ES2691895T3 - Peptidomiméticos en horquilla beta - Google Patents

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ES2691895T3 ES14713473.8T ES14713473T ES2691895T3 ES 2691895 T3 ES2691895 T3 ES 2691895T3 ES 14713473 T ES14713473 T ES 14713473T ES 2691895 T3 ES2691895 T3 ES 2691895T3
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Daniel Obrecht
Anatol Luther
Francesca BERNARDINI
Peter Zbinden
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I), ciclo[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2] (I) en donde los elementos individuales T o P están conectados en cualquier dirección desde el punto de anclaje del carbonilo (C>=O) al nitrógeno (N) del siguiente elemento y en donde T1 es DPro; T2 es Pro; o Pro((3S)OH); P1 es Leu; Ile; Val; Nva; o Trp; P2 es His; Trp; o Tyr; P3 es Leu; Cha; tBuGly; Trp; Tyr; o Tyr(Me); P4 es Dab; P5 es Orn; o Lys; P6 es Dab; DDab; o Pip; P7 es Dab; P8 es Trp; P9 es Hse; o Dab; P10 es tBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; o Trp; P11 es Ala; Val; Alb; Ser; Asn; o Tyr; y P12 es Val; Ser; o aloThr; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Peptidomimeticos en horquilla beta
La presente invencion proporciona peptidomimeticos en horquilla p que tienen actividad antimicrobiana Gram negativa como se describe generalmente, pero no especificamente, en los documentos WO02/070547 A1 y WO2004/018503 A1. Los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion son compuestos de la formula general (I), ciclo[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2], y sus sales farmaceuticamente aceptables, siendo P1 a P12, T1 y T2 los elementos descritos en la presente memoria a continuacion.
Ademas, la presente invencion proporciona un procedimiento de sintesis eficaz mediante el cual estos compuestos pueden, si se desea, prepararse en un formato de biblioteca en paralelo. Por otra parte, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion muestran una mejor eficacia, una reduccion de la hemolisis de los globulos rojos y una reduccion o carencia de citotoxicidad.
Una de las principales causas de muerte en todo el mundo y una de las principales causas de mortalidad en los paises desarrollados son las enfermedades infecciosas. Son el resultado de la presencia de agentes microbianos patogenos, incluidos virus patogenos y bacterias patogenas. El problema de la resistencia bacteriana a los antibioticos establecidos ha estimulado un intenso interes en desarrollar nuevos agentes antimicrobianos con nuevos modos de accion (D. Obrecht, J.A. Robinson, F. Bernadini, C. Bisang, S.J. DeMarco, K. Moehle, F.O. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009, 16, 42-65; H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169).
Una creciente necesidad medica no satisfecha esta representada por las bacterias Gram-negativas que causan el 60% de las neumonias nosocomiales (R. Frechette, Ann. Rep. Med. Chem., Elsevier, 2007, 349-64). Las bacterias Gram-negativas productoras de beta lactamasa de amplio espectro (ESBL) tambien han comprometido la utilidad de muchos farmacos betalactamicos de primera linea (S.J. Projan, P.A. Bradford, Curr. Opin. Microbiol., 2007, 10, 441) La falta de nuevos compuestos adecuados esta obligando a los medicos a utilizar antibioticos descartados previamente, como la colistina, a pesar de presentar problemas de toxicidad bien conocidos (M.E. Falagas, S.K. Kasiakou, Crit. Cuidado, 2006, 10, R 27). Por lo tanto, se necesitan nuevos enfoques para tratar, entre otras, cepas resistentes de Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Escherichia coli (H.W. Boucher, G.H. Talbot, J.S. Bradley, J.E. Edwards Jr, D. Gilbert, L.B. Rice, M. Scheld, B. Spellberg, J. Bartlett, IDSA Report on Development Pipeline, CID 2009, 48, 1).
Una clase emergente de antibioticos se basa en peptidos cationicos naturales (T. Ganz, R.I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R.M. Epand, H.J. Vogel, Biochim. BiopHis. Acta 1999, 1462, 11-28). Estos incluyen peptidos en horquilla p y en lamina p unidos por puentes disulfuro (tales como las protegrinas [V.N. Kokryakov, S.S.L. Harwig, E.A. Panyutich, A.A. Shevchenko, G.M. Aleshina, O.V. Shamova, H.A. Korneva, R.I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236], taquiplesinas [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713], y las defensinas [R. I. Lehrer, A.K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128], peptidos a-helicoidales anfipaticos (p.ej., cecropinas, dermaseptinas, magaininas y melitinas [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 430]), asi como otros peptidos lineales y estructurados en bucle (J. A. Robinson, S. C. Shankaramma, P. Jetter, U. Kienzl, R. A. Schwendener, J. W. Vrijbloed, D. Obrecht, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2055-2064). Aunque los mecanismos de accion de los peptidos cationicos antimicrobianos todavia no se conocen por completo, su sitio primario de interaccion es la membrana celular microbiana (H.W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352). Tras la exposicion a estos agentes, la membrana celular experimenta permeabilizacion, que es seguida por una muerte celular rapida. Sin embargo, no pueden descartarse actualmente mecanismos de accion mas complejos, por ejemplo, que implican senalizacion mediada por receptor, (M. Wu, E. Maier, R. Benz, R.E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242).
En los compuestos descritos a continuacion, se introduce una estrategia para estabilizar las conformaciones en horquilla p en mimeticos de peptidos cationicos de cadena ciclica que exhiben actividad antimicrobiana Gram- negativa de amplio espectro. Esto implica trasplantar la secuencia en horquilla a un molde, cuya funcion es restringir la estructura en bucle del peptido a una geometria en horquilla.
Los peptidos mimeticos en horquilla unidos al molde se han descrito en la bibliografia (D. Obrecht, M. Altorfer, J.A. Robinson, Adv. Medicina. Chem. 1999, 4, 1-68; J.A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441) y se ha establecido ahora la capacidad de generar peptidomimeticos en horquilla p utilizando metodos de sintesis combinatoria y paralela (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J.A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112). Los peptidomimeticos antibacterianos fijados al molde y los metodos para su sintesis se han descrito en las solicitudes de patentes internacionales WO02/070547 A1, WO2004/018503 A1, WO2007/079605 A2 y WO2012/016595 A1 pero estas moleculas no muestran una actividad antimicrobiana Gram-negativa de amplio espectro que tenga alta potencia contra Klebsiella pneumoniae y/o Acinetobacter baumannii y/o Escherichia coli.
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La presente invencion se refiere a nuevos peptidomimeticos en horquilla p de formula (I),
ciclo[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2] (I)
en donde los elementos individuales T o P estan conectados en cualquier direccion desde el punto de anclaje del carbonilo (C=O) al nitrogeno (N) del siguiente elemento y en donde P1 a P12, T1 y T2 son los elementos que se definen en las reivindicaciones.
La presente description se refiere adicionalmente a peptidomimeticos de formula (I), en donde
T1 es un D a-alfa-aminoacido que de origen natural o no natural que contiene una cadena lateral
opcionalmente sustituida que forma un heterociclo de cinco miembros, o un sistema bicfclico que comprende el atomo de carbono a y el amino a;
T2 es un L a-aminoacido de origen natural o no natural que contiene una cadena lateral
opcionalmente sustituida que forma un heterociclo de cinco o seis miembros, o un sistema bicfclico que comprende el atomo de carbono a y el a-amino;
P1, P3 y P10
P2 y P8 P4 y P9
P5 y P7
P6
P11
P12
son independientemente un L a-aminoacido alifatico o aromatico de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral;
son independientemente, L un a-aminoacido aromatico de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral;
son independientemente un L a-aminoacido alcalino de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral que comprende al menos una funcion amino; o un L a-aminoacido alcoholico de origen natural o no natural que contiene en total 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral;
son independientemente un a-aminoacido alcalino de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral que comprende al menos una funcion amino;
es un L o D a-aminoacido alcalino o un a-aminoacido a,a-disustituido cfclico de origen natural o no natural que contienen en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral que comprenden al menos una funcion amino;
es un L a-aminoacido alifatico o aromatico de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral; o un L a- aminoacido de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral que comprende al menos una funcion urea, funcion amida, funcion ester, funcion sulfona o funcion eter; o un L a-aminoacido alcoholico de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral;
es un alifatico de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral; o un L a-aminoacido alcoholico de origen natural o no natural que contiene en total de 1 a 25 atomos de carbono y/o heteroatomos en una unica cadena lateral;
o un tautomero o rotamero de los mismos, o una sal, o un hidrato o solvato de los mismos.
Una realization concreta de la presente descripcion se refiere a compuestos de acuerdo con la formula general (I), en donde T1 es un residuo de D a-aminoacido de una de las formulas
imagen1
T2 es un residuo de L a-aminoacido de una de las formulas
imagen2
P1, P3 y P10 son independientemente un residuo de L a-aminoacido de una de las formulas
imagen3
5 P2 y P8 son independientemente un residuo de L a-aminoacido de formula
imagen4
P4 y P9 son independientemente un residuo de L a-aminoacido de una de las formulas
imagen5
P5 y P7 son independientemente un residuo de L a-aminoacido de formula
imagen6
P6 es un residuo L o D a-aminoacido de una de las formulas
imagen7
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P es un residuo de L a-aminoacido de una de las formulas
imagen8
P12 es un residuo de L a-aminoacido de una de las formulas
imagen9
RAlk es, con la condicion de que contenga menos de 26 carbonos y/o heteroatomos,
Alquilo C1-C12; alquenilo C2-C12; cicloalquilo; cicloalquilalquilo C1-C6; o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6; RAr es, con la condicion de que contenga menos de 26 carbonos y/o heteroatomos,
-(CR1R4)nR19; -(CH2)nO(CH2)nR19; -(CH2)nS(CH2)nR19; o -(CH2)nNR14(CH2)nR19;
RAm es, con la condicion de que contenga menos de 26 carbonos y/o heteroatomos,
heterocicloalquilo; heterocicloalquilalquilo C1-C6;
-(CR1R13)qNR15R16; -(CH2)qC(=NR13)NR15R16; -(CH2)qC(=NOR17)NR15R16; -(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18; -(CR1R13)qNR2C(=NRl7)NR15R16;
-(CR1 R13)qN=C(NR15R16)NR17R1'8; -(CH2)nO(CH2)mNR15R16; -(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16; -(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16 -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18; -(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16; -(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mNR15R16; -(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16; -(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16; -(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18; -(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16; o -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18;
RcAm es, -(CH2)nNR15(CH2)m-;
RHet es, con la condicion de que contenga menos de 26 carbonos y/o heteroatomos,
-(CR1R13)qOR4; -(CR'Rl3)qSR13; -(CR'Rl3)qSO2R13; -(CR'Rl3)qSO2NR'R14: -(CR1R13)qSO2NR15R16; -(CR1R13)qNR14SO2R15; -(CR1R13)qNR14SO2NR15R16;
14
,1r->13.
,15.
,1r>13\
,15.
,1r->13.
,1r->14.
(CH2)nO(CH2)mOR14; -(CH2)nO(CH2)mSR15; -(CR'Rl3)qCOOR15; -(CR1R13)qCONR15R16; o -(CR1R13)qNR2CONR15R16;
15
,1'n13.
