JP4310106B2 - 抗菌活性を有するテンプレート結合ペプチド擬似体 - Google Patents

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Description

本発明は、テンプレートに結合した8〜16個のα-アミノ酸残基鎖を含む、テンプレート結合β-ヘアピンペプチド擬似体を提供する。前記アミノ酸残基は、下記に定義したとおり、鎖中の残基の位置に応じて、GlyまたはProであるか、あるいはある種のタイプである。これらのテンプレート結合β-ヘアピンペプチド擬似体は、広域抗菌スペクトル抗菌活性と抗癌活性を有する。さらに、本発明は、所望の場合、これらの化合物を平行ライブラリーフォーマットで調製することができる効率的な合成法を提供する。これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体により、一方では、有効性、バイオアベイラビリティ、半減期が改善されたこと、特に重要であるのは、抗菌活性と抗癌活性との間の比が有意に高くなったことが明らかにされており、また他方では、赤血球の溶血反応が改善されたことが明らかにされている。
既存の抗生物質に対する微生物耐性の問題は深刻さを増しており、新しい作用様式を有する新規抗菌剤の開発に強い関心がもたれている(H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169)。新しいある種の抗生物質は、天然カチオン性ペプチドに基づくものである(T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28)。前記ペプチドには、ジスルフィド架橋β-ヘアピンペプチドおよびジスルフィド架橋β-シートペプチド(例えば、プロテグリン（protegrins）[V. N.. M. ; O. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236]、タキプレシン（tachyplesins）[T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713]およびデフェンシン（defensins）[R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128]）、両親媒性α-ヘリックスペプチド(例えば、セクロピン（cecropins）、デルマセプチン（dermaseptins）、マゲイニン（magainins）およびメリチン（mellitins）[A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30])、ならびに、他の線状構造ペプチドおよびループ構造ペプチドが挙げられる。抗菌性カチオン性ペプチドの作用機序は未だ完全には理解されてないが、それらの相互作用の主要部位は微生物細胞膜である(H. W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352)。これらの薬剤に暴露された場合、細胞膜では浸透が生じ、それによって速やかに細胞死がもたらされる。しかしながら、例えば、受容体媒介性シグナル伝達をはじめとする、より複雑な作用機序を目下考慮から外すことはできない(M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242)。これらカチオン性ペプチドの多くの抗菌活性は、通常、前記ペプチドの好ましい二次構造（その構造は、水溶液中または膜様環境で確認されている）と関連する(N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 29-54)。核磁気共鳴(NMR)分光法による構造解析では、プロテグリン１（protegrin 1）(A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583;R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550)、およびタキプレシンＩ（tachyplesin I）(K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367)などのカチオン性ペプチドが、2個のジスルフィド架橋を条件とする効果により、明確なβ-ヘアピン構造をとることが示されている。これらのジスルフィド結合の１個または両方を欠いているプロテグリン類似体では、β-ヘアピン構造の安定性は低下し、抗菌活性も低くなる(J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. EmbreeD. J. Loury, P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; S. L. Harwig, A. Waring, H. J. Yang, Y. Cho, L. Tan, R. I. Lehrer, R. J. Eur. J. Biochem. 1996, 240, 352-357; M. E. Mangoni, A. Aumelas, P. Charnet, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, FEBS Lett. 1996, 383, 93-98; H. Tamamura, T. Murakami, S. Noriuchi, K. Sugihara, A. Otaka, W. Takada, T. Ibuka, M. Waki, N. Tamamoto, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 853-858)。同様の所見がタキプレシンＩ(H. Tamamura, R. Ikoma, M. Niwa, S. Funakoshi, T. Murakami, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 978-980)の類似体およびウサギ・デフェンシンNP-2のヘアピンループペプチド擬似体(S. Thennarasu, R. Nagaraj, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 281-283)においても得られた。これらの結果により、β-ヘアピン構造が前記プロテグリン様ペプチドの抗菌活性および安定性に重要な役割を果たしていることがわかる。α-ヘリックス構造を優先するカチオン性ペプチドの場合には、ヘリックスの両親媒性構造が抗菌活性を決定するのに重要な役割を果たしていると思われる(A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, A. Biopolymers 2000, 55, 4-30)。グラミシジンSは、明確なβ-ヘアピン構造を有する骨格環状ペプチドであり(S. E. Hull, R. Karlsson, P. Main, M. M. Woolfson, E. J. Dodson, Nature 1978, 275, 206-275)、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対して有効な抗菌活性を示す(L. H. Kondejewski, S. W. Farmer, D. S. Wishart, R. E. Hancock, R. S. Hodges, Int. J. Peptide Prot. Res. 1996, 47, 460-466)。しかしながら、グラミシジンSの溶血活性は高く、そのことが、グラミシジンSが抗生物質として広く利用されることを妨げている。NMRによる最近の構造解析では、高溶血活性がこの環状β−ヘアピン様分子の高両親媒性の性質と明らかに相関関係にあり、しかしながら、その構造と両親媒性をモジュレートすることにより抗菌活性と溶血活性の関係を断つことができることが示唆されている(L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; C. McInnesL. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275, 14287-14294)。
近年、新しい環状抗菌ペプチドであるRTD-1が霊長類の白血球から報告された(Y. -Q. Tang, J. Yuan, G. Osapay, K. Osapay, D. Tran, C. J. Miller, A. J. Oellette, M. E. Selsted, Science 1999, 286, 498-502)。このペプチドは3個のジスルフィド架橋を含有しており、前記架橋は環状ペプチド骨格に必然的にヘアピン幾何構造を生じさせるように作用する。この3個のジスルフィド結合を開裂すると、抗菌活性が著しく損なわれる。また、環状ペプチド骨格、ならびに両親媒性ヘアピン構造をとらせる多数のジスルフィド架橋を含有するプロテグリン(J. P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300)、およびタキプレシン(J.-P. Tam, Y.-A. Lu, J.-L. Yang, Biochemistry 2000, 39, 7159-7169; N. Sitaram, R. Nagaraij, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 267, 783-790)の類似体も報告されている。これら類似体の場合、すべてのシスチン拘束(cystine constraints)を除くと、必ずしも抗菌活性の大幅な低下を招くとは限らないだけでなく、膜溶解（membranolytic）選択性がモジュレートされる(J. P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300)。
新規カチオン性抗菌ペプチドの設計における重要な問題は、選択性である。天然プロテグリンおよびタキプレシンは、ヒト赤血球に対して有意な溶血活性を及ぼす。また、これは、IB367などのプロテグリン類似体における事実でもある(J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree, D. J. Loury, P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; C. Chang, L. Gu, J. Chen, 米国特許第5,916,872号, 1999)。この高い溶血活性がin vivoにおけるそれらの用途を本質的に制限しており、臨床用途では極めて不都合であることを意味している。また、in vivo条件下(NaCl約100〜150mM)で抗菌活性が顕著に低下し得るように、類似体の抗菌活性は、塩濃度を高めることによって有意に低下することが多い。静脈内への使用を検討すべき前に、一般毒性、血清中のタンパク結合活性、ならびにプロテアーゼ安定性は、十分に取り組まれなければならない重要な課題となる。
プロテグリン1は、低塩アッセイおよび高塩アッセイの双方において、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、ならびに真菌類に対して有効かつ同様の活性を示す。迅速な作用様式と相まったこの広域な抗菌活性と、他の種類の抗生物質に対して耐性がある細菌を死滅させる能力とにより、それらは臨床的に有用な抗生物質の開発における関心の対象となっている。一般に、グラム陽性菌に対する活性はグラム陰性菌に対する活性よりも高い。しかしながら、プロテグリン1はヒト赤血球に対して高溶血活性も示し、それ故、微生物細胞に対して低選択性を示す。志向型CD試験(W. T. Heller, A. J. Waring, R. I. Lehrer, H. W. Huang, Biochemistry 1998, 37, 17331-17338)は、プロテグリン1が細胞膜と相互に作用するように異なる２つの状態で存在し、それらの状態は脂質組成物によって強く影響を受けることを示唆している。また、環状プロテグリン類似体(J.-P. Tam, C. Wu, J.-L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300)に関する研究では、骨格の環化と多数のジスルフィド架橋に起因する構造上の剛性の強化により、少なくとも研究された一連の化合物において、抗菌活性と溶血活性との関係を断つ膜溶解選択性が付与され得ることが明らかにされた。プロテグリン1は、アミド化カルボキシル末端と2個のジスルフィド架橋を有する18残基の線状ペプチドである。また、17残基を含有するタキプレシンIは、アミド化カルボキシル末端を有し、かつ2個のジスルフィド架橋を含有する。近年記載のあった骨格環状プロテグリンおよびタキプレシン類似体は、一般に18残基と最高3個のジスルフィド架橋を含有する(J. P. Tam, C. Wu, J. -L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300; J. P. Tam, Y. -A. Lu, J. -L. Yang, Biochemistry 2000, 39, 7159-7169; N. Sitaram, R. Nagaraij, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 267, 783-790)。
37残基の線状ヘリックス型カチオン性ペプチドであるカテリシジン（Cathelicidin）および類似体は、目下、肺嚢胞性線維症(CF)の吸入治療剤として研究中である(L. Saiman, S. Tabibi, T. D. Starner, P. San Gabriel, P. L. Winokur, H. P. Jia, P. B. McGray, Jr., B. F. Tack, Antimicrob. Agents and Chemother. 2001, 45, 2838-2844; R. E. W. Hancock, R. Lehrer, Trends Biotechnol. 1998, 16, 82-88)。CF患者の80％以上は、慢性的にシュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）に感染するようになる(C. A. Demko, P. J. Biard, P. B. Davies, J. Clin. Epidemiol.1995, 48, 1041-1049; E. M. Kerem, R. Gold, H. Levinson, J. Pediatr. 1990, 116, 714-719)。
さらに、一部のカチオン性ペプチドが興味深い抗癌活性を示すことが文献で明らかになっている。ヤママユガ(giant silk moth)の血リンパから分離された35残基のα−ヘリックスカチオン性ペプチドのセレクロピンＢ（Cerecropin B）およびセレクロピンＢから誘導した短い類似体が有望な抗癌化合物として研究されてきた(A. J. Moore, D. A. Devine, M. C. Bibby, Peptide Research 1994, 7, 265-269)。
後述する化合物では、新規方法を導入して、抗菌活性および抗癌活性を示す骨格環状カチオン性ペプチド擬似体中のβ−ヘアピン構造を安定させる。この方法には、テンプレート上にカチオン疎水性ヘアピン配列を移すことが含まれ、その機能によりペプチドループ骨格がヘアピン幾何構造に拘束される。ヘアピンの剛性は、ジスルフィド架橋の導入によりさらに影響を受け得る。また、テンプレート部分は、他の有機基（該分子の抗菌的および／または膜溶解的標的選択性をモジュレートし得る）に対する結合点としての役割を果たし、二量体種を生成するのに有用であり得る。この場合、各単量単位中のテンプレートは、短いスペーサーまたはリンカーを介して結合する。テンプレートに結合したヘアピン擬似ペプチドは、文献(D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441)に記載されているが、かかる分子は抗菌ペプチドの開発についてこれまで評価されていなかった。しかしながら、組み合わせ合成方法および平行合成方法を用いてβ−ヘアピンペプチド擬似体を生成する技術が現在確立されている(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112)。
これらの方法により、大きいヘアピン擬似ライブラリーが合成およびスクリーニングされ、次いで、構造-活性研究が著しく促進され、その結果、有効な抗菌活性および抗癌活性、ならびにヒト赤血球に対する低溶血活性を有する新規分子が発見され得る。さらに、本方法により、異なる種類の病原菌に対して、例えば、種々の多剤耐性のシュードモナス株に対して、新規選択性を有するβ−ヘアピンペプチド擬似体を合成することができる。本明細書に記載した手法により得られるβ−ヘアピンペプチド擬似体は、他の用途（例えば、広域抗生物質としての用途、肺嚢胞性線維症に対する治療剤および抗癌剤としての用途）においても用いることができる。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、
一般式：
Figure 0004310106
 ［式中、
Figure 0004310106
 は、次の式：
Figure 0004310106
Figure 0004310106
 のうちの１つで表される基であり；
Figure 0004310106
 は、Bが式-NR20CH(R71)-であるL-α-アミノ酸の残基であるか、または後に定義する基A1〜A69のうちの１つのエナンチオマーであり；
Figure 0004310106
 は、次の式：
Figure 0004310106
Figure 0004310106
Figure 0004310106
Figure 0004310106
 （式中、
R1は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
R2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R5は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R7は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R8は、H; Cl; F; CF3; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sCOR64であり;
R9は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R10は、 アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり；
R13は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり；
R14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSOR62; または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり；
R15は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R16は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R17は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり；
R18は、アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R19は、低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；または
R18とR19とは互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R20は、H; アルキル; アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56;-(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56;-(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R23は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56;-(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R24は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56;-(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり; または
R25とR26とは互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-; または-(CH2)rNR57(CH2)r-を形成していてもよく;
R27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R28は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56;-(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R29は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56;-(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R30は、H; アルキル; アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R32は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
R33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R34は、H; 低級アルキル; アリール, またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR34とは互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R37は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R38は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり；
R39は、H; アルキル; アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R40は、H; アルキル; アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R41は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R42は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62; または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R44は、アルキル; アルケニル; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62; または-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8であり;
R46は、H; アルキル; アルケニル; または-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8であり;
R47は、H; アルキル; アルケニル; または-(CH2)o(CHR61)sOR55であり;
R48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62; または -(CHR61)sC6H4R8であり;
R50は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
R51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; または -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56;-(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75;-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; または -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57;-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2;-(CH2)p(CHR61)s SO2R62; または -(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; または -(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57;-(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57; または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57;-(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; または -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール 低級アルキル; またはヘテロアリール 低級アルキルであり;
R58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
R59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキルであり; または
R58とR59 とは互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR57(CH2)2-;を形成していてもよく;
R60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; またはアリール-低級アルキルであり;
R61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)mOR55; -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59; または -(CH2)oPO(COR60)2であり;
R62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; またはアリール-低級アルキルであり;
R63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62; または -PO(OR60)2であり;
R34とR63 とは互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR57(CH2)2-;を形成していてもよく；
R64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66; または -(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82であり;
R65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR57;-COOR57; または-CONR58R59であり;
R66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; または-CONR58R59であり;
mは2〜4であり; oは0〜4であり; pは1〜4であり; qは0〜2であり; rは1 または2であり; sは0 または1である）
のうちの１つで表される基であり；
Figure 0004310106
 は独立して、
Figure 0004310106
 について上記で定義した構造のいずれか
（ただし、Ｂが-NR20CH(R71)-であり、かつＡがＡ８０、Ａ８１、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９５またはＡ９６である(a1)および(a2)、ならびに(f)および(m)は除かれ、
また式中、
R2 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または-(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R3 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R4 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)p(CHR61)sCO-であり;
R5 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R6 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R7 は、-(CH2)q(CHR61)sO-; -(CH2)q(CHR61)sNR34-; または -(CH2)r(CHR61)sCO-であり;
R8 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または-(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R9 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R10 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R11 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R12 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)r(CHR61)sCO-であり;
R13 は、-(CH2)q(CHR61)sO-; -(CH2)q(CHR61)sS-; -(CH2)q(CHR61)sNR34-; または -(CH2)q(CHR61)sCO-であり;
R14 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)q(CHR61)sCO-であり;
R15 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R16 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R17 は、-(CH2)q(CHR61)sO-; -(CH2)q(CHR61)sS-; -(CH2)q(CHR61)sNR34-; または -(CH2)q(CHR61)sCO-であり;
R18 は、-(CH2)p(CHR61)sO-; -(CH2)p(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sNR34-; または -(CH2)p(CHR61)sCO-であり;
R19 は、-(CH2)p(CHR61)sO-; -(CH2)p(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sNR34-; または -(CH2)p(CHR61)sCO-であり;
R21 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R22 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R23 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R24 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R25 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R26 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R27 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R28 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R29 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R31 は、-(CH2)p(CHR61)sO-; -(CH2)p(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R33 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R37 は、-(CH2)p(CHR61)sO-; -(CH2)p(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R38 は、-(CH2)p(CHR61)sO-; -(CH2)p(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R41 は、-(CH2)p(CHR61)sO-; -(CH2)p(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R42 は、-(CH2)p(CHR61)sO-; -(CH2)p(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R43 は、-(CH2)m(CHR61)sO; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R45 は、-(CH2)o(CHR61)sO-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sNR34-; または -(CH2)s(CHR61)sCO-であり;
R47 は、-(CH2)o(CHR61)sO-であり;
R49 は、-(CHR61)sO-; -(CHR61)sS-; -(CHR61)sNR34-; または -(CHR61)sCO-であり;
R51 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R52 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R53 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または-(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R54 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R55 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R56 は、-(CH2)m(CHR61)sO-; -(CH2)m(CHR61)sNR34-; または -(CH2)o(CHR61)sCO-であり;
R64 は、-(CH2)p(CHR61)sO-; -(CH2)p(CHR61)sS-; または -(CH2)p(CHR61)sNR34-であり;
m, o, p, q, r および s は上記で定義した通りである
（ただしここで、置換基R2〜R19, R21〜R29, R31, R33, R37, R38, R41〜R43, R45, R47, R49, R51〜R56 および R64のうちの1つ以上が存在する場合はそれらのうちの１つのみがここで述べた意味のうちの１つを有しており、残りの置換基は先に延べた意味を有している））
を有しており；
Ｌは直接結合であるかまたは以下のリンカー：
L1: -(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]o-;
L2: -CO(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oCO-;
L3: -CONR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34CO-;
L4: -O(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oO-;
L5: -S(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oS-;
L6: -NR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34-;
L7: -(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61-;
L8: -CO(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61CO-;
L9: -CONR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34CO-;
L10: -O(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61O-;
L11: -S(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61S-;
L12: -NR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34-;
L13: -CO(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34-;
L14: -CO(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34-;
L15: -NR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oCO-; および
L16: -NR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61CO-;
（式中、m, o, p, q, r および sは先に定義した通りであり；ＸはO; S; NR34; -NR32CONR34-; または -OCOO-であり; Yは-C6R67R68R69R70-であり；
ここで、
R67はH; Cl; Br; F; NO2; -NR34COR57; 低級アルキル; または 低級アルケニルであり;
R68はH; Cl; Br; F; NO2; -NR34COR57; 低級アルキル; または低級アルケニルであり;
R69はH; Cl; Br; F; NO2; -NR34COR57; 低級アルキル; または低級アルケニルであり; および
R70はH; Cl; Br; F; NO2; -NR34COR57; 低級アルキル; または低級アルケニルであり;
ただし、R67, R68, R69 および R70のうちの少なくとも２つがHであるという条件をみたすものであり；
更にまた、以下の条件すなわち：
-(CH2)m(CHR61)sO-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であり;
-(CH2)o(CHR61)sO-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であり;
-(CH2)p(CHR61)sO-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であり;
-(CH2)q(CHR61)sO-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であり;
-(CHR61)sO-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であり;
-(CH2)m(CHR61)sS-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であり;または -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sS-;-(CH2)q(CHR61)sS-であるか、または -(CHR61)sS-とともにジスルフィド結合を形成することができ；
-(CH2)o(CHR61)sS-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であるか、または -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sS-;-(CH2)q(CHR61)sS-; または -(CHR61)sS-とともにジスルフィド結合を形成することができ；
-(CH2)p(CHR61)sS-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であるか、または -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sS-;-(CH2)q(CHR61)sS-; または -(CHR61)sS-とともにジスルフィド結合を形成することができ；
-(CH2)q(CHR61)sS-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であるか、または -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sS-;-(CH2)q(CHR61)sS-; または -(CHR61)sS-とともにジスルフィド結合を形成することができ；
-(CHR61)sS- がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 または L9と結合可能であるか、または -(CH2)m(CHR61)sS-; -(CH2)o(CHR61)sS-; -(CH2)p(CHR61)sS-;-(CH2)q(CHR61)sS-; または -(CHR61)sS-とともにジスルフィド結合を形成することができ、
-(CH2)m(CHR61)sNR34-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 またはL9と結合可能であり;
-(CH2)o(CHR61)sNR34-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 またはL9と結合可能であり;
-(CH2)p(CHR61)sNR34-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 またはL9と結合可能であり;
-(CH2)q(CHR61)sNR34-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 またはL9と結合可能であり;
-(CHR61)sNR34-がリンカーL1, L2, L3, L7, L8 またはL9と結合可能であり;
-(CH2)o(CHR61)sCO-がリンカーL4, L5, L6, L10, L11 またはL12と結合可能であり;
-(CH2)p(CHR61)sCO-がリンカーL4, L5, L6, L10, L11 またはL12と結合可能であり;
-(CH2)q(CHR61)sCO-がリンカーL4, L5, L6, L10, L11 またはL12と結合可能であり;
-(CH2)r(CHR61)sCO-がリンカーL4, L5, L6, L10, L11 またはL12と結合可能であり;
-(CHR61)sCO-がリンカーL4, L5, L6, L10, L11 またはL12と結合可能であり;
-(CH2)m(CHR61)sO-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)m(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)o(CHR61)sO-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)p(CHR61)sO-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)q(CHR61)sO-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CHR61)sO-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)m(CHR61)sS-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)o(CHR61)sS-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)p(CHR61)sS-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)q(CHR61)sS-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CHR61)sS-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)m(CHR61)sNR34-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)o(CHR61)sNR34-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)p(CHR61)sNR34-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)q(CHR61)sNR34-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CHR61)sNR34-がリンカーL13またはＬ14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)o(CHR61)sCO-; -(CH2)o(CHR61)pCO-; -(CH2)q(CHR61)sCO-; または -(CHR61)sCO-を有しており;
-(CH2)o(CHR61)sCO-がリンカーL15またはＬ16と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)m(CHR61)sX-,-(CH2)o(CHR61)sX-,-(CH2)p(CHR61)sX-, -(CH2)q(CHR61)sX-; または-(CHR61)sX-を有しており;
-(CH2)p(CHR61)sCO-がリンカーL15またはＬ16と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)m(CHR61)sX-,-(CH2)o(CHR61)sX-,-(CH2)p(CHR61)sX-, -(CH2)q(CHR61)sX-; または-(CHR61)sX-を有しており;
-(CH2)q(CHR61)sCO-がリンカーL15またはＬ16と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)m(CHR61)sX-,-(CH2)o(CHR61)sX-,-(CH2)p(CHR61)sX-, -(CH2)q(CHR61)sX-; または-(CHR61)sX-を有しており;
-(CH2)r(CHR61)sCO-がリンカーL15またはＬ16と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)m(CHR61)sX-,-(CH2)o(CHR61)sX-,-(CH2)p(CHR61)sX-, -(CH2)q(CHR61)sX-; または-(CHR61)sX-を有しており;
-(CHR61)sCO-がリンカーL15またはＬ16と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)m(CHR61)sX-; -(CH2)o(CHR61)sX-; -(CH2)p(CHR61)sX-; -(CH2)q(CHR61)sX-; または-(CHR61)sXを有している；
という条件をみたすものである）
のうちの１つであり；
Z, Z1 および Z2は、独立してn個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、nは8〜16の整数であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGlyもしくはProであるかまたは式-A-CO-もしくは-B-CO-で表されるか、または以下の：
C:-NR20CH(R72)CO-;
D:-NR20CH(R73)CO-;
E:-NR20CH(R74)CO-;
F:-NR20CH(R84)CO-; ならびに
H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; および-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
からなるタイプのうちのいずれか1種であり；
R71は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62; または-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76であり;
R72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR85; または -(CH2)p(CHR61)sSR85であり;
R73は、-(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77; または -(CH2)rNR20(CH2)oR77であり;
R74は、-(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77; -(CH2)pNR80CONR78R79; または-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79であり;
R75は、低級アルキル; 低級アルケニル; またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR75とが互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成することができ;
R75とR82とが互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成することができ;
R76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72; -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62; または-(CH2)oCOR64であり;
R77は、-C6R67R68R69R70R76であるか、または以下の式：
Figure 0004310106
Figure 0004310106
Figure 0004310106
 のうちの１つで表されるヘテロアリール基であり；
R78は、H; 低級アルキル; アリール; またはアリール-低級アルキルであり;
R78とR82とが互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成することができ;
R79は、H; 低級アルキル; アリール; または アリール-低級アルキルであり; または
R78とR79とが互いに結合して-(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-; または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成することができ;
R80は、H; または 低級アルキルであり;
R81は、H; 低級アルキル; または アリール-低級アルキルであり;
R82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; または アリール-低級アルキルであり;
R33とR82とが互いに結合して-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-; または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成することができ;
R83は、H; 低級アルキル; アリール; または -NR78R79であり;
R84は、-(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79; または-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79であり;
R85は、低級アルキル; または低級アルケニルであり;
ただしここでZ, Z1 および Z2のn個のα-アミノ酸残基からなる鎖において、
nが8である場合は、位置1〜8のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P2:タイプEの、タイプDのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3:タイプEのもしくはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P4:タイプEのアミノ酸残基であるかまたは式-A-CO-で表され;
P5:タイプEのアミノ酸残基であるかまたは式-B-CO-で表されるかまたは残基がGlyであり;
P6:タイプDのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P7:タイプ、タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり; および
P8:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; または
P2とP7とが互いに結合して タイプHの基を形成することができ; および P4 および P5では、D-異性体であってもよく;
nが9である場合は、位置1〜9のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P2:タイプEの、タイプDのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、タイプDの もしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P4:タイプEのもしくはタイプDのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P5:タイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P6:タイプDのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P7:タイプEの、タイプDのもしくはタイプCのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P8:タイプEのまたはタイプDのアミノ酸残基であり; および
P9:タイプCの、タイプDの、タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; または
P2とP8とが互いに結合して タイプHの基を形成することができ; および P4, P5 および P6では、D-異性体であってもよく;
nが10である場合は、位置1〜10のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P2:タイプEのもしくはタイプDのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P3:タイプCのまたはタイプEのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEの、タイプDのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P5:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは式-A-CO-で表されるかまたは残基がGlyであり;
P6:タイプEのアミノ酸残基であるかまたは式-B-CO-で表されるかまたは残基がGlyであり;
P7:タイプDのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P8:タイプDのまたはタイプEのアミノ酸残基であり;
P9:タイプEの、タイプDのもしくはタイプCのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; および
P10:タイプCの、タイプDの、タイプEのまたはタイプFのアミノ酸残基であり; または
P3 と P8とが互いに結合して タイプHの基を形成することができ; および P5 および P6では、D-異性体であってもよく;
nが11である場合は、位置１〜１１のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P2:タイプEの、タイプCのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプDのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P4:タイプEの、タイプCのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P6:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P7:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたはGlyもしくはProであり;
P8:タイプDの、タイプEのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P9:タイプDのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P10:タイプEの、タイプCのまたはタイプDのアミノ酸残基であり; および
P11:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; または
P4とP8ならびに／またはP2とP10が互いに結合してタイプHの基を形成することができ; ならびに P5, P6 および P7では、D-異性体であってもよく;
nが12である場合は、位置1〜12のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P2:タイプEのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCのもしくはタイプDのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P4:タイプEの、タイプFのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P5:タイプEの、タイプDのもしくはタイプCのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P6:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは式-A-CO-で表されるかまたは残基がGlyであり;
P7:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは式-B-CO-で表され;
P8:タイプDのもしくはタイプCのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P9:タイプEの、タイプDのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10:タイプDのもしくはタイプCのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P11:タイプEのまたはタイプDのアミノ酸残基であり; および
P12:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; または
P4とP9 ならびに／または P2とP11が互いに結合して タイプHの基を形成することができ; ならびに P6 および P7では、D-異性体であってもよく;
nが13である場合は、位置1〜13のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P2:タイプEの、タイプFのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、タイプDの もしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P4:タイプEの、タイプCのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5:タイプEのまたはタイプDのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyまたはProであり;
P6:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P7:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P8:タイプDの、タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P9:タイプDのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P10:タイプEの、タイプCのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P11:タイプCのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P12:タイプEの、タイプDのまたはタイプCのアミノ酸残基であり; および
P13:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; または
P4とP10 ならびに／または P2とP12が互いに結合してタイプHの基を形成することができ; ならびに P6, P7 および P8では、D-異性体であってもよく;
nが14である場合は、位置1〜14のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P2:タイプEの、タイプCのもしくはタイプDのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P3:タイプCの、タイプDのまたはタイプEのアミノ酸残基であり;
