ES2750528T3 - Peptidomiméticos en horquilla beta - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I), Ciclo[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2] (I) en la que los elementos individuales T o P están conectados en cualquier dirección desde el punto de unión del carbonilo (C=O) al nitrógeno (N) del siguiente elemento, y en la que T1 es D10 Pro; T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH); P1 es Ala(CF3); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe, Tyr; Tza; o Thr; P2 es Ala; Abu; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OH-propionilo); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; aloThr; Asp; Asn; o Gly; P3 es Chg; Cha; tBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF3); Tyr; Tyr(Me); o Trp; P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg; P5 es Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab; o Arg; P6 es Dab; DDab; o Pip; P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg; o DDab; P8 es Trp; P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys; P10 es tBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg; P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp; o DAla; y P12 es Ser; Thr; Dap; Ala(iPrUr); Leu; o Tyr; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; con la condición de que si P2 es Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn; entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Thr; Asn; Asp; o D Ala.

Description

DESCRIPCIÓN
Peptidomiméticos en horquilla beta
La presente invención proporciona peptidomiméticos en horquilla p que tienen actividad antimicrobiana Gram-negativa.
Lo7s 8 pe '9ptido 10mim 11étic 1o2s 1 en 2 horq 1uilla 1 p de la invención son comp 1uestos de fórmula 1 gene 1r2al ( '1I), cic 2lo L[P1-P2-P3-P4-P5-P6- P -P -P -P -P -P -T -T ], y sus sales aceptables farmacéuticamente, siendo P a P , T y T elementos como se describe a continuación en el presente documento.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento sintético eficaz mediante el que estos compuestos, si se desea, se pueden crear en formato de banco paralelo. Por otro lado, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención muestran una eficacia mejorada, hemólisis reducida de glóbulos rojos y citotoxicidad reducida o nula.
Una causa importante de muerte en todo el mundo y una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados son las dolencias infecciosas. Son el resultado de la presencia de agentes microbianos patógenos, incluyendo virus patógenos y bacterias patógenas. El problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos establecidos ha estimulado un intenso interés en el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos con nuevos modos de acción (D. Obrecht, J. A. Robinson, F. Bernadini, C. Bisang, S. J. DeMarco, K. Moehle, F. O. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009, 16, 42-65; H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169).
Una creciente necesidad médica todavía sin satisfacer está representada por las bacterias Gram-negativas causantes del 60 % de las neumonías nosocomiales (R. Frechette, Ann. Rep. Med. Chem., Elsevier, 2007, 349-64). Las bacterias Gram-negativas productoras de betalactamasa de espectro extendido (BLEE) también han comprometido la utilidad de muchos fármacos betalactámicos de primera línea (S. J. Projan, P. A. Bradford, Curr. Opin. Microbiol., 2007, 10, 441). La falta de nuevos compuestos adecuados está obligando a los médicos a usar antibióticos previamente descartados como la colistina, a pesar de sus conocidos problemas de toxicidad (M. E. Falagas, S. K. Kasiakou, Crit. Care, 2006, 10, R 27). Por lo tanto, se necesitan nuevas metodologías para tratar, entre otras, cepas resistentes de Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii y Escherichia coli (H. W. Boucher, G. H. Talbot, J. S. Bradley, J. E. Edwards Jr, D. Gilbert, L. B. Rice, M. Scheld, B. Spellberg, J. Bartlett, “IDSA Report on Development Pipeline”, CID 2009, 48, 1).
Una clase emergente de antibióticos se basa en los péptidos catiónicos de origen natural (T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28). Estos incluyen péptidos en horquilla p y lámina p de puente disulfuro (tales como las protegrinas [V. N. Kokryakov, S. S. L. Harwig, E. A. Panyutich, A. A. Shevchenko, G. M. Aleshina, O. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett.
1993, 327, 231-236], taquiplesinas [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713] y las defensinas [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128], péptidos a-helicoidales anfipáticos (por ejemplo, cecropinas, dermaseptinas, magaininas y melitinas [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30]), así como otros péptidos lineales y estructurados en bucle. Aunque todavía no se comprenden por completo los mecanismos de acción de los péptidos catiónicos antimicrobianos, su sitio primario de interacción es la membrana celular microbiana (H. W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352). Tras la exposición a estos agentes, la membrana celular sufre permeabilización, a lo que le sigue la muerte celular rápida. Sin embargo, los mecanismos de acción más complejos, por ejemplo, los que implican la señalización mediada por receptor, actualmente no se pueden descartar (M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242).
