KR20200101344A

KR20200101344A - 베타-헤어핀 펩티도미메틱스

Info

Publication number: KR20200101344A
Application number: KR1020207016596A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 오브레히트; 아나톨 루터; 프란체스카 베르나르디니; 글렌 이. 데일; 니콜라스 데숑케레스; 에밀 브라벳; 그레고리 우퍼트
Original assignee: 폴리포 리미티드
Priority date: 2017-11-10
Filing date: 2018-11-12
Publication date: 2020-08-27
Also published as: JP2021502962A; BR112020009113A2; IL274346A; JP7312167B2; CA3080265A1; WO2019091601A1; EA202090920A1; EP3707153A1; SG11202003773UA; US20210284693A1; AU2018362978A1; US11629171B2; CN111770932A; MA50565A

Abstract

P, X, Q 및 선택적으로 본 발명의 설명 및 청구 범위에 정의된 바와 같은 L요소가 구성된 일반 화학식 (I)의 베타-헤어핀 펩티도미메틱스, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae) 및/또는 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 및/또는 대장균 (Escherichia coli) 및/또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 및/또는 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae)의 성장을 억제하는 그람 음성 항 미생물 활성을 갖는다. 이들은 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약 또는 식품, 화장품, 의약 또는 기타 영양소 함유 물질과 같은 물질의 소독제로서 사용될 수 있다.
이들 펩티도미메틱스는 혼합된 고체 및 용액상 합성 전략에 기초한 공정에 의해 제조될 수 있다.

Description

베타-헤어핀 펩티도미메틱스

본 발명은 그람 음성 항 미생물 활성을 갖는 β-헤어핀 펩티도미메틱스를 제공한다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기에 나타낸 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염이며, P, X, Q 및 선택적으로 L은 본원에 기재된 바와 같은 요소이다.

또한, 본 발명은 원하는 경우 이들 화합물을 병렬 라이브러리 형식으로 제조 할 수있는 효율적인 합성 공정을 제공한다. 또한, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 개선된 효능 및 예를 들어 적혈구의 용혈 감소와 같은 원하는 약리학적 특성을 나타낸다.

전 세계 사망의 주요 원인과 선진국의 주요 사망 원인은 전염병이다. 그들은 병원성 바이러스 및 병원성 박테리아를 포함한 병원성 미생물 제제로 인해 발생한다. 만성의 항생제에 대한 박테리아 내성의 문제로 인해 새로운 작용 방식을 갖는 신규한 항 미생물제 개발에 대한 관심이 높아지고 있다(D. Obrecht, J.A. Robinson, F. Bernadini, C. Bisang, S.J. DeMarco, K. Moehle, F.O. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009, 16, 42-65; H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169에 개시됨). 그람 음성 박테리아가 병원 내 폐렴의 60%를 유발하는 것은 충족되지 않은 의학적 요구가 증가함을 설명하는 것이다. (R. Frechette, Ann. Rep. Med. Chem., Elsevier, 2007, 349-64에 개시됨).

연장된 스펙트럼의 베타 락타메이스(Extended spectrum beta lactamase ;ESBL)-생성 그람 음성 박테리아는 또한 많은 최전선 베타-락탐 약물의 유용성을 손상시켰다. 적합한 새로운 화합물이 없기 때문에 임상의는 잘 알려진 독성 문제에도 불구하고 콜리스틴과 같이 이전에 폐기된 항생제를 사용하게된이다. 따라서, 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae), 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii), 대장균 (Escherichia coli) 의 저항성 균주(H.W. Boucher, G.H. Talbot, J.S. Bradley, J.E. Edwards Jr, D. Gilbert, L.B. Rice, M. Scheld, B. Spellberg, J. Bartlett, IDSA Report on Development Pipeline, CID 2009, 48, 1에 개시됨) 뿐만 아니라 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 또는 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae)를 치료하기 위한 새로운 접근법이 필요하다.

지난 20 년 동안 항생제 약물 발견은 그람 양성 박테리아에 대한 신규 항생제의 개발에 초점을 두어, 그람 음성 병원체에 대한 신규 물질의 발견은 특히 드문 일이 되었다. 마지막 수단 항생제, 콜리스틴 및 폴리믹신 B에 대한 내성의 출현으로 인해, 특히 그람 음성 MDR ESKAPE 병원체에 대한 새로운 작용 메카니즘을 갖는 신규 부류의 항생제가 절실히 필요하다. 그람 음성 ESKAPE 병원체(D. Obrecht, F. Bernardini, G. Dale, K. Dembowsky, Ann. Reps Med. Chem. 2011, 46, 245에 개시됨)는 Klebsiella pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, 및 Enterobacter 종(L. B. Rice, J. Infect. Dis. 2008, 197, 1079에 개시됨)을 포함한다. 그람 음성 유기체는 항균성 물질의 유입을 막기 위해 강력한 차폐막을 형성하는 리포폴리사카라이드로 최대 75%까지 구성된 고음 전성 외부 막으로 인해 특히 죽이기 어렵다(C. Alexander, E. T. Rietschel, J. Endotox. Res. 2001, 7, 167; D. S. Kabanov, I. R. Prokhorenko, Biochemistry (Moscow), 2010, 75, 383에 개시됨).

하나의 새로운 종류의 항생제는 자연 발생 양이온성 펩티드에 기초한다(T. Ganz, R.I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R.M. Epand, H.J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28에 개시됨). 여기에는 이황화 결합 β-헤어핀 및 β-시트 펩티드 (예 : 프로테그린(protegrins; [V.N. Kokryakov, S.S.L. Harwig, E.A. Panyutich, A.A. Shevchenko, G.M. Aleshina, O.V. Shamova, H.A. Korneva, R.I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236]에 개시됨), 타키플레신 (tachyplesins; [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713]에 개시됨) 및 디펜신 (defensins; [R.I. Lehrer, A.K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128]에 개시됨)), 양친매성 α-나선형 펩티드 (예: 세크로핀(cecropins), 더마셉틴(dermaseptins), 마게닌 (magainins), 및 멜리틴 (mellitins) [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopoly-mers 2000, 55, 4-30]에 개시됨) 및 기타 선형 및 루프 구조화된 펩티드가 포함된다.

항균성 양이온 성 펩티드의 작용 메카니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았으나, 이들의 주요 상호 작용 부위는 미생물 세포막이다. 이들 작용제에 노출되면, 세포막은 투과화를 겪고, 이어서 빠른 세포 사멸이 일어난다. 그러나, 수용체-매개 신호 전달과 같은 보다 복잡한 작용 기전은 현재 배제될 수 없다.

모듈 A 및 모듈 B를 포함하고, 하기 기재된 바와 같이 직접 또는 링커 L을 통해 연결된 본 발명의 화합물은 특히 소위 ESKAPE 병원체의 그람 음성 병원체에 대하여 그람 음성 항균 활성을 나타낸다.

모듈 A에서 양이온성 펩티드 모방체의 β-헤어핀 입체 구조는 가닥간 (β-가닥) 결합의 도입에 의해 안정화된다. 또한, 폴리믹신 패밀리로부터 유래된 사이클릭헵타펩티드인 모듈 B는 후술하는 바와 같이 직접적으로 또는 펩티드 링커 L을 통해 모듈 A에 공유적으로 결합된다.

주형 결합 헤어핀 모방 펩티드는 문헌 (D. Obrecht, M. Altorfer, JA Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; JA Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429)에 기재되어 있다. 조합 및 병렬 합성 방법을 사용하여 β-헤어핀 펩티도미메틱스를 생성하는 능력이 확립되었다 (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, JA Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83 3097-3112에 개시됨). 항균 주형-고정 펩티도미메틱스 및 이들의 합성 방법은 국제 특허 출원 WO02/070547 A1, WO2004/018503 A1, WO2007/079605 A2, WO2012/016595 A1, WO2014/161781 A1 및 WO2014/161782 A1에 기재되어 있다. 후자의 두 특허 출원에 기재된 분자는 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae) 및/또는 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 및/또는 대장균 (Escherichia coli) 에 대한 높은 효능을 갖는 그람 음성 항균 활성을 나타낸다. 또한, WO2016/150576 A1에 기재된 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 에 대한 효능을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 특히 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae)에 대해 높은 효능을 나타낸다 pathogens (L.B. Rice, J.Infect. Dis. 2008, 197, 1079).

첫번째 실시 양태 (1)에서와 같이, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 β-헤어핀 펩티도미메틱스와 관련된다,

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물,

여기서

s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1; 또는 s=1, t=1, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=1; 또는 s=1, t=1, 및 u=1;이고,

s=1, t=1, 및 u=1; 인 경우,

X¹⁴ 와 X¹³ 함께 및/또는 P¹ 과 X¹² 함께 및/또는 P² 및 P¹¹ 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹함께는 공유 결합(쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용(염 다리)에 의해 X¹⁴ 와 X¹³ 및/또는 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 총 1 내지 12 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 각각 함유 하는 자연적 또는 비자연적으로 가교 결합한 α-아미노산 또는 비자연적으로 가교 결합한 산을 형성하고;

X¹⁴ 는 pGlu; DpGlu; Ac-pGlu; Ac-DpGlu; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;

P² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;

P³ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;

P⁴는Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;

P⁵ 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;

P⁶ 는 Gly; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산이다;

P⁷ 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

P⁸ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이다;

P⁹ 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

P¹⁰ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이다;

P¹¹ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

X¹² 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;

X¹³ 는 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Dα-아미노산이다;

단,

P¹이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;

X¹²는 단일 측쇄에서 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산이고;

P³ 이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고,

P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;

X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산인 것이고;

상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고; 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않고;

단, 추가로

상기 모듈 A에서 쇄간 결합 및 염 다리의 결합된 수는 2를 초과하지 않는다.

X¹⁴ 및 X¹³이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P¹및 X¹²는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

P¹ 및 X¹²가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

X¹³의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 X¹⁴의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 적어도 하나의 카복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;

s=1, t=0, 및 u=1 인 경우;

P¹ 및 X¹² 는 함께 및/또는 P² 및 P¹¹ 은 함께 및/또는 P⁴ 및 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹를 함께 연결하는 단일 측쇄에 총 1 내지 12 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 각각 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;

X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹² 는 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 하나 이상의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이고;

단,

P¹이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산인 것이고;

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹; 또는 P¹⁰;은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 X12는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올이고;

P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이다;

상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고; 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않는다;

단 추가로,

P¹ 과 X¹² 가 함께 정의되어 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;

X¹²의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 X¹⁴의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 은 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;

s=1, t=1 및 u=0 인 경우;

P¹ 및 X¹² 함께 및/또는 P² 및 P¹¹ 는 함께 및/또는 P⁴ 및 P⁹ 는 함께 공유 결합(쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용(염 다리)에 의해 P¹와 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹을 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산 또는 비자연 가교 산을 형성하고;

P¹ 은pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; P¹¹ ; 및 X¹² 는 모듈 A에 정의된 바와 같고, 상기 s=1, t=1, 및 u=1 이다;

X¹³은 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 하나 이상의 카복실산 작용 또는 포스폰산 작용을 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 L 또는 Dα-아미노산; 또는 하나 이상의 카르복실산 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

단,

X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산이고;

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;

또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산;

P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않아야하고;

아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;

단 추가로,

P¹과 X¹²가 함께 정의되어 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

X¹³의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 은 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다.

s=0, t=0 및 u=1 인 경우; 및

P² 와 P¹¹은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹은 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 및 P¹¹ 및/또는 P⁴ 및 P⁹를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;

X¹⁴ ; P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같고,

여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

단,

P¹; 또는 P¹⁰;는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

단 추가로,

P¹¹의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 X¹⁴ 의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 적어도 하나의 카복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;

s=1, t=0 및 u=0 인 경우;

P¹ 과 X¹² 는 함께 및/또는 P² 와 P¹¹ 은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 를 연결하고 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 단일 측쇄 내의 헤테로 원자를 각각 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산 또는 비자연 가교산을 형성하고;

P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

X¹²는 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이다;

단,

X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이고;

P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올이고;

P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고;

상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,

단 추가로,

P¹ 와 X¹² 가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

X¹²의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O )및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

아래 정의된 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷;의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결되면 P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이고;

s=0, t=0 및 u=0 인 경우;

P² 와 P¹¹은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴와 P⁹를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;

P¹은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같고,

여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

단,

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 또는 단일 측쇄에서 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

단 추가로,

P¹¹의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 적어도 하나의 카르복실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;

s=0, t=0 및 u=0 인 경우, 대안으로

P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결되고;

P¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P²는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산이고;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 모듈 A에 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산이다;

단,

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고; 및

상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고; 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;

단 추가로,

P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성하고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷;은 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 α-아미노산이고;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 이고,

단, Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,

여기서

Q¹ 은 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 L 또는 Dα-아미노산이다;

Q², Q⁵, 및 Q⁶은 독립적으로 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 Lα-아미노산이다;

Q³ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Dα-아미노산이다;

Q⁴ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;

Q⁷ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이다;

그리고 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N) 로 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,

여기서

k=1 인 경우,

L¹ 은 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

k =2 인 경우, 추가적 요소

L²는Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

k=3 인 경우, 추가적 요소

L³는Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,

k=1 - 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는

k=0 인 경우,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 A와 직접 연결되는 Q¹;

또는 이의 토토머이성질체(tautomer) 또는 구조이성질체(rotamer); 또는 염; 또는 약학적으로 허용되는 염; 또는 수화물; 또는 이의 용매화물.

바람직한 실시 양태 (2)에서, 본 발명은 실시 양태 (1)에 따른 화학식 (I)의 신규한 β-헤어핀 펩티도미메틱스에 관한 것이다.

카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물,

여기서

s=0, t=0 및 u=0; 또는 s=1, t=0 및 u=0; 또는 s=0, t=0 및 u=1이다;

s=0, t=0 및 u=1 인 경우;

P² 와 P¹¹ 는 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;

X¹⁴; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 실시 양태 (1)의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고; 여기서 s=1, t=1, 및 u=1이다;

P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

단,

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹; 또는 P¹⁰;은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이고;

P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고, 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;

단 추가로,

P¹¹의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 X¹⁴의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

링커 L이 아래 정의된 바와 같이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결되어 있는 경우;

P⁵; P⁶; 또는 P⁷;은 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;

s=1, t=0 및 u=0 인 경우;

P¹ 과 X¹² 는 함께 및/또는 P² 와 P¹¹ 은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄 간 연결) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 각각 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산 또는 비자연 가교산을 형성하고;

P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹은 실시 양태 (1)의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹²는 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이다;

단,

P¹ 이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;

X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이고;

P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올이고;

P⁸ 이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고;

단 추가로,

P¹ 과 X¹² 가 함께 정의되어 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

X¹²의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

링커 L이 하기에 정의된 바와 같이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결되어있는 경우;

P⁵; P⁶; 또는 P⁷적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;

s=0, t=0 및 u=0 인 경우;

P² 와 P¹¹ 는 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;

P¹은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제 1항의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; 또는 이를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산 인 경우 단일 측쇄에서 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자 인 경우;

P¹; 또는 P¹⁰; 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;

상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고;

단 추가로,

P¹¹의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷;의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;

s=0, t=0 및 u=0 인 경우, 대안으로

P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)에 연결되고;

P²는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산이다;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 실시 양태 (1)의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카복실산 작용 또는 포스폰산 작용을 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산이다;

단,

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

단 추가로,

P¹ 의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성하고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이고;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 한 방향으로 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B

단, Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되어 있고,

여기서

Q¹은 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산이다;

Q², Q⁵, 및 Q⁶ 은 독립적으로 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 Lα-아미노산;

Q³은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Dα-아미노산이다;

Q⁴는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;

Q⁷은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이고; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소(N)로 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,

k=1 인 경우,

L¹은 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

k=2 인 경우, 추가 요소로

L² 는 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

k=3 인 경우, 추가 요소로

L³ 는 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소(N)로 모듈 B와 연결되고,

k=1 - 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

k=0 인 경우,

Q¹은 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 A와 직접 연결되는 것;

또는 이의 토토머 이성질체 또는 구조 이성질체; 또는 염; 또는 약학적으로 허용되는 염; 또는 수화물; 또는 이의 용매화물.

보다 바람직한 실시 양태 (3)에서, 본 발명은 실시 양태 (1)에 따른 화학식 (I)의 신규한 β-헤어핀 펩티도미메틱스에 관한 것이다.

카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N) 으로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는 것,

여기서 s=1, t=0, 및 u=0 이다;

P¹ 과 X¹² 는 함께 및/또는 P² 와 P¹¹ 은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 를 연결하고 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 단일 측쇄 내의 헤테로 원자를 각각 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산 또는 비자연 가교 산을 형성하고;

P¹ 은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 위에서 정의한 바와 같고,여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹²는 glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이다;

단,

P¹이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;

X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이고;

단 추가로,

P¹ 와 X¹² 가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우;

P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

X¹²의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O)및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

아래 정의된 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷;의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이고;

여기서

Q², Q⁵, 및Q⁶은 독립적으로

적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 Lα-아미노산이다;

Q³ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Dα-아미노산이다;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N) 로의 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,

여기서

k=1 인 경우,

L¹ 은 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

k=2 인 경우, 추가적 요소

L²는Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

k=3 인 경우, 추가적 요소

L³는Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

k=1 - 3 인 경우,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는

k=0 인 경우,

본 발명의 추가의 실시 양태 (4)는 실시 양태 (1)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며,

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결되는 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는 것,

여기서

s=1, t=1 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 α-아미노산 잔기의 연결에 기초한 하기 화학식 중 하나의 비스(아미노산)-구조(bis(amino acid)-structure) 쇄간 결합을 형성한다;

또는 α-아미노산 잔기와 산 잔기의 결합에 기초한 하기 화학식 중 하나의 쇄간 결합 (아미노산)-(산) 구조를 형성한다;

또는 하기 본원에 정의된 2 개의 α-아미노산 잔기 사이의 정전기적 상호 작용에 기초한 하기 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P¹ 과 X¹²는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산)-구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18, AA18^D, AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;

X¹⁴ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P¹ 은 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

P² 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P³ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁴ 은 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁵ 는 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁶ 는 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다.

P⁷ 는 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

P⁸ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁹ 는 Gly, 또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P¹⁰ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P¹¹ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

X¹² 은 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

X¹³ 은 Glyol; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1; 또는 AA1^D의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1 또는 AA1^D 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

X¹⁴ 와 X¹³ 이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우;

P¹ 과 X¹² 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 X¹³은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 X¹⁴은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;

단,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

s=1, t=0, 및 u=1 인 경우,

P¹ 과 X¹² 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P² 와 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

X¹⁴ ;P² ;P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹²는 Glyol; 또는하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기

또는 하기 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다.

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹²는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기; 또는 X¹² 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기; 또는 AA8 의 아미노 알코올 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P¹ 와 X¹² 이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 X¹²은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 X¹⁴은 R¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=1, t=1, 및 u=0 인 경우,

P¹ 과 X¹² 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 AA17 또는 AA17^D 중 하나의 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P² 과 P¹¹는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 Lα -하이드록시산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; P¹¹ ; 및 X¹² 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹³은 Glyol; 또는하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기; 또는

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹²는 화학식 AA1 또는 AA1^D 의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1 또는 AA4 의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹; P¹⁰; 또는 X¹²는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹²는 화학식 AA1 또는 AA1^D의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 X¹³은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 임의로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 임의로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다;

단 추가로,

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

P² 및 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

단,

P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 P¹¹은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 임의로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 X¹⁴은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 임의로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;

단 추가로,

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹ 과 X¹² 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA17 또는 AA17^D 중 하나의 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합 화학식 AA18, AA18^D, AA19, 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P¹ 은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 아미노산 잔기이다.

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹²는 Glyol; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기

또는 하기 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다.

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1; AA4; 또는 AA4^D 의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이거나;

X¹² 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이거나; AA8 의 아미노 알코올 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P¹ 과 X¹² 이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되고, 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;

단 추가로,

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로

또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기이다.

또는 하기 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 Glyol; 또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기;

단,

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹; 또는 P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 P¹¹ 은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;

단 추가로,

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹¹ 은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)에 연결되고;

P¹은 pGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기

또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기

또는 하기 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P²는 하기 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다.

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

단,

P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R¹ 앞서 이미 설명된 것과 같이, R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되고, 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;

단 추가로,

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B

단, Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소(N)에 연결되고, 여기서Q¹ 은 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

Q², Q⁵, 및 Q⁶ 은 독립적으로 하기 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다.

Q³은 하기 화학식 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다.

Q⁴ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

Q⁷ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

여기서,

k=1이면

L¹ 은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

k=2이면

L²은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

k=3이면

L³은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

k=1 - 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

k=0 인 경우,

Q¹은 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 A와 직접 연결된다;

R^Alk 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에, C_1-12-알킬; C_2-12-알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬이다;

R^Ar 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에, -(CR¹R⁴)_nR¹⁹; -(CH₂)_nO(CH₂)_mR¹⁹; -(CH₂)_nS(CH₂)_mR¹⁹; 또는-(CH₂)_nNR¹⁴(CH₂)_mR¹⁹이다;

R^Am1 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에, -(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹³)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_qN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;

-(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶;

-(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;-(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; 또는 -(CR¹R¹³)_qNR¹⁴R²⁷이다;

R^Am2 는, 26 개 미만의 탄소- 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에, -(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; 또는 -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶이다;

R^Acid 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에, -(CR¹R¹³)_qCOOH; 또는-(CR¹R¹³)_qPO(OH)₂이다;

R^OH 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에, -(CR¹R¹³)_qOH; -(CR¹R¹³)_qSH; -(CH₂)_nO(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nS(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nNR¹(CH₂)_mOH; hydroxy-C_1-8-알킬; 하이드록시-C_2-8-알케닐; 하이드록시-사이클로알킬; 또는하이드록시-헤테로사이클로알킬이다;

R^Amide 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에, -(CR¹R¹³)_qCONR¹⁵R¹⁶이다;

Y 은, 25개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에, -(CR¹R¹³)_q- 이다;

Z 은, 25개 미만의 탄소- 및/또는 헤테로 원소를 포함하는 조건 하에, -(CH₂)_n-S-S-(CH₂)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nCH=CH(CH₂)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_nCH=CH(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_n-헤테로아릴-(CH₂)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_n-헤테로아릴-(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nCONR¹(CH₂)_m-; -(CH₂)_nNR¹CO(CH₂)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_nCONR¹(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CO(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nNR¹CONR²(CH₂)_m-; 또는-(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CONR²(CR²⁸R²⁹)_m- 이다;

R¹ 및 R² 은 독립적으로 H; CF₃; C_1-8-알킬; 또는C_2-8-알케닐이다;

R⁴ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹³)_oOR¹⁵;

-O(CO)R¹⁵; -(CHR¹³)_oSR¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oOCONR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶;-(CHR¹³)_oNR¹COR¹⁵;-(CHR¹³)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹³)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oPO(OR¹)₂; -(CHR¹³)_oSO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹SO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oSO₂NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_oR¹⁹; 또는-(CHR¹)_nO(CHR²)_mR²³이다;

또는

R¹³ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;

아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -OCOR¹; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶;

-(CHR¹)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_qNR²CONR¹⁵R¹⁶; -COOR¹⁵; -CONR¹⁵R¹⁶;

또는-SO₂R¹⁵; 또는-SO₂NR¹⁵R¹⁶ 이다;

R¹⁴ 는 H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬;

사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;

아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -(CHR¹)_oSR¹⁵; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_oCOOR¹⁵;

-(CHR¹)_oCONR¹⁵R¹⁶; 또는-(CHR¹)_oSO₂R¹⁵ 이다;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸ 은 독립적으로 H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 또는헤테로아릴-헤테로사이클로알킬이다;

또는 상기 구조적 요소(the structural elements) -NR¹⁵R¹⁶ 및 -NR¹⁷R¹⁸ 는 헤테로사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 또는 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬;을 독립적으로 형성할 수 있다.

R¹⁹ 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기

또는 하기의 화학식 중 어느 하나의 작용기이다.

X, X', X'' 및 X''' 은 독립적으로 -CR²⁰; 또는 N 이다;

R²⁰ 및 R²¹ 은 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CH₂)_oR²²;-(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -O(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oSR¹⁵; -(CH₂)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oOCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹COR¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oPO(OR¹)₂; -(CH₂)_oSO₂R¹⁵; 또는 -(CH₂)_oCOR¹⁵이다;

R²² 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기이다.

R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 은 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; -(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(CH₂)_oNR¹R¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹R¹⁵이다;

R²⁶ 은 H; Ac; C_1-8-알킬; 또는아릴-C_1-6-알킬이다;

R²⁷ 은 -CO(CR¹R¹³)_qR¹⁵이다;

R²⁸ 및 R²⁹ 은 독립적으로H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 또는 아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬이다;

R³⁰ 은 -OR¹⁴; -SR¹⁴; 또는-NR¹⁵R¹⁶이다;

R³¹ 은 H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; -COR¹⁵; -CONR¹⁵R¹⁶; -C(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶이다;

또는 구조적 요소 -NR¹R³¹ 은 -N=C(NR¹⁵R¹⁶)₂; 헤테로사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 또는 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다;

n 과 m 은 n+m ≤ 6이라는 조건 하에, 독립적으로 0-5의 정수이다;

o 는 0-4; p 는 2-6; q 는 1-6; 및 r 은 1-3이다;

본 발명의 바람직한 실시 양태 (5)는 실시 양태 (1)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며,

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되는 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는 것,

여기서 s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1이다;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ;및 P¹⁰ 은 실시 양태 (4)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

단,

P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹; 또는P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 P¹¹은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 화학식 AA20; 또는 AA20^D 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα -하이드록시산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹은 실시 양태 (4)의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고,

여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹²는 Glyol; 또는 AA1; AA2; AA3; AA4; AA4^D; 또는 AA6 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA7; AA8; AA9; 또는 AA10 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다.

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1 ; AA4; 또는 AA4^D 의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이거나;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 AA20; 또는 AA20^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 실시 양태 (4)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 는 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

단,

P³가 화학식 AA1; 또는 AA4 중 하나의 α-아미노산 잔기 인 경우,

P¹; 또는 P¹⁰은 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우,

P¹⁰은 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고,

단 추가로,

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 P¹¹은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;

단 추가로,

s=0, t=0 및 u=0 인 경우; 및 대안으로

P¹ 는 pGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P⁵ 는 AA3b 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P³; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 실시 양태 (4)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹는 AA1^D; AA2^D; AA3b^D; AA4^D; AA5^D; 또는 AA6^D화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

단,

P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 화학식 AA20; 또는 AA20^D; 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

단, Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,여기서

Q¹은 AA21; 또는 AA21^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

Q², Q⁵, 및 Q⁶ 은 독립적으로 AA3b 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q³은 AA1^D; 또는 AA2^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁷은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

그리고 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,

여기서,

K= 1이면,

k=2이면, 추가 요소로

k=3이면, 추가 요소로

k=1-3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

k=0 인 경우,

R^Alk 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,

C_1-12-알킬; C_2-12-알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬이다;

R^Ar 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,

-(CR¹R⁴)_nR¹⁹; -(CH₂)_nO(CH₂)_mR¹⁹; -(CH₂)_nS(CH₂)_mR¹⁹; 또는-(CH₂)_nNR¹⁴(CH₂)_mR¹⁹이다;

R^Am1 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,

-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹³)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_qN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶;-(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;

-(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; 또는

-(CR¹R¹³)_qNR¹⁴R²⁷이다;

R^Am2 는, 26 개 미만의 탄소- 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,

-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; 또는-(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶ 이다;

R^Acid 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,

-(CR¹R¹³)_qCOOH; 또는-(CR¹R¹³)_qPO(OH)₂이다;

R^OH 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,

-(CR¹R¹³)_qOH; -(CR¹R¹³)_qSH; -(CH₂)_nO(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nS(CH₂)_mOH;

-(CH₂)_nNR¹(CH₂)_mOH; 하이드록시-C_1-8-알킬; 하이드록시-C_2-8-알케닐; 하이드록시-사이클로알킬; 또는하이드록시-헤테로사이클로알킬이다;

R^Amide 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,

-(CR¹R¹³)_qCONR¹⁵R¹⁶이다;

Y 은, 25개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,

-(CR¹R¹³)_q- 이다;

Z 은, 25개 미만의 탄소- 및/또는 헤테로 원소를 포함하는 조건 하에,

-(CH₂)_n-S-S-(CH₂)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nCH=CH(CH₂)_m-;

-(CR²⁸R²⁹)_nCH=CH(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_n-헤테로아릴-(CH₂)_m-;

-(CR²⁸R²⁹)_n-헤테로아릴-(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nCONR¹(CH₂)_m-; -(CH₂)_nNR¹CO(CH₂)_m-

-(CR²⁸R²⁹)_nCONR¹(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CO(CR²⁸R²⁹)_m-;

-(CH₂)_nNR¹CONR²(CH₂)_m-; 또는-(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CONR²(CR²⁸R²⁹)_m- 이다;

R¹ 및 R² 은 독립적으로 H; CF₃; C_1-8-알킬; 또는C_2-8-알케닐 이다;

R⁴ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹³)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(CHR¹³)_oSR¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oOCONR¹⁵R¹⁶;

-(CHR¹³)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶;-(CHR¹³)_oNR¹COR¹⁵;-(CHR¹³)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹³)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oPO(OR¹)₂; -(CHR¹³)_oSO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹SO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oSO₂NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_oR¹⁹; 또는-(CHR¹)_nO(CHR²)_mR²³이다;

또는-SO₂R¹⁵; 또는-SO₂NR¹⁵R¹⁶ 이다;

R¹⁴ 는 H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -(CHR¹)_oSR¹⁵; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹)_oCONR¹⁵R¹⁶; 또는-(CHR¹)_oSO₂R¹⁵ 이다;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸ 은 독립적으로H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;

아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 또는헤테로아릴-헤테로사이클로알킬이다;

또는 상기 구조적 요소(the structural elements ) -NR¹⁵R¹⁶ 및 -NR¹⁷R¹⁸ 는

헤테로사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 또는 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; 을 독립적으로 형성할 수 있다.

R¹⁹ 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기

또는 하기의 화학식 중 어느 하나의 작용기이다.

X, X', X'' 및 X''' 은 독립적으로 -CR²⁰; 또는 N 이다;

R²⁰ 및 R²¹ 은 독립적으로H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -O(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oSR¹⁵; -(CH₂)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oOCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹COR¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oPO(OR¹)₂; -(CH₂)_oSO₂R¹⁵; 또는-(CH₂)_oCOR¹⁵이다;

R²² 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기이다.

R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 은 독립적으로

H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; -(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(CH₂)_oNR¹R¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹R¹⁵이다;

R²⁶ 은 H; Ac; C_1-8-알킬; 또는아릴-C_1-6-알킬이다;

R²⁷ 은 -CO(CR¹R¹³)_qR¹⁵이다;

R²⁸ 및 R²⁹ 은 독립적으로H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 또는아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬이다;

R³⁰ 은 -OR¹⁴; -SR¹⁴; 또는-NR¹⁵R¹⁶이다;

또는 구조적 요소 -NR¹R³¹ 은 -N=C(NR¹⁵R¹⁶)₂; 헤테로사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 또는헤테로아릴-헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다;

o 는 0-4; p 는 2-6; q 는 1-6; 및 r 은 1-3이다;

본 발명의 바람직한 실시 양태 (6)는 실시 양태 (1)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며,

여기서 s=1, t=0, 및 u=0 이다;

여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1 ; AA4; 또는 AA4^D 의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이거나;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 점을 갖는 X¹²은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;

단 추가로,

단,

Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고, 여기서

Q⁴은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁷은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

여기서,

K= 1이면,

k=2이면, 추가 요소로

k=3이면, 추가 요소로

k= 1-3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

k=0 인 경우,

R^Ar 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,-(CR¹R⁴)_nR¹⁹; -(CH₂)_nO(CH₂)_mR¹⁹; -(CH₂)_nS(CH₂)_mR¹⁹; 또는-(CH₂)_nNR¹⁴(CH₂)_mR¹⁹이다;

-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹³)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_qN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶;-(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶;

-(CH₂)_nO(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶;

-(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;

-(CR¹R¹³)_qNR¹⁴R²⁷이다;

-(CR¹R¹³)_qOH; -(CR¹R¹³)_qSH; -(CH₂)_nO(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nS(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nNR¹(CH₂)_mOH; 하이드록시-C_1-8-알킬; 하이드록시-C_2-8-알케닐; 하이드록시-사이클로알킬; 또는하이드록시-헤테로사이클로알킬이다;

-(CR¹R¹³)_q- 이다;

R¹ 및R² 은 독립적으로 H; CF₃; C_1-8-알킬; 또는C_2-8-알케닐 이다;

R⁴ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹³)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(CHR¹³)_oSR¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oOCONR¹⁵R¹⁶;-(CHR¹³)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶;-(CHR¹³)_oNR¹COR¹⁵;-(CHR¹³)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹³)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oPO(OR¹)₂; -(CHR¹³)_oSO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹SO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oSO₂NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_oR¹⁹; 또는-(CHR¹)_nO(CHR²)_mR²³이다;

R¹³ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -OCOR¹; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_qNR²CONR¹⁵R¹⁶; -COOR¹⁵; -CONR¹⁵R¹⁶;

또는-SO₂R¹⁵; 또는-SO₂NR¹⁵R¹⁶ 이다;

아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -(CHR¹)_oSR¹⁵; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹)_oCONR¹⁵R¹⁶; 또는-(CHR¹)_oSO₂R¹⁵ 이다;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및R¹⁸ 은 독립적으로H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;

R¹⁹ 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기

또는 하기의 화학식 중 어느 하나의 작용기이다.

X, X', X'' 및X''' 은 독립적으로 -CR²⁰; 또는N 이다;

R²⁰ 및R²¹ 은 독립적으로H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -O(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oSR¹⁵; -(CH₂)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oOCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹COR¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oPO(OR¹)₂; -(CH₂)_oSO₂R¹⁵; 또는-(CH₂)_oCOR¹⁵이다;

R²² 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기이다.

R²³, R²⁴ 및R²⁵ 은 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; -(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(CH₂)_oNR¹R¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹R¹⁵이다;

R²⁶ 은 H; Ac; C_1-8-알킬; 또는아릴-C_1-6-알킬이다;

R²⁷ 은 -CO(CR¹R¹³)_qR¹⁵이다;

R³⁰ 은 -OR¹⁴; -SR¹⁴; 또는-NR¹⁵R¹⁶이다;

o 는 0-4; p 는 2-6; q 는 1-6; 및 r 은 1-3이다;

본 발명의 특정 실시 양태 (7)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1 및 u=1; 이고,

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; 또는 -(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CO(CR²⁸R²⁹)_m-;

또는 AA17화학식의 쇄간 결합 (아미노산)-(산) 구조를 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-;

또는 AA18; 또는AA19 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P²와 P¹¹ 은 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; 또는 AA18 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다;

X¹⁴ 는 pGlu; ^DpGlu; 또는 AA4^D 화학식의 Dα-아미노산 잔기이다;

P¹ 는 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P²는AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁴ 는 Gly; 또는 AA3b; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁶은 Gly; 또는 AA1^D ;AA4^D; 또는 AA3b^D 화학식 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다;

P⁷은 Gly; 또는 AA1; AA3b; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P⁹는 Gly; 또는 AA1; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹²는 AA1 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹³은 AA1^D 또는 AA4^{D 화학식} 중 하나의 Dα- 아미노산 잔기이다;

단,

P¹이 AA4 화학식의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 AA1 화학식의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵는 Glu이다;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B의 경우 단, Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소(N)에 연결되는 것이다,

Q¹ 은 AA21 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q³은 AA1^D; 또는 AA2^D 화학식 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N) 로 어느 방향으로도 연결된 k=1 또는 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L의 경우

k=1이면

L¹ 은 AA3b; 또는 AA3b^{D 화학식} 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

L³은 AA3b; 또는 AA3b^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

k=1 또는 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (8)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0및 u=1; 이고,

P² 와 P¹¹ 은 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; 및/또는

P⁴와 P⁹ 는 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-;

X¹⁴ 는 pGlu; ^DpGlu; 또는 AA3b 화학식의 Lα-아미노산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다;

P¹ 는 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P²는AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P⁹는 Gly; 또는 AA1; 또는AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹²는 Glyol; 또는 AA1 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기; 또는 AA10 화학식의 아미노 알코올 잔기이다;

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1 ; AA4; 또는 AA4^D 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA21 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (9)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=0; 이고,

P¹ 는 AA1 화학식의 Lα-아미노산 잔기; 또는 AA11화학식의 Lα-하이드록시산 잔기이다;

P²는AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹²는 Glyol; 또는AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기; 또는 AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

X¹³은 Glyol; 또는 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA5; 또는 AA5^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA6 화학식의 α-아미노산 잔기 이다;

단,

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA21 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (10)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0및 u=1; 이고,

X¹⁴ 는 pGlu; ^DpGlu; 또는 AA3b 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P¹ 는 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P²는AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1; 또는 AA3b 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

단,

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA21 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (11)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0및 u=0; 이고,

P¹ 와 X¹² 는 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; 및/또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; 또는

AA18; 또는AA19 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P⁴와 P⁹ 는 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; 또는

AA18; 또는AA19 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P¹ 는 pGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA11 화학식의 Lα-하이드록시산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P²는AA1; AA3b; 또는 AA4;화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA1; AA2; 또는 AA4;화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁴ 는 Gly; 또는 AA3b; 또는AA4; 또는 AA2;화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁵ 는 Gly; 또는 AA3b; AA1; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA1; 또는 AA2 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P⁹는 Gly; 또는 AA1; AA2; AA3b; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1; 또는AA2 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹²는 Glyol; 또는 AA1; AA2; AA3b; AA6; AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기; 또는 AA8; AA10; 또는 AA10^D 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다;

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹²는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이거나;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 는 Glu; 또는 ^DGlu;이다;

Q¹ 은 AA21 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (12)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0및 u=0; 이고,

P⁴와 P⁹ 는 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; 및/또는

P¹ 는 AA1 화학식의 Lα-아미노산 잔기; 또는 AA11 화학식의 Lα-하이드록시산 잔기이다;

P²는 AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁴ 는 Gly; 또는 AA3b; 또는AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1; 또는AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

단,

단 추가로,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA21 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

L¹ 은 AA3b; 또는 AA3b^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (13)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0 및 u=0; 이고,

P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결된다;

P¹ 는 AA1; 또는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기; 또는 AA11 화학식의 Lα-하이드록시산 잔기이다;

P²는 AA3b화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1^D; AA2^D; AA3b^D; AA4^D; AA5^D; 또는 AA6^D화학식 중 하나의 Dα- 아미노산 잔기이다;

단,

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA21 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (14)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기; 또는 아미노산 잔기 및 산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합 또는 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합을 형성하고; 하기에서

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; Ac-Hcy 또는 3MPA의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해; X¹⁴ 에서 Ac-Dab; Ac-Dap; Dab 또는 Dap 측쇄를 X¹³에서 Glu-NH₂; Asp-NH₂; Glu 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 X¹⁴ 에서 Ac-Glu; Ac-Asp; Glu; 또는 Asp 측쇄를 X¹³에서 Dab-NH₂; Dap-NH₂; Dab 또는 Dap와 연결; 또는

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 X¹⁴에서 Ac-Dab; Ac-Dap; Ac-Lys; Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 X¹³에서Glu-NH₂; Asp-NH₂; Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 가교를 형성하거나, X¹⁴에서 Ac-Glu; Ac-Asp; Glu; 또는 Asp;의 측쇄와 X¹³에서 Dab-NH₂; Dap-NH₂; Lys-NH₂; Dab; Dap; 또는 Lys;의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

P¹ 과 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy;의 측쇄와 연결; 및/또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

X¹⁴ 는 ^DSer; pGlu; ^DpGlu; Ac-Dab; Dab; 6MeHeptA; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 Ac-^DSer;

P¹ 는 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; 또는 Nva;

P² 는 Thr; Dap; Ala; Val tBuGly; 또는 Dab;

P³ 는 Tyr; Val; Ser; 또는 Thr;

P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; His; 또는 Gly;

P⁵ 는 Gly; Ala; Val; Abu; His; Thr; 또는 Orn;

P⁶ 는 ^DDab; ^DArg; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 는 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 는 Trp; 또는 Val;

P⁹ 는 Ser; Hse; Thr; alloThr; Dab; His; Glu; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 는 Val; tBuGly; Tyr; Trp; Ser; Nva; 또는 Ile;

P¹¹ 는 Ala; Ser; Thr; Dab; 또는 Glu;

X¹² 는 Val; Ser; Thr; Dab; ^DAla; Gly; 또는 Tyr;

X¹³ 는 ^DAla; ^DAla-NH₂; ^DSer; ^DSer-NH₂; 또는 Glyol;

단,

P¹ 가 Ser; 또는 Leu(3R)OH 인 경우 X¹² 는 Val; 또는 ^DAla 이고;

P³ 가 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우 P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 Tyr이고;

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;

P¹⁰ 이Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 또는 ^DAla이다; 및

단 추가로,

상기 모듈 A에서 결합된 쇄간 결합 및 염 다리의 수는 2를 초과하지 않는다.