15
OH
R es, con la condicion de que contenga menos de 26 carbonos y/o heteroatomos,
-(CR1R13)qOH; -(CR1R13)qSH; -(CH2)nO(CH2)mOH; -(CH2)nS(CH2)mOH;
-(CH2)nNR1(CH2)mOH; hidroxi-C1-8-alquilo; hidroxi-C2-8-alquenilo; hidroxi-cicloalquilo; o hidroxi-heterocicloalquilo;
R1, R2 y R3 son independientemente
H; CF3; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; o arilalquilo C1-C6;
R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente
H; F; CF3; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; arilalquilo C1-C6; heteroarilalquilo C1-C6; -(CHR1S%OR15; -O(CO) R15; -(CHR13)oSR15; -(CHR13)oNR15R16; 1-!(CHR13)oOCONR11R16; -(CHR13)oNR1CONR15R16;
(CHRJ)oNR'COR°; -(CHR13)oCOOR
15
-(CHR13)oCONR'°RID; -(CHRPoPOfOR1^; -(CHR13)oSO2NR15R16; -(CR1Rf3)oR29; o
15 16
-(CHR13)oSO2R
15
-(CHR1)nO(CHR2)mR23
-(C2HR )oNR SO2R o
R4 y R2; o R5 y R6 tomados juntos pueden formar:
=O; =NR1; =NOR1; =NOCF3; o -(CHR1)p-;
R4 y R5; R6 y R7; R7 y R8; o R6 y R9 tomados juntos pueden formar:
-(CHR1)p-; -(CH2)nO(CH2)m-; -(CH2)nS(CH2)m-; o -(CH2)nNR1(CH2)m-;
R9 es H; F; CF3; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo;
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(CHR13)rSR15;
arilalquilo C1-C6; heteroarilalquilo C1-C6; -(CHRVOR; -O(CO) R1 -(CHR10)rNR15R16; -(CHR13)rOCONR15R16; -(CHR13)rNR1CONR15R16; -(CHR13)rNR1COR15; -(CHR13)oCOOR15; -(CHR13)oCONR15R16; -(CHR13)rPO(OR1)2;
//->Ljr)13\ or'v n1^^ ^un1^in^^i n15. /r^Lin^N nn1^i1^^r'nV)13 n23. _
(CHRl3)rSO2R15; -(CHRl3)rNR'SO2R15; -(CHRl3)rSO2NRl5R16; -(CR'R)oR; o -(CHR1)rO(CHR1)oR23;
R10, R11 y R12 son independientemente
H; F; Cl; Br; I; CF3; OCF3; OCHF2; CN; NO2; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; arilo; heteroarilo arilalquilo C1-C6; heteroarilalquilo C1-C6; -(CHR13)oOR15; -O(CO) R15;
-(CHR13)oSR15-
-(CHRIJ)oNR'°RID; -(CHR°)oOCONR15R16; -(CHRIJ)oNR'CONRloR -(CHR13)oNR1COR15; -(CHR13)oCOOR15; -(CHR13)oCONR15R16; -(CHR13)oPO(OR1)2 -(CHR13)oSO2R15; -(CHR13)oNR1SO2R15; -(CHR13)oSO2NR15R16; o -(CR1R13)oR23;
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R es H; F; CF3; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo; heterocicloalquilo;
cicloalquilalquilo C1-C6; heterocicloalquilalquilo C1-C6; arilo; heteroarilo; arilalquilo C1-C6; heteroarilalquilo C1-C6; -(CHR1)oOR15; -OCOR1; -(CHR1)oNR15R16; -COOR15; -CONR15R16; -SO2R15; -SO2NR15R16;
R14 es H; CF3; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; cicloalquilo; heterocicloalquilo;
cicloalquilalquilo C1-C6; heterocicloalquilalquilo C1-C6; arilo; heteroarilo; arilalquilo C1-C6; heteroarilalquilo C1-C6; cicloalquil-arilo; heterocicloalquil-arilo; cicloalquil-heteroarilo; heterocicloalquil-heteroarilo; aril-cicloalquilo; aril-heterocicloalquilo; heteroaril-cicloalquilo; heteroaril-heterocicloalquilo;
-(CHR1)oOR15; -(CHR1)oSR15; -(CHR1)oNR15R16; -(CHR1)oCOOR15;
-(CHR1)oCONR15R16; o -(CHR1)oSO2R15;
R15, R16, R17 y R18 son independientemente
H; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; alcoxi C1-C6; cicloalquilo; heterocicloalquilo; cicloalquilalquilo C1-C6; heterocicloalquilalquilo C1-C6; arilo; heteroarilo; arilalquilo C1-C6; heteroarilalquilo C1-C6; cicloalquil-arilo; heterocicloalquil-arilo; cicloalquil-heteroarilo; heterocicloalquil-heteroarilo; aril-cicloalquilo;
aril-heterocicloalquilo; heteroaril-cicloalquilo; o heteroaril-heterocicloalquilo; o los elementos estructurales -NR15R16 y -NR17R18 pueden formar de forma independiente: heterocicloalquilo; aril-heterocicloalquilo; o heteroaril-heterocicloalquilo;
R19 es un grupo arilo de una de las formulas
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X, X', X "y X'" son independientemente -CR20; o N;
R20 y R21 son independientemente
H; F; Cl; Br; I; OH; NH2; NO2; CN; CF3; OCHF2; OCF3; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; arilo; heteroarilo; arilalquilo C1-C6; heteroarilalquilo C1-C6; -(CH2)oR22; -(CH2)oOR15; -O(CO) R15; -O(CH2)oR22; -(CH2)oSR15; -(CH2)oNR15R16; -(CH2)oOCONR15R16;
-(CH2)oNR1CONR15R16; -(CH2)oNR1COR15; -(CH2)oCOOR15; -(CH2)oCONR15R16; -(CH2)oPO(OR1)2; -(CH2)oSO2R14; o -(CH2)oCOR15;
22
R es un grupo arilo de la formula
R23, R24 y R25 son independientemente
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H; F; Cl; Br; I; OH; NH2; NO2; CN; CF3; OCHF2; OCF3; alquilo C1-C8; alquenilo C2-C8; -(CH2)oOR15; -O(CO) R15; -(CH2)oNR1R15; -(CH2)oCOOR15; -(CH2)oCONR1R15;
R26 es H; Ac; alquilo C1-C8; o arilalquilo C1-C6;
n y m son independientemente un numero entero de 0-5 con la condiciOn de que n + m < 6; o es 0-4; p es 2-6; q es 1-6; y r es 1-3; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Cada grupo individual "Rx" con el mismo numero de fndice x para x = 1 - 26 se selecciona independientemente en cada caso en una formula especffica y, por lo tanto, pueden ser iguales o diferentes.
Segun se utiliza en esta descripciOn, el termino "alquilo", tomado solo o combinado (es decir, como parte de otro grupo, tal como "arilalquilo C1-C6" designa radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada y pueden estar opcionalmente sustituidos. El termino" alquilo Cx-Cy "(siendo cada uno de x e y un numero entero) se refiere a un grupo alquilo como se definiO anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo C1-C6 contiene de uno a seis atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
El termino "alquenilo", tomado solo o combinado, designa radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen al menos uno o, dependiendo de la longitud de la cadena, hasta cuatro dobles enlaces oleffnicos. Tales radicales alquenilo estan opcionalmente sustituidos y pueden existir independientemente como configuraciones E o Z por doble enlace, que son todas parte de la invenciOn. El termino "alquenilo Cx-Cy" (siendo cada uno de x e y un numero entero) se refiere a un grupo alquenilo como se definiO anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono.
El termino "cicloalquilo", tomado solo o combinado, se refiere a un radical alicfclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a diez atomos de carbono y puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de este radical incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, norbornilo, decalinilo y similares.
El termino "heterocicloalquilo", tomado solo o combinado, describe un radical mono- o bicfclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a nueve atomos de carbono en el anillo y uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionados entre nitrOgeno, oxfgeno o azufre. Este termino incluye, por ejemplo, morfolino, piperazino, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, octahidro-1 H-indolilo, 1,7-diazaespiro[4,4]nonanilo y similares.
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Dichos anillos heterocicloalquilicos podrian estar opcionalmente sustituidos.
El termino "arilo", tomado solo o combinado, designa radicales hidrocarbonados carbociclicos aromaticos que contienen uno o dos anillos de seis miembros, tales como fenilo o naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes tales como Br, Cl, F, CF3, OH, OCF3, OCHF2, NH2, N (CH3)2, NO2, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fenilo o fenoxi.
El termino "heteroarilo", tomado solo o combinado, designa radicales heterociclicos aromaticos que contienen uno o dos anillos de cinco y/o seis miembros, conteniendo al menos uno de ellos hasta tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N y por medio de lo cual los radicales heteroarilo o las formas tautomericas de los mismos pueden unirse mediante cualquier atomo adecuado. Dicho anillo o anillos heteroarilicos estan opcionalmente sustituidos, p.ej. como se indico anteriormente para "arilo".
El termino "arilalquilo Cx-Cy", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo Cx-Cy como se definio anteriormente, sustituido con un grupo arilo, como se definio anteriormente. Los ejemplos representativos de los radicales arilalquilo Cx-Cy incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2- fenilpropilo y similares.
El termino "heteroarilalquilo Cx-Cy", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo Cx-Cy como se definio anteriormente, sustituido con un grupo heteroarilo, como se definio anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilalquilo Cx-Cy incluyen piridin-3-ilmetilo, (1 H-pirrol-2-il)etilo y similares.
El termino "aril-cicloalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo como se definio anteriormente, sustituido o modificado por la adicion de un grupo arilo, como se definio anteriormente. Los ejemplos de radicales aril-cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, fenilciclopentilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftalenilo y similares.
El termino "aril-heterocicloalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo heterocicloalquilo como se definio anteriormente, sustituido o modificado por la adicion de un grupo arilo, como se definio anteriormente. Los ejemplos de radicales aril-heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, indolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinilo y similares.
El termino "heteroaril-cicloalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo como se definio anteriormente, sustituido o modificado por la adicion de un grupo heteroarilo, como se definio anteriormente. Los ejemplos de radicales heteroaril-cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, 5,6,7,8-tetrahidro- quinolinilo y similares.
El termino "heteroaril-heterocicloalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo heterocicloalquilo como se definio anteriormente, sustituido o modificado por la adicion de un grupo heteroarilo, como se definio anteriormente. Los ejemplos de radicales heteroaril-heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, 4-(tiazol-2-il)piperazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo y similares.
Los terminos "cicloalquil-arilo", "heterocicloalquil-arilo", "cicloalquil-heteroarilo" y "heterocicloalquil-heteroarilo", segun se utilizan en la presente memoria, se definen analogamente a los terminos "aril-cicloalquilo", "aril- heterocicloalquilo", "heteroaril-cicloalquilo" y "heteroaril-heterocicloalquilo", como se definio anteriormente, pero conectados en la direccion opuesta, p.ej. en lugar de 4-(tiazol-2-il)piperazinilo el termino se refiere a 2-(piperazin-1- il)tiazolilo y similares.
Los terminos "hidroxi", "alcoxi" y "ariloxi", tomados solos o combinados, se refieren a los grupos de -OH, -O-alquilo y -O-arilo, respectivamente, en donde un grupo alquilo o un grupo arilo se definen como antes. El termino "alcoxi Cx- Cy" (siendo cada uno de x e y un numero entero) se refiere a un grupo -O-alquilo como se definio anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono unidos a un atomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, ferc-butoxi y similares. Los ejemplos de ariloxi incluyen, p.ej. fenoxi. Para evitar dudas, p.ej. el termino "hidroxialquilo C1-C8" representa, entre otros, grupos como, p.ej., hidroximetilo, 1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo o 3-hidroxi-2,3-dimetilbutilo.
Se pretende en general que el termino "opcionalmente sustituido" signifique que un grupo, tal como, pero no limitado a alquilo Cx-Cy, alquenilo Cx-Cy, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alcoxi Cx-Cy y ariloxi pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino (-NH2), dimetilamino, nitro (- NO2), halogeno (F, Cl, Br, I), CF3, ciano (-CN), hidroxi, metoxi, etoxi, feniloxi, benciloxi, acetoxi, oxo (=O), carboxi, carboxamido, metilo, etilo, fenilo, bencilo, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato.
En el contexto de esta descripcion, el termino "a-aminoacido natural o no natural" comprende tipicamente cualquier a-aminoacido natural, tal como los aminoacidos proteogenicos (ejemplos enumerados a continuacion), sus derivados naturales o semisinteticos, asi como a-aminoacidos de origen puramente sintetico. Este termino tambien incluye a- aminoacidos que estan opcionalmente sustituidos en el a-nitrogeno del aminoacido tal como, pero sin limitarse a, acetilacion o alquilacion, p.ej. metilacion o bencilacion.
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El termino "a-aminoacido alifatico" se refiere a a-aminoacidos con una cadena lateral alifatica, tales como, pero sin limitarse a, alanina, valina, leucina, isoleucina, n-octilglicina, etc.