P4:タイプDの、タイプCのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P5:タイプEのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P6:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P7:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは式-A-CO-で表されるかまたは残基がGlyであり;
P8:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは式-B-CO-で表されるかまたは残基がGlyであり;
P9:タイプDのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P10:タイプCの、タイプDのまたはタイプEのアミノ酸残基であり;
P11:タイプEの、タイプDのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P12:タイプDのまたはタイプEのアミノ酸残基であり;
P13:タイプEの、タイプCのもしくはタイプDのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; および
P14:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; または
P5とP10 ならびに／または P3とP12が互いに結合してタイプHの基を形成することができ; ならびに P7 および P8では、D-異性体であってもよく;
nが15である場合は、位置1〜15のアミノ酸残基は:
P1:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P2:タイプEの、タイプFのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、タイプDの もしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P4:タイプEの、タイプDのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5:タイプCの、タイプDの もしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P6:タイプEの、タイプDのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P7:タイプCのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P8:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P9:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P10:タイプEのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P11:タイプCの、タイプDの もしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P12:タイプEの、タイプCのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P13:タイプDのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P14:タイプEの、タイプCのまたはタイプDのアミノ酸残基であり; および
P15:タイプCの、タイプDの、タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; または
P6とP10 ならびに／またはP4とP12 ならびに／またはP2とP14が互いに結合してタイプHの基を形成することができ; ならびに P7, P8 および P9では、D-異性体であってもよく; ならびに
nが16である場合は、位置1〜16のアミノ酸残基は:
P1:タイプDの、タイプEの、タイプCのもしくはタイプFのまたは残基がProであり;
P2:タイプEの、タイプFのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、タイプDの もしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P4:タイプEの、タイプDのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5:タイプDの、タイプCのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P6:タイプEのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P7:タイプEのもしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がGlyもしくはProであり;
P8:タイプEのもしくはタイプであるかまたは式-A-CO-で表されるかまたは残基がGlyであり;
P9:タイプEのアミノ酸残基であるかまたは式-B-CO-で表されるかまたは残基がGlyであり;
P10:タイプDのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P11:タイプEの、タイプCのまたはタイプDのアミノ酸残基であり;
P12:タイプDの、タイプCのもしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P13:タイプEの、タイプCのまたはタイプFのアミノ酸残基であり;
P14:タイプCの、タイプDの もしくはタイプEのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり;
P15:タイプEの、タイプCのまたはタイプDのアミノ酸残基であり; および
P16:タイプCの、タイプDの、タイプEの、もしくはタイプFのアミノ酸残基であるかまたは残基がProであり; または
P6とP11 ならびに／またはP4とP13 ならびに／またはP2 とP15が互いに結合して タイプHの基を形成することができ; ならびに P8 および P9では、D-異性体であってもよい。]
のいずれかで表される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明によれば、これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体は、
以下のステップ：
(a) 適切に官能基化された固相担体と、所望の最終生成物においてnが偶数である場合には位置n/2、n/2+1またはn/2-1にあり、nが奇数である場合には位置n/2+1/2またはn/2-1/2にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において１残基ぶんだけN-末端アミノ酸残基に近い位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(e) 必要に応じてN-末端アミノ酸残基が導入されるまでステップ(c)および(d)を反復するステップ、
(f) こうして得られた生成物を、一般式：
Figure 0004310106
 ［式中、
Figure 0004310106
 は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物にカップリングさせるステップ、あるいは、
Figure 0004310106
 が基(a1)または(a2)である場合には、
(fa) ステップ(d)または(e)で得られた生成物と、一般式：
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
で表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(fc) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVおよびIIIで表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(g) ステップ(f)または(fc)において得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において位置nにあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において位置nから１残基ぶんだけ離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(l) 必要に応じて全てのアミノ酸残基が導入されるまでステップ(j)および(k)を反復するステップ、
(m) 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換するステップ、
(o) こうして得られた生成物を固相担体から分離するステップ、
(p) 固相担体から開裂した生成物を環化するステップ、
(q) 所望であれば、
(qa) β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合を１つ以上形成させるステップ、および／または
(qb) 架橋-G1-L-G2-によって式Iaのタイプの2種類のビルディングブロックを連結するステップ、
(r) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去するステップ、ならびに
(s) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するかまたは他の薬学的に許容可能な塩に変換するステップ、
を包含する方法により調製することができる。
本発明のペプチド擬似体は式IaおよびIbで表される化合物のエナンチオマーであってもよい。これらのエナンチオマーは、上記方法において全てのキラル出発物質のエナンチオマーを使用する改変法により調製することができる。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて使用され、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表す。同様に、「アルケニル」という用語は、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個の、または鎖長に応じて最高４個のオレフィン二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表す。「低級」という用語は、最高６個の炭素原子を有する基または化合物を表す。したがって、例えば、「低級アルキル」という用語は、最高６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し、そのような基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられる。「アリール」という用語は、１個または２個の６員環（例えば、フェニルまたはナフチル）を含む芳香族炭素環式炭化水素基であって、該炭化水素基が最高３個の置換基（例えば、Br、Cl、F、CF3、NO2、低級アルキルまたは低級アルケニル）で置換されていてもよい、前記炭化水素基を表す。「ヘテロアリール」という用語は、１または２個の５員環および／または６員環を含む芳香族複素環基であって、該複素環基の少なくとも１個がO、S および N からなる群から選択される最高３個のヘテロ原子を含み、また該環は置換されていてもよい、前記複素環基を表す。かかる置換されていてもよいヘテロアリール基の代表的な例としては、R77の定義に関連して本明細書中で前述したものが挙げられる。
構造要素-A-CO-は、構造要素-B-CO-と一緒にテンプレート(a1)および(a2)を形成するアミノ酸ビルディングブロックを表す。テンプレート(a)〜(p)は、２つの基の間の距離が4.0〜5.5Aを取り得るように空間内で位置しているN末端とC末端とを有するビルディングブロックを構成する。ペプチド鎖Z、Z1もしくはZ2は、対応するN末端およびC末端を介してテンプレート(a)〜(p)のN末端およびC末端と結合することにより、テンプレートとペプチド鎖は式Iaに示されるような環構造を形成する。このように、テンプレートのN末端とC末端との間の距離が4.0〜5.5Aである場合、テンプレートは、ペプチド鎖Z、Z1もしくはZ2におけるβ-ヘアピン構造の形成に必要な水素結合ネットワーク(H-bond network)を生じさせる。このようにして、テンプレートとペプチド鎖はβ-ヘアピン擬似体を形成する。さらに、β-ヘアピン擬似体は基G1及びG2並びにリンカーユニットLによってカップリングすることにより、式Ibで示される二量体構築物を形成することができる。
β-ヘアピン構造は、本発明のβ-ヘアピン擬似体の抗菌活性及び抗癌活性との関連性が非常に高い。テンプレート(a)〜(p)のβ-ヘアピンを安定化させる構造特性は、線状保護ペプチド前駆体の中央部近くにテンプレートが組み込まれると環化収率が有意に増大するので、抗菌活性及び抗癌活性だけでなく、上記に規定した合成方法においても重要な役割を担っている。
ビルディングブロックA1〜A69は、N末端が環の一部を形成している二級アミンであるアミノ酸の種類に属する。遺伝子がコードされているアミノ酸の中では、プロリンだけがこの種類に該当する。ビルディングブロックA1〜A69の立体配置は(D)であり、それらは、(L)配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合する。好ましいテンプレート(a1)の組合せは、-DA1-CO-LB-CO- 〜 DA69-CO-LB-CO-である。このようにして、例えば、DPro-LProはテンプレート(a1)のプロトタイプを構成する。あまり好ましくはないが、テンプレート(a2)が-LA1-CO-DB-CO- 〜 LA69-CO-DB-CO-である組合せも可能である。このようにして、例えば、LPro-DProはテンプレート(a2)のあまり好ましくはないプロトタイプを構成する。
Aが(D)-配置であるビルディングブロック-A1-CO-〜-A69-CO-は、N-末端に対してα位に基R1を有することが理解されるであろう。R1の好ましい意味はHまたは低級アルキルであり、R1の最も好ましい意味はHまたはメチルである。(D)-配置で示されるA1〜A69が、R1がHまたはメチルである場合には、(R)-配置に相当することは、当業者であれば理解されるであろう。Cahn、Ingold と Prelogの法則にしたがうR1のその他の意味の優先順位に応じて、この配置は(S)配置として表されなければならない場合もある。
R1のほかに、ビルディングブロック-A1-CO- 〜 -A69-CO-は、R2〜R17によって示されるさらなる置換基を有することができる。このさらなる置換基は、Hであることができ、また、H以外の場合には、小〜中程度の大きさの脂肪族基もしくは芳香族基であることが好ましい。R2〜R17に対する好ましい意味の例は:
- R2は、H、低級アルキル、低級アルケニル、(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; またはR33およびR75が一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR82が一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; またはR58およびR59が一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2- 、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R3は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR34は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル）を形成する)、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; またはR33およびR75は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR82は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; またはR58およびR59は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R4は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR34は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; またはR33およびR75は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR82は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; またはR58およびR59は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R5は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR34は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; またはR33およびR75は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、式中、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR82は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、アルキル、アルケニル、アリール、およびアリール-低級アルキル、ヘテロアリール-低級アルキル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつR59は、Hもしくは低級アルキル; またはR58およびR59は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R6は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR34は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R75は、低級アルキル; またはR33およびR75は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR82は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつR59は、Hもしくは低級アルキル; またはR58およびR59は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R7は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR34は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; またはR33およびR75は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR82は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)qN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつR59は、Hもしくは低級アルキル; またはR58およびR59は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR34は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; またはR33およびR75は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR82は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつR59は、Hもしくは低級アルキル; またはR58およびR59は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R9は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR34は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; またはR33およびR75は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; またはR33およびR82は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58およびR59は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R10は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R11は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R12は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)rCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R13は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)qN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)rCOO57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R14は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R15は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; 特に好ましいのは、R20=Hもしくは低級アルキルであるNR20CO低級アルキルである）、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R16は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R17は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)qOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)qN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)rCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)qCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)rSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
ビルディングブロック A1〜A69の中で、次のものが好ましい。 R2がHであるA5； R2がHである、A8、A22、A25、A38； ならびに、A42、A47、およびA50。最も好ましいのは、以下に示すタイプA8'のビルディングブロックである:
Figure 0004310106
 [式中、R20はHもしくは低級アルキル、かつ R64は、アルキル、アルケニル、アリール、アリール-低級アルキル、もしくは ヘテロアリール-低級アルキルであり; 特に、式中、R64は、n-ヘキシル(A8'-1)、n-ヘプチル(A8'-2)、4-(フェニル)ベンジル(A8'-3)、ジフェニルメチル(A8'-4)、3-アミノ-プロピル(A8'-5)、5-アミノ-ペンチル(A8'-6)、メチル(A8'-7)、エチル(A8'-8)、イソプロピル(A8'-9)、イソブチル(A8'-10)、n-プロピル(A8'-11)、シクロヘキシル(A8'-12)、シクロヘキシルメチル(A8'-13)、n-ブチル(A8'-14)、フェニル(A8'-15)、ベンジル(A8'-16)、(3-インドリル)メチル(A8'-17)、2-(3-インドリル)エチル(A8'-18)、(4-フェニル)フェニル(A8'-19)、およびn-ノニル(A8'-20)である。]
ビルディングブロックA70は、開鎖α-置換α-アミノ酸種に属し、ビルディングブロックA71およびA72は、対応するβ-アミノ酸類似体種に属し、ならびにビルディングブロックA73〜A104は、A70の環状類似体種に属する。かかるアミノ酸誘導体は、小ペプチドを明確な逆ターン構造もしくはU型構造に拘束することが示されている(C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577)。かかるビルディングブロックまたはテンプレートは、ペプチドループのβ-ヘアピン構造の安定化に理想的に適している(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α- disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262)。
L-配置のビルディングブロック-B-CO-と結合したビルディングブロック-A70-CO- 〜 A104-CO- の両エナンチオマーがβ-ヘアピン構造を効率的に安定化し、該ヘアピン構造を効率的に誘導することが示されている(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714)。
したがって、本発明の目的のために、テンプレート(a1)は、-A70-CO- 〜 A104-CO-から構成されることも可能であり、この場合、ビルディングブロックA70〜A104は、(L)-配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合して、(D)-配置もしくは(L)-配置のいずれかである。
A70〜A104におけるR20の好ましい意味は、Hもしくは低級アルキルであり、最も好ましいのはメチルである。ビルディングブロックA70〜A104におけるR18、R19およびR21〜R29の好ましい意味は以下の通りである:
- R18は、低級アルキルである。
- R19は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)oC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R21は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OH60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または (CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R22は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R23は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; 特に好ましいのは、R20=Hもしくは低級アルキルであるNR20CO低級アルキルである）、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R24は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; 特に好ましいのは、R20=Hもしくは低級アルキルであるNR20CO低級アルキルである）、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R25は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R26は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- あるいは、R25およびR26は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成することができる。
- R27は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R28は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R29は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H; 低級アルキルもしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; 特に好ましいのは、R20=Hもしくは低級アルキルであるNR20CO低級-アルキルである）、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
テンプレート(b)〜(p)（例えば、(b1)および(c1)等）について、好ましい種々の記号の意味は以下の通りである。
- R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、 R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R20は、Hもしくは低級アルキルである。
- R30は、Hもしくはメチルである。
- R31は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、(-CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは 低級アルコキシ)であり、最も好ましいのは-CH2CONR58R59 (R58は、Hもしくは低級アルキル; R59は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)である。
- R32は、Hもしくはメチルである。
- R33は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR34R63 (式中、R34は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R63は、Hもしくは低級アルキル; または R34 および R63 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、(CH2)mOCONR75R82(式中、R75は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R75 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mNR20CONR78R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R78は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R78 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキル; もしくは 低級アルケニル)、または -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)である。
- R34は、Hもしくは低級アルキルである。
- R35は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)である。
- R36は、低級アルキル、低級アルケニル、もしくはアリール-低級アルキルである。
- R37は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R38は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R78 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R39は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)である。
- R40は、低級アルキル、低級アルケニル、もしくはアリール-低級アルキルである。
- R41は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R42は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R43は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mSR56 (式中、R56 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oSO2R62 (式中、R62は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、または -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R44は、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)pOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R78 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する)、-(CH2)pN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、または -(CH2)oC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R45は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)oOR55 (式中、R55は、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル)、-(CH2)oSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは 低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)oN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、または -(CH2)sC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R46は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)sOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)sSR56 (式中、R56は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)sNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)sNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)sN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、または -(CH2)sC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R47は、HもしくはOR55 (式中、R55は、低級アルキル、もしくは低級アルケニル)である。
- R48は、Hもしくは低級アルキルである。
- R49は、H、低級アルキル、-(CH2)oCOOR57 (式中、R57 は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)oCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、または (CH2)sC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R50は、Hもしくはメチルである。
- R51は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59 は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、または -(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R52は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、または -(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R53は、H、低級アルキル、低級アルケニル、-(CH2)mOR55 (式中、R55は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)mNR33R34 (式中、R33は、低級アルキルもしくは低級アルケニル; R34は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R34 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R75は、低級アルキル; または R33 および R75 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20は、Hもしくは低級 低級アルキル; R33は、H、低級アルキル、もしくは低級アルケニル; R82は、Hもしくは低級アルキル; または R33 および R82 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、-(CH2)mN(R20)COR64 (式中、R20は、Hもしくは低級アルキル; R64は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCOOR57 (式中、R57は、低級アルキルもしくは低級アルケニル)、-(CH2)pCONR58R59 (式中、R58は、低級アルキルもしくは低級アルケニル、かつ R59は、Hもしくは低級アルキル; または R58 および R59 は一緒に以下の基: -(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-、もしくは -(CH2)2NR57(CH2)2- (式中、R57は、Hもしくは低級アルキル)を形成する）、または -(CH2)rC6H4R8 (式中、R8は、H、F、Cl、CF3、低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルコキシ)である。
- R54は、低級アルキル、低級アルケニル、もしくはアリール-低級アルキルである。
ビルディングブロックA70〜A104のうち、以下のもの、すなわち、水素であるR22を有するA74、A75、A76、水素であるR22を有するA77、A78およびA79が好ましい。
テンプレート(a1)および(a2)内のビルディングブロック-B-CO-は、L-アミノ酸残基を意味する。好ましいBの値は、-NR20CH(R71)-、水素であるR2を有するA5、A8、A22、A25、水素であるR2を有するA38、A42、A47およびA50各基のエナンチオマーである。最も好ましいのは、
Ala L-アラニン
Arg L-アルギニン
Asn L-アスパラギン
Cys L-システイン
Gln L-グルタミン
Gly グリシン
His L-ヒスチジン
Ile L‐イソロイシン
Leu L-ロイシン
Lys L-リジン
Met L-メチオニン
Phe L-フェニルアラニン
Pro L-プロリン
Ser L-セリン
Thr L-スレオニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Val L-バリン
Cit L-シトルリン
Orn L-オルニチン
tBuA L-t-ブチルアラニン
Sar サルコシン
t-BuG L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg L-フェニルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Mso L-メチオニンスルホキシド
AcLys L-N-アセチルリシン
Dpr L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha ε-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-ビフェニルアラニン
S(Bzl) L-O-ベンジルセリン
T(Bzl) L-O-ベンジルトレオニン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
hArg L-ホモ-アルギニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
Pip L-ピペコリン酸
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン
である。
さらにまた、Bの最も好ましい値には、(L)-配置のタイプA8''：
Figure 0004310106
 ［式中、R20は水素または低級アルキルであり、R64は、アルキル;アルケニル;アリール;アリール-低級アルキル;もしくはヘテロアリール-低級アルキルであり;特に、R64がn-ヘキシル(A8''-21);n-ヘプチル(A8''-22);4-(フェニル）ベンジル(A8''-23);ジフェニルメチル(A8''-24);3-アミノプロピル(A8''-25);5-アミノペンチル(A8''-26);メチル(A8''-27);エチル(A8''-28);イソプロピル(A8''-29);イソブチル(A8''-30);n-プロピル(A8''-31);シクロヘキシル(A8''-32);シクロヘキシルメチル(A8''-33);n-ブチル(A8''-34);フェニル(A8''-35);ベンジル(A8''-36);(3-インドリル)メチル(A8''-37);2-(3-インドリル)エチル(A8''-38);(4-フェニル)フェニル(A8''-39)およびn-ノニル(A8''-40)であるものである］
の基が挙げられる。
本明細書に記載したβ-ヘアピン擬似体のペプチド鎖Z、Z1およびZ2は、一般に、以下の基、すなわち、
グループC -NR20CH(R72)CO-;「疎水性であって、小〜中サイズ」
グループD -NR20CH(R73)CO-;「疎水性であって、大きく、かつ芳香族または複素環式芳香族」
グループE -NR20CH(R74)CO-;「極性カチオン」、「アシルアミノ」および「尿素誘導性」
グループF -NR20CH(R84)CO-;「極性非荷電性」
グループH -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;および、
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
「架橋結合性」
のうちの1種に属するアミノ酸残基により定義される。
さらにまた、鎖Z、Z1およびZ2中のアミノ酸残基は、式-A-CO-または式-B-CO-（式中、AおよびBは上記の定義のとおりである）であり得る。最後に、また、架橋結合(H)が可能な位置を除いて、Glyは鎖Z、Z1およびZ2中のアミノ酸残基であり、Proも鎖Z、Z1およびZ2中のアミノ酸残基であり得る。
グループCは、置換基R72についての一般的な定義に従って、小〜中サイズの疎水性側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。疎水性残基は、生理学的pHで非荷電であり、水溶液と混じらないアミノ酸側鎖を意味する。さらに、これらの側鎖は、一般に、第一級および第二級アミド、第一級および第二級アミン、さらに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基は含まれない。しかしながら、前記側鎖は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびリン酸塩または第三級アミンなどの水素結合受容体基を含んでいてもよい。遺伝学的にコードされる小〜中サイズのアミノ酸としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンが挙げられる。
グループDは、置換基R73についての一般的な定義に従って、芳香族側鎖基および複素環式芳香族側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。芳香族アミノ酸残基は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環(芳香族基)を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、芳香族アミノ酸残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミンならびに対応するそれらのプロトン化塩類、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる芳香族アミノ酸としては、フェニルアラニンとチロシンが挙げられる。
複素環式芳香族アミノ酸残基は、置換基R77についての一般的な定義に従って、O、SおよびNなど（ただし、これらに限定されるものではない）の少なくとも1個の異種原子を導入する共役π系を有する少なくとも1個の環を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、かかる残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミン、ならびに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる複素環式芳香族のアミノ酸としては、トリプトファンとヒスチジンが挙げられる。
グループEには、置換基R74についての一般的な定義に従って、極性カチオン、アシルアミノおよび尿素誘導残基を有する側鎖を含有するアミノ酸が含まれる。極性カチオンとは、生理学的pHでプロトン化される塩基側鎖を意味する。遺伝学的にコードされる極性カチオンアミノ酸としては、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが挙げられる。シトルリンは、尿素誘導アミノ酸残基の一例である。
グループFは、置換基R84についての一般的な定義に従って、極性非荷電残基を有する側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性非荷電残基は、生理学的pHで非荷電であるが、水溶液に混じらない親水性側鎖を意味する。かかる側鎖は、一般には、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミン、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基を含有している。これらの基は、水分子と水素結合網目構造を形成し得る。さらにまた、これらの基は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、あるいは第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる極性非荷電アミノ酸としては、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリンおよびトレオニンが挙げられる。
グループHは、架橋結合を形成し得るβ鎖領域の反対位置に、好ましくは(L)−アミノ酸の側鎖を含む。最も広く知られている結合は、β-鎖の反対位置に配置されるシステインおよびホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋である。ジスルフィド結合の形成については、J. P. Tamら, Synthesis 1979, 955-957;Stewartら, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984;Ahmedら, J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482;および、Penningtonら, Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990によって記載されたものをはじめとして、種々の方法が知られている。本発明の範囲において最も都合がよいのは、システインに対してアセトアミドメチル(Acm)-保護基を用い、関連の実施例(手順3)で下記に記載したようにしてジスルフィド結合を調製することができることである。よく実施されている架橋結合は、オルニチンとリジンがそれぞれ、アミド結合形成によって反対のβ-鎖位置に配置されるグルタミン酸とアスパラギン酸の両残基と結合することからなる。オルニチンおよびリジンの側鎖アミノ基に対する保護基は、関連の実施例(手順4)で下記に記載したように、アスパラギン酸およびグルタミン酸に対してアリルオキシカルボニル(Alloc)およびアリルエステルであることが好ましい。最後に、架橋結合はまた、反対のβ-鎖に配置させるリジンおよびオルニチンのアミノ基とN,N-カルボニルイミダゾールなどの試薬とを結合させ、環式尿素を形成させることによって達成することができる。
前述したように、架橋結合の位置は下記のとおりである:
n=8の場合:位置P2およびP7が互いに結合し;
n=9の場合:位置P2およびP8が互いに結合し;
n=10の場合:位置P3およびP8が互いに結合し;
n=11の場合:位置P4およびP8;ならびに／またはP2およびP10が互いに結合し;
n=12の場合:位置P4およびP9;ならびに／またはP2およびP11が互いに結合し;
n=13の場合:位置P4およびP10;ならびに／または位置P2およびP12が互いに結合し;
n=14の場合:位置P5およびP10;ならびに／またはP3およびP12が互いに結合し;また、
n=15の場合:位置P6およびP10;ならびに／またはP4およびP12;ならびに／またはP2およびP14が互いに結合し；
n=16の場合:位置P6およびP11;ならびに／またはP4およびP13;ならびに／またはP2およびP15が互いに結合する。
かかる架橋結合は、β-ヘアピン構造を安定させ、したがって、β-ヘアピンペプチド擬似体を設計するのに重要な構造上の要素を構成することが知られている。
最も好ましいアミノ酸残基鎖Z、Z1およびZ2の大部分は、天然α-アミノ酸由来のものである。以下に、本発明の目的に好適であるアミノ酸、またはアミノ酸残基のリストを記載する。略語は、一般に採用されている慣例に対応する:
3文字略号 1文字略号
Ala L-アラニン A
Arg L-アルギニン R
Asn L-アスパラギン N
Asp L-アスパラギン酸 D
Cys L-システイン C
Glu L-グルタミン酸 E
Gln L-グルタミン Q
Gly グリシン G
His L-ヒスチジン H
Ile L-イソロイシン I
Leu L-ロイシン L
Lys L-リジン K
Met L-メチオニン M
Phe L-フェニルアラニン F
Pro L-プロリン P
DPro D-プロリン DP
Ser L-セリン S
Thr L-スレオニン T
Trp L-トリプトファン W
Tyr L-チロシン Y
Val L-バリン V。
本発明の目的に好適である、他のα-アミノ酸または残基には以下のものが挙げられる:
Cit L-シトルリン
Orn L-オルニチン
tBuA L-t-ブチルアラニン
Sar サルコシン
Pen L-ペニシラミン
t-BuG L-tert.-ブチルグリシン
4AmPhe L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg L-フェニルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi L-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Mso L-メチオニンスルホキシド
AcLys N-アセチルリシン
Dpr 2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu 2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha ε-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-(4-フェニル)フェニルアラニン
S(Bzl) L-Oベンジルセリン
T(Bzl) L-Oベンジルトレオニン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
hArg L-ホモ-アルギニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
4-AmPyrr1 (2S,4S)-4-アミ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-AmPyrr2 (2S,4R)-4-アミノ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr1 (2S,5R)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr2 (2S,5S)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr1 (2S,5R)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr2 (2S,5S)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
Pro(4-OH)1 (4S)-L-ヒドロキシプロリン
Pro(4-OH)2 (4R)-L-ヒドロキシプロリン
Pip L-ピペコリン酸
DPip D-ピペコリン酸
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン。
グループCの特に好ましい残基は次のとおりである:
Ala L-アラニン
Ile L‐イソロイシン
Leu L-ロイシン
Met L-メチオニン
Val L-バリン
tBuA L-t-ブチルアラニン
t-BuG L-tert.-ブチルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン。
グループDの特に好ましい残基は次のとおりである:
His L-ヒスチジン
Phe L-フェニルアラニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Phg L-フェニルグリシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-ビフェニルアラニン
S(Bzl) L-O-ベンジルセリン
T(Bzl) L-O-ベンジルトレオニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン。
グループEの特に好ましい残基は次のとおりである：
Arg L-アルギニン
Lys L-リジン
Orn L-オルニチン
Dpr L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Phe(pNH2) L-パラ-アミノフェニルアラニン
Phe(mNH2) L-メタ-アミノフェニルアラニン
Phe(oNH2) L-オルト-アミノフェニルアラニン
hArg L-ホモ-アルギニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Cit L-シトルリン。
グループFの特に好ましい残基は次のとおりである:
Asn L-アスパラギン
Cys L‐システイン
Glu L-グルタミン
Ser L-セリン
Thr L-スレオニン
Cit L-シトルリン
Pen L-ペニシラミン
AcLys L-Nε-アセチルリシン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン。
二量体構造Ibでは、基G1およびG2を形成する好ましい置換基は、
R33が低級アルキル;または低級アルケニルであり;R34が水素;または低級アルキルであり;R61が水素である:という条件で、
以下のとおり、すなわち、
R2: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R5: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R6: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R8: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R9: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R10: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R11: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R14: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R15: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R16: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R18: -(CH2)pO-; -(CH2)pNR33R34-; -(CH2)pCO-
R19: -(CH2)pO-; -(CH2)pNR33R34-; -(CH2)pCO-
R21: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R23: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R24: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R25: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R26: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R28: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R29: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)oCO-
R31: -(CH2)pO-; -(CH2)pNR33R34-; -(CH2)pCO-
R37: -(CH2)pO-; -(CH2)pNR33R34-; -(CH2)oCO-
R38: -(CH2)pO-; -(CH2)pNR33R34-; -(CH2)oCO-
R41: -(CH2)pO-; -(CH2)pNR33R34-; -(CH2)oCO-
R42: -(CH2)pO-; -(CH2)pNR33R34-; -(CH2)oCO-
R45: -(CH2)oO-; -(CH2)oNR33R34-; -(CH2)sCO-
R47: -(CH2)oO-
R49: -(CH2)sO-; -(CH2)sCO-
R51: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R52: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-
R53: -(CH2)mO-; -(CH2)mNR33R34-; -(CH2)oCO-、
であって、
かつ、この場合、好ましいリンカー分子Lが以下の定義、すなわち、
L1: -(CH2)p [X(CH2)p]o-
L2: -CO(CH2)p [X(CH2)p]oCO-
L3: -CONR34(CH2)p [X(CH2)p]oNR34CO-
L4: -O(CH2)p [X(CH2)p]oO-
L6: -NR34(CH2)p [X(CH2)p]oNR34-
L7: -(CH2)oY(CH2)o-
L8: -CO(CH2)oY(CH2)oCO-
L9: -CONR34(CH2)oY(CH2)oNR34CO-
L10: -O(CH2)oY(CH2)oO-
L11: -S(CH2)oY(CH2)oS-
L12: -NR34(CH2)oY(CH2)oNR34-
L13: -CO(CH2)p [X(CH2)p]oNR34-
L14: -CO(CH2)oY(CH2)oNR34-
L15: -NR34(CH2)p [X(CH2)p]oCO-
L16: -NR34(CH2)oY(CH2)oCO-
（式中、R34が水素;または低級アルキルであり;Xが酸素;硫黄;NR34;-NR34CONR34;または-OCOO-であり;YがC6R67R68R69R70である）
であるという条件をみたすものであって、
また、以下の条件、すなわち、
-(CH2)mO-は、リンカーL1、L2、L3、L7、L8またはL9と結合可能であり;
-(CH2)oO-は、リンカーL1、L2、L3、L7、L8またはL9と結合可能であり;
-(CH2)pO-は、リンカーL1、L2、L3、L7、L8またはL9と結合可能であり;
-(CH2)sO-は、リンカーL1、L2、L3、L7、L8またはL9と結合可能であり;
-(CH2)mNR34-は、リンカーL1、L2、L3、L7、L8またはL9と結合可能であり;
-(CH2)oNR34-は、リンカーL1、L2、L3、L7、L8またはL9と結合可能であり;
-(CH2)pNR34-は、リンカーL1、L2、L3、L7、L8またはL9と結合可能であり;
-(CH2)oCO-は、リンカーL4、L5、L6、L10、L11またはL12と結合可能であり;
-(CH2)pCO-は、リンカーL4、L5、L6、L10、L11またはL12と結合可能であり;
-(CH2)sCO-は、リンカーL4、L5、L6、L10、L11またはL12と結合可能であり;
-(CH2)mO-は、リンカーL13またはL14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)oCO-; -(CH2)pCO-; または-(CH2)sCO-を有しており;
-(CH2)oO-は、リンカーL13またはL14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)oCO-; -(CH2)pCO-; または-(CH2)sCO-を有しており;
-(CH2)pO-は、リンカーL13またはL14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は -(CH2)oCO-; -(CH2)pCO-; または-(CH2)sCO-有するそれに起因する結合と結合可能であり;
-(CH2)sO-は、リンカーL13またはL14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)oCO-; -(CH2)pCO-; または-(CH2)sCO-を有しており;
-(CH2)mNR34-は、リンカーL13またはL14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)oCO-; -(CH2)pCO-; または -(CH2)sCO-を有しており;
