= H). A13: Ver G. Flouret, W. Brieher, T. Majewski, K. Mahan, J. Med. Chem. 1991, 43, 2089-2094; G. Galiendo, P. Grieco, E. Perissuti, V.
Santagada, Farmaco, 1996, 51, 197-202; D. F. McComsey, M. J. Hawkins, P. Andrade-Gordon, M. F. Addo, B. E. Maryanoff, Bíoorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1423-1428; G. B. Jones, S. B. Heaton, B. J. Chapman, M. Guzel, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3625-3636; M. Asami, H. Watanabe, K. Honda, S. Inoue, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4165-4174; K. Gross, Y. M. Yun, P. Beak, J. Org. Chem. 1997, 62, 7679-7689 (R,= H; R6= H; R8= H); K. Gross, Y. M. Yun, P. Beak, J. Org. Chem. 1997, 62, 7679-7689 (R1= H; R6= H; R8= 6-C1); Ch. Noe, M. Knollmueller, C. Schoedl, M. L. Berger, Sei. Pharm. 1996, 64, 577-590; E. Reiman, W. Erdle, H. Unger, Pharmazie, 1994, 54, 418-421 (R'= H; R6= CH2COOH; R8= H); V. Collot, M. Schmitt, A. K. Marwah, B. Norberg, J.-J. Bourgignon, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8033-8036 (R'= H; R6= Ph; R8= H); L. V. Dunkerton, H. Chen, B. P. McKillican, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2539-2542 (R1= C(CH3)2CH=CH2; R6= H; R8= H); E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2476-2488; Neunhoeffer, Lehmann, Chem. Ber. 1961, 94, 2960-2963 (RI= CH3; R6= H; Rs= H). A14: Aminoácidos de tipo A14 podem ser feitos de acordo com o Esquema 1.
Esquema 1 i: NaH, BrCH(Rl)COOMe, DMF; ii: L1OHXIH2O, MeOH, H20; iii: ácido polifosfórico (PPA); iv: NaH, CICOOMe, THF; v: resolução enzimática (por exemplo lipase); vi: NaOH, MeOH, H20, calor; vii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano AIS: Ver D. S. Perlow, J. M. Erb, N. P. Gould, R. D. Tung, R. M. Freidinger, J. Org. Chem. 1992, 57, 4394-4400; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackbum, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368 (R1= H; R2= H); Η. H. Wasserman, K. Rodrigues, K. Kucharczyk, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6077-6080 (R*= H; R2= COOH). A16: Ver Beyerman, Boekee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1959, 78, 648-653; Μ. E. Freed, A. R. Day, J. Org. Chem. 1960, 25, 2105-2107; D. R. Adams, P. D. Bailey, I. D. Collier, J. D. Heferman, S. Slokes, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 349-350; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, C. R. A. Godfrey, D. W. Collins, J. D. Vaughan, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 1434-1435; Y. Matsumura, Y. Takeshima, H. Ohita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 304-306 (R*= H; R6= H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1= COOMe; R6= CH3).
Al7, A18: Ver C. R. Davies, J. S. Davies, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1976, 2390-2394; K. Bevan, J. Chem. Soc. C, 1971, 514-522; K. Umezawa, K. Nakazawa, Y. Ikeda, H. Naganawa, S. Kondo, J. Org. Chem. 1999, 64, 3034-3038 (R*= R3= H); P. D. Williams, M. G. Bock, R. D. Tung, V, M. Garsky, D. S. Parlow, J. Med. Chem, 1992, 35, 3905-3918; K. Tamaki, K. Tanzawa, S. Kurihara, T. Oikawa, S. Monma, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1883-1893 (Rl= R5= H; R3= COOBn); K. J. Hale, J. Cai, V. Delisser, S. Manaviazar, S. A. Peak, Tetrahedron 1996, 52, 1047-1068 ; Μ. H. Chen, O. P. Goel, J.-W. Hyun, J. Magano, J. R. Rubin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1587-1592 (R1= R5= H; R3= COOtBu); R. Baenteli, I. Brun, P. Hall, R. Mettemich, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2109-2112 (R1= R5= H; R3= COR); K. J. Hale, N. Jogiya, S. Manaviazar, Tetrahedron 1998, 39, 7163-7166 (R1= H; R3= COOBn; R5= OBn); T. Kamenecka, S. J. Danishewsky, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2995-2998(R]= H; R3= COO(CH2)2SiMe3; R5= OSiMe2tBu. Α19: Ver Beilstein, Número de Registro 648833 (R1:=R4=R8:=H). Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquema 2.
Esquema 2. i: NaH, CH2(COOMe)2, DMSO; ii: NaH, Rl-X, DMSO; iii: NaOH aquoso, MeOH, 75°; iv: DBU, Mel, DMF; v: LDA, BocN=NBoc; vi: TFA, CH2C12; vii: CbzCl, Na2CC>3 aquoso, dioxano; viii: resolução enzimática (por exemplo lipase); então DBU, Mel, DMF; ix: NaH, R4-X, THF; x: Pd/C, H2, EtOH; xi: LiOHxlH20, MeOH, H20; xii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A20: Ver D. Hagiwara, H. Miyake, N. Igari, M. Karino, Y. Maeda, J. Med. Chem. 1994, 37, 2090-2099 (R = H; R9= OH); Y. Arakawa, M. Yasuda, M. Ohnishi, S. Yoshifuji, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 255-259 (Rl= H; R9= COOH); P. J. Murray, I. D. Starkey, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1875-1878 (R*= H; R9= (CH2)2NHCOCH2Ph); K. Clinch, A. Vasella, R. Schauer, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6425-6428 (R*= H; R9= NHAc). A21: Ver A. Golubev, N. Sewald, K. Burger, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2037-2040; F. Machetti, F. M. Cordero, F. DeSario, A. Guama, A. Brandi, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4205-4208; P. L. Omstein, D. D. Schoepp, Μ. B. Amold, J. D. Leander, D. Lodge, J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97 ; R1=R6=H); P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ludduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 1578-1580; D. I. C. Scopes, N. F. Hayes, D. E. Bays, D. Belton, J. Brain, J. Med. Chem. 1992, 35, 490-501; H. Kessler, Μ. Kuehn, Τ. Lõschner, Liebigs Ann. Chem. 1986, 1-20 (R1=R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 7, 419-424 (R*=R6=Bn); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 411-418 (R1=COOMe; R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 419-424 (R1=COOMe; R6=Bn). A22: Ver P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ladduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1990, 1578-1580 (R1= H; R10= NHOBn). A23: Ver Beyerman, Boekee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1959, 78, 648-653; D. R. Adams, P. D . Bailey, I. D. Collier, J. D. Heffeman, S. Stokes J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 349-350; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, C. Godfrey, D. W. Collins, J. G. Vaughan, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1434-1435 (R1=R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1993, 297-302 (R'=COOMe; R6=H). A24: Ver Plieninger, Leonháuser, Chem. Ber. 1959, 92, 1579-1584; D. W. Knight, N. Lewis, A. C. Share, D. Haigh, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l 1998, 22, 3673-3684; J. Drummond, G. Johnson, D. G. Nickell, D. F. Ortwine, R. F. Bruns, B. Welbaum, J. Med. Chem. 1989, 32, 2116-2128; M. P. Moyer, P. L. Feldman, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 5223-5230 (R1=R6=H); McElvain, Laughton, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 448-451 (R1=H; R6=Ph); McElvain, Laughton, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 448-451 (R1=Ph; R6=H); A25: Ver L.-Y. Hu, T. R. Ryder, S. S. Nikam, E. Millerman, B. G. Szoke, M. F. Rafferty, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1121-1126; W. C. Lumma, R. D. Hartman, W. S. Saari, E. L. Engelhardt, V. J. Lotti, C. A. Stone, J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101; N. Hosten, M. J. O. Antenuis, Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 48-50; C. F. Bigge, S. J. Hays, P. M. Novak, J. T. Drummond, G. Johnson, T. P. Bobovski, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193-5191; B. Aebischer, P. Frey, H.-P. Haerter, P. L. Herrling, W. Müller, Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051; W. J. Hoeckstra, B. E. Maryanoff, B. P. Damiano, P. Andrade-Gordon, J. H. Cohen, M. J. Constanzo, B. J. Haertlein, L. R. Hecker, B. L. Hulshizer, J. A. Kauffman, P. Keane, J. Med. Chem. 1999, 42, 5254-5265 (R1=H; Rn=H) ; B. D. Dorsey, R. B. Levin, S. L. McDaniel, J. P. Vacca, J. P. Guare, J. Med. Chem. 1994, 37, 3443-3451; M. Cheng, B. De, S. Pikul, N. G. Almstaed, M. G. Natchus, Μ. V. Anastasio, S. J. McPhail, C. J. Snider, Y. O. Taiwo, L. Chen, C. M. Dunaway, J. Med. Chem. 2000, 43, 369-380; R. Kuwano, Y. Ito, J. Org. Chem. 1999, 64, 1232-1237 (R1=H; Ru=COOtBu); J. Kitchin, R. C. Bethell, N. Cammack, S. Dolan, D. N. Evans, J. Med. Chem. 1994, 37, 3707-3716 (R*=H; Rn=COOPh); C. F. Bigge, S. J. Hays, P. M. Novak, J. T. Drummond, G. Johnson, T. P. Bobovski, J. Med. Chem. 1990, 33, 2916-2924 (R1=H;R11=COOtBu; (CH2)3COOEt; (CH2)3PO(Me)OH; CH2PO(OH)2; (CH2)2PO(OEt)2; (CH2)2PO(OH)2).
Compostos de tipo A25 também podem ser preparados de acordo com Esquema 3: Esquema 3 i: reagente de Lawesson, tolueno, 80°; ii: DBU, Mel, DMF; iii: NaBFLf. ou NaCNBEb, MeOH; iv: Boc20, THF; v: LiOHxlH20, MeOH, H20; vi: Pd/C, H2, EtOH; vii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A26: Ver Koegel, J. Biol. Chem. 1953,201, 547 (R'=R,2=H). A27: Ver G. Makara, G. R. Marshall, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5069-5072; R. N. Patel, A. Baneijee, R. L. Hanson, D. B. Brzozowski, L. W. Parker, L. J. Szarka, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 31-36 (R]=H; R13=OH, OtBu); J. E. Johanson, B. D. Christie, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1981, 46, 4914-4920; N. Moss, J.-S. Duceppe, J.-M- Ferland, J. Gauthier, J. Med. Chem. 1996, 39, 2178-2187 (R1= H; R13= CONHMe); G. M. Makara, G. R. Marshall, Tetrahedron Leít. 1997, 38, 5069-5072 (R1=H; R13= SCH2(4-MeO)C6H4). A28: Ver A. Golubev, N. Sewald, K. Burger, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2037-2040; P. L. Omstein, D. D. Schoepp, Μ. B. Amold, J. D. Leander, D. Lodge, J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97 (R1=R6=H); P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T.
Ladduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc.
Chem. Commun. 1990, 22, 1578-1580; C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R=H; R6=Me); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R=COOMe; R6=H, Me). A29: Ver Kawase, Masami, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1248-1253; I. G. C. Coutts, J. A. Hadfield, P. R.
Huddleston, J. Chem. Res. Miniprint, 1987, 9, 2472-2500; I. G. C. Coutts, J. A. Hadfield, P. R. Huddleston, J. Chem. Res.
Miniprint, 1987, 9, 2472-2500; V. J. Hrubi, W. L. Cody, A. M. Castrucci, Μ. E. Hadley, Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 2549-2573; R. T. Shuman, R. B. Rothenberger, C. S.
Campbell, G. F. Smith, D. S. Gifford-Moore, P. D. Gesellchen, J. Med. Chem. 1993, 36, 314-319; M. Kawase, Y. Okada, H. Miyamae, Heterocycles, 1998, 48, 285-294 (R1==R8=H); Kawase, Masami, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1248-1253 (R1=H; R8=6,7-(Me02); D. F. Ortwine, T. C. Malone, C. F. Bigge, J. T. Drummond, C. Humblet, J. Med. Chem. 1992, 35, 1345-1370 (R1=H; R8=7-CH2PO(OEt)2); E. J. Corey, D. Y. Gin, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7163-7166 (R1= CH2SCOOtBu); P. Dostert, M. Varasi, A. DellaTorre, C. Monti, V. Rizzo, Eur. J. Med. Chim. Ther. 1992, 27, 57-59 (R1=Me; R8=6,7-(OH)2); Z. Czamocki, D. Suh, D. B. McLean, P. G. Hultin,W. A. Szarek, Can. J. Chem. 1992, 70, 1555-1561; B. Schõnenberger, A.
Brossi, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1486-1497 (R1=Me; R8=6-OH; 7-MeO); Hahn, Stiel, Chem. Ber. 1936, 69, 2627; M. Chrzanowska, B.
Schõnenberger, A. Brossi, J. L. Flippen-Anderson, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1721-1731; T. Hudlicky, J. Org. Chem. 1981, 46, 1738-1741 (R1=Bn; R8=6,7-(OH)2); A. I. Meyers, Μ. A.
Gonzalez, V. Struzka, A. Akahane, J. Guiles, J. S. Warmus, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5501-5504 (R1=CH2(3,4-metilenodioxi)C6H3; R8=6,7-(OMe)2). A30 e A31 podem ser preparados de acordo com Esquemas 4 e 5.
Esquema 4 i: NaH, glicinato de terc-butil N-benzoíla, DMF; ii: NaH, Pd(0), tolueno; iii: TF A, CH2CI2; iv: ácido polifosfórico; v: NaOH aquoso, MeOH, 75°; então HC1 aquoso; vi: DBU, Mel, DMF; vii: lítio hexametildisilazida, THF, cloro trimetilsilano, -78°; então R*-X; viii: resolução enzimática (por exemplo lipase); então isolamento como éster metílico: DBU, Mel, DMF; ix: NaOH aquoso, MeOH, calor; x: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano Esquema 5 i: B0C2O, Na2C03 aquoso, dioxano; ii: DBU, Mel, DMF; iii: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R2-X; iv: L1OHXIH2O, MeOH, H2O; v: TFA, CH2CI2; vi: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A32 pode ser preparado de acordo com P. W.