X¹⁴ 및 X¹³이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우;

P¹및 X¹²는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

P¹ 및 X¹²가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우;

P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다.

s=1, t=0, 및 u=1; 인 경우;

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂; 측쇄와 연결; 및/또는

P² 와 P¹¹은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기

정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹² 는 Val; Ser; Thr; Dab; Tyr; Serol; Throl; ^DThrol; Tyrol; Glyol; Val-NH₂; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr; Thr-NH₂; Dab-NH₂; Tyr-NH₂;이다.

단,

P¹ 이 Ser; 또는 Leu(3R)OH 인 경우, X¹² 는 Val; 또는 Val-NH₂ 이고

P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 또는 P¹⁰은 Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr; Tyrol; 또는 Tyr-NH₂이고

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이고

P¹⁰이 Ser 인 경우, X¹²는 Val; 또는 Val-NH₂이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=1, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; 또는 Ac-Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 및/또는

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

P¹ 은 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA이다;

P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; P¹¹ ; 및 X¹² 은 본 실시 양태의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹³ 은 ^DAla; ^DAla-NH₂; ^DSer; ^DSer-NH₂; ^DThr; ^DAsp; Ser; Asp; Asn; 또는 Glyol이다;

단,

P¹ 이Ser; Ac-Ser; Leu(3R)OH; 또는 Ac-Leu(3R)OH 인 경우, X¹² 는 Val이고,

P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 은 Tyr; 또는 Ac-Tyr; 또는 P¹⁰; 또는 X¹²; 가 Tyr이고,

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 는 Trp이고,

P¹⁰ 이 Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 또는 ^DAla이다; 및

단 추가로,

상기 정의된 바와 같이 P¹ 과 X¹²가 함께 쇄간 결합을 형성한 경우, 상기 정의된 바와 같이 P² 와 P¹¹는 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂;의 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Dab; Glu; Ser-NH₂; Dab-NH₂; Ala-NH₂; Thr-NH₂; 또는 Glu-NH₂이다;

단 추가로,

P³이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 또는 P¹⁰는 Tyr이고,

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; 또는 Ac-Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂측쇄와 연결; 및/또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

P¹ 은 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA 이다;

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 실시 양태의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹² 는 Val; Ser; Thr; Dab; Tyr; Serol; Throl; ^DThrol; Tyrol; Glyol; Val-NH₂; Ser-NH₂;

Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; Leu(3R)OH; Asn; Dab-NH₂; 또는 Tyr-NH₂이다;

단,

P¹이 Ser; Ac-Ser; Leu(3R)OH; 또는Ac-Leu(3R)OH 인 경우, X¹²는 Val; Val-NH₂; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; 또는Leu(3R)OH이고,

P³이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰은 Tyr; 또는X¹²는 Tyr; Tyrol; 또는Tyr-NH₂이고,

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이고,

P¹⁰이 Ser 인 경우, X¹²는 Val; 또는Val-NH₂이다; 및

단 추가로,

상기 정의된 바와 같이 P¹ 과 X¹²가 함께 쇄간 결합을 형성한 경우, 상기

정의된 바와 같이 P² 와 P¹¹는 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy;Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 본 실시 양태의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

P³이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹ 은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰은 Tyr이고,

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로

P¹ 은Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val;

Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA 이다;

P² 는 Orn; 또는 Dab이다;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 실시 양태의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys이다;

단,

P³이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰은 Tyr이고,

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,

단,

Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는Dab;

Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu이다;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=1 또는 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,

k=1 인 경우,

L¹ 은 ^DDab이다;

k=3 인 경우,

L¹ 은 Dab; ^DDab; ^DDap; 또는 NMeDab;

L² 는 Thr; Hse; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; Dab; ^DDab; 또는 ^DDap이다;

k=1 또는 3 인 경우,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 특정 실시 양태 (15)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1이다;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해 P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

X¹⁴; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 실시 양태 (14)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 Ala; Ser; Thr; Dab; Glu; Ser-NH₂; Dab-NH₂; Ala-NH₂; Thr-NH₂; 또는 Glu-NH₂;이다.

단,

P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 또는 P¹⁰ 는 Tyr이고,

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; 또는 Ac-Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂; 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나,

P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰ 및 P¹¹ 은 실시 양태 (14)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹² 은 Val; Ser; Thr; Dab; Tyr; Serol; Throl; ^DThrol; Tyrol; Glyol; Val-NH₂; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; Leu(3R)OH; Asn; Dab-NH₂; 또는 Tyr-NH₂이다;

단,

P¹ 이 Ser; Ac-Ser; Leu(3R)OH; 또는Ac-Leu(3R)OH 인 경우,

X¹² 는 Val; Val-NH₂; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; 또는Leu(3R)OH이고,

P³ 이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰은 Tyr; 또는X¹²는 Tyr; Tyrol; 또는Tyr-NH₂이고,

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고,

P¹⁰ 이 Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 또는Val-NH₂이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는

P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 실시 양태 (14)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

P³ 이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹ 은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰ 은 Tyr이고,

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로

P¹ 은Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA이다;

P² 는 Orn; 또는 Dab이다;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 실시 양태 (14)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu이다;

k=1 인 경우,

L¹ 은 ^DDab이다;

k=3 인 경우,

L¹ 은 Dab; ^DDab; ^DDap; 또는 NMeDab;

L² 는 Thr; Hse; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; Dab; ^DDab; 또는 ^DDap이다;

k=1 또는 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 특정 실시 양태 (16)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0, 및 u=0이다;

단,

P¹ 이 Ser; Ac-Ser; Leu(3R)OH; 또는Ac-Leu(3R)OH 인 경우,

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고,

P¹⁰ 이 Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 또는Val-NH₂이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu이다;

k=1 인 경우,

L¹ 은 ^DDab이다;

k=3 인 경우,

L¹ 은 Dab; ^DDab; ^DDap; 또는 NMeDab;

L² 는 Thr; Hse; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; Dab; ^DDab; 또는 ^DDap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 실시 양태 (17)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산)구조(bis(amino acid)-structure) 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

이황화 결합에 의해 Ac-Cys; 또는 3MPA 의 측쇄를 Cys-NH₂측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 X¹⁴ 에서 Ac-Dab 측쇄를 X¹³ 에서 Dab; 또는 Glu-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 X¹⁴ 에서 Ac-Dab 와 X¹³에서 Glu-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, X¹⁴ 에서 Ac-Glu 의 측쇄와 X¹³에서 Dab-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab의 측쇄와 P¹¹에서 Glu 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

X¹⁴ 는 ^DSer; pGlu; 또는 ^DpGlu;

P¹ 는 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;

P² 는 Thr;

P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; 또는 Gly;

P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser; Hse; Glu; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 Val; 또는 tBuGly; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;

X¹² 는 Val; Ser; 또는 Thr;

X¹³ 은 ^DAla; ^DSer; ^DAla-NH₂; 또는 ^DSer-NH₂;

단,

P¹ 이 Leu(3R)OH 인 경우, X¹² 는 Val이고;

단 추가로,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵ 의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵ 는 Glu이다;

s=1, t=0, 및 u=1; 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴는 pGu; ^DpGlu; Ac-Dab; 또는 6MeHeptA;

P¹은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;

P²는 Thr;

P³는 Tyr;

P⁴는 Dap; Dab; Ser; 또는 Gly;

P⁶는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷는 Ser; Thr; Dab; Hse; Ala; 또는 Gly;

P⁸는 Trp;

P⁹는 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰은 Val; tBuGly; Ile; 또는 Nva;

P¹¹은 Ala;

X¹²는 Val-NH₂; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Throl; Glyol; Val; Ser; 또는 Thr;

단,

P¹이 Leu(3R)OH 인 경우; X¹²는 Val; 또는 Val-NH₂이고;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=1, t=1, 및 u=0; 인 경우

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

P¹ 은 Val; HOVal; 또는 Ac-Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Val; Ser; 또는 Thr;

P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; 또는 Gly;

P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Hse; Ser; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;

X¹² 는 Tyr; Ala; Gly; 또는 ^DAla;

X¹³ 은 Glyol; ^DAla; ^DSer; ^DThr; ^DAsp; ^DAla-NH₂; ^DSer-NH₂; Asp; 또는 Asn;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=0, t=0, 및 u=1; 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴ 는 Ac-Dab; pGlu; 또는 ^DpGlu;

P¹ 은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;

P² 는 Thr;

P³ 는 Tyr;

P⁴ 는 Dap; Dab; Ser; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Dab-NH₂; Ala-NH₂; Dab; 또는 Ala;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹ 와 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

이황화 결합에 의해 Ac-Pen 의 측쇄를 Cys-NH₂ 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys; hCys; 또는 Pen 의 측쇄를 Cys; 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해 Dab; 또는 Dab(Me) 의 측쇄를 Asp; 또는 Glu 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Asp; 또는 Glu의 측쇄와 P¹¹에서 Lys; 또는 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Dab 의 측쇄와 P¹¹에서 Asp; 또는 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 또는 Pen 의 측쇄를 Cys 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Glu의 측쇄와 P⁹에서 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Dab 또는 Lys 의 측쇄와 P⁹에서 Asp; 또는 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-^DVal; Prop-Val; Leu; Nle; Ac-Nle; Tyr; Ac-Tyr; Ser; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; pGlu; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA;

P² 은 Ala; Val; tBuGly; Dab; Dap; 또는 Thr;

P³ 은 Val; Ser; Thr; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; His; 또는 Gly

P⁵ 은 Gly; Ala; Val; Abu; His; Thr; 또는 Orn;

P⁶ 은 Gly; ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 ^DArg;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp; 또는 Val;

P⁹ 은 Ser; Thr; Hse; Glu; Ala; His; Dab; alloThr; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; Nva; Tyr; 또는 Trp;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;

X¹² 은 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr; Thr-NH₂; Leu(3R)OH; Asn; Throl; ^DThrol; Val-NH₂; Tyr-NH₂; Tyrol; 또는 Dab-NH₂;

단,

P¹ 이 Ser; Ac-Leu(3R)OH; 또는 Ac-Ser 인 경우, X¹² 는 Val-NH₂; 또는 Leu(3R)OH;

P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹ 은 Tyr; 또는 Ac-Tyr; 또는 P¹⁰ 는 Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol;

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Ser-NH₂; Ser; Ala; 또는 Ala-NH₂이다;

단,

단 추가로,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵ 는 Glu이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로

P¹ 은 Ac-Val; HOVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Nle; 또는 Ac-Phe; Val; Leu; Ile; Nle; 또는 Phe;

P² 은 Orn; 또는 Dab;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 바람직한 실시 양태 (18)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우,

s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1이다;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴ 는 Ac-Dab; pGlu; 또는 ^DpGlu;

P¹ 은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;

P² 는 Thr;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 는 Dap; Dab; Ser; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Dab-NH₂; Ala-NH₂; Dab; 또는 Ala;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Asp; 또는 Glu 와 P¹¹에서 Lys; 또는 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Dab 의 측쇄와 P¹¹에서 Asp; 또는 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Glu 와 P⁹에서 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Dab 또는 Lys 의 측쇄와 P⁹에서 Asp; 또는 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

P² 은 Ala; Val; tBuGly; Dab; Dap; 또는 Thr;

P³ 은 Val; Ser; Thr; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; His; 또는 Gly

P⁵ 은 Gly; Ala; Val; Abu; His; Thr; 또는 Orn;

P⁶ 은 Gly; ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 ^DArg;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp; 또는 Val;

P⁹ 은 Ser; Thr; Hse; Glu; Ala; His; Dab; alloThr; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; Nva; Tyr; 또는 Trp;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;

단,

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Ser-NH₂; Ser; Ala; 또는 Ala-NH₂이다;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로

P² 은 Orn; 또는 Dab;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys 이다;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 보다 바람직한 실시 양태 (19)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0이다;

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는

P² 은 Ala; Val; tBuGly; Dab; Dap; 또는 Thr;

P³ 은 Val; Ser; Thr; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; His; 또는 Gly

P⁵ 은 Gly; Ala; Val; Abu; His; Thr; 또는 Orn;

P⁶ 은 Gly; ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 ^DArg;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp; 또는 Val;

P⁹ 은 Ser; Thr; Hse; Glu; Ala; His; Dab; alloThr; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; Nva; Tyr; 또는 Trp;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;

단,

P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹ is Tyr; 또는 Ac-Tyr; 또는 P¹⁰ 는 Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol;

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 바람직한 실시 양태 (20)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 의 경우,

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu 이다;

또는 이의 약학적으로 허용된 염.

본 발명의 바람직한 실시 양태 (21)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=1 또는 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L의 경우,

K=1 인 경우,

L¹ 은 ^DDab이다;

k=3 인 경우,

L¹ 은 Dab; ^DDab; ^DDap; 또는 NMeDab;

L² 는 Thr; Hse; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; Dab; ^DDab; 또는 ^DDap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (22)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1이고,

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

이황화 결합에 의해 Ac-Cys 또는 3MPA의 측쇄를 Cys-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해 X¹⁴ 에서 Ac-Dab또는 Dap 측쇄를 X¹³에서 Glu-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 X¹⁴ 에서 Ac-Glu 측쇄를 X¹³에서 Dab-NH₂와 연결; 또는

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 X¹⁴에서 Ac-Dab 와 X¹³에서Glu-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 가교를 형성하거나, X¹⁴에서 Ac-Glu의 측쇄와 X¹³에서 Dab-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab와 P¹¹에서 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

X¹⁴ 는 ^DSer;

P¹ 는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Tyr;

P⁴ 는 Ala; Dab; Dap;또는 Ser;

P⁶ 는 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser; 또는 Glu;

P¹⁰ 은 Val; 또는 tBuGly;

P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;

X¹² 는 Val; Ser; 또는 Thr;

X¹³ 은 ^DAla; 또는 ^DSer 이다;

단 추가로,

P⁵는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L의 경우,

L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

k=3 인 경우, P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (23)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

s=1, t=0, 및 u=1;이고

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴는 pGu; ^DpGlu; Ac-Dab; 또는 6MeHeptA;

P¹은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;

P²는 Thr;

P³는 Tyr;

P⁴는 Dap;

P⁶는 ^DDab;

P⁷는 Ser; Thr; 또는Dab;

P⁸는 Trp;

P⁹는 Ser;

P¹⁰은 Val; 또는 tBuGly;

P¹¹은 Ala;

X¹²는 Val-NH₂; Ser-NH₂; 또는Throl이다;

단,

P¹이 Leu(3R)OH 인 경우; X¹²는 Val; 또는 Val-NH₂이고;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (24)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 또는 u=0 이고,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 HOVal; 또는 Ac-Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Val; Ser; 또는 Thr;

P⁴ 는 Dab;

P⁶ 는 ^DDab;

P⁷ 은 Hse;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser;

P¹⁰ 은 tBuGly;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 는 Tyr; Ala; Gly; 또는 ^DAla;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 특히 바람직한 실시 양태 (25)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0, 및 u=1;이고,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴ 는 Ac-Dab;

P¹ 은 Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Tyr;

P⁴ 는 Dap;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser;

P¹⁰ 은 tBuGly;

P¹¹ 은 ab-NH₂;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 보다 바람직한 실시 양태 (26)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0, 및 u=0이고,

이황화 결합에 의해 Cys; hCys; 또는 Pen 의 측쇄를 Cys; 또는 Pen 측쇄와 연결; 락탐 결합에 의해 Dab; 또는 Dab(Me) 의 측쇄를 Asp; 또는 Glu 측쇄와 연결;

이황화 결합에 의해 Cys 또는 Pen 의 측쇄를 Cys 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-^DVal; Prop-Val; Nle; Ac-Nle; Tyr; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; pGlu; 3MeButA; 또는 2MePropA;

P² 은 Ala; Val; tBuGly; Dab; Dap; 또는 Thr;

P³ 은 Val; Ser; Thr; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 His;

P⁵ 은 Gly; Ala; Val; Abu; His; Thr; 또는 Orn;

P⁶ 은 Gly; ^DDab; 또는 ^DArg;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab;또는 Dap;

P⁸ 은 Trp; Val;

P⁹ 은 Ser; Thr; ; alloThr; Hse; Glu; Ala; His; Dab; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; Nva; Tyr; 또는 Trp;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;

X¹² 은 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr; Thr-NH₂; Leu(3R)OH; Throl;

^DThrol; Asn; Val-NH₂; Tyr-NH₂; Tyrol; 또는 Dab-NH₂이다;

단,

P¹ 이 Ac-Leu(3R)OH; 또는 Ac-Ser 인 경우, X¹² 는 Val-NH₂; 또는 Leu(3R)OH;

P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹ 는 Ac-Tyr; 또는 P¹⁰ 는 Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol;

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu; 이다;

L¹ 은 Dab; ^DDab; ^DDap; 또는 NMeDab;

L² 는 Thr; Hse; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; Dab; ^DDab; 또는 ^DDap이다;

k=1 또는 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 특히 바람직한 특정 실시 양태 (27)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0, 및 u=0이고,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 Ac-Val; NMeVal;또는 HOVal;

P² 는 Thr;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 은 Dab; 또는 Dap;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; Hse; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; 또는 Hse;

P¹⁰ 은 tBuGly; 또는 Val;

P¹¹ 은 Ser-NH₂;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap; 또는Dab; 이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 특히 바람직한 특정 실시 양태 (28)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0, 및 u=0이고,

P¹ 은 Ac-Val; HOVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Nle; 또는 Ac-Phe;

P² 은 Orn; 또는 Dab;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; 또는 Thr;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; Hse; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser;

P¹⁰ 은 tBuGly; 또는 Val;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 다른 실시 양태 (29)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; Ac-Hcy 또는 3MPA의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; X¹⁴ 에서 Ac-Dab; Ac-Dap; Dab 또는 Dap 측쇄를 X¹³에서 Glu-NH₂; Asp-NH₂; Glu 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 X¹⁴ 에서 Ac-Glu; Ac-Asp; Glu; 또는 Asp 측쇄를 X¹³에서 Dab-NH₂; Dap-NH₂; Dab 또는 Dap와 연결; 또는

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 X¹⁴에서 Ac-Dab; Ac-Dap; Ac-Lys; Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 X¹³에서Glu-NH₂; Asp-NH₂; Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 가교를 형성하거나, X¹⁴에서 Ac-Glu; Ac-Asp; Glu; 또는 Asp;의 측쇄와 X¹³에서 Dab-NH₂; Dap-NH₂; Lys-NH₂; Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy; 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴ 는 ^DSer;

P¹ 는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Tyr;

P⁴ 는 Ser; Dab; Dap; 또는 Gly;

P⁵ 는 Orn; His; 또는 Gly;

P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Dab; Thr; Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Glu; Ala; Dab; Ser; 또는 Hse;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile

P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;

X¹² 는 Thr;

X¹³ 은 ^DAla; 또는 ^DSer 이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=0, 또는 u=1 인 경우,

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; Dab; 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴ 는 pGu; 또는 ^DpGlu 이다;

P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹² 는 Throl; Thr-NH₂; 또는 Thr이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=1, 또는 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 는 Val; HOVal; 또는 Ac-Val이다;

X¹³ 은 Glyol이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴ 는 Ac-Dab이다;

P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 Dab-NH₂; 또는 Dab이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Nle; 또는 Tyr이다;

P² ;P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;이고

X¹²는 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Thr; Thr-NH₂; Throl; Val-NH₂; 또는 Tyrol이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val이다;

P¹¹ 은 Ser-NH₂; 또는 Ser이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로

P¹ 는 Ac-Val; HOVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Nle; Ac-Phe; Val; Leu; Nle; Ile 또는 Phe 이다;

P² 는 Orn; 또는 Dab 이다;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 는 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys 이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,

L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

k=3 인 경우, P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 바람직한 실시 양태 (30)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1이다;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ 는 Ac-Dab이다;

P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 실시 양태 (29)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 Dab-NH₂; 또는 Dab이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 실시 양태 (29)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab이다;

X¹² 는 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Thr; Thr-NH₂; Throl; Val-NH₂; 또는 Tyrol이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val;

P¹¹ 은 Ser-NH₂; 또는 Ser이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로

P¹ 은 Ac-Val; HOVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Nle; Ac-Phe; Val; Leu; Nle; Ile; 또는 Phe;

P² 는 Orn; 또는 Dab;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 실시 양태 (29)의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 보다 바람직한 실시 양태 (31)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0이고;

P² ;P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 실시 양태 (29)의 모듈A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;이고

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (32)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1이고,

이황화 결합에 의해 Ac-Cys 또는 3MPA의 측쇄를 Cys-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 X¹⁴ 에서 Ac-Dab 측쇄를 X¹³에서 Glu-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴ 는 ^DSer;

P¹ 는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Tyr;

P⁴ 는 Ser;

P⁶ 는 ^DDab;

P⁷ 은 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Glu;

P¹⁰ 은 tBuGly;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 는 Thr;

X¹³ 은 ^DAla; 또는 ^DSer 이다;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu; 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (33)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

s=1, t=0, 또는 u=1이고,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴ 는 pGu; 또는 ^DpGlu;

P¹ 는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 는 Dap;

P⁶ 는 ^DDab;

P⁷ 은 Thr;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser;

P¹⁰ 은 tBuGly;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 는 Throl;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu; 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 특히 바람직한 실시 양태 (34)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0, 또는 u=1이고,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys-NH₂ 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴ 는 Ac-Dab;

P¹ 은 Val;

P² 는 Thr;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 는 Dap;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser;

P¹⁰은 tBuGly;

P¹¹ 은 Dab-NH₂;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu; 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 보다 특히 바람직한 특정 실시 양태 (35)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0; 이고,

이황화 결합에 의해 Cys; hCys; 또는 Pen 의 측쇄를 Cys측쇄와 연결;

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp; 또는 Glu 측쇄와 연결

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴에서 Dab 또는 Lys 의 측쇄와 P⁹에서 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Prop-Val; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;

P² 은 Ala; Val; 또는 Thr;

P³ 은 Val; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; 또는 Ser;

P⁵ 은 Gly; His; 또는 Orn;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; Hse; Dab; 또는 Glu;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Dab; 또는 Glu;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;

X¹² 은 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Thr-NH₂; Throl; Val-NH₂; 또는 Tyrol이다;

단,

P³ 가 Val 인 경우; P¹ 은 Ac-Tyr; 또는 X¹² 는 Tyrol이다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의

-질소 (N)에 연결되고,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

k=3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 보다 특히 바람직한 특정 실시 양태 (36)에서 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0; 이고,

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;

P² 은 Thr;

P³ 은 Val; Ser; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Thr; 또는 Ser;

P⁵ 은 Orn; Ala; Val; Abu; His; 또는 Thr;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; 또는 ^DHse;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; alloThr; Dab; 또는 Glu;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 은 Ser; Serol; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Throl; Tyr-NH₂; Asn; 또는 Tyrol; 이다;

단,

P³ 가 Ser; 또는Val 인 경우; P¹ 은 Ac-Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol이다;

단 추가로,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; 또는 P⁶의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵; 는 Glu; 또는 P⁶는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Abu; 또는 Thr;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; Dab; 또는 ^DDab;이다;

k=3 인 경우, P⁵또는; P⁶의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 추가의 실시 양태 (37)에서, 화학식 (I)의 요소는 실시 양태 (17)에 정의된 모듈 A, 실시 양태 (20)에 정의된 모듈 B 및 실시 양태 (21)에 정의된 링커 L에 대해 정의된다 ; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 바람직한 실시 양태 (38)에서, 화학식 (I)의 요소는 실시 양태 (18)에 정의된 바와 같은 모듈 A, 실시 양태 (20)에 정의된 바와 같은 모듈 B 및 실시 양태 (21)에 정의된 링커 L에 대해 정의된다; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 보다 바람직한 실시 양태 (39)에서, 화학식 (I)의 요소는 실시 양태 (19)에 정의된 바와 같은 모듈 A, 실시 양태 (20)에 정의된 바와 같은 모듈 B 및 실시 양태 (21) 에 정의된 링커 L에 대해 정의된다;또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

실시 양태 2, 5, 15, 38, 30과 관련하여, 선호 순서는 30 > 38 > 15 > 5 > 2이며, 실시 양태 30은 이들 실시 양태 중에서 절대적으로 바람직한 실시 양태이다.

실시 양태 3, 6, 16, 39, 31과 관련하여, 선호도는 31 > 39 > 16 > 6 > 3이며, 실시 양태 31은 이들 실시 양태 중에서 절대적으로 바람직한 실시 양태이다.

실시 양태 8, 23, 33과 관련하여, 선호 순서는 33 > 23 > 8이며, 실시 양태33은 이들 실시 양태 중에서 절대적으로 바람직한 실시 양태이다.

실시 양태 10, 25, 34와 관련하여, 선호 순서는 34 > 25 > 10이며, 실시 양태34는 이들 실시 양태중에서 절대적으로 바람직한 실시 양태이다.

실시 양태 11, 26, 35, 36과 관련하여, 선호 순서는 36 > 35 > 26 > 11이며, 실시 양태36은 이들 실시 양태중에서 절대적으로 바람직한 실시 양태이다.

실시 양태 12 및 27과 관련하여, 선호 순서는 27 > 12이며, 실시 양태 27은 이들 실시 양태중에서 절대적으로 바람직한 실시 양태이다.

실시 양태 13 및 28과 관련하여, 선호 순서는 28 > 13이며, 실시 양태 28은 이들 실시 양태중에서 가장 바람직한 실시 양태이다.

본 발명의 훨씬 더 바람직한 실시 양태 (40)에서, 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0; 이고,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys; 또는 Pen 측쇄와 연결; 및/또는

P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴에서 Dab 의 측쇄와 P⁹에서 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;

P² 은 Thr;

P³ 은 Val; Ser; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; 또는 Ser;

P⁵ 은 Orn;

P⁶ 은 ^DDab; 또는 ^DSer;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; alloThr; Dab; 또는 Glu;

P¹⁰ 은 Val; 또는 Ile;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 은 Ser; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Tyrol; 또는 Tyr-NH₂; 이다;

단,

단 추가로,

P⁷ 이 Dab 인 경우; P⁴ 는 Ser 이고, 모듈 B 의 Q⁴ 는 Abu; 또는 Thr이다;

단 추가로,

P⁵; 는 Glu; 또는 P⁶는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Abu; 또는 Thr;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; Dab; 또는 ^DDab;이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

다른 실시 양태 (41)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 β-헤어핀펩티도미메틱 스,

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는 것.

여기서

s=1, t=1, 및 u=1; 인 경우,

X¹⁴ 와 X¹³ 함께 및/또는 P¹ 과 X¹² 함께 및/또는 P² 와 P¹¹ 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹함께는 공유 결합(쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용(염 다리)에 의해 X¹⁴ 와 X¹³ 및/또는 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 총 1 내지 12 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 각각 함유 하는 자연적 또는 비자연적으로 가교 결합한 α-아미노산 또는 비자연적으로 가교 결합한 산을 형성하고;

X¹⁴는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;

P² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;

P³ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;

P⁴는Gly; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;

P⁵ 는 Gly; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산이다;

P⁶ 는 Gly; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산이다;

P⁷ 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미

노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25

개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;

P⁸ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이다;

P⁹ 는Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

P¹⁰ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이다;

P¹¹ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

X¹² 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;

X¹³ 는 glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Dα-아미노산이다;

단,

P³ 이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이고,

P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;

X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산인 것이고;

단, 추가로

단 추가로,

s=1, t=0, 및 u=1 인 경우;

X¹² 는 glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 하나 이상의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이고;

단,

P¹이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산인 것이고;

P¹; 또는 P¹⁰;은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 X12는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올이고;

P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이다;

단 추가로,

s=1, t=1 및 u=0 인 경우;

P¹ 은pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; P¹¹ ; 및 X¹² 는 모듈 A에 정의된 바와 같고,

상기 s=1, t=1, 및 u=1;

X¹³은 glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Dα-아미노산이다;

단,

X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산이고;

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;

P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이고;

상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않아야하고; 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;

단 추가로,

X¹³의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기 를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;

단 추가로,

하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵ P⁶; 또는 P⁷; 의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;

P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 은 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄 에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다.

s=0, t=0 및 u=1 인 경우; 및

여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

단,

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산;

또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹; 또는 P¹⁰;는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이고;

아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않는다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 적어도 하나의 카복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 α-아미노산이다;

s=1, t=0 및 u=0 인 경우;

P¹ 은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 위에서 정의한 바와 같고,

여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹²는 glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이다;

단,

X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고;

P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이고; 또는 X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이거나; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올이고;

단 추가로,

아래 정의된 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷;의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결되면P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이고;

s=0, t=0 및 u=0 인 경우;

P² 와 P¹¹은 함께 및/또는 P4 와 P9는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴와 P⁹를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;

P¹은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;

단,

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 또는 단일 측쇄에서 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이고;

단 추가로,

s=0, t=0 및 u=0 인 경우,

P¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산이고; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;

P²는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산이고;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 모듈 A에 정의된 바와 같고,

여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산이고; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카복실산 작용 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산이다;

단,

P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;

P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이고;

단 추가로,

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)까지 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 이고,

단, Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고, 여기서Q¹ 은 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 L 또는 Dα-아미노산이다;

Q², Q⁵, 및Q⁶은 독립적으로 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 Lα-아미노산이다;

그리고 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N) 로의 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,

여기서

k=1 인 경우,

k=2 인 경우, 추가적 요소

k=3 인 경우, 추가적 요소

k=0 인 경우,

본 발명의 다른 실시 양태 (42)는 실시 양태 (1)에 따른 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며,

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결되는 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는것,

여기서

s=1, t=1 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 α-아미노산 잔기의 연결에 기초한 AA16; 또는AA16^D; 화학식 중 하나의 비스(아미노산)-구조(bis(amino acid)-structure) 쇄간 결합을 형성한다;

또는 α-아미노산 잔기와 산 잔기의 결합에 기초한 AA17; 또는 AA17^{D 화학식} 중 하나의 쇄간 결합 (아미노산)-(산) 구조를 형성한다;

또는 하기 본원에 정의된 2 개의 α-아미노산 잔기 사이의 정전기적 상호 작용에 기초한 AA18; AA18^D, AA19; 또는 AA19^D; 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

X¹⁴ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 AA3b; 또는 AA4^D; 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b; 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P¹ 은 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4; 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

P² 은 AA1; AA3b; 또는 AA4; 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P³ 은 AA1; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁴ 은 Gly; 또는 AA3b; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁵ 는 Gly; 또는 AA3b; 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁶ 는 Gly; 또는 AA1^D; AA3a^D; 또는 AA4^D; 화학식 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다.

P⁷ 는 Gly; 또는 AA1; AA3b; 또는 AA4; 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁸ 은 AA1; 또는 AA2; 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁹ 는 Gly, 또는 AA1; AA4; 또는 AA5; 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P¹⁰ 은 AA1; AA2;또는 AA4; 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P¹¹ 은 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5; 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

X¹² 은 AA1; AA2; AA3; 또는 AA4; 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

X¹³ 은 Glyol; 또는 AA1^D; or AA4^D; 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1; 또는 AA1^D의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1 또는 AA1^D 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

단,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 AA20; 또는 AA20^D; 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

s=1, t=0, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ ;P² ;P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹²는 Glyol; 또는 AA1; AA2; AA3; 또는 AA4; 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기; 또는 AA7; AA8; AA9; 또는 AA10 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다.

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹²는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 AA20; 또는 AA20^{D 화학식} 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=1, t=1, 및 u=0 인 경우,

P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα -하이드록시산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b; 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; P¹¹ ; 및 X¹² 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹³은 Glyol; 또는 AA1^D; 또는 AA4^{D 화학식} 중 하나의 Lα-아미노산 잔기; 또는

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹²는 화학식 AA1 또는 AA1^D 의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1 또는 AA4 의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹; P¹⁰; 또는 X¹²는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹²는 화학식 AA1 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

단,

P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹ 은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 AA11; AA12; 또는 AA14; 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기;

또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 아미노산 잔기이다.

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹²는 Glyol; 또는 AA1; AA2; AA3; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기

또는 AA7; AA8; AA9; 또는 AA10 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다.

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1; AA4; 또는 AA4^D 의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이거나;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;

P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹ 은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기이다.

또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 Glyol; 또는 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기;

단,

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹; 또는 P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하 AA20; 또는 AA20^{D 화학식} 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹은 pGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기;

또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P²는 AA3b 화학식의 Lα-아미노산 잔기;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹는 AA1^D; AA2^D; AA3b^D; AA4^D; AA5^D; 또는 AA6^D; 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다

단,

P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)까지 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B

단, Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소(N)에 연결되고, 여기서Q¹ 은 AA21; 또는 AA21^{D 화학식} 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

Q², Q⁵, 및 Q⁶ 은 독립적으로 AA3b 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

Q³은 AA1^D; 또는 AA2^{D 화학식} 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다.

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

Q⁷ 은 AA1또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

여기서,

k=1이면

k=2이면

k=3이면

k=0 인 경우,

-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹³)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_qN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;

-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; 또는-(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶

-(CR¹R¹³)_qCOOH; 또는-(CR¹R¹³)_qPO(OH)₂이다;

-(CR¹R¹³)_qOH; -(CR¹R¹³)_qSH; -(CH₂)_nO(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nS(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nNR¹(CH₂)_mOH; hydroxy-C_1-8-알킬; 하이드록시-C_2-8-알케닐; 하이드록시-사이클로알킬; 또는하이드록시-헤테로사이클로알킬이다;

-(CR¹R¹³)_qCONR¹⁵R¹⁶이다;

-(CR¹R¹³)_q- 이다;

R¹ 및R² 은 독립적으로

H; CF₃; C_1-8-알킬; 또는C_2-8-알케닐 이다;

-O(CO)R¹⁵; -(CHR¹³)_oSR¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oOCONR¹⁵R¹⁶;

-(CHR¹³)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶;-(CHR¹³)_oNR¹COR¹⁵;-(CHR¹³)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹³)_oCONR¹⁵R¹⁶;

-(CHR¹³)_oPO(OR¹)₂; -(CHR¹³)_oSO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹SO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oSO₂NR¹⁵R¹⁶;

-(CR¹R¹³)_oR¹⁹; 또는-(CHR¹)_nO(CHR²)_mR²³이다; 또는

R¹³ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -OCOR¹; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_qNR²CONR¹⁵R¹⁶; -COOR¹⁵; -CONR¹⁵R¹⁶;또는-SO₂R¹⁵; 또는 -SO₂NR¹⁵R¹⁶ 이다;

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및R¹⁸ 은 독립적으로 H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 또는헤테로아릴-헤테로사이클로알킬이다;

R¹⁹ 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기

또는 하기의 화학식 중 어느 하나의 작용기이다.

X, X', X'' 및X''' 은 독립적으로 -CR²⁰; 또는N 이다;

R²⁰ 및R²¹ 은 독립적으로H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃;

C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CH₂)_oR²²;-(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -O(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oSR¹⁵; -(CH₂)_oNR¹⁵R¹⁶;

-(CH₂)_oOCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹COR¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵;

-(CH₂)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oPO(OR¹)₂; -(CH₂)_oSO₂R¹⁵; 또는-(CH₂)_oCOR¹⁵이다;

R²² 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기이다.

R²⁶ 은 H; Ac; C_1-8-알킬; 또는아릴-C_1-6-알킬이다;

R²⁷ 은 -CO(CR¹R¹³)_qR¹⁵이다;

R²⁸ 및R²⁹ 은 독립적으로H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 또는 아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬이다;

R³⁰ 은 -OR¹⁴; -SR¹⁴; 또는-NR¹⁵R¹⁶이다;

o 는 0-4; p 는 2-6; q 는 1-6; 및 r 은 1-3이다;

하기 언급된 예에서, 아미노산 잔기는 달리 언급되지 않는 한 α 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 α 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결된다. 다른 연결, 잔기, 잔기의 연결 및 변형은 열거된 바와 같다.