-(CH2)oNR34-は、リンカーL13またはL14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)oCO-; -(CH2)pCO-; または -(CH2)sCO-を有しており;
-(CH2)pNR34-は、リンカーL13またはL14と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)oCO-; -(CH2)pCO-; または -(CH2)sCO-を有しており;
-(CH2)oCO-は、リンカーL15またはL16と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)mX-; -(CH2)oX-; -(CH2)pX-; または -(CH2)qX-を有しており;
-(CH2)pCO-は、リンカーL15またはL16と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)mX-; -(CH2)oX-; -(CH2)pX-; または -(CH2)qX-を有しており;
-(CH2)sCO-は、リンカーL15またはL16と結合可能であり、およびその結果生じる結合は-(CH2)mX-; -(CH2)oX-;-(CH2)pX-; または -(CH2)qX-を有している：
をみたすものである。
一般に、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体内のペプチドの鎖Z、Z1またはZ2は、8〜16個のアミノ酸残基(n=8〜16)を含む。鎖Z、Z1またはZ2中の各アミノ酸残基の位置P1〜Pnは、以下のように明確に定義される:P1は、そのN末端がテンプレート(b)〜(p)の、またはテンプレート(a1)中の基-B-CO-の、またはテンプレート(a2)中の基-A-CO-のC末端と結合する鎖Z、Z1またはZ2中の最初のアミノ酸を表し、Pnは、そのN末端がテンプレート(b)〜(p)の、またはテンプレート(a1)中の基-A-CO-の、またはテンプレート(a2)中の基-B-CO-基のN末端と結合する鎖Z、Z1またはZ2中の最後のアミノ酸を表わす。各位置P1〜Pnは、以下のように、上記のタイプC〜Fのうちの1種または2種に属するアミノ酸残基を含有している:
nが8である場合、位置1〜8のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプEのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEの、または式-A1〜A69-CO-のアミノ酸残基であり;
P5:タイプEの、または式-B-CO-のアミノ酸残基であり;
P6:タイプDのアミノ酸残基であり;
P7:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり、
P8:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P4およびP5では、D-異性体であってもよく;
nが9である場合、位置1〜9のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P5:タイプEのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P6:タイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P7:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P8:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり、
P9:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P4、P5およびP6では、D-異性体であってもよく;
nが10である場合、位置1〜10のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P5:タイプEの、または式-A1〜A69-CO-のアミノ酸残基であり;
P6:タイプEの、または式-B-CO-のアミノ酸残基であり;
P7:タイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P8:タイプDのアミノ酸残基であり；
P9:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P10:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり；
P5およびP6では、D-異性体であってもよく;
nが11である場合、位置1〜11のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプDのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P5:タイプEのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P6:タイプEのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P7:タイプEのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P8:タイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり；
P9:タイプDのアミノ酸残基であり；
P10:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P11:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり；
また、P5、P6およびP7では、D-異性体であってもよく;
nが12である場合、位置1〜12のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプCの、またはタイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEのアミノ酸残基であり;
P5:タイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P6:タイプEの、またはタイプFの、または式-A1〜A69-CO-のアミノ酸残基であり;
P7:タイプEの、または式-B-CO-のアミノ酸残基であり;
P8:タイプDのアミノ酸残基であり；
P9:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P10:タイプDのアミノ酸残基であり；
P11:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P12:タイプCの、またはタイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり；
また、P6およびP7では、D-異性体であってもよく;
nが13である場合、位置1〜13のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEの、またはダイプCのアミノ酸残基であり;
P5:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P6:タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基、または残基がProであり;
P7:タイプEのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P8:タイプDのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり；
P9:タイプDのアミノ酸残基であり；
P10:タイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり；
P11:タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P12:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P13:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり；
また、P6、P7およびP8では、D-異性体であってもよく;
nが14である場合、位置1〜14のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P4:タイプDのアミノ酸残基であり;
P5:タイプEのアミノ酸残基であり;
P6:タイプEのアミノ酸残基であり;
P7:タイプEの、またはタイプFの、または式-A1〜A69-CO-のアミノ酸残基であり;
P8:タイプEの、または式-B-CO-のアミノ酸残基であり；
P9:タイプDのアミノ酸残基であり；
P10:タイプCのアミノ酸残基であり；
P11:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P12:タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であり；
P13:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P14:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり；
また、P7およびP8では、D-異性体であってもよく;
nが15である場合、位置1〜15のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEの、またはダイプCのアミノ酸残基であり;
P5:タイプCのアミノ酸残基であり;
P6:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P7:タイプCのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり;
P8:タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり；
P9:タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基がProであり；
P10:タイプEのアミノ酸残基であり；
P11:タイプCのアミノ酸残基であり；
P12:タイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり；
P13:タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であり；
P14:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P15:タイプCの、およびタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり；
また、P7、P8およびP9では、D-異性体であってもよく;
nが16である場合、位置1〜16のアミノ酸残基は好ましくは:
P1:タイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3:タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P4:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P5:タイプDのアミノ酸残基であり;
P6:タイプEのアミノ酸残基であり;
P7:タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり；
P8:タイプEの、またはタイプFの、または式-A1〜A69-CO-のアミノ酸残基であり;
P9:タイプEの、または式-B-CO-のアミノ酸残基であり；
P10:タイプDのアミノ酸残基であり；
P11:タイプEのアミノ酸残基であり；
P12:タイプDのアミノ酸残基であり；
P13:タイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり；
P14:タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P15:タイプEの、またはタイプDのアミノ酸残基であり；
P16:タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり；
また、P8およびP9では、D-異性体であってもよい。
nが12である場合、位置1〜12のアミノ酸残基は、最も好ましくは:
P1：Leu; Arg; Lys; Tyr; Trp; Val; Gln;または4-AmPhe;
P2：Arg; Trp;またはGln;
P3：Leu; Val; Ile;またはPhe;
P4：Lys; Arg; Gln;またはOrn;
P5：Lys;またはArg;
P6：Arg; Y(Bzl);またはDY(Bzl);
P7：Arg;
P8：Trp; Bip; 1-Nal; Y(Bzl);またはVal;
P9：Lys; Arg; Orn; Tyr; Trp;またはGln;
P10：Tyr; T(Bzl);またはY(Bzl);
P11：Arg;またはTyr;および
P12：Val; Arg; 1-Nal;または4-AmPheである。
本発明の特に好ましいβ-ペプチド擬似体としては、実施例106、137、161、197、206、222、230、250、256、267、277、281、283、284、285、286、289、294、295、296、297および298に記載されているものが挙げられる。
本発明の方法は、平行配列合成として行ない、上記の一般式Iのテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体のライブラリーを都合よく得ることができる。かかる平行合成により、一般式の一連の多数の(通常24〜192、一般に96)化合物が高収率で所定の純度で得られ、その結果、二量体および重合体の副産物の形成を最小限にすることができる。したがって、官能基化された固相担体(すなわち、固相担体＋リンカー分子)、テンプレートおよび環化部位の適切な選択は、重要な役割を果たす。
官能基化された固相担体は、好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンと架橋結合したポリスチレン;ポリエチレングリコールスペーサー(Tentagel（登録商標）)で被覆したポリスチレン;および、ポリアクリルアミド樹脂から誘導するのが好都合である(また、Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M, "Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998を参照されたい)。
固相担体は、リンカー(すなわち二官能性スペーサー分子)によって官能基化される。なお、前記リンカーは、一端上に固相担体へ結合するための固着基を含有し、他の一端に、後続の化学変化および開裂手順に使用される選択的に開裂可能な官能基を含有する。本発明の目的において、リンカーは、種々のアミノ酸の側鎖中のいかなる官能基上に存在する保護基に対して影響を及ぼさない穏やかな酸性条件下で、最終的にカルボキシル基を遊離するように設計しなければならない。本発明の目的において好適なリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基と酸性不安定性エステルを、通常、酸性不安定性ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステルを形成する。この種のリンカー構造の例としては、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ(Sasrin（登録商標）リンカー)、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ(Rinkリンカー)、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび2-クロロトリチルが挙げられる。
支持体は、最も好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンで架橋結合したポリスチレンから誘導し、2-クロロトリチルリンカーにより官能基化するのが好ましい。
並列配列合成として実施する場合、以下に記載したようにして本発明の方法を実施するのが都合がよいが、上記の式IaまたはIbのうちの1種の単一化合物を合成することを所望する場合、この手順をどのように変更しなければならないかは、当業者は直ちに理解するであろう。
平行法によって合成される化合物の総数に等しい多数の反応容器(普通24〜192、通常96)に25〜1000mg、好ましくは100mgの適切に官能基化された固相担体、好ましくは1〜3％の架橋結合ポリスチレンまたはtentagel樹脂を充填する。
用いられる溶媒は樹脂を膨潤させることができるものでなければならず、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも1成分として極性溶媒(例えば、20％TFE/DCM、35％THF/NMP)を含有する溶媒混合物は、樹脂結合ペプチド鎖の高反応性および高溶媒和を確実にするのに有益である(Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。
1個または複数個の側鎖中の官能基を保護する酸反応性基には影響を及ぼさない、緩和な酸性条件下でC末端カルボン酸基を遊離する種々のリンカーの開発に伴って、保護ペプチド断片の合成において相当な進歩が得られた。2-メトキシ-4-ヒドロキシベンジルアルコール誘導リンカー(Sasrin（登録商標）リンカー、Merglerら、Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)は、希釈トリフルオロ酢酸(0.5〜1％TFAのDCM溶液)により開裂され、かつ、ペプチド合成中、Fmoc脱保護条件に対して安定性であり、Boc/tBu系追加保護基は、この保護スキームと適合性がある。本発明の方法に適当な他のリンカーとしては、超酸変動性4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシリンカー(Rinkリンカー、Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790)（ペプチド除去には、10％酢酸DCM溶液または0.2％トリフルオロ酢酸DCM溶液が必要である）;4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸誘導リンカー(HMPBリンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131)（1％TFA/DCMを用いて開裂することにより、すべての酸変動性側鎖保護基を含有するペプチド断片が得られる）;およびまた、2-クロロトリチルクロライドリンカー(Barlosら、 Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)（氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1:2:7)の混合物を30分間用いることによりペプチド分離が可能である）が挙げられる。
アミノ酸に対する、およびそれらの残基に対するそれぞれ適当な保護基は、例えば、
アミノ基(例えば、リジンの側鎖中にもまた存在しているようなアミノ基)に対しては、
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Boc tert.-ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc アリルオキシカルボニル
Teoc トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc トリクロロエトキシカルボニル
Nps o-ニトロフェニルスルホニル;
Trt トリフェニメチルまたはトリチルであり、
アルコール成分を用いたエステルへの転化によるカルボキシル基(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖中にも存在するようなカルボキシル基）に対しては、
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Me メチル
Ph フェニル
Pac フェナシルアリル
Tse トリメチルシリルエチル
Tce トリクロロエチルであり、
グアニジノ基(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するようなグアニジノ基)に対しては、
Pmc 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts トシル(すなわち、p-トルエンスルホニル)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Pbf ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニルであり、
ヒドロキシ基(例えば、トレオニンおよびセリンの側鎖中に存在するようなヒドロキシ基)に対しては、
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチルであり、
メルカプト基(例えば、システインの側鎖中に存在するようなメルカプト基)に対しては、
Acm アセトアミドメチル
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Mtr 4-メトキシトリチルである。
好ましくは、9-フルオレニルメトキシカルボニル-(Fmoc)-保護アミノ酸誘導体が、式IaおよびIbのテンプレート固定β-ヘアピンループ擬似体を構築するためのビルディングブロックとして用いられる。脱保護、すなわち、Fmoc基の開裂には、20％ピペリジンDMF溶液または2％DBU/2％ピペリジンDMF溶液を用いることができる。
反応物、すなわち、アミノ酸誘導体の量は、通常、反応チューブに秤量された、官能基化固相担体(一般に、ポリスチレン樹脂に対して0.1〜2.85meq/g)の1グラム当たりミリ当量(meq/g)充填に基づいた1〜20当量である。もし適切な時間内に反応を終了まですすめることを所望するのであれば、反応物のさらなる当量を用いることができる。ホルダーブロックとマニホールドとを組み合わせた反応チューブをリザーバ・ブロックに再挿入し、その装置を互いに固定する。マニホールドを通してガスフローを開始し、制御環境(例えば窒素、アルゴン、空気等)を提供する。また、ガスフローは、マニホールドを介してフローを行う前に、加熱または冷却されていてもよい。反応ウェルの加熱または冷却は、反応ブロックを加熱することによって、あるいは、イソプロパノール/ドライアイスなどで外部的に冷却することによって行い、所望の合成反応の状態にもっていく。攪拌は、振盪または磁気撹拌(反応チューブ内における)により行う。好ましいワークステーション(しかし、これに限定されるものではない)は、Labsource's Combi-chem stationおよびMultiSyn Tech's-Syro synthesizerである。
アミド結合形成には、アシル化ステップのα-カルボキシル基の活性化が必要である。この活性化がジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068)、またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342)などの一般に用いられているカルボジイミドによって行なわれている場合、得られるジシクロヘキシル尿素は一般に用いられる溶媒に不溶性であり、また、ジイソプロピル尿素は一般に用いられる溶媒に可溶である。カルボジイミド方法の変法では、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798)は、カップリング混合物への添加物として含まれる。HOBtは脱水を防ぎ、活性化アミノ酸のラセミ化を抑制し、触媒として不活発なカップリング反応を改善する役割を果たす。あるホスホニウム試薬は、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(Castroら, Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752)、またはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルロホスフェート(Py-BOP, Costeら, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)、または2-(1Hベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテラフルオロボレート(TBTU)、またはヘキサフルオロホスフェート(HBTU, Knorrら, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)などの直接カップリング剤として用いられている。また、これらのホスホニウム試薬は、保護アミノ酸誘導体のHOBtエステルのin situ形成に好適である。さらに最近では、アジ化ジフェノキシホスホリル(DPPA)またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート(TATU)、またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)/7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt, Carpinoら, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)がカップリング剤として用いられている。
ほぼ定量的なカップリング反応が不可欠であるという事実により、反応の完了を立証する実験証拠を持つことが望ましい。ニンヒドリン試験(Kaiserら, Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)(この場合、樹脂結合ペプチドのアリコートに対する活性比色定量反応は、第一級アミンの存在を定性的に示す)は、各カップリングステップの後に容易かつ迅速に行なうことができる。Fmoc化学は、Fmoc発色団が塩基とともに遊離する場合、Fmoc発色団の分光測光の検出を可能にする(Meienhoferら, Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
各反応チューブ内の樹脂結合中間体は、遊離の過剰の保持試薬、溶媒および副産物を下記の２つの方法のうちの１つの方法によって精製溶媒に繰り返し接触させることによって洗浄する：
1)反応ウェルを溶媒(好ましくは5ml)で満たし、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬し、5〜300分間、好ましくは15分間攪拌し、重力により、続いて、(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して取り入れるガス圧力により溶媒を排出して放出する;
2)マニホールドをホルダーブロックから取り出し、溶媒(好ましくは5ml)のアリコートを反応チューブの上部から入れ、試験管またはガラス瓶などの受け入れ容器へフィルタを通して重力により排出する。
上記の両洗浄手順は、TLC、GCなどの方法、または洗浄の検査によって、試薬、溶媒および副産物除去の効率をモニターしながら、約50回まで(好ましくは約10回)繰り返す。
反応ウェル内における試薬と樹脂結合化合物との反応、ならびにその後の過剰試薬、副産物および溶媒の除去に関する上述の手順は、最終的な樹脂結合完全保護線状ペプチドが得られるまで各連続変換を繰り返す。
この完全保護線状ペプチドを固相担体から分離する前に、所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に非保護とし、1個または複数個の反応性基、すなわち非保護基を適切に置換することが可能である。この趣旨では、まず、存在する残りの保護基に影響を与えることなく選択的に除去し得る保護基によって該当の官能基を保護しなければならない。Alloc(アリルオキシカルボニル)は、例えば、CH2Cl2中のPd°およびフェニルシランによって、分子中に存在するFmocなどの残存の保護基に影響を及ぼすことなく選択的に除去することができるアミノ用保護基の一例である。このようにして保護が外された反応性基は、次いで、所望の置換基を導入するのに好適な薬剤で処理することができる。したがって、例えば、アミノ基は、導入されるアシル置換基に対応するアシル化剤によってアシル化することができる。
完全保護線状ペプチドは、開裂試薬(好ましくは3〜5ml)の溶液を含有する反応ウェル中に、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬することによって固相担体から分離することができる。ガスフロー、温度調節、攪拌および反応モニタリングは上述のように、また所望のとおりに実施し、分離反応を達成する。ホルダーブロックとマニフォールドとを組み合わせた反応チューブをレザーバブロックから取り外し、溶液レベル以上ではあるが反応ウェルの上部縁よりは下方に引き上げ、ガス圧力を(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して供給し、レザーバウェルへ最終生産物溶液を効率的に放出する。次いで、反応チューブ中に残存する樹脂を3〜5mlの適当な溶媒を用いて上述のようにして2〜5回洗浄し、可能な限り多くのその分離生成物を抽出(流出)する。このようにして得られた生成物溶液は、異種混合を避けるよう注意しながら集める。次いで、必要により、その個別の溶液/抽出物を操作して最終化合物を分離する。代表的な操作としては、蒸発、濃縮、液体/液体抽出、酸性化、塩基性化、中和、または溶液中の追加反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
固相担体から開裂し、塩基で中和した完全保護線状ペプチド誘導体を含有する溶液を乾燥させる。次いで、環化をDCM、DMF、ジオキサン、THF等などの溶媒を用いて溶液中で行う。上述した種々のカップリング剤を環化に用いることができる。環化の継続時間は、好ましくは約6〜48時間、好ましくは約24時間である。反応の進捗は、例えば、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)によりわかる。次いで、溶媒を蒸発によって除去し、完全保護環状ペプチド誘導体をDCMなどの水との混和性を有しない溶媒中に溶解し、その溶液を水または水混和性溶媒の混合物で抽出し、過剰のカップリング剤を除去する。
完全保護環状ペプチドから保護基を除去する前に、所望であれば、β-鎖領域の反対位置で適切なアミノ酸残基の側鎖間の架橋結合を形成することができ；かつ／または、架橋-G1-L-G2-によって式Iaのタイプの2種類のビルディングブロックを連結し、式Ibのタイプの二量体構造を付与することができる。
架橋結合およびそれらの形成については、タイプHの基について行った説明に関連して、上記で論じたが、例えば、β-鎖の反対位置のシステインとホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋、あるいはアミド結合形成によりβ-鎖の反対位置に配置されるオルニチンおよびリジンとそれぞれ結合しているグルタミン酸およびアスパラギン酸残基によって形成されるジスルフィド架橋であり得る。かかる架橋結合の形成は、当技術分野において周知の方法によって行うことができる。
二量体の構造を付与する架橋-G1-L-G2-を形成するには、当技術分野で周知の方法を用いることもできる。したがって、例えば、適切に保護されたアルコール基(例えば、保護されたtert.-ブチルジフェニルシリルなどの基)、チオール基(例えば、保護されたアセトアミドメチルなどの基)、またはアミノ基(NR34;例えば、保護されたアリルオキシカルボニルなどの基)を含有する基G1またはG2を保持する完全側鎖保護β-ヘアピンペプチド擬似体は、当業者に周知の方法を用いて選択に脱保護し、適切に活性化されたリンカー(L)前駆体と反応させることができる。例えば:
L1については、対応するビルディングブロックはBr(Cl,I)(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oOHである。すなわち、得られるアルコールを当業者に周知の方法(例えば、P(Ph)3、CBr4)によって対応する臭化物(塩化物またはヨウ化物)に変換し、アルコール基、チオール基またはアミン基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L2については、対応するビルディングブロックはClOC(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oCOOアリルである。すなわち、得られるエステルを当業者に周知の方法によって対応する酸に変換し、アルコール基、チオール基またはアミン基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L3については、対応するビルディングブロックはO=C=N(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34Allocである。すなわち、得られるAlloc保護アミンを脱保護し、当業者によく知られている方法(例えば、トリホスゲン)によって、対応するイソシアネートに変換し、アルコール基、チオール基またはアミン基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L7については、対応するビルディングブロックはBr(Cl,I)(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61OHである。すなわち、得られるアルコールを当技術分野で周知の方法(例えばP(Ph)3、CBr4)によって対応する臭化物(塩化物またはヨウ化物)に変換し、アルコール基、チオール基またはアミン基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L8については、対応するビルディングブロックはClOC(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61COOアリルである。すなわち、得られるエステルを当業者に周知の方法によって対応する酸に変換し、アルコール基、チオール基またはアミン基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L9については、対応するビルディングブロックはO=C=N(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34Allocである。すなわち、得られるAlloc保護アミンを脱保護し、当技術分野で周知の方法(例えば、トリホスゲン)によって対応するイソシアネートに変換し、アルコール基、チオール基またはアミン基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L13については、対応するビルディングブロックはClOC(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34Allocである。すなわち、得られるAlloc保護アミンを当業者に容易に利用され得る方法により脱保護し、カルボン酸基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L14については、対応するビルディングブロックはClOC(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34Allocである。すなわち、得られるAlloc保護アミンを従来法により脱保護し、カルボン酸基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
あるいは、適切に保護されたチオール基(例えば、保護されたアセトアミドメチルなどの基)を含有する基G1または基G2を有する、完全側鎖保護β-ヘアピンペプチド擬似体を当業者に周知の方法を用いて選択的に脱保護し、酸化(空気またはヨウ素)によってジスルフィド結合を形成するチオール基を含有する基G1または基G2を有する、第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と反応させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を完全に脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
最後に、適切に保護されたカルボン酸基(例えば、アリルエステル)を含有する基G1または基G2を有する、完全側鎖保護β-ヘアピンペプチド擬似体を当技術分野で周知の方法を用いて選択的に脱保護し、適切に活性化したリンカー(L)前駆体と反応させることができる。例えば:
L4については、対応するビルディングブロックはHO(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oOAllocである。すなわち、得られるAlloc保護アルコールを当業者に周知の方法により脱保護し、カルボン酸基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L5については、対応するビルディングブロックはHS(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oSAllocである。すなわち、得られるAlloc保護チオールを当業者に周知の方法により脱保護し、カルボン酸基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L6については、対応するビルディングブロックはHNR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oNR34Allocである。すなわち、得られるAlloc保護アミンを当業者に周知の方法により脱保護し、カルボン酸基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L10については、対応するビルディングブロックはHO(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61OAllocである。すなわち、得られるAlloc保護アルコールを当業者に周知の方法により脱保護し、カルボン酸基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L11については、対応するビルディングブロックはHS(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61SAllocである。すなわち、得られるAlloc保護チオールを当業者に周知の方法により脱保護し、カルボン酸基を含有する基G1基または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L12については、対応するビルディングブロックはHNR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61NR34Allocである。すなわち、得られるAlloc保護アミンは、当業者に周知の方法により脱保護し、カルボン酸基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L15については、対応するビルディングブロックはHNR34(CH2)pCHR61[X(CH2)pCHR61]oCOOアリルである。すなわち、得られるアリルエステルを従来法により脱保護し、アルコール基、チオール基またはアミノ(NR34)基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
L16については、対応するビルディングブロックはHNR34(CH2)oCHR61Y(CH2)oCHR61COOアリルである。すなわち、得られるアリルエステルを当業者に周知の方法により脱保護し、アルコール基、チオール基またはアミノ(NR34)基を含有する基G1または基G2を有する第２のβ-ヘアピンペプチド擬似体と結合させることができる。その二量体の完全側鎖保護分子を脱保護し、下記の手順1に記載したようにして、分取HPLCクロマトグラフィーによって精製することができる。
最後に、タイプIaまたはタイプIbの完全保護ペプチド誘導体を95％TFA、2.5％H2O、2.5％TISで処理するか、保護基の開裂を行うスカベンジャーの他の組み合わせで処理する。開裂反応時間は、一般に30分から12時間、好ましくは約2時間である。その後、TFAの大部分を蒸発させ、生成物をエーテル/ヘキサン(1:1)または沈澱に好適な他の溶媒を用いて沈澱させる。溶媒を注意深く除去した後、最終生成物として得られる環状ペプチド誘導体を分離することができる。その純度によっては、そのペプチド誘導体をバイオアッセイに直接用いることが可能であり、あるいは、さらに、例えば分取HPLCにより精製を行う必要がある。
上述したように、所望であれば、その後、そのようにして得られる完全脱保護生成物を薬学的に許容可能な塩に変換すること、または、そのようにして得られる薬学的に許容可能な塩もしくは許容不可能な塩を式IaおよびIbの対応する遊離化合物に、または、異なる薬学的に許容可能な塩に変換することができる。これらの操作のいずれも、当技術分野で周知の方法により実施することができる。
本発明の工程に使用される出発物質、そのプレ出発物質、ならびにこれらの出発物質およびプレ出発物質の調製について、ここで詳細に考察する。
タイプAのビルディングブロックは下記の文献に記載の方法により合成することができる。対応するアミノ酸は保護されていないかまたはBoc-もしくはFmoc-保護されたラセミ体（(D)-または(L)-異性体）として記載されている。保護されていないアミノ酸は本発明に必要な対応するFmoc-保護アミノ酸ビルディングブロックに標準的な保護基の操作により容易に変換することができるということが理解されよう。α-アミノ酸の合成のための一般的な方法を記載した総説としては以下のものが挙げられる： R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989。この発明に関連する光学活性α-アミノ酸の合成のための特に有用な方法としては、加水分解酵素を用いた速度論的分割が挙げられる(M. A. Verhovskaya, I. A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p.257-279)。加水分解酵素としては、アミノペプチダーゼまたはニトリラーゼによるアミドおよびニトリルの加水分解、アシラーゼによるN-アシル基の開裂、ならびに、リパーゼまたはプロテアーゼによるエステル加水分解が挙げられる。特定の酵素により純粋な(L)-エナンチオマーが特異的に導かれる一方で、他の酵素により対応する（D）-エナンチオマーが生じるということは、文献により十分に実証されている（例えば：R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989）。
A1:以下の文献を参照されたい：D. Ben-Ishai, Tetrahedron 1977, 33, 881-883; K. Sato, A. P. Kozikowski, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4073-4076; J. E. Baldwin, C. N. Farthing, A. T. Russell, C. J. Schofield, A. C. Spirey, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3761-3767; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, N. G. Robinson, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 153-157; P. Wipf, Y. Uto, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5165-5170; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, A. O'Neil, A. C. Spirey, J. B. Sweeney, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1852-1854 (R1= H, R2= Hの場合); T. Hiyama, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 2909-2910; T. Wakamiya, K. Shimbo, T. Shiba, K. Nakajima, M. Neya, K. Okawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 3878-3881; I. Shima, N. Shimazaki, K. Imai, K. Hemmi, M. Hashimoto, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 564-566; H. Han, J. Yoon, K. D. Janda, J. Org. Chem. 1998, 63, 2045-2048 (R1= H, R2= Meの場合); J. Legters, G. H. Willems, L. Thijs, B. Zwannenburg, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1992, 111, 59-68 (R1= H, R2= ヘキシル); J. Legters, L. Thijs, B. Zwannenburg, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1992, 111, 16-21; G. A. Molander, P. J. Stengel, J. Org. Chem. 1995, 21, 6660-6661 (R1= H, R2= Ph); I. Funaki, L. Thijs, B. Zwannenburg, Tetrahedron 1996, 52, 9909-9924 (R1= H, R2= Bn); A. S. Pepito, D. C. Dittmer, J. Org. Chem. 1997, 62, 7920-7925 ; (R1= H, R2= CH2OH); M. Egli, A. S. Dreiding, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1442-1460 (R2= CH(OH)CH2OH); M. Carduccu, S. Fioravanti, M. A. Loreto, L. Pellacani, P. A. Tardella, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3777-3778; F. J. Lakner, L. P. Hager, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 21, 3547-3550 (R1= Me, R2= H, Me); G. A. Molander, P. J. Stengel, Tetrahedron 1997, 26, 8887-8912; M. A. Loreto, F. Pompei, P. A. Tardella, D. Tofani, Tetrahedron 1997, 53, 15853-15858 (R1= Me, R2= CH2SiMe3); H. Shao, J. K. Rueter, M. Goodman, J. Org. Chem. 1998, 63, 5240-5244 (R1= Me, R2= Me)。
A2:以下の文献を参照されたい： A. Rao, M. K.Gurjaer, V. Vivarr, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 859-862; R. L. Johnson, G. Rayakumar, K.-L. Yu, R. K. Misra, J. Med. Chem. 1986, 29, 2104-2107 (R1= H, R2= H); J. E. Baldwin, R. M. Adlington, R. H. Jones, C. J. Schofield, C. Zarcostas, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 194-196; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, R. H. Jones, C. J. Schofield, C. Zarcostas, Tetrahedron 1986, 42, 4879-4888 (R1= H, R2= CH2OH, CH2CHO, CH2CH2COOH, CH2CH2OH); A. P. Kozikowski, W. Tueckmantel, I. J. Reynolds, J. T. Wroblewski, J. Med. Chem. 1990, 33, 1561-1571; A. P. Kozikowski, W. Tueckmantel, Y. Liao, H. Manev, S. Ikonomovic J. T. Wroblenski, J. Med. Chem. 1993, 36, 2706-2708 (R1= H, R2= CH2OH, CHCONH2, CONHCH2COOH, COOtBu); D. Seebach, T. Vettiger, H.-M. Mueller, D. Plattner, W. Petter, Liebigs Ann. Chem. 1990, 687-695 (R1= アリールCH(OH), R2=H); D. Seebach, E. Dziadulewicz, L. Behrendt, S. Cantoreggi, R. Fitzi, Liebigs Ann. Chem. 1989, 1215-1232 (R1= Me, Et, R2=H)。
A3:以下の文献を参照されたい： A. P. Kozikowski, Y. Liao, W. Tueckmantel, S. Wang, S. Pshsenichkin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2559-2564 (R1= H; R2= CHCHO, CH2OH, CH2CH2OH, CH2COOH, COOH); Isono, J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 7490 (R1= H; R2= Et); P. J. Blythin, M. J. Green, M. J. Mary, H. Shue, J. Org. Chem. 1994, 59, 6098-6100; S. Hanessian, N. Bernstein, R.-Y. Yang, R. Maquire, Bioorg. Chem. Lett. 1994, 9, 1437-1442 (R1= H; R2= Ph)。
A4:以下の文献を参照されたい： G. Emmer, Tetrahedron 1992, 48, 7165-7172; M. P. Meyer, P. L. Feldman, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 5223-5230 (R1= H; R2= H); A. J. Bose, M. S. Manhas, J. E. Vincent, I. F. Fernandez, J. Org. Chem. 1982, 47, 4075-4081 (R1= H; R2= NHCOCH2OPh); D. L. Boger, J. B. Meyers, J. Org. Chem. 1991, 56, 5385-5390 (R1= H; R2= NHCOCH2Ph); K.-D. Kampe, Tetrahedron Lett. 1969, 117-120 (R1= CH2OH; R2= Ph); M. D. Andrews, M. G. Maloney, K. L. Owen, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1996, 227-228 (R1= CH2OH; R2= H)。
A5:以下の文献を参照されたい： C. Bisang, C. Weber, J. Inglis, C. A. Schiffer, W. F. van Gunsteren, J. A. Robinson J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7904 (R1= CH3; R2= H); S. Takano, M. Morija, Y. Iwabuki, K. Ogasawara, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3805-3806 (R1= H; R2= COOH); M. D. Bachi, R. Breiman, H. Meshulam, J. Org. Chem. 1983, 48, 1439-1444 (R1= H; R2= CH(Et)COOH); D. S. Kemp, T. P. Curran, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4931-4934; D. S. Kemp, T. P. Curran, W. M. Davies, J. Org. Chem. 1991, 56, 6672-6682 (R1= H; R2= CH2OH); F. Manfre, J.-M. Kern, J.-F. Biellmann, J. Org. Chem. 1992, 57, 2060-2065 (R1= H; R2= H, CH=CH2, CCH); B. W. Bycroft, S. R. Chabra, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 423-425 (R1= H; R2= CH2COOtBu; Y. Xu, J. Choi, M. I. Calaza, S. Turner, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1999, 64, 4069-4078 (R1= H; R2= 3-ピリジル); E. M. Khalil, W. J. Ojala, A. Pradham, V. D. Nair, W. B. Gleason, J. Med. Chem. 1999, 42, 628-637; E. M. Khalil, N. L. Subasinghe, R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3441-3444 (R1= アリル; R2= H); A. DeNicola, J.-L. Luche, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6461-6464; S. Thaisrivongs, D. T. Pals, J. A. Lawson, S. Turner, D. W. Harris, J. Med. Chem. 1987, 30, 536-541; E. M. Khalil, N. L. Subasinghe, R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3441-3444; A. Lewis, J. Wilkie, T. J. Rutherford, D. Gani, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1998, 3777-3794 (R1= Me; R2= H); A. Lewis, J. Wilkie, T. J. Rutherford, D. Gani, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1998, 3777-3794 (R1= CH2COOMe; R2= H); N. L. Subasinghe, E. M. Khalil,R. L. Johnson, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1317-1320 (R1= CH2CHO; R2= H); D. J. Witter, S. J. Famiglietti, J. C. Gambier, A. L. Castelhano, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3137-3142; E. H. Khalil, W. H. Ojada, A. Pradham, V. D. Nair, W. B. Gleason, J. Med. Chem. 1999, 42, 628-637 (R1= CH2CH2CHO; R2= H)。
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A7: 以下の文献を参照されたい： Fichter, J. Prakt. Chem. 1906, 74, 310 (R1=Me; R4=Ph)。
A8: 以下の文献を参照されたい： L. Lapantsanis, G. Milias, K. Froussios, M. Kolovos, Synthesis 1983, 641-673; H. Nedev, H. Naharisoa, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4201-4204; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackburn, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368; D. Konopinska, H. Bartosz-Bechowski, G. Rosinski, W. Sobotka, Bull. Pol. Acad. Sci. Chem. 1993, 41, 27-40; J. Hondrelis, G. Lonergan, S. Voliotis, J. Matsukas, Tetrahedron 1990, 46, 565-576; T. Nakamura, H. Matsuyama, H. Kanigata, M. Iyoda, J. Org. Chem. 1992, 57, 3783-3789; C. E. O'Connell, K. Ackermann, C. A. Rowell, A. Garcia, M. D. Lewis, C. E. Schwartz, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2095-2100; G. Lowe, T. Vilaivan, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1997, 547-554; B. Bellier, I. McCourt-Tranchepain, B. Ducos, S. Danascimenta, H. Mundal, J. Med. Chem. 1997, 40, 3947-3956; M. Peterson, R. Vince J. Med. Chem. 1991, 34, 2787-2797; E. M. Smith, G. F. Swiss, B. R. Neustadt, E. H. Gold, J. A. Sommer, J. Med. Chem. 1988, 31, 875-885; E. Rubini, C. Gilon, Z. Selinger, M. Chorev, Tetrahedron 1986, 42, 6039-6045 (R1= H; R5= OH); C. R. Noe, M. Knollmueller, H. Voellenkle, M. Noe-Letschnig, A. Weigand, J. Muehl, Pharmazie, 1996, 51, 800-804 (R1= CH3; R5= OH); J. Kitchin, R. C. Berthell, N. Cammack, S. Dolan, D. N. Evans, J. Med. Chem. 1994, 37, 3703-3716; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackburn, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368 (R1= H; R5= OBn); J. E. Baldwin, A. R. Field, C. C. Lawrence, K. D. Merritt, C. J. Schofield, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7489-7492; K. Hashimoto, Y. Shima, H. Shirahama, Heterocycles 1996, 42, 489-492 (R1= H; R5= OTs); T. R. Webb, C. Eigenbrot, J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016; D. C. Cafferty, C. A. Slate, B. M. Nakhle, H. D. Graham, T. L. Anstell, Tetrahedron 1995, 51, 9859-9872 (R1= H; R5= NH2); T. R. Webb, C. Eigenbrot, J. Org. Chem. 1991, 56, 3009-3016 (R1= H; R5= CH2NH2); J. K. Thottathil, J. L. Moniot, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 151-154 (R1= H; R5= Ph); K. Plucinska, T. Kataoka, M. Yodo, W. Cody, J. Med. Chem. 1993, 36, 1902-1913 (R1= H; R5= SBn); J. Krapcho, C. Turk, D. W. Cushman, J. R. Powell, J. Med. Chem. 1988, 31, 1148-1160 (R1= H; R5= SPh); A. J. Verbiscar, B. Witkop, J. Org. Chem. 1970, 35, 1924-1927 (R1= H; R5= SCH2(4-OMe)C6H4); S. I. Klein, J. M. Denner, B. F. Molino, C. Gardner, R. D'Alisa, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2225-2230 (R1= H; R5= O(CH2)3Ph); R. Zhang, F. Brownewell, J. S. Madalengoita, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2707-2710 (R1= H; R5= CH2COOBn)。