Schiller, G. Weltrowska, T. M.-D. Nguyen, C. Lemieux, N. Nga, J. Med. Chem. 1991, 34, 3125-3132; V. S. Goodfellow, Μ. V.
Marathe, K. G. Kuhlman, T. D. Fitzpatrick, D. Cuadrato, J. Med.
Chem. 1996, 39, 1472-1484; G. Caliendo, F. Fiorino, P. Grieco, E. Perissutti, S. DeLuca, A. Guiliano, G. Santelli, D. Califano, B. Severino, V. Santagada, Farmacao, 1999, 54, 785-790; V. S.
Goodfellow, Μ. V. Marathe, K. G. Kuhlman, T. D. Fitzpatrick, D.
Cuadro, J. Med. Chem. 1996, 39, 1472-1484 (R‘= R8= H); D. Tourwe, E. Mannekens, N. T. Trang, P. Verheyden, H. Jaspers, J. Med. Chem. 1998, 41, 5167-5176; A.-K. Szardenings, M. Gordeev, D. V. Patel, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3635-3638; W. Wiczk, K.
Stachowiak, P. Skurski, L. Lankiewicz, A. Michniewicz, A.
Roy, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8300-8307; K. Verschuren, G.
Toth, D. Tourwe, M. Lebl., G. van Binst, V. Hrubi, Synthesis 1992, 458-460 (R1= H; R8= 6-OH); P. L. Omstein, Μ. B. Amold, N. K. Augenstein, J. W. Paschal, J. Org. Chem. 1991, 56, 4388-4392 (Rl= H; R8= 6-MeO); D. Ma, Z. Ma, A. P. Kozikowski, S. Pshenichkin, J. T. Wroblenski, Bioorg. Med. Lett. 1998, 8, 2447-2450 (R'= H; R8= 6-COOH); U.
Schõllkopf, R. Hinrichs, R. Lonsky, Angew. Chem. 1987, 99, 137-138 (R1= Me; R8=H); B. O. Kammermeier, U. Lerch, C. Sommer, Synthesis 1992, 1157-1160 (Rl= COOMe; R8=H); T. Gees, W. B. Schweizer, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2640-2653 (R1= Me; R8=6,7-(Me02). A33: Ver Hinton, Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599-608. A34: Ver G. P. Zecchini, Μ. P. Paradisi, J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1589-1597; S. Cerrini, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1979, 1013-1019; P. L. Omstein, J. W. Paschal, P. D. Gesellchen, J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; G. M. Ksander, A. M. Yan, C. G. Diefenbacher, J. L. Stanton, J. Med. Chem. 1985, 28, 1606-1611; J. A. Robl, D. S. Karanewsky, Μ. M.
Asaad, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1593-1596; S. Katayama, N. Ae, R. Nagata, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4295-4300 (R1=R8=H); K. Hino, Y. Nagai, H. Uno, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386-2400 (R1=Me; R8=H). A35: Ver Beilstein Números de registro: 530775, 883013 (R1=R8=H). A36: Ver R. W. Carling, P. D. Leeson, A. M. Moseley, R. Baker, A. C. Foster, J. Med. Chem. 1992, 35, 1942-1953; S. Kano, T. Ebata, S. Shibuya, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1980, 2105-2111 (R1=R8=H); R. W. Carling, P. D. Leeson, A. M. Moseley, R. Baker, A. C. Foster, J. Med. Chem. 1992, 35, 1942-1953 (R,=H; R=5-C1; 7-C1). A37: Ver Nagarajan, Indian J. Chem. 1973, 11, 112 (R1=CH2COOMe; R8=H). A38: Ver R. Pauly, N. A. Sasaki, P. Potire, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 237-240; J. Podlech, D. Seebach, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1995, 7, 1217-1228; K. C. Nicolaou, G.-Q. Shi, K. Namoto, F. Berna!, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1757-1758 (RI=H; R2=H). A39: Ver Beilstein, Número de Registro 782885. A40: Ver F. P. J. C. Rutjes, N. M. Terhuis, H. Hiemstra, N. W. Speckamp, Tetrahedron 1993, 49, 8605-8628 (R1= H; R3= Bn); Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquema 6.
Esquema 6 i: BocNHNH2, NaCNBH3, MeOH, AcOH; ii: CbzCl, Et3N, CH2C12; iii: TFA, CH2C12; então piridina, DMAP, calor; iv: resolução (por exemplo lipase); v: DBU, Mel, DMF; vi: reagente de Lawesson, tolueno, 75°; vii: DBU, Mel, DMF; viii: NaBH4 ou NaCNBH3, MeOH; ix: R3 introduzido por aminação, alquilação ou acilação redutiva; x: LiOHx 1H20, MeOH, H2O; xi: Pd/C, H2, EtOH; xii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A41: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquema 7.
Esquema 7 i: resolução (por exemplo lipase); então isolamento como éster metílico: DBU, Mel, DMF; ii: NaH, R4-X, THF; iii: LiOHxlH20, MeOH, H20; iv: Pd/C, H2, EtOH; v: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A42 a A46: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquemas 8 to 12. As sínteses de intermediário chave 34 e α aminoácido envolvendo este bloco de construção incluem: R. M. Williams, M.-N. Im, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6079-6082; R. M. Williams, M.-N. Im, J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 9276-9286; J. F. Dellaria, B. D. Santarsiero, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6079-6082; J. F. Dellaria, B. D. Santarsiero, J. Org. Chem. 1989, 54, 3916-3926; J. E. Baldwin, V. Lee, C. J. Schofield, Synlett 1992, 249-251; J. E. Baldwin, V. Lee, C. J. Schofield, Heterocycles 1992, 34, 903-906.
Esquema 8 i: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R5-X; ii: HBr; iii: DBU, Mel, DMF; iv: DIBAL-H, THF; v: EtOH, p-toluenossulfonato de pirídio, peneiras moleculares 4A; vi: hexametildisilazida de lítio, THF, -78°, 33; vii: Pd/C, H2, EtOH; então DBU, Mel, DMF; então TF A, CH2C12; viii: HC1 aquoso, THF; então Na(OAc)3BH, AcOH, dicloroetano; ix: LiOHxlH20, MeOH, H20; x: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano Esquema 9 i: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R6-X; ii: HBr; iii: DBU, Mel, DMF; iv: DIBAL-H, THF; v: EtOH, p-toluenossulfonato de pirídio, peneiras moleculares 4A; vi: hexametildisilazida de lítio, THF, -78°, 39; vii: Pd/C, H2, EtOH; então DBU, Mel, DMF; então TF A, CH2C12; viii: HC1 aquoso, THF; então Na(OAc)3BH, AcOH, dicloroetano; viii: Boc20, Et3N, CH2C12; ix: Bu4NFxlOH20, THF; ix: clorocromato de pirídio; x: LiOHxlH20, MeOH, H20; xi: TFA, CH2C12; xii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano Esquema 10 i: HBr; ii: DBU, Mel, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-toluenossulfonato de pirídio, peneiras moleculares 4A; v: hexametildisilazida de lítio, THF, -78°, 43; vi: Pd/C, H2, EtOH; então DBU, Mel, DMF; então TFA, CH2CI2; vii: HCl aquoso, THF; então Na(OAc)iBH, AcOH, dicloroetano; viii: L1OHXIH2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Nü2COí aquoso, dioxano Esquema 11 i: HBr; ii: DBU, Mel, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-toluenossulfonato de pirídio, peneiras moleculares 4A; v: hexametildisilazida de lítio, THF, -78°, 47; vi: Pd/C, H2, EtOH; então DBU, Mel, DMF; então TF A, CH2C12; vii: HC1 aquoso, THF; então Na(OAc)3BH, AcOH, dicloroetano; viii Boc20, Et3N, CH2C12; ix: Bu4NFxl0H2O, THF; x: clorocromato de pirídio; xi: LiOHxlH20, MeOH, H20; xii: TF A, CH2C12; xiii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano Esquema 12 i: HBr; ii: DBU, Mel, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-toluenossulfonato de pirídio, peneiras moleculares 4A; v: hexametildisilazida de lítio, THF, -78°, 51; vi: Pd/C, H2, EtOH; então DBU, Mel, DMF; então TF A, CH2C12; vii: HC1 aquoso, THF; então Na(OAc)3BH, AcOH, dicloroetano; viii: Boc20, Et3N, CH2C12; ix: BU4NFXIOH2O, THF; x: clorocromato de pirídio; xi: LiOHxlH20, MeOH, H20; xii: TF A, CH2C12; xiii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A47: Ver P. Barraclough, R. D. Farrant, D. Kettle, S. Smith, J. Chem. Res. Miniprint 1991, ii, 2876-2884 (R1=R11=H, Bn, (CH2)2PO(OEt)2). A48: Ver A. Nouvet, M. Binard, F. Lamaty, J. Martinez, R. Lazaro, Tetrahedron 1999, 55, 4685-4698 (R1=R12=H). A49; Ver Μ. Y. Kolleganov, I. G. Kolleganova, M. D. Mitrofanova, L. I. Martynenko, P. P. Nazarov, V. I. Spitsyn, Bull. Acad. Sei. USSR Div. Chem. Sei (Tradução para o inglês) 1983, 32, 1293-1299; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983, 6, 1293-1299; V. P. Vasilev, T. D. Orlova, S. F. Ledenkov, J. Gen. Chem. USSR (Tradução para o inglês 1989, 59, 1629-1634; Zh. Obshch. Khim. 1989, 59, 1828-1833 (R1==H; R12= CH(COOH)CH2COOH). Compostos de tipo A49 também podem ser preparados de acordo com Esquema 13.
Esquema 13 i: NaH, CBzNH(CH2)2Br, THF; ii: Pd/C, H2, EtOH; iii: EDC1, CH2C12, diisopropiletilamina; iv: NaH, R12-X, THF; v: LiOHxlH20, MeOH, H20; vi: TFA, CH2C12; vii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A50 e A51: Compostos destes tipos podem ser preparados de acordo com os Esquemas 14 e 15.
Esquema 14 i: HBr; ii: DBU, Mel, DMF; iii: DDBAL-H, THF; iv: EtOH, p-toluenossulfonato de pirídio, peneiras moleculares 4A; v: hexametildisilazida de lítio, THF, -78°, 59; vi: Pd/C, H2, EtOH; então DBU, Mel, DMF; então TFA, CH2C12; vii: HC1 aquoso, THF; então Na(OAc)3BH, AcOH, dicloroetano; viii: LiOHxlH20, MeOH, H20; ix: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano Esquema 15 i: HBr; ii: DBU, Mel, DMF; iii: DIBAH, THF; iv: EtOH, p-toluenossulfonato de pirídio, peneiras moleculares 4A; v: hexametildisilazida de lítio, THF, -78°, 63; vi: Pd/C, H2, EtOH; então DBU, Mel, DMF; então TF A, CH2CI2; vii: HC1 aquoso, THF; então Na(OAc)3BH, AcOH, dicloroetano; viii: Boc20, Et3N, CH2C12; ix: BmNFxlOHsO, THF; x: clorocromato de pirídio; xi: LiOHxlH20, MeOH, H20; xii: TF A, CH2C12; xiii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A53: Ver P. Barraclough, R. D. Farrant, D. Kettle, S. Smith, J. Chem. Res. Miniprint 1991, 11, 2876-2884(^=^=13; R}=H; Rn= Bn, (CH2)3PO(OH)2); (CH2)3PO(Et)2); J. I. Levin, J. F. DiJoseph, L. M. Killar; A. Sung, T. Walter, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657-2662 (R1=H; Rn= 4CF3OC6H4CO). A 52 e A54: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquemas 16 e 17.
Esquema 16 i: iBuMgCl, THF; ii: NaH, THF; iii: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R6-X; iv: NaOH aquoso, MeOH, 75°; então HC1 aquoso; v: DBU, Mel, DMF; vi: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R*-X; vii: resolução (por exemplo lipase); então DBU, Mel, DMF; viii: LiOHxlH20, MeOH, H20; ix: TF A, CH2C12; x: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano Esquema 17 i: NaN3, DMSO; ii: NaH, THF, CH2=CHCOOBn; iii: Pd/C, H2, EtOH; iv: EDC1, CH2C12, diisopropiletilamina; v: NaH, R12-X, THF; vi: LiOHxlH20, MeOH, H20; vii: TF A, CH2C12; viii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano Α55 e A56: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquemas 18 e 19.
Esquema 18 i: NaH, THF, CbzNH(CH2)3Br; ii: Pd/C, H2, EtOH; então tolueno, calor; iii: resolução (por exemplo lipase); iv: DBU, Mel, DMF; v: NaH, R12-X, THF; vi: LiOHxlH20, MeOH, H20; vii: TF A, CH2C12; viii: FmocOSu, Na2CC>3 aquoso, dioxano Esquema 19 i: HBr; ii: DBU, Mel, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-toluenossulfonato de pirídio, peneiras moleculares 4A; v: hexametildisilazida de lítio, THF, -78°, 86; vi: Pd/C, H2, EtOH; então DBU, Mel, DMF; então TF A, CH2C12; vii: HC1 aquoso, THF; então Na(OAc)3BH, AcOH, dicloroetano; viii: LiOHxlH20, MeOH, H20; ix: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A57: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquema 20.
Esquema 20 i: NaOMe, MeOH; ii: NaH, THF; iii: NaOH aquoso, MeOH, 75°; então HC1 aquoso; iv: DBU, Mel, DMF; v: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R1-X; vi: resolução (por exemplo lipase); então isolamento de éster metílico: DBU, Mel, DMF; vii: LiOHxlH20, MeOH, H20; viii: TFA, CH2C12; ix: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A58: Ver C.-H. Lee, H. Kohn, J. Org. Chem. 1990, 55, 6098-6104 (R1=R8=H). A59: pode ser preparado de acordo com o Esquema 21.