본 발명의 특정 실시 양태 (43)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1 및 u=1; 인 경우,

P²와 P¹¹ 은 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-;

또는 AA18 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다;

P¹ 는 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P²는AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹²는 AA1 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹³은 AA1^D 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 Dα- 아미노산 잔기이다;

단,

P¹이 AA4 화학식의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 AA1 화학식의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA3b 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (44)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=1; 인 경우,

P¹ 는 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P²는AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁷은 Gly; 또는 AA1; AA3b; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹² 는 화학식 AA1 ; AA4; 또는 AA4^D 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA3b 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (45)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=0; 인 경우,

P²는AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹²는 AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹³은 Glyol; 또는 AA1^D 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다;

단,

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA3b 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (46)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0 및 u=1; 인 경우,

P⁴ 와 P⁹ 는 함께 AA16 화학식의 비스(아미노산)구조(bis(amino acid) structure) 쇄간 결합을 형성한다; Z는 25 개 미만의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하고, -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-;

P¹ 는 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

P²는AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1; 또는 AA3b화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

단,

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA3b 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 특정 실시 양태 (47)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0; 이고,

AA18; 또는AA19 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P²는AA1; AA3b; 또는 AA4;화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁵ 는 Gly; 또는 AA3b 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA1; 또는 AA2화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P⁹는 Gly; 또는 AA1; AA2; AA3b; AA4; 또는 AA5화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1; 또는AA2화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5;화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

X¹²는 Glyol; 또는 AA1; AA2; AA3b; 또는AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기;

또는 AA8; AA10; 또는 AA10^D 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다;

단,

P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

X¹²는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;

P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이거나;

P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;

P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 는 Glu; 또는 ^DGlu;이다;

Q¹ 은 AA3b 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 발명의 다른 실시 양태 (48)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0 및 u=0; 인 경우,

P²는 AA4 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹¹은 AA1; 또는AA4 화학식 중 하나의 Lα- 아미노산 잔기이다;

단,

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA3b 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 또다른 실시 양태 (49)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=0, t=0 및 u=0; 인 경우,

P²는 AA3b화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P³ 는 AA2 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;

P⁸은 AA2화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

P¹⁰은 AA1 화학식의 Lα- 아미노산 잔기이다;

단,

단 추가로,

P⁵는 Glu이다;

Q¹ 은 AA3b 화학식의 α-아미노산 잔기이다;

Q⁴ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

Q⁷ 은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;

k=1이면

k=3이면

L²은 AA4; 또는 AA4^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (50)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기; 또는 또는 아미노산 잔기 및 산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합 또는 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합을 형성하고; 하기에서

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 P²에서 Dab; 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는

P² 는 Thr; Dap; Ala; Val tBuGly; 또는 Dab;

P³ 는 Tyr; Val; Ser; 또는 Thr;

P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; 또는 Gly;

P⁵ 는 Gly; 또는 Orn;

P⁶ 는 ^DDab; ^DArg; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 는 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 는 Trp; 또는 Val;

P⁹ 는 Ser; Hse; Thr; Glu; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 는 Val; tBuGly; Tyr; Trp; Ser; Nva; 또는 Ile;

P¹¹ 는 Ala; Ser; Thr; Dab; 또는 Glu;

X¹² 는 Val; Ser; Thr; Dab; 또는 Tyr;

X¹³ 는 ^DAla; ^DAla-NH₂; ^DSer; ^DSer-NH₂; 또는 Glyol;

단,

P¹ 가 Ser; 또는 Leu(3R)OH 인 경우 X¹² 는 Val 이고;

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;

P¹⁰ 이 Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다.

s=1, t=0, 및 u=1; 인 경우;

이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는

정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 또는 P¹⁰은 Tyr; 또는 X¹² is Tyr; Tyrol; 또는 Tyr-NH₂이고

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이고

P¹⁰이 Ser 인 경우, X¹²는 Val; 또는 Val-NH₂이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=1, 및 u=0 인 경우,

X¹³ 은 ^DAla; ^DAla-NH₂; ^DSer; ^DSer-NH₂; 또는 Glyol이다;

단,

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 는 Trp이고,

P¹⁰ 이 Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단 추가로,

P³이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 또는 P¹⁰는 Tyr이고,

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; Dab-NH₂; 또는 Tyr-NH₂이다;

단,

P¹이 Ser; Ac-Ser; Leu(3R)OH; 또는Ac-Leu(3R)OH 인 경우, X¹²는 Val; 또는 Val-NH₂ 이고,

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이고,

P¹⁰이 Ser 인 경우, X¹²는 Val; 또는Val-NH₂이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

락탐 결합에 의해; P²에서 Dab 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹ 은Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA 이다;

P² 는 Orn; 또는 Dab이다;

단,

P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는Dab;

Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu이다;

k=1 인 경우,

L¹ 은 ^DDab이다;

k=3 인 경우,

L¹ 은 Dab; 또는 NMeDab;

L² 는 Thr또는 Ser;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

k=1 또는 3 인 경우,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (51)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴ 는 ^DSer; pGlu; 또는 ^DpGlu;

P¹ 는 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;

P² 는 Thr;

P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; 또는 Gly;

P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser; Hse; Glu; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 Val; or tBuGly; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;

X¹² 는 Val; Ser; 또는 Thr;

X¹³ 은 ^DAla; ^DSer; ^DAla-NH₂; 또는 ^DSer-NH₂;

단,

P¹ 이 Leu(3R)OH 인 경우, X¹² 는 Val이고;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=1, t=0, 및 u=1; 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는 P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴는 pGu; ^DpGlu; Ac-Dab; 또는 6MeHeptA;

P¹은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;

P²는 Thr;

P³는 Tyr;

P⁴는 Dap; Dab; Ser; 또는 Gly;

P⁶는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷는 Ser; Thr; Dab; Hse; Ala; 또는 Gly;

P⁸는 Trp;

P⁹는 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰은 Val; tBuGly; Ile; 또는 Nva;

P¹¹은 Ala;

X¹²는 Val-NH₂; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Throl; Glyol; Val; Ser; 또는 Thr;

단,

P¹이 Leu(3R)OH 인 경우; X¹²는 Val; 또는 Val-NH₂이고;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=1, t=1, 및 u=0; 인 경우

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

P¹ 은 Val; HOVal; 또는 Ac-Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Val; Ser; 또는 Thr;

P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; 또는 Gly;

P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Hse; Ser; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;

X¹² 는 Tyr;

X¹³ 은 Glyol; ^DAla; ^DSer; ^DAla-NH₂;또는 ^DSer-NH₂;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=0, t=0, 및 u=1; 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

X¹⁴ 는 Ac-Dab; pGlu; 또는 ^DpGlu;

P¹ 은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;

P² 는 Thr;

P³ 는 Tyr;

P⁴ 는 Dap; Dab; Ser; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Dab-NH₂; Ala-NH₂; Dab; 또는 Ala;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

락탐 결합에 의해 Dab; 의 측쇄를 Asp; 또는 Glu 측쇄와 연결; 또는

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-^DVal; Prop-Val; Leu; Nle; Ac-Nle; Tyr; Ac-Tyr; Ser; Ac-Ser; pGlu; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA;

P² 은 Ala; Val; tBuGly; Dab; Dap; 또는 Thr;

P³ 은 Val; Ser; Thr; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; His; 또는 Gly

P⁵ 은 Gly; 또는 Orn;

P⁶ 은 Gly; ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 ^DArg;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp; 또는 Val;

P⁹ 은 Ser; Thr; Hse; Glu; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; Nva; Tyr; 또는 Trp;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;

X¹² 은 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr; Thr-NH₂; Throl; ^DThrol; Val-NH₂; Tyr-NH₂; Tyrol; 또는 Dab-NH₂;

단,

P¹ 이 Ser; 또는 Ac-Ser 인 경우, X¹² 는 Val-NH₂;

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

P¹¹ 은 Ser-NH₂; Ser; Ala; 또는 Ala-NH₂이다;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

P² 은 Orn; 또는 Dab;

P³ 은 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;

P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;

단,

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 또다른 특정 실시 양태 (52)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

k=1 인 경우,

L¹ 은 ^DDab이다;

k=3 인 경우,

L¹ 은 Dab; 또는 NMeDab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

k=1 또는 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)으로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (53)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 또는 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 HOVal; 또는 Ac-Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Val; Ser; 또는 Thr;

P⁴ 는 Dab;

P⁶ 는 ^DDab;

P⁷ 은 Hse;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Ser;

P¹⁰ 은 tBuGly;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 는 Tyr;

X¹³ 은 Glyol이다;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap이다;

k=3 인 경우, P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)으로 모듈 A와 연결되는 것;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 실시 양태 (54)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys; hCys; 또는 Pen 의 측쇄를 Cys; 또는 Pen 측쇄와 연결;

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp; 또는 Glu 측쇄와 연결

P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Asp; 또는 Glu의 측쇄와 P¹¹에서 Lys; 또는 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Dab 의 측쇄와 P¹¹에서 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-^DVal; Prop-Val; Nle; Ac-Nle; Tyr; Ac-Tyr; Ser-NH₂; pGlu; 3MeButA; 또는 2MePropA;

P² 은 Ala; Val; tBuGly; Dab; Dap; 또는 Thr;

P³ 은 Val; Ser; Thr; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Ser;또는 Thr;

P⁵ 은 Gly; 또는 Orn;

P⁶ 은 Gly; ^DDab; 또는 ^DArg;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dap;

P⁸ 은 Trp; Val;

P⁹ 은 Ser; Thr; Hse; Glu; Ala; His; Dab; 또는 Gly;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; Nva; Tyr; 또는 Trp;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;

X¹² 은 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr; Thr-NH₂; Throl;

^DThrol; Val-NH₂; Tyr-NH₂; Tyrol; 또는 Dab-NH₂;

단,

P¹ 이 Ser-NH_{2 인 경우}, X¹² 는 Val-NH₂;

P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu; 이다;

L¹ 은 Dab; 또는 NMeDab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; 또는 Dab이다;

k=1 또는 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)으로 모듈 A와 연결되는 것;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (55)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ 는 ^DSer;

P¹ 는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Tyr;

P⁴ 는 Ser; Dab; Dap; 또는 Gly;

P⁵ 는 Orn; 또는 Gly;

P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;

P⁷ 은 Dab; Thr; Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Glu; Ala; Ser; 또는 Hse;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile

P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;

X¹² 는 Thr;

X¹³ 은 ^DAla; 또는 ^DSer 이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=0, 또는 u=1 인 경우,

X¹⁴ 는 pGu; 또는 ^DpGlu 이다;

P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹² 는 Throl; Thr-NH₂; 또는 Thr이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=1, 또는 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 는 Val; HOVal; 또는 Ac-Val이다;

P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

X¹³ 은 Glyol이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,

X¹⁴ 는 Ac-Dab이다;

P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹ 은 Dab-NH₂; 또는 Dab이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,

P² ;P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

P¹¹은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;이고

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;

P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val이다;

P¹¹ 은 Ser-NH₂; 또는 Ser이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

P² 는 Orn; 또는 Dab 이다;

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;

단,

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

k=3 인 경우, P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)으로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (56)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는

X¹⁴ 는 ^DSer;

P¹ 는 Val;

P² 는 Thr;

P³ 는 Tyr;

P⁴ 는 Ser;

P⁶ 는 ^DDab;

P⁷ 은 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 는 Glu;

P¹⁰ 은 tBuGly;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 는 Thr;

X¹³ 은 ^DAla; 또는 ^DSer 이다;

단 추가로,

P⁵ 는 Glu; 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr;

L³ 은 Dap이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (57)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0; 인 경우,

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp; 또는 Glu 측쇄와 연결

락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Prop-Val; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;

P² 은 Ala; Val; 또는 Thr;

P³ 은 Val; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; 또는 Ser;

P⁵ 은 Gly; 또는 Orn;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; Hse; Dab; 또는 Glu;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; 또는 Glu;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile;

P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;

단,

P³ 가 Val 인 경우; P¹ 은 Ac-Tyr; 또는 X¹² 는 Tyrol이다;

단 추가로,

P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;

k=3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)으로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (58)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0 인 경우,

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;

P² 은 Thr;

P³ 은 Val; Ser; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Thr; 또는 Ser;

P⁵ 은 Orn;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; 또는 Glu;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 은 Ser; Serol; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Throl; Tyr-NH₂; 또는 Tyrol; 이다;

단,

P³ 가 Ser; 또는 Val 인 경우; P¹ 은 Ac-Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol이다;

단 추가로,

P⁵; 는 Glu; 또는 P⁶는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Abu; 또는 Thr;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; 또는 Dab이다;

k=3 인 경우, P⁵또는; P⁶의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)으로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (58)에서 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0; 인 경우,

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;

P² 은 Thr;

P³ 은 Val; Ser; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; Dap; Thr; 또는 Ser;

P⁵ 은 Orn;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; 또는 Glu;

P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile;

P¹¹ 은 Ala;

단,

단 추가로,

P⁵; 는 Glu; 또는 P⁶는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Abu; 또는 Thr;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; 또는 Dab이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 특정 실시 양태 (59)에서, 일반적인 화학식 (I)의 요소는 다음과 같이 정의된다 :

모듈 A의 경우

s=1, t=0 및 u=0; 인 경우,

이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys측쇄와 연결; 및/또는

P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;

P² 은 Thr;

P³ 은 Val; Ser; 또는 Tyr;

P⁴ 은 Dab; 또는 Ser;

P⁵ 은 Orn;

P⁶ 은 ^DDab;

P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dab;

P⁸ 은 Trp;

P⁹ 은 Ser; Hse; 또는 Glu;

P¹⁰ 은 Val; 또는 Ile;

P¹¹ 은 Ala;

X¹² 은 Ser; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Tyrol; 또는 Tyr-NH₂; 이다;

단,

단 추가로,

P⁵; 는 Glu; 또는 P⁶는 ^DGlu 이다;

단,

Q¹ 은 Dab;

Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;

Q³ 은 ^DLeu;

Q⁴ 는 Leu; Ile; Abu; 또는 Thr;

Q⁷ 은 Thr이다;

L¹ 은 Dab;

L² 는 Thr; 또는 Ser;

L³ 은 Dap; 또는 Dab이다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

이하, 본 발명의 목적에 적합하고 본 명세서에서 언급된 아미노산, 아미노 알코올, 하이드록시산 이들 또는 이들의 잔기가 일반적으로 채택된 통상적 인 관행에 상응하는 약어의 목록을 따른다.

아미노산, 아미노 알코올, 하이드록시산 및 산의 이러한 특정 결정에도 불구하고, 당업자에게는 이들 아미노산, 아미노 알콜, 하이드록시산 및 산의 구조적 및 물리-화학적 성질과 유사한 유도체가 유사한 생물학적 활성을 갖는 기능적 유사체를 초래한다는 것이 명백하고, 그러므로 여전히 본 발명의 요지의 일부를 형성한다.

Ala L-알라닌 (L-Alanine))

Arg L-아르지닌 (L-Arginine))

Asn L-아스파라긴 (L-Asparagine)

Asp L-아스파트산 (L-Aspartic acid))

Cit L-시트룰린 (L-Citrulline)

Cys L-시스테인 (L-Cysteine)

Gln L-글루타민 (L-Glutamine)

Glu L-글루탐산 (L-Glutamic acid))

Gly 글라이신 (Glycine))

His L-히스티딘 (L-Histidine)

Ile L-이소류신 (L-Isoleucine))

Leu L-류신 (L-Leucine))

Lys L-라이신 (L-Lysine))

Met L-메티오닌 (L-Methionine))

Orn L-오르니틴 (L-Ornithine)

Phe L-페닐알라닌 (L-Phenylalanine))

Ser L-세린 (L-Serine)

Thr L-쓰레오닌 (L-Threonine))

Trp L-트립토판 (L-Tryptophan)

Tyr L-타이로신 (L-Tyrosine))

Val L-발린 (L-Valine)

Abu (S)-2-아미노부티르산 ((S)-2-aminobutanoic acid)

Abu(4N₃) (S)-2-아미노-4-아지도부탄산 ((S)-2-amino-4-azidobutanoic acid)

Agp (S)-2-아미노-3-구아니디노프로피온산

((S)- 2-amino-3-guanidinopropanoic acid)

Ala(tBu) (S)-2-아미노-4,4-다이메틸펜탄산

((S)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid)

Ala(4butoxyPhUr) (S)-2-아미노-3-(3-(4-부톡시페닐)유레이도)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-(4-butoxyphenyl)ureido)propanoic acid)

Ala(cHex) (S)-2-아미노-3-사이클로헥실프로판산

((S)-2-amino-3-cyclohexylpropanoic acid)

Ala(cPr) (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로판산

((S)-2-amino-3-cyclopropylpropanoic acid)

Ala(iPrUr) (S)-2-아미노-3-(3-이소프로필)유레이도)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-isopropylureido)propanoic acid)

Ala(2ClPhUr) (S)-2-아미노-3-(3-(4-클로로페닐)유레이도)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-(2-chlorophenyl)ureido)propanoic acid))

Ala(4ClPhUr) (S)-2-아미노-3-(3-(2-클로로페닐)유레이도)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-(4-chlorophenyl)ureido)propanoic acid)

Ala(2Furyl) (S)-2-아미노-3-(퓨란-2-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(furan-2-yl)propanoic acid)

Ala(3Furyl) (S)-2-아미노-3-(퓨란-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(furan-3-yl)propanoic acid)

Ala(1Im) (S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(1H-imidazol-1-yl)propanoic acid)

Ala(2Im) (S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)propanoic acid)

Ala(Ppz) (S)-2-아미노-3-(피페라진-1-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(piperazin-1-yl)propanoic acid)

Ala(cPr) (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로판산

((S)-2-amino-3-cyclopropylpropanoic acid)

Ala(Pyrazinyl) (S)-2-아미노-3-(피라진-2-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(pyrazin-2-yl)propanoic acid)

Ala(1Pyrazolyl) (S)-2-아미노-3-(1H-피라졸-1-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoic acid)

Ala(3Pyrazolyl) (S)-2-아미노-3-(1H-피라졸-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(1H-pyrazol-3-yl)propanoic acid)

Ala(2Pyrimidin) (S)-2-아미노-3-(피리미딘-2-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(pyrimidin-2-yl)propanoic acid)

Ala(4Pyrimidin) (S)-2-아미노-3-(피리미딘-4-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(pyrimidin-4-yl)propanoic acid)

Ala(5Pyrimidin) (S)-2-아미노-3-(피리미딘-5-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(pyrimidin-5-yl)propanoic acid)

Ala(3PyrMeUr) (S)-2-아미노-3-(3-(피리딘-3-일메틸)유레이도)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-(pyridin-3-ylmethyl)ureido)propanoic acid)

Ala(2Quin) (S)-2-아미노-3-(퀴놀린-2-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(quinolin-2-yl)propanoic acid)

Ala(3Quin) (S)-2-아미노-3-(퀴놀린-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(quinolin-3-yl)propanoic acid)

Ala(4Quin) (S)-2-아미노-3-(퀴놀린-4-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(quinolin-4-yl)propanoic acid)

Alb (S)-2-아미노-3-유레이도프로판산

((S)-2-amino-3-ureidopropanoic acid)

tBuGly (S)-2-아미노-3,3-다이메틸부탄산

((S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid)

Bbta (S)-2-아미노-3-(1-벤조사이오펜-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(1-benzothiophen-3-yl)propanoic acid)

Bip (S)-2-아미노-3-(4-바이페닐일)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-biphenylyl)propanoic acid)

Cpa (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸프로판산

((S)-2-amino-3-cyclopentylpropanoic acid)

Cha (S)-2-아미노-3-사이클로헥실프로판산

((S)-2-amino-3-cyclohexylpropanoic acid)

Cpg (S)-2-아미노-2-사이클로펜틸아세트산

((S)-2-amino-2-cyclopentylacetic acid)

Chg (S)-2-아미노-2-사이클로헥실아세트산

((S)-2-amino-2-cyclohexylacetic acid)

Dab (S)-2,4-다이아미노부티르산

((S)-2,4-diaminobutanoic acid)

Dab(Ac) (S)-4-아세트아미도-2-아미노부티르산

((S)-4-acetamido-2-aminobutanoic acid)

Dab(cPr) (S)-2-아미노-4-(사이클로프로필아미도)부탄산

((S)-2-amino-4-(cyclopropylamino)butanoic acid)

Dab(iPr) (S)-2-아미노-4-(이소프로필아미노)부탄산

((S)-2-amino-4-(isopropylamino)butanoic acid)

Dab(Me) (S)-2-아미노-4-(메틸아미노)부탄산

((S)-2-amino-4-(methylamino)butanoic acid)

Dab(2PyrMe) (S)-2-아미노-4-(피리딘-2-일메틸아미노)부탄산

((S)-2-amino-4-(pyridin-2-ylmethylamino)butanoic acid)

Dab(Arg) (S)-2-아미노-4-((S)-2-아미노-5-구아니디노-펜탄아미도)부탄산 ((S)-2-amino-4-((S)-2-amino-5-guanidino-pentanamido)butanoic acid)

Dap (S)-2,3-디아미노프로판산

((S)-2,3-diaminopropanoic acid)

Dap(Ac) (S)-3-아세트아미도-2-아미노프로판산

((S)-3-acetamido-2-aminopropanoic acid)

Dap(AcThr) (S)-3-((2S,3R)-2-아세트아미도-3-하이드록시부탄아미도)-2 -아미노 프로판산

((S)-3-((2S,3R)-2-acetamido-3-hydroxybutanamido)-2-aminopropanoic acid)

Dap(cPr) (S)-2-아미노-3-(사이클로프로필아미도)프로판산

((S)-2-amino-3-(cyclopropylamino)propanoic acid)

Dap(iPr) (S)-2-아미노-3-(이소프로필아미노)프로판산

((S)-2-amino-3-(isopropylamino)propanoic acid)

Dap(MeSO₂) (S)-2-아미노-3-(메틸설폰아미도)프로판산

((S)-2-amino-3-(methylsulfonamido)propanoic acid)

Dap(2,3-OHpropionyl) (2S)-2-아미노-3-(2,3-다이하이드록시프로판아미도)프로 판산 ((2S)-2-amino-3-(2,3-dihydroxypropanamido)propanoic acid)

Dap(Thr) S)-2-아미노-3-((2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시부탄아미도)-프로판산 ((S)-2-amino-3-((2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanamido)-propanoic acid)

Dap(Glu) (S)-4-아미노-5-((S)-2-아미노-2-카복시에틸아미노)-5-옥소-펜탄산

((S)-4-amino-5-((S)-2-amino-2-carboxyethylamino)-5-oxo-pentanoic acid)

Dab(Trp) (S)-2-아미노-4-((2S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-부탄산

((S)-2-amino-4-((2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanamido)-butanoic acid)

Gly(cPr) (S)-2-아미노-2-사이클로프로필아세트산

((S)-2-amino-2-cyclopropylacetic acid)

hAla(1Im) (S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-1-일)-부탄산

((S)-2-amino-3-(1H-imidazol-1-yl)-butanoic acid)

hAla(2Im) (S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-2-일)-부탄산

((S)-2-amino-3-(1H-imidazol-2-yl)-butanoic acid)

hArg (S)-2-아미노-6-구아니디노헥산산

((S)-2-amino-6-guanidinohexanoic acid)

hCha (S)-2-아미노-4-사이클로헥실부탄산

((S)-2-amino-4-cyclohexylbutanoic acid)

hCys, hCy, Hcy (S)-2-아미노-4-머캅토부탄산

((S)-2-amino-4-mercaptobutanoic acid)

hGlu (S)-2-아미노-헥산 (이산 ((S)-2-amino-hexanedioic acid)

hHis (S)-2-아미노-4-(1H-이미다졸-5-일)부탄산

((S)-2-amino-4-(1H-imidazol-5-yl)butanoic acid)

hLeu (S)-2-아미노-5-메틸헥산산 ((S)-2-amino-5-methylhexanoic acid)

hLys (S)-2,7-다이아미노헵탄산 ((S)-2,7-diaminoheptanoic acid)

h2Pal (S)-2-아미노-4-(피리딘-2-일)-부탄산

((S)-2-amino-4-(pyridin-2-yl)-butanoic acid)

h3Pal (S)-2-아미노-4-(피리딘-3-일)-부탄산

((S)-2-amino-4-(pyridine-3-yl)-butanoic acid)

h4Pal (S)-2-아미노-4-(피리딘-4-일)-부탄산

((S)-2-amino-4-(pyridine-4-yl)-butanoic acid)

hSer, Hse (S)-2-아미노-4-하이드록시부탄산

((S)-2-amino-4-hydroxybutanoic acid)

hTrp (S)-2-아미노-4-(1H-인돌-3-일)부탄산

((S)-2-amino-4-(1H-indol-3-yl)butanoic acid)

hTyr (S)-2-아미노-4-(4-하이드록시페닐)부탄산

((S)-2-amino-4-(4-hydroxyphenyl)butanoic acid)

His(Me) (S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)propanoic acid)

His(Bn) (S)-2-아미노-3-(1-벤질-1H-이미다졸-5-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(1-benzyl-1H-imidazol-5-yl)propanoic acid)

Leu(3R)OH (2S, 3R)-2-아미노-3-하이드록시-4-메틸펜탄산

((2S, 3R)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanoic acid)

Lys(Bz) (S)-2-아미노-6-벤즈아미도헥산산

((S)-2-amino-6-benzamidohexanoic acid)

Lys(Me) (S)-2-아미노-6-(메틸아미노)헥산산

((S)-2-amino-6-(methylamino)hexanoic acid)

Lys(Nic) (S)-2-아미노-6-(니코틴아미도)헥산산

((S)-2-amino-6-(nicotinamido)hexanoic acid)

Met(O₂) (S)-2-아미노-4-(메틸설포닐)부탄산

((S)-2-amino-4-(methylsulfonyl)butanoic acid)

1Nal (S)-2-아미노-3-나프탈렌-1-일프로판산

((S)-2-amino-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid)

2Nal (S)-2-아미노-3-나프탈렌-2-일프로판산

((S)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid)

Nle (S)-2-아미노-헥산산 ((S)-2-amino-hexanoic acid)

Nle(6OBn) (S)-2-아미노-6-(벤질옥시)헥산산

((S)-2-amino-6-(benzyloxy)hexanoic acid)

NMeGly N-메틸글라이신 (N-Methylglycine))

NMeAla L-N-메틸알라닌(L-N-Methylalanine))

NMeAbu N-메틸-(S)-2-아미노부티르산 (N-Methyl-(S)-2-aminobutanoic acid)

NMeAsp L-N-메틸아스파트산 (L-N-Methylaspartic acid)

NMeDap (S)-2-메틸아미노-3-아미노프로판산

((S)-2-methylamino-3-aminopropanoic acid)

NMeGlu L-N-메틸글루탐산 (L-N-Methylglutamic acid)

NMehGlu (S)-2메틸아미노-헥산이산 ((S)-2methylamino-hexanedioic acid)

NMeVal L-N-메틸발린 (L-N-Methylvaline)

NMeNva L-N-노르발린 (L-N-Norvaline)

NMeLeu L-N-메틸류신 (L-N-Methylleucine)

NMeIle L-N-메틸아이소류신 (L-N-Methylisoleucine)

NMeNle L-N-메틸노르류신 (L-N-Methylnorleucine)

NMeAla L-N-메틸알라닌 (L-N-Methylalanine)

NMeAbu (S)-2-메틸아미노부티르산 ((S)-2-methylaminobutanoic acid)

NMeTrp L-N-메틸트립토판 (L-N-Methyltryptophan)

NMeTyr L-N-메틸타이로신 (L-N-Methyltyrosine)

NMePhe L-N-메틸페닐알라닌 (L-N-Methylphenylalanine)

NMeCys L-N-메틸시스테인 (L-N-Methylcysteine)

NMehCy (S)-2-메틸아미노-4-머캅토부탄산

((S)-2-methylamino-4-mercaptobutanoic acid)

NMePen (S)-2-메틸아미노-3-메틸-3-설파닐-부탄산

((S)-2-methylamino-3-methyl-3-sulfanyl-butanoic acid)

NMeDab (S)-2-메틸아미노-4-아미노부티르산

((S)-2-methylamino-4-aminobutanoic acid)

NMeOrn L-N-메틸오르니틴 (L-N-Methylornithine

NMeLys L-N-메틸라이신 (L-N-Methyllysine)

Nva (S)-2-아미노펜탄산 ((S)-2-aminopentanoic acid)

OctG (S)-2-아미노데칸산 ((S)-2-aminodecanoic acid)

Orn(Ac) (S)-5-아세트아미도-2-아미노펜탄산

((S)-5-acetamido-2-aminopentanoic acid)

Orn(cPr) (S)-2-아미노-5-(사이클로프로필아미도)펜탄산

((S)-2-amino-5-(cyclopropylamino)pentanoic acid)

Orn(iPr) (S)-2-아미노-5-(이소프로필아미노)펜탄산

((S)-2-amino-5-(isopropylamino)pentanoic acid)

2Pal (S)-2-아미노-3-(피리딘-2-일) 프로판산

((S)-2-amino-3-(pyridine-2-yl) propionic acid)

3Pal (S)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(pyridine-3-yl)propionic acid)

4Pal (S)-2-아미노-3-(피리딘-4-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(pyridine-4-yl)propionic acid)

Pen (R)-2-아미노-3-메틸-3-설파닐-부탄산

((R)-2-amino-3-methyl-3-sulfanyl-butanoic acid)

pGlu L-피로글루탐산, (S)-2-피롤리돈-5-카복시산

(L-pyroglutamic acid, (S)-2-pyrrolidone-5-carboxylic acid)

Phe(2Cl) (S)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로판산 ((S)-2-amino-3-(2-chlorophenyl)propanoic acid)

Phe(3Cl) (S)-2-아미노-3-(3-클로로페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-chlorophenyl)propanoic acid)

Phe(4Cl) (S)-2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid)

Phe(3,4Cl₂) (S)-2-아미노-3-(3,4-di클로로페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propanoic acid)

Phe(2F) (S)-2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(2-fluorophenyl)propanoic acid)

Phe(3F) (S)-2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-fluorophenyl)propanoic acid)

Phe(4F) (S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid)

Phe(3,4F₂) (S)-2-아미노-3-(3,4-다이플루오로페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propanoic acid)

Phe(3CN) (S)-2-아미노-3-(3-사이아노페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-cyanophenyl)propanoic acid)

Phe(4CN) (S)-2-아미노-3-(4-사이아노페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-cyanophenyl)propanoic acid)

Phe(2CF₃) (S)-2-아미노-3-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)propanoic acid)

Phe(3CF₃) (S)-2-아미노-3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propanoic acid)

Phe(4CF₃) (S)-2-아미노-3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propanoic acid)

Phe(3,4(CF₃)₂) (S)-2-아미노-3-(3,4-bis(트라이플루오로메틸)페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3,4-bis(trifluoromethyl)phenyl)propanoic acid)

Phe(4COOMe) (S)-2-아미노-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)propanoic acid)

Phe(4NH₂) (S)-2-아미노-3-(4-아미노페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-aminophenyl)propanoic acid)

Phe(3OH) (S)-2-아미노-3-(3-하이드록시페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)propanoic acid)

Phg (S)-2-아미노-2-페닐아세트산

((S)-2-amino-2-phenylacetic acid)

Pip 4-아미노피페리딘-4-카복시산

(4-aminopiperidine-4-carboxylic acid)

Pra L-프로파길글라이신 (L-propargylglycine)

Sar; NMeGly N-메틸글라이신 (N-Methylglycine)

Ser(Bn) (S)-2-아미노-3-(벤질옥시)프로판산

((S)-2-amino-3-(benzyloxy)propanoic acid)

Ser(Me) (S)-2-아미노-3-메톡시-프로판산

((S)-2-amino-3-methoxy-propanoic acid)

Thi (S)-2-아미노-3-(사이오펜-2-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(thiophen-2-yl)propanoic acid)

alloThr (2S,3S)-2-아미노-3-하이드록시부탄산

((2S,3S)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid)

Thr(Bn) (2S,3R)-2-아미노-3-(벤질옥시)부탄산

((2S,3R)-2-amino-3-(benzyloxy)butanoic acid)

Thr(Me) (2S,3R)-2-아미노-3-(메틸옥시)부탄산

((2S,3R)-2-amino-3-(methyloxy)butanoic acid)

Trp(7Aza) (S)-2-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)propanoic acid)

Trp(5Br) (S)-2-아미노-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(5-bromo-1H-indol-3-yl)propanoic acid)

Trp(6Br) (S)-2-아미노-3-(6-브로모-1H-인돌-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(6-bromo-1H-indol-3-yl)propanoic acid)

Trp(6CF₃) (S)-2-아미노-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(6-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)propanoic acid)

Trp(5Cl) (S)-2-아미노-3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(5-chloro-1H-indol-3-yl)propanoic acid)

Trp(6Cl) (S)-2-아미노-3-(6-클로로-1H-인돌-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(6-chloro-1H-indol-3-yl)propanoic acid)

Trp(5,6Cl) (S)-2-아미노-3-(5,6-다이클로로-1H-인돌-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(5,6-dichloro-1H-indol-3-yl)propanoic acid)

Trp(5OH) (S)-2-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoic acid)

Tyr(Bn) (S)-2-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-(benzyloxy)phenyl)propanoic acid)

Tyr(Me) (S)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid)

Tyr(Ph) (S)-2-아미노-3-(4-페놀페녹시)프로판산

((S)-2-amino-3-(4-phenoxyphenyl)propanoic acid)

Tyr(4OHPh) (S)-2-아미노-3-[4-(4-하이드록시페녹시)페닐]프로판산

((S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]propanoic acid)

Tyr(3F) (S)-2-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)프로판산

((S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)propanoic acid)

Tza (S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로판산

((S)-2-amino-3-(thiazol-4-yl)propanoic acid)

Glyol 2-아미노-에탄올 (2-amino-ethanol)

Serol 2-아미노-프로판-1,3-다이올 (2-amino-propane-1,3-diol)

Throl (2R, 3R)-2-아미노-부탄-1,3-다이올

((2R, 3R)-2-amino-butane-1,3-diol)

Tyrol (2S)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)-프로판-1-올

((2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-propane-1-ol)

HOVal (S)-2-하이드록시-3-메틸-부탄산

((S)-2-hydroxy-3-methyl-butanoic acid

3MPA 3-머캅토프로판산 (3-mercaptopropanoic acid)

3MeButA 3-메틸-부탄산 (3-methyl-butanoic acid)

2MePropA 2-메틸-프로판산 (2-methyl-propanoic acid)

6MeHeptA 6-메틸-헵탄산 (6-methyl-heptanoic acid)

D-이성질체의 약어, 예를 들어 ^DLys는 상기 기재된 적절한 아미노산의 2-위치에서 에피머에 해당한다. 아미노산의 일반적인 설명, 예를 들어 AA1^D를 상응하는 α- 에피머로 갖는 AA1에 대해서도 동일하게 적용된다.

약어 "Ac-"에 이어서 아미노산 또는 아미노산 잔기는 상기 열거된 바와 같이 N-아세틸화된 아미노산 또는 아미노산 잔기에 상응한다 :

Ac-Trp N-acetyl-L-tryptophan

((S)-2-acetylamino-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid

약어 "Prop-"에 이어 상기 열거된 아미노산 또는 아미노산 잔기는 예를 들어 N-아세틸화된 아미노산 또는 아미노산 잔기에 상응한다 :

Prop-Val N-propanoyl-L-valine

(S)-2-propanoylamino-3-methyl-butanoic acid

약어 "-NH₂" 앞에 열거된 아미노산 또는 아미노산 잔기는 C-말단 아미드화된 아미노산 또는 아미노산 잔기에 상응하며, 예시는 하기와 같다 :

Cys-NH₂ (R)-2-amino-3-mercaptopropanamide

약어 "-NHMe"에 앞에 열거된 아미노산, 또는 아미노산 잔기는 C-말단 아미드화된 아미노산 또는 아미노산 잔기에 상응하며, 예시는 하기와 같다:

Ser-NHMe (S)-2-amino-3-hydroxy-N-methylpropanamide

(S)-2-amino-3-hydroxy-propanoic acid methylamide

약어 "-OiPr" 앞에 열거된 아미노산, 또는 아미노산 잔기는 아미노산의 C- 말단 에스테르, 또는 아미노산 잔기에 상응하며, 예시는 하기와 같다:

Ser-OiPr (S)-2-amino-3-hydroxy-propanoic acid isopropyl ester

(S)-isopropyl 2-amino-3-hydroxypropanoate

본 발명의 바람직한 실시 양태 (60)에서, 화학식 (I)의 β- 헤어핀 펩티도미메틱스는 실시예 1 내지 385로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이의 서열은 표 1에 나타내며;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 보다 바람직한 실시 양태 (61)에서, 화학식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 3, 41, 72, 73, 79, 84, 88, 92, 96, 99, 100, 103 - 117, 119, 120, 126, 128, 129, 132 - 145, 147, 148, 150, 151, 153 , 154, 156, 159, 161, 166, 168, 172, 185, 193, 199, 201 - 204, 206, 219, 221 - 226, 232, 233, 250, 276, 281, 282, 289, 297, 310 , 334, 340, 341, 350, 351, 359, 365, 375, 379,

이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 보다 더 바람직한 실시 양태 (62)에서, 화학식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 39, 41 - 43, 58, 65, 92, 96, 100, 113 - 116, 128, 132, 137, 139, 143, 150, 161, 188, 215, 219, 257 - 261, 266, 270, 274 -284, 289, 293 - 300, 306, 309 - 311, 331 - 341, 343 - 345, 350, 351, 358, 359, 361 - 365, 370, 375, 376, 379, 380 - 383

이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 특히 바람직한 실시 양태 (63)에서, 화학식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 1 - 39, 41 - 68, 72 - 231, 251 - 366, 384 및 385, 이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 보다 바람직한 실시 양태 (64)에서, 화학식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 1 - 5, 39, 41 - 56, 58 - 68, 72 - 124, 127 - 217, 219 - 231, 251 - 365, 366 및 385, 이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 가장 바람직한 실시 양태 (65)에서, 화학식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 39, 100, 113, 114, 115, 128, 132, 137, 260, 276 - 279, 281, 282, 289, 293, 297, 306, 310, 334, 340, 341, 350 및 351, 이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 바람직한 실시 양태 (66)에서 일반 식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 1 내지 266, 이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시 양태 (67)에서 화학식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 3, 41, 72, 73, 79, 84, 88, 92, 96, 99, 100, 103 - 117, 119, 120, 126, 128, 129, 132 - 145, 147, 148, 150, 151, 153, 154, 156, 159, 161, 166, 168, 172, 185, 193, 199, 201 - 204, 206, 219, 221 - 226, 232, 233 및 250,

이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 바람직한 실시 양태 (68)에서 일반 식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 39, 41 - 43, 58, 65, 92, 96, 100, 113 - 116, 128, 132, 137, 139, 143, 150, 161, 188, 215, 219, 257 - 261 및 266,

이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 바람직한 실시 양태 (69)에서, 화학식 (I)의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :

실시예 39, 100, 113, 114, 115, 128 및 132,

이들의 시퀀스는 표 1에 개시되어 있다;

또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

본 발명에 따르면, 이들 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

기술된 공정은 수지상 단편 커플링 전략에 기초하고 다음을 포함한다 :

(I) 상기 정의된 바와 같이, 모듈 B 및 링커 L의 아미노산 잔기를 포함하는 완전히 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 생성하는 단계,

상기 정의된 바와 같이, 모듈 B의 Q⁷ 위치에서 아미노산 잔기의 고체 지지체에 커플링하는 단계는 상기 아미노산 잔기의 하이드록실기를 통해 이루어지는 경우 :

다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:

(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 B의 Q⁷ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 기능화된 고체 지지체를 커플링하는 단계; 상기에 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기도 마찬가지로 적절하게 보호되고;

(b) 단계 (a)에서 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 Q⁶에 상응하는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;

(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;

(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 Q⁵ 내지 Q¹에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;

(f) 필요하거나 원하는 경우, 위치 Q¹에서 N- 보호 그룹 및 위치 Q⁷에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 상기 정의된 바와 같이 위치 Q7에서 이와 같이 유리된(liberated) 카르복실기와 모듈 B의 Q¹에서 아미노기와 아미드 결합을 형성함으로써 마크로 락탐 사이클을 생성하는 단계;

(g) L이 존재하는 경우 (k=1, 2 또는 3), 상기 정의된 바와 같이, 목적하는 최종 생성물에서 위치 L^k 내지 L¹에 존재하는 임의의 작용기에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 수행하는 단계, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절하게 보호되고, ; 원하거나 필요하다면, 커플링 후, 위치 Q¹에서 N- 보호된 기(group) 및 위치 Q⁷에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 위치 Q⁷에서 이와 같이 유리된(liberated) 카르복실기와 모듈 B의 Q¹에서 아미노기와 아미드 결합을 형성함으로써 상기 정의된 바와 같이 마크로 락탐 사이클을 생성하는 단계;

(h) L이 존재하고 원하는 경우 L¹ 위치에서 N- 보호 그룹을 제거하는 단계;

(i) L이 존재하지 않고 원하는 경우 Q¹ 위치에서 N- 보호 그룹을 제거하는 단계;

(j) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;

(k) 원하는 경우, 이렇게 유리된(liberated) 하이드 록실 그룹을 위치 Q⁷에서 선택적으로 보호하는 단계;

(l) L이 존재하고 필요한 경우, L¹ 위치에서 N-보호기를 제거하는 단계; 과

(m) L이 존재하지 않고 필요하다면, 위치 Q¹에서 N-보호기를 제거하는 단계;

상기 정의된 바와 같이, 모듈 B의 위치 Q⁷에서 아미노산 잔기의 고체 지지체에 커플링하는 단계가 상기 아미노산 잔기의 카르복실기를 통해 이루어지는 경우 :

(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 Q⁶에 상응하는 아미노산의 N-보호된 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;

(f) L이 존재하는 경우 (k=1, 2 또는 3), 상기 정의된 바와 같이, 목적하는 최종 생성물에서 위치 L^k 내지 L¹에 존재하는 임의의 작용기에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절하게 보호되고;

(g) 원한다면, Q¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하는 단계;

(h) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;

(i) 원하는 경우, Q¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하는 단계;

(j) 위치 Q⁷에서 유리된(liberated) 카르복실기와 모듈 B의 Q¹에서 아미노기와 아미드 결합을 형성함으로써 상기 정의된 바와 같은 마크로 락탐 사이클을 생성하는 단계;

(k) L이 존재하면, L¹ 위치에서 N-보호기를 제거하는 단계; 과

(l) L이 존재하지 않으면, 위치 Q¹에서 N-보호기를 제거하는 단계;

(II) 상기 정의된 바와 같이, 모듈 A, 모듈 B 및 링커 L의 잔기를 포함하는 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 생성하는 단계;

s=1, t=1 및 u=1 인 경우;

다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:

(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A의 X¹³ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우 N-보호된 아미노 알코올 유도체와 적절하게 기능화된 고체 지지체를 커플링 하는 단계; 상기 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 N-보호된 아미노 알코올 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;

(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 X¹²위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;

(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹¹ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;

(f) Pⁿ(n=5, 6, 또는 7) 에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 절차 (I)로부터 수득된 펩티드 단편의 유리(free) 아미노기와 Pⁿ에서의 유리된(liberated) 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성함으로써 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 커플링시키는 단계;

(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 p¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고; 및

원하는 경우, 아미노산의 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된(liberated) 반응성기(들)를 화학적으로 변환(transforming)시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계 ;

(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 X¹⁴에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고; 및

원하는 경우, 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기(들)를 화학적으로 변환시켜 쇄간 연결(들)을 형성하는 단계;

(i) 원하는 경우, X¹⁴ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;

(j) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;

(k) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;

(l) 원하는 경우, 분자에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변형을 수행하여 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합(들)을 형성하고;

(m) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기를 화학적으로 변환시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계;

(n) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;

(o) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 반응성기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;

(p) 원하는 경우, 상기 정의된 바와 같이, 분자 내에 존재하는 둘 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하여 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계; 및

(q) 원하는 경우, 상기의 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시키거나 또는 이와 같이 수득된 약학적으로 허용 가능한 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;

s=1, t=0 및 u=1 인 경우,

다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:

(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A의 X¹² 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우 N-보호된 아미노 알코올 유도체와 적절하게 기능화된 고체 지지체를 커플링 하는 단계; 상기 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 N-보호된 아미노 알코올 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;

(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 P¹¹위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;

(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹⁰ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;

s=1, t=1 및 u=0 인 경우, :

다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:

(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 P²에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고; 및

(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 하이드록시산 유도체, 또는 원하는 경우 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 하이드록시산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고; 및

(i) 원하는 경우, P¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;

s=0, t=0 및 u=1 인 경우;

다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:

(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A 의 P¹¹ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 기능화된 고체 지지체를 커플링하는 단계; 상기에 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기도 마찬가지로 적절하게 보호되고;

(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 P¹⁰위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;

(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P⁹ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;

(m) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)를 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기를 화학적으로 변환시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계;

s=1, t=0 및 u=0 인 경우;

다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:

(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

P¹¹은 -카보닐 부착 지점으로부터 P²의 -질소(N)에 연결되지 않으며;

다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:

(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A 의 P¹¹ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 기능화된 고체 지지체를 커플링하는 단계, 상기에 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기도 마찬가지로 적절하게 보호되고;

(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,

다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:

(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;

(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 p²에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고;

(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 하이드록시산 유도체, 또는 원하는 경우 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 하이드록시산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고;

(k) 원한다면, P² 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하는 단계;

(l) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;

(m) 원하는 경우, 위치 P¹¹에서 상기 유리된 카르복실기와 위치 P²의 상기 아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합 형성하는 단계;

(n) 원하는 경우 및 필요한 경우, P² 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하는 단계; 및 위치 P¹¹에서 카르복실기와 위치 P²에서 유리된 아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합 형성;

(o) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;

(p) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계; 및

본원에 정의된 화합물의 거울상 이성질체는 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이들 거울상 이성질체는 모든 키랄 출발 물질의 거울상 이성질체가 사용되는 상기 방법의 변형에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 상기 기재된 바와 같은 방법을 적용함으로써 수득될 수 있으며, 주요 공정 단계는 하기 섹션에 보다 상세하게 기재되어있다.