A9: 以下の文献を参照されたい： Blake, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293-5297; J. Cooper, R. T. Gallagher, D. T. Knight, J. Chem. Soc. Chem. Perkin Trans.1, 1993, 1313-1318; D. W. Knight, A. W. Sibley, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997, 2179, 2188 (R1= H; R6= H); Blake, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293-5297; Y. Yamada, T. Ishii, M. Kimura, K. Hosaka, Tetrahedron Lett. 1981, 1353-1354 (R1= H; R6= OH); Y. Umio, Yakugaku Zasshi, 1958, 78, 727 (R1= H; R6= iPr); Miyamoto, Yakugaku Zasshi, 1957, 77, 580-584; Tanaka, Proc. Jpn. Acad. 1957, 33, 47-50 (R1= H; R6= CH(CH3)CH2N(CH3)2); L. E. Overman, B. N. Rodgers, J. E. Tellew, W. C. Trenkle, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7159-7160 (R1= H; R6=アリル); Ohki, Chem. Pharm. Bull. 1976, 24, 1362-1369 (R1= CH3; R6= H)。
A10: 以下の文献を参照されたい： J. Mulzer, A. Meier, J. Buschmann, P. Luger, Synthesis 1996, 123-132 (R1= H; R7= CH=CH2); J. Cooper, P. T. Gallagher, D. W. Knight, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 509-510; E. Goetschi, C. Jenny, P. Reindl, F. Ricklin, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2219-2234 (R1= H; R7= OH); N. A. Sasaki, R. Pauli, C. Fontaine, A. Chiaroni, C. Riche, P. Potier, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 241-244 (R1= H; R7= COOH); R. Cotton, A. N. C. Johnstone, M. North, Tetrahedron 1995, 51, 8525-8544 (R1= H; R7= COOMe); J. S. Sabol, G. A. Flynn, D. Friedrich, E. W. Huber, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3687-3690 (R1= H; R7= CONH2); P. P. Waid, G. A. Flynn, E. W. Huber, J. S. Sabol, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4091-4094 (R1= H; R7= (4-BnO)C6H4); N. A. Sasaki, R. Pauli, P. Potier, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 237-240 (R1= H; R7= SO2Ph); R. J. Heffner, J. Jiang, M. Jouillie, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10181-10189; U. Schmidt, H. Griesser, A. Lieberknecht, J. Haeusler, Angew. Chem. 1981, 93, 272-273 (R1= H; R7= Oアリール); H. Mosberg, A. L. Lomize, C. Wang, H. Kroona, D. L. Heyl, J. Med. Chem. 1994, 37, 4371-4383 (R1= H; R7= 4-OHC6H4); S. A. Kolodziej, G. V. Nikiforovich, R. Sceean, M.-F. Lignon, J. Martinez, G. R. Marshall, J. Med. Chem. 1995, 38, 137-149 (R1= H; R7= SCH2(4-Me)C6H4)。
A11: 以下の文献を参照されたい： Kuhn, Osswald, Chem. Ber. 1956, 89, 1423-1434; Patchett, Witkop, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 185-189; Benz, Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2459-2475; P. Wessig, Synlett, 1999, 9, 1465-1467; E. M. Smit, G. F. Swiss, B. R. Neustadt, E. H. Gold, J. A. Sommer, J. Med. Chem. 1988, 31, 875-885; J. Krapcho, C. Turk, D. W. Cushman, J. R. Powell, J. M. DeForrest, J. Med. Chem. 1988, 31, 1148 (R1= H; R6= H); D. BenIshai, S. Hirsh, Tetrahedron 1988, 44, 5441-5450 (R1= H; R6= CH3); M. W. Holladay, C. W. Lin, C. S. Garvey, D. G. Witte, J. Med. Chem. 1991, 34, 455-457 (R1= H; R6= アリル); P. Barralough, P. Hudhomme, C. A. Spray, D. W. Young, Tetrahedron 1995, 51, 4195-4212 (R1= H; R6= Et); J. E. Baldwin, M. Rudolf, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6163-6166; J. E. Baldwin, S. J. Bamford, A. M. Fryer, M. Rudolf, M. E. Wood, Tetrahedron 1997, 53, 5233-5254 (R1= H; R6= CH2COOtBu); P. Gill, W. D. Lubell, J. Org. Chem. 1995, 60, 2658-2659 (R1= H; R6= CH3; Bn; アリル; CH2COOMe); M. J. Blanco, F. J. Sardina, J. Org. Chem. 1998, 63, 3411-3466 (R1= H; R6= OCH2OMe)。
A12: 以下の文献を参照されたい： Ahmed, Cheeseman, Tetrahedron 1977, 33, 2255-2257; J. S. New, J. P. Yevich, J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1355-1360; R. Kikumoto, Y. Tamao, K. Ohkubo, T. Tezuka, S. Tonomura, J. Med. Chem. 1980, 23, 1293-1299; C. J. Blankley, J. S. Kaltenbronn, D. E. DeJohn, A. Werner, L. R. Bennett, J. Med. Chem. 1987, 30, 992-998; S. Klutcho, C. J. Blankley, R. W. Fleming, J. M. Hinkley, R. E. Werner, J. Med. Chem. 1986, 29, 1953-1961 (R1= H; R8= H); L. J. Beeley, C. J. M. Rockwell, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 417-420 (R1= COOEt; R8= H)。
A13: 以下の文献を参照されたい： G. Flouret, W. Brieher, T. Majewski, K. Mahan, J. Med. Chem. 1991, 43, 2089-2094; G. Galiendo, P. Grieco, E. Perissuti, V. Santagada, Farmaco, 1996, 51, 197-202; D. F. McComsey, M. J. Hawkins, P. Andrade-Gordon, M. F. Addo, B. E. Maryanoff, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1423-1428; G. B. Jones, S. B. Heaton, B. J. Chapman, M. Guzel, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3625-3636; M. Asami, H. Watanabe, K. Honda, S. Inoue, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4165-4174; K. Gross, Y. M. Yun, P. Beak, J. Org. Chem. 1997, 62, 7679-7689 (R1= H; R6= H; R8= H); K. Gross, Y. M. Yun, P. Beak, J. Org. Chem. 1997, 62, 7679-7689 (R1= H; R6= H; R8= 6-Cl); Ch. Noe, M. Knollmueller, C. Schoedl, M. L. Berger, Sci. Pharm. 1996, 64, 577-590; E. Reiman, W. Erdle, H. Unger, Pharmazie, 1994, 54, 418-421 (R1= H; R6= CH2COOH; R8= H); V. Collot, M. Schmitt, A. K. Marwah, B. Norberg, J.-J. Bourgignon, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8033-8036 (R1= H; R6= Ph; R8= H); L. V. Dunkerton, H. Chen, B. P. McKillican, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2539-2542 (R1= C(CH3)2CH=CH2; R6= H; R8= H); E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2476-2488; Neunhoeffer, Lehmann, Chem. Ber. 1961, 94, 2960-2963 (R1= CH3; R6= H; R8= H)。
A14: タイプA14のアミノ酸はスキーム１に従って製造することができる。
スキーム１
Figure 0004310106
 i: NaH, BrCH(R1)COOMe, DMF; ii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iii: ポリリン酸 (PPA); iv: NaH, ClCOOMe, THF; v: 酵素的分割（例えばリパーゼ）; vi: NaOH, MeOH, H2O, 加熱; vii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A15: 以下の文献を参照されたい： D. S. Perlow, J. M. Erb, N. P. Gould, R. D. Tung, R. M. Freidinger, J. Org. Chem. 1992, 57, 4394-4400; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackburn, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368 (R1= H; R2= H); H. H. Wasserman, K. Rodrigues, K. Kucharczyk, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6077-6080 (R1= H; R2= COOH)。
A16: 以下の文献を参照されたい： Beyerman, Boekee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1959, 78, 648-653; M. E. Freed, A. R. Day, J. Org. Chem. 1960, 25, 2105-2107; D. R. Adams, P. D. Bailey, I. D. Collier, J. D. Heferman, S. Slokes, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 349-350; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, C. R. A. Godfrey, D. W. Collins, J. D. Vaughan, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 1434-1435; Y. Matsumura, Y. Takeshima, H. Ohita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 304-306 (R1= H; R6= H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1= COOMe; R6= CH3)。
A17, A18: 以下の文献を参照されたい： C. R. Davies, J. S. Davies, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1976, 2390-2394; K. Bevan, J. Chem. Soc. C, 1971, 514-522; K. Umezawa, K. Nakazawa, Y. Ikeda, H. Naganawa, S. Kondo, J. Org. Chem. 1999, 64, 3034-3038 (R1= R3= H); P. D. Williams, M. G. Bock, R. D. Tung, V. M. Garsky, D. S. Parlow, J. Med. Chem, 1992, 35, 3905-3918 ; K. Tamaki, K. Tanzawa, S. Kurihara, T. Oikawa, S. Monma, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1883-1893 (R1= R5= H ; R3= COOBn) ; K. J. Hale, J. Cai, V. Delisser, S. Manaviazar, S. A. Peak, Tetrahedron 1996, 52, 1047-1068 ; M. H. Chen, O. P. Goel, J.-W. Hyun, J. Magano, J. R. Rubin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1587-1592 (R1= R5= H; R3= COOtBu); R. Baenteli, I. Brun, P. Hall, R. Metternich, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2109-2112 (R1= R5= H; R3= COR); K. J. Hale, N. Jogiya, S. Manaviazar, Tetrahedron 1998, 39, 7163-7166 (R1= H; R3= COOBn; R5= OBn); T. Kamenecka, S. J. Danishewsky, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2995-2998(R1= H; R3= COO(CH2)2SiMe3; R5= OSiMe2tBu。
A19: 以下の文献を参照されたい： Beilstein, Registry Number 648833 (R1=R4=R8=H)。このタイプの化合物はスキーム２に従って製造することができる。
スキーム２
Figure 0004310106
 i: NaH, CH2(COOMe)2, DMSO; ii: NaH, R1-X, DMSO; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; iv: DBU, MeI, DMF; v: LDA, BocN=NBoc; vi: TFA, CH2Cl2; vii: CbzCl, Na2CO3aq., ジオキサン; viii: 酵素的分割（例えばリパーゼ）; 続いてDBU, MeI, DMF; ix: NaH, R4-X, THF; x: Pd/C, H2, EtOH; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A20: 以下の文献を参照されたい： D. Hagiwara, H. Miyake, N. Igari, M. Karino, Y. Maeda, J. Med. Chem. 1994, 37, 2090-2099 (R1= H; R9= OH); Y. Arakawa, M. Yasuda, M. Ohnishi, S. Yoshifuji, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 255-259 (R1= H; R9= COOH); P. J. Murray, I. D. Starkey, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1875-1878 (R1= H; R9= (CH2)2NHCOCH2Ph); K. Clinch, A. Vasella, R. Schauer, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6425-6428 (R1= H; R9= NHAc)。
A21: 以下の文献を参照されたい： A. Golubev, N. Sewald, K. Burger, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2037-2040; F. Machetti, F. M. Cordero, F. DeSario, A. Guarna, A. Brandi, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4205-4208; P. L. Ornstein, D. D. Schoepp, M. B. Arnold, J. D. Leander, D. Lodge, J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97 ; R1=R6=H); P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ludduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 1578-1580; D. I. C. Scopes, N. F. Hayes, D. E. Bays, D. Belton, J. Brain, J. Med. Chem. 1992, 35, 490-501; H. Kessler, M. Kuehn, T. Loeschner, Liebigs Ann. Chem. 1986, 1-20 (R1=R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 7, 419-424 (R1=R6=Bn); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 411-418 (R1=COOMe; R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 419-424 (R1=COOMe; R6=Bn)。
A22: 以下の文献を参照されたい： P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ladduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1990, 1578-1580 (R1= H; R10= NHOBn)。
A23: 以下の文献を参照されたい： Beyerman, Boekee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1959, 78, 648-653; D. R. Adams, P. D . Bailey, I. D. Collier, J. D. Heffernan, S. Stokes J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 349-350; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, C. Godfrey, D. W. Collins, J. G. Vaughan, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1434-1435 (R1=R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1993, 297-302 (R1=COOMe; R6=H)。
A24: 以下の文献を参照されたい： Plieninger, Leonhaeuser, Chem. Ber. 1959, 92, 1579-1584; D. W. Knight, N. Lewis, A. C. Share, D. Haigh, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1998, 22, 3673-3684; J. Drummond, G. Johnson, D. G. Nickell, D. F. Ortwine, R. F. Bruns, B. Welbaum, J. Med. Chem. 1989, 32, 2116-2128; M. P. Moyer, P. L. Feldman, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 5223-5230 (R1=R6=H); McElvain, Laughton, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 448-451 (R1=H; R6=Ph); McElvain, Laughton, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 448-451 (R1=Ph; R6=H)。
A25: 以下の文献を参照されたい： L.-Y. Hu, T. R. Ryder, S. S. Nikam, E. Millerman, B. G. Szoke, M. F. Rafferty, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1121-1126; W. C. Lumma, R. D. Hartman, W. S. Saari, E. L. Engelhardt, V. J. Lotti, C. A. Stone, J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101; N. Hosten, M. J. O. Antenuis, Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 48-50; C. F. Bigge, S. J. Hays, P. M. Novak, J. T. Drummond, G. Johnson, T. P. Bobovski, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193-5191; B. Aebischer, P. Frey, H.-P. Haerter, P. L. Herrling, W. Mueller, Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051; W. J. Hoeckstra, B. E. Maryanoff, B. P. Damiano, P. Andrade-Gordon, J. H. Cohen, M. J. Constanzo, B. J. Haertlein, L. R. Hecker, B. L. Hulshizer, J. A. Kauffman, P. Keane, J. Med. Chem. 1999, 42, 5254-5265 (R1=H; R11=H) ; B. D. Dorsey, R. B. Levin, S. L. McDaniel, J. P. Vacca, J. P. Guare, J. Med. Chem. 1994, 37, 3443-3451; M. Cheng, B. De, S. Pikul, N. G. Almstaed, M. G. Natchus, M. V. Anastasio, S. J. McPhail, C. J. Snider, Y. O. Taiwo, L. Chen, C. M. Dunaway, J. Med. Chem. 2000, 43, 369-380; R. Kuwano, Y. Ito, J. Org. Chem. 1999, 64, 1232-1237 (R1=H; R11=COOtBu); J. Kitchin, R. C. Bethell, N. Cammack, S. Dolan, D. N. Evans, J. Med. Chem. 1994, 37, 3707-3716 (R1=H; R11=COOPh); C. F. Bigge, S. J. Hays, P. M. Novak, J. T. Drummond, G. Johnson, T. P. Bobovski, J. Med. Chem. 1990, 33, 2916-2924 (R1=H;R11=COOtBu; (CH2)3COOEt; (CH2)3PO(Me)OH; CH2PO(OH)2; (CH2)2PO(OEt)2; (CH2)2PO(OH)2)。
タイプA25の化合物はスキーム３に従って製造することもできる：
スキーム３
Figure 0004310106
 i: Lawesson試薬, トルエン, 80°; ii: DBU, MeI, DMF; iii: NaBH4またはNaCNBH3, MeOH; iv: Boc2O, THF; v: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vi: Pd/C, H2, EtOH; FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A26: 以下の文献を参照されたい： Koegel, J. Biol. Chem. 1953, 201, 547 (R1=R12=H)。
A27: 以下の文献を参照されたい： G. Makara, G. R. Marshall, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5069-5072; R. N. Patel, A. Banerjee, R. L. Hanson, D. B. Brzozowski, L. W. Parker, L. J. Szarka, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 31-36 (R1=H; R13=OH, OtBu); J. E. Johanson, B. D. Christie, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1981, 46, 4914-4920; N. Moss, J.-S. Duceppe, J.-M- Ferland, J. Gauthier, J. Med. Chem. 1996, 39, 2178-2187 (R1= H ; R13= CONHMe); G. M. Makara, G. R. Marshall, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5069-5072 (R1=H; R13= SCH2(4-MeO)C6H4)。
A28: 以下の文献を参照されたい： A. Golubev, N. Sewald, K. Burger, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2037-2040; P. L. Ornstein, D. D. Schoepp, M. B. Arnold, J. D. Leander, D. Lodge, J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97 (R1=R6=H); P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ladduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 22, 1578-1580; C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1=H ; R6=Me); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1=COOMe; R6=H, Me)。
A29: 以下の文献を参照されたい： Kawase, Masami, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1248-1253; I. G. C. Coutts, J. A. Hadfield, P. R. Huddleston, J. Chem. Res. Miniprint, 1987, 9, 2472-2500; I. G. C. Coutts, J. A. Hadfield, P. R. Huddleston, J. Chem. Res. Miniprint, 1987, 9, 2472-2500; V. J. Hrubi, W. L. Cody, A. M. Castrucci, M. E. Hadley, Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 2549-2573; R. T. Shuman, R. B. Rothenberger, C. S. Campbell, G. F. Smith, D. S. Gifford-Moore, P. D. Gesellchen, J. Med. Chem. 1993, 36, 314-319; M. Kawase, Y. Okada, H. Miyamae, Heterocycles, 1998, 48, 285-294 (R1=R8=H); Kawase, Masami, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1248-1253 (R1=H; R8=6,7-(MeO2); D. F. Ortwine, T. C. Malone, C. F. Bigge, J. T. Drummond, C. Humblet, J. Med. Chem. 1992, 35, 1345-1370 (R1=H; R8=7-CH2PO(OEt)2); E. J. Corey, D. Y. Gin, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7163-7166 (R1= CH2SCOOtBu); P. Dostert, M. Varasi, A. DellaTorre, C. Monti, V. Rizzo, Eur. J. Med. Chim. Ther. 1992, 27, 57-59 (R1=Me; R8=6,7-(OH)2); Z. Czarnocki, D. Suh, D. B. McLean, P. G. Hultin,W. A. Szarek, Can. J. Chem. 1992, 70, 1555-1561; B. Schoenenberger, A. Brossi, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1486-1497 (R1=Me; R8=6-OH; 7-MeO); Hahn, Stiel, Chem. Ber. 1936, 69, 2627; M. Chrzanowska, B. Schoenenberger, A. Brossi, J. L. Flippen-Anderson, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1721-1731; T. Hudlicky, J. Org. Chem. 1981, 46, 1738-1741 (R1=Bn; R8=6,7-(OH)2); A. I. Meyers, M. A. Gonzalez, V. Struzka, A. Akahane, J. Guiles, J. S. Warmus, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5501-5504 (R1=CH2(3,4-メチレンジオキシ)C6H3; R8=6,7-(OMe)2)。
A30およびA31はスキーム４および５に従って調製することができる。
スキーム４
Figure 0004310106
 i: NaH, tert.-ブチルN-ベンゾイルグリシネイト, DMF; ii: NaH, Pd(0), トルエン; iii: TFA, CH2Cl2; iv: ポリリン酸; v: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.,; vi: DBU, MeI, DMF; vii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; viii: 酵素的分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルとして単離: DBU, MeI, DMF; ix: NaOHaq., MeOH, 加熱; x: FmocOSu, Na2CO3aq, ジオキサン。
スキーム５
Figure 0004310106
 i: Boc2O, Na2CO3aq., ジオキサン; ii: DBU, MeI, DMF; iii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR2-X; iv: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; v: TFA, CH2Cl2; vi: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A32は以下の文献に従って調製することができる： P. W. Schiller, G. Weltrowska, T. M.-D. Nguyen, C. Lemieux, N. Nga, J. Med. Chem. 1991, 34, 3125-3132; V. S. Goodfellow, M. V. Marathe, K. G. Kuhlman, T. D. Fitzpatrick, D. Cuadrato, J. Med. Chem. 1996, 39, 1472-1484; G. Caliendo, F. Fiorino, P. Grieco, E. Perissutti, S. DeLuca, A. Guiliano, G. Santelli, D. Califano, B. Severino, V. Santagada, Farmacao, 1999, 54, 785-790; V. S. Goodfellow, M. V. Marathe, K. G. Kuhlman, T. D. Fitzpatrick, D. Cuadro, J. Med. Chem. 1996, 39, 1472-1484 (R1= R8= H); D. Tourwe, E. Mannekens, N. T. Trang, P. Verheyden, H. Jaspers, J. Med. Chem. 1998, 41, 5167-5176; A.-K. Szardenings, M. Gordeev, D. V. Patel, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3635-3638; W. Wiczk, K. Stachowiak, P. Skurski, L. Lankiewicz, A. Michniewicz, A. Roy, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8300-8307; K. Verschuren, G. Toth, D. Tourwe, M. Lebl., G. van Binst, V. Hrubi, Synthesis 1992, 458-460 (R1= H; R8= 6-OH); P. L. Ornstein, M. B. Arnold, N. K. Augenstein, J. W. Paschal, J. Org. Chem. 1991, 56, 4388-4392 (R1= H; R8= 6-MeO); D. Ma, Z. Ma, A. P. Kozikowski, S. Pshenichkin, J. T. Wroblenski, Bioorg. Med. Lett. 1998, 8, 2447-2450 (R1= H; R8= 6-COOH); U. Schoellkopf, R. Hinrichs, R. Lonsky, Angew. Chem. 1987, 99, 137-138 (R1= Me; R8=H); B. O. Kammermeier, U. Lerch, C. Sommer, Synthesis 1992, 1157-1160 (R1= COOMe; R8=H); T. Gees, W. B. Schweizer, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2640-2653 (R1= Me; R8=6,7-(MeO2)。
A33: 以下の文献を参照されたい： Hinton, Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599-608。
A34: 以下の文献を参照されたい： G. P. Zecchini, M. P. Paradisi, J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1589-1597; S. Cerrini, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1979, 1013-1019; P. L. Ornstein, J. W. Paschal, P. D. Gesellchen, J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; G. M. Ksander, A. M. Yan, C. G. Diefenbacher, J. L. Stanton, J. Med. Chem. 1985, 28, 1606-1611; J. A. Robl, D. S. Karanewsky, M. M. Asaad, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1593-1596; S. Katayama, N. Ae, R. Nagata, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4295-4300 (R1=R8=H); K. Hino, Y. Nagai, H. Uno, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386-2400 (R1=Me; R8=H)。
A35: 以下の文献を参照されたい： Beilstein Registry Numbers: 530775, 883013 (R1=R8=H)。
A36: 以下の文献を参照されたい： R. W. Carling, P. D. Leeson, A. M. Moseley, R. Baker, A. C. Foster, J. Med. Chem. 1992, 35, 1942-1953; S. Kano, T. Ebata, S. Shibuya, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1980, 2105-2111 (R1=R8=H); R. W. Carling, P. D. Leeson, A. M. Moseley, R. Baker, A. C. Foster, J. Med. Chem. 1992, 35, 1942-1953 (R1=H; R8=5-Cl; 7-Cl)。
A37: 以下の文献を参照されたい： Nagarajan, Indian J. Chem. 1973, 11, 112 (R1=CH2COOMe; R8=H)。
A38: 以下の文献を参照されたい： R. Pauly, N. A. Sasaki, P. Potire, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 237-240; J. Podlech, D. Seebach, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1995, 7, 1217-1228; K. C. Nicolaou, G.-Q. Shi, K. Namoto, F. Bernal, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1757-1758 (R1= H; R2= H)。
A39: 以下の文献を参照されたい： Beilstein, Registry Number 782885。
A40: 以下の文献を参照されたい： F. P. J. C. Rutjes, N. M. Terhuis, H. Hiemstra, N. W. Speckamp, Tetrahedron 1993, 49, 8605-8628 (R1= H; R3= Bn); このタイプの化合物はスキーム６に従って調製することができる。
スキーム６
Figure 0004310106
 i: BocNHNH2, NaCNBH3, MeOH, AcOH; ii: CbzCl, Et3N, CH2Cl2; iii: TFA, CH2Cl2; 続いてピリジン, DMAP, 加熱; iv: 分割（例えばリパーゼ）; v: DBU, MeI, DMF; vi: Lawesson試薬, トルエン, 75°; vii: DBU, MeI, DMF; viii: NaBH4またはNaCNBH3, MeOH; ix: 還元アミノ化、アルキル化またはアシル化により導入されたR3; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: Pd/C, H2, EtOH; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A41: このタイプの化合物はスキーム７に従って調製することができる。
スキーム７
Figure 0004310106
 i: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルとしての単離: DBU, MeI, DMF; ii: NaH, R4-X, THF; iii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O: iv: Pd/C, H2, EtOH; v: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A42〜A46: このタイプの化合物はスキーム8〜12に従って調製することができる。鍵中間体34およびこのビルディングブロックに関与するα-アミノ酸の合成については以下の文献に記載されている：R. M. Williams, M.-N. Im, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6079-6082; R. M. Williams, M.-N. Im, J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 9276-9286; J. F. Dellaria, B. D. Santarsiero, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6079-6082; J. F. Dellaria, B. D. Santarsiero, J. Org. Chem. 1989, 54, 3916-3926; J. E. Baldwin, V. Lee, C. J. Schofield, Synlett 1992, 249-251; J. E. Baldwin, V. Lee, C. J. Schofield, Heterocycles 1992, 34, 903-906。
スキーム８
Figure 0004310106
 i: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR5-X; ii: HBr; iii: DBU, MeI, DMF; iv: DIBAL-H, THF; v: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 33; vii: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; viii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; ix: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; x: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
スキーム９
Figure 0004310106
 i: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; ii: HBr; iii: DBU, MeI, DMF; iv: DIBAL-H, THF; v: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 39; vii: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; viii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; ix: クロロクロム酸ピリジニウム; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: TFA, CH2Cl2; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
スキーム10
Figure 0004310106
 i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 43; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
スキーム11
Figure 0004310106
 i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 47; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
スキーム12
Figure 0004310106
 i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 51; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A47: 以下の文献を参照されたい： P. Barraclough, R. D. Farrant, D. Kettle, S. Smith, J. Chem. Res. Miniprint 1991, 11, 2876-2884 (R1=R11=H, Bn, (CH2)2PO(OEt)2)。
A48: 以下の文献を参照されたい： A. Nouvet, M. Binard, F. Lamaty, J. Martinez, R. Lazaro, Tetrahedron 1999, 55, 4685-4698 (R1=R12=H)。
A49: 以下の文献を参照されたい： M. Y. Kolleganov, I. G. Kolleganova, M. D. Mitrofanova, L. I. Martynenko, P. P. Nazarov, V. I. Spitsyn, Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci (英語訳) 1983, 32, 1293-1299; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983, 6, 1293-1299 ; V. P. Vasilev, T. D. Orlova, S. F. Ledenkov, J. Gen. Chem. USSR (英語訳) 1989, 59, 1629-1634; Zh. Obshch. Khim. 1989, 59, 1828-1833 (R1=H; R12= CH(COOH)CH2COOH)。タイA49の化合物はスキーム13に従って調製することもできる。
スキーム13
Figure 0004310106
 i: NaH, CbzNH(CH2)2Br, THF; ii: Pd/C, H2, EtOH; iii: EDCl, CH2Cl2, ジイソプロピルエチルアミン; iv: NaH, R12-X, THF; v: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vi: TFA, CH2Cl2; vii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A50およびA51: これらのタイプの化合物はスキーム14および15に従って調製することができる。
スキーム14
Figure 0004310106
 i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 59; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
スキーム15
Figure 0004310106
 i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAH, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 63; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A53: 以下の文献を参照されたい： P. Barraclough, R. D. Farrant, D. Kettle, S. Smith, J. Chem. Res. Miniprint 1991, 11, 2876-2884(R1=R11=H ; R1=H ; R11= Bn, (CH2)3PO(OH)2); (CH2)3PO(Et)2); J. I. Levin, J. F. DiJoseph, L. M. Killar; A. Sung, T. Walter, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657-2662 (R1=H; R11= 4CF3OC6H4CO)。
A52およびA54: このタイプの化合物はスキーム16および17に従って調製することができる。
スキーム16
Figure 0004310106
 i: iBuMgCl, THF; ii: NaH, THF; iii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; iv: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; v: DBU, MeI, DMF; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vii: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてDBU, MeI, DMF; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: TFA, CH2Cl2; x: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
スキーム17
Figure 0004310106
 i: NaN3, DMSO; ii: NaH, THF, CH2=CHCOOBn; iii: Pd/C, H2, EtOH; iv: EDCl, CH2Cl2, ジイソプロプルエチルアミン; v: NaH, R12-X, THF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vii: TFA, CH2Cl2; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A55およびA56: このタイプの化合物はスキーム18および19に従って調製することができる。
スキーム18
Figure 0004310106
 i: NaH, CbzNH(CH2)3Br, THF; ii: Pd/C, H2, EtOH;続いてトルエン、加熱; iii: 分割（例えばリパーゼ）; iv: DBU, MeI, DMF; v: NaH, R12-X, THF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
スキーム19
Figure 0004310106
 i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 86; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A57: このタイプの化合物はスキーム20に従って調製することができる。
スキーム20
Figure 0004310106
 i: NaOMe, MeOH; ii: NaH, THF; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iv: DBU, MeI, DMF; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vi: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: TFA, CH2Cl2; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A58: 以下の文献を参照されたい： C.-H. Lee, H. Kohn, J. Org. Chem. 1990, 55, 6098-6104 (R1=R8=H)。
A59: スキーム21に従って調製することができる。
スキーム21
Figure 0004310106
 i: NaOMe, MeOH; ii: NaH, THF; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iv: DBU, MeI, DMF; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vi: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: TFA, CH2Cl2; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A60: このタイプの化合物はスキーム22に従って調製することができる。
スキーム22
Figure 0004310106
 i: NaH, DMSO; ii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iii: DBU, MeI, DMF; iv: NaOMe (2.2当量), R1-X; v: ラネーNi, H2, EtOH; vi: CbzCl, Et3N, CH2Cl2; vii: NaH, Br(CH2)2Br, THF; 分割（例えばリパーゼ）;続いてDBU, MeI, DMF; ix: Pd/C, H2, EtOH; x: NaH, R14-X, THF; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A61: 以下の文献を参照されたい： D. R. Armour, K. M. Morriss, M. S. Congreve, A. B. Hawcock, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2037-2042 (R1=R12=H)。
A62: このタイプの化合物はスキーム23に従って調製することができる。
スキーム23
Figure 0004310106
 i: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてDBU, MeI, DMF; ii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; iii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iv: TFA, CH2Cl2; v: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A63: 以下の文献を参照されたい： S. E. Gibson, N. Guillo, R. J. Middleton, A. Thuilliez, M. J. Tozer, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997, 4, 447-456; S. E. Gibson, N. Guillo, S. B. Kalindjan, M. J. Tozer, Bioorg. Med. Chem. Lett,. 1997, 7, 1289-1292 (R1=H; R8= H); Beilstein Registry Number: 459155 (R1=H; R8= 4,5-MeO2)。
A64: このタイプの化合物はスキーム24に従って調製することができる。
スキーム24
Figure 0004310106
 i: NaH, DMSO; ii: Pd/C, H2, EtOH; iii: iBuOCOCl, ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; 続いてジアゾメタン; iv: HBr, CH2Cl2; v: NaH, THF; vi: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; vii: DBU, MeI, DMF; viii: リチウムジイソプロピルアミド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; ix: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: TFA, CH2Cl2; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A65およびA67: これらのタイプの化合物はスキーム25および26に従って調製することができる。
スキーム25
Figure 0004310106
 i: NaH, DMSO, BrCH(R1)COOMe; ii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iii: ポリリン酸; iv: NaH, ClCOOMe, THF; v: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vii: TFA, CH2Cl2; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
スキーム26
Figure 0004310106
 i: NaH, THF, CH2I2, ii: NaH, DMSO; iii: Bu4NFx10H2, THF; iv: メタンスルホニルクロライド, Et3N, CH2Cl2; 続いてNaH, THF; v: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; vi: DBU, MeI, DMF; vii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; viii: Pd/C, H2, EtOH; ix: NaH, THF, R14-X; x: 分割（例えばリパーゼ）; 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A66: 以下の文献を参照されたい： G. L. Grunewald, L. H. Dahanukar, J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1609-1618 (R1=H ; R8=H, 8-NO2 ; C(1)=O)。
A68: 以下の文献を参照されたい： Griesbeck , H. Mauder, I. Mueller, Chem. Ber. 1992, 11, 2467-2476; (R1=R8=H; C(1)=O).