Esquema 21 i: NaOMe, MeOH; ii: NaH, THF; iii: NaOH aquoso, MeOH, 75°; então HC1 aquoso; iv: DBU, Mel, DMF; v: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R1-X; vi: resolução (por exemplo lipase); então isolamento de éster metílico: DBU, Mel, DMF; vii: LiOHxlH20, MeOH, H20; viii: TFA, CH2C12; ix: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano Α60: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquema 22.
Esquema 22 i: NaH, DMSO; ii: NaOH aquoso, MeOH, 75°; então HC1 aquoso; iii: DBU, Mel, DMF; iv: NaOMe (2,2 equiv.), R'-X; v: Raney-Ni, H2, EtOH; vi: CbzCl, Et3N, CH2CI2; vii: NaH, Br(CH2)2Br, THF; viii: resolução (por exemplo lipase); então DBU, Mel, DMF; ix: Pd/C, H2, EtOH; x: NaH, R14-X, THF; xi: Li0HxlH2O, MeOH, H20; xii: TF A, CH2C12; xiii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A61: Ver D. R. Armour, K. M. Morriss, M. S. Congreve, A. B. Hawcock, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,2037-2042 (R^R^H). A62: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquema 23.
Esquema 23 i: resolução (por exemplo lipase); então DBU, Mel, DMF; ii: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R6-X; iii: LiOHxlH20, MeOH, H20; iv: TF A, CH2CI2; v: FmocOSu, NaaCOs aquoso, dioxano Α63: Ver S. E. Gibson, N. Guillo, R. J. Middleton, A. Thuilliez, M. J. Tozer, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1997, 4, 447-456; S. E. Gibson, N. Guillo, S. B. Kalindjan, M. J. Tozer, Bioorg. Med. Chem. Letí,. 1997, 7, 1289-1292 (Rl=H; R8= H); Beilstein Número de Registro: 459155 (R1=H; R8= 4,5-Me02). A64: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com Esquema 24.
Esquema 24 I i: NaH, DMSO; ii: Pd/C, H2, EtOH; iii: iBuOCOCl, diisopropiletilamina, CH2C12; então diazometano; iv: HBr, CH2C12; v: NaH, THF; vi: NaOH aquoso, MeOH, 75°; então HC1 aquoso; vii: DBU, Mel, DMF; viii: lítio diisopropilamida, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R*-X; ix: resolução (por exemplo lipase); então isolamento de éster metílico: DBU, Mel, DMF; x: LiOHxlH20, MeOH, H20; xi: TFA, CH2C12; xii: FmocOSu, Na2C03 aquoso, dioxano A65 e A 67: Compostos destes tipos podem ser preparados de acordo com Esquemas 25 e 26.
Esquema 25 i: NaH, DMSO, BrCH(R')COOMe; ii: LiOHxlH20, MeOH, H20; iii: ácido polifosfórico; iv: NaH, CICOOMe, THF; v: resolução (por exemplo lipase); então isolamento como éster metílico: DBU, Mel, DMF; vi: LiOHxlH20, MeOH, H20; vii: TFA, CH2C12; viii: FmocOSu, Na2CÜ3 aquoso, dioxano Esquema 26 i: NaH, THF, CH212; ii: NaH, DMSO; iii: BmNFxlOHzO, THF; iv: cloreto de metanossulfonila, Et3N, CH2C12; então NaH, THF; v: NaOH aquoso, MeOH, 75°; então HC1 aquoso; vi: DBU, Mel, DMF; vii: hexametildisilazida de lítio, THF, clorotrimetilsilano, -78°; então R*-X; viii: Pd/C, H2, EtOH; ix: NaH, THF, R14-X; x: resolução (por exemplo lipase); então isolamento de éster metílico: DBU, Mel, DMF; xi: LiOHxlH20, MeOH, H20; xii: TFA, CH2C12; xiii: FmocOSu, Na2CÜ3 aquoso, dioxano A66: Ver G. L. Grunewald, L. H. Dahanukar, J. Heterocycl.
Chem. 1994, 31, 1609-1618 (R1=H ; R8=H, 8-N02 ; C(1)=0). A68: Ver Griesbeck, H. Mauder, I. Müller, Chem. Ber. 1992, 11, 2467-2476; (R1=R8=H; C(1)=0). A69: R. Kreher, W. Gerhardt, Liebigs Ann. Chem. 1981, 240-247 (R1=R8=H).
Como explicado acima, os blocos de construção A70 pertencem à classe de a-aminoácidos α-substituídos de cadeia aberta, A71 e A72 à classe de análogos de β-aminoácidos correspondentes e A73-A104 à classe de análogos cíclicos de A70.
Os blocos de construção de tipos A70 e A73-A104 foram sintetizados por vários diferentes métodos gerais: por [2+2] ciclo-adição de cetenos com iminas (I. Ojima, H. J. C. Chen, X. Quin, Tetrahedron Lett. 1988, 44, 5307-5318); por reação assimétrica de aldol (Y. Ito, M. Sawamura, E. Shirakawa, K. Hayashikazi, T. Hayashi, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 235-238; pelo método oxazolidinona (J. S.
Amato, L. M. Weinstock, S. Karady, US 4508921 A; M. Gander-Coquoz, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1988, 71, 224-236; A. K. Beck, D. Seebach, Chimia 1988, 42, 142-144; D. Seebach, J. D. Aebi, M. Gander-Coquoz, R. Naef, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1194-1216; D. Seebach, A. Fadei, Helv. Chim. Acta 1995, 68, 1243-1250; J. D. Aebi, D.
Seebach, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 1507-1518; A.
Fadei, J. Salaun, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2243-2246); por rearranjo de Schmidt- de α-cetoésteres a, a- di-substituídos (G. I. Georg, X. Guan, J. Kant, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 403-406); síntese assimétrica via bases de Schiff derivadas de Ni (II)- quiral (Y. N. Belokon, V. I. Bakhmutov, N. I.
Chemoglazova, K. A. Kochetov, S. V. Vitt, N. S.
Garbalinskaya, V. M. Belikov, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 305-312; M. Kolb, J. Barth, Liebigs Ann. Chem, 1983, 1668-1688); pela síntese de éter de bis-lactima (U. Schõllkopf, R. Hinrichs, R. Lonsky, Angew. Chem. 1987, 99, 137-138); por resolução microbiana (K. Sakashita, I. Watanabe, JP 62/253397 A2) e pelo método de hidantoína combinado com resolução dos aminoácidos racêmicos com auxiliares quirais derivados de L-fenilalanina amidas (D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schõnholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv.
Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schõnholzer, K. Müller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C.
Ruffieux, P. Schõnholzer, K. Müller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C.
Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim.
Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C.
Lehmann, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714; D. Obrecht, M. Altorfer, C. Lehmann, P.
Schõnholzer, K. Müller, J. Org. Chem. 1996, 61, 4080-4086; D. Obrecht, C. Abrecht, M. Altorfer, U. Bohdal, A. Grieder, P. Pfyffer, K. Müller, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1315-1337). O último método foi especialmente utilizável na preparação de ambos os enantiômeros de blocos de construção de tipo A70 (ver Esquema 27) e A73-A104 (ver Esquema 28) em forma pura.
Esquema 27 i: KCN, (NH4)2C03, EtOH/H20; ii: Ba(OH)2, H20; iii: NaOH aquoso, PhCOCl, dioxano; então DCC, CH2C12; iv: NaH, DMF, R18-X ou R19-X; v: L-fenilalanina ciclo-hexilamida, N-metilpirrolidona, 70°; vi: CH3SO3H, MeOH, 80°; vii: 6N HC1 aquoso, dioxano, 100°; viii: Me3SiCl, DIEA, CH2C12; então FmocCl O método mostrado no Esquema 27 consiste do tratamento das cetonas apropriadas 126 com KCN, (NH4)2C03 em uma mistura de etanol/água (E. Ware, J. Chem. Res. 1950, 46, 403; L. H. Goodson, I. L. Honigberg, J. J. Lehmann, W. H. Burton, J. Org. Chem. 1960, 25, 1920; S. N. Rastogi, J. S. Bindra, N. Anand, Ind. J. Chem. 1971, 1175) para dar as hidantoínas correspondentes 127, que foram hidrolisadas com Ba(OH)2 em água a 120-140° (R. Sarges, R. C. Schur, J. L. Belletire, M. J. Paterson, J Med. Chem. 1988, 31, 230) para dar 128 em altos rendimentos. A acilação de Schotten-Baumann (Houben-Weyl, ’Methoden der Organischen Chemie’, Volume XV2, Stickstoff-Verbindungen II und III’, Georg Tieme Verlag, Stuttgart, pp 339) seguida por ciclização com N,N’-diciclo-hexila carbodiimida deu azlactonas 129 (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schõnholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696). Altemativamente, azlactonas 129 também podem ser preparadas partindo de aminoácidos 130 e 131, acilação e ciclização de Schotten-Baumann com Ν,Ν’-diciclo-hexila carbodiimida em azlactonas 132 e 133 e alquilação para dar 129 (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schõnholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)(ver Esquema 1). Tratamento de 129 com L-fenilalanina ciclo-hexilamida (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580) deu peptídeos diastereoméricos 134 e 135, que podem ser convenientemente separados por cromatografia cintilante ou cristalização. O tratamento de 134 e 135 com ácido metanossulfônico a 80° deu ésteres 136a e 136b que foram convertidos nos correspondentes blocos de construção finais protegidos por Fmoc correspondentes 137a e 137b.
Esquema 28 i: KCN, (NH4)2C03, Et0H/H20; ii: Ba(OH)2, H20; iii: NaOH aquoso, PhCOCl, dioxano; então DCC, CH2CI2; iv: L-fenilalanina ciclo-hexilamida, N-metilpirrolidona, 70°; v: CH3SO3H, MeOH, 80°; vi: 6N HC1 aquoso, dioxano, 100°; vii: Me3SiCl, DIEA, CH2C12; então FmocCl De acordo com o método geral descrito no Esquema 28 (D.
Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schõnholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696) A73-A104 podem ser preparados partindo das correspondentes cetonas 138, formação de hidantoína (139) (E. Ware, J. Chem.
Res. 1950, 46, 403; L. H. Goodson, I. L. Honigberg, J. J. Lehmann, W. H. Burton, J. Org. Chem. 1960, 25, 1920; S. N. Rastogi, J. S. Bindra, N. Anand, Ind. J. Chem. 1971, 1175; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580) e saponificação (Ba(OH)2) para dar os aminoácidos racêmicos 140, que quando da acilação e ciclização de Schotten-Baumann-com N,N‘-diciclo-hexilcarbodiimida deu azlactonas 141. A reação com L-fenilalanina ciclo-hexilamida (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580) deu os peptídeos diastereoméricos 142 e 143, que foram separados por cromatografia cintilante ou cristalização. O tratamento de 142 e 143 com ácido metanossulfônico em metanol a 80° deu ésteres 144a e 144b que foram convertidos nos correspondentes precursores de aminoácidos protegidos de modo apropriado 145a e 145b, prontos para a síntese de peptídeos. A71: Blocos de construção de aminoácidos deste tipo (ver fórmula 147) podem ser convenientemente preparados a partir de succinatos di- substituídos correspondentes 146 por rearranjo de Curtius- como mostrado no Esquema 29.
Esquema 29 i: iBuOCOCl, diisopropiletilamina, CH2CI2; então diazometano, hv ou Cu(I) A71: Ver D. Seebach, S. Abele. T. Sifferlen, M. Haenggi, S. Gruner, P. Seiler, Helv. Chim. Acta 1998, 81, 2218-2243 (R18 e R19 formam: -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5-; R20=H); L. Ducrie, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, D. R. Bolin, R. M. Campbell, G. L. Olson, Helv. Chim. Acta 1999, 82, 2432-2447; C. N. C. Drey, R. J. Ridge, J. Chem. Soc. Perkin Trans.l, 1981, 2468-2471; U. P. Dhokte, V. V. Khau, D. R. Hutchinson, M. J. Martinelli, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8771-8774 (R18=R19= Me; R20=H); D. L. Varie, D. A. Hay, S. L. Andis, T. H. Corbett, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374 (R18=R19= Et); Testa, /. Org. Chem. 1959, 24, 1928-1936 (R18= Et; R19= Ph); M. Haddad, C. Wakselman, J. Fluorine Chem. 1995, 73, 57-60 (R18= Me; R19= CF3; R20=H); T. Shono, K. Tsubata, N. Okinaga, J. Org. Chem. 1984, 49, 1056-1059 (R18=R19=R20=Me); K. Ikeda, Y. Terão, M. Sekiya, Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 1747-1749 (R18e R19 formam -(CH2)5-; R20=Me).
Os blocos de construção de aminoácidos de A72 podem ser convenientemente preparados por Cl-homologação de Amdt-Eistert de Compostos de tipo A70 de acordo com Esquema 30.
Esquema 30 i: iBuOCOCl, diisopropiletilamina, CH2CI2; então diazometano, hv ou Cu(I) A72: Ver Y. V. Zeifman, J. Gen. Chem. USSR (Trad. do inglês.) 1967, 37, 2355-2363 (R18=R19=CF3); W. R. Schoen, J. M. Pisano, K. Pendergast, M. J. Wyvratt, Μ. H. Fisher, J. Med. Chem. 1994, 37, 897-906; S.