En los compuestos descritos a continuación, se introduce una estrategia para estabilizar las configuraciones de horquilla p en miméticos de péptidos catiónicos de cadena principal cíclica que presentan actividad antimicrobiana Gram-negativa de amplio espectro. Esto implica trasplantar la secuencia de horquilla en una plantilla, cuya función es restringir la cadena principal del bucle peptídico a una geometría de horquilla.
Los péptidos miméticos en horquilla unida a una plantilla se han descrito en la bibliografía (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441) y ahora se ha establecido la capacidad de generar peptidomiméticos en horquilla p utilizando procedimientos de síntesis combinatoria y paralela (L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112). Los peptidomiméticos fijados a plantillas antibacterianos y los procedimientos para su síntesis se han descrito en las solicitudes de patente internacional WO02/070547 A1, WO2004/018503 A1, WO2007/079605 A2 y WO2012/016595 A1, pero estas moléculas no muestran actividad antimicrobiana Gram-negativa de amplio espectro que tenga una alta potencia contra Klebsiella pneumoniae y/o Acinetobacter baumannii y/o Escherichia coli.
La presente invención se refiere a nuevos peptidomiméticos en horquilla p de fórmula (I),
ciclo[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2] (I)
en la que los elementos individuales T o P están conectados en cualquier dirección desde el punto de unión del carbonilo (C=O) al nitrógeno (N) del siguiente elemento, y en la que
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CF3); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe, Tyr; Tza; o Thr;
P2 es Ala; Abu; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap;
Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; aloThr; Asp; Asn; o Gly; P3 es Chg; Cha; íBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF3); Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P5 es Lys; Orn; Orn(/Pr); Dap; Dab; o Arg;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg; o DDab;
P8 es Trp;
P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys;
P10 es íBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg;
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp; o^ Ala; y
P12 es Ser; Thr; Dap; Ala(/PrUr); Leu; o Tyr;
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos;
con la condición de que
si P2 es Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(/PrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(Ac-Thr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn;
entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Thr; Asn; Asp; o DAla.
La presente invención se refiere además a un nuevo peptidomimético en horquilla p de fórmula ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser(Me)-Ser-DPro-Oic-) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. En el contexto de la presente invención, la expresión “aminoácido a de origen natural o no natural” normalmente comprende cualquier aminoácido a natural, tal como los aminoácidos proteogénicos (ejemplos enumerados a continuación), sus derivados naturales o semisintéticos, así como los aminoácidos a de origen puramente sintético. Esta expresión también incluye aminoácidos a que están opcionalmente sustituidos en el nitrógeno a del aminoácido, tales como, pero sin limitación, acetilación o alquilación, por ejemplo, metilación o bencilación.
La expresión “aminoácido a alifático” se refiere a aminoácidos a con una cadena lateral alifática, tales como, pero sin limitación, alanina, valina, leucina, isoleucina, n-octilglicina, etc.
La expresión “aminoácido a aromático” se refiere a aminoácidos a con una cadena lateral que comprende un grupo aromático o heteroaromático, tales como, pero sin limitación, fenilalanina, triptófano, histidina, O-metil-tirosina, 4-trifluormetil-fenilalanina, 3,4-dicloro-homofenilalanina, etc.
La expresión “aminoácido a básico” se refiere a aminoácidos a con una cadena lateral que comprende como mínimo un grupo amino, tales como, pero sin limitación, lisina, ornitina, etc. y otros derivados sustituidos de los mismos. El grupo amino mencionado anteriormente se puede sustituir con grupos amidino para formar aminoácidos a, tales como, pero sin limitación, arginina, homoarginina, etc. y otros derivados sustituidos de los mismos, o por grupos diamino-metilidina.
La expresión “aminoácido a alcohólico” se refiere a aminoácidos a con una cadena lateral que comprende un grupo alcohólico o tioalcohólico, es decir, una función hidroxi o sulfhidrilo, tales como, pero sin limitación, serina, treonina etc.