A69: 以下の文献を参照されたい： R. Kreher, W. Gerhardt, Liebigs Ann. Chem. 1981, 240-247 (R1=R8=H)。
先に説明した通り、ビルディングブロックA70は開鎖のα-置換α-アミノ酸のクラスに属し、A71およびA72は対応するβ-アミノ酸類似体のクラスに属し、A73〜A104はA70の環状の類似体のクラスに属する。
タイプA70およびA73〜A104のビルディングブロックは様々な一般的方法により合成されている：ケトンのイミンとの[2+2]付加環化による方法(I. Ojima, H. J. C. Chen, X. Quin, Tetrahedron Lett. 1988, 44, 5307-5318)；不斉アルドール反応による方法(Y. Ito, M. Sawamura, E. Shirakawa, K. Hayashikazi, T. Hayashi, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 235-238); オキサゾリジノン法による方法(J. S. Amato, L. M. Weinstock, S. Karady, US 4508921 A; M. Gander-Coquoz, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1988, 71, 224-236; A. K. Beck, D. Seebach, Chimia 1988, 42, 142-144; D. Seebach, J. D. Aebi, M. Gander-Coquoz, R. Naef, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1194-1216; D. Seebach, A. Fadel, Helv. Chim. Acta 1995, 68, 1243-1250; J. D. Aebi, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 1507-1518; A. Fadel, J. Salaun, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2243-2246); α,α-二置換α-ケトエステルのシュミット転位による方法(G. I. Georg, X. Guan, J. Kant, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 403-406); キラルNi(II)-誘導シッフ塩基を経る不整合性(Y. N. Belokon, V. I. Bakhmutov, N. I. Chernoglazova, K. A. Kochetov, S. V. Vitt, N. S. Garbalinskaya, V. M. Belikov, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 305-312; M. Kolb, J. Barth, Liebigs Ann. Chem. 1983, 1668-1688); ビスラクチムエーテル合成による方法 (U. Schoellkopf, R. Hinrichs, R. Lonsky, Angew. Chem. 1987, 99, 137-138); 微生物的分割 (K. Sakashita, I. Watanabe, 特開昭62-253397)、およびL-フェニルアラニンアミドから誘導されたキラル補助基を用いたラセミ体アミノ酸の分割と組み合わせたヒダントイン法による方法 (D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schoenholzer, K. Mueller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schoenholzer, K. Mueller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714; D. Obrecht, M. Altorfer, C. Lehmann, P. Schoenholzer, K. Mueller, J. Org. Chem. 1996, 61, 4080-4086; D. Obrecht, C. Abrecht, M. Altorfer, U. Bohdal, A. Grieder,
P. Pfyffer, K. Mueller, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1315-1337)。後者の方法はタイプA70（スキーム27参照）およびA73〜104（スキーム28参照）のビルディングブロックの両方のエナンチオマーを純粋な形態で調製するのに特に有用である。
スキーム27
Figure 0004310106
 i: KCN, (NH4)2CO3, EtOH/H2O; ii: Ba(OH)2, H2O; iii: aq.NaOH, PhCOCl, ジオキサン; 続いてDCC, CH2Cl2; iv: NaH, DMF, R18-XまたはR19-X; v: L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミド, N-メチルピロリジノン, 70°; vi: CH3SO3H, MeOH, 80°; vii: 6N HClaq., ジオキサン, 100°; viii: Me3SiCl, DIEA, CH2Cl2; 続いてFmocCl。
スキーム27に示す方法は、適当なケトン126をエタノール／水の混合物中でKCN、(NH4)2CO3を用いて処理して(E. Ware, J. Chem. Res. 1950, 46, 403; L. H. Goodson, I. L. Honigberg, J. J. Lehmann, W. H. Burton, J. Org. Chem. 1960, 25, 1920; S. N. Rastogi, J. S. Bindra, N. Anand, Ind. J. Chem. 1971, 1175)、対応するヒダントイン127を生じさせ、それを水中で120〜140°にてBa(OH)2を用いて加水分解して(R. Sarges, R. C. Schur, J. L. Belletire, M. J. Paterson, J Med. Chem. 1988, 31, 230)、128を高収率で得ることを含む。Schotten-Baumann法(Houben-Weyl, ’Methoden der Organischen Chemie’, Volume XI/2, Stickstoff-Verbindungen II および III’, Georg Tieme Verlag, Stuttgart, pp 339)によりアシル化を行った後に、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドで環化することにより、アズラクトン129が得られた(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)。あるいは、アズラクトン129はまた、アミノ酸130および131から出発して、Schotten-Baumannアシル化法およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドによる環化によりアズラクトン132および133を得、アルキル化して129を得ることにより調製することもできた(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)(スキーム１参照)。129をL-フェニルアラニンシクロヘキシルアミドにより処理することにより(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580)、ジアステレオマーペプチド134および135を得た。それは通常はフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができた。134および135をメタノール中で80°にてメタンスルホン酸により処理することにより、エステル136aおよび136bを得て、それらを、対応する、Fmocで保護された最終的なビルディングブロック137aおよび137bに変換した。
スキーム28
Figure 0004310106
 i: KCN, (NH4)2CO3, EtOH/H2O; ii: Ba(OH)2, H2O; iii: aq.NaOH, PhCOCl, ジオキサン; 続いてDCC, CH2Cl2; iv: L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミド, N-メチルピロリジノン, 70°; v: CH3SO3H, MeOH, 80°; vi: 6N HClaq., ジオキサン, 100°; vii: Me3SiCl, DIEA, CH2Cl2; 続いてFmocCl。
スキーム28に示す一般法 (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696) に従って、A73〜A104を、対応するケトン138から出発し、ヒダントイン（139）を形成させ(E. Ware, J. Chem. Res. 1950, 46, 403; L. H. Goodson, I. L. Honigberg, J. J. Lehmann, W. H. Burton, J. Org. Chem. 1960, 25, 1920; S. N. Rastogi, J. S. Bindra, N. Anand, Ind. J. Chem. 1971, 1175; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580)、ケン化（Ba(OH)2）して、ラセミ体アミノ酸140を得ることにより調製することができる。ラセミ体アミノ酸140からSchotten-Baumannアシル化法およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドによる環化によりアズラクトン141を得た。L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミドとの反応 (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580) により、ジアステレオマーペプチド142および143を得て、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により分離した。142および143をメタノール中で80°にてメタンスルホン酸により処理することにより、エステル144aおよび144bを得て、それを、ペプチド合成に直ちに用いることができる対応する適切に保護されたアミノ酸前駆体145aおよび145bに変換した。
A71: このタイプのアミノ酸ビルディングブロック（式147参照）は通常、スキーム29に示すCurtius転位により対応する二置換コハク酸エステル146から調製することができる。
スキーム29
Figure 0004310106
 i: ジフェニルホスホリルアジド、トルエン、80°; 続いてベンジルアルコール。
A71: 以下の文献を参照されたい： D. Seebach, S. Abele. T. Sifferlen, M. Haenggi, S. Gruner, P. Seiler, Helv. Chim. Acta 1998, 81, 2218-2243 (R18 および R19の形: -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5-; R20=H); L. Ducrie, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, D. R. Bolin, R. M. Campbell, G. L. Olson, Helv. Chim. Acta 1999, 82, 2432-2447; C. N. C. Drey, R. J. Ridge, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1981, 2468-2471; U. P. Dhokte, V. V. Khau, D. R. Hutchinson, M. J. Martinelli, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8771-8774 (R18=R19= Me; R20=H); D. L. Varie, D. A. Hay, S. L. Andis, T. H. Corbett, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374 (R18=R19= Et); Testa, J. Org. Chem. 1959, 24, 1928-1936 (R18= Et; R19= Ph); M. Haddad, C. Wakselman, J. Fluorine Chem. 1995, 73, 57-60 (R18= Me; R19= CF3; R20=H); T. Shono, K. Tsubata, N. Okinaga, J. Org. Chem. 1984, 49, 1056-1059 (R18=R19=R20=Me); K. Ikeda, Y. Terao, M. Sekiya, Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 1747-1749 (R18 および R19の形: -(CH2)5-; R20=Me)。
タイプA72のアミノ酸ビルディングブロックは通常、スキーム30に従ってタイプA70の化合物のArndt-Eistert C1-ホモロゲーション反応により調製することができる。
スキーム30
Figure 0004310106
 i: iBuOCOCl, ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; 続いてジアゾメタン, hνまたはCu(I)。
A72: 以下の文献を参照されたい： Y. V. Zeifman, J. Gen. Chem. USSR (英語訳) 1967, 37, 2355-2363 (R18=R19=CF3); W. R. Schoen, J. M. Pisano, K. Pendergast, M. J. Wyvratt, M. H. Fisher, J. Med. Chem. 1994, 37, 897-906; S. Thaisrivongs, D. T. Pals, D. W. DuCharme, S. Turner, G. L. DeGraaf, J. Med. Chem. 1991, 34, 655-642; T. K. Hansen, H. Thoegersen, B. S. Hansen, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2951-2954; R. J. DeVita, R. Bochis, A. J. Frontier, A. Kotliar, M. H. Fisher, J. Med. Chem. 1998, 41, 1716-1728; D. Seebach, P. E. Ciceri, M. Overhand, B. Jaun, D. Rigo, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2043-2066; R. P. Nargund, K. H. Barakat, K. Cheng, W. Chan, B. R. Butler, A. A. Patchett, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1265-1270 (R18=R19=Me); E. Altmann, K. Nebel, M. Mutter, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 800-806 (R18=Me; R19=COOMe)。
A73: このタイプの化合物は以下の文献に従って調製することができる：C. Mapelli, G. Tarocy, F. Schwitzer, C. H. Stammer, J. Org. Chem. 1989, 54, 145-149 (R21= 4-OHC6H4); F. Elrod, E. M. Holt, C. Mapelli, C. H. Stammer, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 252-253 (R21= CH2COOMe); R. E. Mitchell, M. C. Pirrung, G. M. McGeehan, Phytochemistry 1987, 26, 2695 (R21= CH2OH), J. Bland, A. Batolussi, C. H. Stammer, J. Org. Chem. 1988, 53, 992-995 (R21= CH2NH2)。A73の更なる誘導体については以下の文献に記載されている：T. Wakamiya, Y. Oda, H. Fujita, T. Shiba, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2143-2134; U. Schoellkopf, B. Hupfeld, R. Gull, Angew. Chem. 1986, 98, 755-756; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, B. J. Rawlings, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 481-484; D. Kalvin, K. Ramalinggam, R. Woodard, Synth. Comm. 1985, 15, 267-272 および L. M. Izquierdo, I. Arenal, M. Bernabe, E. Alvarez, Tetrahedron Lett. 1985, 41, 215-220。
A74: このタイプの化合物は、対応するシクロブタノンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A75およびA76: このタイプの化合物は次の文献の方法を用いて調製することができる： P. Hughes, J. Clardy, J. Org. Chem. 1988, 53, 4793-4796; E. A. Bell, M. Y. Qureshi, R. J. Pryce, D. H. Janzen, P. Lemke, J. Clardy, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1409; Y. Gaoni, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1591-1594; R. D. Allan, J. R. Haurahan, T. W. Hambley, G. A. R. Johnston, K. N. Mewett, A. D. Mitrovic, J. Med. Chem. 1990, 33, 2905-2915 (R23= COOH); G. W. Fleet, J. A. Seijas, M. Vasquez Tato, Tetrahedron 1988, 44, 2077-2080 (R23= CH2OH)。
A77: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：J. H. Burckhalter, G. Schmied, J. Pharm. Sci. 1966, 55, 443-445 (R23=アリール)。
A78: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：J. C. Watkins, P. Kroosgard-Larsen, T. Honore, TIPS 1990, 11, 25-33; F. Trigalo, D. Brisson, R. Azerad, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6109 (R24= COOH)。
A79: このタイプの化合物は、対応するピロリジン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A80〜A82: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：D. M. Walker, E. W. Logusch, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1181-1184; Y. Morimoto, K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 1989, 35, 3845-3849; J. Yoshimura, S. Kondo, M. Ihara, H. Hashimoto, Carbohydrate Res. 1982, 99, 129-142。
A83: このタイプの化合物は、対応するピラゾリン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A84: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる： R. M. Pinder, B. H. Butcher, D. H. Buxton, D. J. Howells, J. Med. Chem. 1971, 14, 892-893; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580。
A85: このタイプの化合物は、対応するインダン-1,3-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A86: このタイプの化合物は、対応するインダン-1-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A87: このタイプの化合物およびそれらの類似体は、以下の文献の方法に従って調製することができる：C. Cativiela, M. D. Diaz de Villegas, A. Avenoza, J. M. Peregrina, Tetrahedron 1993, 47, 10987-10996; C. Cativiela, P. Lopez, J. A. Mayoral, Tetrahedron Assymmetry 1990, 1, 379; C. Cativiela, J. A. Mayoral, A. Avenoza, M. Gonzalez, M. A. Rey, Synthesis 1990, 1114。
A87およびA88: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：L. Munday, J. Chem. Soc. 1961, 4372; J. Ansell, D. Morgan, H. C. Price, Tetrahedron Lett. 1978, 47, 4615-4616。
A89: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A90: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロチアピラン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A91: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロピラン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A92: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-2,5-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A93: このタイプの化合物は、対応するシクロヘキサノンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A94: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる：J. Org. Chem. 1990, 55, 4208。
A95: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる： N. J. Lewis, R. L. Inloes, J. Hes, R. H. Matthews, G. Milo, J. Med. Chem. 1978, 21, 1070-1073。
A96: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロピラン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A97: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-2,4-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A98: このタイプの化合物は、対応する1-テトラロンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる(D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)。
A99: このタイプの化合物は、対応するテトラリン-1,4-ジオンモノ-ジエチルアセタールから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A100: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロキノリン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A101: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロキノリン-2,4-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A102: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる： K. Ishizumi, N. Ohashi, N. Tanno, J. Org. Chem. 1987, 52, 4477-4485; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. R. Haines, R. W. Fuller, S. Ahmad, D. T. Vistica, V. E. Marquez, J. Med. Chem. 1987, 30, 542-547; T. Decks, P. A. Crooks, R. D. Waigh, J. Pharm. Sci 1984, 73, 457-460; I. A. Blair, L. N. Mander, Austr. J. Chem. 1979, 32, 1055-1065。
タイプ(b)〜(p)のビルディングブロックに関する総説としては以下のものがある： S. Hanessian, G. McNaughton-Smith, H.-G. Lombart, W. D. Lubell, Tetrahedron 1997, 38, 12789-12854; D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med. Chem. 1999, Vol.4, 1-68。
タイプ(b1)のテンプレートは、スキーム31および32に従って調製することができる。
スキーム31
Figure 0004310106
 i：塩化チオニルのメタノール溶解液などの脱水剤を用い、高い温度にて、好適には還流で150を処理する。
ii：例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解したジ-tert.-ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンを用いてBocを導入する。その他の適当なN-保護基(反応スキーム31には図示しない)を類似の方法で導入することができる。
iii：形成された生成物と、フタルイミド、ジエチルジアゾジカルボン酸およびトリフェニルホスフィンとを、標準のMitsunobu条件下(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)で反応させ、好適に151を得る。
iv：151をトリフルオル酢酸のジクロロメタン溶解液で処理する。
v：標準ペプチドカップリング条件下、HBTUおよび1-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)などの試薬とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、152をDMFに溶解したCbz-Asp(tBu)OHと結合させ、153を得る。
vi：エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの溶媒中、水素および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いた水素化により好適にCbz基を除去する。
vii：エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジンを用いて、高い温度で、適切には80℃で好適に処理することによって得られた生成物からフタルイミド基を開裂し、形成された生成物をCH2Cl2に溶解したトリフルオル酢酸で開裂する。
viii：Bisang, C.; Weber, C.; Robinson, J. A. Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1825-1842に記載されているようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンなどの塩基を用いて、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により形成されたアミノ酸を好適に保護し、154を得る。
スキーム32
Figure 0004310106
 i：メタノールなどの好適な溶媒に溶解した塩化チオニルなどの脱水剤を用い、高い温度にて、好適には還流で150を処理する。
ii：得られたアミノ酸エステルは、例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いて、Cbz基を導入するための標準条件下でN-保護する。
iii：Bisang, C.; Jiang, L.; Freund, E.; Emery, F.; Bauch, C.; Matile, H,; Pluschke, G.; Robinson, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7439-7449; Emery, F.; Bisang, C.; Favre, M.; Jiang, L.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 2155-2156によって記載されたようにして、Cbz保護アミノ酸メチルエステルを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理し、冷却し（好適には、約-78℃まで）、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジドなどの強塩基およびtert.-ブチルブロモアセタートと反応させ、ジアステレオマーの混合物として155を得る。
iv：155と、フタルイミド、ジエチルジアゾジカルボン酸およびトリフェニルホスフィンとを、標準のMitsunobu条件下(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)で反応させる。
v：酢酸エチル、DMFまたはエタノールなどの溶媒中、水素および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いて得られた生成物を水素化し、続いて、ジアステレオマーの分離を行い、156を得る。
vi：標準ペプチドカップリング条件下、HATU、HOAtなどの試薬と、DMFなどの適当な溶媒に溶解したジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、156をFmoc-Asp(アリル)OHと結合させる。
vii：好適には、DMFに溶解したDBUを用いて環化し、157を得る。
viii：得られた生成物から、例えば、DMFなどの適当な溶媒に溶解したメチルヒドラジンを用いた処理などの好適なヒドラジン分解によりフタルイミド基を開裂する。
ix：形成された生成物を、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用いて、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により好適に保護し、158を得る。
x：例えば触媒としてパラジウム(0)を用いてアリルエステル基を標準的に除去することにより、159を得る。
タイプ(b2)のテンプレートは、スキーム33に従って調製することができる。
スキーム33
Figure 0004310106
 i：標準のMitsunobu条件(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)の下、160 (Hubschwerlen, C. (Synthesis 1986, 962)によって記載されたようにしてビタミンCから得られる）をフタルイミド、ジエチルジアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンで処理する。
ii：その生成物から、例えば、DMFなどの適当な溶媒に溶解したメチルヒドラジンによる処理などのヒドラジン分解によってフタルイミド基を好適に開裂する。
iii：安息香酸無水物または塩化ベンゾイルなどのなベンゾイル化試薬、およびジクロロメタンまたはDMFなどの適当な溶媒に溶解したトリエチルアミンまたは4-ジメチルアミノピリジンなどの塩基で処理することによってアミノ基を保護する。
iv：例えば、高い温度(例えば、80℃)で、水溶性アセトニトリルに溶解したK2S2O8およびNa2HPO4を用いて、2,4-ジメトキシベンジル基を除去する。
v：例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ジ-tert.-ブチルオキシカルボニルジカーボネート、トリエチルアミンおよび触媒反応量の4-ジメチルアミノピリジンを用いて、tert.-ブトキシカルボニル基を導入する。
vi：テトラヒドロフランに溶解した水性炭酸ナトリウムを用いて反応させ、次いで酸性化する。
vii：ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、好適にはジアゾメタンを用いてカルボン酸基をエステル化し、161を得る。
viii：Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、DMFなどの溶媒中、チャコール上パラジウムなどの触媒の存在下、水素による水素化を行うことによって好適にCbz基を除去し、161を得る。
ix：Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、標準ペプチドカップリング条件下、HBTUおよび1-ヒドロキシベンズトリアゾールなどの試薬とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、DMFに溶解したCbz-Asp(tBu)OHと161とを結合させ、162を得る。
x：Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、例えば、標準条件下、水素とチャコール上パラジウムなどの触媒を用いる水素化によりCbz基を除去し、163を得る。
xi：ジクロロメタンに溶解したトリフルオル酢酸またはジオキサンに溶解した4N塩酸を用いて、tert.-ブチルエステルおよびtert.-ブチルオキシカルボニル基を好適に開裂する。
xii：形成された中間体遊離アミノ酸は、Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により好適に保護し、164を得る。
タイプ(c1)のテンプレートは、スキーム34〜37に従って調製することができる。
スキーム34
Figure 0004310106
 i：166は、P. Waldmeier, "Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of -turn stabilized cyclic peptide libraries", PhD-thesis, University of Zurich, 1996に従って、165から合成することができる。フタルイミド基を開裂するため、高い温度(例えば、約80℃)において、エタノールなどの適当な溶媒中、166を好適にヒドラジン分解（例えば、ヒドラジン水化物による処理）する。
ii：中間体アミノニトリルを、高い温度で、好適には還流下でエタノールなどの適当な溶媒中、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム水溶液の使用)にて好適に鹸化し、167を得る。
iii：P. Waldmeier, "Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of -turn stabilized cyclic peptide libraries", PhD-thesis, University of Zurich, 1996によって記載されたようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、168を得る。
iv：好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、臭素で167の部位選択的臭素化を行う。同様の方法において、R37=NO2を酢酸中のHNO3で処理して導入し、R37=CH2-NPhtをH2SO4中のヒドロキシメチルフタルイミドで処理して導入することができる。
v：アミノ基を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬好適にCbz保護する。
vi：カルボン酸基をDMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルで好適にエステル化し、169を得る。
vii：好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R37)を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R37の導入に使用することができる。
viii：例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いる水素化によりCbz基を除去する。
ix：酸性条件下、例えば、高い温度（好ましくは約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いてエステル基を好適に加水分解する。
x：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、170を得る。
スキーム35
Figure 0004310106
 i：171の二重のオルト酸塩臭素化を、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素により行う。同様の方法にて、R37=R38=NO2を酢酸中、HNO3による処理で導入し、R37=R38=CH2-NPhtをH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドによる処理で導入することができる。
ii：アミノ基を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬により好適にCbz保護する。
iii：カルボン酸基を好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルでエステル化し、172を得る。
iv：例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R37=R38)を導入する。臭化アリールについて周知のその他の官能基化法を置換基R37およびR38の導入に使用することができる。
v：例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2およびチャコール上パラジウムなどの触媒を用いた水素化により、173のCbz基を除去する。
vi：エステル基を、好適には酸性条件下、例えば、高い温度（好適には約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて加水分解する。
vii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、174を得る。
スキーム36
Figure 0004310106
 i：166のメトキシ基を、好ましくは、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、過剰の三臭化ホウ素による処理で開裂する。
ii：酸性条件下、好ましくは、高い温度（好適には約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いてシアノ基を加水分解する。
iii：得られた酸は、ジオキサンなどの適当な溶媒中、塩化チオニルなどの脱水剤で処理して175を得る。
iv：175を適当なトリフラート試薬で、好ましくは、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、2,6-ジ-tert.-ブチルピリジンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理する。
v：メタノールなどの適当な溶媒中でその中間体を好適に加熱する。
vi：アルキル化により、低級アルキルまたはアリール-低級アルキル(R35)を導入し、177を得る。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R35の導入に使用することができる。
vii：パラジウム(0)触媒化Suzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキまたはアリール基(R36)を好適に導入して178を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R36の導入に使用することができる。
viii：酸性条件下、高い温度（例えば、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いてエステル基を好適に加水分解する。
ix：ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物によりフタルイミド基を好適に開裂する。
x：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、179を得る。
スキーム37
Figure 0004310106
 i：約0℃〜約室温の温度範囲で、酢酸およびジクロロメタンの混合物中、臭素などの試薬を用いて175を臭素化する。
ii：塩化ベンゾイルまたは安息香酸無水物などの適当なアシル化剤、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基、およびジクロロメタンなどの適当な溶媒を用いてヒドロキシ基をベンゾイル化し、180を得る。
iii：加熱下、メタノールおよび触媒量の酸性触媒（カンフルスルホン酸など）で180を処理する。
iv：テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはDMFなどの溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムtert.-ブトキシドなどの塩基を用いたアルキル化により、低級アルキルまたはアリール-低級アルキル(R35)を導入し、181を得る。
v：例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R38)を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R38の導入に使用することができる。
vi：ベンジルオキシ基を開裂するため、その中間体を好都合には酸化アルミニウム上に吸着させたシアン化ナトリウムおよびメタノールで加熱する。
vii：ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、2,6-ジ-tert.-ブチル-ピリジンなどの塩基の存在下、適当なトリフラート試薬、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物で好適に処理する。
viii：例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基およびアリール置換基(R36)を導入し、182を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R36の導入に使用することができる。
ix：標準条件下、例えば、約0℃〜約室温の温度範囲で、酢酸およびジクロロメタン中、臭素を使用して臭素化を行う。
x：例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基、およびアリール置換基(R37)を導入し、184を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R37の導入に使用することができる。
xi：酸性条件下、高い温度（好ましくは約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて好適にエステル基を加水分解する。
xii：ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いてフタルイミド基を開裂する。