El termino "a-aminoacido aromatico" se refiere a a-aminoacidos con una cadena lateral que comprende un grupo aromatico o heteroaromatico, tal como, pero sin limitarse a, fenilalanina, triptofano, histidina, O-metil-tirosina, 4- trifluormetil-fenilalanina, 3,4-dicloro-homofenilalanina, etc.
El termino "a-aminoacido basico" se refiere a a-aminoacidos con una cadena lateral que comprende al menos un grupo amino, tal como, pero sin limitarse a, lisina, ornitina, etc. y derivados sustituidos adicionales de los mismos. El grupo amino mencionado anteriormente puede estar sustituido con grupos amidino para formar a-aminoacidos, tales como, pero sin limitarse a, arginina, homoarginina, etc. y otros derivados sustituidos de los mismos, o con grupos diamino metilidina.
El termino "a-aminoacido alcoholico" se refiere a a-aminoacidos con una cadena lateral que comprende un grupo alcoholico o tioalcoholico, es decir, una funcion hidroxi o sulfhidrilo, tal como, pero sin limitarse a, serina, treonina, etc.
Para evitar dudas, el termino "cadena lateral unica" en el contexto de un a-aminoacido se refiere a una estructura en donde el carbono a del aminoacido esta conectado covalentemente a los grupos (en cadena) del carbonilo ( C=O) y nitrogeno (N), asi como a un hidrogeno (H) y una cadena lateral variable, p.ej. como se ha definido anteriormente. Una "cadena lateral unica" puede incluir tambien una estructura heterociclica que comprende el atomo a-amino, tal como, pero sin limitarse a, prolina, acido pipecolico, etc.
Para evitar dudas, el termino "heteroatomo" se refiere a cualquier atomo que no sea carbono o hidrogeno.
Los descriptores L, respectivamente, D se refieren a la estereoquimica en la posicion a de un a-aminoacido y se utilizan de acuerdo con la convencion de Fischer-Rosanoff de la IUPAC. Los peptidomimeticos de la presente descripcion tambien pueden ser diastereomeros (p.ej., epimeros) de compuestos de formula (I) si no se determina una estereoquimica especifica del centro quiral en la descripcion. Estos estereoisomeros se pueden preparar mediante una modificacion del procedimiento descrito a continuacion en el que se utilizan los isomeros apropiados (p.ej., epimeros/enantiomeros) de sustancias de partida quirales. En el caso de una estereoquimica ambigua en la descripcion anterior, cada epimero individual es parte de la presente descripcion, asi como una mezcla de ambos.
Una realizacion adicional de la presente descripcion tambien puede incluir compuestos, que son identicos a los compuestos de formula (I), excepto que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene un numero de masa atomica o masa diferente del numero de masa atomica o masico que se encuentra habitualmente en la naturaleza, p.ej. compuestos enriquecidos en 2H (D), 3H, 11C, 14C, 127I etc. Estos analogos isotopicos y sus sales y formulaciones farmaceuticas se consideran agentes utiles en la terapia y/o el diagnostico, por ejemplo, pero sin limitarse a, cuando un ajuste fino del tiempo de semivida en vivo puede conducir a un regimen de dosificacion optimizado.
Una realizacion concreta adicional de la descripcion se refiere a derivados de formula general (I), en donde especificamente
T1 es el residuo de D a-aminoacido AA1D; y
T2 es el residuo de L a-aminoacido AA1;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Una realizacion concreta alternativa de la descripcion se refiere a derivados de formula general (I), en donde especificamente
P11 es un residuo de L a-aminoacido de una de las formulas AA7; AA9; o AA11;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion concreta alternativa de la descripcion se refiere a derivados de formula general (I), en donde especificamente
P4 es el residuo de L a-aminoacido AA10;
P6 es un residuo a-aminoacido de una de las formulas AA10d; o AA10C; y
P10 es el residuo de L a-aminoacido AA7; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion concreta adicional de la descripcion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente manera
T1 es DPro; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPic; o DTic;
T2 es Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH);
Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic; o Tic (7OH);
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P1, P3 y P10 son
P2 y P8 son P4 y P9 son P5 y P7 son P6 es P11 es
P12 es
independientemente Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; tBuGly; OctGly; Phe; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Tza;
independientemente His; Phe; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Tza; independientemente Ser; Hse; Thr; Dab; Dab(/Pr); Dap; Lys; Orn; o Orn (ZPr); independientemente Dap; Dab (2PyrMe); Dap; Lys; Orn; o Orn (ZPr);
Dab; Dap; DDab; DDap; o Pip;
Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; tBuGly; OctGly; Alba; Ser; Hse; Asn; Thr; o Tyr; y
Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Ser; Hse; Thr; o aloThr;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion concreta adicional de la descripcion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente manera
T1
es
T2
es
P1
P3 y r P10
P2
y P89 son
P4
y P97 son
P5
y P7 son
P6
es
P1
1 es
P1
2 2 es
son
DPro; DPro((3R)OH); DPro((3S)OH); DPro((4R)OH); DPro((4S)OH); DPic; o DTic;
Pro; Pro((4R)NH2); Pro((4S)NH2); Pro((4R)OH); Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; Oic; Tic; o Tic (7OH);
independientemente Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; tBuGly; OctGly; Phe; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Tza;
independientemente His; Phe; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Tza; independientemente Ser; Hse; Thr; Dab; Dab(/Pr); Dap; Lys; Orn; o Orn (ZPr); independientemente Dap; Dab (2PyrMe); Dap; Lys; Orn; o Orn (ZPr);
Dab; Dap; DDab; DDap o Pip;
Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; tBuGly; OctGly; Alba; Ser; Hse; Asn; o Thr; y
Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Ser; Hse; Thr; o a/oThr;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion de la invencion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente manera T1 es DPro;
T2 es Pro; o Pro((3S)OH);
P1 es Leu; Ile; Val; Nva; o Trp;
P2 es Su; Trp; o Tyr;
P3 es Leu; Cha; fBuGly; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
P4 es Dab;
P5 es Orn; o Lys;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab;
P8 es Trp;
P9 es Hse; o Dab;
P10 es tBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; o Trp;
P11 es Ala; Val; Alba; Ser; Asn; o Tyr; y P12 es Val; Ser; o a/oThr;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion concreta adicional de la invencion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente
manera
T1 es
DPro;
T2 es
Pro; o Pro((3S)OH);
P1 es
Leu; Ile; Val; Nva; o Trp;
P2 es
Su; Trp; o Tyr;
P3 es
Leu; Cha; fBuGly; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
P4 es
Dab;
P5 es
Orn; o Lys;
P6 es
Dab; DDab; o Pip;
P7 es
Dab;
P8 es
Trp;
P9 es
Hse; o Dab;
P10 es
fBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; o Trp;
P11 es
Ala; Val; Alba; Ser; o Asn; y
P12 es
Val; Ser; o a/oThr;
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion concreta adicional de la invencion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente
manera
T1 es
DPro;
T2 es
Pro; o Pro((3S)OH);
P1 es
Leu; Val; Nva; o Trp;
P2 es
Su; o Trp;
P3 es
Leu; Cha; tBuGly; Tyr; o Tyr(Me);
P4 es
Dab;
P5 es
Orn; o Lys;
P6 es
DDab; o Pip;
P7 es
Dab;
P8 es
Trp;
P9 es
Hse; o Dab;
P10 es
tBuGly; Val; Nva; Cha; o Chg;
P11 es
Ala; Val; Alba; o Ser; y
P12 es
Val; Ser; o a/oThr;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion concreta adicional de la descripcion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente manera
T1
es
T2
es
P1
es
P2
es
P3
es
P4
y P7 son
P5
es
P6
es
P8
es
P9
es
o CD 0)
P1
1 es
P12 es
DPro;
Pro; Pro((4S)OH); Pro((3R)OH); o Pro((3S)OH);
Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Phe; Trp; o Tyr;
Su; Phe; Trp; o Tyr;
Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; tBuGly; Phe; Trp; Tyr; o Tyr(Me); Dab;
Lys; Orn; o Orn (iPr);
Dab; Dap; DDab; DDap o Pip;
Phe; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
Ser; Hse; Dab; o Dap;
Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; o tBuGly;
Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Alba; Ser; Hse; o Thr; y Ala; Leu; Ile; Val; Nva; Ser; Hse; Thr; o aloThr;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion concreta adicional de la invencion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente manera
T1 es
DPro;
T2 es
Pro; o Pro((3S)OH);
P1 es
Leu; Ile; Val; Nva; o Trp;
P2 es
Su; Trp; o Tyr;
P3 es
Leu; Cha; fBuGly; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
P4 y P7 son
Dab;
P5 es
Orn; o Lys;
P6 es
DDab; o Pip;
P8 es
Trp;
P9 es
Hse; o Dab;
P10 es
fBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; o Chg;
P11 es
Ala; Val; Alba; Ser; Asn; o Tyr; y
P12 es
Val; Ser; o a/oThr;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion concreta adicional de la invencion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente manera
T1 es DPro;
T2 es Pro; o Pro((3S)OH);
P1 es Leu; Ile; Val; Nva; o Trp;
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P2 es
Su; Trp; o Tyr;
P3 es
Leu; Cha; fBuGly; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
P4 y P7 son
Dab;
P5 es
Orn; o Lys;
P6 es
DDab; o Pip;
P8 es
Trp;
P9 es
Hse; o Dab;
P10 es
fBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; o Chg;
P11 es
Ala; Val; Alba; Ser; o Asn; y
P12 es
Val; Ser; o aloThr;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion concreta adicional de la descripcion, los elementos de formula general (I) se definen de la siguiente manera
T1 es
DPro;
T2 es
Pro; o Pro((3S)OH);
P1 es
Leu; Val; Nva; o Trp;
P2 es
Su; o Trp;
P3 es
Leu; Cha; Chg; fBuGly; Tyr; o Tyr(Me);
P4 y P7 son
Dab;
P5 es
Lys; u Orn;
P6 es
DDab; o Pip;
P8 es
Trp;
P9 es
Hse; o Dab;
P10 es
Val; Nva; Cha; Chg; o fBuGly;
P11 es
Ala; Val; Alba; o Ser; y
P12 es
Val; Ser; o a/oThr;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Mas adelante, sigue una lista de abreviaturas, correspondientes a la practica habitual generalmente adoptada, de aminoacidos, o radicales de los cuales, que son adecuados para los fines de la presente invencion y se mencionan en este documento.
A pesar de esta determinacion especifica de aminoacidos, se observa que, para un experto en la tecnica, es obvio que los derivados de estos aminoacidos, que tienen propiedades estructurales y fisico-quimicas similares, conducen a analogos funcionales con actividad biologica similar, y por lo tanto todavia forman parte de la esencia de esta invencion.