본 발명의 방법은 유리하게는 본 발명의 β 헤어핀 펩티도미메틱스의 라이브러리를 생성하기 위해 병렬 어레이 합성으로서 수행될 수 있다. 이러한 병렬 합성은 다수의 어레이 (일반적으로 12 내지 576, 전형적으로는 96)를 얻을 수 있게 한다.

생성물에 의한 이량체 및 중합체의 형성을 최소화 하면서 중간 내지 높은 수율 및 한정된 순도로 상기 기재된 바와 같은 화합물. 기능화된 고체 지지체 (즉, 고체 지지체 및 링커 분자)의 적절한 선택이 중요한 역할을 한다.

기능화된 고체 지지체는 바람직하게는 1-5%가 디비닐벤젠으로 가교된 폴리스티렌; 폴리에틸렌글리콜스페이서(Tentagel^TM)로 코팅된 폴리스티렌; 및 폴리아크릴아미드 수지로부터 편리하게 유도된다(참조: D. Obrecht, J.-M. Villalgordo, “Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998 ).

고체 지지체는 한 말단에 고체 지지체에 부착하기 위한 고정기(anchoring group)를 포함하고 다른 말단에는 후속 화학적 변형 및 절단 절차에 사용되는 선택적으로 절단 가능한 작용기를 함유하는 링커, 즉 이관능성 스페이서 분자에 의해 기능화된이다. 본 발명의 목적을 위해 두 가지 유형의 링커가 사용된다 :

타입 1 링커는 산성 조건 하에서 아미드기를 방출하도록 설계된다 (H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790에 개시됨). 이러한 종류의 링커는 아미노산의 카르복실기의 아미드를 형성하고; 이러한 링커 구조에 의해 기능화된 수지의 예는 4-[((((2,4-디메톡시페닐) Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도)아미노메틸] PS 수지, 4-[(((((2,4-디메톡시페닐) Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도)-아미노메틸]-4-메틸벤질아릴아민 PS 수지 (Rink 아미드 MBHA PS 수지) 및 4 [((((2,4-디메톡시페닐) Fmoc-아미노메틸)페녹시아세트아미도)아미노메틸] 벤즈 히드릴아민 PS 수지 (Rink 아미드 BHA PS 수지)를 포함한다. 지지체는 가장 바람직하게는 1-5%의 디비닐벤젠으로 가교되고 4-(((2,4-디메톡시페닐) Fmoc 아미노메틸) 페녹시아세트아미도) 링커에 의해 기능화된 폴리스티렌으로부터 유도된다.

타입 2 링커는 산성 조건 하에서 카르복실기를 결국 방출하도록 설계된다. 이러한 종류의 링커는 아미노산의 카르복실기와 산 불안정성 에스테르, 일반적으로 산성 불안정성 벤질, 벤즈히드릴 및 트리틸에스테르를 형성하고; 이러한 링커 구조의 예는 2-메톡시-4-하이드록시메틸-페녹시 (Sasrin^TM 링커), 4-(2,4-디메톡시페닐 하이드록시메틸)-페녹시 (Rink 링커), 4-(4-하이드록시메틸-3-메톡시페녹시)부티르산 (HMPB 링커), 트리틸 및 2-클로로트리틸을 포함한다. 바람직하게는, 지지체는 가장 바람직하게는 1-5% 디비닐벤젠으로 가교되고 2-클로로트리틸 링커에 의해 기능화된 폴리스티렌으로부터 유도된다.

병렬 어레이 합성으로 수행될 때, 본 발명의 방법은 이하에 기술된 바와 같이 유리하게 수행될 수 있지만, 본 발명의 하나의 단일 화합물 합성을 필요로 하는 경우에 이들 절차가 어떻게 변경되어야 하는지를 당업자는 명백하게 알 것이다.

병렬 방법에 의해 합성될 화합물의 총 수와 동일한 다수의 반응 용기 (일반적으로 12 내지 576, 전형적으로는 96)에 25 내지 1000 mg, 바람직하게는 60 mg의 적절한 기능화된 고체 지지체, 바람직하게는 1 내지 5%로 가교된 폴리스티렌 또는 텐타겔 수지가 로딩된다.

사용되는 용매는 수지를 팽윤시킬 수 있어야 하고 디클로로메탄 (DCM), 디메틸 포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디옥산, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 (THF), 에탄올 (EtOH)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 트리플루오로에탄올 (TFE), 이소프로필알코올 등을 들 수 있다. 하나 이상의 성분으로서 극성 용매 (예를 들어, 20% TFE/DCM, 35% THF/NMP)를 함유하는 용매 혼합물은 수지에 결합된 펩티드 사슬의 높은 반응성 및 용매화를 보장하는데 유리하다 (GB Fields, CG Fields, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207에 개시됨).

마일드한 산성 조건 하에서 C 말단 카르복실산 그룹을 방출하는 다양한 링커의 개발로, 측쇄(들)에서 작용기를 보호하는 산 불안정 그룹에 영향을 미치지 않으면 서, 보호된 펩티드 단편의 합성에서 상당한 진보가 이루어졌다. 2-메톡시-4-하이드록시벤질알코올-유도된 링커 (Sasrin^TM linker, Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008에 개시됨)는 희석된 트리플루오로아세트산 (DCM에서 0.5 1% TFA)으로 절단 가능하고, 펩티드 합성 동안 Fmoc 탈보호 조건에 안정적이며, Boc/tBu 기반 추가 보호기는 이 보호 체계와 호환된다. 본 발명의 방법에 적합한 다른 링커는 초산 불안정 4-(2,4-디메톡시페닐-하이드록시메틸)-페톡시 링커 (Rink linker, H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790에 개시됨)를 포함하고, 여기서 펩티드의 제거는 DCM에서 10% 아세트산 또는 DCM에서 0.2% 트리플루오로아세트산을 필요로하고; 모든 산 불안정 측쇄 보호기를 함유하는 펩티드 단편을 수득하기 위해 1% TFA/DCM으로 또한 절단되는 4-(4-하이드로메틸-3-메톡시페녹시)부티르산-유도된 링커 (HMPB-linker, Fl

rsheimer iniker, 1991, Peptides 1990: Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium, 131에 개시됨); 또한, 2-클로로트리틸클로라이드 링커는 빙초산/트리플루오로에탄올/DCM (1 : 2 : 7)의 혼합물을 사용하여 30분 동안 펩티드 분리를 허용한다. 알코올이기를 통한 링커에의 부착은 예를 들어 2-클로로트리틸클로라이드 링커를 사용하여 펩티드의 합성을 위한 대안적인 전략을 제공한다.

아미노산 및 그 잔기에 적합한 보호기는 예를 들어,

아미노기 (예 : 라이신의 측쇄에도 존재)

Cbz 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl)

Boc tert.-뷰틸옥시카보닐(tert.-butyloxycarbonyl)

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카보닐(9-fluorenylmethoxycarbonyl)

Alloc 알릴옥시카보닐(allyloxycarbonyl)

Teoc 트리메틸실릴에톡시카보닐(trimethylsilylethoxycarbonyl)

Tcc 트리클로에톡시카보닐(trichloroethoxycarbonyl)

Nps o-니트로페닐설포닐(o-nitrophenylsulfonyl)

Trt 트리페닐메틸 또는 트리틸(triphenylmethyl 또는 trityl)

ivDde 1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl;

알코올 성분을 가진 에스테르로의 전환에 의한 카르복실기의 경우 (예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산의 측쇄에 또한 존재함)

tBu tert.-뷰틸(tert.-butyl)

Bn 벤질(benzyl)

Me 메틸(methyl)

Ph 페닐(phenyl)

Pac 페나실 알릴(phenacyl allyl)

Tse 트리메틸실릴에틸(trimethylsilylethyl)

Tce 트리클로로에틸(trichloroethyl)

Dmab 4-N-(1-[디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴]-3-메틸뷰틸)-아미노벤질

(4-N-(1-[ dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene]-3-methylbutyl)-amino benzyl)

2-PhiPr 2-페닐-이소프로필(2-phenyl-isopropyl);

구아니디노기의 경우 (예 : 아르기닌의 측쇄에 있음)

Pmc 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)

Ts 토실(tosyl (i.e. p-toluenesulfonyl))

Cbz 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl)

Pbf 펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐(pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl);

및 하이드록이시기 (예를 들어 트레오닌 및 세린의 측쇄에 존재함)

tBu tert-부틸(tert-butyl)

Bn 벤질(benzyl)

Trt 트리틸(trityl)

Alloc(Alloc) 알릴옥시카보닐(allyloxycarbonyl)

9 개의 플루오레닐메톡시카보닐-(Fmoc)-보호된 아미노산 유도체는 본 발명의 β 헤어핀 펩티도미메틱스의 구성을 위한 빌딩 블록으로서 바람직하게 사용된다. 탈보호, 즉 Fmoc 기의 절단을 위해, CH₂Cl₂에서 25% 헥사플루오로-이소프로판올 뿐만 아니라 DMF에서 20% 피페리딘 또는 DMF에서 2% DBU/ 2% 피페리딘을 사용할 수 있다. 반응물, 즉 아미노산 유도체의 양은 일반적으로 기능화된 고체 지지체의 그램 당 밀리 당량 (meq/g) 로딩 (기준으로 폴리스티렌 수지의 경우 0.1 내지 2.85 meq/g)을 기준으로 1 내지 20 당량 (eq)이다.)는 원래 반응 튜브에 무게가 측정되었다. 필요한 경우, 추가의 등가물을 사용하여 적당한 시간 내에 반응을 완료시킬 수 있다. 선호되는 워크 스테이션 (그러나 이에 제한되지는 않음)은 Labsource의 Combi chem 스테이션, Protein Technologies의 Symphony 및 MultiSyn Tech의 Syro 신시사이저이며, 후자는 고체 지지체로부터 완전히 보호된 선형 펩티드를 분리하는 과정에서 이송 장치와 저장소 상자가 추가로 장착된다. 모든 합성기는 제어된 환경을 제공할 수 있으며, 예를 들어, 원한다면 불활성 기체 조건 하에서 뿐만 아니라 실온과 다른 온도에서 반응을 달성할 수 있다.

아미드 결합 형성은 아실화 단계를 위한 카르복실기의 활성화를 요구한다. 이 활성화가 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067 1068에 개시됨) 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys Res. Commun. 1976, 73, 336-342에 개시됨)와 같이 일반적으로 사용되는 카르보디이미드에 의해 수행될 때, 생성된 디사이클로헥실우레아 및 각각 디이소프로필우레아는 불용성이고, 각각 사용된 용매에 가용성이다. 카보디이미드 방법의 변형에서, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, K Chem. Ber. 1970, 103, 788-798에 개시됨)은 커플링 혼합물에 대한 첨가제로서 포함된다. HOBt는 탈수를 방지하고 활성화된 아미노산의 라세 미화를 억제하며 느린 커플링 반응을 개선하기 위한 촉매 역할을 한다.

에틸(하이드록시이미노)시아노아세테이트 (Oxyma Pure)는 카보디이미드-매개 커플링 반응에서 HOBt의 대안이다 (M. Itoh, Bull. Chem. Soc. Jpn 1973, 46, 2219-2221; J. Izdebski, Pol. J. Chem. 1979, 53, 1049-1057에 개시됨).

특정 포스포늄 시약은 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸-아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219 1222; Synthesis 1976, 751-752에 개시됨) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (Py BOP, Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208에 개시됨) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일-)1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)) 또는 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930에 개시됨);와 같은 것들이 직접 커플링 시약으로 사용되어 왔다. 이들 포스포늄 시약은 또한 보호된 아미노산 유도체와 HOBt 에스테르의 인시츄(in situ) 형성에 적합하다. 보다 최근에는 1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)클로로늄 헥사플루오로포스페이트 (PyClU) 뿐만 아니라 디페녹시포스포릴아지드 (DPPA) 또는 O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로 보레이트 (TATU) 또는 O-(7-아자-벤조트리아 졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트 (HATU)/7-아자-1 -하이드록시벤조트리아졸 (HOAt, Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279 -2281에 개시됨) 또는 O-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-1,1,3,3-테트라 메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU) 또는 헥사플루오로 포스페이트 (HCTU, Marder, Shivo 및 Albericio : HCTU 및 TCTU : 새로운 커플링 시약 : 개발 및 산업 응용, 포스터 발표, Gordon Conference 2002 년 2 월)도 커플링 시약으로 사용되었다. 특히, N-메틸화 아미노산 또는 펜타플루오로페닐 디페닐-포스피네이트 (FDPP, S. Chen, J. Xu, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6711에 개시됨) 커플링을 위한 시약으로 사용되었다.

거의 정량적인 커플링 반응이 필수적이라는 사실 때문에, 반응의 완료에 대한 실험적 증거를 갖는 것이 바람직하다. 수지 결합 펩티드 또는 펩티드의 분취량에 대한 양의 비색 반응이 1 차 아민의 존재를 정성적으로 나타내는 닌히드린 시험 (Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595에 개시됨)은 각각의 커플링 단계 후에 쉽고 빠르게 수행될 수 있다. Fmoc 화학적 성질은 Fmoc 발색단이 염기와 함께 방출될 때 Fmoc 발색단의 분광 광도 감지를 가능하게 한다 (Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42에 개시됨). 각각의 반응 용기 내의 수지 결합된 중간체는 순수한 용매 (들)에 반복적으로 노출 됨으로써 잔류 시약, 용매 및 생성물에 의해 과량으로 세척된다. 세척 절차는 약 30 회 (바람직하게는 약 5 회)까지 반복되어 시약, 용매 및 TLC, GC, LC-MS와 같은 방법 또는 세척 검사와 같은 부산물 제거 효율을 모니터링 한다. 수지-결합된 화합물을 반응 웰 내의 시약과 반응시킨 후, 과량의 시약, 부산물 및 용매를 제거하는 상기 기재된 절차는 최종 수지-결합된 완전 보호된 선형 펩티드가 수득될 때까지 각각의 연속적인 변형으로 반복된다.

완전히 보호된 선형 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L) 또는 완전히 보호된 펩티드 (모듈 B, 모듈 A 및 링커 L)가 고체 지지체로부터 분리되기 전에 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기를 화학적으로 변형 시키거나 (예 : 하기 기술된 바와 같이 여전히 트리틸-보호된 Cys 잔기로부터 출발하는 이황화 브릿지의 형성에 의해) 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)를 선택적으로 탈보호하고, 따라서 상기 정의된 바와 같이 가닥 간 연결 (들)을 형성하기 위해 해방된 반응성기를 화학적으로 전환 시키거나, 또는 분자 내에 존재하는 2 개의 보호된 작용기(들)를 선택적으로 탈보호하고, 따라서 상기 정의된 바와 같이 유리된 락탐 사이클 (모듈 B)을 형성하도록 유리된 반응성기를 화학적으로 변형시키는 것이 가능하다. 이로 인해, 문제의 작용기(들)는 초기에 존재하는 나머지 보호기에 영향을 미치지 않으면서 선택적으로 제거될 수 있는 보호기에 의해 보호되어야 한다.

Alloc (알릴옥시카보닐)은 분자 내에 존재하는 Fmoc과 같은 나머지 보호기에 영향을 미치지 않으면서 선택적으로 제거될 수 있는 아미노 보호기의 예이다. 이어서, 유리된 반응성기는 원하는 치환기를 도입하기에 적합한 작용제로 처리될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 도입될 아실 치환기에 상응하는 아실화제에 의해 아미노기가 아실화될 수 있다. 선택적으로 제거될 수 있는 다른 잘 알려진 직교 보호기는 알릴, dmab 또는 2-PhiPr, 카르복실 보호기의 예, 또는 추가 아미노 보호기인 ivdDe이다. 예를 들어 CH₂Cl₂ 중의 Pd° 및 페닐실란에 의한 allyl 보호기의 선택적 제거는 모듈 B (상기 기재된 바와 같이, 고체 지지체 상에 또는 보호된 펩티드 단편의 커플링 과정에서 [모듈 B 및 링커 L])의 마크로 락탐 형성 과정에서 사용될 수 있는 반면, 아미노기의 ivdDe 탈보호 단계는 예를 들어 DMF (v/v) 중의 히드라진 평균 5% 에 의해 수행되고, 완전히 보호된 펩티드가 여전히 부착되어 있다. 예를 들어, 고체 지지체는 락탐 쇄간 결합 형성 과정에서 중요한 역할을 할 수 있다.

고체 지지체(절단)로부터 완전히 보호된 펩티드를 분리한 후, 개별 용액/ 추출물은 완전히 보호된 펩티드를 분리하기 위해 필요에 따라 조작된다. 전형적인 조작은 증발, 농축, 액체/액체 추출, 산성화, 염기화, 중화 또는 용액에서의 추가 반응을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 고체 지지체로부터 분리되어 염기로 중화된 완전히 보호된 펩티드 유도체를 함유하는 용액을 증발시킨다.

상기 기술된 바와 같이 모듈 B의 마크로 락탐 형성, 또는 원하는 경우 상기 기술된 바와 같은 가닥간 연결 (들)의 형성은 DCM, DMF, 디옥산, THF 등과 같은 용매를 사용하는 용액에서 수행된다. 아미드 결합 형성을 위한 활성화제로서 앞서 언급된 다양한 커플링 시약이 고리화에 사용될 수 있다. 고리화 시간은 약 6-48 시간, 바람직하게는 약 16시간이다. 반응의 진행에 이어, 예를 들어 RP-HPLC (역상 고성능 액체크로마토그래피)가 이어진다.

이어서, 용매는 증발에 의해 제거되고, 완전히 보호된 사이클릭 펩티드 유도체는 DCM과 같은 물과 혼화되지 않는 용매에 용해되고, 커플링 시약 여분을 제거하기 위해 용액은 물 또는 수혼화성 용매의 혼합물로 추출되어 제거된다.

마지막으로, 완전히 보호된 펩티드 유도체 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)는 95% TFA, 2.5% H₂O, 2.5% TIS 또는 87.5% TFA, 2.5% DODT, 5% 티오아니솔, 5% H₂O 또는 보호기의 절단에 영향을 미치는 스캐빈저의 조합으로 처리된다. 절단 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 12시간, 바람직하게는 약 2.5시간이다. 휘발물을 증발 건조시키고, 미정제(crude) 펩티드를 20% AcOH에 물에 용해시키고, 이소프로필 에테르 또는 기타 적합한 용매로 추출한다. 수성층을 수집하고 증발 건조시켜 완전히 탈보호된 펩티드를 수득한다. 대안적으로, 탈보호된 펩티드는 차가운 Et₂O를 사용하여 침전 및 세척될 수 있다. 원하는 경우, 쇄간 결합(들)의 형성이, 예를 들어 이황화 브릿지 형성, 상기 언급한 바와 같이, 수행된다.

화학식 (I)의 본 발명의 일부 화합물의 경우 추가 합성 단계가 필요하다. 이들 형질 전환은 완전히 지지되거나 부분적으로 탈보호된 펩타이드, 고체 지지체에 부착되거나 이미 방출된 최종 탈보호된 분자 또는 최종 탈보호된 분자에 적용될 수 있다.

문헌 [J.P. Tam et al., Synthesis 1979, 955-957; J.M. Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, Rockford, IL, 1984; A.K. Ahmed et al., J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482; and M.W. Pennington et al., Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990; C.E. Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5891]에 기재된 것들을 포함하여 가닥 간 연결을 형성하는 다양한 방법이 공지되어있다. 가장 널리 알려진 연결은 예를 들어 시스테인 및 호모 시스테인은 β-가닥의 반대 위치에 위치한다.

예를 들어, 디설파이드 브릿지의 형성은, 예를 들어 트리틸 보호된 시스테인 아미노산 잔기, DMF 중 10 당량의 요오드 용액을 1.5 시간 동안 사용하고 추가로 3 시간 동안 신선한 요오드 용액으로 산화 단계를 반복함으로써 수지상에 선형 펩티드를 조립한 후에 수행될 수 있다. 대안적으로, 디설파이드 브릿지 형성은, 예를 들어 트리틸 보호 시스테인 아미노산 잔기, 헥사 플루오로 이소프로판올/CH₂Cl₂-혼합물 중의 2 당량의 요오드 용액을 1 시간 동안 사용하여 펩티드를 탈보호하기 전에 용액에서 수행한 후 산화 반응을 급냉시키기 위해 1 M의 아스코르브산 수용액을 첨가할 수 있다. 디설파이드 브릿지를 형성할 수 있는 다른 가능성은 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 탈보호 후에, 예를 들어, 24시간 동안 교반함으로써 암모늄 하이드록시옥시드 용액으로 pH 8로 조정한 후 DMSO 및 암모늄 아세테이트의 혼합물에 있을 수 있다. 또는 24시간 동안 교반함으로써 수산화 암모늄 용액으로 pH 8로 조정 한 후 물에 있을 수 있다.

또 다른 잘 확립된 가닥 간 연결은 아미드 결합 형성에 의해 예를 들어 오르니틴 및 리신의 아미노기 함유 측쇄를 각각 반대의 β-가닥 위치에 위치한 글루탐산 및 아스파르트산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄와 연결함으로써 형성된 락탐 브릿지이다. 오르니틴 및 리신의 측쇄 아미노기에 대한 바람직한 보호기는 알릴옥시카보닐 (alloc) 및 아스파르트산 및 글루탐산 알릴에스테르 (allyl)의 측쇄 카르복실기이다.

예를 들어, 락탐 브릿지의 형성은 건조 CH₂Cl₂ 및 10 당량 페닐 실란에 0.2 당량 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (10 mM)을 적용하여 연결될 아미노산 잔기의 측쇄의 아미노 및 카르복실기로부터 alloc 및 allyl 보호기를 선택적으로 제거함으로써 수지상에 선형 펩티드를 조립한 후에 수행할 수 있다. 상기 절차를 반복 한 후, 락탐 브릿지는 DMF에 4 당량의 DIPEA를 첨가하고 이어서 DMF에 2 당량 HATU를 첨가함으로써 형성된다.

적절한 직교 보호기 전략을 적용함으로써, 락탐 브릿지는 또한 합성의 후기 단계에서, 예를 들어 고체 지지체 (절단)로부터 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B, 링커 L)를 분리한 후에 형성될 수 있다.

쇄간 결합은 또한 예를 들어 아미노산 잔기의 측쇄 아미노기를 연결함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어 N,N-카보닐이미다졸 또는 디(N-숙신이미딜)카보네이트와 같은 시약과 반대의 β-가닥 위치에 위치한 L-1,3-디아미노 프로피온산 및 오르니틴을 연결함으로써 사이클릭 우레아를 형성한다. 아미노 작용기의 직교 보호기로서 알릴옥시카보닐 (alloc)이 바람직하게 사용될 수 있다.

예를 들어, 우레아 브릿지의 형성은 CH₂Cl₂ 중 30 당량 페닐 실란 및 0.2 당량 테트라 키스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(0)의 용액을 적용함으로써 펩티드의 완전 탈보호 전에 용액에서 수행될 수 있다. 할당된 보호기의 제거 및 선택적으로 탈보호된 펩티드의 침전 후, CH₂Cl₂에 용해된 6 당량 DIPEA를 첨가한 후 CH₂Cl₂에 1.2 당량의 디 (N-숙신이미딜) 카보네이트를 적가하여 우레아 브릿지를 형성한다.

최근에, 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸 함유 알칸디일기에 기초한 추가 유형의 가닥 간 연결이 도입되었다. 아미노산 잔기의 측쇄의 ω-인(yne)기 (예를 들어 L-프로파길글라이신) 와 아미노산 잔기의 측쇄의 ω-아지도(azido)기 (예를 들어 (S)-2-아미노-4-아지도부탄산) 사이의 1,3-극성 고리 첨가를 통해 연결이 이루어지며, 두 잔기는 반대의 β-가닥 위치하는 것이다.

예를 들어, 이러한 트리아 졸-함유 브릿지의 형성은 정제된 완전 탈보호 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 H₂O/tBuOH, 4.4 당량의 CuSO₄x5H₂O 및 6.6 당량의 아스코르브 산의 혼합물 중에서 12 시간 동안 교반함으로써 수행된다.

순도에 따라, 상기 절차에 따라 수득된 최종 생성물은 생물학적 분석에 직접 사용될 수 있거나, 예를 들어 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제되어야 한다.

앞서 언급 한 바와 같이, 원하는 경우, 수득된 완전 탈보호된 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 또는 이에 의해 수득된 약학적으로 허용되는 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 유리 또는 상이한, 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환하는 것이 가능하다. 이들 단계 중 임의의 것은 당 업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.

본 발명의 펩티도미메틱스에 대한 빌딩 블록은 당업자에게 공지되어 있거나 상업적으로 이용 가능한 문헌 방법에 따라 합성될 수 있다. 다른 모든 상응하는 아미노산 및 아미노 알코올은 보호되지 않은 또는 Boc-또는 Fmoc-보호된 라세미 체, (D)-또는 (L)-이성질체로 기술되었다. 보호되지 않은 아미노산 및 아미노 알코올 빌딩 블록은 표준 보호기 조작에 의해 본 발명에 필요한 상응하는 Fmoc-보호된 아미노산 및 아미노 알코올 빌딩 블록으로 쉽게 변형될 수 있음을 이해할 것이다.

α-아미노산의 합성 방법을 기술하는 리뷰는 다음을 포함한다 : R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989.

본 발명과 관련된 광학 활성 α-아미노산의 합성에 특히 유용한 방법은 가수 분해 효소를 이용한 동역학적 분해능을 포함한다 (M.A. Verhovskaya, I.A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p.257-279 에 개시됨). 가수 분해 효소를 사용한 동역학적 분해는 아미노 펩티다제 또는 니트릴에 의한 아미드 및 니트릴의 가수 분해, 아실라제에 의한 N-아실기의 절단, 및 리파제 또는 프로테아제에 의한 에스테르 가수 분해를 포함한다. 특정 효소는 구체적으로 순수한 (L)-거울상 이성질체를 유도하는 반면 다른 효소는 상응하는 (D)-거울상 이성질체를 생성한다는 것이 문서화 되어있다 (예 : R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989).

당업자는 대안적인 공정, 예를 들어 당 업계에 공지된 방법에 따라 용액으로 수행될 수 있는 완전히 보호된 펩티드 단편 (모듈 A 및 링커 L)과 완전히 보호된 펩티드 단편 (모듈 B)의 결합을 포괄하는 공정, 을 용이하게 실행할 수 있다. (예 : W.C. Chan, P.D. White “Fmoc solid phase peptide synthesis: A practical approach”, Oxford University Press Inc., New York, 2000, reprinted 2003, chapter 9, section 4.1, page 223f).

마지막으로, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스를 수득하기 위해 상기 기술된 공정 또는 이의 공정 단계를 어떻게 변형 또는 적응시키는가 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 인간의 바람직한 치료 효과를 유발하거나 다른 병인으로 인해 다른 포유 동물에서 미생물의 성장을 억제하거나 사멸시키기 위해 광범위한 응용에 사용될 수 있다.

특히, 이들은 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae) 및/또는 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 및/또는 대장균 (Escherichia coli) 및/또는 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 및/또는 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae)와 같은 그람 음성 박테리아의 성장을 억제하거나 사멸시키는 데 사용될 수 있다.

이들은 예를 들어 식품, 화장품, 의약 및 기타 영양소 함유 물질과 같은 물질의 소독제 또는 보존제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 또한 식물 및 동물에서 미생물 감염과 관련된 질병을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

소독제 또는 방부제로 사용하기 위해, β-헤어핀 펩티도미메틱스는 여러 β-헤어핀 펩티도미메틱스의 혼합물로서 또는 다른 항균제와 함께 원하는 물질에 단독으로 첨가 될 수 있다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 감염 또는 질환 관련된 상기 감염 또는 질병, 특히 인공 호흡기 관련 폐렴 (VAP), 인공 호흡기 관련 박테리아 폐렴(VABP), 병원 획득 폐렴 (HAP), 병원 획득 박테리아 폐렴 (HABP), 건강 관리 관련 폐렴 (HCAP); 요로 감염 (UTI) 또는 혈류 감염 (BSI)과 같은 카테터 관련 및 비 카테터 관련 감염과 같은 그람 음성 박테리아에 의한 병원 내 감염; 요로 감염 (UTI) 또는 혈류 감염 (BSI)과 같은 카테터 관련 및 비 카테터 관련 감염; 낭포 성 섬유증, 폐기종, 천식 또는 폐렴과 같은 호흡기 질환과 관련된 감염; 외과적 상처, 외상성 상처 또는 화상과 같은 피부 또는 연조직 질환과 관련된 감염; 전염성 설사, 괴사성 장염, 장티푸스, 위장염 또는 췌장염과 같은 위장병 관련 감염; 각막염 및 안내염과 같은 안과 질환과 관련된 감염; 중이염과 같은 귀 질환과 관련된 감염; 뇌 농양 및 뇌막염 또는 뇌염과 같은 CNS 질환과 관련된 감염; 골관절염 및 골수염과 같은 뼈 질환과 관련된 감염; 심내막염 및 심낭염과 같은 심혈관 질환 관련 감염; 부고환염, 전립선염 및 요도염과 같은 비뇨 생식기 질환과 관련된 감염; 또는 감염 유발 패혈증을 포함하는 감염 또는 질병 관련된 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

β-헤어핀 펩티도미메틱스는 그 자체로 또는 약학적 조성물로서 투여 될 수 있다.본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 그 자체로 투여될 수 있거나, 당 업계에 널리 공지된 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 적절한 제형으로 적용될 수 있다. 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스를 포함하는 약학적 조성물은 통상적 인 혼합, 용해, 과립화, 코팅 알약 제조, 침출, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결 건조 공정에 의해 제조 될 수 있다. 약학적 조성물은 활성 β-헤어핀 펩티도미메틱스를 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 생리 학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화 될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 방법에 의존한다.국소 투여를 위해, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 당 업계에 공지된 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제형화 될 수 있다.

전신 포뮬레이션(Systemic formulations)은 예를 들어 피하, 정맥 내, 근육 내, 척수강 내 또는 복강 내 주사에 의한 투여를 위해 디자인된 것 뿐만 아니라 경피, 경 점막, 경구 또는 폐 투여용으로 디자인된 것들을 포함한다.

주사의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 적절한 용액, 바람직하게는 힝크 용액(Hink's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액으로 제형화 될 수 있다. 용액은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 포뮬레이션 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원 없는 물과의 조합을 위해 분말 형태일 수 있다. 경점막 투여의 경우, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 당 업계에 공지된 바와 같이 제형에 사용된다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 활성 β-헤어핀 펩티도미메틱스를 당 업계에 널리 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 화합물을 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스가 치료될 환자의 경구 섭취를 위해 알약, 환제, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화 될 수 있게 한다. 예를 들어, 분말, 캡슐 및 알약와 같은 경구 제형의 경우, 적합한 부형제는 설탕과 같은 충전제, 예를 들어 락토스, 수 크로스, 만니톨 및 소르비톨; 셀룰로오스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리 비닐 피롤리돈 (PVP); 과립화제; 및 결합제. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 가교 폴리 비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기 네이트가 첨가될 수 있다. 원하는 경우, 고형 투여 형태는 표준 기술을 사용하여 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.

예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등을 포함한다. 또한, 향미제, 보존제, 착색제 등이 첨가될 수 있다. 협측 투여를 위해, 조성물은 평상시와 같이 제형화된 알약, 마름모꼴 등의 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 예를 들어 적합한 추진제 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 캡슐 및 카트리지 (예 : 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴은 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말베이스를 함유하여 제형화 될 수 있다. 화합물은 또한 좌약과 같은 직장 또는 질 조성물, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 적절한 좌약 기제와 함께 제형화 될 수 있다.

상기 기재된 제제 이외에도, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 또한 데포 제제(depot preparations)로서 제제화 될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여 될 수 있다. 이러한 데포 제제의 제조를 위해, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 염으로 제제화 될 수 있다.

또한, 당 업계에 잘 알려진 리포좀 및 에멀젼과 같은 다른 약제 전달 시스템이 사용될 수 있다. 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 치료제를 함유하는 고체 중합체의 반투과성 매트릭스 (예를 들어 코팅된 스텐트)와 같은 서방형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되었고 당업자에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 화학적 성질에 따라 화합물을 몇 주에서 최대 100 일 동안 방출 할 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용될 수 있다.

본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 하전된 잔기를 함유할 수 있으므로, 이들은 상기 기재된 임의의 제제에 그대로 또는 약학적으로 허용되는 염으로 포함될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 상응하는 유리 형태보다 수성 및 다른 양성자성 용매에 더 가용성인 경향이 있다.본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스, 또는 이의 조성물은 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 사용될 것이다. 사용되는 양은 특정 용도에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다.

예를 들어, 소독제 또는 보존제로서 사용하기 위해, 항균 유효량의 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스 또는 이의 조성물은 소독될 또는 보존될 물질에 적용되거나 첨가된다. 항균 유효량은 표적 미생물 집단의 성장을 억제하거나 표적 미생물 집단에 치명적인 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스 또는 이의 조성물의 양을 의미한다. 항균 유효량은 특정 용도에 따라 다르지만, 소독제 또는 방부제로 사용하기 위해 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스, 또는 이의 조성물은 일반적으로 비교적 소량으로 탈염 또는 보존 될 물질에 첨가되거나 적용된다. 전형적으로, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스는 보존될 소독제 용액 또는 물질의 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 미만을 포함한다. 통상의 숙련가는 예를 들어 실시예에 제공된 시험관내 분석의 결과를 이용하여 과도한 실험없이 특정 용도에 대해 본 발명의 항미생물 유효량의 특정 β-헤어핀 펩티도미메틱스를 결정할 수 있을 것이다.

미생물 감염 또는 이러한 감염과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위해, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스 또는 이의 조성물은 치료적 유효량으로 투여 또는 적용된다. 치료적 유효량은 미생물 감염 또는 이와 관련된 질병의 증상을 개선 또는 개선, 치료 또는 예방하는데 효과적인 양을 의미한다. 치료 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세하게 개시된 바에 따르면 당업자의 능력 내에 있다. 소독제 및 보존제의 경우에서와 같이, 박테리아 감염 및/또는 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 국소 투여를 위해, 치료 유효량은 예를 들어 실시예에 제공된 시험관내 분석의 결과를 사용하여 결정될 수 있다. 치료는 감염이 보이는 동안 또는 보이지 않는 경우에도 적용될 수 있다. 통상의 숙련가는 과도한 실험없이 국소 감염을 치료하기 위한 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.

전신 투여(systemic administration)의 경우, 치료 유효 용량은 시험관내 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어, 세포 배양에서 결정된 IC₅₀을 포함하는 순환 β-헤어핀 펩티도미메틱스 농도 범위 (즉, 세포 배양의 50%에 치명적인 시험 화합물의 농도)를 달성하기 위해 동물 모델에서 용량을 정량화할 수 있다. 이러한 정보는 인간의 유용한 복용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 초기 투여량은 또한 생체 내 데이터, 예를 들어 당 업계에 잘 알려진 기술을 이용한 동물 모델로 부터 결정될 수 있다. 당업자는 동물 데이터에 기초하여 인간에 대한 투여를 용이하게 최적화 할 수 있다.