Para evitar dudas, la expresión “una sola cadena lateral”, en el contexto de un aminoácido a, se refiere a una estructura en la que el carbono a del aminoácido está conectado covalentemente a los grupos (en cadena) del carbonilo (C=O) y nitrógeno (N), así como a un hidrógeno (H) y una cadena lateral variable, por ejemplo, como se ha definido anteriormente. Una “sola cadena lateral” puede incluir también una estructura heterocíclica que comprende el átomo de amino a, tal como, pero sin limitación, prolina, ácido pipecólico, etc.
Para evitar dudas, el término “heteroátomo” se refiere a cualquier átomo que no sea carbono o hidrógeno.
Los descriptores L respectivamente D se refieren a la estereoquímica en la posición a de un aminoácido a, y se usan de acuerdo con la convención de Fischer-Rosanoff de la IUPAC.
Los peptidomiméticos de la presente invención también pueden ser diastereómeros (por ejemplo, epímeros) de compuestos de fórmula (I) si no se determina en la descripción una estereoquímica específica del centro quiral. Estos estereoisómeros se pueden preparar mediante una modificación del procedimiento descrito a continuación en el que se usan los isómeros apropiados (por ejemplo, epímeros/enantiómeros) de los materiales de partida quirales. En caso de una estereoquímica ambigua en la descripción anterior, cada epímero individual forma parte de la presente invención, así como una mezcla de ambos.
Una realización adicional de la presente invención también puede incluir compuestos que son idénticos a los compuestos de fórmula (I), excepto que uno o varios átomos se reemplazan por un átomo que tiene un número de masa atómica o una masa diferente del número de masa atómica o de la masa que se encuentra generalmente en la naturaleza, por ejemplo, compuestos enriquecidos en 2H (D), 3H, 11C, 14C, 127I etc. Estos análogos isotópicos, y sus sales y formulaciones farmacéuticas se consideran agentes útiles en la terapia y/o el diagnóstico, por ejemplo, pero sin limitación, donde un buen ajuste de la semivida in vivo podría conducir a un régimen posológico optimizado.
En otra realización particular adicional de la invención, los elementos de fórmula general (I) se definen de la siguiente manera:
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CF3); Ala(2ClPhUr); Ala(4CIPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; o Tza;
P2 es Ala; Abu; Ala(2CIPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap;
Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; a/oThr; Asp; o Asn;
P3 es Chg; Cha; íBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF3); Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P5 es Lys; Orn; Orn(iPr); Dap; Dab; o Arg;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P8 es Trp;
P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys;
P10 es íBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg;
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; o Asn; y
P12 es Ser; Thr; Dap; o Ala(i'PrUr);
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos;
con la condición de que
si P2 es Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(Ac-Thr); Dap(iPr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn;
entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); o Thr.
En otra realización particular adicional de la invención, los elementos de fórmula general (I) se definen de la siguiente manera:
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CFs); Ala(2ClPhUr); Ala(4CIPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Tyr; o Tza;
P2 es Ala; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo);
Dap(AcThr); Dap(i'Pr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); o Hse;
P3 es Chg; Cha; Phe; Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; o Dab(2PyrMe);
P5 es Lys; Orn; o Orn(iPr);
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; o Dab(2PyrMe);
P8 es Trp;
P9 es Hse; o Dab;
P10 es íBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; o Agp; y
P12 es Ser; Dap; o Ala(iPrUr);
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos;
con la condición de que
si P2 es Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(iPrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(Ac-Thr); Dap(iPr); Dap(Thr); o Ser(Me);
entonces P11 es Ala; Ser; o Ser(Me).
En otra realización particular adicional de la invención, los elementos de fórmula general (I) se definen de la siguiente manera:
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CFs); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; Tza; o Thr;
P2 es Ala; Abu; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(i'Pr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse;
Thr; a/oThr; Asp; Asn; o Gly;
P3 es Chg; Cha; íBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF3); Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P5 es Lys; Orn; Orn(/Pr); Dap; Dab; o Arg;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg; o DDab;
P8 es Trp;
P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys;
P10 es íBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg;
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp; o^ Ala; y
P12 es Ser; Thr; Dap; Leu; o Tyr;
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos;
con la condición de que
si P2 es Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn; entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Thr; Asn; Asp; o DAla.