Ala L-Alanina
Arg L-Arginina
Asn L-Asparragina
Aspid Acido L-aspartico Cit L-Citrulina
Cys L-Cisteina
Gln L-Glutamina
Glu Acido L-glutamico Gly Glicina
His L-Histidina
Ile L-Isoleucina
Leu L-Leucina
Lys L-Lisina
Met L-Metionina
Orn L-Ornitina
Phe L-Fenilalanina
Pro L-Prolina
Ser L-Serina
Thr L-Treonina
Trp L-Triptofano
Tyr L-Tirosina
Val L-Valina
Abu Acido (S)-2-aminobutanoico
Agp Acido (S)-2-amino-3-guanidinopropanoico
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Ala(tBu)
Ala(4butoxiPhUr)
Ala(cHex)
Ala(cPr)
Ala(PrUr)
Ala(2ClPhUr)
Ala(4ClPhUr)
Ala(2Furilo)
Ala(3Furilo)
Ala(1 Im)
Ala(2Im)
Ala(Ppz)
Ala(cPr)
Ala(Pirazinilo)
Ala(1 Pirazolilo) Ala(3Pirazolilo) Ala(2Pirimidin) Ala(4Pirimidin) Ala(5Pirimidin) Ala(3PyrMeUr) Ala(2Quin)
Ala(3Quin)
Ala(4Quin)
Alb
fBuGly
Bbta
Bip
Cha
Chg
Dab
Dab(Ac)
Dab(cPr)
Dab(iPr)
Dab(2PyrMe)
Dap
Dap(Ac)
Dap(AcThr)
Dap(cPr)
Dap(/Pr)
Dap(MeSO2) Dap(2,3-OHpropionilo) Dap (Thr)
Gly (cPr)
hAla(1 Im)
hAla(2Im)
hArg
hCha
hCys
hHis
hLeu
hLys
h2Pal
h3Pal
h4Pal
hSer
hTrp
hTyr
His(Me)
His(Bn)
Hse
Lys(Bz)
Lys(Me)
Lys(Nic)
Met(O2)
1Nal
2Nal
Acido (S)-2-amino-4,4-dimetilpentanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-(4-butoxifenil)ureido)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico
Acido (S)-2-amino-3-ciclopropilpropanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-isopropilureido)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-(2-clorofenil)ureido)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-(4-clorofenil)ureido)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(furan-2-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(furan-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-1-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-2-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(piperazin-1-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-ciclopropilpropanoico
Acido (S)-2-amino-3-(pirazin-2-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(1 H-pirazol-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(pirimidin-2-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(pirimidin-4-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(pirimidin-5-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-(piridin-3-ilmetil)ureido)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(quinolin-2-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(quinolin-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(quinolin-4-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-ureidopropanoico
Acido (S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoico
Acido (S)-2-amino-3-(1 -benzotiofen-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-bifenilil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico
Acido (S)-2-amino-2-ciclohexilacetico
Acido (S)-2,4-diaminobutanoico
Acido (S)-4-acetamido-2-aminobutanoico
Acido (S)-2-amino-4-(ciclopropilamino)butanoico
Acido (S)-2-amino-4-(isopropilamino)butanoico
Acido (S)-2-amino-4-(piridin-2-ilmetilamino)butanoico
Acido (S)-2,3-diaminopropanoico
Acido (S)-3-acetamido-2-aminopropanoico
Acido (S)-3-((2S,3R)-2-acetamido-3-hidroxibutanamido)-2-aminopropanoico
Acido (S)-2-amino-3-(ciclopropilamino)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(isopropilamino)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(metilsulfonamido)propanoico
Acido (2S)-2-amino-3-(2,3-dihidroxipropanamido)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-((2S, 3R)-2-amino-3-hidroxibutanamido)-propanoico
Acido (S)-2-amino-2-ciclopropilacetico
Acido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-1-il)-butanoico
Acido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-2-il)-butanoico
Acido (S)-2-amino-6-guanidinohexanoico
Acido (S)-2-amino-4-ciclohexilbutanoico
Acido (S)-2-amino-4-mercaptobutanoico
Acido (S)-2-amino-4-(1 )H-imidazol-5-il)butanoico
Acido (S)-2-amino-5-metilhexanoico
Acido (S)-2,7-diaminoheptanoico
Acido (S)-2-amino-4-(piridin-2-il)-butanoico
Acido (S)-2-amino-4-(piridina-3-il)-butanoico
Acido (S)-2-amino-4-(piridina-4-il)-butanoico
Acido (S)-2-amino-4-hidroxibutanoico
Acido (S)-2-amino-4-(1 )H-indol-3-il)butanoico
Acido (S)-2-amino-4-(4-hidroxifenil)butanoico
Acido (S)-2-amino-3-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(1 -bencil-1 H imidazol-5-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-4-hidroxibutanoico
Acido (S)-2-amino-6-benzamidohexanoico
Acido (S)-2-amino-6-(metilamino)hexanoico
Acido (S)-2-amino-6-(nicotinamido)hexanoico
Acido (S)-2-amino-4-(metilsulfonil)butanoico
Acido (S)-2-amino-3-naftalen-1-ilpropanoico
Acido (S)-2-amino-3-naftalen-2-ilpropanoico
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Nle
Nle(6OBn)
Nva
OctG
Oic
Orn(Ac)
Orn(cPr)
Orn(/Pr)
2Pal
3Pal
4Pal
Phe(2Cl)
Phe(3Cl)
Phe(4Cl)
Phe(3,4CI)2)
Phe(2F)
Phe(3F)
Phe(4F)
Phe(3,4F2)
Phe(3CN)
Phe(4CN)
Phe(2CF3)
Phe(3CF3)
Phe(4CF3)
Phe(3,4 (CF3)2)
Phe(4COOMe)
Phg
Pic
Pip
Pro((4R)NH2)
Pro((4S)NH2)
Pro((3R)OH)
Pro((3S)OH)
Pro((4R)OH)
Pro((4S)OH)
Pro((4R)OBn)
Pro((4S)OBn)
Ser(Bn)
Ser(Me)
Thi
aloThr
Thr(Bn)
Thr(Me)
Thz
Thz(5,5Me2)
Tic
Tic(7OH)
T rp(7Aza)
Trp(5Br)
Trp(6Br)
Trp(6CF3)
Trp(5Cl)
Trp(6Cl)
Trp(5,6Cl)
Trp(5OH)
Tyr(Bn)
Tyr(Me)
Tyr(Ph)
Tyr(4OHPh)
Tza
Acido (S)-2-amino-hexanoico
Acido (S)-2-amino-6-(benciloxi)hexanoico
Acido (S)-2-aminopentanoico
Acido (S)-2-aminodecanoico
(2S,3aS,7aS)-octahidro-1 H-indol-2-carboxilico
Acido (S)-5-acetamido-2-aminopentanoico
Acido (S)-2-amino-5-(ciclopropilamino)pentanoico
Acido (S)-2-amino-5-(isopropilamino)pentanoico
Acido (S)-2-amino-3-(piridina-2-il)propionico
Acido (S)-2-amino-3-(piridina-3-il)propionico
Acido (S)-2-amino-3-(piridina-4-il)propionico
Acido (S)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(2-fluorofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-cianofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-cianofenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(2-(trifluorometil) fenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil) fenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil) fenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(3,4-bis (trifluorometil) fenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-(metoxicarbonil) fenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-2-fenilacetico
Acido (S)-piperidin-2-carboxilico
Acido 4-aminopiperidin-4-carboxilico
Acido (2S,4fi)-4-aminopirrolidin-2-carboxilico
Acido (2S,4S)-4-aminopirrolidin-2-carboxilico
Acido (2S,3fi)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxilico
Acido (2S,3S)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxilico
Acido (2S,4fi)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilico
Acido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilico
Acido (2S,4fi)-4-(benciloxi)pirrolidin-2-carboxilico
Acido (2S,4S)-4-(benciloxi)pirrolidin-2-carboxilico
Acido (S)-2-amino-3-(benciloxi)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-metoxi-propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(tiofen-2-il)propanoico
Acido (2S,3S)-2-amino-3-hidroxibutanoico
Acido (2S,3fi)-2-amino-3-(benciloxi)butanoico
Acido (2S,3fi)-2-amino-3-(metiloxi)butanoico
Acido (fi)-tiazolidin-4-carboxilico
Acido (fi)-2,2-dimetiltiazolidin-4-carboxilico
Acido (s)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxilico
Acido (S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxflico
Acido (S)-2-amino-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(5-bromo-1 H-indol-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(6-bromo-1 H-indol-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(6-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(5-cloro-1 H-indol-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(6-cloro-1 H-indol-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(5,6-dicloro-1 H-indol-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-(benciloxi)fenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(4-fenoxifenil)propanoico
Acido (S)-2-amino-3- [4-(4-hidroxifenoxi)fenil] propanoico
Acido (S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propanoico
La abreviatura de D-isomeros, p.ej. DLys corresponde al epimero en la posicion 2 del aminoacido apropiado descrito anteriormente. Lo mismo aplica para las descripciones genericas de los aminoacidos, p.ej. AA1 que tiene AA1D como epimero a correspondiente.
En una realizacion preferida de la invencion, los peptidomimeticos en horquilla p de formula general (I) se
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seleccionan del grupo que consiste en:
ciclo(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Val-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Alb-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Val-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Alb-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Trp-Cha-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Trp-Cha-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Trp-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Trp-Leu-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Val-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Trp-Trp-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Trp-His-Tyr(Me)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-a/oThr-DPro-Pro-);
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion, los peptidomimeticos en horquilla p de formula general (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
ciclo(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-ile-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ile-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Ile-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Trp-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Trp-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-ile-Trp-fBuGly-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Trp-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Trp-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otra realizacion preferida de la invencion, el peptidomimetico de horquilla p de formula general (I) es: ciclo(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Tyr-Ser-DPro-Pro-); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con la presente invencion, estos peptidomimeticos en horquilla p se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende
(a) acoplar un soporte solido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-protegido de ese aminoacido que en el producto final deseado esta en posicion T1 o T2 o P1 a P12 como se definio anteriormente; estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoacido N-protegido igualmente protegido apropiadamente;
(b) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido en la etapa (a);
(c) acoplar el producto asi obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de ese aminoacido que en el producto final deseado esta en la posicion del siguiente elemento (T o P), siguiendo el sentido antihorario u horario la secuencia de acuerdo con la formula general (I) en la orientacion -COOH a -NH2; estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoacido N-protegido igualmente protegido apropiadamente;
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(d) eliminar el grupo N-protector del producto asi obtenido;
(e) repetir las etapas (c) y (d) hasta que se hayan introducido todos los residuos de aminoacidos;
(f) si se desea, desproteger selectivamente uno o mas grupos funcionales protegidos presentes en la molecula y transformar quimicamente el grupo o los grupos reactivos asi liberados;
(g) desprender el producto asi obtenido del soporte solido;
(h) ciclar el producto escindido del soporte solido;
(i) eliminar cualquier grupo protector presente en los grupos funcionales de cualquiera de los miembros de la cadena de residuos de aminoacidos y, si se desea, cualquiera de los grupos protectores que pueda estar presente adicionalmente en la molecula;
(j) si se desea, implementar transformaciones quimicas adicionales de uno o mas grupos reactivos presentes en la molecula; y
(k) si se desea, convertir el producto asi obtenido en una sal farmaceuticamente aceptable o convertir una sal farmaceuticamente aceptable, o no aceptable, asi obtenida en el correspondiente compuesto libre de formula
(l) o en una sal farmaceuticamente aceptable diferente.
Los enantiomeros de los compuestos definidos anteriormente en la presente memoria tambien forman parte de la presente descripcion. Estos enantiomeros se pueden preparar mediante una modificacion del procedimiento anterior en el que se utilizan enantiomeros de todos los materiales de partida quirales.
El procedimiento de la invencion se puede llevar a cabo ventajosamente en forma de sintesis de matriz paralela para producir bibliotecas de peptidomimeticos en horquilla p de la invencion. Tales sintesis paralelas permiten obtener matrices de numerosos compuestos (normalmente de 12 a 192, tipicamente 96) como se describio anteriormente con rendimientos moderados a altos y purezas definidas, minimizando la formacion de subproductos dimericos y polimericos. La eleccion correcta del soporte solido funcionalizado (es decir, soporte solido mas molecula conectora) y el sitio de ciclacion desempenan papeles clave.
El soporte solido funcionalizado se obtiene convenientemente de poliestireno entrecruzado, preferiblemente con divinilbenceno al 1-5%; poliestireno recubierto con espaciadores de polietilenglicol (Tentagel™); y resinas de poliacrilamida (vease tambien D. Obrecht, J.-M. Villalgordo, "Solid Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998).
El soporte solido se funcionaliza por medio de un conector, es decir, una molecula espaciadora bifuncional que contiene en un extremo un grupo de anclaje para unirse al soporte solido y en el otro extremo un grupo funcional escindible selectivamente utilizado para las posteriores transformaciones quimicas y procedimientos de escision. Para los fines de la presente invencion, se utilizan dos tipos de conectores:
Los conectores de tipo 1 estan disenados para liberar el grupo amida en condiciones acidas (H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). Los conectores de este tipo forman amidas del grupo carboxilo de los aminoacidos; los ejemplos de resinas funcionalizadas por tales estructuras conectoras incluyen resina de 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc- aminometil)fenoxiacetamido)aminometil]benzhidrilamina-PS, resina de 4-[((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-
aminometil)fenoxiacetamido)aminometil]-4-metil-benzidrilamina-PS(Resina de amida de Rink-MBHA-PS), y resina de 4-[((2,4-dimetoxi-fenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido)aminometil]benzhidrilamina-PS-(Resina de amida de Rink- bHA-PS). Preferiblemente, el soporte se obtiene a partir de poliestireno entrecruzado con, lo mas preferiblemente divinilbenceno al 1-5% y se funcionaliza por medio del conector 4-(((2,4-dimetoxi-fenil)Fmoc-
aminometil)fenoxiacetamido).