항감염제로서의 적용을 위한 투여량은 치료 효과를 유지하기에 충분한 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 치료적으로 효과적인 혈청 수준은 매일 다중 용량을 투여함으로써 달성될 수 있다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다. 당업자는 과도한 실험없이 치료적으로 효과적인 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.

투여되는 β-헤어핀 펩티도미메틱스의 양은 물론 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 좌우될 것이다.항균 요법은 감염이 감지되는 동안 또는 감지 할 수 없는 경우에도 간헐적으로 반복될 수 있다. 요법은 단독으로 또는 다른 약물, 예를 들어 항 HIV 제 또는 항암제, 또는 다른 항 미생물제와 함께 제공될 수 있다.

일반적으로, 본원에 기재된 β-헤어핀 펩티도미메틱스의 치료 유효 용량은 실질적인 독성을 유발하지 않으면 서 치료 이점을 제공 할 것이다.본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스의 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해, 예를 들어 LD₅₀ (집단의 50% 치사량) 또는 LD₁₀₀ (100% 치사 용량)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 인구의). 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에게 사용하기에 독성이 아닌 용량 범위를 제형 화하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 β-헤어핀 펩티도미메틱스의 투여 량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀없는 유효 투여 량을 포함하는 순환 농도 범위 내에있다. 투여 량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 조제, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다 (예를 들어, Fingl et al. 1975, In : The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1 참조).

하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 어떠한 방식으로도 그 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

약어

Ac Acetyl;

BSA Bovine serum albumin;

Boc tert-Butyloxycarbonyl;

CH₂Cl₂ Dichloromethane;

DCHA Dicyclohexylamine;

DEAD Diethyl azodicarboxylate;

DIC N,N'-Diisopropylcarbodiimide;

DIPEA Diisopropylethylamine;

DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium;

DMF Dimethylformamide;

DMSO Dimethyl sulfoxide;

Et₂O Diethyl ether;

eq equivalent;(당량)

FCS Fetal Calf Serum;

FDPP Pentafluorophenyl diphenyl-phosphinate;

Fmoc Fluorenylmethyloxycarbonyl;

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate;

HBSS Hank's Buffered Salt Solution;

HBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate;

HCTU O-(6-Chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate;

Hepes 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid;

HFIP Hexafluoroisopropanol;

iPrOH Isopropanol;

iPr₂O Diisopropyl ether;

HOAt 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole;

IMDM Iscove's Modified Dulbecco's Media;

MeOH Methanol;

NMM N-Methylmorpholine;

NMP N-Methyl-2-pyrrolidone;

Oxyma Pure Ethyl(hydroxyimino)cyanoacetate;

PyBop® (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate;

TFA Trifluoroacetic acid;

THF Tetrahydrofuran;

TIS Triisopropylsilane;

TPP Triphenylphosphine;

RPMI Roswell Park Memorial Institute medium;

rt Room temperature.

실시예

1. 펩티드 합성

1.1 합성 절차

본 발명의 펩티도미메틱스의 합성 방법은하기에 예시된다. 이는 주요 개념을 설명하기위한 것이며, 본 발명을 어떤 식 으로든 제한하거나 제한하지 않는다. 당업자는 본 발명에 청구된 사이클릭 펩티도미메틱스 화합물의 제조를 달성하기 위해 이황화 쇄간 결합 형성 및 상이한 단편 커플링 전략을 위해 상이한 전략을 선택함으로써 이들 절차, 특히 비제한적으로 이들을 변형시킬 수 있다.

1.1.1 첫 번째 보호된 잔기와 수지의 결합

1.1.1.1 측쇄 하이드록실기를 통해 Fmoc-보호된 아미노산과 수지의 커플링

건조된 플라스크에서, 2-클로로트리틸클로라이드 수지 (폴리스티렌, 1% 가교; 로딩 : 1.4 mMol/g)를 건조 1,2-디클로로에탄에서 30분 동안 부었다 (수지 g 당 4.5 mL 1,2-디클로로에탄). 건조 1,2-디클로로에탄 (수지 g 당 10 mL) 중 3.2 당량의 Fmoc-보호된 아미노산 현탁액과 건조 1,2-디클로로에탄 (수지 g 당 10 mL) 중 2 당량의 NMM을 첨가하였다. 1-2 시간 동안 환류 교반한 후, 수지를 여과하고 1,2-디클로로에탄 (3x) 및 CH₂Cl₂로 세척하였다. 이어서, 건조 CH₂Cl₂/MeOH/DIPEA (17 : 2 : 1, v/v/v)의 용액을 첨가하였다 (수지 g 당 10mL). 3 x 30 분 동안 진탕시킨 후, 수지를 미리 칭량된 소결 깔때기에서 여과하고 CH₂Cl₂, DMF, CH₂Cl₂, MeOH, CH₂Cl₂, MeOH, CH₂Cl₂(2x) 및 Et₂O (2x)로 연속적으로 세척하였다. 수지를 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 품질 관리 전에 수지의 최종 질량을 계산하였다.

로딩은 전형적으로 0.2 - 0.3 mMol/g이었다.

하기의 사전 로드된 수지(resin)를 제조하였다 :

Fmoc-Thr(-2-chlorotrityl resin)-allyl

1.1.1.2 하이드록실기를 통해 Fmoc-보호된 아미노 알코올과 수지의 커플링

건조된 플라스크에서, 2-클로로트리틸클로라이드 수지 (폴리스티렌, 1% 가교; 로딩 : 1.4 mMol/g)를 건조 1,2 디클로로에탄에서 30 분 동안 부었다 (수지 g 당 4.5 mL 1,2 디클로로에탄). 3.2 당량의 Fmoc-보호된 아미노 알코올 현탁액 및 건조 1,2-디클로로 에탄 (수지 g 당 10 mL) 중2 당량의 NMM을 첨가하였다. 1-2 시간 동안 환류 교반한 후, 수지를 여과하고 1,2 디클로로에탄 (3x) 및 CH₂Cl₂로 세척하였다. 이어서, 건조 CH₂Cl₂/MeOH/DIPEA (17 : 2 : 1, v/v/v)의 용액을 첨가하였다 (수지 g 당 10mL). 3 x 30 분 동안 진탕시킨 후, 수지를 미리 칭량된 소결 깔때기에서 여과하고 CH₂Cl₂, DMF, CH₂Cl₂, MeOH, CH₂Cl₂, MeOH, CH₂Cl₂(2x) 및 Et₂O (2x)로 연속적으로 세척하였다. 수지를 고진공하에 밤새 건조시켰다. 품질 관리 전에 수지의 최종 질량을 계산하였다.

로딩은 전형적으로 0.2 - 0.3 mMol/g이었다.

하기의 사전 로드된 수지(resin)를 제조하였다:

Fmoc-Glyol-2-chlorotrityl resin, Fmoc-Serol(tBu)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-Throl(tBu)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DThrol(tBu)-2-chlorotrityl resin, and Fmoc-Tyrol(tBu)-2-chlorotrityl resin

1.1.1.3 카르복실기를 통해 Fmoc-보호된 아미노산과 수지의 커플링

건조된 플라스크에서, 2-클로로트리틸클로라이드 수지 (폴리스티렌, 1% 가교; 로딩 : 1.4 mMol/g)를 건조 CH2Cl2에서 30 분 동안부었다 (수지 당 7mL CH₂Cl₂). 0.8 당량의 Fmoc-보호된 아미노산 용액 및 건조 CH₂Cl₂/DMF (4/1, v/v) (수지 g 당 10 mL) 중 6 당량의 DIPEA 용액을 첨가하였다. 실온에서 2-4 시간 동안 진탕시킨 후, 수지를 여과하고 CH₂Cl₂, DMF, CH₂Cl₂, DMF 및 CH₂Cl₂로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 건조 CH₂Cl₂/MeOH/DIPEA (17 : 2 : 1, v/v/v)의 용액을 첨가하였다 (수지 g 당 10mL). 3 x 30 분 동안 진탕시킨 후, 수지를 미리 칭량된 소결 깔때기에서 여과하고 CH₂Cl₂, DMF, CH₂Cl₂, MeOH, CH₂Cl₂, MeOH, CH₂Cl₂ (2x) 및 Et₂O (2x)로 연속적으로 세척하였다. 수지를 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 품질 관리 전에 수지의 최종 질량을 계산하였다.

로딩은 전형적으로 0.6 - 0.7 mMol/g이었다.

하기의 사전 로드된 수지(resin)를 제조하였다:

Fmoc-^DAla-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DAsn(Trityl)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-Cys(Trityl)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DDab(Boc)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DGln(Trityl)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DGlu(tBu)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DHse(tBu)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-Leu(3R)OtBu-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DLys(Boc)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-Ser(tBu)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DSer(tBu)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-Thr(tBu)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DThr(tBu)-2-chlorotrityl resin, Fmoc-^DVal-2-chlorotrityl resin and Fmoc-^DTyr(tBu)-2-chlorotrityl resin

1.1.2 단편( fragment) 커플링을 위한 완전 보호된 펩티드 및 완전 보호된 펩티드 단편의 고체 지지체상의 합성 방법

24 내지 96 개의 반응 용기를 사용하여 Syro-펩티드 합성기 (MultiSynTech GmbH)상에서 합성을 수행하였다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 용기에 상기 기술된 절차 1.1.1.1, 1.1.1.2 또는 1.1.1.3에서 획득한 0.05 mMol의 수지 또는 0.05 mMol의 시버(Sieber) 아미드 수지 를 각각의 용기에 넣었다. 수지는 CH2Cl2 및 DMF에서 각각 15 분 동안 팽창시켰다.하기 반응 사이클이 본원에 기재된 바와 같이 방법 A 내지 K에 기재된 바와 같이 프로그래밍 되고 수행되었다 :

단계 시약 시간

1 CH₂Cl₂, 세척 및 팽창 (메뉴얼) 1 x 3 min

2 DMF, 세척 및 팽창 2 x 30 min

3 20% 피페리딘/DMF 1 x 5 min 및 1 x 15 min

4 DMF, 세척 5 x 1 min

5 ^a) 3.6 당량의 적절하게 보호된 아미노산

3.6 당량의 DMF 또는 NMP 중(in) HOAt

+ 3.6 당량의 DMF 중 DIC 1 x 40 min

6 3.6 당량의 적절하게 보호된 아미노산

3.6 당량의 DMF 또는 NMP 중 HOAt

+ 3.6 당량의 HATU

+ 7.2 당량의 NMP 중DIPEA 1 x 40 min

7 DMF, 세척 5 x 1 min

8 20% 피페리딘/DMF 1 x 5 min 및 1 x 15 min

또는 2 x 2 min ^b)

9 DMF, 세척 5 x 1 min

10 CH₂Cl₂, 세척 (합성의 마지막 단계에서) 3 x 1 min

^a) N-알킬 아미노산 잔기의 커플링 후의 커플링 사이클에서 제 1 보호된 아미노산 잔기의 시버(Sieber) 아미드 수지에 커플링하기 위해, 단계 5를 생략하고 대신 단계 6을 2 회 수행하였다.

^b) 감소된 시간은 알릴에스테르(allyl)로 보호된 카르복실기를 갖는 아미노산 잔기의 Fmoc 탈보호 및 하기 커플링 사이클의 Fmoc 탈보호 단계에 사용되었다.

본원에 사용된 용어 "마크로락탐 사이클"은 α-카르복실기 및 측쇄 아미노기를 포함하는 모듈 B의 2 개의 아미노산 잔기 사이에 아미드 결합의 형성을 통해 생성되는 사이클릭 펩티드 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "락탐 쇄간 결합"은 측쇄 카르복실기 및 측쇄 아미노기; 또는 α-카르복실기 및 측쇄 아미노기를 포함하는 아미드 결합에 의한 모듈 A의 2 개의 아미노산 잔기의 연결을 지칭한다.

1.1.2.1 방법 A

본원에 기재된 바와 같이, 반응 사이클은 절차 1.1.1.1로부터 수득된 0.05 mMol의 수지 및 적절히 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용되었다.첫 번째 부분에서, 모듈 B의 아미노산 잔기를 포함하는 완전히 보호된 펩티드 단편이 제조되었다. 단계 5 내지 9에 의해 첨가된이 펩티드 단편의 마지막 아미노산 잔기를 제외하고, 모듈 B의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9를 반복한다.이어서, Allyl 및 Alloc 탈보호 (모듈 B) 및 마크로락탐 사이클 형성 (모듈 B)을 Fmoc 탈보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 후속되는, 본원의 하기 절차 A의 상응하는 섹션에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이어서 완전히 보호된 펩티드 단편의 조립을 계속하였다. 링커 L의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9를 반복하였다.

1.1.2.2 방법 B

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 절차 1.1.1.2로부터 수득된 0.05 mMol의 수지 및 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용하였다. 단, 하기 기재된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 결합 및 마지막 결합은 제외한다. 후자를 위해, 적절히 보호된 Boc-아미노산 빌딩 블록이 사용되었다. 첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링 후 allyl 탈보호 및 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 상응하는 섹션에 기재된 커플링이 이어졌다. 아래 절차 A. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을위한 단계 8 내지 9가 수행되었다.이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속 하였다. 단계 5 내지 9를 반복하여 마지막 아미노산 잔기를 제외한 나머지 모듈 A의 나머지 아미노산 잔기를 첨가하고, 이는 단계 5 내지 7에 의해 첨가되는 것이고, 이어서 단계 10이 수행된다.

1.1.2.3 방법 C

본원에 기재된 바와 같이, 반응 사이클은 절차 1.1.1.2로부터 수득된 0.05 mMol의 수지 및 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용되었다 단, 하기에 기술된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링을 제외하였다.

첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링에 이어서 하기의 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다.이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속하였다. 모듈 A의 각각의 나머지 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9를 반복하였다.

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 절차 1.1.1.2로부터 수득된 0.05 mMol의 수지 및 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용하였다. 단,하기 기재된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 결합 및 마지막 결합은 제외한다. 후자를 위해, 산 빌딩 블록이 사용되었다.

첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링에 이어서 하기의 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다.이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속 하였다. 단계 5 내지 9를 반복하여 산 잔기를 제외한 나머지 모듈 A의 나머지 아미노산 잔기를 첨가하고, 이는 단계 5 내지 7에서 첨가되는 것이고, 이어서 단계 10 이 수행된다.

1.1.2.5 방법 E

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 절차 1.1.1.2로부터 수득된 0.05 mMol의 수지 및 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용 하였다. 단,하기 기재된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 결합 및 마지막 결합은 제외한다. 후자를 위해, 적절하게 보호된 하이드록시산 빌딩 블록이 사용되었다.

첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링 후 allyl 탈보호 및 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 하기의 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다. 이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속 하였다. 단계 5 내지 9를 반복하여 하이드록시산 잔기를 제외하고 모듈 A의 나머지 아미노산 잔기를 각각 첨가하고, 이는 단계 5 내지 7에서 첨가되는 것이고, 이어서 단계 10이 수행된다.

1.1.2.6 방법 F

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 절차 1.1.1.3으로부터 수득된 0.05 mMol의 수지 및 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용 하였다. 단,하기 기재된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 결합 및 마지막 결합은 제외한다. 후자를 위해, 적절히 보호된 Boc-아미노산 빌딩 블록이 사용되었다.첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링 후 allyl 탈보호 및 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 하기의 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다.이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속하였다. 단계 5 내지 9를 반복하여 마지막 아미노산 잔기를 제외한 나머지 모듈 A의 나머지 아미노산 잔기를 첨가하고, 이는 단계 5 내지 7에 의해 첨가된 것이고, 이어서 단계 10이 수행된다.

1.1.2.7 방법 G

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 절차 1.1.1.3으로부터 수득된 0.05 mMol의 수지 및 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용하였다. 하기에 기술된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링을 제외하고는첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링 후 allyl 탈보호 및 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 하기 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다.이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속하였다. 모듈 A의 각각의 나머지 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9를 반복하였다.

1.1.2.8 방법 H

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 절차 1.1.1.3으로부터 수득된 0.05 mMol의 수지 및 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용 하였다. 단,하기 기재된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 결합 및 마지막 결합은 제외한다. 후자를 위해, 적절하게 보호된 하이드록시산 빌딩 블록이 사용되었다.

첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링에 이어, allyl 탈보호 및 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 하기의 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다.이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속 하였다. 단계 5 내지 9를 반복하여 하이드록시산 잔기를 제외하고 모듈 A의 나머지 아미노산 잔기를 각각 첨가하고, 단계 5 내지 7에 의해 첨가된 것이고, 이어서 단계 10이 수행된다.

1.1.2.9 방법 I

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 0.05 mMol의 시버(Sieber) 아미드 수지 (폴리스티렌, 1% 가교; 로딩 : 0.65 mMol/g) 및 절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용하였다. 단, 아래에 기술된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링 및 마지막 커플링을 제외한다. 후자를 위해, 적절히 보호된 Boc-아미노산 빌딩 블록이 사용되었다.첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링 후 allyl 탈보호 및 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 하기의 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다. 이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속 하였다. 단계 5 내지 9를 반복하여 마지막 아미노산 잔기를 제외한 나머지 모듈 A의 나머지 아미노산 잔기를 첨가하고, 이는 단계 5 내지 7에 의해 첨가된 것이고, 이어서 단계 10이 수행된다.

1.1.2.10 방법 J

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 0.05 mMol의 시버(Sieber) 아미드 수지 (폴리스티렌, 1% 가교; 로딩 : 0.65 mMol/g) 및 적절히 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용 하였다. 단, 하기에 기재된 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링을 제외한다.

첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링 후 allyl 탈보호 및 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 하기의 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다.이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속하였다. 모듈 5의 각각의 나머지 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9를 반복하였다.

1.1.2.12 방법 L

본원에 기재된 바와 같이 반응 사이클을 0.05 mMol의 시버(Sieber) 아미드 수지 (폴리스티렌, 1% 가교; 로딩 : 0.65 mMol/g) 및 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록을 사용하여 완전 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 조립에 적용하였다. 단, 하기에 기재된 바와 같이 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L) 및 마지막 커플링의 커플링을 제외한다. 후자를 위해, 산 빌딩 블록이 사용되었다.

첫 번째 부분에서, 모듈 A의 첨가된 아미노산 잔기의 카르복실기 함유 측쇄가 아미노산 잔기와 연결된 경우를 제외하고, 모듈 A의 각 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 단계 5 내지 9가 반복된다. 이 경우, 단계 5 내지 7에 의해 allyl 보호된 Fmoc 아미노산의 커플링 후 allyl 탈보호 및 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 하기의 절차 A에 상응하는 섹션에 기재된 커플링이 이어졌다. 이어서, Fmoc 보호 및 세척을 위한 단계 8 내지 9가 수행되었다.이어서 완전히 보호된 펩티드의 조립을 계속 하였다. 단계 5 내지 9를 반복하여 산 잔기를 제외한 나머지 모듈 A의 나머지 아미노산 잔기를 첨가하고, 이는 단계 5 내지 7에 의해 첨가된 것이고, 이어서 단계 10이 수행된다.

1.1.3 펩티드의 제조 절차

본원에 기재된 절차 A 내지 Q 중 하나는 펩티드의 제조를 위해 채택되었다.

1.1.3.1 절차 A :

C-말단 아미노산 잔기에 아미노 알코올 잔기가 부착되고 유리 N-말단 아미노기를 갖는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

모듈 B 및 링커 L의 아미노산 잔기를 포함하는 적절하게 보호된 펩티드 단편을 상기 기술된 방법 A에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 알릴 및 Alloc 탈보호 및 마크로 락탐 사이클 형성은 다음과 같이 수행되었다 :

알릴 및 Alloc 탈보호 (모듈 B)

수지 결합 펩티드에 존재하는 카르 복실 및 아미노 작용기로부터 알릴 및 알로코 보호기의 선택적 제거를 위해, 후자 (0.05 mMol)를 1 mL의 건조 CH₂Cl₂에서 10 분 이상 팽윤시키고, iPrOH로 2 회, iPr2O로 2 회 세척하고, 이어서 0.5 ㎖ NMP 중 40 당량의 트리페닐실란을 첨가하고, 1 분 동안 혼합물을 진탕시키고, 0.5 ㎖ 무수 CH₂Cl₂ 중 0.2 당량 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 진탕시킨 후, 수지를 여과되고 1 mL 건조 CH₂Cl₂ 로 3 회 세척하였다. 팔라듐 촉매를 첨가 한 후 15 분의 진탕 시간을 적용하여 새로운 시약 용액으로 탈보호 절차를 반복하였다. LC-MS를 사용하여 탈보호 반응을 모니터링하고, 필요한 경우 탈보호 절차를 반복하였다. 이어서, 수지를 CH₂Cl_2,DMF, iPrOH 및 마지막으로 CH₂Cl₂ 로 완전히 세척하였다.

마크로 락탐 사이클 형성 (모듈 B)

0.4 mL CH₂Cl₂ 중의 1 당량 옥시마퓨어(OxymaPure) 및 0.6 mL CH₂Cl₂ 중의 2 당량 DIC를 CH₂Cl₂ 중의 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 2-3 시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고, 새로운 시약 용액을 첨가하여 절차를 반복하였다. 이어서 수지를 여과하고 CH₂Cl₂, DMF, iPrOH로 세척하고 마지막으로 CH₂Cl₂ 로 다시 세척하였다.

이어서 다음 단계들이 수행되었다 :

수지 (모듈 B 및 링커 L)로부터 펩티드 단편의 절단

수지를 1mL CH₂Cl₂ (2 x 10 분)에 부었다. 여과 후, 수지를 CH₂Cl₂ (v/v) 중 1 mL의 1% TFA에 5 분 동안 현탁시켰다. 이어서, 수지를 여과하고 1mL의 CH₂Cl₂로 3 회 세척하고, CH₂Cl₂ (v/v) 중의 1mL의 40% DIPEA 용액을 합한 여과액 및 세척액에 첨가하였다. 절단 절차를 6 회 반복하였다. LC-MS를 사용하여 절단을 모니터링하고, 필요한 경우 절단 절차를 추가로 반복하였다. 합한 여과액 및 세척액을 증발 건조시켰다.

유리 염기 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

이어서, 수득된 보호된 펩티드 단편을 4mL의 MeOH/CH₂Cl₂(1:4, v/v) 에 용해시키고 2mL의 수성 Na₂CO₃ (0.1M)로 2 회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발 건조시켰다.

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 B에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르(trityl thioether)로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 다음과 같이 수행하였다 :

allyl 탈보호

카르복실기로부터 allyl 보호기의 선택적 제거는 알릴 및 Alloc 탈보호에 대해 상기 상응하는 섹션에 기재된 바와 같이 수행되었다 (모듈 B).

보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링

수지를 1 mL DMF에서 10 분 동안 팽윤시킨 후 여과하였다. 팽윤 절차는 새로운 DMF로 1 회 반복되었다. 이어서, 0.4 mL CH₂Cl₂/DMSO 중 1 당량 옥시마퓨어 (1 : 1, v/v) 및 0.6 mL CH₂Cl₂ 중 2 당량 DIC를 DMF 중의 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 5-10 분 동안 교반한 후, 0.5 mL CH₂Cl₂/DMSO (1 : 1, v/v) 중 1.2 당량의 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 교반 하였다. 그 후, 수지를 여과하고 CH₂Cl₂/DMSO (1 : 1, v/v)로 3 회 세척하고 마지막으로 DMF로 세척하였다.

수지에서 펩티드의 절단

수지를 1 mL CH₂Cl₂ (2 x 10 분)에 부었다. 여과 후, 수지를 CH₂Cl₂ (v/v) 중 1 mL의 1% TFA에 5 분 동안 현탁시켰다. 이어서, 수지를 여과하고 1mL의 CH₂Cl₂ 로 3 회 세척하고, CH₂Cl₂ (v/v) 중의 1mL의 40% DIPEA 용액을 합한 여과액 및 세척액에 첨가하였다. 절단 절차를 6 회 반복하였다. LC-MS를 사용하여 절단을 모니터링하고, 필요한 경우 절단 절차를 추가로 반복하였다.

합한 여과액 및 세척액을 증발 건조시켰다.

이황화 쇄간 결합 (들)의 형성 (모듈 A)

보호된 펩티드를 8mL의 HFIP/CH₂Cl₂ (1 : 4, v/v)에 용해시키고 2 mL의 HFIP/CH₂Cl₂ (1 : 4, v/v) 중의 2 당량 요오드를 첨가하였다. 20-45 분 동안 진탕시킨 후, 3 mL의 1M 아스코르브 산 수용액을 첨가하여 과량의 시약을 급냉시키고, 혼합물을 추가로 10 분 동안 진탕시켰다. 선택적으로 상 분리를 위해 원심 분리 단계를 적용하여 수성 상을 제거하였다. 유기상을 4 mL의 H₂O로 세척하고, 농축 건조시켰다.

완전 탈보호

펩티드를 완전히 탈보호하기 위해, 7mL의 절단 칵테일 TFA/TIS/H₂O (95 : 2.5 : 2.5, v/v/v) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5-4 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 건조에 가깝게 증발시키고, 펩티드를 7 mL의 차가운 Et₂O/펜탄 (1 : 1, v/v)으로 침전시키고 마지막으로 3 mL의 차가운 Et₂O/펜탄 (1 : 1, v/v)으로 3 회 세척하였다. ). 최종적으로, 펩티드는 본원에 기재된 바와 같이 제조용 역상 LC-MS에 의해 정제되었다.

1.1.3.2 절차 B

C-말단 아미노산 잔기에 부착되고 N-말단 아미노기에서 아실화되는 아미노 알코올 잔기를 갖는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

모듈 B 및 링커 L의 아미노산 잔기를 포함하는 적절하게 보호된 펩티드 단편은 절차 A의 상응하는 섹션에 기재된 바와 같이 제조되었다.

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 C에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

N-말단 아미노기의 아실화는 다음과 같이 수행되었다 :

아실화

수지 상에 펩티드를 조립 한 후, 프로그래밍된 반응 사이클의 단계 5 내지 7을 3.6 당량 보호된 아미노산 대신에 3.6 당량 적절한 산을 사용하여 수행 한 후, 단계 10을 수행하였다.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성 및 완전 탈보호를 동일한 순서에 따라 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

최종적으로, 펩티드는 본원에 기재된 바와 같이 제조용 역상 LC-MS에 의해 정제되었다.

1.1.3.3 절차 C

C-말단 아미노산 잔기에 부착된 아미노 알코올 잔기 및 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 산 잔기를 갖는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 D에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르(trityl thioether)로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 다음과 같이 수행하였다 :

1.1.3.4 절차 D :

C-말단 아미노산 잔기에 아미노산 알코올 잔기가 부착되고 N-말단 아미노산 잔기에 α-하이드록시산 잔기가 부착된 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 E에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다. 이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성 및 완전 탈보호를 동일한 순서에 따라 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

1.1.3.5 절차 E :

유리 C-말단 카르복실기를 가지며 유리 N-말단 아미노기를 갖는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 E에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

1.1.3.6 절차 F :

유리 C-말단 카르복실기를 가지며 N-말단 아미노 기에서 아실화되는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 G에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

이어서 N-말단 아미노기의 아실화를 절차 B의 상응하는 섹션에 지시된 바와 같이 수행하였다.

1.1.3.7 절차 G

유리 C-말단 카르복실기를 갖고 유리 N-말단 아미노기를 갖는 모듈 A에서 측쇄 카르복실기와 측쇄 아미노기 사이에 락탐 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기재된 방법 F에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

이어서, 다음 단계들이 수행되었다 :

allyl 탈보호

카르복실기로부터 allyl 보호기의 선택적 제거는 절차 A의 알릴 및 Alloc 탈보호 (모듈 B)에 대한 해당 섹션에 기재된 바와 같이 수행되었다.

ivDde 탈보호

수지를 1 mL DMF에서 10 분 동안 팽윤시킨 후 여과하였다. 탈보호를 위해, DMF 중의 5% 히드라진 일 수화물 용액 (v/v) 1mL 를 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 진탕시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 1mL DMF로 세척하였다. 동일한 양의 시약을 사용하여 탈보호 단계를 반복하였다. LC-MS를 사용하여 탈보호 반응을 모니터링하고, 필요한 경우 탈보호 절차를 다시 반복하였다. 마지막으로, 수지를 DMF, CH₂Cl₂,, DMF 및 iPrOH로 철저히 세척 한 후 CH₂Cl₂,로 세척하였다.

락탐 쇄간 결합의 형성

CH₂Cl₂ 에서 팽윤된 수지에, 0.5mL DMF에서 2 당량 FDPP 및 0.5mL CH₂Cl₂에서 2 당량 DIPEA를 첨가하였다. 실온에서 약 16 시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 수지를 여과하고, 새로운 시약 용액을 첨가하여 절차를 반복하였다. 이어서, 수지를 DMF로 3 회 세척하였다.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단 및 완전 탈보호를 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

최종적으로, 펩티드는하기 본원에 기재된 바와 같이 제조용 역상 LC-MS에 의해 정제되었다.

1.1.3.8 절차 H :

C-말단에 카르복시 메틸 아미드기를 갖고 N-말단 아미노기에서 아실화되는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

이어서, N-말단 아미노기의 아실화를 절차 B의 상응하는 부분에 지시된 바와 같이 수행하였다.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단을 절차 A의 상응하는 부분에 지시된 바와 같이 수행하였다.

이후 다음 단계가 수행되었다.

카르복시 메틸 아미드기의 형성

보호된 펩티드를 0.5 mL CH₂Cl₂ 에 용해시킨 후, 1 mL DMF 및 4 당량을 첨가하였다. CH₃NH₂ (100Fl, THF 중 2M CH₃NH₂). 이어서, 2 mL DMF 중 2 당량 NMM, 및 2 mL DMF 중 2 당량 HATU 및 1 당량 HOAt를 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 교반 하였다. 휘발물은 증발에 의해 제거되었다. 미정제 사이클릭 펩티드를 7 mL의 CH₂Cl₂ 에 용해시키고 물 중의 4.5 mL 10% 아세토니트릴 (v/v)로 3 회 세척하였다.

이어서 CH₂Cl₂ 층을 증발 건조시켰다.이어서, 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성 및 완전 탈보호를 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

1.1.3.9 절차 I :

C-말단에 카르복시 이소 프로필 에스테르기를 갖고 N-말단 아미노기에서 아실화되는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 G에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다. 이어서, N-말단 아미노기의 아실화를 절차 B의 상응하는 부분에 지시된 바와 같이 수행하였다.

이후 다음 단계가 수행되었다.

수지로부터 펩티드의 절단 및 카르복시 이소 프로필 에스테르 기의 형성

수지 (0.05mMol)를 1mL CH₂Cl₂ (2x 10 분)에 부었다. 0.6mL CH₂Cl₂ 중의 수지에 108 당량의 아세틸 클로라이드 (1.8mL, 0 ℃에서 iPrOH 중의 3M 아세틸 클로라이드의 새로 제조된 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 진탕시킨 후, 수지를 여과 제거하고 1 ml CH₂Cl₂로 3 회 세척하고, 합한 여과액 및 세척액을 증발 건조시켰다.

이어서, 전체 탈보호 및 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성을 상응하는 절차 M2의 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

1.1.3.10 절차 J :

모듈 A에서 측쇄 아미노기와 C-말단 카르복실기 사이에 락탐 쇄간 결합을 갖고 N-말단 아미노기에서 아실화되는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

이어서, 아미노 작용기로부터 alloc 보호기의 제거 및 수지로부터 펩티드의 절단을이 순서대로 알릴 및 alloc 탈보호(모듈 B)에 대해 기술된 바와 같이 수행하고, 절차 A의 상응하는 섹션에서 수지로부터 펩티드의 절단을 수행하였다.

이어서 락탐 쇄간 결합을 다음과 같이 수행하였다 :

락탐 쇄간 결합 형성

보호된 펩티드를 먼저 0.5 mL CH₂Cl₂에 용해시킨 후, 8 mL DMF를 첨가하였다. 이어서, 2 mL DMF 중 6 당량 NMM, 및 2 mL DMF 중 2 당량 HATU 및 1 당량 HOAt를 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 교반 하였다. 휘발 물은 증발에 의해 제거되었다. 미정제 사이클릭 펩티드를 7 mL의 CH2Cl₂에 용해시키고 물 중의 4.5 mL 10% 아세토니트릴 (v/v)로 3 회 세척하였다. 이어서 CH₂Cl₂ 층을 증발 건조시켰다.

이후 절차 A의 상응하는 섹션에 지시된 바와 같이 완전 탈보호가 수행되었다.

1.1.3.11 절차 K :

모듈 A에서 측쇄 아미노기와 C-말단 카르복실기 사이에 락탐 쇄간 결합을 갖고 N-말단에 - 하이드록시산을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 단편을 상기 기술된 방법 H에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

이어서, 아미노 작용기로부터 alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, 락탐 쇄간 결합의 형성, 및 전체 탈보호를이 순서로 절차 J에 지시된 바와 같이 수행하였다.

1.1.3.12 절차 L :

C-말단에 카르 복실 아미드기를 갖고 유리 N-말단 아미노기를 갖는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기재된 방법 I에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단을 다음과 같이 수행하였다 :

수지에서 펩티드의 절단

수지를 1mL CH₂Cl₂ (2 x 10 분)에 부었다. 여과 후, 수지를 CH₂Cl₂ (v/v) 중 1 mL의 1% TFA에 5 분 동안 현탁시켰다. 이어서, 수지를 여과하고 1mL의 CH₂Cl₂ 로 3 회 세척하고, CH₂Cl₂ (v/v) 중의 1mL의 40% DIPEA 용액을 합한 여과액 및 세척액에 첨가하였다. 절단 절차를 6 회 반복하였다. LC-MS를 사용하여 절단을 모니터링하고, 필요한 경우 절단 절차를 3-5회 반복하였다.

합한 여과액 및 세척액을 증발 건조시켰다.

이황화 쇄간 결합 (들)의 형성 및 완전 탈보호는 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다.

1.1.3.13 절차 M1 :

C-말단에 카르 복실 아미드 그룹을 갖고 N-말단 아미노 그룹에서 아실화되는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 J에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성 및 완전 탈보호를 동일한 순서에 따라 절차 L의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

1.1.3.14 절차 M2 :

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

이후 전체 탈보호 및 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성은 다음과 같이 수행되었다 :

완전 보호

펩티드를 완전히 탈보호하기 위해, 7mL의 절단 칵테일 TFA/TIS/티오아니솔 / 아니솔 / 물 (82.5 : 2.5 : 5 : 5 : 5, v/v/v/v/v)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5-4 시간동안 보관하였다. 반응 혼합물을 건조에 가깝게 증발시키고, 펩티드를 7mL의 차가운 Et₂O/펜탄 (1 : 1, v/v)으로 침전시키고 마지막으로 4 mL의 차가운 Et₂O/펜탄으로 3 회 세척하였다.

이황화 쇄간 결합 (들)의 형성

탈보호된 펩티드를 0.8 mL DMSO, 7.2 mL aq. NH4OAc (0.5 M, 수성 NH4OH (수중 28%, w/v)로 pH 8로 조정)를 첨가 한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반 하였다. LC-MS를 사용하여 이황화 쇄간 결합의 형성을 모니터링하고, 필요한 경우 반응 혼합물을 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반한 후 다시 LC-MS 모니터링을 수행하였다.

이후, 아세트산을 첨가하여 반응 혼합물을 pH 5 내지 6으로 조정하고 증발 건조시켰다.

1.1.3.15 절차 N1 :

C-말단에 카복실 아미드 그룹을 갖고 N-말단 아미노 그룹에서 아실화되는 모듈 A에서 측쇄 카르 복실 그룹과 측쇄 아미노 그룹 사이에 락탐 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 J에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

이어서, 아미노 작용기로부터 alloc 보호기의 제거를 절차 A의 상응하는 섹션에서 알릴 및 alloc 탈보호 (모듈 B)에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.

그 후, 다음 단계들이 수행되었다 :

수지로부터 펩티드의 절단 및 카르복실기능으로부터 2-페닐-이소 프로필 보호기의 제거

수지를 1 mL CH₂Cl₂ (2 x 10 분)에 부었다. 여과 후, 수지를 CH₂Cl₂ (v/v) 중 1 mL의 1% TFA에 10 내지 30 분 동안 현탁시켰다. 이어서, 수지를 여과하고 1mL의 CH₂Cl₂ 로 3 회 세척하고, CH₂Cl₂ (v/v) 중의 1mL의 40% DIPEA 용액을 합한 여과액 및 세척액에 첨가하였다. LC-MS를 사용하여 절단을 모니터링하고, 필요한 경우 절단 절차를 3-5 회 반복하였다. 합한 여과액 및 세척액을 증발 건조시켰다.

락탐 쇄간 결합 형성

보호된 펩티드를 먼저 0.5 mL CH₂Cl₂에 용해시킨 후, 8 mL DMF를 첨가하였다. 이어서, 2 mL DMF 중 6 당량 NMM, 및 2 mL DMF 중 2 당량 HATU 및 1 당량 HOAt를 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 교반 하였다. 휘발 물은 증발에 의해 제거되었다. 미정제 사이클릭 펩티드를 7 mL의 CH₂Cl₂에 용해시키고 물 중의 4.5 mL 10% 아세토니트릴 (v/v)로 3 회 세척하였다. 이어서 CH₂Cl₂ 층을 증발 건조시켰다.

1.1.3.16 절차 N2 :

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 J에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

이어서 N-말단 아미노기의 아실화를 절차 B의 상응하는 섹션에 지시된 바와 같이 수행 하였다.

이어서, 다음 단계가 수행되었다:

ivDde 탈보호

수지로부터 펩티드의 절단 및 카르복실기능으로부터 2-페닐-이소 프로필 보호기의 제거, 락탐 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호를 절차 N1의 상응하는 섹션에 표시된 순서대로 동일한 순서로 수행 하였다.

1.1.3.17 절차 O :

C-말단에 카르 복실 아미드기를 갖고 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 - 하이드록시산 잔기를 갖는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 K에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록은 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성에 관여하는 아미노산 잔기의 첨가에 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, 이황화 쇄간 결합 (들)의 형성 및 완전 탈보호를 동일한 순서에 따라 절차 L의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

1.1.3.18 절차 P :

C-말단에 카르 복실 아미드기를 갖고 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 티올-치환된 산 잔기를 갖는 모듈 A에서 이황화 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 L에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절히 보호된 Fmoc 아미노산 빌딩 블록 및 트리틸 티오에테르로 보호된 티올기를 갖는 적절하게 보호된 산 빌딩 블록은 이황화물 가닥 간 결합 (들)의 형성에 관여하는 잔기의 첨가에 사용되었다.

보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

1.1.3.19 절차 Q :

C-말단에 카르복실 아미드 그룹을 갖고 N-말단 아미노 그룹에서 아실화되는 모듈 A에서 염 다리 (들)를 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단 및 완전 탈보호를 절차 L의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

1.1.3.20 절차 R :

C- 말단에 카르복실 아미드 그룹을 갖고 N-말단 아미노 그룹에서 아세틸 화되는 모듈 A에서 측쇄 카르복실기와 측쇄 아미노기 사이에 락탐 쇄간 연결을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

이어서, 알릴-탈보호, ivDde 탈보호 및 락탐 쇄간 결합의 형성을 동일한 순서에 따라 절차 G의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단 및 완전 탈보호를 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

1.1.3.21 절차 S :

C-말단에 카르복실 아미드기를 갖고 N-말단에 - 하이드록시산을 갖는 모듈 A에서 측쇄 카르복실기와 측쇄 아미노기 사이에 락탐 쇄간 결합을 갖는 펩티드의 제조

펩티드는 수지상 단편 커플링 전략에 기초하여 제조되었다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 제조

(II) 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)의 제조

완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 K에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 allyl 탈보호 및 커플링을 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

이어서, 아미노 작용기로부터 Alloc 보호기의 제거를 절차 의 상응하는 섹션에서 알릴 및 Alloc 탈보호 (모듈 B)에 대해 기술된 바와 같이 수행하였다.