xiii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、185を得る。
タイプ(c2)のテンプレートは、スキーム38および39で示すようにして調製することができる。
スキーム38
Figure 0004310106
 i：Muller, K.; Obrecht, D.; Knierzinger, A.; Spiegler, C.; Bannwarth, W.; Trzeciak, A.; Englert, G.; Labhardt, A.; Schonholzer, P. Perspectives in Medicinal Chemistry, Editor Testa, B.; Kyburz, E.; Fuhrer, W.; Giger, R., Weinheim, New York, Basel, Cambridge: Verlag Helvetica Chimica Acta, 1993, 513-531; Bannwarth, W.; Gerber, F.; Grieder, A.; Knierzinger, A.; Muller, K.; Obrecht. D.; Trzeciak, A. Can. Pat. Appl. カナダ国特許CA2101599(131 ページ)に従って、3,7-ジメトキシフェノチアジン186を調製し、187に変換する。水素化により、例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いて、187からベンジル基を開裂する。
ii：TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下、適当なアルキル化剤(R43-X'; X'= OTf, Br, I)と、液体アンモニアに溶解したナトリウムアミドまたはテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基を用いたアルキル化により、低級アルキル(R43)を導入する。同様の方法において、置換低級アルキル(R43)を導入することができる。したがって、例えば、R43=CH2COOR55およびCH2CH2COOR55は、それぞれ、適当な2-ハロ酢酸誘導体および3-ハロプロピオン酸誘導体による処理によって誘導することができる。ジアリールアミンについて周知であるその他の官能基化法を置換基R43の導入に使用することができる。
iii：約-20℃〜約室温の温度範囲で、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、過剰の三臭化ホウ素で好適に処理することにより、188のメトキシ基を開裂する。
iv：低級アルキル基、置換低級アルキル基またはアリール-低級アルキル置換基(R39およびR40)を導入するため、TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下であって、かつテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下において、中間体ビスフェノール誘導体を式R39-およびR40-X'(X'=OTf、Br、I)の試薬と好適に反応させる。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R39およびR40の導入に使用することができる。
v：酸性条件下、例えば、高い温度（例えば、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて、188および189のシアノ基をそれぞれ好適に加水分解する。
vi：ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて、中間体フタルイミド基を好適に開裂する。
vii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬で遊離アミノ基を好適に保護し、それぞれ190および191を得る。
スキーム39
Figure 0004310106
 i：酸性条件下、例えば、高い温度（例えば、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて、188のシアノ基を好適に加水分解する。
ii：ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて、中間体のフタルイミド基を好適に開裂し、192を得る。
iii：192のオルト位二臭素化は、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素により行う。同様の方法において、R41=R42=NO2を酢酸中、HNO3で処理することにより導入し、R41=R42=CH2-NPhtをH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドで処理することにより導入することができる。周知である求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
iv：アミノ基を保護、好適には、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
v：カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、193を得る。
vi：好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、臭素により、192の部位選択的臭素化を行う。同様の方法において、R41=NO2は酢酸中、HNO3で処理することにより導入し、R41=CH2-NPtは、H2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドで処理することにより導入することができる。周知である求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41の導入に使用することができる。
vii：水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒中、ベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いて、アミノ基を好適にCbz保護する。
viii：カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、194を得る。
ix：好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、194については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基(R41)を、193については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基R41およびR42を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
x：例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いた水素化により、Cbz基を除去する。
xi：そのエステル基を酸性条件下、例えば、高い温度（好ましくは、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
xii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、それぞれ195および196を得る。
タイプ(c3)のテンプレートは、スキーム40および41で示すようにして調製することができる。
スキーム40
Figure 0004310106
 i：Muller, K.; Obrecht, D.; Knierzinger, A.; Spiegler, C.; Bannwarth, W.; Trzeciak, A.; Englert, G.; Labhardt, A.; Schonholzer, P. Perspectives in Medicinal Chemistry, Editor Testa, B.; Kyburz, E.; Fuhrer, W.; Giger, R., Weinheim, New York, Basel, Cambridge: Verlag Helvetica Chimica Acta, 1993, 513-531; Bannwarth, W.; Gerber, F.; Grieder, A.; Knierzinger, A.; Muller, K.; Obrecht. D.; Trzeciak, A. Can. Pat. Appl. カナダ国特許CA2101599(131ページ）に従って、197を市販のレソルフィン（resorufin）から調製し、198に変換することができる。ベンジル基を開裂するために、198を好適に水素化、例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いて水素化する。
ii：TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下、液体アンモニアに溶解したナトリウムアミドまたはテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基を用いてR43-X'(X'=OTf、Br、I)とアルキル化することにより、低級アルキル(R43)を導入する。同様の方法において、置換低級アルキル(R43)を導入することができる。すなわち、例えば、R43=CH2COOR55およびCH2CH2COOR55は、それぞれ適当な2-ハロ酢酸誘導体および3-ハロプロピオン酸誘導体で処理することによって誘導することができる。周知であるジアリールアミノ基のその他の官能基化法を置換基R43の導入に使用することができる。
iii：約-20℃〜約室温の温度範囲において、ジクロロメタン中、過剰の三臭化ホウ素で処理することによって、199のメトキシ基を好適に開裂する。
iv：好ましくは、TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下であって、かつテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下において、中間体ビス-フェノール誘導体をR39およびR40-X'(X'=OTf、Br、I)と反応させる。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R39およびR40の導入に使用することができる。
v：199および200のシアノ基をそれぞれ、酸性条件下、例えば、高い温度（好適には約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて加水分解する。
vi：フタルイミド基をヒドラジン分解によって、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて開裂する。
vii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、遊離アミノ基を好適に保護し、それぞれ201および202を得る。
スキーム41
Figure 0004310106
 i：199のシアノ基を、酸性条件下、例えば、高い温度（例えば、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
ii：中間体のフタルイミド基をヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて好適に開裂し、203を得る。
iii：203のオルト位２臭素化は、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素で行う。同様の方法において、R41=R42=NO2は、酢酸中、HNO3を用いた処理により導入し、R41=R42=CH2-NPtは、H2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドを用いた処理により導入することができる。求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
iv：アミノ基を保護、好適には、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
v：カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、204を得る。
vi：203の部位選択的臭素化は、好ましくは酢酸およびジクロロメタン中、臭素を用いて行なわれる。同様の方法において、R41=NO2は酢酸中、HNO3を用いた処理により導入し、R41=CH2-NPtはH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドを用いた処理により導入することができる。
vii：アミノ基は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
viii：カルボン酸基はエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、205を得る。
ix：好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、205については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基(R41)を、204については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基R41およびR42を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
x：例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒（チャコール上パラジウムなど）を用いた水素化により、Cbz基を除去する。
xi：エステル基を酸性条件下、例えば、高い温度（好ましくは、約100℃）で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25％塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
xii：ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、それぞれ206および207を得る。
テンプレート(d)は、D. Obrecht, U. Bohdal, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883; D. Obrecht, C. Abrecht, M. Altorfer, U. Bohdal, A. Grieder, M. Kleber, P. Pfyffer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1315-1337に従って調製することができる。
テンプレート(e1)および(e2):R. Mueller, L. Revesz, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4091; H.-G. Lubell, W. D. Lubell, J. Org. Chem. 1996, 61, 9437; L. Colombo, M. DiGiacomo, G. Papeo, O. Carugo, C. Scolastico, L. Manzoni, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4031を参照されたい。
テンプレート(e3):S. Hanessian, B. Ronan, A. Laoui, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1397を参照されたい。
テンプレート(e4):S. Hanessian, G. McNaughton-Smith, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1567を参照されたい。
テンプレート(f):T.P. Curran, P. M. McEnay, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 191-194を参照されたい。
テンプレート(g):D. Gramberg, C. Weber, R. Beeli, J. Inglis, C. Bruns, J. A. Robinson, Helv. Chem. Acta 1995, 78, 1588-1606; K. H. Kim, J. P. Dumas, J. P. Germanas, J. Org. Chem. 1996, 61, 3138-3144を参照されたい。
テンプレート(h):S. de Lombart, L. Blanchard, L. B. Stamford, D. M. Sperbeck, M. D. Grim, T. M. Jenson, H. R. Rodriguez, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7513-7516を参照されたい。
テンプレート(i1):J. A. Robl, D. S. Karanewski, M. M. Asaad, Tetrahedron Lett. 1995, 5, 773-758を参照されたい。
テンプレート(i2):T. P. Burkholder, T.-B. Le, E. L. Giroux, G. A. Flynn, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 579を参照されたい。
テンプレート(i3)および(i4):L. M. Simpkins, J. A. Robl, M. P. Cimarusti, D. E. Ryono, J. Stevenson, C.-Q. Sun, E. W. Petrillo, D. S. Karanewski, M. M. Asaad, J. E. Bird, T. R. Schaeffer, N. C. Trippodo, Abstracts of papers, 210th Am. Chem. Soc Meeting, Chicago, I11, MEDI 064 (1995)を参照されたい。
テンプレート(k):D. BenIshai, A. R. McMurray, Tetrahedron 1993, 49, 6399を参照されたい。
テンプレート(l): E. G. von Roedern, H. Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 687-689を参照されたい。
テンプレート(m):R. Gonzalez-Muniz, M. J. Dominguez, M. T. Garcia-Lopez, Tetrahedron 1992, 48, 5191-5198を参照されたい。
テンプレート(n):F. Esser, A. Carpy, H. Briem, H. Koppen, K.-H. Pook, Int. J. Pept. Res. 1995, 45, 540-546を参照されたい。
テンプレート(o):N. De la Figuera, I. Alkorta, T. Garcia-Lopez, R. Herranz, R. Gonzalez-Muniz, Tetrahedron 1995, 51, 7841を参照されたい。
テンプレート(p):U. Slomcynska, D. K. Chalmers, F. Cornille, M. L. Smythe, D. D. Benson, K. D. Moeller, G. R. Marshall, J. Org. Chem. 1996, 61, 1198-1204を参照されたい。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、微生物および／または癌細胞の成長を抑制するか、あるいはそれらを死滅させるための広範囲の用途において使用することができる。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、例えば、消毒剤または防腐剤として、食料、化粧品、薬品および他の栄養素含有材料などの材料に用いることができ、あるいは、表面に微生物のコロニーが形成されるのを防止するために用いることができる[J. M. Schierholz, C. Fleck, J. Beuth, G. Pulverer, J. Antimicrob. Chemother., 2000, 46, 45-50]。また、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、動植物における微生物感染に関係する疾病の治療または予防に用いることができる。
消毒剤または防腐剤として使用するには、β-ヘアピンペプチド擬似体を、所望の材料に単独で添加するか、数種のβ-ヘアピンペプチド擬似体の混合物として添加するか、あるいは他の抗菌物質と併用して添加することができる。β-ヘアピンペプチド擬似体は単独で投与されてもよく、あるいは、好ましくは、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤、液剤、ゲル剤、塗布剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液、スプレー剤、噴霧剤または坐剤などの経口投与、局所投与、経皮投与、注射投与、口腔内投与、経粘膜投与、経肺投与または吸入投与に適した形態で、当技術分野で周知の担体、希釈剤または賦形剤ととともに適当な製剤として使用してもよい。
感染症、またはかかる感染症と関連のある疾病、または癌を治療または予防するのに用いる場合、β-ヘアピンペプチド擬似体は単独で、あるいは、数種のβ-ヘアピンペプチド擬似体の混合物として、他の抗菌物質、抗生物質または抗癌剤と組み合わせて、あるいは他の薬学的に活性のある物質と組み合わせて投与することができる。β-ヘアピンペプチド擬似体は、単独で、または医薬組成物として投与することができる。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を含む医薬組成物は、慣用の混合、溶解、造粒、コーティング錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入化（entrapping）または凍結乾燥工程の手段によって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用可能である調製品への活性β-ヘアピンペプチド擬似体の処理を容易にする、1種または複数種の生理学上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて慣用の方法により製剤化してもよい。適切な製剤は、選択する投与方法による。
局所投与では、当技術分野で周知のようにして、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液等として製剤化することができる。
全身投与製剤としては、注射、例えば皮下注射、静脈注射、筋肉注射、髄腔内注射、腹膜腔内注射による投与用として設計されたもの、並びに、経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
注射剤については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を適当な溶液、好ましくはヒンク液（Hink's solution)、リンガー液(Ringer's solution)または生理的塩類バッファーなどの生理学上適合するバッファーに溶解して製剤化することができる。その溶液には、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤が含まれていてもよい。あるいは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、使用する前に、適当なビヒクル(例えば発熱性物質除去滅菌水)と一緒にするため、粉末形態であってもよい。
経粘膜投与については、浸透させるバリアに好適な浸透剤は、当技術分野で公知の製剤で用いられるものである。
経口投与については、本化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体と本発明の活性β-ヘアピンペプチド擬似体を組み合わせることにより容易に製剤化することができる。かかる担体により、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、治療する患者の経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口剤(例えば、粉剤、カプセル剤および錠剤など)については、好適な賦形剤として、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン(PVP)などの増量剤;造粒剤;ならびに結合剤などが挙げられる。所望であれば、架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加してもよい。また、所望であれば、固体剤形は、標準技術を用いて、糖衣してもよく、あるいは腸溶性コーティングをしてもよい。
経口液状製剤（例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液剤など）については、適当な担体、賦形剤または希釈剤として水、グリコール、油、アルコールなどが挙げられる。さらに、香料、防腐剤、着色剤などを添加してもよい。
口腔内投与については、組成物は、通常通り製剤化された錠剤、トローチ剤(lozenge)等の形態をとることができる。
吸入による投与については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、適当な推進薬(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素、または他の適当なガス)を使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で送達するのが好都合である。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は、測定された量を送達するバルブを装着することにより決定され得る。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の粉末混合物、およびラクトースまたはスターチなどの適当な粉末基剤を含有させて製剤化することができる。
また、本化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの適当な坐剤基剤を用いて、坐薬などの直腸用組成物または膣用組成物に製剤化することができる。
また、先に記載した製剤に加えて、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、デポー製剤（持続性製剤）として製剤化してもよい。かかる長時間作用製剤は、インプラント(例えば、皮下にまたは筋肉内へのインプラント(implantation))によって、または筋肉内注射によって投与することができる。かかる持続性製剤の製造については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、適当な重合体材料もしくは疎水性材料(例えば、受容可能な油中のエマルジョンのような材料)、またはイオン交換樹脂、あるいはやや溶けにくい可溶塩などを用いて製剤化してもよい。
さらに、他の医薬送達システムでは、当技術分野で周知のリポソームおよびエマルジョンなどを使用してもよい。また、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用してもよい。さらに、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、治療薬を含有する固体ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性系を用いて送達することもできる。種々の徐放性材料はすでに確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に基づいて、数週間から100日以上までの間、化合物を遊離する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化させるさらなる方法を用いてもよい。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体が荷電残基を含有し得る場合、前記擬似体は、遊離塩基として、または薬学的に許容可能な塩類として、上記製剤のうちのいずれにも含まれ得る。薬学的に許容可能な塩類は、対応の遊離塩基形態であるよりも、水性溶媒および他のプロトン性溶媒中でより溶けやすいという傾向がある。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物は、一般に、意図した目的を達成するのに有効な量で用いる。使用される量は、特定の用途に基づくことは理解されよう。
例えば、消毒剤または防腐剤としての使用については、抗菌薬として有効な量の本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体、またはその組成物を、消毒する材料または保存する材料に塗布するか添加する。抗菌薬として有効な量とは、目的の微生物群の増殖を抑制するか、あるいは目的微生物群を致死させる本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体または組成物の量を意味する。抗菌薬として有効な量は特定の用途に基づくが、消毒剤または防腐剤として使用するには、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物は、通常、比較的少量で、消毒する材料または保存する材料に添加するか、塗布する。一般には、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、消毒剤溶液または保存する材料の約５重量%未満、好ましくは１重量%未満、さらに好ましくは0.1重量%未満を含む。当業者であれば、特定の用途における本発明の抗菌薬として有効な量の特定のβ-ヘアピンペプチド擬似体を過度の実験を行うことなく、例えば、実施例で記載したin vitroアッセイを用いて決定することができるであろう。
微生物感染またはそれに関連する疾病および癌を治療または予防する用途については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物を治療上有効な量で投与するか、塗布する。治療上有効な量とは、微生物感染またはそれに関連する疾病の症状を改善するのに有効な量を意味するか、あるいは微生物感染またはそれに関連する疾病を改善、治療または予防するのに有効な量を意味する。治療上有効な量を決定することは、特に本明細書に記載した詳細な開示を鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。
消毒剤および防腐剤の場合のように、細菌、酵母、カビまたは他の感染症を治療または予防するための局所投与については、治療上の有効量を例えば、実施例で記載したin vitroアッセイを用いて決定することができる。その治療は、感染が目視される場合、または感染が目視されない場合であっても適用され得る。当業者であれば、局所感染を治療するために治療上有効な量を過度の実験を行うことなく決定することができるであろう。
全身投与については、治療上有効な量は、最初にin vitroアッセイから推定することができる。例えば、投与量は、細胞培養において決定したIC50(すなわち、細胞培養の50％まで致死させる試験化合物の濃度)、細胞培養において決定したMIC(すなわち、細胞培養の100％まで致死させる試験化合物の濃度)を含む循環β-ヘアピンペプチド擬似体濃度範囲に到達するように、動物モデルにおいて明確にすることができる。かかる情報を用いて、より正確にヒトでの有用な投与量を決定することができる。
また、初回量も当技術分野で周知の技術を用いて、in vivoデータ(例えば、動物モデル)から決定することができる。当業者は、ヒトへの投与を動物データに基づいて容易に最適化することができる。
抗菌物質としての用途のための投与量は、個別に調節することにより、治療効果を維持するのに十分な本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の血漿中濃度をもたらすことができる。注射による投与における通常の患者投与量は、約0.1〜5mg/kg/日、好ましくは約0.5〜1mg/kg/日の範囲である。治療上有効な血清中濃度は、毎日複数回投与することによって達し得る。
局所投与または選択的取り込みの場合には、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の有効な局所濃度は、血漿中濃度と関連していなくてもよい。当業者は、過度の実験を行うことなく、治療上有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
投与されるβ-ヘアピンペプチド擬似体の量は、もちろん、被験者の体重、病気の程度、投与方法および処方する医師の判断にもとづき、治療されている被験者によって左右される。
感染が検出可能である場合、または感染が検出困難である場合でさえ、抗菌療法は断続的に繰り返すことが可能である。その療法は、単独で、または他の薬物（例えば、抗生物質もしくは他の抗菌剤など）と併用して提供され得る。
通常、本明細書に記載したβ-ヘアピンペプチド擬似体の治療上有効な投与量により、実質的な毒性を誘発することなく、治療上の効果が得られる。赤血球の溶血反応は、プロテグリン(protegrin)またはタキプレシン(tachyplesin)などの関連化合物の毒性を評価するのに用いられることが多い。値は、100μg/mlの濃度で観察される赤血球の溶解％として得られる。プロテグリンおよびタキプレシンなどのカチオン性ペプチドに対して検出される一般的な値は、広範囲の病原菌にわたる平均MIC値1〜5μg/mlで30〜40％の範囲に及んでいる。通常、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、プロテグリンおよびタキプレシンについて上述した活性レベルに匹敵するレベルにおいて、0.5〜10％の範囲で、多くの場合、1〜5％の範囲で溶血反応を示す。したがって、好ましい化合物は、低MIC値と、100μg/mlの濃度で観察される赤血球の低溶血％を示す。
細胞培養または実験動物における標準的薬学的手法によって、例えば、LD50(個体群の50％まで致死させる投与量)またはLD100(個体群の100％まで致死させる投与量)を決定することによって、本明細書に記載した本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の毒性を決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用に当たって毒性でない投与範囲を明確化するのに用いることができる。本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の投与量は、ほとんど毒性がないか、または毒性がない有効量を含む、循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路により、その範囲内で変動し得る。各医師は、正しい製剤、投与経路および投与量を患者の状態を考慮して選ぶことができる(例えば、Finglら、1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1を参照されたい)。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであるが、いずれの方法においても本発明の範囲を限定するすることを意図するものではない。これらの実施例においては、以下の略語を使用する:
HBTU:1-ベンゾトリアゾール-1-イル-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Knorrら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
HOAT:7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU:O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Carpinoら、Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)。
1.ペプチド合成
第1の保護アミノ酸残基のカップリング
0.5gの2-クロロトリチルクロライド樹脂(Barlosら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)(0.83 mMol/g, 0.415 mmol)を乾燥させたフラスコに充填した。その樹脂をCH2Cl2(2.5ml)中に懸濁し、一定の撹拌下、室温にて膨潤させた。その樹脂を第1の適切に保護したアミノ酸残基(以下を参照)0.415mMol(1当量)、およびCH2Cl2(2.5ml)に溶解したジイソプロピルエチルアミン(DIEA)284μl(4当量)で処理し、その混合物を15分間、25℃で振盪し、事前膨潤樹脂上に注ぎ、18時間、25℃で撹拌した。樹脂の色は紫に変化したが、溶液は帯黄色のままであった。樹脂を広範囲にわたって洗浄し(CH2Cl2/MeOH/DIEA : 17/2/1; CH2Cl2, DMF; CH2Cl2; Et2O、各3回)、6時間、真空下で乾燥させた。充填は、一般に0.6〜0.7mMol/gであった。以下の事前充填樹脂を調製した：
Fmoc-GlyO-クロロトリチル樹脂；
Fmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂；
Fmoc-Lys(Boc)O-クロロトリチル樹脂。
1.1. 手順1
合成は、24〜96の反応槽を用いてSyro-ペプチド合成機(Multisyntech)で実施した。
各容器に上記の樹脂60mg(添加前の樹脂重量)を入れた。以下の反応サイクルを設定し、実行した。
ステップ 試薬 時間
1 CH2Cl2、洗浄および膨潤(手操作) 3×1分
2 DMF、洗浄および膨潤 1×5分
3 40％ピペリジン/DMF 1×5分
4 DMF、洗浄 5×2分
5 5当量Fmocアミノ酸/DMF
+ 5当量HBTU
+ 5当量HOBt
+ 5当量DIEA 1×120分
6 DMF、洗浄 4×2分
7 CH2Cl2、洗浄(合成の最後に) 3×2分
ステップ3〜6を繰り返し、各アミノ酸を添加した。
完全保護ペプチド断片の開裂
合成終了後、樹脂を3分間、CH2Cl2(v/v)に溶解した1％TFA1ml(0.39 mMol)に懸濁し、ろ過し、その濾液をCH2Cl2(v/v)に溶解した20％DIEA1ml(1.17 mMol、3当量)で中和した。この手順を2回繰り返し、開裂を確実に完了させた。濾液を蒸発乾固し、その生成物を完全に脱保護し、逆相HPLC(C18カラム)により分析し、線状ペプチド合成の効率をモニターした。
線状ペプチドの環化
完全保護線状ペプチド100mgをDMF(9ml、濃縮10mg/ml)に溶解した。次いで、HATUを41.8mg(0.110 mMol、3当量)、HOAtを14.9mg(0.110 mMol、3当量)、およびDMF(v/v)に溶解した10％DIEAを1ml(0.584 mMol)添加し、16時間、20℃にてその混合物をボルテックスし、続いて、高真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2とH2O/CH3CN(90/10: v/v)の間に分配した。CH2Cl2相を蒸発させ、完全保護環状ペプチドを得た。
環状ペプチドの脱保護および精製:
得られた環状ペプチドを95％トリフルオロ酢酸(TFA)、2.5％水および2.5％トリイソプロピルシラン(TIS)を含有する開裂混合物1ml中に溶解した。その混合物を2.5時間、20℃にて放置し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をH2O/酢酸(75/25: v/v)の溶液中に溶解し、前記混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。
水相を真空下で乾燥し、次いで、分取逆相HPLCによって生成物を精製した。
凍結乾燥生成物を白色粉末として得た後、ESI-MSにより分析した。HPLC保持時間とESI-MSを含む分析データを表1〜7に示した。分析HPLC保持時間(RT、分にて表示)は、VYDAC 218TP104(長さ25cm)カラムを用いて、勾配A:(10％CH3CN＋0.1％TFAおよび90％H2O＋0.1％TFA〜98％CH3CN＋0.1％TFAおよび2％H2O＋0.1％TFAを20分間にて)ならびに勾配B:(10％CH3CN＋0.1％TFAおよび90％H2O＋0.1％TFA〜98％CH3CN＋0.1％TFAおよび2％H2O＋0.1％TFAを21分間にて）を用いて検出した。
実施例1〜7(n=8)を表1に示す。樹脂に結合させた位置P4にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂およびFmoc-Lys(Boc)O-クロロトリチル樹脂であり、これらの樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P5-P6-P7-P8-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。HPLC保持時間(分)は勾配Aを用いて決定した。
実施例8〜31(n=9)を表2に示す。樹脂に結合させた位置P5にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P6-P7-P8-P9-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。HPLC保持時間(分)は勾配Aを用いて決定した。
実施例32〜58(n=10)を表3に示す。樹脂に結合させた位置P5にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P6-P7-P8-P9-P10-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。HPLC保持時間(分)は勾配Aを用いて決定した。
実施例59〜70(n=11)を表4に示す。樹脂に結合させた位置P5にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。HPLC保持時間(分)は勾配Aを用いて決定した。
実施例71〜84(n=14)を表5に示す。樹脂に結合させた位置P7にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。HPLC保持時間(分)は勾配Aを用いて決定した。
実施例85〜95(n=16)を表6に示す。樹脂に結合させた位置P8にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂およびFmoc-Lys(Boc)O-クロロトリチル樹脂であり、これらの樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P9-P10-P11-P12-P13-P13-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。HPLC保持時間(分)は勾配Aを用いて決定した。
実施例96〜246、実施例276(n=12)を表7に示す。樹脂に結合させた位置P6にあるアミノ酸から開始してペプチド(実施例177および実施例181を除く)を合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂およびFmoc-Lys(Boc)O-クロロトリチル樹脂であり、これらの樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。HPLC保持時間(分)は勾配Aを用いて決定した。
実施例177〜181(n=12)を表7に示す。樹脂に結合させた位置P7にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。HPLC保持時間(分)は勾配Aを用いて決定した。
実施例247〜277(n=12)を表7に示す。樹脂に結合させた位置P6にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂およびFmoc-Lys(Boc)O-クロロトリチル樹脂であり、これらの樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-BB-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。
BB:Gly(実施例247);Arg(Pmc)(実施例248);Y(Bzl)(実施例249);Phe(実施例250);Trp(実施例251);Leu(実施例252);Ile(実施例253);Cha(実施例254);2-Nal(実施例255);219a(実施例256);219b(実施例257);219c(実施例258);219d(実施例259);219e(実施例260);219f(実施例261);219g(実施例262);219h(実施例263);219i(実施例264);219k(実施例265);219l(実施例266);219m(実施例267);219n(実施例268);219o(実施例269);219p(実施例270);219q(実施例271);219r(実施例272);219s(実施例273);219t(実施例274);219u(実施例275)。
構成成分219a〜uについては、以下に記載している。
実施例277(n=12)を表7に示す。樹脂に結合させた位置P6にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂であり、この樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P7-P8-P9-P10-P11-P12-(c1-1)-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。
構成成分(c1-1)については、以下に記載している。