Los conectores de tipo 2 estan disenados para liberar finalmente el grupo carboxilo en condiciones acidas. Los conectores de este tipo forman esteres labiles a los acidos con el grupo carboxilo de los aminoacidos, generalmente esteres de bencilo, benzhidrilo y tritilo labiles a los acidos. Los ejemplos de tales estructuras conectoras incluyen 2- metoxi-4-hidroximetilfenoxi (conector Sasrin™), 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenoxi (conector de Rink), acido 4- (4-hidroximetil-3-metoxifenoxi)butirico (conector hMpB), tritilo y 2-clorotritilo. Preferiblemente, el soporte se obtiene a partir de poliestireno entrecruzado con, lo mas preferiblemente divinilbenceno al 1-5%, y funcionalizado por medio del conector 2-clorotritilo.
Cuando se lleva a cabo como una sintesis de matriz paralela, el procedimiento de la invencion se puede llevar a cabo ventajosamente como se describe a continuacion, pero sera inmediatamente evidente para los expertos en la tecnica como deberan modificarse estos procedimientos en caso de que se desee sintetizar un solo compuesto de la invencion.
Una cantidad de recipientes de reaccion (normalmente de 12 a 192, tipicamente 96) igual a la cantidad total de compuestos que se deben sintetizar por el metodo paralelo se carga con 25 a 1000 mg, preferiblemente 60 mg, del soporte solido funcionalizado apropiado, preferiblemente de 1 a 5% de poliestireno entrecruzado o resina Tentagel.
El disolvente que se va a utilizar debe ser susceptible de hinchar la resina e incluye, pero no se limita a, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano, tolueno, tetrahidrofurano (THF), etanol (EtOH), trifluoroetanol (TFE), alcohol isopropilico similares. Las mezclas disolventes que contienen al menos
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como un componente un disolvente polar (p.ej. TFE/DCM al 20%, THF/NMP al 35%) son beneficiosas para garantizar una alta reactividad y solvatacion de las cadenas peptidicas unidas a la resina (G.B. Fields, C.G. Fields, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207).
Con el desarrollo de diversos conectores que liberan el grupo acido carboxilico C-terminal en condiciones debilmente acidas, que no afectan a los grupos labiles a los acidos que protegen los grupos funcionales de las cadenas laterales, se han realizado progresos considerables en la sintesis de fragmentos peptidicos protegidos. El conector derivado de alcohol 2-metoxi-4-hidroxibencilico (conector Sasrin™, Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008) es escindible con acido trifluoroacetico diluido (TFA en DCM al 0,5-1%) y es estable a las condiciones de desproteccion Fmoc durante la sintesis de peptidos, siendo compatibles los grupos protectores adicionales basados en Boc/tBu con este esquema de proteccion. Otros conectores que son adecuados para el procedimiento de la invencion incluyen el conector de 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenoxi labil a los superacidos (Conector Rink, H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790), donde la eliminacion del peptido requiere acido acetico en DCM al 10% o acido trifluoroacetico en DCM al 0,2%; el conector derivado de acido 4-(4-hidroximetil-3-metoxifenoxi)butirico (conector HMPB, Florsheimer y Riniker, 1991, Peptides 1990: Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium, 131) que tambien se escinde con TfA/DCM al 1% para producir un fragmento peptidico que contiene todos los grupos protectores de la cadena lateral labiles a los acidos; y, ademas, el conector de cloruro de 2- clorotritilo (Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946), que permite la separacion del peptido utilizando una mezcla de acido acetico glacial/trifluoroetanol/DCM (1:2:7) durante 30 min.
Los grupos protectores adecuados para aminoacidos y, respectivamente, para sus residuos son, por ejemplo,
- para el grupo amino (que esta presente, p.ej., tambien en la cadena lateral de lisina)
Cbz
benciloxicarbonilo
Boc
terc-butiloxicarbonilo
Fmoc
9-fluorenilmetoxicarbonilo
Aloc
aliloxicarbonilo
Teoc
trimetilsililetoxicarbonilo
Tcc
tricloroetoxicarbonilo
Nps
o-nitrofenilsulfonilo;
Trt
trifenilmetilo o tritilo
- para el grupo carboxilo (que esta presente, p.ej., tambien en la cadena lateral del acido aspartico y glutamico) por conversion en esteres con los componentes de alcohol
tBu
terc-butilo
Bn
bencilo
Me
metilo
Ph
fenilo
Pac
fenacil alilo
Tse
trimetilsililetilo
Tce
tricloroetilo;
- para el grupo guanidino (que esta presente, p.ej., en la cadena lateral de la arginina)
Pmc 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
Ts tosilo (es decir, p-toluenosulfonilo)
Cbz benciloxicarbonilo
Pbf pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo;
- y para el grupo hidroxi (que esta presente, p.ej., en la cadena lateral de treonina y serina)
tBu terc-butilo
Bn bencilo
Trt tritilo
Aloc aliloxicarbonilo
Los derivados de aminoacidos protegidos con 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) se utilizan preferiblemente como unidades estructurales para la construccion de los mimeticos de bucle en horquilla p de la invencion. Para la desproteccion, es decir, la escision del grupo Fmoc, se puede utilizar piperidina en DMF al 20% o DBU al 2%/ piperidina en DMF al 2%, asi como 25% de hexafluoroisopropanol en CH2Cl2.
La cantidad del reactivo, es decir, del derivado de aminoacido, es generalmente de 1 a 20 equivalentes basandose la carga de miliequivalentes por gramo (meq/g) del soporte solido funcionalizado (tipicamente de 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de poliestireno) pesadas originalmente en el tubo de reaccion. Se pueden utilizar equivalentes adicionales de
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reactivos, si se requiere, para conducir la reaccion hasta su finalizacion en un tiempo razonable. Las estaciones de trabajo preferidas (sin embargo, sin limitarse a ellas) son la estacion Combi-chem de Labsource, el sintetizador Symphony y MultiSyn Tech's-Syro de Protein Technologies, este ultimo adicionalmente equipado con una unidad de transferencia y una caja de deposito durante el procedimiento de separacion del peptido lineal protegido del soporte solido. Todos los sintetizadores son capaces de proporcionar un entorno controlado, por ejemplo, las reacciones se pueden completar a temperaturas diferentes de la temperatura ambiente, asi como en atmosfera de gas inerte, si se desea.
La formacion del enlace amida requiere la activacion del grupo a-carboxilo para la etapa de acilacion. Cuando esta activacion se lleva a cabo por medio de las carbodiimidas comunmente utilizadas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068) o diisopropilcarbodiimida (DIC, Sarantakis et al., Biochem. BiopHis. Res. Commun. 1976, 73, 336-342), la diciclohexilurea resultante y, respectivamente, la diisopropilurea son insolubles y, respectivamente, solubles en los disolventes generalmente utilizados. En una variacion del metodo de la carbodiimida, se incluye 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, Konig y Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 788-798) como un aditivo a la mezcla de acoplamiento. HOBt previene la deshidratacion, suprime la racemizacion de los aminoacidos activados y actua como un catalizador para mejorar las reacciones de acoplamiento inactivo. Se han utilizado ciertos reactivos de fosfonio como reactivos de acoplamiento directo, tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- (dimetil-amino) -fosfonio (BOP, Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis 1976, 751-752), o hexaflurofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (Py-BOP, Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208) o tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3- tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato (HbTU, Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930); estos reactivos de fosfonio tambien son adecuados para la formacion in situ de esteres de HOBt con los derivados de aminoacidos protegidos. Mas recientemente, tambien se han utilizado la difenoxifosforilazida (DPPA) o el tetrafluoroborato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronio (TATU) o el hexafluorofosfato de O-(7-aza- benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU)/7-aza-1-hidroxibenzotriazol (HOAt, Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281) o tetrafluoroborato de (6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-1,1,3,3-tetrametiluronio (TCTU) o hexafluorofosfato (HCTU, Marder) , Shivo y Albericio: HCTU y TcTU: New Coupling Reagents: Development and Industrial Applications, Poster Presentation, Gordon Conference, febrero de 2002) como reactivos de acoplamiento, asi como hexafluorofosfato de 1,1,3,3-bis (tetrametilen)clorouronio (PyCIU) especialmente para el acoplamiento de aminoacidos N-metilados (J. Coste, E. Frerot, P. Jouin, B. Castro, Tetrahedron Lett. 1991,32, 1967) o difenil-fosfinato de pentafluorofenilo (S. Chen, J. Xu, Tetrahedron Lett. 1991,32, 6711).
Debido al hecho de que las reacciones de acoplamiento casi cuantitativas son esenciales, es deseable tener evidencia experimental de la finalizacion las reacciones. La prueba de ninhidrina (Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595), donde una respuesta colorimetrica positiva a una parte alicuota del peptido unido a la resina o peptido indica cualitativamente la presencia de la amina primaria, se puede realizar facil y rapidamente despues de cada etapa de acoplamiento. La quimica Fmoc permite la deteccion espectrofotometrica del cromoforo Fmoc cuando se libera con la base (Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42).
El intermedio unido a la resina dentro de cada recipiente de reaccion se lava libre del exceso de reactivos retenidos, de disolventes y de subproductos mediante exposicion repetida a uno o varios disolventes puros.
Los procedimientos de lavado se repiten hasta aproximadamente 30 veces (preferiblemente aproximadamente 5 veces), controlando la eficacia del reactivo, el disolvente y la eliminacion de subproductos mediante metodos tales como TLC, GC, LC-MS o inspeccion de los lavados.
El procedimiento descrito anteriormente para hacer reaccionar el compuesto unido a la resina con reactivos dentro de los pocillos de reaccion seguido de la eliminacion del exceso de reactivos, subproductos y disolventes se repite con cada transformacion sucesiva hasta que se haya obtenido el peptido lineal totalmente protegido unido a la resina final.
Antes de que este peptido lineal completamente protegido se desprenda del soporte solido, es posible, si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molecula y sustituir apropiadamente el grupo o los grupos reactivos asi liberados. Con este fin, los uno o mas grupos funcionales en cuestion deben estar inicialmente protegidos por un grupo protector que se pueda eliminar selectivamente sin afectar a los grupos protectores restantes presentes. Aloc (aliloxicarbonilo) es un ejemplo para un grupo protector de amino de este tipo que se puede eliminar selectivamente, p.ej. por medio de Pd° y fenilsilano en CH2Cl2, sin afectar a los grupos protectores restantes, tales como Fmoc, presentes en la molecula. El grupo reactivo asi liberado puede tratarse entonces con un agente adecuado para introducir el sustituyente deseado. De este modo, por ejemplo, un grupo amino se puede acilar por medio de un agente acilante correspondiente al sustituyente acilo que se va a introducir.
Despues del desprendimiento del peptido lineal completamente protegido del soporte solido, las soluciones/extractos individuales se manipulan a continuacion segun sea necesario para aislar los compuestos finales. Las manipulaciones tipicas incluyen, pero no se limitan a, evaporacion, concentracion, extraccion liquido/liquido, acidulacion, alcalinizacion, neutralizacion o reacciones adicionales en solucion.
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Las soluciones que contienen derivados peptidicos lineales totalmente protegidos que se han escindido del soporte solido y se han neutralizado con una base, se evaporan. La ciclacion se efectua a continuacion en solucion utilizando disolventes tales como DCM, DMF, dioxano, THF y similares. Varios reactivos de acoplamiento que se mencionaron anteriormente como activadores para la formacion del enlace amida se pueden utilizar para la ciclacion. La duracion de la ciclacion es de aproximadamente 6-48 horas, preferiblemente de aproximadamente 16 horas. Se realiza un seguimiento del progreso de la reaccion, p.ej mediante RP-HPLC (Cromatografia liquida de alta resolucion de fase inversa). A continuacion, el disolvente se elimina mediante evaporacion, el derivado peptidico ciclico totalmente protegido se disuelve en un disolvente que no es miscible con agua, tal como DCM, y la solucion se extrae con agua o una mezcla de disolventes miscibles en agua, para eliminar cualquier exceso del reactivo de acoplamiento.