Thaisrivongs, D. T. Pais, D. W. DuCharme, S. Tumer, G. L. DeGraaf, J. Med. Chem. 1991, 34, 655-642; T. K. Hansen, H. Thoegersen, B. S. Hansen, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2951-2954; R. J. DeVita, R. Bochis, A. J. Frontier, A. Kotliar, Μ. H. Fisher, J. Med. Chem. 1998, 41, 1716-1728; D. Seebach, P. E. Ciceri, M. Overhand, B. Jaun, D. Rigo, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2043-2066; R. P. Nargund, K. H. Barakat, K. Cheng, W. Chan, B. R. Butler, A. A. Patchett, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1265-1270 (R18=R19=Me); E. Altmann, K. Nebel, M. Mutter, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 800-806 (R18=Me; R19=COOMe). A73: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com C. Mapelli, G. Tarocy, F. Schwitzer, C. H. Stammer, J. Org. Chem. 1989, 54, 145-149 (R21= 4-OHQH4); F. Elrod, E. M. Holt, C. Mapelli, C. H. Stammer, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 252-253 (R21= CH2COOMe); R. E. Mitchell, M. C. Pirrung, G. M. McGeehan, Phytochemistry 1987, 26, 2695 (R21= CH2OH), J. Bland, A. Batolussi, C. H. Stammer, J. Org. Chem. 1988, 53, 992-995 (R21= CH2NH2). Derivados adicionais de A73 foram descritos por T. Wakamiya, Y. Oda, H. Fujita, T. Shiba, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2143-2134; U. Schõllkopf, B. Hupfeld, R. Gull, Angew. Chem. 1986, 98, 755-756; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, B. J. Rawlings, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 481-484; D. Kalvin, K. Ramalinggam, R. Woodard, Synth. Comm. 1985, 15, 267-272 e L. M. Izquierdo, I. Arenal, M. Bemabe, E. Alvarez, Tetrahedron Lett. 1985, 41, 215-220. A74: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito no Esquema 28 partindo das correspondentes ciclobutanonas. A75 e A76: Compostos deste tipo podem ser preparados usando os seguintes métodos: P. Hughes, J. Clardy, J. Org. Chem. 1988, 53, 4793-4796; E. A. Bell, Μ. Y. Qureshi, R. J. Pryce, D. H. Janzen, P. Lemke, J. Clardy, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1409; Y. Gaoni, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1591-1594; R. D. Allan, J. R. Haurahan, T. W. Hambley, G. A. R. Johnston, K. N. Mewett, A. D. Mitrovic, J. Med. Chem. 1990, 33, 2905-2915 (R23= COOH); G. W. Fleet, J. A. Seijas, M. Vasquez Tato, Tetrahedron 1988, 44, 2077-2080 (R23= CH2OH). A77: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com J. H. Burckhalter, G. Schmied, J. Pharm. Sei. 1966, 55, 443-445 (R23= arila) A78: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com J. C. Watkins, P. Kroosgard-Larsen, T. Honoré, TIPS1990,11, 25-33; F. Trigalo, D. Brisson, R. Azerad, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6109 (R24= COOH). A79: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes pirrolidina-3-onas. A80-A82: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com D. M. Walker, E. W. Logusch, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1181-1184; Y. Morimoto, K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 1989, 35, 3845-3849; J. Yoshimura, S. Kondo, M. Ihara, H. Hashimoto, Carbohydrate Res. 1982, 99, 129-142. A83: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes pirazolina-4-onas. A84: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com R. M. Pinder, B. H. Butcher, D. H. Buxton, D. J. Howells, J. Med. Chem. 1971, 14, 892-893; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580. A85: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes indano-1,3-dionas. A86: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes indane-2-onas. A87: Compostos deste tipo e análogos dos mesmos podem ser preparados acordo com C. Cativiela, M. D. Diaz de Villegas, A. Avenoza, J. M. Peregrina, Tetrahedron 1993, 47, 10987-10996; C. Cativiela, P. Lopez, J. A. Mayoral, Tetrahedron Assymmetry 1990,1, 379; C. Cativiela, J. A. Mayoral, A. Avenoza, M. Gonzalez, Μ. A. Rey, Synthesis 1990, 1114. A87 e A88: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com L. Munday, J. Chem. Soc. 1961, 4372; J. Ansell, D. Morgan, H. C. Price, Tetrahedron Lett. 1978, 47, 4615-4616. A89: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes piperidina-3 -onas. A90: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes tetrahidrotiapiran-3 -onas. A91: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes tetrahidropiran-3-onas. A92: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes piperidina-2,5 -dionas. A93: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes ciclo-hexanonas. A94: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com J. Org. Chem. 1990, 55,4208. A95: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com N. J. Lewis, R. L. Inloes, J. Hes, R. H. Matthews, G. Milo, J. Med. Chem. 1978, 21, 1070-1073. A96: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes tetrahidropiran-4-onas. A97: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes piperidina-2,4-dionas. A98: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes 1-tetralonas (D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schõnholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696). A99: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes tetralina-1,4-diona mono-dietilacetáis.
Al00: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes tetrahidroquinolin-4-onas.
Al 01: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com o método geral descrito em Esquema 28 partindo de correspondentes tetrahidroquinolina-2,4-dionas.
Al 02: Compostos deste tipo podem ser preparados de acordo com K. Ishizumi, N. Ohashi, N. Tanno, J. Org. Chem. 1987, 52, 4477-4485; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schõnholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P.
Schõnholzer, K. Müller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim.
Acta 1992, 75, 1666-1696; D. R. Haines, R. W. Fuller, S. Ahmad, D. T. Vistica, V. E. Marquez, J. Med. Chem. 1987, 30, 542-547; T. Decks, P. A. Crooks, R. D. Waigh, J. Pharm. Sei 1984, 73, 457-460; I. A. Blair, L. N. Mander, Austr. J. Chem. 1979, 32, 1055-1065.
Os estudos gerais tratando de blocos de construção de tipos (b)-(p) são: S. Hanessian, G. McNaughton-Smith, H.-G. Lombart, W. D. Lubell, Tetrahedron 1997, 38, 12789-12854; D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med. Chem. 1999, Vol .4, 1-68 Matrizes (bl) podem ser preparadas de acordo com Esquemas 31 e 32.
Esquema 31 i. tratamento de 150 com um reagente desidratante como cloreto de tionila em mentanol a uma temperatura elevada, convenientemente em refluxo. ii: introdução de Boc, por exemplo usando dicarbonato de di-terc-butila e trietilamina em um solvente apropriado como diclorometano, qualquer outro grupo de proteção N apropriado (não mostrado no esquema de reação 31) pode ser introduzido em um modo análogo. iii. reação de produto formado com ftalimida, diazodiearboxilato de dietila e trifenilfosfina sob condições de Mitsunobu padrões (Mitsunobu, O, Wada, M, Sano, T, J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672) para dar convenientemente 151. iv. tratamento de 151 com ácido trifluoroacético em diclorometano. v. 152 é copulado com condições de copulação de peptídeo padrões com Cbz- Asp (tBu) OH em DMF com reagentes como HBTU e 1-hidroxibenztriazol (HOBt) com uma base como diisopropiletilamina para dar 153. vi. remoção do grupo Cbz, convenientemente por hidrogenação usando H2 e um catalisador como paládio em carvão, em solventes como etanol, DMF e acetato de etila. vii. grupo ftalimida é clivado do produto resultante, convenientemente por tratamento com hidrazina em um solvente apropriado como etanol em uma temperatura elevada, de modo apropriado a cerca de 80 °C e divagem do produto formado com ácido trifloroacético em CH2C12. viii. O aminoácido formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9- fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamna em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 154 como descrito por Bisang, C. Weber, C, Robinson, J.A. Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1825-1842.
Esquema 32 i: Tratamento de 150 tratamento de 150 com um reagente desidratante como cloreto de tionila em metanol a uma temperatura elevada, convenientemente em refluxo. ii: O éster de aminoácido resultante é N-protegido sob condições padrões para introduzir o grupo Cbz, por exemplo usando cloreto de benziloxicarbonila e trietilamina em um solvente apropriado como diclorometano. iii: O éster de metila de aminoácido Cbz-protegido é tratado com cloreto de trimetilsilila e uma base como trietilamina em um solvente como tetrahidrofurano, resfriado, convenientemente a cerca de -78°C, seguido por reação com uma base forte como lítio diisopropilamida ou lítio hexametildisililazida e terc.-butila bromoacetato dando 155 como uma mistura de diastereomêros como descrito por Bisang, C.; Jiang, L.; Freund, E.; Emery, F.; Bauch, C.; Matile, H,; Pluschke, G.; Robinson, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7439-7449; Emery, F.; Bisang, C.; Favre, M.; Jiang, L.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 2155-2156. iv: Reação de 155 com ftalimida, diazodicarboxilato de dietila e trifenilfosfina sob condições de Mitsunobu padrões (Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672). v: O produto resultante é hidrogenado usando H2 e um catalisador apropriado como como paládio em carvão em um solvente como acetato de etila, DMF ou etanol; subsequentemente ocorre separação de diastereômeros e dá 156. vi: 156 é copulado com Fmoc-Asp(alyl)OH sob condições de copulação padrões usando reagentes como HATU, HOAt e uma base como diisopropiletilamina em um solvente apropriado como DMF. vii: Ciclização, convenientemente com DBU em DMF para dar 157. viii: O grupo ftalimida é clivado do produto resultante, convenientemente por hidrazinólise, por exemplo tratamento com metilhidrazina em um solvente apropriado como DMF. ix: O produto formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmethoxcarbonila ou 9-fluorenil metoxicarbonila succinimida usando a base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 158. x: Remoção padrão de um grupo de éster de alila usando por exemplo paládio (0) como catalisador dá 159.
Matrizes de tipo (b2) podem ser preparadas de acordo com Esquema 33.
Esquema 33 i: 160 (obtenível de Vitamina C como descrito por Hubschwerlen, C. (Syníhesis 1986, 962) é tratado com ftalimida, diazodicarboxilato de dietila e trifenilfosfma sob condições de Mitsunobu padrões (Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672). ii: O grupo ftalimida é clivado do produto, convenientemente por hidrazinólise, por exemplo por tratamento com metilhidrazina em um solvente apropriado como DMF. iii: O grupo amino é protegido por tratamento com um reagente benzoilante como anidrido de ácido benzóico ou cloreto de benzoíla e uma base como trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina em um solvente apropriado como diclorometano ou DMF. iv: Remoção do grupo 2,4-dimetóxibenzila, por exemplo com K2S208 e Na2HPC>4 em acetonitrila aquosa em uma temperatura elevada, exemplo a cerca de 80°C. v: Introdução de um grupo tere.-butoxicarbonila usando por exemplo dicarbonato de di-terc.-butiloxicarbonila, trietilamina e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina em um solvente apropriado como diclorometano. vi: Reação com carbonato de sódio aquoso em tetrahidrofurano seguido por acidulação. vii: Esterificação do grupo carboxílico, convenientemente com diazometano em um solvente apropriado como éter dietílico dando 161. viii Remoção do Cbz-group, convenientemente por hidrogenação com H2 na presença de um catalisador como paládio em carvão em um solvente como DMF para dar 161 como descrito por Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998,1977. ix: 161 é copulado sob condições de copulação de peptídeo padrões com Cbz-Asp(tBu)OH em DMF com reagentes como HBTU e 1-hidroxibenzotriazol com uma base como diisopropietilamina para dar 162 como descrito por Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977. x: Remoção do grupo Cbz-, por exemplo por hidrogenação usando H2 e um catalisador como paládio em carvão sob condições padrões, dá 163 como descrito por Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977. xi: Clivagem dos grupos de éster de terc-butila e terc.-butiloxicarbonila, convenientemente usando ácido trifluoracetico em diclorometano ou 4N ácido clorídrico em dioxano. xii: O aminoácido livre intermediário formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9- fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando a base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 164 como descrito por Pfeifer, M; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977.
Matrizes de tipo (cl) podem ser preparadas de acordo com Esquemas 34 a 37.
Esquema 34 i: 166 pode ser sintetizado a partir de 165 de acordo com P. Waldmeier, “Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of β -tum stabilized cyclic peptide libraries”, PhD-thesis, University of Zurich, 1996. Para divagem o grupo ftalimida, 166 é convenientemente submetido a hidrazinólise, por exemplo por tratamento com hidrazina hidratada em um solvente apropriado como etanol a uma temperatura elevada, por exemplo a cerca de 80°C. ii: A aminonitrila intermediária é saponificada, convenientemente sob condições básicas, por exemplo com hidróxido de sódio aquoso em um solvente apropriado como etanol a uma temperatura elevada, convenientemente sob refluxo, para dar 167. iii: O aminoácido livre intermediário formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 168 como descrito por P. Waldmeier, “Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of β -tum stabilized cyclic peptide libraries”, PhD-thesis, University of Zurich, 1996. iv: Bromação regio-seletiva de 167 é realizada preferivelmente com bromo em ácido acético e diclorometano. Em um modo similar R37 = N02 pode ser introduzido por tratamento com HN03 em ácido acético e R37 = CH2-NPht por tratamento com hydroximetila ftalimida em H2S04. v: O grupo amino é convenientemente Cbz-protegido com reagentes como cloreto de benziloxicarbonila ou succinimida em um solvente apropriado como dioxano na presença de uma base como hidróxido de sódio aquoso. vi: O grupo earboxílico é esterifícado, preferivelmente com DBU e iodeto de metila em DMF para dar 169. vii: Introdução de substituintes alquila inferior, alquila inferior substituída e arila (R ), convenientemente por copulações de Stille catalisador por paládio(O)- - (Stille, J.K. Angew. Chem. 1986, 68, 504) e de Suzuki- (Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201). Qualquer outra funcionalização conhecida para brometos de arila pode ser empregada para introdução de substituintes R37. viii: Remoção do grupo Cbz-, por exemplo por hidrogenação usando H2 e um catalisador como paládio em carvão em um solvente apropriado como etanol, DMF e acetato de etila. ix: Hidrólise do grupo éster, convenientemente sob condições ácidas, por exemplo com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, preferivelmente a cerca de 100°C. x: O aminoácido livre intermediário formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 170.
Esquema 35 i: Orto-bromação dupla de 171 é realizada preferivelmente com bromo em excesso de ácido acético e diclorometano.