그 후, 다음 단계들이 수행되었다 :

수지로부터 펩티드의 단편 및 카르복실기로부터 2-페닐-이소프로필 보호기의 제거

수지를 1 mL CH₂Cl₂ (2 x 10 분)에 부었다. 여과 후, 수지를 CH₂Cl₂ (v/v) 중 1 mL의 1% TFA에 10 내지 30 분 동안 현탁시켰다. 이어서, 수지를 여과하고 1mL의 CH₂Cl₂로 3 회 세척하고, CH₂Cl₂ (v/v) 중의 1mL의 40% DIPEA 용액을 합한 여과액 및 세척액에 첨가하였다. LC-MS를 사용하여 단편을 모니터링하고, 필요한 경우 절단 절차를 3-5 회 반복하였다.

합한 여과액 및 세척액을 증발 건조시켰다.

락탐 쇄간 결합 형성

보호된 펩티드를 먼저 0.5 mL CH₂Cl₂에 용해시킨 후, 8 mL DMF를 첨가하였다. 이어서, 2 mL DMF 중 6 당량 NMM, 및 2 mL DMF 중 2 당량 HATU 및 1 당량 HOAt를 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 16 시간 동안 교반하였다. 휘발물은 증발에 의해 제거되었다. 미정제 사이클릭 펩티드를 7 mL의 CH₂Cl₂에 용해시키고 물 중의 4.5 mL 10% 아세토니트릴 (v/v)로 3 회 세척하였다. 이어서 CH₂Cl₂ 층을 증발 건조시켰다.

이어서, 절차 A의 상응하는 섹션에 지시된 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다.

1.1.4 정제 절차 (예비의 역상 LC-MS)

화합물을 Waters XBridge C8 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5m (Cat o. 86003083), aters Select 18 BD 컬럼, 30 x 150 mm, 5m Cat. 86005426), 또는 Waters CSH XSelect페닐 헥실 컬럼, 50 x 300 mm, 5 m 을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

사용된 이동상은 다음과 같다.

A : 물/아세토니트릴 98/2 v/v중의 0.1% TFA

B : 아세토니트릴 중의 0.1% TFA

예비 실행에서의 구배 기울기는 조 생성물의 분석 LC-MS 분석에 기초하여 매번 결정되었다. 예를 들어, 일반적인 실행 (Ex. 204의 정제)은 유량이 130 mL/min이고 컬럼 온도가 50℃ 인 2 개의 Waters CSH XSelect Phenyl Hexyl 컬럼을 사용하여 0-2.1 분 0% B, 2.2 분 14% B에서 38.2 분 18% B, 마지막으로 48.0 - 55.0 분 100% B (보존 시간 :이 경우 20.7 분)에서 기울기를 실행하여 수행했다.

감지 : MS 및 UV @ 220nm

수집된 분획을 Genevac HT4/HT12 증발기 또는 B

chi 시스템을 사용하여 증발시켰다.

대안적으로 다량의 경우 다음 LC 정제 시스템이 사용되었다.

컬럼 : Waters XBridge C18 OBD 컬럼, 50 x 250 mm, 10 μm (Cat No. 186003900)

이동상 A : 물/아세토니트릴 98/2 v/v중의 0.1% TFA

이동상 B : 아세토니트릴 중의 0.1% TFA

유량 : 150 mL/분

감지 : UV @ 220 nm

동결 건조 후, 생성물은 전형적으로 백색 내지 회백색 분말로서 수득되었다. 달리 지시되지 않는 한, TFA 염으로서 수득된 생성물을 하기 기재된 바와 같이 HPLC-ESI-MS 방법에 의해 분석하였다. 아세트산 염 또는 클로라이드 염으로서 상응하는 생성물을 얻기위한 염 교환은 1.1.5에 기재된 절차를 사용하여 수행되었고, 아세트산 염 또는 클로라이드 염으로서 수득된 생성물은 하기 기재된 바와 같이 HPLC-ESI-MS 방법에 의해 분석되었다.

1.1.5 염 교환 절차

상기 절차 1.1.4에 따른 화합물의 정제는 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. 생성물을 상응하는 아세테이트 염으로의 전환은 AG174; 1-X2 수지 (아세테이트 형태, 2% 가교, 200-400 건식 메쉬 크기; Bio-Rad, 140-1253)를 사용하여 수행하였다. 생성물을 상응하는 클로라이드 염으로 전환하기 위해 AG174; 1-X2 수지 (염화물 형태, 2% 가교, 200-400 건식 메쉬; Bio-Rad, 140-1251)를 사용하였다. 염 교환은 공급 업체의 해당 사용 설명서에 따라 수행되었다.

동결 건조 후, 생성물을 전형적으로 백색 내지 회백색 분말로서 수득하고 하기 기재된 바와 같은 HPLC-ESI-MS 방법에 의해 분석하였다.

1.2 분석 방법

1.2.1 분석 방법

분석용 HPLC 체류 시간 (rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN + 0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 7 분 : 45% A, 55% B; 7.02-7.5 분 : 3% A, 97% B; 7.52-7.8 분 : 95% A, 5% B. 55 ℃에서 유속=1.4 mL/분을 갖춘 100 x 3 mm, 2.7 μm (Supelco, 53852-U)을 사용하여 Ascentis Express C8 컬럼을 사용하여 측정하였다.

1.2.2 분석 방법 B

분석용 HPLC 체류 시간 (rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN + 0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 7 분 : 45% A, 55% B; 7.02-7.5 분 : 3% A, 97% B; 7.52-7.8 분 : 95% A, 5% B. 55 ℃에서 유속=1.4 mL/분을 갖춘 Poroshell Bonus RP 100 x 3 mm, 2.7 μm (Agilent Technologies, 695968-301)를 사용하여 측정하였다.

1.2.3 분석 방법 C

분석용 HPLC 체류 시간 (rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN +0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 7 분 : 15% A, 85% B; 7.02-7.5 분 : 3% A, 97% B; 7.52-7.8 분 : 95% A, 5% B. 55 ℃에서 유속=1.4 mL/분을 갖춘 100 x 3 mm, 2.7 μm (Supelco, 53852-U)를 사용하여 Ascentis Express C8 컬럼을 사용하여 측정하였다.

1.2.4 분석 방법 D

분석용 HPLC 체류 시간(rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN + 0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 7 분 : 45% A, 55% B; 7.02-7.5 분 : 3% A, 97% B; 7.52-7.8 분 : 95% A, 5% B. 70 ℃에서 유속=1.4 mL/분 을 갖춘 Ascentis Express C8 컬럼을 100 x 3 mm, 2.7 μm (Supelco, 53852-U)를 사용하여 측정하였다

1.2.5 분석 방법 E

분석용 HPLC 체류 시간(rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN + 0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 11 분 : 45% A, 55% B; 11.02-12.5 분 : 3% A, 97% B; 12.55-13.5 분 : 95% A, 5% B. 55 ℃에서 유속=1.4 mL/분을 갖춘 Ascentis Express C8 컬럼을 100 x 3 mm, 2.7 μm (Supelco, 53852-U)를 사용하여 측정 하였다.

1.2.6 분석 방법 F

분석용 HPLC 체류 시간 (rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN + 0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 7 분 : 45% A, 55% B; 7.02-7.5 분 : 3% A, 97% B; 7.52-7.8 분 : 95% A, 5% B. 70 ℃에서 유속=1.4 mL/분 을 갖춘 Poroshell Bonus RP 100 x 3 mm, 2.7 μm (Agilent Technologies, 695968-301)를 사용하여 측정하였다.

1.2.7 분석 방법 G

분석용 HPLC 체류 시간 (rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN + 0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 7 분 : 45% A, 55% B; 7.02-7.7 분 : 3% A, 97% B; 7.72-9.95 분 : 95% A, 5% B. 55 ℃에서 유속=1.3 mL/분을 갖춘 XSelect CSH 페닐 헥실 150 x 3 mm, 2.5 μm (물, 186006734)를 사용하여 측정하였다.

1.2.8 분석 방법 H

분석용 HPLC 체류 시간 (rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN + 0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 12.1 분 : 45% A, 55% B; 12.12-13.1 분 : 3% A, 97% B; 13.12-14.8 분 : 95% A, 5% B. 55 ℃에서 유량=0.750 mL/을 갖춘Ascentis Express C8 100 x 3 mm, 2.7 μm (Supelco, 53852-U)를 사용하여 측정하였다.

1.2.8 분석 방법 I

분석용 HPLC 체류 시간 (rt, 분)은 다음 용매 A (H₂O + 0.1% TFA) 및 B (CH₃CN + 0.085% TFA) 및 구배 : 0-0.1 분 : 95% A, 5% B; 12.1 분 : 45% A, 55% B; 12.12-13.1 분 : 3% A, 97% B; 13.12-15.2 분 : 95% A, 5% B. 55 ℃에서 유속=0.750mL/분을 갖춘 Poroshell Bonus RP 100 x 3 mm, 2.7 μm (Agilent Technologies, 695968-301)를 사용하여 측정하였다.

1.3 펩티드 서열의 합성

실시예 1이 표 1에 개시되어있다.

상술한 바와 같이, 절차 C를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 아미노산 Fmoc-Thr-알릴에스테르로 시작하여 합성하고, 이를 (Fmoc-Thr(-2-chlorotrityl resin)-allyl) 수지에 그라프팅 하였다. 펩티드 단편을 상기 기술된 방법 A에 따라 고체 지지체상에서 합성하였다. Q¹에서 아미노산 잔기의 첨가를 위한 Fmoc-Dab (Alloc)-OH의 커플링 후, Q⁷에서 Thr의 유리된 -카르복실기와 Q¹의 유리된 -아미노기 사이의 아미드 결합에 의한 알릴 및 알로 크 탈보호 (모듈 B) 및 마크로 락탐 사이클 형성 (모듈 B)은 상기 절차 A 에 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

이어서, 수지로부터 보호된 펩티드 단편의 절단 및 보호된 펩티드 단편의 유리 염기의 제조를 상기 절차 A에 나타낸 바와 같이 수행 하였다.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 D에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 산 잔기의 첨가를 위해 3-메틸-부탄산을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Glyol로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 (Fmoc-Glyol-2-chlorotrityl resin) 수지에 그라프팅되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Glyol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 C에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 예 1에 개시되어 있다.

실시예 2 및 4는 표 1에 개시되어있다. 상기 기술된 바와 같이, 절차 C를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 실시예 1의 합성에 상응하는 섹션에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다. 펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기를 첨가하기 위해 Fmoc-Glu (Allyl) -OH를 사용하고 P¹에서 산 잔기를 첨가하기 위해 3-메틸-부탄산을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드가 합성되었고, 이는 수지 (Fmoc-Throl(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만을 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 C에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 2 및 4에 개시되어 있다.

실시예 3은 표 1에 개시되어 있다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 상기 실시예 1의 합성에서 상응하는 섹션에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지 -Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 산 잔기의 첨가를 위해 이소 부티르산 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Throl(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노 기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 C에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 3에 개시되어 있다.

실시예 5는 표 1에 개시되어 있다.

(I) 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 실시예 1의 합성에서 상응하는 섹션에서 상기 기재된 바와 같이 합성하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서의 산 잔기의 첨가를 위해 3-메틸-부탄산을 사용하고, P¹에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Serol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Serol(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Serol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 C에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 5에 개시되어 있다.

실시예 6, 8 및 10이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 M1을 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 방법 J에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 P¹¹의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 6, 8 및 10에 개시되어 있다.

실시예 7이 표 1에 개시되어 있다.

상기 기재된 바와 같이, 절차 O를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 K에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

수지-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 O에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 7에 개시되어 있다.

실시예 9 및 57이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 L 을 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 I 에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 펩티드는 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 P¹¹의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 L 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 9 및 57에 개시되어 있다.

실시예 11이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 M1 을 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 J 에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

수지-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 M1 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 11에 개시되어 있다.

실시예 12가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 L 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 12에 개시되어 있다.

실시예 13 및 14가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 P¹⁰의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 13 및 14에 개시되어 있다.

실시예 15 내지 18, 23, 25 및 31내지 38이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 J 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DThr(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-^DThr(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DThr-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 아미노산 잔기의 유리된 측쇄 아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DThr의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 15 내지 18, 23, 25 및 31내지 38에 개시되어 있다.

실시예 19가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 방법 G 에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DAsn(Trityl)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 수지(Fmoc-^DAsn(Trityl)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DAsn-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DThr의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 19에 개시되어 있다.

실시예 20이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DGln(Trityl)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 수지(Fmoc-^DGln(Trityl)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DGln-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DGln의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 20에 개시되어 있다.

실시예 21이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DGlu(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DGlu(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DGlu-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DGlu 의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 21에 개시되어 있다.

실시예 22가 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 K 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DHse(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DHse(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DHse-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DHse 의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 22에 개시되어 있다.

실시예 24가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 방법 H 에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DThr(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DThr(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DThr-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DThr 의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 24에 개시되어 있다.

실시예 26이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DTyr(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DTyr(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DTyr-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DTyr 의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 26에 개시되어 있다.

실시예 27이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DVal(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DVal(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DVal-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DVal 의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 27에 개시되어 있다.

실시예 28이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DDab(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DDab(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DDab-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DDab 의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 28에 개시되어 있다.

실시예 29가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DOrn(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DOrn(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DOrn -P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DOrn 의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 29에 개시되어 있다.

실시예 30이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DLys(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DLys(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DLys -P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P²에서 Orn의-아미노기와 P¹¹에서 유리된 ^DLys 의 -카르복실기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 J에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 30에 개시되어 있다.

실시예 39 내지 41, 44 내지 46,49, 62 내지 68, 119 및 144가 표 1에 개시되어 있다. 전술한 바와 같이, 절차 M1을 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화(실시예39, 41, 44 내지 46, 49 및 62 내지 68) 또는 P¹에서 6-메틸 헵탄산으로 아실화(실시예 40) 또는 P¹에서 프로피온산으로 아실화(실시예 119 및 144), 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 39 내지 41, 44 내지 46,49, 62 내지 68, 119 및 144에 개시되어 있다.

실시예 100, 113, 114, 117, 120, 121, 128, 130 내지 143, 150 내지 156, 158, 159, 251 내지 264, 267 내지 269, 272, 275, 276, 278, 280 내지 284, 289, 294 내지 300, 305 내지 318, 328 내지 339, 342, 343, 345, 350, 352 및 353 이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 M2 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M2에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 100, 113, 114, 117, 120, 121, 128, 130 내지 143, 150 내지 156, 158, 159, 251 내지 264, 267 내지 269, 272, 275, 276, 278, 280 내지 284, 289, 294 내지 300, 305 내지 318, 328 내지 339, 342, 343, 345, 350, 352 및 353 에 개시되어 있다.

실시예 42가 표 1에 개시되어 있다.

상기 기술된 바와 같이, 절차 E를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 F에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-Ser(tBu)-OH로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Ser(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Ser-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 E에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 42에 개시되어 있다.

실시예 43, 47, 48, 50 및 51 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 방법 I 에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 사용하여 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 L 에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 43, 47, 48, 50 및 51 에 개시되어 있다.

실시예 52가 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 F를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-Ser(tBu)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Ser(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DLys -P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 F에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 52에 개시되어 있다.

실시예 53 및 54가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-Ser-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 E에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 53 및 54에 개시되어 있다.

실시예 55 및 56이 표 1에 개시되어 있다.

상기 기술된 바와 같이, 절차 G를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-Ser-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 allyl 탈보호, P¹¹에서 ivDde 탈보호, P²에서 아미노산 잔기의 유리된 측쇄 작용기와 P¹¹에서 Dab 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 G 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 55 및 56에 개시되어 있다.

실시예 58, 60, 61, 74 내지 76, 78 내지 85, 87 내지 91 및 104 내지 112는 표 1에 개시되어 있다.

상술한 바와 같이, 절차 D를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지 -Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Throl(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 58, 60, 61, 74 내지 76, 78 내지 85, 87 내지 91 및 104 내지 112에 개시되어 있다.

실시예 59, 72 및 73 는 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

　(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 E에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Glyol 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Glyol-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Glyol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 59, 72 및 73 에 개시되어 있다.

실시예 69 및 70 은 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-Glyol-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 69 및 70 에 개시되어 있다.

실시예 71은 표 1에 개시되어 있다.

상술한 바와 같이, 절차 B를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 C에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 아미노 알코올 Fmoc-Glyol 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Glyol-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Glyol-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 B에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 71에 개시되어 있다.

실시예77이 표 1에 개시되어 있다.

상기 기술된 바와 같이, 절차 A 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 B에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Throl(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 A 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 77에 개시되어 있다.

실시예 86, 123 및 129 은 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Throl-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 B에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 86, 123 및 129 에 개시되어 있다.

실시예 92 및 93 은 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 E에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다. P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Tyrol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Tyrol-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Tyrol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 92 및 93 에 개시되어 있다.

실시예 94는 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 C에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다. P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 아미노 알코올 Fmoc-Tyrol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Tyrol(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Tyrol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

실시예 95, 97 및 101 내지 103 은 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Serol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Serol-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Serol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 95, 97 및 101 내지 103 에 개시되어 있다.

실시예 96, 98 및 116 는 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 C에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 아미노 알코올 Fmoc-Serol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Serol(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Tyrol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

실시예 99, 115, 157, 270, 271, 274, 277, 301, 340, 및 344 은 표 1에 개시되어 있다.

상술한 바와 같이, 절차 O를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 K 에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 X¹² 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Serol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 O에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 99, 115, 157, 270, 271, 274, 277, 301, 340, 및 344 에 개시되어 있다.

실시예122가 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 I 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-Ser-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, X¹²에서 Ser의 유리된 -카르복실기의 이소 프로필 에스테르의 형성, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 I 에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 122에 개시되어 있다.

실시예 124는 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 아미노 알코올 Fmoc-^DThrol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-^DThrol(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DThrol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 B에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 124에 개시되어 있다.

실시예 125 및 126이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 P¹¹의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 125 및 126에 개시되어 있다.

실시예 127이 표 1에 개시되어 있다.

상기 기술된 바와 같이, 절차 D 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Throl(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 127에 개시되어 있다.

실시예145가 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 H 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-Ser-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, X¹²에서 Ser의 유리된 -카르복실기의 N-메틸아미드의 형성, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 H 에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 122에 개시되어 있다.

실시예 146 및 147 이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 N1을 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 방법 J 에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹¹ 에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(2-PhiPr)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P¹¹ 에서 2-페닐-이소프로필 보호기의 제거, P²와 P¹¹ 에서 유리된 측쇄 작용기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 N1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 146 및 147 에 개시되어 있다.

실시예 148, 149, 265, 273, 279, 287, 290, 291, 293, 302, 303, 319 내지 327, 341, 346, 348, 349 및 351이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹¹ 에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Asp(2-PhiPr)-OH 를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P¹¹ 에서 2-페닐-이소프로필 보호기의 제거, P²와 P¹¹ 에서 유리된 측쇄 작용기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 N1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 148, 149, 265, 273, 279, 287, 290, 291, 293, 302, 303, 319 내지 327, 341, 346, 348, 349 및 351에 개시되어 있다.

실시예 160이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁶에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹² 의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁶에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 O에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 160에 개시되어 있다.

실시예 161이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁶에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-^DGlu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁶에서 ^DGlu 의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 O에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 161에 개시되어 있다.

실시예 162가 표 1에 개시되어 있다.

상기 기술된 바와 같이, 절차 D를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁶에서 아미노산 잔기 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Serol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Serol(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁶에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Serol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 162에 개시되어 있다.

실시예 163이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁶에서 아미노산 잔기 첨가를 위해 Fmoc-^DGlu(Allyl)-OH 를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Serol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Serol(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁶에서 ^DGlu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Serol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 163에 개시되어 있다.

실시예 164가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L¹.

P⁶에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 펩티드는 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁶에서 Glu 의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 O에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 164에 개시되어 있다.

실시예 165가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L¹.

P⁶에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-^DGlu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁶에서 ^DGlu 의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 O에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 165에 개시되어 있다.

실시예 166, 167 및 168 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁷에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 펩티드는 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁷에서 Glu 의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 O에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 166, 167 및 168 에 개시되어 있다.

실시예 169, 170 및 171 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L¹.

P⁷에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-^DGlu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 펩티드는 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁷에서 ^DGlu 의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 O에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 169, 170 및 171 에 개시되어 있다.

실시예 172, 173 및 174 는 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁷에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Serol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Serol-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁷에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Serol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 172, 173 및 174 에 개시되어 있다.

실시예 175 가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이 및 P⁴ 와 P⁹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 175에 개시되어 있다.

실시예 176 및 177 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이 및 P⁴ 와 P⁹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 L 에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 176 및 177 에 개시되어 있다.

실시예 178, 179, 205 내지 208 및 215 가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴ 와 P⁹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 178, 179, 205 내지 208 및 215 에 개시되어 있다.

실시예 219 내지 227 및 266 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M2에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 219 내지 227 및 266 에 개시되어 있다.

실시예 180 내지 185 가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴ 와 P⁹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 L 에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 180 내지 185 에 개시되어 있다.

실시예 186이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-Ser-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 E에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 186에 개시되어 있다.

실시예 187이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 N2를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P⁴ 에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Asp(2-PhiPr)-OH 를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 사용하여 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

실시예 188 내지 195, 198 내지 202 및 204 가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Throl-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 188 내지 195, 198 내지 202 및 204 에 개시되어 있다.

실시예 196은 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-Serol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 B에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 196에 개시되어 있다.

실시예 197이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Serol(tBu) 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Serol(tBu)-2-chlorotrityl resin) 에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Serol-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 197에 개시되어 있다.

실시예 203이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁷에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Throl-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁷에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 203에 개시되어 있다.

실시예 209가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁶에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Throl-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁶에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 209에 개시되어 있다.

실시예 210이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁶에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-^DGlu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Throl-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁶에서 ^DGlu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 210에 개시되어 있다.

실시예 211, 212 및 213 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 211, 212 및 213 에 개시되어 있다.

실시예 214가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁷에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-^DGlu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Throl(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Throl-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁷에서 ^DGlu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 214에 개시되어 있다.

실시예 216 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L¹.

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 216 에 개시되어 있다.

실시예 217 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L¹.

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 217 에 개시되어 있다.

실시예 218이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 M1 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 218에 개시되어 있다.

실시예 228이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹² 의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P¹ 과 X¹²사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 M1 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 228에 개시되어 있다.

실시예 229 및 230이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 Q 을 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, 및 완전 탈보호는 상기 절차 Q 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 229 및 230에 개시되어 있다.

실시예 232 및 233는 표 1에 개시되어 있다.

상술한 바와 같이, 절차 A 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 B 에 따라 고체 지지체 상에 조립 하였다.

수지-Throl-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 A 에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 232 및 233에 개시되어 있다.

실시예 234 및 235 가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P² 과 P¹¹ 사이 및 P⁴ 와 P⁹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M1에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 234 및 235에 개시되어 있다.

실시예 236 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 아미노 알코올 Fmoc-Glyol(tBu)로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지 (Fmoc-Glyol-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기와 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 해당 섹션에 표시된 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Glyol-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴와 P⁹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 D에 지시된 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 236 에 개시되어 있다.

실시예 237 내지 240 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P⁴ 과 P⁹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 M1 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 237 내지 240 에 개시되어 있다.

실시예 243이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹³의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹³-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P² 과 P¹¹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 M1 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 243에 개시되어 있다.

실시예 241이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DAla(tBu)-OH로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DAla(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DAla-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 E에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 241에 개시되어 있다.

실시예 242가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-^DSer(tBu)-OH로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-^DSer(tBu)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-^DSer-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹-X¹⁴.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 E에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 242에 개시되어 있다.

실시예 244가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, X¹³ 과 X¹⁴사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 M1 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 244에 개시되어 있다.

실시예 245, 250, 및 383이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 P를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

(II) 완전히 보호된 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 상기 기술된 방법 L 에 따라 고체 지지체 상에 조립하였다.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 X¹⁴에서 티올이 치환된 아실 잔기 첨가를 위해 3-(tritylthio)propionic acid 를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹³의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, X¹³ 과 X¹⁴사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 P 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 245, 250, 및 383에 개시되어 있다.

실시예 246이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P² 와 P⁹사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 M1 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 246에 개시되어 있다.

실시예 247,248 및 249가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

이어서, X¹⁴에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, 및 완전 탈보호는 상기 절차 Q 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 247,248 및 249에 개시되어 있다.

실시예 367 내지 371, 373, 374, 375, 377, 378, 및 380이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

수지-X¹³-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P² 와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M2에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 367 내지 371, 373, 374, 375, 377, 378, 및 380에 개시되어 있다.

실시예 372, 376, 379, 381, 및 382 가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 펩티드는 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹³ 의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu 의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹³-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-Hiv.

이어서, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성, 및 완전 탈보호는 상기 절차 O에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 372, 376, 379, 381, 및 382 에 개시되어 있다.

실시예 285, 286, 288 및 292가 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 R 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-Ser(tBu)-OH 으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Ser-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, P² 에서 allyl 탈보호, P¹¹ 에서 ivDde 탈보호, P²에서 아미노산 잔기의 유리된 측쇄 작용기와 P¹¹에서 Dab 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 완전 탈보호가 상기 절차 P 에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 285, 286, 288 및 292에 개시되어 있다.

실시예 304 및 347이 표 1에 개시되어 있다.

전술한 바와 같이, 절차 S 를 수지상의 단편 커플링 전략을 적용하여 펩티드의 제조에 사용하였다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하고 P¹¹ 에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Asp(2-PhiPr)-OH 를 사용하고, P¹에서 하이드록시산 잔기의 첨가를 위해 알파-하이드록시이소발레르산(Hiv) 을 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 사용하여 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P²에서 Alloc 보호기의 제거, 수지로부터 펩티드의 절단, P¹¹ 에서 2-페닐-이소프로필 보호기의 제거, P²와 P¹¹ 에서 유리된 측쇄 작용기 사이의 아미드 결합에 의한 락탐 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 Q 에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 304 및 347에 개시되어 있다.

실시예 366이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁷에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-^DGlu(Allyl)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁷에서 ^DGlu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P² 와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M2에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 366에 개시되어 있다.

실시예 354 내지 365 이 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁷에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH를 사용하여 적절하게 보호된 Fmoc-아미노산으로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 X¹²의 아미노산 잔기를 시버(Sieber) 아미드 수지에 그라프팅 시키기 위한 제1 커플링 사이클에서 사용되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁷에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-X¹²-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P² 와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 M2에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 354 내지 365에 개시되어 있다.

실시예 384가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-Cys(Trityl)-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Cys(Trityl)-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Cys-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 F에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 384 에 개시되어 있다.

실시예385 가 표 1에 개시되어 있다.

펩티드 단편의 조립은 다음 순서로 이루어졌다 :

수지-Thr-Q⁶-Q⁵-Q⁴-Q³-Q²-Q¹-L³-L²-L¹.

P⁵에서 아미노산 잔기의 첨가를 위해 Fmoc-Glu(Allyl)-OH 를 사용하고 아미노산 Fmoc-Leu(3R)OtBu-OH 로 시작하여 펩티드를 합성하였고, 이는 수지(Fmoc-Leu(3R)OtBu-2-chlorotrityl resin)에 그라프팅 되었다. 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)의 커플링은 P⁵에서 Glu의 -카르복실기 및 L¹에서 Dab의 -아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 절차 A의 상응하는 섹션에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 펩티드의 조립은 다음 순서로 이루어졌으며, 모듈 A의 잔기만 나타내었다 :

수지-Leu(3R)OH-P¹¹-P¹⁰-P⁹-P⁸-P⁷-P⁶-P⁵-P⁴-P³-P²-P¹.

이어서, P¹에서 아세트산으로 아실화, 수지로부터 펩티드의 절단, P²와 P¹¹ 사이의 이황화 쇄간 결합의 형성 및 상기 절차 F에 나타낸 바와 같이 완전 탈보호를 수행하였다. 마지막으로, 펩티드를 상기 기재된 바와 같이 정제하고 HPLC-MS에 의해 특징지었다. 분석 데이터는 표 2의 실시예 385에 개시되어 있다.

표 1 : 실시예 (Ex.)

하기 언급된 예에서, 아미노산 잔기는 달리 언급되지 않는 한 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결된다. 다른 연결, 잔기, 잔기의 연결 및 변형은 열거된 바와 같다.

^a)명시된 바와 같이 한 쌍의 측쇄 티올기 사이에 이황화 결합을 포함하는, 모듈 A의 지시된 아미노산 잔기 사이의 이황화 쇄간 결합(들).

^b)C-말단 아미노산 잔기의 -카르복실기와 아미노 알코올 잔기의 아미노기 사이의 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 C-말단 아미노산 잔기에 부착된 1,2-아미노 알코올 잔기.

^c) 산 잔기의 카르복실기와 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 산 잔기.

^e) -하이드록시산 잔기의 카르복시기와 N-말단 아미노산 잔기의 -아미노기 사이의 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 -하이드록시산 잔기.

^f) P²에서 잔기의 측쇄 아미노기와 P¹¹에서 잔기의 -카르복실기와 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A에서 2 개의 지시된 아미노산 잔기 사이의 락탐 결합.

^g) 측쇄 아미노 기 및 측쇄 카르복실기 사이의 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A에서 2 개의 지시된 아미노산 잔기 사이의 락탐 쇄간 결합.

^h) C-말단 아미노산 잔기의 α-카르복실기와 아미노 알코올잔기의 아미노기와 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 C-말단 아미노산 잔기에 부착된 1,2-아미노 알코올잔기,

및 하이드록시산 잔기의 카르복실기와 N-말단 아미노산 잔기의 -아미노기 사이의 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 -하이드록시산잔기.

ⁱ⁾ 명시된 바와 같이 한 쌍의 측쇄 티올기 사이에 이황화 결합을 포함하는, 모듈 A에서 표시된 아미노산 잔기와 표시된 산 잔기 사이의 이황화 쇄간 결합.

표2: 분석 데이터

^a) 분석 방법

^b) 유지 시간[분(min)]

^c) 순도 [%]

^d) 아세테이트 염

^e) 클로라이드 염

^f) MS: [M+2H]²⁺의 m/z

^g) MS: [M+3H]³⁺의 m/z

^h) MS: [M+4H]⁴⁺의 m/z

2. 생물학적 방법

2.1 펩티드의 제조

동결 건조된 펩티드를 마이크로 밸런스 (Mettler MT5)에서 칭량하고 멸균 수에 최종 농도 1 mg/mL로 용해시켰다. 저장 용액을 +4 °C 로 유지하고, 빛을 차단하였다.

2.2 펩티드의 항균 활성

펩티드의 시험관내 항균 활성은 표준 CLSI 배지 미세 희석법 (Clinical and Laboratory Standards Institute 2014. 항균제 감수성 검사를 위한 성능 표준, 24 차 정보 보충. 승인된 표준 CLSI M100- S24; 임상 및 실험실 표준 연구소, Wayne, PA)에 의해 96-웰 플레이트 (Greiner, 폴리스티렌)에서 결정되었다.

펩티드의 항생제 활성을 측정하기 위해 하기 미생물을 사용하였다 :

대장균 (Escherichia coli) ATCC 25922, 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae) SSI #3010a), 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) DSM 30008, 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853 및 임상 분리물 Escherichia coli 926415^b), Klebsiella pneumoniae 968733^b), Acinetobacter baumannii 872842b), Enterobacter cloacae 848840^b) 및 Escherichia coli MCR-1 Af45 ^c).

접종을 준비하기 전에, 대장균 MCR-1 Af45를 2 ㎍/mL 콜리스틴을 함유하는 Mueller-Hinton II (MH-양이온 조정된) 한천에서 계대 배양하였다.

^a) 덴마크 코펜하겐의 Statens Serum Institut (SSI) 에서 획득

^b) 국제 건강 관리 협회(International Health Management Associates, Inc.)에서 획득 (IHMA Europe S

rl), Epalinges, 스위스

^c) 스위스 프리부르(Fribourg), 프리부르(Fribourg) 대학교 파트리스 노르만(Patrice Nordmann) 교수로부터 얻음

미생물의 접종원을 Mueller-Hinton II (MH-양이온 조정된) 배지에 희석하고 0.5 Mc Farland 표준과 비교하여 appr. 10⁶ 콜로니 형성 단위 (CFU) / mL. 을 제공하였다. 접종물 분취량 (90 μL)을 연속적으로 2 배 희석액 펩티드를 함유하는 10 μL의 MH-II 배지 + P-80 (폴리소르베이트 80, 0.002 % 최종 농도, v/v)에 첨가하였다. 펩티드의 항 미생물 활성은 35℃에서 18-20 시간의 인큐베이션 후 눈에 보이는 성장이 관찰되지 않은 ㎍/mL의 최소 억제 농도 (MIC)로 표현되었다.

2.3 용혈

펩티드를 인간 적혈구 (hRBC)에 대한 용혈 활성에 대해 시험하였다. 신선한 hRBC를 포스페이트 완충 식염수 (PBS)로 4 회 세척하고 3000 x g에서 10분 동안 원심 분리하였다. 화합물 (200 ㎍/mL)을 37%에서 1시간 동안 20% hRBC (v/v)와 함께 배양하고 300 rpm에서 진탕시켰다. 0 % 및 100% 세포 용해의 값을 각각 H₂O 중 10% 물 및 2% 트리톤 X100을 함유하는 PBS의 존재하에 hRBC의 인큐베이션에 의해 결정하였다. 샘플을 원심 분리하고, 상청액을 PBS 완충액에 ~ 7.5 배 희석하고 광학 밀도(optical densities ;OD)를 540nm에서 측정하고 블랭크 보정하였다. 100 % 용해값 (OD₅₄₀Triton X-100)은 대략 0.5-1.0의 OD₅₄₀을 나타내었다.

용혈 백분율을 다음과 같이 계산하였다 :

(OD₅₄₀ 펩티드 / OD₅₄₀트리톤 X-100) x 100 %.

2.4 마우스 모델의 내약성(tolerability)

펩티드의 내약성은 대만 타이페이의 Pharmacology Discovery Services Taiwan Ltd 마우스 모델로 시험되었다. 수컷 ICR (Institute of Cancer Research) 마우스에서 최대 허용 용량 (MTD) 분석에서 가능한 부작용의 평가를 위해 12시간 간격으로 두 번에 걸쳐 펩티드를 각각 30 mg/kg 또는 40 mg/kg으로 피하 (s.c.) 투여하였다; 펩티드를 유리 염기 분자량을 기준으로 0.9% NaCl에 각각 6 또는 8 mg/mL의 농도로 용해시켰다. 투여 용액의 pH 값은 s.c 투여 전에 6.5 - 7.6으로 조정되었다. 5 mL/kg 및 각각 6 또는 8 mg/mL의 투여량을 적용하였다. 새로 제조된 저장 용액을 실험하는 동안 4℃에서 저장하였다. 무게가 23±3 g 인 수컷 ICR 마우스는 BioLasco Taiwan (Charles River Laboratories Licensee)에 의해 제공되었다. 동물을 사용하기 전에 3 일 동안 적응시키고 건강 상태가 양호함을 확인하였다. 펩티드는 s.c. 3 ICR 수컷 마우스 그룹에 대해 각각 12 시간 간격으로 2번에 걸쳐 30 mg/kg 또는 40 mg/kg으로 각각 투여되었고 처음 30분 동안 급성 독성 증상 (사망률, 경련, 진전, 근육 이완, 진정 등) 및 자율 효과 (설사, 타액 분비, 눈물 흘림, 혈관 확장, 필로레렉션 등) 이 있는지 관찰하였다. 펩티드는 제 1 용량에 이어 12시간 (총 2 회 용량) 간격으로 다시 투여되었다. 이어서, 처음 30분 동안 급성 독성 증상 및 자율 효과의 존재에 대해 동물을 다시 관찰하였다. 사망은 제 1 용량 후 0.5 및 12시간에 그리고 제 2 용량의 시험후 0.5, 1, 3, 24, 48 및 72 시간에 다시 관찰하였다.

2.5 마우스 모델에서의 신독성(Nephrotoxicity)

펩티드의 신독성을 크로아티아 Zagreb 의 Fidelta Ltd 마우스 모델로 시험하였다. 콜리스틴 B (폴리믹신 E2, 아세테이트염, 개별적으로 합성, 95% 순도)는 Polyphor Ltd (Allschwil, Switzerland)에 의해 제공되었다. 연구의 목적은 6 회 투여 (12 mg/kg)로 나눈 1일의 피하 투여 (72 mg/kg/일) 후 수컷 CD1 마우스에서 펩티드의 독성 가능성을 평가하는 것이었다. 펩티드의 저장 용액을 식염수 (7.2 mg/ml)로 제조하고, 필요하다면 pH를 s.c 투여 전에 pH 6.5-7.6으로 조정하였다. 펩티드를 동물에게 하루 6 회 (2시간 마다) 피하 투여하였다. 연구는 대조군 및 용량 그룹에서 5 마리 수컷의 7개 그룹을 포함하였다. 첫 번째 투약 시작 24 시간 후, 동물을 안락사시켰다 (이소플루 란마취 -Abbott, Netherlands 및 exsanguination). 모든 동물은 가능한한 빨리 부검을 받았고 주요 조직은 육안으로 검사되었다. 신장을 적절한 고정액에 고정시키고 조직 병리학적 검사를 위해 10% 완충 포름 알데히드에 보존시켰다. 탈수 및 파라핀 왁스에 매립한 후, 조직의 섹션을 5 마이크로 미터 두께로 절단하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다.

신장의 반-정량적(Semi-quantitative) 계산은 다음 방법에 따라 수행되었다 :

병변은 다음과 같이 평가되었다 : 요세관 확장(tubular dilation), 현저한 핵(prominent nuclei) 및 몇 개의 창백한 관형 캐스트(a few pale tubular casts )에 의한 경증 급성 관상 손상(mild acute tubular damage)(1등급); 관상피 세포의 괴사(necrosis of tubular epithelial cells) 및 수많은 관상 캐스트(numerous tubular casts)에 의한 심각한 급성 관상 손상(severe acute tubular damage)(2 등급); 유두 괴사(papillary necrosis)가 있거나 없는 세뇨관 및 사구체(tubules and glomeruli)의 괴사/경색(necrosis/infarction) (3 등급). 1 등급=1, 2 등급=4, 및 3 등급=10 등급으로 주어졌다. 또한, 영향을 받는 신장 슬라이드의 백분율은 다음과 같이 점수가 매겨졌다 :

< 1% = 0; 1% 내지 5% = 1; 5% 내지 < 10% = 2; 10% 내지 < 20% = 3; 20 내지 < 30% = 4; 30 내지 < 40% = 5; 및 > 40% = 6.

그 후, 전체 신장 조직학 점수는 백분율 점수 및 등급 점수의 곱으로 계산되었다. 이 점수는 신장 조직학적 변화에 대해 0 내지 +5의 척도로 반-정량적 점수 (SQS)로 표현되었다. 이 점수는 다음과 같이 지정되었다.