Finalmente, el derivado peptidico completamente protegido se trata con TFA al 95%, H2O al 2,5%, TIS al 2,5% o TFA al 87,5%, DODT al 2,5%, tioanisol al 5%, H2O al 5% u otra combinacion de secuestrantes para efectuar la escision de grupos protectores. El tiempo de reaccion de escision es comunmente de 30 minutos a 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 2,5 horas. Los componentes volatiles se evaporan hasta sequedad y el peptido bruto se disuelve en AcOH en agua al 20% y se extrae con eter isopropilico u otros disolventes que son adecuados por lo tanto. La capa acuosa se recoge y se evapora hasta sequedad, y se obtiene el peptido ciclico completamente desprotegido. Alternativamente, el peptido ciclico desprotegido se puede precipitar y lavar utilizando Et2O frio.
Para algunos compuestos de la presente invencion de acuerdo con la formula general (I) se requieren etapas sinteticas adicionales. Estas transformaciones se pueden aplicar a un peptido ciclico o lineal parcialmente desprotegido, unido o ya liberado del soporte solido o a la molecula desprotegida final.
Dependiendo de su pureza, el producto final obtenido anteriormente se puede utilizar directamente para ensayos biologicos, o se tiene que purificar adicionalmente, por ejemplo mediante HPLC preparativa.
Como se menciono anteriormente, es posible despues, si se desea, convertir el producto ciclico totalmente desprotegido asi obtenido en una sal farmaceuticamente aceptable o convertir una sal farmaceuticamente aceptable, o inaceptable, asi obtenida en la correspondiente sal libre o en otra sal diferente, farmaceuticamente aceptable. Cualquiera de estas operaciones se puede llevar a cabo mediante metodos bien conocidos en la tecnica.
En general, las unidades estructurales para los peptidomimeticos de la presente invencion se pueden sintetizar de acuerdo con los metodos de la bibliografia, que son conocidos por los expertos en la tecnica o estan disponibles comercialmente. Todos los demas aminoacidos correspondientes se han descrito como desprotegidos o como racematos protegidos con Boc o Fmoc, (D)- o (L)-isomeros. Se apreciara que las unidades estructurales de aminoacidos no protegidos se pueden transformar facilmente en las unidades estructurales de aminoacidos protegidos con Fmoc correspondientes requeridos para la presente invencion mediante manipulaciones de grupos de proteccion convencionales. Las revisiones que describen metodos generales para la sintesis de a-aminoacidos incluyen: R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, "Synthesis of optically active a- amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989. Un metodo especialmente util para la sintesis de a-aminoacidos opticamente activos relevantes para esta invencion incluye la resolucion cinetica utilizando enzimas hidroliticas (M.A. Verhovskaya, I.A. Yamskov, Russian Chem Rev. 1991, 60, 1163-1179; R.M. Williams, "Synthesis of optically active a-amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Capitulo 7, pag. 257-279). La resolucion cinetica utilizando enzimas hidroliticas implica la hidrolisis de amidas y nitrilos por aminopeptidasas o nitrilasas, la escision de grupos N-acilo por acilasas y la hidrolisis del ester por lipasas o proteasas. Esta bien documentado que ciertas enzimas conduciran especificamente a enantiomeros (L) puros, mientras que otras proporcionaran los enantiomeros (D) correspondientes (p.ej.: R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, "Synthesis of optically a-amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989).
Los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se pueden utilizar en una amplia gama de aplicaciones con el fin de inhibir el crecimiento de microorganismos o destruirlos, lo que conduce al efecto terapeutico deseado en seres humanos o, debido a su etiologia similar, en otros mamiferos. En concreta, se pueden utilizar para inhibir el crecimiento o destruir bacterias Gram-negativas tales como Klebsiella pneumoniae y/o Acinetobacter baumannii y/o Escherichia coli.
Se pueden utilizar, por ejemplo, como desinfectantes o como conservantes para materiales tales como productos alimenticios, cosmeticos, medicamentos y otros materiales que contienen nutrientes. Los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion tambien se pueden utilizar para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con infeccion microbiana en plantas y animales.
Para su uso como desinfectantes o conservantes, los peptidomimeticos en horquilla p se pueden anadir al material deseado individualmente, como mezclas de varios peptidomimeticos en horquilla p o combinados con otros agentes antimicrobianos.
Los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se pueden utilizar para tratar o prevenir infecciones o enfermedades relacionadas con tales infecciones, concretamente infecciones nosocomiales causadas por bacterias
Gram negativas relacionadas con enfermedades tales como neumonia asociada a ventilacion mecanica (VAP), neumonia adquirida en el hospital ( HAP), neumonia asociada a la asistencia sanitaria (HCAP); infecciones relacionadas con cateteres y no relacionadas con cateteres, tales como infecciones del tracto urinario (ITU) o infecciones del torrente sanguineo (ITS); infecciones relacionadas con enfermedades respiratorias tales como 5 fibrosis quistica, enfisema, asma o neumonia; infecciones relacionadas con enfermedades de la piel o de los tejidos blandos, tales como heridas quirurgicas, heridas traumaticas o quemaduras; infecciones relacionadas con enfermedades gastrointestinales tales como diarrea epidemica, enterocolitis necrosante, tiflitis, gastroenteritis o pancreatitis; infecciones relacionadas con enfermedades oculares tales como queratitis y endoftalmitis; infecciones relacionadas con enfermedades del oido tales como otitis; infecciones relacionadas con enfermedades del sistema 10 nervioso central tales como abscesos cerebrales y meningitis o encefalitis; infecciones relacionadas con enfermedades oseas tales como osteocondritis y osteomielitis; infecciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares tales como endocartitis y pericarditis; o infecciones relacionadas con enfermedades genitourinarias tales como epididimitis, prostatitis y uretritis. Se pueden administrar individualmente, como mezclas de varios peptidomimeticos en horquilla p, combinados con otros agentes antimicrobianos o antibioticos, o agentes 15 anticancerosos, o agentes antivirales (p.ej., anti-VIH), o combinados con otros agentes farmaceuticamente activos. Los peptidomimeticos en horquilla p se pueden administrar per se o como composiciones farmaceuticas.
Los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se pueden administrar per se o se pueden aplicar como una formulacion apropiada junto con portadores, diluyentes o excipientes bien conocidos en la tecnica.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se pueden 20 fabricar por medio de procedimientos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, fabricacion de comprimidos recubiertos, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o liofilizacion. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular de manera convencional utilizando uno o mas portadores, diluyentes, excipientes o agentes auxiliares fisiologicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los peptidomimeticos en horquilla p activa en preparaciones que se pueden utilizar farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende del metodo de 25 administracion elegido.
Para la administracion topica, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se pueden formular como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como es bien conocido en la tecnica.
Las formulaciones sistemicas incluyen las disenadas para administracion por inyeccion, p.ej. inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, asi como aquellas disenadas para la administracion 30 transdermica, transmucosa, oral o pulmonar.
Para los inyectables, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se pueden formular en soluciones adecuadas, preferiblemente en tampones fisiologicamente compatibles tales como solucion de Hink, solucion de Ringer o tampon salino fisiologico. Las soluciones pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion 35 pueden estar en forma de polvo para su combinacion con un vehiculo adecuado, p.ej., agua esteril libre de pirogenos, antes de su uso.
Para la administracion transmucosa, se utilizan en la formulacion penetrantes apropiados para la barrera que se va a atravesar como se conoce en la tecnica.
Para la administracion oral, los compuestos se pueden formular facilmente combinando los peptidomimeticos en 40 horquilla p activos de la invencion con portadores farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica. Tales portadores permiten que los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se formulen en forma de comprimidos, pildoras, grageas, capsulas, liquidos, geles, jarabes, pastas semiliquidas, suspensiones, etc., para la ingestion oral por parte del paciente que se vaya a tratar. Para formulaciones orales tales como, por ejemplo, polvos, capsulas y comprimidos, los excipientes adecuados incluyen cargas tales como azucares, tales como lactosa, sacarosa, manitol 45 y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidon de maiz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulacion; y agentes aglutinantes. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidonas entrecruzadas, agar, o acido alginico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Si se desea, las formas de dosificacion solidas se pueden recubrir con azucar o se pueden 50 recubrir con recubrimiento enterico utilizando tecnicas convencionales.
Para las preparaciones liquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, etc. Ademas, se pueden anadir aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares.
Para la administracion bucal, la composicion puede adoptar la forma de comprimidos, pastillas, etc. formuladas como 55 de costumbre.
Para administracion por inhalacion, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se administran convenientemente en forma de una pulverizacion en aerosol procedente de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p.ej. diclorodifluorometano, tricloroflurometano, dioxido de carbono u otro gas
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adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular capsulas y cartuchos, p.ej. de gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon.
Los compuestos tambien se pueden formular en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios junto con bases de supositorios apropiadas tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Ademas de las formulaciones descritas anteriormente, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion tambien se pueden formular como preparaciones de deposito. Tales formulaciones de accion prolongada se pueden administrar mediante implantacion (p.ej., por via subcutanea o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Para la fabricacion de tales preparaciones de deposito, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se pueden formular con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (p.ej., como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como sales escasamente solubles.
Ademas, se pueden emplear otros sistemas de administracion farmaceutica tales como liposomas y emulsiones bien conocidos en la tecnica. Tambien se pueden emplear ciertos disolventes organicos tales como dimetilsulfoxido. Adicionalmente, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se pueden administrar utilizando un sistema de liberacion sostenida, tal como matrices semipermeables de polimeros solidos que contienen el agente terapeutico (p.ej., dispositivos intraluminales recubiertos). Se han establecido diversos materiales de liberacion sostenida y son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Las capsulas de liberacion sostenida pueden, segun su naturaleza quimica, liberar los compuestos durante algunas semanas hasta mas de 100 dias. Dependiendo de la naturaleza quimica y la estabilidad biologica del agente terapeutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilizacion de proteinas.
Como los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion pueden contener residuos cargados, se pueden incluir en cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente como tales o como sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables tienden a ser mas solubles en disolventes acuosos y otros disolventes proticos que las formas libres correspondientes.
Los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion, o las composiciones de los mismos, se utilizaran generalmente en una cantidad eficaz para lograr el proposito pretendido. Se debe entender que la cantidad utilizada dependera de la aplicacion concreta.
Por ejemplo, para su uso como un desinfectante o conservante, se aplica o se anade al material a desinfectar o conservar una cantidad eficaz como antimicrobiano de un peptidomimetico en horquilla p de la invencion, o una composicion del mismo. Por cantidad eficaz como antimicrobiano se entiende una cantidad de un peptidomimetico en horquilla p de la invencion, o una composicion del mismo, que inhibe el crecimiento de, o es letal para, una poblacion microbiana diana. Aunque la cantidad eficaz como antimicrobiano dependera de la aplicacion concreta, para su uso como desinfectantes o conservantes, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion, o composiciones de los mismos, se agregan o aplican habitualmente al material a desinfectar o conservar en cantidades relativamente bajas. Tipicamente, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion comprenden menos de aproximadamente 5% en peso de una solucion o material desinfectante a conservar, preferiblemente menos de 1% en peso y mas preferiblemente menos de 0,1% en peso. Un experto en la tecnica podra determinar cantidades eficaces como antimicrobiano de los peptidomimeticos en horquilla p concretos de la invencion para aplicaciones concretas sin experimentacion indebida utilizando, por ejemplo, los resultados de los ensayos in vitro proporcionados en los ejemplos.