Em um modo similar R37 = R38 = N02 podem ser introduzidos por tratamento com HN03 em ácido aeético e R37 = R38 = CH2-NPht por tratamento com hidroximetila ftalimida em H2S04. ii: O grupo amino é protegido, convenientemente Cbz-protegido, com reagentes como cloreto de benziloxicarbonila ou succinimida em um solvente apropriado como dioxano na presença de uma base como hidróxido de sódio aquoso. iii: O grupo carboxílico é esterificado, preferivelmente com DBU e iodeto de metila em DMF para dar 172. iv: Introdução de substituintes alquila inferior, alquila inferior substituída e arila (R = R ), por exemplo por copulações de Stille catalisadas por paládio (0)- - (Stille, J.K. Angew. Chem. 1986, 68, 504) e de Suzuki- (Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201). Qualquer outra funcionalização conhecida para brometos de arila pode ser empregada para introdução de substituintes R37 e R38. v: Remoção do Cbz-group of 173, por exemplo por hidrogenação usando H2 e um catalisador como paládio em carvão em um solvente apropriado como etanol, DMF ou acetato de etila. vi: Hidrólise do grupo éster, convenientemente sob condições ácidas, por exemplo com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, convenientemente a cerca de 100°C. vii: O aminoácido livre intermediário formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 174.
Esquema 36 i: Clivagem dos grupos metóxi de 166, preferivelmente por tratamento com um excesso de tribrometo de boro em um solvente apropriado como diclorometano. ii: Hidrólise do grupo ciano sob condições ácidas, preferivelmente com 25 % de ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, convenientemente a cerca de 100°C. iii: O ácido resultante é tratado com um agente desidratante como cloreto de tionila em um solvente apropriado como dioxano para dar 175. iv: Tratamento de 175 com um reagente triflante apropriado, preferivelmente anidrido de ácido trifluorometanossulfônico na presença de uma base como 2,6-di-terc.-butil-piridina em um solvente apropriado como diclorometano. v: Aquecimento do intermediário, convenientemente em um solvente apropriado como metanol. vi: Introdução de alquila inferior ou aril-alquila inferior (R35) por alquilação para dar 177. Qualquer outra funcionalização conhecida para grupos fenóis pode ser empregada para introdução de substituintes R35. vii: Introdução de alquila inferior ou arila (R36), convenientemente por copulação de Suzuki catalisada por paládio(O)- (Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201) para dar 178. Qualquer outra funcionalização conhecida para brometos de arila pode ser empregada para introdução de substituintes R36. viii: Hidrólise do grupo éster sob condições ácidas, convenientemente com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, por exemplo a cerca de 100°C. ix: Clivagem do grupo ftalimido, convenientemente por hidrazinólise, por exemplo com hidrato de hidrazina em um solvente apropriado como etanol. x: O aminoácido livre intermediário formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila suceinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 179.
Esquema 3 7 i: Bromação de 175 usando reagentes como bromo em uma mistura de ácido acético e diclorometano em temperaturas na faixa de cerca de 0°C a cerca de temperatura ambiente. ii: Benzoilação do grupo hidroxi usando um agente acilante apropriado como cloreto de benzoíla e anidrido de ácido benzóico, uma base como piridina ou trietilamina e um solvente apropriado como diclorometano para dar 180. iii: 180 é tratado com metanol e uma quantidade catalítica de um catalisador ácido como ácido canfor sulfônico sob aquecimento. iv: Introdução de alquila inferior ou aril-alquila inferior (R ) por alquilação usando uma base como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente como tetrahidroftirano, dimetoxietano ou DMF dá 181. v: Substituintes de alquila inferior, alquila inferior substituída e arila (R38) são introduzidos, por exemplo por copulações de Stille catalisadas por paládio (0)- (Stille, J.K. Angew. Chem. 1986, 68, 504) e de Suzuki- (Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201). Qualquer outra funcionalização conhecida para brometos de arila pode ser empregada para introdução de substituintes R . vi: Para divagem do grupo benzilóxi o intermediário é convenientemente aquecido com cianeto de sódio adsorvido em óxido de alumínio e metanol. vii: Tratamento com um reagente triflante apropriado, preferivelmente anidrido de ácido trifluorometanossulfônico, na presença de uma base como 2,6-di-terc.-butil-piridina em um solvente apropriado como diclorometano. viii: Introdução de substituintes de alquila inferior e arila, (R36), por exemplo por copulações de Stille catalisadas por paládio(O)- -(Stille, J.K. Angew. CAem.1986, 68, 504) e de Suzuki- (Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201). dá 182. Qualquer outra funcionalização conhecida para brometos de arila pode ser empregada para introdução de substituintes R . ix: Bromação sob condições padrões como usando bromo em ácido acético e diclorometano em temperaturas na faixa de cerca de 0°C a cerca de temperatura ambiente. x: Substituintes de alquila inferior, alquila inferior substituída e arila (R37) são introduzidos, por exemplo por copulações de Stille catalisadas por paládio(O)- - (Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504) e de Suzuki- (Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201). para dar 184. Qualquer outra funcionalização conhecida para brometos de arila pode ser empregada para introdução de substituintes R37. xi: O grupo éster é hidrolisado sob condições ácidas, convenientemente com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, por exemplo a cerca de 100°C. xíi: O grupo ftalimido é elevado, por exemplo por hidrazinólise, convenientemente com hidrato de hidrazina em um solvente apropriado como etanol. xiii: O aminoácido livre intermediário formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluõrenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando a base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 185.
Matrizes de tipo (c2) podem ser preparadas como mostrado nos Esquemas 38 e 39.
Esquema 38 i: 3,7-Dimetóxifenotiazina 186 é preparada e convertida em 187 de acordo com Müller, K.; Obrecht, D.; Knierzinger, A.; Spiegler, C.; Bannwarth, W.; Trzeciak, A.; Englert, G.; Labhardt, A.; Schõnholzer, P.
Perspectives in Medicinal Chemistry, Editor Testa, B.; Kyburz, E.; Fuhrer, W.; Giger, R., Weinheim, New York, Basel, Cambridge: Verlag Helvetica Chimica Acta, 1993, 513-531; Bannwarth, W.; Gerber, F.; Grieder, A.; Knierzinger, A.; Müller, K.; Obrecht. D.; Trzeciak, A. Can. Pat. Appl. CA2101599(131 pag.). O grupo benzila é clivado de 187 convenientemente por hidrogenação, por exemplo com H2 e um catalisador como paládio em carvão em um solvente apropriado como etanol, DMF ou acetato de etila. ii: Introdução de alquila inferior (R43) por alquilação usando um agente alquilante apropriado (R43-X'; X- OTf, Br, I) e bases fortes como sódio amida em amônia líquida ou hidreto de sódio em tetrahidroíurano, dioxano ou DMF na presença de um catalisador de transferência de fase como TDA-I. Em um modo similar, alquila inferior substituída (R43) pode ser introduzida, assim, por exemplo R43 = CH2COOR55 e CH2CH2COOR55 podem ser introduzidos por tratamento com o ácido 2-halo apropriado, e respectivamente, derivados de ácido 3- halo propriônico. Qualquer outra funcionalização conhecida para diarilaminas pode ser empregada para introdução de substituintes R43. iii: Clivagem dos grupos metóxi de 188, convenientemente por tratamento com um excesso de tribrometo de boro em um solvente apropriado como diclorometano em temperaturas na faixa de cerca de -20°C a cerca de temperatura ambiente. iv: Para a introdução de substituintes de alquila inferior, alquila inferior substituída ou aril- alquila inferior (R39 e R40), o derivado de bis-fenol intermediário é convenientemente reagido com um reagente de fórmula R39-e R40-X' (X' = OTf, Br, I) na presença de bases fortes como hidreto de sódio em tetrahidroíurano, dioxano ou DMF na presença de um catalisador de transferência de fase como TDA-I. Qualquer outra funcionalização conhecida para grupos fenol pode ser empregada para introdução de substituintes R39 e R40. ν: Ο grupo ciano de 188 e, respectivamente 189 é hidrolisado, convenientemente sob condições ácidas, por exemplo com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, por exemplo a cerca de 100°C. vi: O grupo ftalimida do intermediário é clivado, convenientemente por hidrazinólise, por exemplo com hidrato de hidrazina em um solvente apropriado como etanol. vii: O grupo amino livre é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila ou 9- fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 190 e, respectivamente, 191. Esquema 39 i: O grupo cyano de 188 é hidrolisado, convenientemente sob condições ácidas, por exemplo com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, por exemplo a cerca de 100°C. ii: O grupo ftalimida do intermediário é clivado, convenientemente por hidrazinólise, por exemplo com hidrato de hidrazina em um solvente apropriado como etanol para dar 192. iii: Orto- bromação dupla de 192 é realizada preferivelmente com bromo em excesso em ácido acético e diclorometano. Em um modo similar R41 = R42 = N02 podem ser introduzidos por tratamento com HNO3 em ácido acético e R41 = R42 = CH2-NPht por tratamento com hidroximetila ftalimida em H2S04. Qualquer outra funcionalização por substituição aromática eletrofílica conhecida pode ser empregada para introdução de substituintes R41 e R42. iv: O grupo amino é protegido, convenientemente Cbz-protegido, com reagentes como cloreto de benziloxicarbonila ou succinimida em um solvente apropriado como dioxano na presença de uma base como hidróxido de sódio aquoso. v: O grupo carboxílico é esterificado, preferivelmente com DBU e iodeto de metila em DMF para dar 193, vi: Bromação regio-seletiva de 192 é realizada preferivelmente com bromo em ácido acético e diclorometano. Em um modo similar R41 = N02 podem ser introduzidos por tratamento com HNO3 em ácido acético e R41 = CH2-NPt por tratamento com hidroximetila ftalimida em H2S04. Qualquer outra funcionalização por substituição aromática eletrofílica conhecida pode ser empregada para introdução de substituintes R41. vii: O grupo amino é convenientemente Cbz-protegido com reagentes como cloreto de benziloxicarbonila ou succinimida em um solvente apropriado como dioxano na presença de uma base como hidróxido de sódio aquoso. viii: O grupo carboxílico é esterificado, preferivelmente com DBU e iodeto de metila em DMF para dar 194. ix: Introdução de substituintes de alquila inferior, alquila inferior substituída e arila (R41) para 194 e (R41 e R42) para 193, convenientemente por copulações de Stille catalisadas por paládio(0)- - (Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504) e de Suzuki- (Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org.
Chem. 1993, 58, 2201). Qualquer outra funcionalização conhecida para brometos de arila pode ser empregada para introdução de substituintes R41 e R42. x: Remoção do grupo Cbz, por exemplo por hidrogenação usando H2 e um catalisador como paládio em carvão em um solvente apropriado como etanol, DMF e acetato de etila. xi: Hidrólise do grupo éster, convenientemente sob condições ácidas, por exemplo com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, preferivelmente a cerca de 100°C. xii: O aminoácido livre intermediário formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fhiorenilmetoxicarbonila succinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 195 e 196.
Matrizes de tipo (c3) podem ser preparadas como mostrado em Esquemas 40 e 41.
Esquema 40 i: 197 pode ser preparado a partir de resorufin comercial e convertido em 198 de acordo com Müller, K.; Obrecht, D.; Knierzinger, A.; Spiegler, C.; Bannwarth, W.; Trzeciak, A.; Englert, G.; Labhardt, A.; Schõnholzer, P. Perspectives in Medicinal Chemistry, Editor Testa, B.; Kyburz, E.; Fuhrer, W.; Giger, R., Weinheim, New York, Basel, Cambridge: Verlag Helvetica Chimica Acta, 1993, 513-531; Bannwarth, W.; Gerber, F.; Grieder, A.; Knierzinger, A.; Müller, K.; Obrecht. D.; Trzeciak, A. Can. Pat. Appl. CA2101599(131 pags). Para divisão do grupo benzila, 198 é convenientemente hidrogenado por exemplo com H2 e um catalisador como paládio em carvão em um solvente apropriado como etanol, DMF ou acetato de etila. ii: Introdução de alquila inferior (R43) por alquilação com R43- X' (X' = OTf, Br, I) usando bases fortes como sódio amida em amônia líquida ou hidreto de sódio em tetrahidrofurano, dioxano ou DMF na presença de um catalisador de transferência de fase, como TDA-I para dar 199. Em um modo similar, alquila inferior substituída (R43) pode ser introduzida, assim, pore exemplo, R43 = CH2COOR55 e CH2CH2COOR55 podem ser introduzidos por tratamento com os apropriados derivados de ácido 2-halo acético e, respectivamente, 3-halo propiônico. Qualquer outra fimcionalização de grupos diarilamino conhecidos pode ser empregada para a introdução de substituintes R43. iii: Clivagem dos grupos metóxi de 199, convenientemente por tratamento com tribrometo de boro em excesso em diclorometano em temperaturas na faixa de cerca de -20° a cerca de temperatura ambiente. iv: O intermediário derivado de bis-fenol é preferivelmente reagido com R39 e R40-X' (X- OTf, Br, I) na presença de bases fortes como hidreto de sódio em tetrahidrofurano, dioxano ou DMF na presença de um catalisador de transferência de fase como TDA-I. Qualquer outra fimcionalização para grupos fenol pode ser empregada para introdução de substituintes R39 e R40. v: O grupo ciano de 199 e, respectivamente, 200 é hidrolisado sob condições ácidas, por exemplo com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, convenientemente a cerca de 100°C. vi: O grupo ftalimida é clivado, convenientemente por hidrazinólise, por exemplo com hidrato de hidrazina em um solvente apropriado como etanol. vii: O grupo amino livre é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamina em solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 201 e, respectivamente, 202. Esquema 41 i: O grupo ciano de 199 é hidrolisado, convenientemente sob condições ácidas, por exemplo com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, por exemplo a cerca de 100°C. ii: O grupo ftalimida do intermediário é clivado, convenientemente por hidrazinólise, por exemplo com hidrato de hidrazina em um solvente apropriado como etanol para dar 203. iii: Orto- bromação dupla de 203 é realizada preferivelmente com bromo em excesso em ácido acético e diclorometano. Em um modo similar R41 = R42 = NO2 podem ser introduzidos por tratamento com HN03 em ácido acético e R41 = R42 = CH2-NPht por tratamento com hidroximetila ftalimida em H2SO4. Qualquer outra funcionalização por substituição aromática eletrofílica pode ser empregada para introdução de substituintes R41 eR42. iv: O grupo amino é protegido, convenientemente Cbz-protegido, com reagentes como cloreto de benziloxicarbonila ou succinimida em um solvente apropriado como dioxano na presença de uma base como hidróxido de sódio aquoso. v: O grupo carboxílico é esterificado, preferivelmente com DBU e iodeto de metila em DMF para dar 204. vi: Bromação regio-seletiva de 203 é realizada preferivelmente com bromo em ácido acético e diclorometano. Em um modo similar R41 = NO2 podem ser introduzidos por tratamento com HNO3 em ácido acético e R41=CH2-NPht por tratamento com hidroximetila ftalimida em H2S04. vii: O grupo amino é convenientemente Cbz-protegido com reagentes como cloreto de benziloxicarbonila ou succinimida em um solvente apropriado como dioxano na presença de uma base como hidróxido de sódio aquoso. viii: O grupo carboxílico é esterificado, preferivelmente com DBU e iodeto de metila em DMF para dar 205. ix: Introdução de substituintes de alquila inferior, alquila inferior substituída e arila (R41) para 205 e (R41 e R42) para 204, convenientemente por copulações de Stille catalisadas por paládio(O)- -(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504) e de Suzuki- (Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201). Qualquer outra fimcionalização conhecida para brometos de arila pode ser empregada para introdução de substituintes R41 e R42. x: Remoção do grupo Cbz, por exemplo por hidrogenação usando H2 e um catalisador como paládio em carvão em um solvente apropriado como etanol, DMF e acetato de etila. xi: Hidrólise do grupo éster, convenientemente sob condições ácidas, por exemplo com 25% ácido clorídrico aquoso em um solvente apropriado como dioxano a uma temperatura elevada, preferivelmente a cerca de 100°C. xii: O aminoácido livre intermediário formado é convenientemente protegido com reagentes como cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila ou 9-fluorenilmetoxicarbonila succinimida usando uma base como carbonato de sódio ou trietilamina em um solvente apropriado ou mistura de solventes como dioxano e água, ou diclorometano para dar 206 e 207.