実施例278〜300(n=12)を表7に示す。樹脂に結合させた位置P6にあるアミノ酸から開始してペプチドを合成した。出発樹脂はFmoc-Arg(Pbf)O-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Tyr(Bzl)O-クロロトリチル樹脂、およびFmoc-DTyr(Bzl)O-クロロトリチル樹脂であり、これらの樹脂は上述のようにして調製した。線状ペプチドは、以下の配列：P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂を手順1に従って固相担体上で合成し、開裂、環化、脱保護、精製を記載したようにして行った。分析HPLC保持時間(RT、分にて表示)は、VYDAC 218TP104(長さ25cm)カラムを用いて、勾配B(10％CH3CN＋0.1％TFAおよび90％H2O＋0.1％TFA〜98％CH3CN＋0.1％TFAおよび2％H2O＋0.1％TFAを21分間にて）で決定した。
保持時間(分)は以下のとおりであった:実施例278(11.43);実施例279(11.64);実施例280(10.57);実施例281(10.04);実施例282(10.63);実施例283(10.00);実施例284(9.21)。
実施例285〜300についての保持時間(分)は、勾配C：VYDAC C18-カラム(長さ15cm);(8％CH3CN＋0.1％TFAおよび92％H2O＋0.1％TFA〜62.8％CH3CN＋0.1％TFAおよび37.2％H2O＋0.1％TFAを８分にて〜100％CH3CN＋0.1％TFAを9分にて）を用いて決定した。
実施例285(5.37; 5.57)*;実施例286(5.17);実施例287(5.0);実施例288(4.15; 4.37)*;実施例289(4.47; 4.72)*;実施例290(3.45; 3.72)*;実施例291(3.65; 3.82)*;実施例292(4.27);実施例293(4.10);実施例294(3.83; 4.13)*;実施例296(4.38; 4.67)*;実施例297(4.10; 4.32)*;実施例298(4.12);実施例299(4.47);実施例300(5.03)。
*は、正確なMSとキラルアミノ酸分析の両方を示す二重ピークである。60゜においてのみ、単独のピークが確認された。
Figure 0004310106
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1.2. 手順2
実施例256-275に示す例もまた、手順2を用いて合成した。ペプチド合成は、ペプチド合成機-ABI 433A (peptide synthesizer- ABI 433A)を用い、標準的なFmoc 化学を用いる固相法で行った。１番目のアミノ酸であるFmoc-Arg(Pbf)-OH (1.29g, 1.2 当量)を、DIEA (1.12mL, 4 当量) 存在下のCH2Cl2 (20 mL)中で、3時間室温にて攪拌しながら2-クロロトリチルクロライド樹脂(Barlos et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946) (2g, 0.83 mmol/g) とカップリングさせた。次いで、この樹脂をCH2Cl2/MeOH/DIEA(17:2:1)で3回、CH2Cl2で3回、DMFで2回、CH2Cl2で2回、MeOHで2回洗浄した。最後にこの樹脂を減圧乾固し、置換の度合いを重量増加(〜0.6 mmol/g)により測定した。線状合成ペプチドを担持するこの樹脂、Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Val-DPro-212-Leu-Arg(Pbf)-Leu-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-樹脂を、並行してアシル化反応を行うために好ましくは等量に分け、別々の反応容器中に入れた。以降のステップで行うカップリングおよび脱保護反応はカイザー試験法(Kaiser’s test (Kaiser et al. Anal. Biochemistry 1970, 43, 595))により確認した。
Alloc保護基の除去:
線状ペプチド樹脂 (各反応容器中に100 mg) に、アルゴン雰囲気下でPd(PPh3)4 (15mg, 0.5 当量)を添加し、続いてCH2Cl2 (10 mL)およびフェニルシラン(17μL, 30 当量)を添加した。反応混合物を遮光し1時間放置した後、濾過し、この樹脂をCH2Cl2、DMF、およびCH2Cl2で2回洗浄した。
4-アミノ-プロリン基のアシル化:
この樹脂に、DMF (2mL)中の対応するアシル化剤（通常カルボン酸 (R64’COOH、3 当量)、HBTU (22.3mg, 4 当量)、HOBt (8mg, 4 当量)およびDIEA (125μL, 6 当量)を、室温にて1.5〜2時間添加した。次いで、この樹脂を濾過し、DMFで2回、CH2Cl2で3回、DMFで2回洗浄した。
N α -Fmoc基の脱保護:
Fmoc-基の脱保護は、該樹脂をDMF中20%ピペリジンで20分間処理することにより達成した。この樹脂を次いで濾過し、DMFで3回、およびCH2Cl2、およびDMFで2回、およびCH2Cl2で洗浄した。
樹脂からのペプチドの開裂:
側鎖が保護された線状ペプチドを、AcOH: TFE: CH2Cl2 (2:2:6, v/v/v)を室温で2時間用いることにより開裂させた。この樹脂を濾過し、AcOH:TFE:DCM混合液で2回およびCH2Cl2で1回洗浄した。濾液を次いでヘキサンで希釈し(14倍容量)、濃縮した。AcOHを完全に除くため、ヘキサンを用いて減圧蒸留を2度繰り返し、残渣を減圧乾燥させた。線状保護ペプチドの収量は通常約40〜50 mgであった。
線状保護ペプチドの環化:
環化はDMF中、5 mg/mL の濃度で、HATU (13.12 mg, 3 当量)、HOAT (4.7 mg, 3 当量)、 DIEA (153μL, 6 当量.)を用いて行った。反応混合液を16時間室温で攪拌し、反応終了をHPLCによりモニターした。DMFの減圧蒸留後、CH3CN/H2O(90/10, v/v)を残渣に添加し、DCMで抽出した。有機相を水で1回洗浄し、乾燥するまで減圧蒸留し、減圧乾燥させた。
側鎖保護基の開裂:
側鎖保護基の最終的な脱保護は、ペプチドをTFA:トリイソプロピルシラン:H2O (95:2.5:2.5, v/v/v) で、室温にて3時間処理することにより行った。次いで、TFAを減圧蒸留し、残渣を冷エタノールにて粉末化した。
精製:
このようにして得られた粗ペプチドをHPLC (VYDAC C18 分取用カラム、5〜60% CH3CN/H2O+0.1%TFA、30分間のグラジェント、流速10ml/分)にて分析および精製した。最終ペプチドの純度は分析用HPLCおよびESI-MSで確認した。分析データを表7に示す。
1.3. 手順3
手順3にジスルフィドβ鎖結合を有するペプチドの合成について記載する。
a) n=8: :ペプチドは、手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P4にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P5-P6-P7-P8-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-樹脂、この式中、位置P2および位置P7にFmoc-Cys(Acm)OHまたはFmoc-hCys(Acm)OHが取り込まれる。この線状ペプチドが手順1に記載されるように開裂し環化する。環化した側鎖保護β−ヘアピン擬似体をメタノール(0.5ml)に溶解し、その溶液に室温にてヨウ素のメタノール溶液(1N, 1.5当量)を滴下添加した。反応混合液を4時間室温で攪拌し、溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を次いで脱保護し、手順1に記載するように精製する。
b) n=9: : ペプチドは、手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P5にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P6-P7-P8-P9-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、この式中、位置P2および位置P8にFmoc-Cys(Acm)OHまたはFmoc-hCys(Acm)OHが取り込まれる。この線状ペプチドが手順1に記載されるように開裂し環化する。環化した側鎖保護β−ヘアピン擬似体をメタノール(0.5ml)に溶解し、その溶液に室温にてヨウ素のメタノール溶液(1N, 1.5当量)を滴下添加した。反応混合液を4時間室温で攪拌し、溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を次いで脱保護し、手順1に記載するように精製する。
c) n=10: : ペプチドは、手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P5にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P6-P7-P8-P9-P10-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、この式中、位置P3および位置P8にFmoc-Cys(Acm)OHまたはFmoc-hCys(Acm)OH が取り込まれる。この線状ペプチドが手順1に記載されるように開裂し環化する。環化した側鎖保護β−ヘアピン擬似体をメタノール(0.5ml)に溶解し、その溶液に室温にてヨウ素のメタノール溶液(1N, 1.5当量)を滴下添加した。反応混合液を4時間室温で攪拌し、溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を次いで脱保護し、手順1に記載するように精製する。
d) n=11: : ペプチドは手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P5にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、またはP6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4、またはP5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、この式中、位置P2、P4、P8および位置P10にFmoc-Cys(Acm)OHまたはFmoc-hCys(Acm)OHが取り込まれる。この線状ペプチドが手順1に記載されるように開裂し環化する。環化した側鎖保護β−ヘアピン擬似体をメタノール(0.5ml)に溶解し、その溶液に室温にてヨウ素のメタノール溶液(1N, 1.5当量)を滴下添加した。反応混合液を4時間室温で攪拌し、溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を次いで脱保護し、手順1に記載するように精製する。
e) n=12: : ペプチドは手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P6にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂、またはP7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂、またはP7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂、この式中、位置P2、P4、P9および位置P11にFmoc-Cys(Acm)OHまたはFmoc-hCys(Acm)OHが取り込まれる。この線状ペプチドが手順1に記載されるように開裂し環化する。環化した側鎖保護β−ヘアピン擬似体をメタノール(0.5ml)に溶解し、その溶液に室温にてヨウ素のメタノール溶液(1N, 1.5当量)を滴下添加した。反応混合液を4時間室温で攪拌し、溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を次いで脱保護し、手順1に記載するように精製する。
実施例301:
Figure 0004310106
 手順3に従い、樹脂にカップリングさせたNH2Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Cys(Acm)-Arg(Pbf)-Leu-Pro-DPro-Val-Arg(Pbf)-Cys(Acm)-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Arg(Pbf)- [配列番号301]を樹脂上に合成し、開裂および環化された線状側鎖保護ペプチドを、次いでジスルフィド形成、脱保護および分取HPLC クロマトグラフィーの後、上記の生成物 [配列番号302] を白色のアモルファス粉末として得た。ESI-MS：1806.2 ([M+H]+)。
f) n=14: : ペプチドは手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P7にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、この式中、P3、P5、P位置10および位置P12にFmoc-Cys(Acm)OHまたはFmoc-hCys(Acm)OHが取り込まれる。この線状ペプチドは手順1に記載されるように開裂し環化する。環化した側鎖保護β−ヘアピン擬似体をメタノール(0.5ml)に溶解し、その溶液に室温にてヨウ素のメタノール溶液(1N, 1.5当量)を滴下添加した。反応混合液を4時間室温で攪拌し、溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を次いで脱保護し、手順1に記載するように精製する。
g) n=16: : ペプチドは手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P8にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-樹脂、またはP9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-樹脂、またはP9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-樹脂、またはP9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-樹脂、またはP9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-樹脂、またはP9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-樹脂、またはP9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-樹脂、この式中、位置P2、P4、P6、P11、P13および位置P15にFmoc-Cys(Acm)OHまたはFmoc-hCys(Acm)OHが取り込まれる。この線状ペプチドは手順1に記載されるように開裂し環化する。環化した側鎖保護β−ヘアピン擬似体をメタノール(0.5ml)に溶解し、その溶液に室温にてヨウ素のメタノール溶液(1N, 1.5当量)を滴下添加した。反応混合液を4時間室温で攪拌し、溶媒を減圧蒸留する。粗生成物を次いで脱保護し、手順1に記載するように精製する。
1.4. 手順4
手順4にアミドβ鎖結合を有するペプチドの合成について記載する。
a) n=8: : ペプチドは、手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P4にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P5-P6-P7-P8-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-樹脂、この式中、位置P2にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OH、および位置P7にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれる。あるいは、位置P2にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OH、および位置P7にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれる。この線状ペプチドを開裂、環化し、さらに手順2に記載されるようにアリル基を除去する。次いで、手順1および2に環化について記載したようにアミド結合が形成し、側鎖保護基を除去して、手順1および2に記載するように生成物を精製する。
b) n=9: : ペプチドは、手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P5にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P6-P7-P8-P9-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、この式中、位置P2にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれ、位置P8にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれる。あるいは、位置P2にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれ、位置P8にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれる。この線状ペプチドを開裂、環化し、さらに手順2に記載されるようにアリル基を除去する。次いで、手順1および2に環化について記載したようにアミド結合が形成し、側鎖保護基を除去して、手順1および2に記載するように生成物を精製する。
c) n=10: : ペプチドは手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P5にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P6-P7-P8-P9-P10-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、この式中、位置P3にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれ、さらに位置P8にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれる。あるいは、位置P3にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれ、さらに位置P8にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれる。この線状ペプチドを開裂、環化し、さらに手順2に記載されるようにアリル基を除去する。次いで、手順1および2に環化について記載したようにアミド結合が形成し、側鎖保護基を除去して、手順1および2に記載するように生成物を精製する。
d) n=11: : ペプチドは、手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P5にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、またはP6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、またはP6-P7-P8-P9-P10-P11-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-樹脂、この式中、P2および／または位置P4にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれ、さらに位置P8および／またはP10にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれる。あるいは、位置P2および／またはP4にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれ、さらに位置P8および／またはP10にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)が取り込まれる。この線状ペプチドを開裂、環化し、さらに手順2に記載されるようにアリル基を除去する。次いで、手順1および2に環化について記載したようにアミド結合が形成し、側鎖保護基を除去して、手順1および2に記載するように生成物を精製する。
e) n=12: : ペプチドは、手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P6にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂、またはP7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂、またはP7-P8-P9-P10-P11-P12-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-樹脂、この式中、位置P2および／またはP4にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれ、さらに位置P9および／またはP11にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれる。あるいは、位置P2および／またはP4にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれ、さらに位置P9および／またはP11にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれる。この線状ペプチドを開裂、環化し、さらに手順2に記載されるようにアリル基を除去する。次いで、手順1および2に環化について記載したようにアミド結合が形成し、側鎖保護基を除去して、手順1および2に記載するように生成物を精製する。
f) n=14: : ペプチドは、手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P7にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P8-P9-P10-P11-P12-P3-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-R14-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、この式中、位置P3および／またはP5にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれ、さらに位置P10および／またはP12にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれる。あるいは、位置P3および／またはP5にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれ、さらに位置P10および／またはP12にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれる。この線状ペプチドを開裂、環化し、さらに手順2に記載されるようにアリル基を除去する。次いで、手順1および2に環化について記載したようにアミド結合が形成し、側鎖保護基を除去して、手順1および2に記載するように生成物を精製する。
g) n=16: : ペプチドは手順1に従い、樹脂にカップリングした位置P7にあるアミノ酸から開始して合成される。線状ペプチドは手順1に従い固体支持体上に合成され、以下のような配列である: P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP9-P9-P10-P11-P12-P4-P5-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、またはP8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-P15-P16-DPro-Pro-P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-樹脂、これらの式中、位置P2および／またはP4および／またはP6にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれ、さらに位置P11および／またはP13および／またはP15にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれる。あるいは、位置P2および／またはP4および／またはP6にFmoc-Orn(Alloc)OHまたはFmoc-Lys(Alloc)OHが取り込まれ、さらに位置P11および／またはP13および／またはP15にFmoc-Asp(OAllyl)OHまたはFmoc-Glu(OAllyl)OHが取り込まれる。この線状ペプチドを開裂、環化し、さらに手順2に記載されるようにアリル基を除去する。次いで、手順1および2に環化について記載したようにアミド結合が形成し、側鎖保護基を除去して、手順1および2に記載するように生成物を精製する。
実施例302:
Figure 0004310106
 手順2に従い、樹脂にカップリングさせたNH2Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-DPro-212-Leu-Arg(Pbf)-Leu-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)- [配列番号303]を調製し、線状ペプチドを開裂および環化させた。Alloc基を構成成分212から手順2に記載されたように除去し、ピリジンおよびDMAP中の過剰量のグルタル酸無水物と反応して生成するアミンの半量および溶媒を除去した。生成した酸を、TATU、HOAtおよびDIEA存在下のDMF中で、残りの半量のアミンとカップリングさせた。保護基を手順2に記載の方法で除去し、手順2に記載するように分取HPLCクロマトグラフィーにより生成物を精製して、上記の生成物[配列番号304]を白色のアモルファス粉末として得た。ESI-MS：3882.3 ([M+H]+)。
2. テンプレートの合成
2.1. (2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン (212) および (2S,4R)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン(217) の合成をスキーム42および43に示す。
Figure 0004310106
 (2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン (212)
i,ii: 無水メタノール(300 ml)中の(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリン(30 g, 0.18 mol)に、0℃にてチオニルクロライド(38 ml, 2.5 当量, 0.45 mol)を滴下添加した。この溶液を還流するまで過熱し、窒素雰囲気下で3時間攪拌した。次いで、この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、さらにジエチルエーテルの添加によりエステルを沈殿させた。濾過後、白色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空条件下(HV)で乾燥させ、(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリン-メチルエステルヒドロクロリドを白色固体として得た(29.9 g, 90 %)。TLC(CH2Cl2/MeOH/水 70:28:2): Rf 0.82。[a]D 20= -24.5 (c = 1.01, MeOH)。 IR (KBr): 3378s (br.), 2950m, 2863w, 1745s, 1700s, 1590m, 1450s, 1415s, 1360s, 1215s, 1185s, 1080m, 700m。 1H-NMR (300MHz, MeOH-d4) 4.66-4.55 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.85 (s, 3H, H3C-O); 3.45 (dd, J= 12.2, 3.8, 1H, H-C(5)); 3.37-3.25 (m, 1H, H-C(5)); 2.44-2.34 (m, 1H, H-C(3)), 2.27-2.12 (m, 1H, H-C(3))。 13C-NMR (75MHz, MeOH-d4): 170.8 (s, COOMe); 70.8 (d, C(4)); 59.6 (d, C(2)); 55.2 (t, C(5)); 54.2 (q, Me); 38.7 (t, C(3))。 CI-MS (NH3): 146.1 ([M-Cl]+)。30 g (0.17 mmol) の上記中間体をCH2Cl2 (300 ml)に溶解し、0℃に冷却してトリエチルアミン(45 ml, 1.5当量、0.25 mol)を滴下添加した。次いで、CH2Cl2 (15 ml)中のジ-tert-ブチルジカルボネート(54.0 g, 1.5当量, 0.25 mmol)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン (2.50 g, 0.1当量, 17 mmol)を添加し、この溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液を1N クエン酸水溶液、NaHCO3 飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレーター濃縮し、さらに残渣を高真空条件下で乾燥させ、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリン-メチルエステル (209)を白色固体として得た(39.6 g, 78 %)。TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1): Rf 0.55。 [a]D 24 = -55.9 (c = 0.983, CHCl3)。 IR (KBr): 3615w, 3440w (br.), 2980m, 2950m, 2880m, 1750s, 1705s, 1680s, 1480m, 1410s, 1370s, 1340m, 1200s, 1160s, 1130m, 1090m, 1055w, 960w, 915w, 895w, 855m, 715m。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.47-4.37 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.73 (s, 3H, H3C-O)); 3.62 (dd, J= 11.8, 4.1, 1H, H-C(5)); 3.54-3.44 (m, 1H, H-C(5)); 2.32-2.25 (m, 1H, H-C(3)); 2.10-2.03 (m, 1H, H-C(3)); 1.46+1.41 (2s, 9H, tBu)。 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 173.6 (s, COOMe); 154.3+153.9 (2s, COOtBu); 80.3 (s, C-tBu); 70.0+69.3 (2d, C(4)); 57.9+57.4 (2d, C(2)); 54.6 (t, C(5)); 51.9 (q, Me); 39.0+38.4 (2t, C(3)); 28.1+27.6 (2q, tBu)。 CI-MS: 246.2 ([M+H]+); 190.1 ([M-tBu+H]+); 146.1 ([M-BOC+H]+)。
iii,iv: 39 g (0.16 mol)の209をCH2Cl2 (300 ml)に溶解し、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (46 g, 1.3当量、 0.21 mol) および Et3N (33 ml, 1.5 当量、0.24 mol) を0℃にて添加した。次いで、この溶液を一晩攪拌し徐々に室温に戻し、1N 塩酸およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄後、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレーターで除き、粗生成物をシリカゲルによる濾過（2:1 ヘキサン/AcOEt）により精製し、ヘキサン/AcOEt から生成物を結晶化させ、(2S,4S)-4-[(p-ニトロベンジル)スルホニルオキシ]-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリンメチルエステルを白色結晶として得た(46.4 g, 65 %)。TLC (ヘキサン/AcOEt 1:1): Rf 0.78。融点: 93〜95℃。 [a]D 20 = -32.3 ° (c = 0.907, CHCl3)。 IR (KBr): 3110w, 3071w, 2971w, 1745s, 1696s, 1609s, 1532s, 1414s, 1365s, 1348m, 1289m, 1190m, 1173m, 1122w, 1097w, 1043w, 954w, 912w, 755w, 578w。 1H-NMR (600MHz, CDCl3): 8.42-8.34 (m, 2H, H-C(Nos)); 8.11-8.04 (m, 2H, H-C(Nos)); 5.14 (s, 1H, H-C(4)); 4.39-4.28 (m, 1H, H-C(2)); 3.70-3.56 (m, 5H, H2-C(5), H3C-O); 2.58-2.38 (m, 1H, H-C(3)); 2.25-2.11 (m, 1H, H-C(3)); 1.37+1.33 (2s, 9H, tBu)。 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 172.4+172.2 (2s, COOMe); 153.6+153.0 (2s, COOtBu); 150.8+142.0 (2s, C(Nos)); 129.0+124.6 (2d, C(Nos)); 80.4 (s, C-tBu); 80.8+79.9 (2d, C(4)); 57.1+56.9 (2d, C(2)); 52.2+51.7 (2t, C(5)); 52.3 (q, Me); 37.1+35.9 (2t, C(3)); 28.0 (q, tBu)。 ESI-MS (MeOH + NaI): 453.0 ([M+Na]+)。38 g (88 mmol) の上記中間体をDMF(450 ml)に溶解し、40℃に加温してアジ化ナトリウム (34 g, 6当量, 0.53 mol)を添加し、溶液を一晩攪拌した。DMFをエバポレーターで除去し、固体をジエチルエーテルに懸濁した。この懸濁液を水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒をエバポレーターで除去し、生成物を高真空条件下で乾燥させ、黄色の油状物質として(2S,4S)-4-アジド-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリンメチルエステル(210)を得た(21.1 g, 88 %)。 [a]D 20 = -36.9 (c = 0.965, CHCl3)。 1H-NMR (600MHz, CDCl3): 4.46-4.25 (2m, 1H, H-C(2)); 4.20-4.10 (m, 1H, H-C(4)); 3.80-3.65 (m, 4H, H-C(5), H3C-O); 3.53-3.41 (m, 1H, H-C(5)); 2.54-2.39 (m, 1H, H-C(3)); 2.21-2.12 (m, 1H, H-C(3)); 1.47+1.41 (2s, 9H, tBu)。 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 172.2+171.9 (2s, COOMe); 153.9+153.4 (2s, COOtBu); 80.5 (s, C-tBu); 59.2+58.2 (2d, C(4)); 57.7+57.3 (2d, C(2)); 52.4+52.2 (2q, Me); 51.2+50.7 (2t, C(5)); 36.0+35.0 (2t, C(3)); 28.3+28.2 (2q, tBu)。 EI-MS (70ev): 270.1 ([M]+); 227.1 ([M-CO2+H]+); 169.1 ([M-BOC+H]+)。
v, vi: 21.1 g (78 mmol) の上記中間体をジオキサン/水 (3:1)混合物(500 ml)に溶解し、SnCl2 (59.2 g, 4当量, 0.31 mol)を0℃にて添加し、30分間攪拌し、徐々に室温に戻してさらに5時間攪拌した。固体NaHCO3を使用してpHを8に調整した後、アリルクロロホルム酸 (41.5 ml, 5 当量、0.39 mol)を添加し、この溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をエバポレーターで減圧濃縮し、AcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒をエバポレーターで除去後、高真空条件下で乾燥させ、(2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリンメチルエステル (211)を透明な濃厚油状物質として得た(22.3 g, 87 %)。[a]D 20 = -30.2 ° (c = 1.25, CHCl3)。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.98-5.77 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.32-5.12 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.59-4.46 (m, 2H, H2-C(α)(Alloc)); 4.40-4.16 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.80-3.53 (m, 4H, H-C(5), H3C-O); 3.53-3.31 (m, 1H, H-C(5)); 2.54-2.17 (m, 1H, H-C(3)); 1.98-1.84 (m, 1H, H-C(3)); 1.41+1.37 (2s, 9H, tBu)。 ESI-MS (MeOH+ CH2Cl2): 351.2 ([M+Na]+); 229.0 ([M-BOC+H]+)。
vii-ix : 22 g(67 mmol) の211をメタノール/水 (4:1)混合物(100 ml)に溶解し、LiOH (5 g, 2 当量、134 mmol) を室温にて添加し、この溶液を3.5時間攪拌した。この反応混合物をエバポレーターで減圧濃縮し、1N 塩酸(100 ml)およびAcOEtで抽出した。溶媒を除去し、得られた固体を1:1 TFA/CH2Cl2 (200ml)に溶解して2時間攪拌した。溶媒をエバポレーターで除去後、高真空条件下で乾燥させ、(2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]プロリンを透明な油状物質として得た(21 g, 96 %)。1H-NMR (600MHz, MeOH-d4): 5.98-5.85 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.30 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H, H-C(γ)(Alloc)); 5.12 (d, J=10.7 Hz, 1H, H-C(γ)(Alloc)); 4.54 (d, J=4.4 Hz, 2H, H2-C(α)(Alloc)); 4.44 (t, J=8.9 Hz, 1H, H-C(2)); 4.36-4.27 (m, 1H, H-C(4)); 3.58 (dd, J=12.2, 7.3 Hz, 1H, H-C(5)); 3.34-3.32 (m, 1H, H-C(5)); 2.73 (ddd, J=13.6, 8.7, 7.2 Hz, 1H, H-C(3)); 2.23-2.15 (m, 1H, H-C(3))。 13C-NMR (150 MHz, MeOH-d4): 171.3 (s, COOMe); 158.3 (s, COOAllyl); 134.1 (d, C(β)(Alloc)); 118.0 (t, C(γ)(Alloc)); 66.8 (t, C(α)(Alloc)); 59.7 (d, C(2)); 51.3 (d, C(4)); 51.1 (t, C(5)); 34.9 (t, C(3))。 ESI-MS (DCM+MeOH): 237.0 ([M+Na]+); 215.0 ([M+H]+)。15 g(70 mmol)の上記中間体および9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミド(28 g, 1.2 当量、 84 mmol)をDCM(700 ml)に溶解し、さらにDIEA (48 ml, 6当量、 0.42 mol)を添加して、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をAcOEtに溶解して 1N 塩酸で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。エバポレーターで減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルによる濾過（3:1 ヘキサン/AcOEtからAcOEtへのグラジェント）により精製した。エバポレーターで溶媒を除去し、残渣をヘキサンから-20℃で結晶化し、この生成物を高真空条件下で乾燥させ、(2S,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン (212)を白色固体として得た(23.8 mg, 78 %)。 [α]D 20 = -27.0 (c = 1.1, CHCl3)。 IR (KBr): 3321w (br.), 3066w, 2953w, 1707s, 1530m, 1451s, 1422s, 1354m, 1250m, 1205m, 1173m, 1118m, 1033m, 977m, 936m, 759m, 739s, 621m, 597w, 571w, 545s。 1H-NMR (300MHz, MeOH-d4): 7.88-7.78 (m, 2H, H-C(4‘)(Fmoc)); 7.71-7.61 (m, 2H, H-C(1‘)(Fmoc)); 7.49-7.29 (m, 4H, H-C(3‘)(Fmoc), H-C(2‘)(Fmoc)); 6.08-5.68 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.41-5.17 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.58 (s, 2H, H2-C(α)(Alloc)); 4.74-4.17 (m, 5H, H2-C(10‘)(Fmoc), H-C(9‘)(Fmoc), H-C(4), H-C(2)); 3.94-3.73 (m, 1H, H-C(5)); 3.41-3.26 (m, 1H, H-C(5)); 2.74-2.54 (m, 1H, H-C(3)); 2.12-1.92 (m, 1H, H-C(3))。 ESI-MS (DCM+MeOH): 459.3 ([M+Na]+); 437.3 ([M+H]+)。
Figure 0004310106
 2.2. (2R,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-プロリン(217)
i: 氷酢酸(3L)中の無水酢酸(1.02 kg, 5.3当量, 10 mol)の溶液を50℃に加熱し、(2S,4R)-4-ヒドロキシプロリン(208) (247 g, 1.88 mol)をその一部に添加した。この溶液を5.5時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去することにより濃厚な油状物質を得た。この油状物質を次に2N 塩酸 (3.5 L)に溶解し、4時間還流して活性炭処理およびセライト濾過した。この溶液をエバポレータ−で濃縮すると、白色の針状物質が形成し、これを濾過した。この生成物を高真空条件下で乾燥し、(2R,4R)-4-ヒドロキシプロリンヒドロクロリド(213)の白色針状結晶を得た(220.9 g, 70 %)。融点: 117℃。 [α]D 20 = +19.3 ° (c = 1.04, 水)。 IR (KBr): 3238s 3017s, 2569m, 1712s, 1584m, 1376s, 1332m, 1255s, 1204m, 1181w, 1091w, 1066w, 994w, 725m, 499s。 1H-NMR (600MHz, MeOH-d4): 9.64 (s, 1H, H-N); 8.89 (s, 1H, H-N); 4.55-4.53 (m, 1H, H-C(4)); 4.51 (dd, J= 10.4, 3.6 Hz, 1H, H-C(2)); 3.44-3.35 (m, 2H, H2-C(5)); 2.54-2.48 (m, 1H, H-C(3)); 2.40-2.34 (m, 1H, H-C(3))。 13C-NMR (150MHz, MeOH-d4): 171.9 (s, COOH); 70.3 (d, C(4)); 59.6 (d, C(2)); 55.0 (t, C(5)); 38.5 (t, C(3))。 EI-MS (NH3): 132.1 ([M-Cl]+)。濾液をさらに濃縮してさらに59.5 g (19 %)を得た。