Para su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones microbianas o enfermedades relacionadas con tales infecciones, los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion, o sus composiciones, se administran o aplican en una cantidad terapeuticamente eficaz. Por cantidad terapeuticamente eficaz se entiende una cantidad eficaz para mejorar los sintomas o para mejorar, tratar o prevenir infecciones microbianas o enfermedades relacionadas con las mismas. La determinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz esta dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica, especialmente a la vista de la descripcion detallada proporcionada en la presente memoria.
Como en el caso de desinfectantes y conservantes, para la administracion topica para el tratamiento o la prevencion de infecciones bacterianas y/o infecciones viricas, se puede determinar una dosis terapeuticamente eficaz utilizando, por ejemplo, los resultados de los ensayos in vitro proporcionados en los ejemplos. El tratamiento se puede aplicar mientras la infeccion este visible, o incluso cuando no sea visible. Un experto en la tecnica podra determinar cantidades terapeuticamente eficaces para el tratamiento de infecciones topicas sin una experimentacion excesiva.
Para la administracion sistemica, una dosis terapeuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentracion de peptidomimetico en horquilla p circulante que incluya una CI50 como se determina en el cultivo celular (es decir, la concentracion de un compuesto de prueba que es letal para 50% de un cultivo celular). Tal informacion se puede utilizar para determinar con mayor precision las dosis utiles en seres humanos.
Las dosificaciones iniciales tambien se pueden determinar a partir de datos in vivo, p.ej. modelos animales,
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utilizando mecanismos que son bien conocidos en la tecnica. Un experto en la tecnica podria optimizar facilmente la administracion a seres humanos basandose en datos de animales.
Las cantidades de dosificacion para aplicaciones en forma de agentes antiinfecciosos se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma de los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion que son suficientes para mantener el efecto terapeutico. Los niveles sericos terapeuticamente eficaces se pueden lograr administrando dosis multiples cada dia.
En casos de administracion local o captacion selectiva, la concentracion local eficaz de los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion puede no estar relacionada con la concentracion en plasma. Un experto en la tecnica sera capaz de optimizar las dosificaciones locales terapeuticamente eficaces sin excesiva experimentacion.
La cantidad de peptidomimeticos en horquilla p administrada dependera, por supuesto, del sujeto que se este tratando, del peso del sujeto, de la gravedad de la afeccion, de la forma de administracion y del juicio del medico que prescribe.
La terapia antimicrobiana se puede repetir intermitentemente mientras las infecciones son detectables o incluso cuando no son detectables. La terapia se puede proporcionar sola o combinada con otros farmacos, tales como, por ejemplo, agentes anti-VIH o agentes anticancerosos, u otros agentes antimicrobianos.
Normalmente, una dosis terapeuticamente eficaz de los peptidomimeticos en horquilla p descritos en la presente memoria proporcionara un beneficio terapeutico sin causar toxicidad sustancial.
La toxicidad de los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se puede determinar mediante procedimientos farmaceuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, p.ej., determinando DL50 (la dosis letal para 50% de la poblacion) o la DL100 (la dosis letal para 100% de la poblacion). La razon entre el efecto toxico y terapeutico de la dosis es el indice terapeutico. Se prefieren los compuestos que muestran altos indices terapeuticos. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden utilizar para formular un intervalo de dosificacion que no sea toxico para su uso en seres humanos. La dosificacion de los peptidomimeticos en horquilla p de la invencion se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la dosis eficaz con poca o ninguna toxicidad. La dosificacion puede variar dentro del intervalo dependiendo de la forma de dosificacion empleada y de la via de administracion utilizada. La formulacion exacta, la via de administracion y la dosis pueden ser elegidas por el medico individual a la vista del estado del paciente (vease, p.ej. Fingl et al. 1975, en: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Capitulo.1, pag. 1).
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion, pero no deben interpretarse como limitantes de su alcance de ninguna manera.
Abreviaturas:
Ac Acetilo;
BSA Albumina de suero bovino;
Boc ferc-Butiloxicarbonilo;
DCHA Diciclohexilamina;
DEAD Azodicarboxilato de dietilo;
DIPEA Diisopropiletilamina;
DMEM Medio de Eagle modificado de Dulbecco;
DODT 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol;
FCS Suero de ternera fetal;
Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonilo;
HATU Hexafluorofosfato de O- (7-aza-benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HBSS Solucion salina tamponada de Hank;
HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1 -il) -N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HCTU Hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
Hepes Acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfonico;
HOAt 1 -Hidroxi-7-azabenzotriazol;
IMDM Medios de Dulbecco modificados de Iscove;
PyBop® Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio;
TIS Triisopropilsilano;
TPP Trifenilfosfina;
RPMI Medio del Roswell Park Memorial Institute;
rt Temperatura ambiente.
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Ejemplos
1. Sintesis de peptidos
1.1 Procedimientos sinteticos generales
Un metodo general para la sintesis de los peptidomimeticos de la presente invencion se ilustra a continuacion. Esto es para demostrar el concepto principal y no limita o restringe la presente invencion de ninguna manera. Un experto en la tecnica puede modificar facilmente estos procedimientos, especialmente, pero sin limitarse a, la eleccion de una posicion de partida diferente dentro del sistema anular, para lograr de todos modos la preparacion de los compuestos peptidomimeticos ciclicos reivindicados de la presente invencion.
Acoplamiento del primer residuo de aminoacido protegido a la resina
En un matraz seco, la resina de cloruro de 2-clorotritilo (poliestireno, entrecruzado en 1%, carga: 1,4 mmoles/g) se hincho en CE^Cb seco durante 30 minutos (7 ml de CE^Cb por g de resina). Se anadio una solucion de 0,8 eq del aminoacido protegido con Fmoc y 6 eq de DIPEA en CE^Cb seco/DMF (4/1) (10 ml por g de resina). Despues de agitar durante 2-4 horas a temperatura ambiente, la resina se separo por filtracion y se lavo sucesivamente con CH2Cl2, DMF, CH2Cl2, DMF y CE^C^. A continuacion se anadio una solucion de CE^Cb seco/MeOH/DIPEA (17:2:1) (10 ml por g de resina). Despues de agitar durante 3 x 30 minutos, la resina se separo por filtracion en un embudo sinterizado previamente pesado y se lavo sucesivamente con C^Cb, DMF, C^Cb, MeOE C^Cb, MeOE C^Cb (2x) y Et2O (2x). La resina se seco a alto vacio durante la noche. La masa final de resina se calculo antes del control cualitativo.
Se prepararon las siguientes resinas precargadas: resina Fmoc-Dab(Boc)-2-clorotritilo, resina Fmoc-Pro-2-clorotritilo, resina FmocDPro-2-clorotritilo, resina Fmoc-a/oThr-2-clorotritilo, y resina Fmoc-Tyr(Me)-2-clorotritilo.
Sintesis del fragmento peptidico completamente protegido
La sintesis se llevo a cabo en un sintetizador Syro-peptide (MultiSynTech GmbE) utilizando de 24 a 96 recipientes de reaccion. En cada recipiente se colocaron aproximadamente 80 mg de la resina anterior (peso de la resina antes de la carga). Se programaron y llevaron a cabo os siguientes ciclos de reaccion:
Etapa
Reactivo Tiempo
1
C^Cb, lavar e hinchar (manual) 1 x 3 min
2
DMF, lavar e hinchar 2 x 30 min
3
piperidina al 20%/DMF 1 x 5 min y 1 x 15 min
4
DMF, lavar 5 x 1 min
5
3,5 eq. Fmoc aminoacido/DMF + 3,5 eq. PyBOP + 7 eq. DIPEA 1 x 60 min
6
3,5 eq. Fmoc aminoacido/DMF + 3,5 eq. EATU o PyBOP o ECTU + 7 eq. DIPEA 1 x 60 min
7
DMF, lavar 5 x 1 min
8
piperidina al 20%/DMF 1 x 5 min y 1 x 15 min
9
DMF, lavado 5 x 1 min
10
C^Cb, lavado (al final de la sintesis) 3 x 1 min
Las etapas 5 a 9 se repiten para anadir cada residuo de aminoacido.
Despues de que se habia terminado la sintesis del fragmento peptidico completamente protegido, se usaron los procedimientos de escision, ciclacion y tratamiento, como se describe a continuacion, para la preparacion de los compuestos finales.
Escision, ciclacion de la cadena principal y desproteccion
Despues del ensamblaje del peptido lineal, la resina se suspendio en 1 ml de TFA al 1% en C^Cb (v/v, 0,14 mmoles) durante 3 minutos y se filtro, y el producto filtrado se neutralizo con 1 ml de DIPEA al 20% en C^Cb (v/v 1,15 mmoles). Este procedimiento se repitio cuatro veces para asegurar la finalizacion del corte. La resina se lavo tres veces con 1 ml de C^C^. La C^Cb las capas que contienen el producto se evaporaron hasta a sequedad.
El peptido lineal completamente protegido se solubilizo en 8 ml de DMF seca. A continuacion se anadieron al peptido 2 eq. de EATU y 2. eq. de EOAt en DMF seca (1-2 ml) y 4 eq. de DIPEA en DMF seca (1-2 ml), seguido de agitacion durante aprox. 16 h. Las sustancias volatiles se eliminaron mediante evaporacion. El peptido ciclico bruto se disolvio
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en 7 ml de CH2CI2 y se lavo tres veces con 4,5 ml de acetonitrilo al 10% en agua (v/v). La capa CH2CI2 se evaporo continuacion hasta a sequedad.
Para desproteger completamente el peptido, se anadieron 7 ml de coctel de escision TFA/DODT/tioanisol/H2O (87,5:2,5:5:5), y la mezcla se mantuvo durante 2,5-4 h a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. La mezcla de reaccion se evaporo casi hasta a sequedad y el peptido se precipito con 7 ml de Et2O trio. El precipitado se lavo 3 veces con 4 ml de Et2O trio.
Procedimiento de purification (LC-MS de fase inversa preparativa)
Los compuestos se puriticaron mediante cromatogratia de tase inversa utilizando una columna Phenomenex Gemini NX-C18, 30 x 100 mm, 5 pm (Num. Cat. 00D-4435-U0-AX) o una columna Waters XBridge C18 OBD, 30 x 100 mm, 5 pm. (Num. Cat. 186002982).
Las tases moviles utilizadas tueron:
A: TFA al 0,1% en agua/acetonitrilo 95/5 v/v B: TFA al 0,1% en acetonitrilo
Las pendientes de gradiente en las rondas preparativas se adaptaron cada vez basandose en el analisis de LC-MS analitica del producto bruto. Como ejemplo, se ejecuto una ronda tipica (puriticacion de Ej. 11) utilizando la columna Phenomenex con un caudal de 35 ml/min ejecutando un gradiente de B al 0% durante 0-1 min, a B al 25% durante
1.1 min a un tinal de B al 45% durante 8 min (tiempo de retencion: 5,96 min en este caso).
Deteccion: MS y UV @ 220 nm
Las tracciones recogidas se evaporaron utilizando un evaporador Genevac HT4 o un sistema Buchi.
Alternativamente para cantidades mas grandes se utilizo el siguiente sistema de puriticacion mediante LC:
Columna: columna Waters XBridge C18 OBD, 50 x 250 mm, 10 pm (Num. Cat. 186003900)
Fase movil A: TFA al 0,1% en agua Fase movil B: Acetonitrilo Velocidad de tlujo: 150 ml/min Deteccion: UV a 220 nm
Despues de la liotilizacion, los productos se obtuvieron tipicamente en torma de polvo de color blanco a blanquecino y se analizaron mediante metodos de HPLC-ESI-MS como se describe a continuacion. Los datos analiticos despues de la puriticacion mediante HPLC preparativa se muestran en Tabla 1.
1.2 Metodos analiticos Metodo analitico A:
Los tiempos de retencion de la HPLC analitica (RT, en minutos) se determinaron utilizando una columna Ascentis
Express C18, 50 x 2,1 mm, 2,7 pm, con los siguientes disolventes. A (H2O + TFA al 0,1%) y B (CH3CN + TFA al
0,085%) y el gradiente: 0 - 0,05 min: A al 97%, B al 3%; 3,3 min: A al 15%, B al 85%; 3,32 min: A al 3%, B al 97%; 3,32 - 3,55 min: A al 3%, B al 97%; 3,57-3,7 min: A al 97%, B al 3%. Velocidad de tlujo =1,6 ml/min a 55°C.