As matrizes (d) podem ser preparadas de acordo com D. Obrecht, U. Bohdal, C. Lehmann, P. Schõnholzer, K. Müller, Tetrahedron 1995, 51, 10883; D. Obrecht, C. Abrecht, M. Altorfer, U. Bohdal, A. Grieder, M. Kleber, P. Pfyffer, K. Müller, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1315-1337.
Matrizes (el) e (e2): Ver R. Mueller, L. Revesz, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4091; H.-G. Lubell, W. D. Lubell, J. Org. Chem. 1996, 61, 9437; L. Colombo, M. DiGiacomo, G. Papeo, O. Carugo, C. Scolastico, L. Manzoni, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4031.
Matrizes (e3): Ver S. Hanessian, B. Ronan, A. Laoui, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1397.
Matrizes (e4): Ver S. Hanessian, G. McNaughton-Smith, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1567.
Matrizes (f): Ver T.P. Curran, P. M. McEnay, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 191-194.
Matrizes (g): Ver D. Gramberg, C. Weber, R. Beeli, J. Inglis, C. Bruns, J. A. Robinson, Helv. Chem. Acta 1995, 78, 1588-1606; K. H. Kim, J. P. Dumas, J. P. Germanas, J. Org. Chem. 1996, 61, 3138-3144.
Matrizes (h): Ver S. de Lombart, L. Blanchard, L. B. Stamford, D. M. Sperbeek, M. D. Grim, T. M. Jenson, H. R. Rodriguez, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7513-7516.
Matrizes (il): Ver J. A. Robl, D. S. Karanewski, Μ. M. Asaad, Tetrahedron Lett. 1995, 5, 773-758.
Matrizes (i2): Ver T. P. Burkholder, T.-B. Le, E. L. Giroux, G. A. Flynn, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 579.
Matrizes (i3) e (i4): Ver L. M. Simpkins, J. A. Robl, Μ. P. Cimarusti, D. E. Ryono, J. Stevenson, C.-Q. Sun, E. W. Petrillo, D. S. Karanewski, Μ. M. Asaad, J. E. Bird, T. R. Schaeffer, N. C. Trippodo, Resumos dos trabalhos, 210th Am. Chem. Soc Meeting, Chicago, 111, MEDI 064 (1995).
Matrizes (k): Ver D. Benlshai, A. R. McMurray, Tetrahedron 1993, 49, 6399.
Matrizes (1): Ver E. G. von Roedem, H. Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 687-689.
Matrizes (m): Ver R. Gonzalez-Muniz, M. J. Dominguez, M. T. Garcia-Lopez, Tetrahedron 1992, 48, 5191-5198.
Matrizes (n): Ver F. Esser, A. Carpy, H. Briem, H. Kõppen, K.-H. Pook, Int. J. Pept. Res. 1995, 45, 540-546.
Matrizes (o): Ver N. De la Figuera, I. Alkorta, T. Garcia-Lopez, R. Herranz, R. Gonzalez-Muniz, Tetrahedron 1995, 51, 7841.
Matrizes (p): Ver U. Slomcynska, D. K. Chalmers, F. Comille, M. L. Smythe, D. D. Benson, K. D. Moeller, G. R. Marshall, J. Org. Chem. 1996, 61, 1198-1204.
Os peptidomiméticos de $-hairpin da invenção podem ser usados em uma ampla faixa de aplicações a fim de inibir o crescimento de ou para exterminar microorganismos. Particularmente, eles podem ser usados para seletivamente inibir o crescimento ou para exterminar microorganismos como Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter.
Eles podem ser usados, por exemplo, como desinfetantes ou como conservantes para materiais como alimentos, cosméticos, medicamentos e outros materiais contendo nutrientes. Os peptidomiméticos de $-hairpin da invenção também podem ser usados para tratar ou prevenir doenças relacionadas com infecção microbiana em plantas e animais.
Para uso como desinfetantes ou conservantes, os peptidomiméticos de $-hairpin podem ser adicionados ao material desejado sozinhos, ou como misturas de vários peptidomiméticos de $-hairpin ou em combinação com outros agentes antimicrobianos. Os peptidomiméticos de β-hairpin podem ser administrados per se ou podem ser aplicados como uma formulação apropriada junto com veículos, diluentes, ou excipientes bem conhecidos dos versados na arte.
Quando usados para tratar ou prevenir infecções ou doenças relacionadas com estas infecções, particularmente infecções relacionadas com doenças respiratórias como fibrose cística, enfisema e asma; infecções relacionadas com doenças da pele ou do tecido mole como feridas cirúrgicas, feridas traumáticas, ou feridas de queimaduras; infecções relacionadas com doenças gastrointestinais, como diarréia epidêmica, enterocolite necrotizante ou tiflite, infecções relacionadas com doenças dos olhos como queratite ou endoftalmite; infecções relacionadas com doenças do ouvido, como oitite; infecções relacionadas com doenças do sistema nervoso central como abscesso do cérebro ou meningite; infecções relacionadas com doenças dos ossos como osteocondrite ou osteomielite; infecções relacionadas com doenças cardiovasculares como endocartite ou pericardite; infecções relacionadas com doenças gastrourinais como epididimite, prostatite ou uretrite; os peptidomiméticos de $-hairpin podem ser administrados sozinhos ou como misturas de vários peptidomiméticos de β-hairpin, em combinação com outros agentes anti-microbianos ou antibióticos, ou agentes anti-câncer, ou antivirais (por exemplo anti-HIV) ou em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos. Os peptidomiméticos de β-hairpin podem ser administrados por si ou como composições farmacêuticas.
As composições farmacêuticas compreendendo peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, fabricação de comprimentos revestidos, levigação, emulsifícação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes ou auxiliares que facilitam o processamento dos peptidomiméticos de $-hairpin ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada depende do método de administração escolhido.
Para administração tópica, os peptidomiméticos de $-hairpin da invenção podem ser formulados como soluções, géis, ungüentos, cremes, suspensões, etc, como bem conhecidas na arte.
As formulações sistêmicas incluem as projetadas para administração por injeção, por exemplo injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal, ou intraperitoneal, assim como as projetadas para administração transdérmica, transmucosal, oral ou pulmonar.
Para injeções, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser formulados em soluções adequadas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hink, solução de Ringer, ou tampão de solução saüna fisiológica. A solução pode conter agentes de formulação como agentes de suspensão , estabilização e/ou dispersão. Altemativamente, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem estar em forma de pó em combinação com um veículo apropriado, por exemplo água isenta de pirogênio estéril, antes do uso.
Para administração transmucosal, os penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação , como conhecida na arte.
Para administração oral, os compostos podem ser prontamente formulados por combinação dos peptidomiméticos de $-hairpin ativos da invenção com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na arte. Estes veículos permitem que os peptidomiméticos de §-ha.irpin da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, suspensões, pastas, etc, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Para formulações orais, como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, os excipientes apropriados incluem cargas como açúcares, como lactose, sacarose, manitol e sorbitol, preparações de celulose, como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona (PVP), agentes granulantes, e agentes de aglutinação. Se desejado, os agentes desintegrantes podem ser adicionados, como polivinilpirrolidonas reticuladas, agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio. Se desejado, as formas de dosagem sólidas podem ser revestidas com açúcar ou revestidas com entéricos usando técnicas padrões.
Para preparações líquidas orais como, por exemplo, suspensões, elixires, e soluções, veículos apropriados, excipientes ou diluentes, incluem água, glicóis, óleos, álcoois, etc. Além disso, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e outros podem ser adicionados.
Para administração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos, pastilhas, etc, formulados como de modo comum.
Para administração por inalação, os peptidomiméticos de $-hairpin da invenção são convenientemente liberados em forma de uma pulverização de aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente apropriado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dose pode ser determinada ao prover uma válvula para liberar uma quantidade dosada. As cápsulas e cartuchos de por exemplo gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó de peptidomiméticos de fi-hairpin da invenção e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.
Os compostos também podem ser formulados em composições retais ou vaginais como supositórios junto com bases de supositório apropriadas, como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Além das formulações descritas previamente, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser formulados como preparações de depósito. Estas formulações de longa ação podem ser administradas por implante (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Para a fabricação de preparação de depósito, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons, ou por sais pouco solúveis.
Além disso, outros sistemas de liberação farmacêutica podem ser empregados como lipossomas e emulsões bem conhecidas dos versados na arte. Alguns solventes orgânicos como dimetilsulfóxido também podem ser usados. Além disso, os peptidomiméticos de fi-hairpin da invenção podem ser liberados usando uma sistema de liberação prolongada, como matrizes semi-permeáveis de polímeros sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação prolongada foram estabelecidos e são bem conhecidos dos versados na arte. As cápsulas de liberação prolongada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos durante algumas semanas até acima de 100 dias. Dependendo da natureza química e a estabilidade biológica do agente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteínas podem ser empregadas.
Como os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção podem conter resíduos carregados, eles podem ser incluídos em qualquer uma das formulações acima mencionadas, como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos e outros próticos do que são as formas de base livre correspondentes.
Os peptidomiméticos de $-hairpin da invenção, ou composições dos mesmos, serão geralmente usados em uma quantidade eficaz para obter o fim pretendido. Deve-se entender que a quantidade usada irá depender de uma aplicação em particular.
Por exemplo, para uso como um desinfetante ou conservante, uma quantidade antimicrobianamente eficaz de um peptidomimético de β-hairpin da invenção, ou uma composição do esmo, é aplicada ou adicionada ao material a ser desinfetado ou conservado. Por quantidade antimicrobianamente eficaz, significa-se uma quantidade de um peptidomimético de β-hairpin da invenção ou composição que inibe o crescimento de ou é letal para uma população de micróbios alvo. Apesar da quantidade antimicrobianamente eficaz depender de uma aplicação em particular, para uso como desinfetantes ou conservantes, os peptidomiméticos de $-hairpin da invenção, ou composições para os mesmos, são geralmente adicionados ou aplicados ao material a ser desinfetado ou conservado em quantidades relativamente baixas. Tipicamente, os peptidomiméticos de $-hairpin da invenção compreendem menos do que cerca de 5 % em peso, de uma solução de desinfetante ou material a ser conservado, preferivelmente menos que 1 % em peso e mais preferivelmente menos que 0,1 % em peso. Um versado na arte será capaz de determinar quantidades antimicrobianamente eficazes de peptidomiméticos de fi-hairpin particulares da invenção para aplicações em particular sem indevida experimentação usando, por exemplo, os testes in vitro providos nos exemplos.
Para uso para tratar ou prevenir infecções microbianas ou doenças relacionadas com estas infecções, os peptidomiméticos de β-hairpin da invenção, ou composições dos mesmos, são administrados ou aplicados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por quantidade terapeuticamente eficaz, significa-se uma quantidade eficaz para melhorar os sintomas de ou melhorar o tratamento ou prevenção de infecções microbianas ou doenças relacionadas com as mesmas. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz é bem conhecida dos versados na arte, especialmente em vista da descrição detalhada aqui fornecida.
Como no caso de desinfetantes e conservantes, para administração tópica para tratar ou evitar infecções bacterianas, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser determinada usando, por exemplo, os testes in vitro providos nos exemplos. O tratamento pode ser aplicado enquanto a infecção é visível, ou mesmo quando não é visível. Um versado na arte será capaz de determinar quantidades terapeuticamente eficazes para tratar infecções tópicas sem indevida experimentação.