ii,iii: 無水メタノール(550 ml)中213 (30 g, 0.18 mol)の溶液に、チオニルクロリド(38 ml, 2.5当量, 0.45 mol)を0℃で滴下添加した。この溶液を窒素雰囲気下、3時間還流した。次いで、この溶液をエバポレーターで濃縮し、さらにジエチルエーテルの添加によりエステルヒドロクロリド沈殿処理を行った。濾過後、白色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空条件下(HV)で乾燥させ、(2R,4R)-4-ヒドロキシプロリン-メチルエステルヒドロクロリドを白色固体として得た(29 g, 89 %)。[α]D 20 = +8.6 ° (c = 0.873, MeOH)。 IR (KBr): 3388s (br.), 2980s (br.), 1730s, 1634m, 1586s, 1384s, 1248s, 1095s, 1064s, 1030m, 877m。 1H-NMR (300MHz, MeOH-d4): 4.59-4.44 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.81 (s, 3H, H3C-O); 3.37-3.31 (m, 2H, H2-C(5)); 2.50-2.37 (m, 1H, H-C(3)), 2.37-2.27 (m, 1H, H-C(3))。 13C-NMR (75MHz, MeOH-d4): 170.9 (s, COOMe); 70.2 (d, C(4)); 59.8 (d, C(2)); 55.1 (t, C(5)); )); 54.1 (q, C(Me)); 38.4 (t, C(3))。 EI-MS (NH3): 146.1 ([M-Cl]+)。10 g(55 mmol)の上記中間体をCH2Cl2 (100 ml)に溶解し、0℃まで冷却してトリエチルアミン (15.2 ml, 2 当量、 0.11 mol) を滴下添加した。次いで、CH2Cl2(10 ml)中のジ-tert-ブチルジカルボネート (18.0 g, 1.5 当量、 83 mmol)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン(0.67 g, 0.1当量, 5 mmol) をこの溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この溶液を1Mクエン酸水溶液およびNaHCO3 飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、高真空条件下で溶媒を蒸発乾燥させ、(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(tert-ブトキシ)-カルボニル]プロリンメチルエステル(214)を白色固体として得た(13 g, 97 %)。 [α]D 20 = +13.0 ° (c = 1.06, CHCl3)。 IR (KBr): 3466s (br.), 2985s, 2930m, 1729s, 1679s, 1424s, 1283m, 1262m, 1122s, 1089s, 969m, 770m。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.43-4.26 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.80+3.79 (2s, 3H, H3C-O)); 3.76-3.47 (m, 2H, H2-C(5)); 2.44-2.24 (m, 1H, H-C(3)); 2.16-2.03 (m, 1H, H-C(3)); 1.47+1.43 (2s, 9H, tBu)。 ESI-MS: 268.1 ([M+Na]+)。
iv,v: 214(12.2 g, 50 mmol)をCH2Cl2(130 ml)に溶解し、0℃まで冷却して4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(14.3 g, 1.3 当量、 65 mmol)およびEt3N (10.3 ml, 1.5 当量、75 mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌して徐々に室温に戻した。この溶液を1N 塩酸 および飽和NaHCO3 水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒をエバポレーターで除去して粗生成物をシリカゲル濾過（ヘキサン/AcOEt (2:1)混合物）により精製し、18 g (84 %)を得た。次いで、この生成物をヘキサン/AcOEt溶液から再結晶化して、(2R,4R)-4-[(p-ニトロベンジル)スルホニルオキシ]-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリン-メチルエステルを白色結晶として得た(13.7 g, 64 %)。TLC (ヘキサン/AcOEt 1:1): Rf 0.76。融点: 113〜115℃。[α]D 20 = +21.6 ° (c = 0.924, CHCl3)。 IR (KBr): 3112s (br.), 2981s, 2955s, 2882m, 1755s, 1683s, 1532s, 1413s, 1375s, 1348s, 1192s, 928s, 911s, 759m, 745s, 610s。 1H-NMR (600MHz, CDCl3): 8.45-8.35 (m, 2H, H-C(Nos)); 8.15-8.06 (m, 2H, H-C(Nos)); 5.27-5.16 (m, 1H, H-C(4)); 4.53-4.32 (m, 1H, H-C(2)); 3.75-3.60 (m, 5H, H2-C(5), H3C-O); 2.59-2.35 (m, 2H, H2-C(3)); 1.42+1.39 (2s, 9H, tBu)。 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): 171.8 + 171.6 (s, COOMe); 153.8+153.4 (s, COOtBu); 151.0+142.6 (s, C(Nos)); 129.2+124.7 (d, C(Nos)); 81.0 (s, C-tBu); 80.8+79.7 (d, C(4)); 57.4+57.1 (d, C(2)); 52.6+52.5+52.3+51.8 (t, C(5), q, Me); 37.2+36.3 (t, C(3)); 28.5+28.3 (q, tBu)。 ESI-MS (DCM + MeOH + NaI): 453.2 ([M+Na]+)。
13 g (30 mmol)の上記中間体をDMF (200 ml)に溶解し、40℃に加熱してアジ化ナトリウム(14.3 g, 6当量, 180 mmol)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣をジエチルエーテル中に懸濁した。この懸濁液を濾過し、濾液を水で洗浄し、有機相を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて、生成物を高真空条件下で乾燥させ、(2R,4S)-4-アジド-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリンメチルエステル(215)を黄色油状物質として得た(8.15 g, 99 %)。[α]D 20 = +42.8 ° (c = 1.05, CHCl3)。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 4.58-4.37 (m, 1H, H-C(2)); 4.34-4.23 (m, 1H, H-C(4)); 3.92-3.51 (m, 5H, H2-C(5), H3C-O); 2.52-2.33 (m, 1H, H-C(3)); 2.33-2.20 (m, 1H, H-C(3)); 1.56+1.51 (2s, 9H, tBu)。 CI-MS(NH3): 288.2 ([M+NH4]+); 271.1 ([M+H]+)。
vi,vii: 215 (8 g, 30 mmol)をジオキサン/水 (3:1)混合物(400 ml) に溶解し、0℃まで冷却し、SnCl2 (22.4 g, 4 当量、120 mmol) を添加し、0℃にて30分間攪拌し、徐々に室温まで戻してさらに5時間攪拌した。固体NaHCO3を使用してpHを8に調整した後、アリルクロロホルム酸 (15.7 ml, 5 当量、 150 mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧濃縮し、AcOEtで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒をエバポレーターで除去し、高真空条件下で乾燥させ、(2R,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]プロリン-メチルエステル(216)を透明な濃厚油状物質として得た(8.7 g, 89 %)。[α]D 20 = +41.9 ° (c = 0.928, CHCl3)。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.98-5.87 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.34-5.02 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.62-4.49 (m, 2H, H2-C(α)(Alloc)); 4.41-4.23 (m, 2H, H-C(4), H-C(2)); 3.82-3.66 (m, 4H, H-C(5), H3C-O); 3.43-3.20 (m, 1H, H-C(5)); 2.33-2.07 (m, 2H, H2-C(3)); 1.43+1.39 (2s, 9H, tBu)。 CI-MS(NH3): 329.1 ([M+H]+)。
vii-x: 216(8.4 g, 25 mmol)をメタノール/水 (4:1)混合物(100 ml)に室温にて溶解し、LiOH (2.2g, 2 当量、50 mmol)を添加し、この溶液を一晩攪拌した。メタノールをエバポレーターで減圧濃縮し、1N 塩酸(100 ml)を残渣に添加し、AcOEtで抽出した。溶媒を除去し、残渣を1:1 TFA/CH2Cl2混合物(200ml)に溶解して2時間攪拌した。溶媒をエバポレーターで除去後、高真空条件下で乾燥させ、(2R,4R)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]プロリンを透明油状物質として得た(5.2 g, 96 %)。1H-NMR (300MHz, MeOH-d4): 6.04-5.88 (m, 1H, H2-C(β)(Alloc)); 5.38-5.19 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.64-4.54 (m, 3H, H2-C(α)(Alloc), H-C(4)); 4.39-4.22 (m, 1H, H-C(2)); 3.71-3.60 (m, 1H, H-C(5)); 3.45-3.32 (m, 1H, H-C(5)); 2.51-2.41 (m, 2H, H2-C(3))。 CI-MS (NH3): 215.1 ([M+H]+)。
200 mg(0.86 mmol)の上記中間体および9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミド(440 mg, 1.5 当量、1.3 mmol)をCH2Cl2 (10 ml)に溶解し、さらにDIEA (466 μl, 4 当量、3.44 mmol)を添加して、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をAcOEtに溶解して、1N 塩酸で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。エバポレーターで減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルによる濾過（3:1 ヘキサン/AcOEtからAcOEtへのグラジェント）により精製した。溶媒をCH2Cl2とともに蒸発させ、生成物を高真空条件下で乾燥させ、(2R,4S)-4-[(アリルオキシ)カルボニルアミノ]-1-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ-カルボニル]-プロリン(217)を白色固体として得た(90 mg, 33 %)。[α]D 20 = +29.3 ° (c = 1.08, CHCl3)。 IR (KBr): 3314s (br.), 3066s (br.), 2952s (br.), 1708s (br.), 1536m, 1424s, 1353s, 1126m, 1030m, 909m, 759m, 738s, 620m。 1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.74 (s, 1H, H-N); 7.79-7.66 (m, 2H, H-C(4‘)(fmoc)); 7.62-7.49 (m, 2H, H-C(1‘)(fmoc)); 7.44-7.22 (m, 4H, H-C(3‘)(fmoc), H-C(2‘)(fmoc)); 6.03-5.74 (m, 1H, H-C(β)(Alloc)); 5.41-5.07 (m, 2H, H2-C(γ)(Alloc); 4.74-4.17 (m, 7H, H2-C(10‘)(fmoc), H-C(9‘)(fmoc), H-C(4), H-C(2), H2-C(α)(Alloc)); 3.91-3.76 (m, 1H, H-C(5)); 3.48-3.25 (m, 1H, H-C(5)); 2.45-2.08 (m, 2H, H2-C(3))。 ESI-MS (MeOH): 437.3 ([M+H]+); ESI-MS (MeOH+Na): 459.1 ([M+Na]+)。
2.3. 誘導体210および215から出発して、主要な前駆体である219a-u および 221a-uをスキーム44に従って調製することができる。
R64は、n-ヘキシル (219a, 221a)、n-ヘプチル (219b, 221b)、4-(フェニル)ベンジル (219c, 221c)、ジフェニルメチル (219d, 221d)、3-アミノ-プロピル (219e, 221e)、5-アミノ-ペンチル (219f, 221f)、メチル (219g, 221g)、エチル (219h, 221h)、イソプロピル (219I, 221i)、イソブチル (219k, 221k)、n-プロピル (219l, 221l)、シクロヘキシル (219m, 221m)、シクロヘキシルメチル (219n, 221n)、n-ブチル (219o, 221o)、フェニル (219p, 221p)、ベンジル (219q, 221q)、(3-インドリル)メチル (219r, 221r)、2-(3-インドリル)エチル (219s, 221s)、(4-フェニル)フェニル (219t, 221t)、n-ノニル (219u, 221u)である。
Figure 0004310106
 i, ii: 典型的手順:
ジオキサン/水 (3:1)混合物(500 ml)中の78 mmol のアジド210および215の溶液に、 SnCl2 (59.2 g, 4 当量、0.31 mol) を0℃にて添加し、30分間攪拌した。この反応混合物を徐々に室温に戻してさらに5時間攪拌した。固体NaHCO3を使用してpHを8に調整した後、この反応混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒をエバポレーターで除去後、残渣を減圧下で乾燥させた。この残渣をCH2Cl2(300ml)に溶解し、4℃まで氷浴で冷却し、次いでDIEA (20.0ml, 117mmol)およびCH2Cl2 (50ml)中の適当な酸塩化物R64’COCl(101.0mmol)を4℃にて添加した。この反応混合物を、4℃にて1時間、室温にて18時間攪拌し、HCl水溶液(0.5N, 200ml)およびCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾燥させて残渣をSiO2でクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサンのグラジェント）に供することにより218a-uおよび220a-uを得て、これらを、216を217に変換するのに記載された方法と同様にして最終生成物である219a-uおよび221a-uに変換した。全体の収率は50-60%であった。
テンプレート(b1):
(2S,6S,8aR)-8a-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}ペルヒドロ-5,8-ジオキソ-{[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]アミノ}-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-酢酸 (222)の合成:
Figure 0004310106
 脱気したジクロロメタン/メタノール混合液(9:1, 3ml)中に250mg(0.414mmol) のアリル{(2S,6S,8aR)-8a-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}ペルヒドロ-5,8-ジオキソ-{[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]アミノ}-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-酢酸を含む攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、25mg (0.0216mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、0.05mlの酢酸および0.025mlのN-メチルモルホリンを添加した。この反応混合物を室温にて48時間攪拌し、水およびジクロロメタンに重層した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、残渣をSiO2(ジクロロメタン/メタノール(9:1))クロマトグラフィーに供することにより、180mg(収率77%)の(2S,6S,8aR)-8a-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}ペルヒドロ-5,8-ジオキソ-{[(9H-フルオレン-9-イル)-メトキシカルボニル]アミノ}-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-酢酸 (222)を白色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 8.30 (s, 1H); 7.88 (d, J= 7.2, 2H); 7.67 (d, J=7.4, 2H); 7.62 (br.s, 1H); 7.41 (t, J= 7.2, 2H); 7.33 (t, J=7.4, 2H); 4.35-4.2 (m, 5H); 3.55 (br.d, J= 6.3, 2H); 2.8-2.55 (m, 3H); 2.45-2.25 (m, 2H); 2.1-1.95 (m, 1H); 1.35 (s, 9H); MS(ESI): 586.1 (M+Na) +, 564.1 (M+H)+。
テンプレート(c1):
Figure 0004310106
 実験の手順は、W. Bannwarth, A. Knierzinger, K. Muller, D. Obrecht, A. Trzeciak, 欧州特許出願公開公報第0 592 791 A2号, 1993.中に記載されている。
3. 生物学的方法
3.1. ペプチドの調製
凍結乾燥させたペプチドをマイクロバランス(Microbalance；Mettler MT5)で秤量し、0.01% 酢酸を含む滅菌水に溶解した。タキプレシンはBachem社(Bubendorf Switzerland)より購入した。
3.2. ペプチドの抗菌活性
ペプチドの抗菌活性は標準NCCLS培地微量希釈法（以下参考文献１を参照）により調べ、滅菌96-ウエルプレート(Nunclon ポリスチレンマイクロタイタープレート)を用い、総量100μlで試験した。微生物接種材料を0.5 Mcfarland標準液で調製し、ミュラー−ヒントン(MH)培地中に希釈して、細菌に関して約106コロニー形成単位(CFU)/ml、またはカンジダに関して5 x 103 CFU/mlとなるようにした。接種材料のアリコート(50 μl)を、連続2倍希釈したペプチドを含有する50 μlのMH培地に加えた。使用した微生物は大腸菌(Escherichia coli) (ATCC 25922)、 シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa) (ATCC 27853)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) (ATCC 29213 および ATCC 25923) ならびに カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)である。選択された番号のペプチドは、より広範なグラム陰性菌株の試験菌株に対するスクリーニングに供された。これらの菌株とは、大腸菌(Escherichia coli) ATCC 43827 および臨床分離されたシュードモナス(P. エルギノーサ VO7 14482, P. エルギノーサ 15288, P. エルギノーサ V02 15328 および P. エルギノーサ V09 16085) ならびにアシネトバクター(アシネトバクター V04 19905/1, アシネトバクター V12 21143/1 および アシネトバクター V12 21193/1)である。ペプチドの抗菌活性は最小阻害濃度(MIC)(μg/ml)として表され、これは37℃でマイクロタイタープレートを18〜20時間インキュベートした後に目視できる微生物の生育がみられない濃度をさす。
3.3. 1% 食塩中のペプチドの抗菌活性
ペプチドの食塩感受性は、上記したマイクロタイター連続希釈アッセイにより試験した。MH培地のみ1% NaCl含有MH培地に置き換えた。
3.4. ヒト血清中におけるペプチドの抗菌活性
ペプチドの血清との結合は、上記したマイクロタイター連続希釈アッセイにより試験した。MH培地のみ90%ヒト血清(BioWhittaker)含有MH培地に置き換えた。
3.5. 溶血
ペプチドのヒト赤血球細胞(hRBC)に対する溶血活性を試験した。新鮮なhRBCを10分間、2000 x gで遠心分離することにより、リン酸緩衝液(PBS)で3回洗浄した。ペプチドを100 μg/mlの濃度で20%(v/v)のhRBCとともに1時間、37℃でインキュベートした。最終的な赤血球の濃度は約0.9 x 109 /mlであった。0%〜100% の細胞溶解の値はPBS単独および0.1% Triton X-100 水溶液をhRBC と共にインキュベートすることにより調べた。サンプルを遠心分離し、上清をPBS緩衝液で20倍希釈してから540 nmにおけるサンプルの吸光度(OD)を測定した。100%溶解の値(OD540H20)はOD約1.6〜2.0を与える。溶血率(%)は次式のように計算した: (OD540ペプチド/OD540H20) x 100%。
3.6. 細胞毒性アッセイ
HELA細胞 (Acc57)およびMCF-7細胞 (Acc115)に対するペプチドの細胞毒性試験は MTT還元アッセイ (以下、参考文献2および3を参照されたい)。簡潔に述べると、アッセイ方法は以下の通りである; HELA細胞およびMCF-7細胞を、マイクロタイタープレート中で、48時間、37℃、 5%CO2条件下、5％ウシ胎仔血清を加えたRPMI1640で培養した。最終的に1ウエルあたりの全細胞数は106個となった。この細胞培養物の上清を捨て、新鮮な5％ウシ胎仔血清を加えたRPMI1640および連続希釈した12.5、25 および50 μg/ml のペプチドをウエルにピペットで注入した。各ペプチド濃度を3連でアッセイした。細胞の培養は20〜24 時間、 37℃ 、 5% CO2条件で行った。ウエルをその後新鮮なRPMI 培地で3回洗浄し、最後に100 μl のMTT試薬 (0,5 mg/ml RPMI1640)を各ウエルに添加した。これを37℃ 、2時間インキュベートし、次いでウエルをPBSで1回洗浄した。100 μlのイソプロパノールを各ウエルに添加し、可溶化された生成物の595 nmにおける吸光度を計測した(OD595ペプチド)。100％の生育値 (OD595Medium) を、HELA あるいはMCF-7 細胞と5％ウシ胎仔血清を含むがペプチドを含まないRPMI1640培地を入れたウエルから求めた。0％の生育値 (OD595Empty well) を、 HELA あるいはMCF-7 細胞を含まないウエルから求めた。あるペプチド濃度に対するMTTの還元は以下のように計算される: (OD595ペプチド-OD595空ウエル) / (OD595培地-OD595空ウエル) x 100%。また各ペプチド濃度に対してこの値をプロットした。ペプチドのEC50は、MTTの還元を50% 阻害する濃度として定義され、各ペプチドに対し観察され計算された。
参考文献
1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 3rd ed. Approved standard M7-A3. National Committee for Clinical laboratory standards, Villanova, Pa。
2. Mossman T. J Immunol Meth 1983, 65, 55-63。
3. Berridge MV, Tan AS. Archives of Biochemistry & Biophysics 1993, 303, 474-482。
3.7. 結果
Figure 0004310106
Figure 0004310106
Figure 0004310106
Figure 0004310106
Figure 0004310106
Figure 0004310106
Figure 0004310106

Claims (19)

  1. 一般式：
    Figure 0004310106
    ［式中、
    Figure 0004310106
    は、次の式：
    Figure 0004310106
    のうちの１つで表される基であり；
    ここで、化３に示される基は、その式中、-ACO-が D Proであって、かつ-BCO-がGly、Arg、Tyr、Phe、Trp、Leu、Ile、Cha、2-Nalまたは L ProであるかまたはBが(L)-配置を有する次式：
    Figure 0004310106
     [化４の式中、R 20 がHまたは低級アルキルであり;およびR 64 が低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり、ここで「低級」は最高６個の炭素原子を有する基であることを表す]
    で表される基であるものであり；
    Zは、n個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、nは8、9、10、11、12、14または16であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中のその位置に応じてアミノ酸残基は以下の通りであり:
    n＝8である場合は、位置1〜8のアミノ酸残基は:
    P1: TyrまたはLysであり;
    P2: Valであり;
    P3: ArgまたはTyrであり;
    P4: ArgまたはLysであり;
    P5: ArgまたはGlyであり;
    P6: PheまたはTrpであり;
    P7: Leuであり; および
    P8: ValまたはTrpであり;
    n＝9である場合は、位置1〜9のアミノ酸残基は:
    P1: Arg、Leu、PheまたはTyrであり;
    P2: Phe、Tyr、Leuであり;
    P3: Leu、PheまたはTyrであり;
    P4: Arg、PheまたはTyrであり;
    P5: Argであり;
    P6: Arg、PheまたはTyrであり;
    P7: Leu、PheまたはTyrであり;
    P8: Phe、TyrまたはLeuであり; および
    P9: Arg、Leu、PheまたはTyrであり;
    n＝10である場合は、位置1〜10のアミノ酸残基は:
    P1: ArgまたはLeuであり;
    P2: Phe、Tyr、LeuまたはArgであり;
    P3: Leu、PheまたはTyrであり;
    P4: PheまたはTyrであり;
    P5: Argであり;
    P6: Arg、GlyまたはLeuであり;
    P7: Argであり;
    P8: Leu、PheまたはTyrであり;
    P9: Phe、Tyr、LeuまたはArgであり; および
    P10: ArgまたはLeuであり;
    n＝11である場合は、位置1〜11のアミノ酸残基は:
    P1: Arg、Leu、PheまたはTyrであり;
    P2: Leu、ArgまたはTyrであり;
    P3: Phe、TyrまたはLeuであり;
    P4: Leu、TyrまたはPheであり;
    P5: Argであり;
    P6: ArgまたはGlyであり;
    P7: Arg、leuまたはTyrであり;
    P8: Phe、TyrまたはLeuであり;
    P9: PheまたはTyrであり;
    P10: ArgまたはLeuであり; および
    P11: Leu、ArgまたはPheであり;
    n＝12である場合は、位置1〜12のアミノ酸残基は:
    P1: Leu、Lys、Phe、Gln、Cha、hPhe、2-Nal、1-Nal、Nle、Bip、4Cl-Phe、AmPhe、S(Bzl)、T(Bzl)、Orn、Arg、Thr、Tyr、TrpまたはValであり;
    P2: Arg、Lys、Val、Trp、Leu、Thr、GlnまたはOrnであり;
    P3: Leu、Phe、Thr、Lys、Trp、Arg、Cha、Y(Bzl)、hPhe、2-Nal、1-Nal、Val、Ile、Nle、Pip、4Cl-Phe、AmPhe、S(Bzl)、T(Bzl)、Ornであり;
    P4: Val、Trp、Lys、Glu、Gln、Lys、Phe、Leu、Arg、ThrまたはOrnであり;
    P5: Tyr、Arg、Lys、Trp、Leu、His、ThrまたはOrnであり;
    P6: Lys、Arg、Leu、His、Thr、Gln、Y(Bzl)または D Y(Bzl)であり;
    P7: Gly、Arg、Trp、His、Lys、OrnまたはGlnであり;
    P8: Phe、Arg、Trp、Lys、Y(Bzl)、hPhe、2-Nal、1-Nal、Leu、Nle、His、Bip、4Cl-Phe、AmPhe、S(Bzl)またはOrnであり;
    P9: Leu、Trp、Lys、Glu、Gln、Orn、Tyr、His、ArgまたはThrであり;
    P10: Tyr、Lys、Trp、Gln、Phe、Y(Bzl)、hPhe、1-Nal、Val、Ile、Nle、Bip、4Cl-Phe、S(Bzl)、T(Bzl)またはOrnであり;
    P11: Arg、Lys、Leu、Orn、TyrまたはTrpであり; および
    P12: Val、Arg、Phe、Y(Bzl)、Trp、hPhe、2-Nal、1-Nal、Ile、Nle、His、Bip、4Cl-Phe、AmPhe、T(Bzl)またはOrnであり;
    n＝14である場合は、位置1〜14のアミノ酸残基は:
    P1: Argであり;
    P2: Tyr、Leu、PheまたはArgであり;
    P3: Leuであり;
    P4: Leu、TyrまたはPheであり;
    P5: Tyr、LeuまたはPheであり;
    P6: Argであり;
    P7: Argであり;
    P8: Argであり;
    P9: TyrまたはPheであり;
    P10: Leu、PheまたはTyrであり;
    P11: Leu、TyrまたはPheであり;
    P12: Tyr、PheまたはLeuであり;
    P13: Arg、Phe、TyrまたはLeuであり; および
    P14: Argであり;
    n＝16である場合は、位置1〜16のアミノ酸残基は:
    P1: Lysであり;
    P2: ArgまたはLysであり;
    P3: Leuであり;
    P4: Lys、Tyr、ArgまたはGlnであり;
    P5: TyrまたはLeuであり;
    P6: Val、Trp、LysまたはGlnであり;
    P7: Arg、Tyr、Trp、Lysであり;
    P8: ArgまたはLysであり;
    P9: ArgまたはGlyであり;
    P10: TrpまたはPheであり;
    P11: Leu、Tyr、LysまたはGlnであり;
    P12: ValまたはTyrであり;
    P13: Lys、Phe、ArgまたはGlnであり;
    P14: Valであり;
    P15: LeuまたはLysであり;
    P16: ArgまたはPheである。]
    で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. R64がn-ヘキシル; n-ヘプチル; 4-(フェニル)ベンジル; ジフェニルメチル, 3-アミノ-プロピル; 5-アミノ-ペンチル; メチル; エチル; イソプロピル; イソブチル; n-プロピル; シクロヘキシル; シクロヘキシルメチル; n-ブチル; フェニル; ベンジル; (3-インドリル)メチル; 2-(3-インドリル)エチル; (4-フェニル)フェニル;またはn-ノニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の(1)〜(21)のうちのいずれかである、請求項１に記載の式Iaで表される化合物：
    (1) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (2) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Y(Bzl)であり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (3) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:1-Nalである、
    (4) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Bipであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (5) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:T(Bzl)であり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (6) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Argであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (7) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Bipであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (8) テンプレートがDPro-Pheであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (9) テンプレートがDPro-(2R,4S)-4-[n-ヘキシルカルボニルアミノ]-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (10) テンプレートがDPro-(2R,4S)-4-[シクロヘキシルカルボニルアミノ]-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (11) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Argであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Valである、
    (12) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Argである、
    (13) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Argであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Argである、
    (14) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:DY(Bzl)であり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである、
    (15) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Argであり;
    P2:Bipであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Argである、
    (16) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Lysであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Argである、
    (17) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Tyrであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Argである、
    (18) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Trpであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Argである、
    (19) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Valであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Argである、
    (20) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Glnであり;
    P2:Trpであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Argであり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Tyrであり; および
    P12:Argである、
    (21) テンプレートがDPro-LProであり; nが12であり; 位置1〜12のアミノ酸残基が:
    P1:Leuであり;
    P2:Argであり;
    P3:Leuであり;
    P4:Lysであり;
    P5:Lysであり;
    P6:Y(Bzl)であり;
    P7:Argであり;
    P8:Trpであり;
    P9:Lysであり;
    P10:Tyrであり;
    P11:Argであり; および
    P12:Valである。
  4. 請求項１において定義される式Iaで表される化合物のエナンチオマー。
  5. 請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物および医薬上不活性な担体を含む医薬組成物。
  6. 経口投与、局所投与、経皮投与、注射投与、口腔投与、経粘膜投与、経肺投与または吸入投与に適した形態を有する請求項５に記載の組成物。
  7. 錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、スプレー剤、噴霧剤または坐剤の形態を有する請求項５または６に記載の組成物。
  8. 感染症の治療または予防用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  9. 肺嚢胞性線維症感染症の治療または予防用医薬の製造のための、請求項８に記載の、化合物の使用。
  10. 悪性腫瘍細胞に対して有用な癌の治療用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 食品、化粧品、医薬品、または他の栄養含有材料のための消毒剤または保存剤としての、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  12. 表面に微生物のコロニーが形成されるのを防止するための請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  13. 以下のステップ：
    (a) 適切に官能化された固相担体と、所望の最終生成物においてnが偶数である場合には位置n/2、n/2+1またはn/2-1にあり、nが奇数である場合には位置n/2+1/2またはn/2-1/2にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
    (b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
    (c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において１残基ぶんだけN-末端アミノ酸残基に近い位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
    (d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
    (e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまでステップ(c)および(d)を反復するステップ、
    (f) こうして得られた生成物を、一般式：
    Figure 0004310106
    ［式中、
    Figure 0004310106
    は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
    で表される化合物にカップリングさせるステップ、あるいは、
    (fa) ステップ(d)または(e)で得られた生成物と、一般式：
    HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
    ［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
    で表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
    (fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、および
    (fc) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVおよびIIIで表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
    (g) ステップ(f)または(fc)において得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
    (h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において位置nにあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
    (i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
    (j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において位置nから１残基ぶんだけ離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
    (k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
    (l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまでステップ(j)および(k)を反復するステップ、
    (o) こうして得られた生成物を固相担体から分離するステップ、
    (p) 固相担体から開裂した生成物を環化するステップ、ならびに
    (r) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、該分子中に更に存在し得る保護基を除去するステップ、
    を含む、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
  14. 全てのアミノ酸残基が導入された後、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に除去し、それにより遊離した反応性基を適切に置換する、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記環化の後、β-鎖領域の対抗する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合を１つ以上形成させる、請求項１３に記載の方法。
  16. ステップ(a)〜(r)により得られた遊離化合物を薬学的に許容可能な塩に変換する、請求項１３に記載の方法。
  17. ステップ(a)〜(r)により得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を、対応する遊離化合物に変換する、請求項１３に記載の方法。
  18. ステップ(a)〜(r)により得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を、他の薬学的に許容可能な塩に変換する、請求項１３に記載の方法。
  19. 請求項１３に記載の方法において全てのキラル出発物質のエナンチオマーを使用する、請求項４に記載の化合物の製造方法。
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