-SQS 0 = 유의미한 변화 없음 (전체 점수, <1)

-SQS +1 = 경미한 손상 (전체 점수, 1 ~ <15)

-SQS +2 = 경미하거나 중간 정도의 손상 (전체 점수, 15 ~ <30)

-SQS +3 = 보통 손상 (전체 점수, 30 ~ <45)

-SQS +4 = 중간 정도에서 심한 손상 (전체 점수, 45 ~ <60)

-SQS +5 = 심각한 손상 (전체 점수,> 60)

(Yousef ,J., Chen, G., Hill, P., Nation, R., Li, J., Antimicrobial Agents And Chemotherapy [P], 2011, Vol 55, issue 9, American Society for Microbiology, USA, pp. 4044-4049에 개시됨).

2.2 - 2.5에 설명된 실험 결과는 아래 표 3, 4, 5, 6 및 7에 표시되어 있다.

표 3: 최소 억제 농도(Minimal inhibitory concentrations ;MIC)

Mueller-Hinton II 배지 및 용혈(Hemolysis)

n.d .: 미정(not determined)

표 4 : Mueller-Hinton II 배지에 있는 Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Acintobacter baumannii 및 Enterobacter cloacae의 선택된 임상 분리물의 최소 억제 농도 (MIC)

¹⁾ P-80이없는 상태에서 측정

²⁾P-80의 존재하에 측정

³⁾Buchs; 스위스의 Sigma Aldrich로 부터 얻은 콜리스틴 (Colistin sulfate, Cat-Nr. C4461, Lot-Nr. SLBK0713V)

표 5 : Mueller-Hinton II 배지에서 대장균(Escherichia col)i MCR-1 Af45의 최소 억제 농도 (MIC)

¹⁾ P-80이없는 상태에서 측정

²⁾P-80의 존재하에 측정

³⁾Buchs; 스위스의 Sigma Aldrich로 부터 얻은 콜리스틴 (Colistin sulfate, Cat-Nr. C4461, Lot-Nr. SLBK0713V

표 6 : 마우스 모델의 내약성

표 7 : 마우스 모델에서의 신독성

Claims

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물,

여기서
s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1; 또는 s=1, t=1, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=1; 또는 s=1, t=1, 및 u=1;이고,
s=1, t=1, 및 u=1; 인 경우,
X¹⁴ 와 X¹³ 함께 및/또는 P¹ 과 X¹² 함께 및/또는 P² 및 P¹¹ 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹함께는 공유 결합(쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용(염 다리)에 의해 X¹⁴ 와 X¹³ 및/또는 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 총 1 내지 12 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 각각 함유 하는 자연적 또는 비자연적으로 가교 결합한 α-아미노산 또는 비자연적으로 가교 결합한 산을 형성하고;
X¹⁴ 는 pGlu; DpGlu; Ac-pGlu; Ac-DpGlu; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;
P¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;
P² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;
P³ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;
P⁴는Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;
P⁵ 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;
P⁶ 는 Gly; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산이다;
P⁷ 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;
P⁸ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이다;
P⁹ 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 하나 이상의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;
P¹⁰ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이다;
P¹¹ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;
X¹² 는 Gly; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산이다;
X¹³ 는 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Dα-아미노산이다;
단,
P¹이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;
X¹²는 단일 측쇄에서 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산이고;
P³ 이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고,
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;
X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산인 것이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고; 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않고;
단, 추가로
상기 모듈 A에서 쇄간 결합 및 염 다리의 결합된 수는 2를 초과하지 않는다.
X¹⁴ 및 X¹³이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P¹및 X¹²는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
P¹ 및 X¹²가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
X¹³의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 X¹⁴의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 적어도 하나의 카복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;
s=1, t=0, 및 u=1 인 경우;
P¹ 및 X¹² 는 함께 및/또는 P² 및 P¹¹ 은 함께 및/또는 P⁴ 및 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹를 함께 연결하는 단일 측쇄에 총 1 내지 12 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 각각 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;
X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹² 는 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 하나 이상의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 하나 이상의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이고;
단,
P¹이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산인 것이고;
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 X12는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이다;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고; 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않는다;
단 추가로,
P¹ 과 X¹² 가 함께 정의되어 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;
X¹²의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 X¹⁴의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 은 하나 이상의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;
s=1, t=1 및 u=0 인 경우;
P¹ 및 X¹² 함께 및/또는 P² 및 P¹¹ 는 함께 및/또는 P⁴ 및 P⁹ 는 함께 공유 결합(쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용(염 다리)에 의해 P¹와 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹을 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산 또는 비자연 가교 산을 형성하고;
P¹ 은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;
P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; P¹¹ ; 및 X¹² 는 모듈 A에 정의된 바와 같고, 상기 s=1, t=1, 및 u=1 이다;
X¹³은 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 하나 이상의 카복실산 작용 또는 포스폰산 작용을 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 L 또는 Dα-아미노산; 또는 하나 이상의 카르복실산 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;
단,
P¹이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;
X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산이고;
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;
또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산;
P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;
X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않아야하고;
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹과 X¹²가 함께 정의되어 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
X¹³의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 은 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다.
s=0, t=0 및 u=1 인 경우; 및
P² 와 P¹¹은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹은 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 및 P¹¹ 및/또는 P⁴ 및 P⁹를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;
X¹⁴ ; P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같고,
여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;
단,
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고; 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않는다;
단 추가로,
P¹¹의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 X¹⁴ 의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷; 적어도 하나의 카복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;
s=1, t=0 및 u=0 인 경우;
P¹ 과 X¹² 는 함께 및/또는 P² 와 P¹¹ 은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 를 연결하고 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 단일 측쇄 내의 헤테로 원자를 각각 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산 또는 비자연 가교산을 형성하고;
P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;
X¹²는 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이다;
단,
P¹이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;
X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이고;
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 와 X¹² 가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
X¹²의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O )및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
아래 정의된 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷;의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결되면 P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이고;
s=0, t=0 및 u=0 인 경우;
P² 와 P¹¹은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴와 P⁹를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;
P¹은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;
P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같고,
여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;
단,
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 또는 단일 측쇄에서 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹ 또는 P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹¹의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 적어도 하나의 카르복실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;
s=0, t=0 및 u=0 인 경우, 대안으로
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결되고;
P¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;
P²는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산이고;
P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 모듈 A에 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산이다;
단,
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 알코올성 Lα-아미노산 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고; 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성하고;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷;은 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 α-아미노산이고;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 이고,
단, Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,
여기서
Q¹ 은 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 L 또는 Dα-아미노산이다;
Q², Q⁵, 및 Q⁶은 독립적으로 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 Lα-아미노산이다;
Q³ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Dα-아미노산이다;
Q⁴ 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;
Q⁷ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이다;
그리고 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N) 로 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,
여기서
k=1 인 경우,
L¹ 은 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;
k =2 인 경우, 추가적 요소
L²는Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;
k=3 인 경우, 추가적 요소
L³는Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=1 - 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는
k=0 인 경우,
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 A와 직접 연결되는 Q¹;

또는 이의 토토머이성질체(tautomer) 또는 구조이성질체(rotamer); 또는 염; 또는 약학적으로 허용되는 염; 또는 수화물; 또는 이의 용매화물.
카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물,
여기서
s=0, t=0 및 u=0; 또는 s=1, t=0 및 u=0; 또는 s=0, t=0 및 u=1이다;
s=0, t=0 및 u=1 인 경우;
P² 와 P¹¹ 는 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;
X¹⁴; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제 1 항의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고; 여기서 s=1, t=1, 및 u=1이다;
P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;
단,
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰;은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰ 은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고, 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹¹의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 X¹⁴의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
링커 L이 아래 정의된 바와 같이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결되어 있는 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷;은 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;
s=1, t=0 및 u=0 인 경우;
P¹ 과 X¹² 는 함께 및/또는 P² 와 P¹¹ 은 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄 간 연결) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P¹ 과 X¹² 및/또는 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 각각 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산 또는 비자연 가교산을 형성하고;
P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;
P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹은 제 1 항의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹²는 Glyol; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 방향족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 아미노 알코올; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 하나의 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 염기성 아미노 알코올; 또는 적어도 하나의 히드록실 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 아미노 알코올이다;
단,
P¹ 이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우;
X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이고;
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미노 알코올이고;
P⁸ 이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P¹⁰이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; X¹²는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고, 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 과 X¹² 가 함께 정의되어 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
X¹²의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 작용기 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
링커 L이 하기에 정의된 바와 같이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결되어있는 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;
s=0, t=0 및 u=0 인 경우;
P² 와 P¹¹ 는 함께 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 는 함께 공유 결합 (쇄간 결합) 또는 정전기적 상호 작용 (염 다리)에 의해 P² 와 P¹¹ 및/또는 P⁴ 와 P⁹ 를 연결하는 단일 측쇄에 각각 총 1 내지 12 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 가교 α-아미노산을 형성하고;
P¹은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족 α-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 방향족 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 알코올성 Lα-하이드록시산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 지방족산이다;
P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제 1 항의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카르복실산 작용기 또는 포스폰산 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Lα-아미노산이다;
단,
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; 또는 이를 함유하는 자연 또는 비자연 지방족 Lα-아미노산 인 경우 단일 측쇄에서 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰; 는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고;
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹¹의 카보닐(C=O) 부착 지점 및 P¹의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 카보닐(C=O) 및/또는 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷;의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이다;
s=0, t=0 및 u=0 인 경우, 대안으로
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)에 연결되고;
P²는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 염기성 Lα-아미노산이다;
P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제1항의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기 또는 구아니디노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 카복실산 작용 또는 포스폰산 작용을 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미드 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 Dα-아미노산이다;
단,
P³이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산 인 경우; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰; 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
P⁸이 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산 인 경우; P¹⁰은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Lα-아미노산이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고, 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 의 질소 (N) 부착 지점은 적절하게 포화되어 임의로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산을 형성하고;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 적어도 하나의 카르복실기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 α-아미노산이고;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 한 방향으로 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B
단, Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되어 있고,
여기서
Q¹은 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산이다;
Q², Q⁵, 및 Q⁶ 은 독립적으로 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 염기성 Lα-아미노산;
Q³은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 방향족 Dα-아미노산이다;
Q⁴는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이다;
Q⁷은 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 Lα-아미노산이고; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 발생 지방족 Lα-아미노산이고;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소(N)로 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,
k=1 인 경우,
L¹은 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;
k=2 인 경우, 추가 요소로
L² 는 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;
k=3 인 경우, 추가 요소로
L³ 는 Gly; Sar; Aib; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 지방족 L 또는 Dα-아미노산; 또는 적어도 하나의 아미노 작용기를 포함하는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 발생 또는 비자연 발생 염기성 L 또는 Dα-아미노산; 또는 단일 측쇄에 총 1 내지 25 개의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 함유하는 자연 또는 비자연 알코올성 L 또는 Dα-아미노산이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소(N)로 모듈 B와 연결되고,
k=1 - 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,
k=0 인 경우,
Q¹은 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 A와 직접 연결되는 것;

또는 이의 토토머 이성질체 또는 구조 이성질체; 또는 염; 또는 약학적으로 허용되는 염; 또는 수화물; 또는 이의 용매화물.
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결되는 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는, 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물,
여기서
s=1, t=1 및 u=1 인 경우,
X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 α-아미노산 잔기의 연결에 기초한 하기 화학식 중 하나의 비스(아미노산)-구조(bis(amino acid)-structure) 쇄간 결합을 형성한다;

또는 α-아미노산 잔기와 산 잔기의 결합에 기초한 하기 화학식 중 하나의 쇄간 결합 (아미노산)-(산) 구조를 형성한다;

또는 하기 본원에 정의된 2 개의 α-아미노산 잔기 사이의 정전기적 상호 작용에 기초한 하기 화학식 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는

P¹ 과 X¹²는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산)-구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18, AA18^D, AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P¹ 은 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

P² 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P³ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁴ 은 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁵ 는 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁶ 는 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다.

P⁷ 는 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

P⁸ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P⁹ 는 Gly, 또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P¹⁰ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

P¹¹ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

X¹² 은 Gly; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

X¹³ 은 Glyol; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

단,
P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹² 는 화학식 AA1; 또는 AA1^D의 α-아미노산 잔기이고;
P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹² 는 화학식 AA1 또는 AA1^D 의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 모듈 A에서 쇄간 결합 및 염 다리의 결합된 수는 2를 초과하지 않는다.
X¹⁴ 와 X¹³ 이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우;
P¹ 과 X¹² 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 X¹³은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 X¹⁴은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;

s=1, t=0, 및 u=1 인 경우,
P¹ 과 X¹² 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P² 와 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ ;P² ;P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹²는 Glyol; 또는하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기

또는 하기 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다.

단,
P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹²는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;
P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기; 또는 X¹² 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기; 또는 AA8 의 아미노 알코올 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹² 는 화학식 AA1 의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 와 X¹² 이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 X¹²은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 X¹⁴은 R¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=1, t=1, 및 u=0 인 경우,
P¹ 과 X¹² 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 AA17 또는 AA17^D 중 하나의 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P² 과 P¹¹는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 Lα -하이드록시산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; P¹¹ ; 및 X¹² 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹³은 Glyol; 또는하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기; 또는

단,
P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹²는 화학식 AA1 또는 AA1^D 의 α-아미노산 잔기이고;
P³이 화학식 AA1 또는 AA4 의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹; P¹⁰; 또는 X¹²는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹²는 화학식 AA1 또는 AA1^D의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 와 X¹² 이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 X¹³은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 임의로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 임의로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,
P² 및 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

단,
P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹ 또는 P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 P¹¹은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 임의로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 X¹⁴은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 임의로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹ 과 X¹² 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA17 또는 AA17^D 중 하나의 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합 화학식 AA18, AA18^D, AA19, 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P² 와 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 아미노산 잔기이다.

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹²는 Glyol; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기

또는 하기 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다.

단,
P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹² 는 화학식 AA1; AA4; 또는 AA4^D 의 α-아미노산 잔기이고;
P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이거나;
X¹² 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이거나; AA8 의 아미노 알코올 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;
P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹² 는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 과 X¹² 이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 X¹²은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되고, 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로
P² 와 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기;

또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기이다.

또는 하기 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Glyol; 또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기;

단,
P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹; 또는 P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고, 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 P¹¹ 은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되고, 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹¹ 은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)에 연결되고;
P¹은 pGlu; 또는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기

또는 하기 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기

또는 하기 화학식 중 하나의 산 잔기이다.

P²는 하기 화학식의 Lα-아미노산 잔기

P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다

단,
P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R¹ 앞서 이미 설명된 것과 같이, R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되고, 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;

카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B
단, Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소(N)에 연결되고, 여기서Q¹ 은 하기 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다.

Q², Q⁵, 및 Q⁶ 은 독립적으로 하기 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다.

Q³은 하기 화학식 중 하나의 Dα-아미노산 잔기이다.

Q⁴ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

Q⁷ 은 하기 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.

그리고 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N) 로 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,
여기서,
k=1이면
L¹ 은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
k=2이면
L²은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
k=3이면
L³은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=1 - 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,
k=0 인 경우,
Q¹은 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 A와 직접 연결된다;
R^Alk 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
C_1-12-알킬; C_2-12-알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬이다;
R^Ar 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R⁴)_nR¹⁹; -(CH₂)_nO(CH₂)_mR¹⁹; -(CH₂)_nS(CH₂)_mR¹⁹; 또는-(CH₂)_nNR¹⁴(CH₂)_mR¹⁹이다;
R^Am1 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹³)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_qN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;
-(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶;
-(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;-(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; 또는 -(CR¹R¹³)_qNR¹⁴R²⁷이다;
R^Am2 는, 26 개 미만의 탄소- 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; 또는 -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶이다;
R^Acid 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qCOOH; 또는-(CR¹R¹³)_qPO(OH)₂이다;
R^OH 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qOH; -(CR¹R¹³)_qSH; -(CH₂)_nO(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nS(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nNR¹(CH₂)_mOH; hydroxy-C_1-8-알킬; 하이드록시-C_2-8-알케닐; 하이드록시-사이클로알킬; 또는하이드록시-헤테로사이클로알킬이다;
R^Amide 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qCONR¹⁵R¹⁶이다;
Y 은, 25개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_q- 이다;
Z 은, 25개 미만의 탄소- 및/또는 헤테로 원소를 포함하는 조건 하에,
-(CH₂)_n-S-S-(CH₂)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nCH=CH(CH₂)_m-;
-(CR²⁸R²⁹)_nCH=CH(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_n-헤테로아릴-(CH₂)_m-;
-(CR²⁸R²⁹)_n-헤테로아릴-(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nCONR¹(CH₂)_m-; -(CH₂)_nNR¹CO(CH₂)_m-
-(CR²⁸R²⁹)_nCONR¹(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CO(CR²⁸R²⁹)_m-;
-(CH₂)_nNR¹CONR²(CH₂)_m-; 또는-(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CONR²(CR²⁸R²⁹)_m- 이다;
R¹ 및 R² 은 독립적으로 H; CF₃; C_1-8-알킬; 또는C_2-8-알케닐 이다;
R⁴ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹³)_oOR¹⁵;
-O(CO)R¹⁵; -(CHR¹³)_oSR¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oOCONR¹⁵R¹⁶;
-(CHR¹³)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶;-(CHR¹³)_oNR¹COR¹⁵;-(CHR¹³)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹³)_oCONR¹⁵R¹⁶;
-(CHR¹³)_oPO(OR¹)₂; -(CHR¹³)_oSO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹SO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oSO₂NR¹⁵R¹⁶;
-(CR¹R¹³)_oR¹⁹; 또는-(CHR¹)_nO(CHR²)_mR²³이다;
또는
R¹³ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;
아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -OCOR¹; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶;
-(CHR¹)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_qNR²CONR¹⁵R¹⁶; -COOR¹⁵; -CONR¹⁵R¹⁶;
또는-SO₂R¹⁵; 또는-SO₂NR¹⁵R¹⁶ 이다;
R¹⁴ 는 H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬;
사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;
아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -(CHR¹)_oSR¹⁵; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_oCOOR¹⁵;
-(CHR¹)_oCONR¹⁵R¹⁶; 또는-(CHR¹)_oSO₂R¹⁵ 이다;
R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸ 은 독립적으로
H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬;
사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;
아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 또는헤테로아릴-헤테로사이클로알킬이다;
또는 상기 구조적 요소(the structural elements) -NR¹⁵R¹⁶ 및 -NR¹⁷R¹⁸ 는 헤테로사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 또는 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬;을 독립적으로 형성할 수 있다.
R¹⁹ 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기

또는 하기의 화학식 중 어느 하나의 작용기이다.

X, X', X'' 및 X''' 은 독립적으로 -CR²⁰; 또는 N 이다;
R²⁰ 및 R²¹ 은 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CH₂)_oR²²;-(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -O(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oSR¹⁵; -(CH₂)_oNR¹⁵R¹⁶;
-(CH₂)_oOCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹COR¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵;
-(CH₂)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oPO(OR¹)₂; -(CH₂)_oSO₂R¹⁵; 또는-(CH₂)_oCOR¹⁵이다;
R²² 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기이다.

R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 은 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; -(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(CH₂)_oNR¹R¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹R¹⁵이다;
R²⁶ 은 H; Ac; C_1-8-알킬; 또는아릴-C_1-6-알킬이다;
R²⁷ 은 -CO(CR¹R¹³)_qR¹⁵이다;
R²⁸ 및 R²⁹ 은 독립적으로H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 또는 아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬이다;
R³⁰ 은 -OR¹⁴; -SR¹⁴; 또는-NR¹⁵R¹⁶이다;
R³¹ 은 H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; -COR¹⁵; -CONR¹⁵R¹⁶; -C(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶이다;
또는 구조적 요소 -NR¹R³¹ 은 -N=C(NR¹⁵R¹⁶)₂; 헤테로사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 또는 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다;
n 과 m 은 n+m ≤ 6이라는 조건 하에, 독립적으로 0-5의 정수이다;
o 는 0-4; p 는 2-6; q 는 1-6; 및 r 은 1-3이다;
또는 이의 토토머 이성질체 또는 구조 이성질체; 또는 염; 또는 약학적으로 허용되는 염; 또는 수화물; 또는 이의 용매화물.
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되는 단일 요소 P 또는 X로 구성된 모듈 A를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물,
여기서s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1이다;
s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,
P² 와 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ;및 P¹⁰ 은 제3항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.
단,
P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹; 또는P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 P¹¹은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 X¹⁴은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 화학식 AA20; 또는 AA20^D 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹ 과 X¹² 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA17 또는 AA17^D 중 하나의 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합 화학식 AA18, AA18^D, AA19, 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P² 와 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα -하이드록시산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.
P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹은 제3항의 모듈 A에 대해 정의된 바와 같고,
여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹²는 Glyol; 또는 AA1; AA2; AA3; AA4; AA4^D; 또는 AA6 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA7; AA8; AA9; 또는 AA10 화학식 중 하나의 아미노 알코올 잔기이다.
단,
P¹이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹² 는 화학식 AA1 ; AA4; 또는 AA4^D 의 α-아미노산 잔기이고;
P³이 화학식 AA1; 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이거나;
X¹² 는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이거나; AA8 의 아미노 알코올 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰는 화학식 AA2 의 α-아미노산 잔기이고;
P¹⁰이 화학식 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
X¹² 는 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 과 X¹² 이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P² 와 P¹¹ 는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 X¹²은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되고, 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 AA20; 또는 AA20^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 는 함께 화학식 AA16 또는 AA16^D 중 하나의 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합; 또는 화학식 AA18; AA18^D; AA19; 또는 AA19^D 중 하나의 염 다리를 형성한다;
P¹ 는 pGlu; ^DpGlu; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.
P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 제3항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 는 AA1; AA3b; AA4; 또는 AA5 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다;
단,
P³가 화학식 AA1; 또는 AA4 중 하나의 α-아미노산 잔기 인 경우,
P¹; 또는 P¹⁰은 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우,
P¹⁰은 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 카보닐 (C=O) 부착 지점을 갖는 P¹¹은 R³⁰과의 연결에 의해 적절하게 포화되어 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 카보닐 (C=O) 작용기를 갖는;
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되고, 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 AA20; 또는 AA20^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;
s=0, t=0 및 u=0 인 경우; 및 대안으로
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결되고;
P¹ 는 pGlu; 또는 AA1; AA1^D; AA2; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기; 또는 AA11; AA12; 또는 AA14 화학식 중 하나의 Lα-하이드록시산 잔기; 또는 AA15a; 또는 AA15b 화학식 중 하나의 산 잔기이다.
P⁵ 는 AA3b 화학식 중 하나의 Lα-아미노산 잔기이다.
P³; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 제3항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹는 AA1^D; AA2^D; AA3b^D; AA4^D; AA5^D; 또는 AA6^{D 화학식} 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
단,
P³이 화학식 AA1 또는 AA4의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹ 또는 P¹⁰ 는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;
P⁸이 화학식 AA1의 α-아미노산 잔기 인 경우;
P¹⁰ 는 화학식 AA2의 α-아미노산 잔기이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 언급된 바와 같이 연결되지 않은 질소 (N)를 갖는 P¹은 R¹, 앞서 이미 설명된 것과 같이, 및 R³¹과의 연결에 의해 적절하게 포화되고, 상응하는 자연 또는 비자연 발생 말단 α-아미노산 잔기를 형성한다; 선택적으로 변형된 질소 (N) 작용기를 갖는;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐 (C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 는 화학식 AA20; 또는 AA20^D; 중 하나의 α-아미노산 잔기이고;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B
단, Q⁷은 α-카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고, 여기서
Q¹은 AA21; 또는 AA21^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
Q², Q⁵, 및 Q⁶ 은 독립적으로 AA3b 화학식의 Lα-아미노산 잔기이다;
Q³은 AA1^D; 또는 AA2^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
Q⁴은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
Q⁷은 AA1; 또는 AA4 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
그리고 카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 k=0 - 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L을 포함하고,
여기서,
K= 1이면,
L¹ 은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
k=2이면, 추가 요소로
L²은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
k=3이면, 추가 요소로
L³은 Gly; Sar; Aib; 또는 상기 나타낸 AA3b; AA3b^D; AA4; AA4^D; AA1; 또는 AA1^D 화학식 중 하나의 α-아미노산 잔기이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=1-3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,
k=0 인 경우,
Q¹은 P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 A와 직접 연결된다;
R^Alk 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
C_1-12-알킬; C_2-12-알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬이다;
R^Ar 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R⁴)_nR¹⁹; -(CH₂)_nO(CH₂)_mR¹⁹; -(CH₂)_nS(CH₂)_mR¹⁹; 또는-(CH₂)_nNR¹⁴(CH₂)_mR¹⁹이다;
R^Am1 은, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_qC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹³)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_qN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶;-(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NNR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸;
-(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nS(CH₂)_mN=C(NR¹⁵R¹⁶)NR¹⁷R¹⁸; 또는
-(CR¹R¹³)_qNR¹⁴R²⁷이다;
R^Am2 는, 26 개 미만의 탄소- 및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶; 또는-(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁵R¹⁶ 이다;
R^Acid 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qCOOH; 또는-(CR¹R¹³)_qPO(OH)₂이다;
R^OH 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qOH; -(CR¹R¹³)_qSH; -(CH₂)_nO(CH₂)_mOH; -(CH₂)_nS(CH₂)_mOH;
-(CH₂)_nNR¹(CH₂)_mOH; 하이드록시-C_1-8-알킬; 하이드록시-C_2-8-알케닐; 하이드록시-사이클로알킬; 또는하이드록시-헤테로사이클로알킬이다;
R^Amide 는, 26 개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_qCONR¹⁵R¹⁶이다;
Y 은, 25개 미만의 탄소-및/또는 헤테로 원자를 포함하는 조건 하에,
-(CR¹R¹³)_q- 이다;
Z 은, 25개 미만의 탄소- 및/또는 헤테로 원소를 포함하는 조건 하에,
-(CH₂)_n-S-S-(CH₂)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_n-S-S-(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nCH=CH(CH₂)_m-;
-(CR²⁸R²⁹)_nCH=CH(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_n-헤테로아릴-(CH₂)_m-;
-(CR²⁸R²⁹)_n-헤테로아릴-(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CH₂)_nCONR¹(CH₂)_m-; -(CH₂)_nNR¹CO(CH₂)_m-
-(CR²⁸R²⁹)_nCONR¹(CR²⁸R²⁹)_m-; -(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CO(CR²⁸R²⁹)_m-;
-(CH₂)_nNR¹CONR²(CH₂)_m-; 또는-(CR²⁸R²⁹)_nNR¹CONR²(CR²⁸R²⁹)_m- 이다;
R¹ 및 R² 은 독립적으로 H; CF₃; C_1-8-알킬; 또는C_2-8-알케닐 이다;
R⁴ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹³)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(CHR¹³)_oSR¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oOCONR¹⁵R¹⁶;
-(CHR¹³)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶;-(CHR¹³)_oNR¹COR¹⁵;-(CHR¹³)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹³)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹³)_oPO(OR¹)₂; -(CHR¹³)_oSO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oNR¹SO₂R¹⁵; -(CHR¹³)_oSO₂NR¹⁵R¹⁶; -(CR¹R¹³)_oR¹⁹; 또는-(CHR¹)_nO(CHR²)_mR²³이다;
R¹³ 은 H; F; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;
아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -OCOR¹; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶;
-(CHR¹)_qNR²C(=NR¹⁷)NR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_qNR²CONR¹⁵R¹⁶; -COOR¹⁵; -CONR¹⁵R¹⁶;
또는-SO₂R¹⁵; 또는-SO₂NR¹⁵R¹⁶ 이다;
R¹⁴ 는 H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; -(CHR¹)_oOR¹⁵; -(CHR¹)_oSR¹⁵; -(CHR¹)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CHR¹)_oCOOR¹⁵; -(CHR¹)_oCONR¹⁵R¹⁶; 또는-(CHR¹)_oSO₂R¹⁵ 이다;
R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸ 은 독립적으로H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴;
아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 또는헤테로아릴-헤테로사이클로알킬이다;
또는 상기 구조적 요소(the structural elements ) -NR¹⁵R¹⁶ 및 -NR¹⁷R¹⁸ 는
헤테로사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 또는 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; 을 독립적으로 형성할 수 있다.
R¹⁹ 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기

또는 하기의 화학식 중 어느 하나의 작용기이다.

X, X', X'' 및 X''' 은 독립적으로 -CR²⁰; 또는 N 이다;
R²⁰ 및 R²¹ 은 독립적으로H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; -(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -O(CH₂)_oR²²; -(CH₂)_oSR¹⁵; -(CH₂)_oNR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oOCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹CONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oNR¹COR¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹⁵R¹⁶; -(CH₂)_oPO(OR¹)₂; -(CH₂)_oSO₂R¹⁵; 또는-(CH₂)_oCOR¹⁵이다;
R²² 은 하기의 화학식 중 어느 하나의 아릴기이다.