Para administração sistêmica, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente de um teste in vitro. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos de animais para obter uma faixa de concentração de peptidomiméticos de β-hairpin circulantes que inclui IC50 como determinado na cultura de células (isto é, a concentração de um composto de teste que é letal para 50% de uma cultura de células), o MIC, como determinado em cultura de células, (isto é, a concentração de um composto de teste que é letal a 100% da cultura de células). Esta informação pode ser usada para determinar com maior precisão as doses utilizáveis em humanos.
As dosagens iniciais podem ser também determinadas de dados in vivo, por exemplo modelos de animais, usando técnicas que são bem conhecidas dos versados na arte. Um versado pode prontamente otimizar a administração a humanos com base em dados de animais. A quantidade de dosagem para aplicações como agentes anti-microbianos pode ser ajustada individualmente de modo a prover níveis de plasma de peptidomiméticos de $-hairpin da invenção que são suficientes para manter o efeito terapêutico. Os níveis de soro terapeuticamente eficazes podem ser obtidos por administração de doses múltiplas a cada dia.
Em casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz dos peptidomiméticos de β-hairpin da invenção pode não estar relacionada com a concentração de plasma. Um versado na arte será capaz de otimizar terapeuticamente as dosagens locais terapeuticamente eficazes sem indevida experimentação. A quantidade de peptidomiméticos de $-haitpin administrados irá ser dependente, como evidente, de indivíduo sendo tratado, do peso do mesmo, da severidade do mal, o modo de administração e o julgamento do médico. A terapia antimicrobiana pode ser repetida de modo intermitente enquanto infecções são detectáveis ou mesmo quando elas não são detectáveis. A terapia pode ser provida sozinha ou em combinação com outras drogas, como por exemplo antibióticos ou outros agentes antimicrobianos.
Normalmente, uma dose terapeuticamente eficaz de peptidomiméticos de fi-hairpin descritos aqui irá prover um beneficio terapêutico sem causar toxicidade substancial. A hemólise de glóbulos vermelhos é com frequência empregada para a avaliação de toxicidade de compostos relacionados, como protegrina ou taquiplesina. Os valores são dados em % de lise de glóbulos vermelhos observados em uma concentração de 100 pg/ml. Os valores típicos determinados para peptídeos catiônicos como protegrina ou taquiplesina estão na faixa entre 30-40% com valores MIC médios de 1-5 pg/ ml em uma ampla faixa de patógenos. Normalmente, os peptidomiméticos de $-hairpin da invenção irão mostrar hemólise a uma faixa de 0,5 -10%, com freqüência em uma faixa de 1-5% , em níveis de atividade comparáveis com os acima mencionados para protegrina ou taquiplesina. Assim, os compostos preferidos demonstram baixos níveis de MIC e baixa % de hemólise de glóbulos vermelhos observados em uma concentração de 100 pg/ml. A toxicidade dos peptidomiméticos de $-hairpin da invenção aqui pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo por determinação do LD50 (a dose letal para 50% da população) ou o LD100 (a dose letal para 100% da população). A relação de dose entre efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Os compostos que demonstram altos índices terapêuticos são preferidos. Os dados obtidos destes testes de células de cultura e estudos com animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem que não é tóxica para uso em humanos. A dosagem de peptidomiméticos de $-hairpin da invenção está preferivelmente na faixa de concentrações circulantes que incluem a dose eficaz com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar em uma faixa dependendo da dosagem quando empregada e a via de administração usada. A formulação exata, via de administração e dose podem ser escolhidas pelo médico individual em vista da condição do paciente (ver, por exemplo Fingí et al, 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, cap. 1, p. 1). O seguintes exemplos ilustram a invenção em maiores detalhes e não são destinados a limitar o escopo de qualquer modo. As seguintes abreviaturas são usadas nos exemplos: HBTU: hexafluorofosfato de 1-benzotriazol-l-il- tetrametilurônio (Knorr et al, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927- 1930). HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; DIEA: diisopropiletilamina; HO AT: 7-aza-1-hidroxibenzotriazol, HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-aza- benzotriazol- 1-il) Ν,Ν,Ν’, N’-tetrametilurônio (Carpino et al, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279- 2281) Exemplos 1. Síntese de peptídeo Copulação do primeiro resíduo de aminoácido protegido para a resina 0,5 g de resina de cloreto de 2-clorotritila (Barlos et al, Tetrahedron Ltt. 1989, 30, 3943- 3946) (0,83 mMol/g), 0,415 mmol) foram carregados em um frasco seco. A resina foi colocada em suspensão em CH2C1i (2,5 ml) e deixada intumescer em temperatura ambiente sob agitação constante durante 30 min. A resina foi tratada com 0,415 mmol (1 equivalente) do primeiro resíduo de aminoácido apropriadamente protegido (ver abaixo) e 284 μΐ (e equivalente ) de diisopropilamina (DIEA) em CH2C12 (2,5 mil), a mistura foi agitada a 25 °C durante 4 h. A cor da resina mudou para púrpura e a solução permaneceu amarelada. A resina foi agitada (CH2C12 / MeOH/ DIEA : 17/2/1 ) 30 ml durante 30 min, então lavada na seguinte ordem com CH2C12 (1 x), DMF (lx), 1 CH2C12 (IX), MeOH (lx), CH2C12 (IX), MeOH (lx), CH2C12 (2X), Et20 2 x) e secada sob vácuo durante 6 h. Carga foi tipicamente 0,6 - 0,7 mMol/g. A seguinte resina pré-carregada foi preparada: resina Fmoc-ProO- clorotritila. Síntese de fragmento de peptídeo completamente protegido A síntese foi realizada usando um sintetizador Syro-peptídeo (Multisyntech) usando 24 a 96 vasos de reação. Em cada vaso foram colocados 60 mg (peso da resina antes da carga) da resina acima. Os seguintes ciclos de reação foram programados e realizados Etapa Reagente Tempo 1 CH2C12, lavar e intumescer (manual 3x1 min 2 DMF, lavar e intumescer 1x5 min 3 40% piperidina1DMF 1 x5 min 4 DMF, lavar 5x2 min 5 5 equiv. Fmoc aminoácido/DMF + 5 eq. HBTU + 5 eq. HOBt + 5 eq DIEA 1x120 min 6 DMF, lavar 4x2 min 7 CH2CI2, lavar (no final da síntese) 3x2 min As etapas 3 a 6 foram repetidas para adicionar cada aminoácido.
Clivagem do fragmento de peptídeo completamente protegido Após completar a síntese, a resina foi colocada em suspensão em 1 ml (0,39 mMol) de 1% TFA em CH2C12(v/v) durante 3 min, filtrada e o filtrado neutralizado com 1 ml (1,17 mMol, 3 eq. ) de 20% DIEA, em CH2C12 v/v. Este procedimento foi repetido duas vezes para assegurar conclusão da clivagem. O filtrado foi evaporado até secura e o produto foi completamente desprotegido (mistura de clivagem contendo 95% de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5% água e 2,5% triisopropilsilano (TIS)) para ser analisado por HPLC em fase reversa (coluna Ci8) e ESI-MS para monitorar a eficácia da síntese de peptídeo linear.
Ciclização do peptídeo linear 100 mg de peptídeo linear completamente protegido foram dissolvidos em DMF (9 ml, conc. 10 mg/ml). Então, 41,8 mg (0,110 mMol, 3 eq.) de HATU, 14,9 mg (0,110 mMol, 3 eq.) de HO At e 1 ml (0,584 mMol) de 10% DIEA em DMF (v/v) foram adicionados e a mistura submetida a vórtice a 20 °C durante 16 h e subsequentemente concentrada sob vácuo elevado. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e H2O/ CH3CN (90/10 v/v). A fase de CH2CI2 foi evaporada para dar o peptídeo cíclico completamente protegido.
Desproteção e purificação do peptídeo cíclico: O peptídeo cíclico obtido foi dissolvido em 1 ml de mistura de divagem contendo 95% de ácido trifluoroacético (TFA), 2,5% água e ,5% triisopropil silano (TIS). A mistura foi deixada permanecer a 20 °C durante 2,5 h e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma solução de H20/ ácido acético (75/25, v/v) e a mistura extraída com éter di-isopropílico. A fase aquosa foi secada sob vácuo e então o produto purificado por HPLC em fase reversa preparativa.
Após liofilização, os produtos foram obtidos como um pó branco e analisados por ESI-MS. Os dados analíticos compreendendo tempos de retenção em HPLC e ESI-MS são mostrados na tabela 1.
Os tempos de retenção em HPLC analíticos (temperatura ambiente, em minutos) foram determinados usando uma coluna VYDAC 218MS5215 e os seguintes solventes: A (H20 + 0,02% TFA) e B (CH3CN) e o gradiente: 0 min 92% A, 8% B; 8 min: 62% 38%B; 9-12 min, 0% A, 100%B.
Exemplos 1-7 (n = 12) são mostrados na tabela 1. Os peptídeos foram sintetizados partindo com o aminoácido Pro que foi enxertado na resina. A resina de partida foi resina Fmoc-ProO-clorotritila, que foi preparada como descrito acima. Os peptídeos lineares foram sintetizados em suporte sólido de acordo com procedimento acima mencionado na seguinte seqüência : Resina-Pro-DPro-P12-Pl 1-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1, clivados da resina, ciclizados, desprotegidos e purificados como indicado. Os tempos de retenção- HPLC (minutos) foram determinados usando o gradiente descrito acima: Ex. 1 (5,73; 6,29)*, Ex. 2 (5,13, 5,75)*, Ex. 3 (4,83; 5,37)*, Ex. 4 (4,79; 5,43)*, Ex. 5 (5,27; 5,85)*, Ex. 6 (5,31; 6,03), Ex. 7 (4,59). * picos duplos que mostram tanto a análise de aminoácido quiral como MS correta. Em 60 °C, somente um pico é observado.
Tabela 1: Exemplos (Ex) 2. Métodos biológicos 2.1 Preparação de peptídeos Os peptídeos liofilizados foram pesados em uma micro-balança (Mettler MT5) e dissolvidos em água estéril contendo 0,01% de ácido acético. 2.2. Atividade antimicrobiana dos peptídeos As atividades antimicrobianas seletivas dos peptídeos foram determinadas pelo método de microdiluição de caldo NCCLS padrão (ver ref. 1 abaixo), examinadas em placas de 96 reservatórios estéreis (placas de microtitulação de poliestireno Nunclon) em um volume total de 100 μΐ. Os inóculos dos microorganismos foram preparados com 0,5 McFarland padrão e então diluídos em caldo Mueller-Hinton (MH) para dar aproximadamente 106 unidades formadoras de colônias (CFU)/ ml para bactérias. Alíquotas (50 μΐ) de inóculos foram adicionadas a 50 μΐ de caldo MH contendo o peptídeo em diluições de duas vezes em série. Para a triagem dos peptídeos mostrando seletividade, os seguintes microorganismos foram usados: Escherichia coli (ATCC 25922), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (ATCC 27853), Staphylococcus aureus (ATCC 29213) e ATCC 25923), e isolados clínicos de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) V02 16085 e Acinetobacter (Acinetobacter V04 19905/1, Acinetobacter V12 21143/1 e Acinetobacter V12 21 193/1).
As atividades antimicrobianas dos peptídeos foram expressas como a concentração inibidora mínima (MIC) em pg/ ml em que não foi observado crescimento visível após 18-20 h de incubação das placas de microtitulação a 37 °C. 2.3. Atividade antimicrobiana de peptídeos em 0,9% solução salina A sensibilidade do sal dos peptídeos foi testada pelo teste de diluição em série de microtitulação como descrito acima. Somente o caldo MH foi substituído por caldo MH contendo 0,9% NaCl. 2.4. Atividade antimicrobiana de peptídeos em soro humano A ligação do soro dos peptídeos foi testada pelo teste de diluição em série de microtitulação como descrito acima. Somente o caldo MH foi substituído por caldo MH contendo 90% de soro humano (BioWhittaker). 2.5 Hemólise Os peptídeos foram testados por sua atividade hemolítica contra glóbulos vermelhos humanos (hRBC). O hRBC novo foi lavado três vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS) por centrifugação durante 10 min a 2000 X g. Os peptídeos em uma concentração de 100 pg/ ml foram incubados com 10% v/v hRBC durante 1 h a 37 °C. A concentração de eritrócitos final foi de aproximadamente 0,9 x 109/ml. Um valor de 0% respectivamente, 100% de lise de células foram determinados por incubação do hRBC na presença de PBS sozinho e respectivamente 0,1% Triton-X-100 em H20. As amostras foram centrifugadas e o sobrenadante foi diluído 20 vezes em tampão PBS e a densidade óptica (OD) da amostra a 540 nM foi medida. O valor de lise de 100% (OD540H2O) deu um OD de aproximadamente 1,6-2,0. A porcentagem de hemólise foi calculada como a seguir: (OD540 peptídeo / OD540 H20)x 100%. 2.6. Resultados Os resultados das experiências descritas acima foram indicados na tabela 2 e tabela 3, abaixo.