Metodo analitico B:
Los tiempos de retencion de HPLC analitica (RT, en minutos) se determinaron utilizando una columna Ascentis Express C18, 50 x 3,0 mm, 2,7 pm, con los siguientes disolventes. A (H2O + TFA al 0,1%) y B (CH3CN + TFA al
0,085%) y el gradiente: 0 - 0,05 min: A al 97%, B al 3%; 4,95 min: A al 3%, B al 97%; 4,95-5,35 min: A al 3%, B al
97%; 5,37-5,4 min: A al 97%, B al 3%. Velocidad de tlujo=1,3 ml/min a 55°C.
Metodo analitico C:
Los tiempos de retencion de HPLC analitica (RT, en minutos) se determinaron utilizando una columna Gemini NX C18, 50 x 2,0 mm, 3,0 pm, con los siguientes disolventes. A (H2O + TFA al 0,1%) y B (CH3CN + TFA al 0,085%) y el gradiente: 0 - 0,1 min: A al 97%, B al 3%; 2,7 min: A al 3%, B al 97%; 2,7-3.0 min: A al 3%, B al 97%; 3,05-3,3 min: A al 97%, B al 3%. Velocidad de tlujo=0,8 ml/min a 45°C.
1.3 Sintesis de secuencias peptidicas
Los Ejemplos 1-13, 18-38 se muestran en Tabla 1.
Los peptidos se sintetizaron de acuerdo con el metodo general que comenzaba con el aminoacido L-prolina, que se injerto en la resina (resina Fmoc-Pro-2-clorotritilo). Los peptidos lineales se sintetizaron en el soporte solido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-Pro-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-
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P6-P5-P4-P3-P2-P1. Los productos se escindieron de la resina, se ciclaron, se desprotegieron y finalmente se purificaron mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se describio anteriormente.
Despues de la liofilizacion, los productos se obtuvieron en forma de polvo de color blanco o blanquecino y se caracterizaron mediante HPLC-MS. Para los datos analiticos, veanse los Ej. 1 - 13, 18 - 38 en la Tabla 1.
El Ejemplo 14 se muestra en Tabla 1.
El peptido se sintetizo de acuerdo con el metodo general partiendo del aminoacido D-prolina, que se injerto en la resina (resina Fmoc-DPro-2-clorotritilo). El peptido lineal se sintetizo en el soporte solido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: resina DPro-Ser-Ser-fBuGly-Dab-Trp-Dab-Pip-Orn- Dab-Cha-His-Trp-Pro((3S)OH). El producto se escindio de la resina, se ciclo, se desprotegio y finalmente se purifico mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se describio anteriormente.
Despues de la liofilizacion, el producto se obtuvo en forma de polvo de color blanco a blanquecino y se caracterizo mediante HPLC-MS. Para los datos analiticos, vease el Ej. 14 en la Tabla 1.
El Ejemplo 15 se muestra en Tabla 1.
El peptido se sintetizo de acuerdo con el metodo general partiendo del aminoacido acido (S)-2-amino-4-(ferc- butoxicarbonilamino)butanoico, que se injerto en la resina (resina Fmoc-Dab(Boc)-2-clorotritilo). El peptido lineal se sintetizo en el soporte solido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-Dab-Cha-Trp-Trp-Pro((3S)OH)-DPro-Ser-Ser-fBuGly-Dab-Trp-Dab-DDab-Orn. El producto se escindio de la resina, se ciclo, se desprotegio y finalmente se purifico mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se describio anteriormente.
Despues de la liofilizacion, el producto se obtuvo en forma de un polvo de color blanco a blanquecino y se caracterizo mediante HPLC-MS. Para los datos analiticos, vease el Ej. 15 en la Tabla 1.
El Ejemplo 16 se muestra en Tabla 1.
El peptido se sintetizo de acuerdo con el metodo general partiendo del aminoacido acido (S)-2-amino-3-(4- metoxifenil)propanoico, que se injerto en la resina (resina Fmoc-Tyr(Me)-2-clorotritilo). El peptido lineal se sintetizo en el soporte solido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la secuencia siguiente: Resina- Tyr(Me)-His-Trp-Pro-DPro-Ser-Ala-fBuGly-Hse-Trp-Dab-DDab-Orn-Dab. El producto se escindio de la resina, se ciclo, se desprotegio y finalmente se purifico mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se describio anteriormente.
Despues de la liofilizacion, el producto se obtuvo en forma de un polvo blanco a blanquecino y se caracterizo mediante HPLC-MS. Para los datos analiticos, vease el Ej. 16 en la Tabla 1.
El Ejemplo 17 se muestra en Tabla 1.
El peptido se sintetizo de acuerdo con el metodo general partiendo del aminoacido acido (2S,3S)-2-amino-3- hidroxibutanoico, que se injerto en la resina (Fmoc-a/oThr-2-clorotritilo). El peptido lineal se sintetizo en el soporte solido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-a/oThr-Ala-fBuGly- Dab-Trp-Dab-DDab-Orn-Dab-Cha-His-Leu-DPro-Pro. El producto se escindio de la resina, se ciclo, se desprotegio y finalmente se purifico mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se describio anteriormente.
Despues de la liofilizacion, el producto se obtuvo en forma de un polvo blanco a blanquecino y se caracterizo mediante HPLC-MS. Para los datos analiticos, vease el Ej. 17 en la Tabla 1.
Tabla 1: Ejemplos (Ej.)
1.4 Datos de secuencia
Pureza [%]
r-- 00 CO 00 93 82 87 85 95 89 00 co 94 99 92 00 00 90 86 co OD
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Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la formula general (I),
    ciclo[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2] (I)
    en donde los elementos individuales T o P estan conectados en cualquier direccion desde el punto de anclaje del carbonilo (C=O) al nitrogeno (N) del siguiente elemento y en donde
    T1 es DPro;
    T2 es Pro; o Pro((3S)OH);
    P1 es Leu; Ile; Val; Nva; o Trp;
    P2 es His; Trp; o Tyr;
    P3 es Leu; Cha; fBuGly; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
    P4 es Dab;
    P5 es Orn; o Lys;
    P6 es Dab; DDab; o Pip;
    P7 es Dab;
    P8 es Trp;
    P9 es Hse; o Dab;
    P10 es fBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; o Trp;
    P11 es Ala; Val; Alb; Ser; Asn; o Tyr; y P12 es Val; Ser; o aloThr;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde T1 es DPro;
    T2 es Pro; o Pro((3S)OH);
    P1 es Leu; Ile; Val; Nva; o Trp;
    P2 es His; Trp; o Tyr;
    P3 es Leu; Cha; fBuGly; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
    P4 es Dab;
    P5 es Orn; o Lys;
    P6 es Dab; DDab; o Pip;
    P7 es Dab;
    P8 es Trp;
    P9 es Hse; o Dab;
    P10 es fBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; Chg; o Trp;
    P11 es Ala; Val; Alb; Ser; o Asn; y P12 es Val; Ser; o a/oThr;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en donde T1 es DPro;
    T2 es Pro; o Pro((3S)OH);
    P1 es Leu; Ile; Val; Nva; o Trp;
    P2 es His; Trp; o Tyr;
    P3 es Leu; Cha; fBuGly; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
    P4 y P7 are Dab;
    P5 es Orn; o Lys;
    P6 es DDab; o Pip;
    P8 es Trp;
    P9 es Hse; o Dab;
    P10 es fBuGly; Ile; Val; Nva; Cha; o Chg;
    P11 es Ala; Val; Alb; Ser; Asn; o Tyr; y P12 es Val; Ser; o a/oThr;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona entre
    Ciclo(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    Ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Val-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Alb-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Val-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Nva-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Alb-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-Trp-Cha-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-Trp-Cha-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-Trp-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-Trp-Leu-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Val-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
    Ciclo(-Trp-Trp-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
    Ciclo(-Trp-His-Tyr(Me)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-a/oThr-DPro-Pro-);
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona de
    Ciclo(-Trp-His-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Trp-His-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-ile-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Ile-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Ile-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Trp-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ser-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Trp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ser-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Trp-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-ile-Trp-fBuGly-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Trp-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Ser-DPro-Pro-);
    Ciclo(-Leu-Trp-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 3 que es ciclo(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab- ?BuGly-Tyr-Ser-DPro-Pro-); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto o una mezcla de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un portador farmaceuticamente inerte.
  8. 8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 en una forma adecuada para administracion oral, topica, transdermica, mediante inyectable, bucal, transmucosa, rectal, pulmonar o por inhalacion, especialmente en forma de comprimidos, grageas, capsulas, soluciones, liquidos, geles, emplastos, cremas, pomadas, jarabes, pastas semiliquidas, suspensiones, pulverizaciones, nebulizaciones o supositorios.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como una sustancia farmaceuticamente activa que tiene actividad antibiotica. 11
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, para su uso en el tratamiento o prevencion de infecciones o enfermedades relacionadas con tales infecciones; concretamente infecciones relacionadas con enfermedades respiratorias o enfermedades de la piel o tejidos blandos o enfermedades gastrointestinales o enfermedades oculares o enfermedades del oido o enfermedades del SNC o enfermedades oseas o enfermedades cardiovasculares o genitourinarias, o infecciones nosocomiales, o infecciones relacionadas con cateteres y no relacionadas con cateteres, o infecciones del tracto urinario, o infecciones del torrente sanguineo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  12. 12. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende
    (a) acoplar un soporte solido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-protegido de ese aminoacido que en el producto final deseado esta en posicion T1 o T2 o P1 a P12 como se definio anteriormente; estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoacido N-protegido igualmente protegido apropiadamente;
    (b) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido en la etapa (a);
    (c) acoplar el producto asi obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de ese aminoacido que en el producto final deseado esta en la posicion del siguiente elemento (T o P), siguiendo el sentido antihorario u horario la secuencia de acuerdo con la formula general (I) en la orientacion -COOH a -NH2; estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoacido N-protegido igualmente protegido apropiadamente;
    (d) eliminar el grupo N-protector del producto asi obtenido;
    (e) repetir las etapas (c) y (d) hasta que se hayan introducido todos los residuos de aminoacidos;
    (f) si se desea, desproteger selectivamente uno o mas grupos funcionales protegidos presentes en la molecula y transformar quimicamente el grupo o los grupos reactivos asi liberados;
    (g) desprender el producto asi obtenido del soporte solido;
    (h) ciclar el producto escindido del soporte solido;
    (i) eliminar cualquier grupo protector presente en los grupos funcionales de cualquiera de los miembros de la cadena de residuos de aminoacidos y, si se desea, cualquiera de los grupos protectores que pueda estar presente adicionalmente en la molecula;
    (j) si se desea, implementar transformaciones quimicas adicionales de uno o mas grupos reactivos presentes en la molecula; y
    (k) si se desea, convertir el producto asi obtenido en una sal farmaceuticamente aceptable o convertir una sal farmaceuticamente aceptable, o no aceptable, asi obtenida en el correspondiente compuesto libre de formula
    (l) o en una sal farmaceuticamente aceptable diferente.
  13. 13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como desinfectante o conservante para productos alimenticios, cosmeticos, medicamentos y otros materiales que contienen nutrientes.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8 para su uso en el tratamiento de una infeccion, especialmente infecciones tales como infecciones nosocomiales, infecciones relacionadas con cateteres y no relacionadas con cateteres, infecciones del tracto urinario, infecciones del torrente sanguineo, o una enfermedad o trastorno asociados a una infeccion, especialmente enfermedades o trastornos tales como neumonia asociada a ventilacion mecanica (VAP), neumonia adquirida en el hospital (HAP), neumonia asociada a atencion medica (HCAP), fibrosis quistica, enfisema, asma, neumonia, diarrea epidemica, enterocolitis necrosante, tiflitis, gastroenteritis, pancreatitis, queratitis, endoftalmitis, otitis, absceso cerebral, meningitis, encefalitis, osteocondritis, pericarditis, epididimitis, prostatitis, uretritis, heridas quirurgicas, heridas traumaticas, quemaduras.
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