R²³, R²⁴ 및 R²⁵ 은 독립적으로
H; F; Cl; Br; I; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; -(CH₂)_oOR¹⁵; -O(CO)R¹⁵; -(CH₂)_oNR¹R¹⁵; -(CH₂)_oCOOR¹⁵; -(CH₂)_oCONR¹R¹⁵이다;
R²⁶ 은 H; Ac; C_1-8-알킬; 또는아릴-C_1-6-알킬이다;
R²⁷ 은 -CO(CR¹R¹³)_qR¹⁵이다;
R²⁸ 및 R²⁹ 은 독립적으로H; CF₃; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; 또는아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 또는헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬이다;
R³⁰ 은 -OR¹⁴; -SR¹⁴; 또는-NR¹⁵R¹⁶이다;
R³¹ 은 H; C_1-8-알킬; C_2-8-알케닐; C_1-6-알콕시; 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬-C_1-6-알킬; 헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴-C_1-6-알킬; 헤테로아릴-C_1-6-알킬; 사이클로알킬-아릴; 헤테로사이클로알킬-아릴; 사이클로알킬-헤테로아릴; 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴; 아릴-사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴-사이클로알킬; 헤테로아릴-헤테로사이클로알킬; -COR¹⁵; -CONR¹⁵R¹⁶; -C(=NR¹³)NR¹⁵R¹⁶이다;
또는 구조적 요소 -NR¹R³¹ 은 -N=C(NR¹⁵R¹⁶)₂; 헤테로사이클로알킬; 아릴-헤테로사이클로알킬; 또는헤테로아릴-헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다;
n 과 m 은 n+m ≤ 6이라는 조건 하에, 독립적으로 0-5의 정수이다;
o 는 0-4; p 는 2-6; q 는 1-6; 및 r 은 1-3이다;
또는 이의 토토머 이성질체 또는 구조 이성질체; 또는 염; 또는 약학적으로 허용되는 염; 또는 수화물; 또는 이의 용매화물.
구체적으로 모듈 A의 경우 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,
X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기; 또는 아미노산 잔기 및 산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합 또는 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합을 형성하고; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; Ac-Hcy 또는 3MPA의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해; X¹⁴ 에서 Ac-Dab; Ac-Dap; Dab 또는 Dap 측쇄를 X¹³에서 Glu-NH₂; Asp-NH₂; Glu 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 X¹⁴ 에서 Ac-Glu; Ac-Asp; Glu; 또는 Asp 측쇄를 X¹³에서 Dab-NH₂; Dap-NH₂; Dab 또는 Dap와 연결; 또는
X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 X¹⁴에서 Ac-Dab; Ac-Dap; Ac-Lys; Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 X¹³에서Glu-NH₂; Asp-NH₂; Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 가교를 형성하거나, X¹⁴에서 Ac-Glu; Ac-Asp; Glu; 또는 Asp;의 측쇄와 X¹³에서 Dab-NH₂; Dap-NH₂; Lys-NH₂; Dab; Dap; 또는 Lys;의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P¹ 과 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy;의 측쇄와 연결; 및/또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ 는 ^DSer; pGlu; ^DpGlu; Ac-Dab; Dab; 6MeHeptA; Ac-pGlu; Ac-^DpGlu; 또는 Ac-^DSer;
P¹ 는 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; 또는 Nva;
P² 는 Thr; Dap; Ala; Val tBuGly; 또는 Dab;
P³ 는 Tyr; Val; Ser; 또는 Thr;
P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; His; 또는 Gly;
P⁵ 는 Gly; Ala; Val; Abu; His; Thr; 또는 Orn;
P⁶ 는 ^DDab; ^DArg; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 는 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 는 Trp; 또는 Val;
P⁹ 는 Ser; Hse; Thr; alloThr; Dab; His; Glu; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 는 Val; tBuGly; Tyr; Trp; Ser; Nva; 또는 Ile;
P¹¹ 는 Ala; Ser; Thr; Dab; 또는 Glu;
X¹² 는 Val; Ser; Thr; Dab; ^DAla; Gly; 또는 Tyr;
X¹³ 는 ^DAla; ^DAla-NH₂; ^DSer; ^DSer-NH₂; 또는 Glyol;
단,
P¹ 가 Ser; 또는 Leu(3R)OH 인 경우 X¹² 는 Val; 또는 ^DAla 이고;
P³ 가 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우 P¹; P¹⁰; 또는 X¹² 는 Tyr이고;
P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;
P¹⁰ 이Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 또는 ^DAla이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 모듈 A에서 결합된 쇄간 결합 및 염 다리의 수는 2를 초과하지 않는다.
X¹⁴ 및 X¹³이 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우;
P¹및 X¹²는 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
P¹ 및 X¹²가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우;
P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다.
s=1, t=0, 및 u=1; 인 경우;
P¹ 과 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂; 측쇄와 연결; 및/또는
P² 와 P¹¹은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 모듈 A에 대해 상기
정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹² 는 Val; Ser; Thr; Dab; Tyr; Serol; Throl; ^DThrol; Tyrol; Glyol; Val-NH₂; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr; Thr-NH₂; Dab-NH₂; Tyr-NH₂;이다.
단,
P¹ 이 Ser; 또는 Leu(3R)OH 인 경우, X¹² 는 Val; 또는 Val-NH₂ 이고
P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 또는 P¹⁰은 Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr; Tyrol; 또는 Tyr-NH₂이고
P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이고
P¹⁰이 Ser 인 경우, X¹²는 Val; 또는 Val-NH₂이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=1, t=1, 및 u=0 인 경우,
P¹ 과 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; 또는 Ac-Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 및/또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA이다;
P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; P¹¹ ; 및 X¹² 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹³ 은 ^DAla; ^DAla-NH₂; ^DSer; ^DSer-NH₂; ^DThr; ^DAsp; Ser; Asp; Asn; 또는 Glyol이다;
단,
P¹ 이Ser; Ac-Ser; Leu(3R)OH; 또는 Ac-Leu(3R)OH 인 경우, X¹² 는 Val이고,
P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 은 Tyr; 또는 Ac-Tyr; 또는 P¹⁰; 또는 X¹²; 가 Tyr이고,
P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 는 Trp이고,
P¹⁰ 이 Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 또는 ^DAla이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 정의된 바와 같이 P¹ 과 X¹²가 함께 쇄간 결합을 형성한 경우, 상기 정의된 바와 같이 P² 와 P¹¹는 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂;의 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ ; P¹; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Dab; Glu; Ser-NH₂; Dab-NH₂; Ala-NH₂; Thr-NH₂; 또는 Glu-NH₂이다;
단 추가로,
P³이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 또는 P¹⁰는 Tyr이고,
P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹ 과 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; 또는 Ac-Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂측쇄와 연결; 및/또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA 이다;
P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹² 는 Val; Ser; Thr; Dab; Tyr; Serol; Throl; ^DThrol; Tyrol; Glyol; Val-NH₂; Ser-NH₂;
Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; Leu(3R)OH; Asn; Dab-NH₂; 또는 Tyr-NH₂이다;
단,
P¹이 Ser; Ac-Ser; Leu(3R)OH; 또는Ac-Leu(3R)OH 인 경우, X¹²는 Val; Val-NH₂; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; 또는Leu(3R)OH이고,
P³이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰은 Tyr; 또는X¹²는 Tyr; Tyrol; 또는Tyr-NH₂이고,
P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이고,
P¹⁰이 Ser 인 경우, X¹²는 Val; 또는Val-NH₂이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 정의된 바와 같이 P¹ 과 X¹²가 함께 쇄간 결합을 형성한 경우, 상기
정의된 바와 같이 P² 와 P¹¹는 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy;Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA 이다;
P² ; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Dab; Glu; Ser-NH₂; Dab-NH₂; Ala-NH₂; Thr-NH₂; 또는 Glu-NH₂이다;
단,
P³이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹ 은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰은 Tyr이고,
P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결되고;
P¹ 은Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val;
Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA 이다;
P² 는 Orn; 또는 Dab이다;
P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys이다;
단,
P³이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰은 Tyr이고,
P⁸이 Val 인 경우, P¹⁰은 Trp이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,
단,
Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,
Q¹ 은 Dab;
Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는Dab;
Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;
Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;
Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=1 또는 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,
k=1 인 경우,
L¹ 은 ^DDab이다;
k=3 인 경우,
L¹ 은 Dab; ^DDab; ^DDap; 또는 NMeDab;
L² 는 Thr; Hse; 또는 Ser;
L³ 은 Dap; Dab; ^DDab; 또는 ^DDap이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=1 또는 3 인 경우,
P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
구체적으로 모듈 A의 경우 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1이다;
s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해 P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
X¹⁴; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 제5항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹은 Ala; Ser; Thr; Dab; Glu; Ser-NH₂; Dab-NH₂; Ala-NH₂; Thr-NH₂; 또는 Glu-NH₂;이다.
단,
P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹; 또는 P¹⁰ 는 Tyr이고,
P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹ 과 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; 또는 Ac-Hcy의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂; 측쇄와 연결; 및/또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나,
P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA이다;
P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰ 및 P¹¹ 은 제5항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹² 은 Val; Ser; Thr; Dab; Tyr; Serol; Throl; ^DThrol; Tyrol; Glyol; Val-NH₂; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; Leu(3R)OH; Asn; Dab-NH₂; 또는 Tyr-NH₂이다;
단,
P¹ 이 Ser; Ac-Ser; Leu(3R)OH; 또는Ac-Leu(3R)OH 인 경우,
X¹² 는 Val; Val-NH₂; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr;Thr-NH₂; 또는Leu(3R)OH이고,
P³ 이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰은 Tyr; 또는X¹²는 Tyr; Tyrol; 또는Tyr-NH₂이고,
P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고,
P¹⁰ 이 Ser 인 경우, X¹² 는 Val; 또는Val-NH₂이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고, 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
상기 정의된 바와 같이 P¹ 과 X¹²가 함께 쇄간 결합을 형성한 경우, 상기 정의된 바와 같이 P² 와 P¹¹는 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않는다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA이다;
P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제5항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Dab; Glu; Ser-NH₂; Dab-NH₂; Ala-NH₂; Thr-NH₂; 또는 Glu-NH₂이다;
단,
P³ 이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹ 은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰ 은 Tyr이고,
P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결되고;
P¹ 은Val; NMeVal; ^DVal; Leu; Ile; Nle; Phe; Tyr; Ser; Leu(3R)OH; Nva; HOVal; Ac-Val; Ac-^DVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Phe; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; Ac-Nva; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA이다;
P² 는 Orn; 또는 Dab이다;
P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제5항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys이다;
단,
P³ 이 Ser; Thr; 또는Val 인 경우, P¹ 은 Tyr; 또는Ac-Tyr; 또는P¹⁰ 은 Tyr이고,
P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이다; 및
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고, 아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,
단,
Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,
Q¹ 은 Dab;
Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;
Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;
Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;
Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=1 또는 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,
k=1 인 경우,
L¹ 은 ^DDab이다;
k=3 인 경우,
L¹ 은 Dab; ^DDab; ^DDap; 또는 NMeDab;
L² 는 Thr; Hse; 또는 Ser;
L³ 은 Dap; Dab; ^DDab; 또는 ^DDap이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=1 또는 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것; 또는,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
구체적으로 모듈 A의 경우 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,
X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산)구조(bis(amino acid)-structure) 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Ac-Cys; 또는 3MPA 의 측쇄를 Cys-NH₂측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 X¹⁴ 에서 Ac-Dab 측쇄를 X¹³ 에서 Dab; 또는 Glu-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 X¹⁴ 에서 Ac-Dab 와 X¹³에서 Glu-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, X¹⁴ 에서 Ac-Glu 의 측쇄와 X¹³에서 Dab-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab의 측쇄와 P¹¹에서 Glu 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ 는 ^DSer; pGlu; 또는 ^DpGlu;
P¹ 는 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;
P² 는 Thr;
P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; 또는 Gly;
P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 는 Ser; Hse; Glu; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 Val; 또는 tBuGly; Ile; 또는 Nva;
P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;
X¹² 는 Val; Ser; 또는 Thr;
X¹³ 은 ^DAla; ^DSer; ^DAla-NH₂; 또는 ^DSer-NH₂;
단,
P¹ 이 Leu(3R)OH 인 경우, X¹² 는 Val이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵ 의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
s=1, t=0, 및 u=1; 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
X¹⁴는 pGu; ^DpGlu; Ac-Dab; 또는 6MeHeptA;
P¹은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;
P²는 Thr;
P³는 Tyr;
P⁴는 Dap; Dab; Ser; 또는 Gly;
P⁶는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷는 Ser; Thr; Dab; Hse; Ala; 또는 Gly;
P⁸는 Trp;
P⁹는 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰은 Val; tBuGly; Ile; 또는 Nva;
P¹¹은 Ala;
X¹²는 Val-NH₂; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Throl; Glyol; Val; Ser; 또는 Thr;
단,
P¹이 Leu(3R)OH 인 경우; X¹²는 Val; 또는 Val-NH₂이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵ 의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
s=1, t=1, 및 u=0; 인 경우
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
P¹ 은 Val; HOVal; 또는 Ac-Val;
P² 는 Thr;
P³ 는 Val; Ser; 또는 Thr;
P⁴ 는 Dab; Dap; Ser; 또는 Gly;
P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Hse; Ser; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 는 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;
P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;
X¹² 는 Tyr; Ala; Gly; 또는 ^DAla;
X¹³ 은 Glyol; ^DAla; ^DSer; ^DThr; ^DAsp; ^DAla-NH₂; ^DSer-NH₂; Asp; 또는 Asn;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵ 의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
s=0, t=0, 및 u=1; 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
X¹⁴ 는 Ac-Dab; pGlu; 또는 ^DpGlu;
P¹ 은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;
P² 는 Thr;
P³ 는 Tyr;
P⁴ 는 Dap; Dab; Ser; 또는 Gly;
P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;
P¹¹ 은 Dab-NH₂; Ala-NH₂; Dab; 또는 Ala;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵ 의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹ 와 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Ac-Pen 의 측쇄를 Cys-NH₂ 측쇄와 연결; 및/또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; hCys; 또는 Pen 의 측쇄를 Cys; 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해 Dab; 또는 Dab(Me) 의 측쇄를 Asp; 또는 Glu 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Asp; 또는 Glu의 측쇄와 P¹¹에서 Lys; 또는 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Dab 의 측쇄와 P¹¹에서 Asp; 또는 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 또는 Pen 의 측쇄를 Cys 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Glu의 측쇄와 P⁹에서 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Dab 또는 Lys 의 측쇄와 P⁹에서 Asp; 또는 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-^DVal; Prop-Val; Leu; Nle; Ac-Nle; Tyr; Ac-Tyr; Ser; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; pGlu; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA;
P² 은 Ala; Val; tBuGly; Dab; Dap; 또는 Thr;
P³ 은 Val; Ser; Thr; 또는 Tyr;
P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; His; 또는 Gly
P⁵ 은 Gly; Ala; Val; Abu; His; Thr; 또는 Orn;
P⁶ 은 Gly; ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 ^DArg;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp; 또는 Val;
P⁹ 은 Ser; Thr; Hse; Glu; Ala; His; Dab; alloThr; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; Nva; Tyr; 또는 Trp;
P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;
X¹² 은 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr; Thr-NH₂; Leu(3R)OH; Asn; Throl; ^DThrol; Val-NH₂; Tyr-NH₂; Tyrol; 또는 Dab-NH₂;
단,
P¹ 이 Ser; Ac-Leu(3R)OH; 또는 Ac-Ser 인 경우, X¹² 는 Val-NH₂; 또는 Leu(3R)OH;
P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹ 은 Tyr; 또는 Ac-Tyr; 또는 P¹⁰ 는 Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol;
P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 및 X¹²가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;
P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val;
P² 는 Thr;
P³ 은 Tyr;
P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;
P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;
P¹¹ 은 Ser-NH₂; Ser; Ala; 또는 Ala-NH₂이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로
P¹ 은 Ac-Val; HOVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Nle; 또는 Ac-Phe; Val; Leu; Ile; Nle; 또는 Phe;
P² 은 Orn; 또는 Dab;
P³ 은 Tyr;
P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;
P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;
P¹¹ 은 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
구체적으로 모듈 A의 경우 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1이다;
s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
X¹⁴ 는 Ac-Dab; pGlu; 또는 ^DpGlu;
P¹ 은 Val; Leu; 또는 Leu(3R)OH;
P² 는 Thr;
P³ 은 Tyr;
P⁴ 는 Dap; Dab; Ser; 또는 Gly;
P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;
P¹¹ 은 Dab-NH₂; Ala-NH₂; Dab; 또는 Ala;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹ 와 X¹² 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Ac-Pen 의 측쇄를 Cys-NH₂ 측쇄와 연결; 및/또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; hCys; 또는 Pen 의 측쇄를 Cys; 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해 Dab; 또는 Dab(Me) 의 측쇄를 Asp; 또는 Glu 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Asp; 또는 Glu 와 P¹¹에서 Lys; 또는 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Dab 의 측쇄와 P¹¹에서 Asp; 또는 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 또는 Pen 의 측쇄를 Cys 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해 Dab 의 측쇄를 Asp 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Glu 와 P⁹에서 Dab 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Dab 또는 Lys 의 측쇄와 P⁹에서 Asp; 또는 Glu 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-^DVal; Prop-Val; Leu; Nle; Ac-Nle; Tyr; Ac-Tyr; Ser; Ac-Ser; Ac-Leu(3R)OH; pGlu; 3MeButA; 2MePropA; 또는 6MeHeptA;
P² 은 Ala; Val; tBuGly; Dab; Dap; 또는 Thr;
P³ 은 Val; Ser; Thr; 또는 Tyr;
P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; His; 또는 Gly
P⁵ 은 Gly; Ala; Val; Abu; His; Thr; 또는 Orn;
P⁶ 은 Gly; ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 ^DArg;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Dap; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp; 또는 Val;
P⁹ 은 Ser; Thr; Hse; Glu; Ala; His; Dab; alloThr; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; Nva; Tyr; 또는 Trp;
P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;
X¹² 은 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Ser-OiPr; Thr-NH₂; Leu(3R)OH; Asn; Throl; ^DThrol; Val-NH₂; Tyr-NH₂; Tyrol; 또는 Dab-NH₂;
단,
P¹ 이 Ser; Ac-Leu(3R)OH; 또는 Ac-Ser 인 경우, X¹² 는 Val-NH₂; 또는 Leu(3R)OH;
P³ 이 Ser; Thr; 또는 Val 인 경우, P¹ 은 Tyr; 또는 Ac-Tyr; 또는 P¹⁰ 는 Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol;
P⁸ 이 Val 인 경우, P¹⁰ 은 Trp이고;
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
P¹ 및 X¹²가 함께 상기 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하는 경우; P²와 P¹¹은 함께 정의된 바와 같이 쇄간 결합 또는 염 다리를 형성하지 않고;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;
P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val;
P² 는 Thr;
P³ 은 Tyr;
P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;
P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;
P¹¹ 은 Ser-NH₂; Ser; Ala; 또는 Ala-NH₂이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결되고;
P¹ 은 Ac-Val; HOVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Nle; 또는 Ac-Phe; Val; Leu; Ile; Nle; 또는 Phe;
P² 은 Orn; 또는 Dab;
P³ 은 Tyr;
P⁴ 은 Dab; Dap; Ser; Thr; 또는 Gly;
P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; Dab; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 은 Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; Ile; 또는 Nva;
P¹¹ 은 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵ 는 Glu이다;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,
단,
Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,
Q¹ 은 Dab;
Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;
Q³ 은 ^DLeu; 또는 ^DPhe;
Q⁴ 는 Leu; Ile; Leu(3R)OH; Abu; Nva; Thr; 또는 alloThr;
Q⁷ 은 Thr; 또는 Leu;
또는 이의 약학적으로 허용된 염.
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=1 또는 3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,
K=1 인 경우,
L¹ 은 ^DDab이다;
k=3 인 경우,
L¹ 은 Dab; ^DDab; ^DDap; 또는 NMeDab;
L² 는 Thr; Hse; 또는 Ser;
L³ 은 Dap; Dab; ^DDab; 또는 ^DDap이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=1 또는 3 인 경우, P⁵; P⁶; 또는 P⁷ 의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
구체적으로 모듈 A의 경우 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
s=1, t=1, 및 u=1 인 경우,
X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기; 또는 아미노산 잔기 및 산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합 또는 (아미노산)-(산) 구조 쇄간 결합을 형성하고; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; Hcy; Ac-Cys; Ac-Pen; Ac-Hcy 또는 3MPA의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; X¹⁴ 에서 Ac-Dab; Ac-Dap; Dab 또는 Dap 측쇄를 X¹³에서 Glu-NH₂; Asp-NH₂; Glu 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 X¹⁴ 에서 Ac-Glu; Ac-Asp; Glu; 또는 Asp 측쇄를 X¹³에서 Dab-NH₂; Dap-NH₂; Dab 또는 Dap와 연결; 또는
X¹⁴ 와 X¹³ 은 함께 X¹⁴에서 Ac-Dab; Ac-Dap; Ac-Lys; Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 X¹³에서Glu-NH₂; Asp-NH₂; Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 가교를 형성하거나, X¹⁴에서 Ac-Glu; Ac-Asp; Glu; 또는 Asp;의 측쇄와 X¹³에서 Dab-NH₂; Dap-NH₂; Lys-NH₂; Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy; 측쇄와 연결; 또는
락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
X¹⁴ 는 ^DSer;
P¹ 는 Val;
P² 는 Thr;
P³ 는 Tyr;
P⁴ 는 Ser; Dab; Dap; 또는 Gly;
P⁵ 는 Orn; His; 또는 Gly;
P⁶ 는 ^DDab; ^DSer; ^DHse; ^DAla; 또는 Gly;
P⁷ 은 Dab; Thr; Ser; Hse; Ala; 또는 Gly;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 는 Glu; Ala; Dab; Ser; 또는 Hse;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile
P¹¹ 은 Ala; 또는 Ser;
X¹² 는 Thr;
X¹³ 은 ^DAla; 또는 ^DSer 이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=1, t=0, 또는 u=1 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; Dab; 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ 는 pGu; 또는 ^DpGlu 이다;
P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹² 는 Throl; Thr-NH₂; 또는 Thr이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=1, t=1, 또는 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;
P¹ 는 Val; HOVal; 또는 Ac-Val이다;
P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; P¹⁰; 및 P¹¹ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
X¹³ 은 Glyol이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ 는 Ac-Dab이다;
P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Dab-NH₂; 또는 Dab이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Nle; 또는 Tyr이다;
P² ;P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab;이고
X¹²는 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Thr; Thr-NH₂; Throl; Val-NH₂; 또는 Tyrol이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;
P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val이다;
P² ;P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Ser-NH₂; 또는 Ser이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결되고;
P¹ 는 Ac-Val; HOVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Nle; Ac-Phe; Val; Leu; Nle; Ile 또는 Phe 이다;
P² 는 Orn; 또는 Dab 이다;
P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 본 청구항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 는 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys 이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,
단,
Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,
Q¹ 은 Dab;
Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;
Q³ 은 ^DLeu;
Q⁴ 는 Leu;
Q⁷ 은 Thr이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,
L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;
L² 는 Thr;
L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=3 인 경우, P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
구체적으로 모듈 A의 경우 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
s=0, t=0, 및 u=0; 또는 s=1, t=0, 및 u=0; 또는 s=0, t=0, 및 u=1이다;
s=0, t=0, 및 u=1 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해; Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; Hcy; Cys-NH₂; Pen-NH₂; 또는 Hcy-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해; P²에서 Dab; Dab(Me); 또는 Dap 측쇄를 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 측쇄와 연결; 또는 P²에서 Glu; 또는 Asp 측쇄를 P¹¹에서 Dab; Dap; Dab-NH₂; 또는 Dap-NH₂ 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; Asp; Glu-NH₂; 또는 Asp-NH₂ 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; Lys; Dab-NH₂; Dap-NH₂; 또는 Lys-NH₂의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
X¹⁴ 는 Ac-Dab이다;
P¹ ; P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제11항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Dab-NH₂; 또는 Dab이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Dab; 또는 Dap 측쇄를 Glu; 또는 Asp 측쇄와 연결; 또는
P² 와 P¹¹ 은 함께 P² 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P¹¹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P²에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P¹¹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys; Pen; 또는 Hcy 의 측쇄를 Cys; Pen; 또는 Hcy 측쇄와 연결; 또는 락탐 결합에 의해 Asp; 또는 Glu 측쇄를 Dab; 또는 Dap 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab; Dap; 또는 Lys의 측쇄와 P⁹에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성하거나, P⁴에서 Glu; 또는 Asp 의 측쇄와 P⁹에서 Dab; Dap; 또는 Lys 의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Prop-Val; Ac-Nle; Ac-Tyr; Nle; 또는 Tyr이다;
P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제11항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Ala; Ser; Thr; Glu; 또는 Dab이다;
X¹² 는 Glyol; Ser; Serol; Ser-NH₂; Ser-NHMe; Thr; Thr-NH₂; Throl; Val-NH₂; 또는 Tyrol이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 및/또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결;
P¹ 은 Ac-Val; NMeVal; HOVal; 또는 Val;
P²; P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제11항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 Ser-NH₂; 또는 Ser이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
s=0, t=0, 및 u=0 인 경우, 대안으로
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소 (N)로 연결되고;
P¹ 은 Ac-Val; HOVal; Ac-Leu; Ac-Ile; Ac-Nle; Ac-Phe; Val; Leu; Nle; Ile; 또는 Phe;
P² 는 Orn; 또는 Dab;
P³ ; P⁴ ; P⁵ ; P⁶ ; P⁷ ; P⁸; P⁹ ; 및 P¹⁰ 은 제11항의 모듈 A에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 여기서 s=1, t=1 및 u=1이다;
P¹¹ 은 ^DThr; ^DHse; ^DAsn; ^DGln; ^DGlu; ^DVal; ^DTyr; ^DDab; ^DOrn; 또는 ^DLys이다;
단,
상기 모듈 A에서 아미노산 잔기 Gly의 결합된 수는 2를 초과하지 않고,
아미노산 잔기 Gly의 위치 P는 바로 근처에 있지 않아야 한다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,
단,
Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,
Q¹ 은 Dab;
Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;
Q³ 은 ^DLeu;
Q⁴ 는 Leu;
Q⁷ 은 Thr이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,
L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;
L² 는 Thr;
L³ 은 Dap; 또는 Dab 이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=3 인 경우, P⁵의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
구체적으로 모듈 A의 경우 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 P⁴ 에서 Dab 측쇄와 P⁹에서 Glu의 측쇄 사이의 정전기적 상호 작용에 기초하여 염 다리를 형성한다;
P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;
P² 은 Thr;
P³ 은 Val; Ser; 또는 Tyr;
P⁴ 은 Dab; Dap; Thr; 또는 Ser;
P⁵ 은 Orn; Ala; Val; Abu; His; 또는 Thr;
P⁶ 은 ^DDab; ^DSer; 또는 ^DHse;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dab;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 은 Ser; Hse; alloThr; Dab; 또는 Glu;
P¹⁰ 은 tBuGly; Val; 또는 Ile;
P¹¹ 은 Ala;
X¹² 은 Ser; Serol; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Throl; Tyr-NH₂; Asn; 또는 Tyrol이다;
단,
P³ 이 Ser; 또는 Val 인 경우, P¹ 은 Ac-Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol이다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,
단,
Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 ω-질소 (N)에 연결되고,
Q¹ 은 Dab;
Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;
Q³ 은 ^DLeu;
Q⁴ 는 Leu; Ile; Abu; 또는 Thr;
Q⁷ 은 Thr이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,
L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;
L² 는 Thr; 또는 Ser;
L³ 은 Dap; Dab; 또는 ^DDab 이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=3 인 경우, P⁵; 또는 P⁶의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
구체적으로 모듈 A의 경우 제 1 항 내지 제 10 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
s=1, t=0, 및 u=0 인 경우,
P² 와 P¹¹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 측쇄와 연결; 또는
P⁴ 와 P⁹ 은 함께 2 개의 L 아미노산 잔기의 연결에 기초한 비스(아미노산) 구조 쇄간 결합을 형성한다; 하기에서
이황화 결합에 의해 Cys 의 측쇄를 Cys 또는 Pen 측쇄와 연결; 또는
P¹ 은 Val; Ac-Val; NMeVal; HOVal; Ac-Nle; 또는 Ac-Tyr;
P² 은 Thr;
P³ 은 Val; Ser; 또는 Tyr;
P⁴ 은 Dab; 또는 Ser;
P⁵ 은 Orn;
P⁶ 은 ^DDab; 또는 ^DSer;
P⁷ 은 Ser; Hse; Thr; 또는 Dab;
P⁸ 은 Trp;
P⁹ 은 Ser; Hse; alloThr; Dab; 또는 Glu;
P¹⁰ 은 Val; 또는 Ile;
P¹¹ 은 Ala;
X¹² 은 Ser; Ser-NH₂; Thr-NH₂; Tyrol; 또는 Tyr-NH₂이다;
단,
P³ 이 Ser; 또는 Val 인 경우, P¹ 은 Ac-Tyr; 또는 X¹² 는 Tyr-NH₂; 또는 Tyrol이다;
단 추가로,
P⁷ 이 Dab 인 경우, P⁴ 은 Ser 또는 모듈 B의 Q⁴ 는 Abu; 또는 Thr 이다;
단 추가로,
하기 정의된 바와 같이 링커 L이 P⁵; P⁶; 또는 P⁷의 카보닐(C=O) 부착 지점에 의해 모듈 A와 연결된 경우;
P⁵; P⁶; 또는 P⁷는 Glu; 또는 ^DGlu 이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로도 연결된 단일 요소 Q로 구성된 모듈 B 로서,
단,
Q⁷은 α-카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)에 연결되고,
Q¹ 은 Dab;
Q², Q⁵ 및 Q⁶ 는 Dab;
Q³ 은 ^DLeu;
Q⁴ 는 Leu; Ile; Abu; 또는 Thr;
Q⁷ 은 Thr이다;
카보닐 (C=O) 부착 지점으로부터 다음 원소의 질소 (N)로 어느 방향으로든 연결되어 있는 k=3 의 단일 요소 L로 이루어진 링커 L로서,
L¹ 은 Dab; 또는 ^DDab;
L² 는 Thr; 또는 Ser;
L³ 은 Dap; Dab; 또는 ^DDab 이다;
상기 링커 L은 L^k의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 Q¹의 α-질소 (N)로 모듈 B와 연결되고,
k=3 인 경우, P⁵; 또는 P⁶의 카보닐(C=O) 부착 지점으로부터 L¹의 상기 질소 (N)로 모듈 A와 연결되는 것;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 실시예(Ex.) 1 내지 385로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이의 서열이 하기 표에 제시된 화합물:

^a)명시된 바와 같이 한 쌍의 측쇄 티올기 사이에 이황화 결합을 포함하는, 모듈 A의 지시된 아미노산 잔기 사이의 이황화 쇄간 결합(들)
^b)C-말단 아미노산 잔기의 α-카르복실기와 아미노 알코올 잔기의 아미노기 사이의 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 C-말단 아미노산 잔기에 부착된 1,2- 아미노 알코올 잔기.
^c)산 잔기의 카르복실기와 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기와 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 산 잔기.
^e) α-하이드록시산 잔기의 카르복시기와 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 사이의 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 α-하이드록시산 잔기.
^f) P²에서 잔기의 측쇄 아미노기와 P¹¹에서 잔기의 α-카르복실기와 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A에서 2 개의 지시된 아미노산 잔기 사이의 락탐 결합.
^g) 측쇄 아미노 기 및 측쇄 카르복실기 사이의 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A에서 2 개의 지시된 아미노산 잔기 사이의 락탐 쇄간 결합.
^h) C-말단 아미노산 잔기의 α-카르복실기와 아미노 알코올잔기의 아미노기와 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 C-말단 아미노산 잔기에 부착된 1,2-아미노 알코올잔기, 및 하이드록시산 잔기의 카르복실기와 N-말단 아미노산 잔기의 α-아미노기 사이의 아미드 결합을 포함하는, 모듈 A의 N-말단 아미노산 잔기에 부착된 α-하이드록시산 잔기.
ⁱ⁾ 명시된 바와 같이 한 쌍의 측쇄 티올기 사이에 이황화 결합을 포함하는, 모듈 A에서 표시된 아미노산 잔기와 표시된 산 잔기 사이의 이황화 쇄간 결합.

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 화합물의 혼합물 및 적어도 하나의 약학적으로 불활성 담체를 함유하는 약학 조성물.
제 16 항에 있어서, 경구, 국소, 경피, 주사, 버칼 (buccal), 경점막, 직장, 폐 또는 흡입 투여에 적합한 형태인 약학적 조성물인 것이고,
상기 적합한 형태는 특히 알약, 드라제(dragees), 캡슐, 용액, 액체, 겔, 석고, 크림, 연고, 시럽, 슬러리, 현탁액, 스프레이, 분무기 또는 좌약인 것.
의약용으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
항생제 활성을 갖는 약학적 활성 물질로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
감염 또는 질환 관련된 상기 감염을 치료 또는 예방하는 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도; 또는 식품, 화장품, 의약 및 기타 영양소 함유 물질의 소독제 또는 방부제인 것이고,
상기 감염은 호흡기 질환 또는 피부 또는 연조직 질환 또는 위장관 질환 또는 눈 질환 또는 귀 질환 또는 CNS 질환 또는 뼈 질환 또는 심혈관 질환 또는 비뇨 생식기 질환 또는 카테터(catheter) 관련 및 비카테터 관련 감염, 또는 요로 감염 또는 혈류 감염; 또는 감염 유발 패혈증과 관련된 것.
항생제 활성을 갖는 약학적 활성 물질로서 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
감염 또는 질환 관련된 상기 감염의 치료 또는 예방 또는 식품, 화장품, 의약 및 기타 영양소 함유 물질용 소독제 또는 방부제를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 16 항 또는 제 17 항에 따른 조성물의 용도로서,
상기 감염은 호흡기 질환 또는 피부 또는 연조직 질환 또는 위장관 질환 또는 눈 질환 또는 귀 질환 또는 CNS 질환 또는 뼈 질환 또는 심혈관 질환 또는 비뇨 생식기 질환 또는 카테터 관련 및 비카테터 관련 감염, 또는 요로 감염 또는 혈류 감염; 또는 감염 유발 패혈증과 관련된 것;
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용 가능한 양의 화합물 또는 화합물 또는 약학 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 감염, 또는 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서,
상기 감염은 병원성 감염, 카테터 관련 및 비카테터 관련 감염, 요로 감염, 혈류 감염과 같은 감염인 것;
또는 감염과 관련된 질환 또는 장애, 상기 질환 또는 장애는 인공 호흡기 관련 폐렴 (VAP), 인공 호흡기 관련 박테리아 폐렴 (VABP), 병원 획득 폐렴 (HAP), 병원 획득 박테리아 폐렴 (HABP), 건강 관리 관련 폐렴 (HCAP), 낭포성 섬유증, 폐기종, 천식, 폐렴, 전염병 설사, 괴사성 장염, 장티푸스, 위장염, 췌장염, 각막염, 안내염, 중이염, 뇌 농양, 수막염, 뇌염, 골 연골염, 심낭염, 부고환염, 전립선 염, 요도염, 패혈증; 외과적 상처, 외상성 상처인 것
공정 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 의 제조 방법
(I) 상기 정의된 바와 같이, 모듈 B 및 링커 L의 아미노산 잔기를 포함하는 완전히 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 생성하는 단계,
상기 정의된 바와 같이, 모듈 B의 Q⁷ 위치에서 아미노산 잔기의 고체 지지체에 커플링하는 단계는 상기 아미노산 잔기의 하이드록실기를 통해 이루어지는 경우 :
다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 B의 Q⁷ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 기능화된 고체 지지체를 커플링하는 단계; 상기에 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기도 마찬가지로 적절하게 보호되고;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 Q⁶에 상응하는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 Q⁵ 내지 Q¹에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) 필요하거나 원하는 경우, 위치 Q¹에서 N- 보호 그룹 및 위치 Q⁷에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 상기 정의된 바와 같이 위치 Q7에서 이와 같이 유리된(liberated) 카르복실기와 모듈 B의 Q¹에서 아미노기와 아미드 결합을 형성함으로써 마크로 락탐 사이클을 생성하는 단계;
(g) L이 존재하는 경우 (k=1, 2 또는 3), 상기 정의된 바와 같이, 목적하는 최종 생성물에서 위치 L^k 내지 L¹에 존재하는 임의의 작용기에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 수행하는 단계, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절하게 보호되고, ; 원하거나 필요하다면, 커플링 후, 위치 Q¹에서 N- 보호된 기(group) 및 위치 Q⁷에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 위치 Q⁷에서 이와 같이 유리된(liberated) 카르복실기와 모듈 B의 Q¹에서 아미노기와 아미드 결합을 형성함으로써 상기 정의된 바와 같이 마크로 락탐 사이클을 생성하는 단계;
(h) L이 존재하고 원하는 경우 L¹ 위치에서 N- 보호 그룹을 제거하는 단계;
(i) L이 존재하지 않고 원하는 경우 Q¹ 위치에서 N- 보호 그룹을 제거하는 단계;
(j) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(k) 원하는 경우, 이렇게 유리된(liberated) 하이드 록실 그룹을 위치 Q⁷에서 선택적으로 보호하는 단계;
(l) L이 존재하고 필요한 경우, L¹ 위치에서 N-보호기를 제거하는 단계; 및
(m) L이 존재하지 않고 필요하다면, 위치 Q¹에서 N-보호기를 제거하는 단계;

상기 정의된 바와 같이, 모듈 B의 위치 Q⁷에서 아미노산 잔기의 고체 지지체에 커플링하는 단계가 상기 아미노산 잔기의 카르복실기를 통해 이루어지는 경우 :
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 B의 Q⁷ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 기능화된 고체 지지체를 커플링하는 단계; 상기에 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기도 마찬가지로 적절하게 보호되고;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 Q⁶에 상응하는 아미노산의 N-보호된 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 Q⁵ 내지 Q¹에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) L이 존재하는 경우 (k=1, 2 또는 3), 상기 정의된 바와 같이, 목적하는 최종 생성물에서 위치 L^k 내지 L¹에 존재하는 임의의 작용기에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절하게 보호되고;
(g) 원한다면, Q¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하는 단계;
(h) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(i) 원하는 경우, Q¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하는 단계;
(j) 위치 Q⁷에서 유리된(liberated) 카르복실기와 모듈 B의 Q¹에서 아미노기와 아미드 결합을 형성함으로써 상기 정의된 바와 같은 마크로 락탐 사이클을 생성하는 단계;
(k) L이 존재하면, L¹ 위치에서 N-보호기를 제거하는 단계; 및
(l) L이 존재하지 않으면, 위치 Q¹에서 N-보호기를 제거하는 단계;
(II) 상기 정의된 바와 같이, 모듈 A, 모듈 B 및 링커 L의 잔기를 포함하는 펩티드 (모듈 A, 모듈 B 및 링커 L)를 생성하는 단계;

s=1, t=1 및 u=1 인 경우;
다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A의 X¹³ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우 N-보호된 아미노 알코올 유도체와 적절하게 기능화된 고체 지지체를 커플링 하는 단계; 상기 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 N-보호된 아미노 알코올 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 X¹²위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹¹ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) Pⁿ(n=5, 6, 또는 7) 에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 절차 (I)로부터 수득된 펩티드 단편의 유리(free) 아미노기와 Pⁿ에서의 유리된(liberated) 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성함으로써 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 커플링시키는 단계;
(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 p¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 아미노산의 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된(liberated) 반응성기(들)를 화학적으로 변환(transforming)시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계 ;
(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 X14에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기(들)를 화학적으로 변환시켜 쇄간 연결(들)을 형성하는 단계;
(i) 원하는 경우, X¹⁴ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;
(j) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(k) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(l) 원하는 경우, 분자에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변형을 수행하여 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합(들)을 형성하고;
(m) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기를 화학적으로 변환시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계;
(n) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수 있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;
(o) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 반응성기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(p) 원하는 경우, 상기 정의된 바와 같이, 분자 내에 존재하는 둘 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하여 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계; 및
(q) 원하는 경우, 상기의 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시키거나 또는 이와 같이 수득된 약학적으로 허용 가능한 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;

s=1, t=0 및 u=1 인 경우,
다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A의 X¹² 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우 N-보호된 아미노 알코올 유도체와 적절하게 기능화된 고체 지지체를 커플링 하는 단계; 상기 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 N-보호된 아미노 알코올 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 P¹¹위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹⁰ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) Pⁿ(n=5, 6, 또는 7) 에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 절차 (I)로부터 수득된 펩티드 단편의 유리(free) 아미노기와 Pⁿ에서의 유리된(liberated) 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성함으로써 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 커플링시키는 단계;
(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 P¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 아미노산의 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된(liberated) 반응성기(들)를 화학적으로 변환(transforming)시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계 ;
(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 X¹⁴에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기(들)를 화학적으로 변환시켜 쇄간 연결(들)을 형성하는 단계;
(i) 원하는 경우, X¹⁴ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;
(j) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(k) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(l) 원하는 경우, 분자에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변형을 수행하여 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합(들)을 형성하고;
(m) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기를 화학적으로 변환시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계;
(n) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수 있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;
(o) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 반응성기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(p) 원하는 경우, 상기 정의된 바와 같이, 분자 내에 존재하는 둘 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하여 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계; 및
(q) 원하는 경우, 상기의 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시키거나 또는 이와 같이 수득된 약학적으로 허용 가능한 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;

s=1, t=1 및 u=0 인 경우, :
다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A의 X¹³ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우 N-보호된 아미노 알코올 유도체와 적절하게 기능화된 고체 지지체를 커플링 하는 단계; 상기 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 N-보호된 아미노 알코올 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 X¹²위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹¹ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) Pⁿ(n=5, 6, 또는 7) 에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 절차 (I)로부터 수득된 펩티드 단편의 유리(free) 아미노기와 Pⁿ에서의 유리된(liberated) 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성함으로써 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 커플링시키는 단계;
(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 P²에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 아미노산의 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된(liberated) 반응성기(들)를 화학적으로 변환(transforming)시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계 ;
(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 하이드록시산 유도체, 또는 원하는 경우 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 하이드록시산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기(들)를 화학적으로 변환시켜 쇄간 연결(들)을 형성하는 단계;
(i) 원하는 경우, P¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;
(j) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(k) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(l) 원하는 경우, 분자에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변형을 수행하여 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합(들)을 형성하고;
(m) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기를 화학적으로 변환시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계;
(n) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수 있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;
(o) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 반응성기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(p) 원하는 경우, 상기 정의된 바와 같이, 분자 내에 존재하는 둘 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하여 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계; 및
(q) 원하는 경우, 상기의 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시키거나 또는 이와 같이 수득된 약학적으로 허용 가능한 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;

s=0, t=0 및 u=1 인 경우;
다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A 의 P¹¹ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 기능화된 고체 지지체를 커플링하는 단계; 상기에 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기도 마찬가지로 적절하게 보호되고;
(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 P¹⁰위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P⁹ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) Pⁿ(n=5, 6, 또는 7) 에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 절차 (I)로부터 수득된 펩티드 단편의 유리(free) 아미노기와 Pⁿ에서의 유리된(liberated) 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성함으로써 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 커플링시키는 단계;
(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 P¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 아미노산의 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된(liberated) 반응성기(들)를 화학적으로 변환(transforming)시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계 ;
(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 X¹⁴에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기(들)를 화학적으로 변환시켜 쇄간 연결(들)을 형성하는 단계;
(i) 원하는 경우, X¹⁴ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;
(j) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(k) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(l) 원하는 경우, 분자에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변형을 수행하여 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합(들)을 형성하고;
(m) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)를 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기를 화학적으로 변환시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계;
(n) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수 있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;
(o) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 반응성기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(p) 원하는 경우, 상기 정의된 바와 같이, 분자 내에 존재하는 둘 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하여 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계; 및
(q) 원하는 경우, 상기의 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시키거나 또는 이와 같이 수득된 약학적으로 허용 가능한 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;

s=1, t=0 및 u=0 인 경우;
다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A의 X¹² 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우 N-보호된 아미노 알코올 유도체와 적절하게 기능화된 고체 지지체를 커플링 하는 단계; 상기 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 N-보호된 아미노 알코올 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 P¹¹위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹⁰ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) Pⁿ(n=5, 6, 또는 7) 에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 절차 (I)로부터 수득된 펩티드 단편의 유리(free) 아미노기와 Pⁿ에서의 유리된(liberated) 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성함으로써 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 커플링시키는 단계;
(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 p²에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 아미노산의 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된(liberated) 반응성기(들)를 화학적으로 변환(transforming)시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계 ;
(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 하이드록시산 유도체, 또는 원하는 경우 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 하이드록시산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기(들)를 화학적으로 변환시켜 쇄간 연결(들)을 형성하는 단계;
(i) 원하는 경우, P¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;
(j) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(k) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(l) 원하는 경우, 분자에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변형을 수행하여 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합(들)을 형성하고;
(m) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)를 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기를 화학적으로 변환시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계;
(n) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수 있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;
(o) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 반응성기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(p) 원하는 경우, 상기 정의된 바와 같이, 분자 내에 존재하는 둘 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하여 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계; 및
(q) 원하는 경우, 상기의 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시키거나 또는 이와 같이 수득된 약학적으로 허용 가능한 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹¹은 α-카르 보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소(N)에 연결되지 않으며;
다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A 의 P¹¹ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 기능화된 고체 지지체를 커플링하는 단계, 상기에 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기도 마찬가지로 적절하게 보호되고;
(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 P¹⁰위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P⁹ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) Pⁿ(n=5, 6, 또는 7) 에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 절차 (I)로부터 수득된 펩티드 단편의 유리(free) 아미노기와 Pⁿ에서의 유리된(liberated) 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성함으로써 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 커플링시키는 단계;
(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 p²에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 아미노산의 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된(liberated) 반응성기(들)를 화학적으로 변환(transforming)시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계 ;
(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 하이드록시산 유도체, 또는 원하는 경우 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 하이드록시산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고; 및
원하는 경우, 커플링 후, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기(들)를 화학적으로 변환시켜 쇄간 연결(들)을 형성하는 단계;
(i) 원하는 경우, P¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;
(j) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(k) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(l) 원하는 경우, 분자에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변형을 수행하여 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합(들)을 형성하고;
(m) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)를 선택적으로 탈보호 하고 상기 정의된 바와 같이 유리된 반응성기를 화학적으로 변환시켜 상기 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계;
(n) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수 있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;
(o) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 반응성기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(p) 원하는 경우, 상기 정의된 바와 같이, 분자 내에 존재하는 둘 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하여 쇄간 결합(들)을 형성하는 단계; 및
(q) 원하는 경우, 상기의 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시키거나 또는 이와 같이 수득된 약학적으로 허용 가능한 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;

s=0, t=0, 및 u=0 인 경우,
P¹¹은 α-카보닐 부착 지점으로부터 P²의 ω-질소(N)에 연결되지 않으며;
다음을 포함하는 단계를 수행하는 것에 의함:
(a) 목적하는 최종 생성물에서 모듈 A 의 P¹¹ 위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 기능화된 고체 지지체를 커플링하는 단계, 상기에 정의된 바와 같이, 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기도 마찬가지로 적절하게 보호되고;
(b) 상기에 얻어진 생성물로부터 N-보호기를 제거하는 단계;
(c) 이렇게 얻어진 생성물을 목적하는 최종 생성물에서 P¹⁰위치에 있는 N-보호된 아미노산 유도체와 적절히 커플링시키는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 작용기는 마찬가지로 적절히 보호되고;
(d) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 보호된 작용기(들)을 선택적으로 탈보호 하고, 이에 따라 산, 아미노산 또는 아민으로부터 유래 된 하나 이상의 모이어티를 부착함으로써 유리된 반응성기를 적절히 치환하는 단계;
(e) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P⁹ 내지 Pⁿ(n=5, 6, 또는 7), 에 존재하는 임의의 작용기(들)에 존재하는 적절하게 N-보호된 아미노산의 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에서 마찬가지로 적절히 보호되고;
(f) Pⁿ(n=5, 6, 또는 7) 에서 카르복실-보호기를 선택적으로 제거하고; 및 절차 (I)로부터 수득된 펩티드 단편의 유리(free) 아미노기와 Pⁿ에서의 유리된(liberated) 카르복실기 사이의 아미드 결합 형성함으로써 보호된 펩티드 단편 (모듈 B 및 링커 L)을 커플링시키는 단계;
(g) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P^n-1 (n=5, 6 또는 7) 내지 p²에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)도 마찬가지로 적절히 보호되고;
(h) 목적하는 최종 생성물에서 위치 P¹에 있는 적절하게 N-보호된 아미노산 유도체, 또는 원하는 경우, 적절하게 보호된 하이드록시산 유도체, 또는 원하는 경우 적절하게 보호된 산 유도체를 사용하여 단계 (b) 내지 (d)에 실질적으로 상응하는 단계를 추가로 수행하는 단계; 상기 N-보호된 아미노산 유도체 또는 하이드록시산 유도체 또는 산 유도체에 존재할 수 있는 임의의 작용기(들)은 마찬가지로 적절히 보호되고;
(i) 원하는 경우, P¹ 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하고, 이렇게 수득된 아미노 작용기를 화학적으로 변환시키는 단계;
(j) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계;
(k) 원한다면, P² 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하는 단계;
(l) 이렇게 얻어진 고체 지지체로부터 생성물을 분리하는 단계;
(m) 원하는 경우, 위치 P¹¹에서 상기 유리된 카르복실기와 위치 P²의 상기 아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합 형성하는 단계;
(n) 원하는 경우 및 필요한 경우, P² 위치에서 N-보호기를 선택적으로 제거하는 단계; 및 위치 P¹¹에서 카르복실기와 위치 P²에서 유리된 아미노기 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 상기 정의된 바와 같은 쇄간 결합 형성;
(o) 잔기의 쇄(chain)의 임의의 작용기 군에 존재하는 임의의 보호기, 및 원한다면 분자 내에 추가로 존재할 수 있는 임의의 보호기(들)을 제거하는 단계;
(p) 원하는 경우, 분자 내에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)의 추가적인 화학적 변환을 수행하는 단계; 및
(q) 원하는 경우, 상기의 생성물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시키거나 또는 이와 같이 수득된 약학적으로 허용 가능한 또는 허용 불가능한 염을 상응하는 화학식 (I)의 유리 화합물 또는 상이한 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계;