Referências 1. National Committee for Clinicai Laboratory Standards. 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bactéria that grow aerobically, 3rd ed. Approved standard M7-A3. National Committee for Clinicai laboratory standards, Villanova, Pa. 2. Mossman T. J Immunol Meth 1983, 65,55-63 3. Berridge MV, Tan AS. Archives of Biochemistry & Biophysics 1993,303,474-482 Tabela 2: Concentrações inibidoras mínimas (MIC em μg/ml) em caldo Mueller-Hinton e hemólises percentuais em uma concentração de 100 pg/rnl de peptídeo n.d.: não determinado Tabela 3: Concentrações inibidoras mínimas (MIC em pg/ml) em caldo Mueller-Hinton contendo 0,9% NaCl REIVINDICAÇÕES

Claims (20)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que têm a fórmula geral d) em que é DPro-LPro; e Z é uma cadeia de 12 resíduos de α-aminoácido, as posições de referidos resíduos de aminoácidos na referida cadeia sendo contadas partindo do aminoácido N-terminal, em que os aminoácidos na posição PI - PI2 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; - P3: Leu; - P4: Lys ou Vai; - P5: Lys; - Pó: Arg; - P7: Arg; - P8: Trp; - P9; Leu, Vai ou Lys; - PIO: Tyr, Thr ou Gin; - PU: Vai, Leu, Tyr ou Gin; e - P12: Arg; com a condição que - o resíduo de aminoácido em posição P4 é Vai; e/ou o resíduo de aminoácido em posição P9 é Leu ou Vai; e/ou o resíduo de aminoácido em posição PIO é Thr ou Gin; e/ou o resíduo de aminoácido em posição PI 1 é Vai ou Leu ou Gin, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácido em posição 1-12 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; P3: Leu; P4: Lys; P5: Lys; P6: Arg; - P7: Arg; - P8: Trp; P9: Leu; - PIO: Tyr; Pll: Tyr; e - P12: Arg
3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácido em posição 1-12 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; P3: Leu; P4: Lys; P5: Lys; - Ρ6: Arg; - Ρ7: Arg; - Ρ8: Trp; - Ρ9: Lys; - PIO: Tyr; - PI 1: Vai; e - P12: Arg
4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácido em posição 1-12 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; - P3: Leu; - P4: Lys; - P5: Lys; - P6: Arg; - P7: Arg; - P8: Trp; - P9: Lys; - PIO: Thr; - Pll: Tyr; e - P12: Arg
5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácido em posição 1-12 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; - P3: Leu; - P4: Lys; - Ρ5: Lys; - Ρ6: Arg; - Ρ7: Arg; - Ρ8: Trp; - Ρ9: Lys; - PIO: Gin; - PI 1: Tyr; e - P12: Arg
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácido em posição 1-12 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; - P3: Leu; - P4: Vai; - P5: Lys; - P6: Arg; - P7: Arg; - P8: Trp; - P9: Lys; - PIO: Tyr; - Pll: Tyr; e - P12: Arg
7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácido em posição 1-12 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; - P3: Leu; - Ρ4: Lys; - Ρ5: Lys; - Ρ6: Arg; - Ρ7: Arg; - Ρ8: Trp; - Ρ9: Vai; - PIO: Tyr; - PI 1: Tyr; e - P12: Arg
8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos de aminoácido em posição 1-12 são: - Pl: Arg; - P2: Trp; - P3: Leu; - P4: Lys; - P5: Lys; - P6: Arg; - P7: Arg; - P8: Trp; - P9: Lys; - PIO: Tyr; - Pll: Gin; e - P12: Arg
9. Enantiômeros, caracterizados pelo fato de que são dos compostos de fórmula I, como definido na reivindicação 1.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de serem para uso como substâncias terapeuticamente ativas.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de terem atividade antimicrobiana seletiva, sendo particularmente contra Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de conter um composto como definido qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo farmaceuticamente inerte.
13. Composições de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas pelo fato de estar em uma forma apropriada para administração oral, tópica, transdérmica, injeção, bucal, transmucosal, pulmonar ou inalação.
14. Composições de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizadas pelo fato de estarem na forma de comprimidos, drágeas, cápsulas, soluções, líquidos, géis, emplastro, cremes, ungüentos, xarope, pastas fluidas, suspensões, pulverização, nebulização, ou supositórios.
15. Uso de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecções ou doenças relacionadas com estas infecções.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que as referidas infecções estão relacionadas com doenças respiratórias como fibrose cística, enfisema e asma; relacionadas com doenças da pele ou do tecido mole como feridas cirúrgicas, feridas traumáticas, ou feridas de queimaduras; relacionadas com doenças gastrointestinais, como diarréia epidêmica, enterocolite necrotizante ou tiflite, relacionadas com doenças dos olhos como queratite ou endoftalmite; relacionadas com doenças do ouvido, como oitite; relacionadas com doenças do sistema nervoso central como abscesso do cérebro ou meningite; relacionadas com doenças dos ossos como osteocondrite ou osteomielite; relacionadas com doenças cardiovasculares como endocartite ou pericardite; relacionadas com doenças gastrourinais como epididimite, prostatite ou uretrite; relacionadas com câncer; ou relacionadas com HIV.
17. Uso não-terapêutico de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato ser como desinfetantes ou conservantes para alimentos, cosméticos, e para outros materiais contendo nutrientes.
18. Processo para a fabricação de compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de compreender: (a) acoplar um suporte sólido funcionalizado com um derivado N-protegido do aminoácido que, no produto final desejado, está na posição 5, 6 ou 7, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido, sendo do mesmo modo protegido; (b) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (c) acoplar o produto assim obtido com um derivado N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está em uma posição mais próxima do resíduo de aminoácido N-terminal, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, protegido, (d) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido, (e) repetir as etapas (c) e (d) até o resíduo de aminoácido N-terminal ter sido introduzido; (f) acoplar o produto assim obtido com um composto da fórmula geral: II em que é como definido acima e X é um grupo de N-proteção ou, altemativamente (fa) acoplar o produto obtido na etapa (e) com um derivado N-protegido de LPro; (fb) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido, e (fc) acoplar o produto assim obtido com um derivado N-protegido de DPro; (g) remover o grupo de N-proteção do produto obtido na etapa (f) ou (fc); (h) acoplar o produto assim obtido com um derivado N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está em posição 12, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo do mesmo protegido; (i) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (j) acoplar o produto assim obtido com um derivado N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está uma posição mais afastada da posição 12, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, protegido; (k) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (l) repetir as etapas (j) e (k) até todos os resíduos de aminoácidos terem sido introduzidos; (m) se desejado, desproteger seletivamente um ou vários grupo(s) funcional(ais) protegido(s) presentes na molécula e substituir o(s) grupo (s) reativo(s) assim liberado(s); (n) destacar o produto assim obtido do suporte sólido; (o) ciclizar o produto clivado do suporte sólido; (p) remover quaisquer grupos de proteção presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de aminoácidos e, se desejado, quaisquer grupo(s) de proteção que podem estar, além disso, presentes na molécula; e (q) se desejado, converter o produto assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter o sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido em um composto de fórmula I livre correspondente ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável.
19. Processo para a fabricação de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o processo compreende (a’) acoplar um suporte sólido funcionalizado com um composto de fórmula geral II em que é como definido acima e X é um grupo de N-proteção ou, altemativamente (a’a) acoplar referido suporte sólido funcionalizado com um derivado N-protegido de LPro; (a’b) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido, e (a’c) acoplar o produto assim obtido com um derivado N-protegido de DPro; (b’) remover o grupo de N-proteção do produto obtido na etapa (a’) ou (a’c); (c’) acoplar o produto assim obtido com um derivado N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está em posição 12, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, protegido; (d’) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (e’) acoplar o produto assim obtido com um derivado N-protegido deste aminoácido que, no produto final desejado, está uma posição afastada da posição 12, qualquer grupo funcional que pode estar presente no referido derivado de aminoácido N-protegido sendo, do mesmo modo, protegido; (f) remover o grupo de N-proteção do produto assim obtido; (g’) repetir as etapas (e’) e (f) até todos os resíduos de aminoácidos terem sido introduzidos; (h’) se desejado, seletivamente desproteger um ou vários do(s) grupo(s) funcional(ais) protegido(s) presente(s) na molécula e substituir o(s) grupo(s) reativo(s) assim liberado(s); (Γ) destacar o produto assim obtido do suporte sólido; (j’) ciclizar o produto clivado do suporte sólido; (k’) remover quaisquer grupos de proteção presentes em grupos funcionais de quaisquer membros da cadeia de resíduos de aminoácidos e, se desejado, qualquer grupo (s) de proteção que podem estar, além disso, presentes na molécula, e (1) se desejado, converter o produto assim obtido em um sal farmaceuticamente aceitável ou converter um sal farmaceuticamente aceitável, ou inaceitável, assim obtido, em composto livre correspondente de fórmula I ou em um diferente sal farmaceuticamente aceitável.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de compostos como definidos na reivindicação 9, em que os enantiômeros de todos os materiais de partida quirais são usados.
BRPI0215855A 2002-08-20 2002-08-20 peptídeos cíclicos ligados à matriz com ação antimicrobiana BRPI0215855B1 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/009278 WO2004018503A1 (en) 2002-08-20 2002-08-20 Template-fixed peptidomimetics with antibacterial activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR0215855A BR0215855A (pt) 2005-07-12
BRPI0215855B1 true BRPI0215855B1 (pt) 2016-12-13

Family

ID=31896807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0215855A BRPI0215855B1 (pt) 2002-08-20 2002-08-20 peptídeos cíclicos ligados à matriz com ação antimicrobiana

Country Status (10)

Country Link
US (2) US7582604B2 (pt)
EP (1) EP1532164B1 (pt)
JP (1) JP4221368B2 (pt)
CN (1) CN1688600B (pt)
AR (1) AR043678A1 (pt)
AU (1) AU2002342618C1 (pt)
BR (1) BRPI0215855B1 (pt)
CA (1) CA2496215C (pt)
HK (1) HK1081561A1 (pt)
WO (1) WO2004018503A1 (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096839A1 (en) 2003-05-02 2004-11-11 Polyphor Ag Template-fixed beta-hairpin peptidomimetics with cxcr4 antagonizing activity
ES2338789T3 (es) 2003-06-18 2010-05-12 Tranzyme Pharma Inc. Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina.
CA3035941C (en) * 2005-02-17 2021-11-16 Polyphor Ltd. Template-fixed beta-hairpin peptidomimetics with protease inhibitory activity
CN105111280B (zh) * 2005-02-17 2020-01-24 波利弗尔有限公司 具有蛋白酶抑制活性的模板固定的β-发夹肽模拟物
WO2007079597A1 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Polyphor Ltd. Template - fixed peptidomimetics with antimicrobial activity
ES2425575T3 (es) * 2007-01-29 2013-10-16 Polyphor Ltd. Peptidomiméticos fijados a una matriz
ATE475667T1 (de) 2007-02-28 2010-08-15 Polyphor Ltd Templat-fixierte peptidomimetika
GB0803352D0 (en) * 2008-02-22 2008-04-02 Ntnu Technology Transfer As Oligopeptidic compounds and uses thereof
WO2012016595A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Polyphor Ag β-HAIRPIN PEPTIDOMIMETICS
EP3041491A1 (en) * 2011-08-31 2016-07-13 New York University Thioether-,ether-, and alkylamine-linked hydrogen bond surrogate pertidomimentics
ES2576959T3 (es) 2011-10-07 2016-07-12 Polyphor Ag Peptidomiméticos fijados sobre plantilla como inhibidores del FPR1
JP6486270B2 (ja) 2012-08-08 2019-03-20 ポリフォー・アクチェンゲゼルシャフトＰｏｌｙｐｈｏｒ Ａｇ 環状骨格ペプチドの組合せ
CN105849119B (zh) * 2013-03-30 2021-01-19 波利弗尔股份公司 β-发夹肽模拟物
US9938322B2 (en) * 2013-03-30 2018-04-10 Polyphor Ag β-hairpin peptidomimetics
CA2963224A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Polyphor Ag Beta-hairpin peptidomimetics
JP6917887B2 (ja) * 2014-09-30 2021-08-11 ポリフォー・アクチェンゲゼルシャフトＰｏｌｙｐｈｏｒ Ａｇ ベータ−ヘアピンペプチド模倣体
AU2016235590B2 (en) 2015-03-23 2020-09-17 Polyphor Ag Beta-hairpin peptidomimetics
JP6501615B2 (ja) 2015-05-27 2019-04-17 キヤノン株式会社 液体現像剤及び該液体現像剤の製造方法
AU2018362978A1 (en) 2017-11-10 2020-05-14 Polyphor Ag Beta-hairpin peptidomimetics
WO2023227771A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Fundación Privada Instituto De Salud Global Barcelona Cyclic peptides with antibacterial activity against multidrug resistant (mdr) pathogens

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916872A (en) 1996-07-24 1999-06-29 Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. Cyclic peptides having broad spectrum antimicrobial activity
WO1998016549A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Pence, Inc. Antimicrobial peptide analogs of gramicidin s and compositions comprising them
AU5856699A (en) 1999-08-30 2001-03-26 Polyphor Ag Synthesis of template-fixed beta-hairpin loop mimetics
JP4310106B2 (ja) * 2001-02-23 2009-08-05 ポリファー リミテッド 抗菌活性を有するテンプレート結合ペプチド擬似体

Also Published As

Publication number Publication date
JP4221368B2 (ja) 2009-02-12
EP1532164B1 (en) 2012-09-26
WO2004018503A1 (en) 2004-03-04
CN1688600A (zh) 2005-10-26
AU2002342618A1 (en) 2004-03-11
EP1532164A1 (en) 2005-05-25
JP2006513981A (ja) 2006-04-27
CN1688600B (zh) 2010-04-28
CA2496215A1 (en) 2004-03-04
HK1081561A1 (en) 2006-05-19
AU2002342618B2 (en) 2007-12-20
BR0215855A (pt) 2005-07-12
AR043678A1 (es) 2005-08-10
US20100056432A1 (en) 2010-03-04
US7582604B2 (en) 2009-09-01
AU2002342618C1 (en) 2008-10-30
CA2496215C (en) 2013-07-16
US20050239693A1 (en) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7582604B2 (en) Template-fixed peptidomimetics with antibacterial activity
CA2439178C (en) Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity
AU2002247724A1 (en) Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity
ES2381846T3 (es) Peptidomiméticos fijados a una matriz
EP1458747B1 (en) Template-fixed peptidomimetics as inhibitors of serine proteases
ES2691895T3 (es) Peptidomiméticos en horquilla beta
ES2750528T3 (es) Peptidomiméticos en horquilla beta
US7855179B2 (en) Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity
EP1549670B1 (en) Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity
JP6917887B2 (ja) ベータ−ヘアピンペプチド模倣体

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/12/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 18A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2595 DE 29-09-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.