En otra realización particular adicional de la invención, los elementos de fórmula general (I) se definen de la siguiente manera:
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CFs); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; o Tza;
P2 es Ala; Abu; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr;
aloThr; Asp; o Asn;
P3 es Chg; Cha; íBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF3); Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P5 es Lys; Orn; Orn(/Pr); Dap; Dab; o Arg;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P8 es Trp;
P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys;
P10 es íBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg;
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; o Asn; y
P12 es Ser; Thr; o Dap;
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos;
con la condición de que
si P2 es Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn; entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); o Thr.
En otra realización particular adicional de la invención, los elementos de fórmula general (I) se definen de la siguiente manera:
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CF3); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Tyr; o Tza;
P2 es Ala; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); o Hse; P3 es Chg; Cha; Phe; Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; o Dab(2PyrMe);
P5 es Lys; Orn; o Orn(/Pr);
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; o Dab(2PyrMe);
P8 es Trp;
P9 es Hse; o Dab;
P10 es íBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; o Tyr(Me);
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; o Agp; y
P12 es Ser; o Dap;
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos;
con la condición de que
si P2 es Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); o Ser(Me);
entonces P11 es Ala; o Ser(Me).
A continuación, se presenta una lista de abreviaturas, que corresponden a la práctica habitual adoptada en general, de aminoácidos que, o los restos de los que, son adecuados para los fines de la presente invención y que se mencionan en el presente documento.
A pesar de esta determinación específica de aminoácidos, se observa que, para un experto en la materia, es evidente que los derivados de estos aminoácidos, que se asemejan a propiedades estructurales y fisicoquímicas similares, conducen a análogos funcionales con actividad biológica similar y, por lo tanto, siguen formando parte de la esencia de la presente invención.
Ala L-Alanina
Arg L-Arginina
Asn L-Asparagina
Asp Ácido L-aspártico
Cit L-Citrulina
Cys L-Cisteína
Gln L-Glutamina
Glu Ácido L-glutámico
Gly Glicina
His L-Histidina
Ile L-Isoleucina
Leu L-Leucina
Lys L-Lisina
Met L-Metionina
Orn L-Ornitina
Phe L-Fenilalanina
Pro L-Prolina
Ser L-Serina
Thr L-Treonina
Trp L-Triptófano
Tyr L-Tirosina
Val L-Valina
Abu ácido (S)-2-aminobutanoico
Agp ácido (S)-2-amino-3-guanidinopropanoico
Ala(íBu) ácido (S)-2-amino-4,4-dimetilpentanoico
Ala(4butoxiPhUr) ácido (S)-2-amino-3-(3-(4-butoxifenil)ureido)propanoico
Ala(cHex) ácido (S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico
Ala(cPr) ácido (S)-2-amino-3-ciclopropilpropanoico
Ala(/PrUr) ácido (S)-2-amino-3-(3-isopropilureido)propanoico
Ala(2ClPhUr) ácido (S)-2-amino-3-(3-(2-clorofenil)ureido)propanoico
Ala(4ClPhUr) ácido (S)-2-amino-3-(3-(4-clorofenil)ureido)propanoico
Ala(2Furilo) ácido (S)-2-amino-3-(furan-2-il)propanoico
Ala(3Furilo) ácido (S)-2-amino-3-(furan-3-il)propanoico
Ala(1 lm) ácido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-1 -il)propanoico
Ala(2lm) ácido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-2-il)propanoico
Ala(Ppz) ácido (S)-2-amino-3-(piperazin-1 -il)propanoico
Ala(cPr) ácido (S)-2-amino-3-ciclopropilpropanoico
Ala(Pirazinilo) ácido (S)-2-amino-3-(pirazin-2-il)propanoico
Ala (1 Pirazolilo) ácido (S)-2-amino-3-(1 H-pirazol-1 -il)propanoico
Ala(3Pirazolilo) ácido (S)-2-amino-3-(1 H-pirazol-3-il)propanoico
Ala(2Pirimidin) ácido (S)-2-amino-3-(pirimidin-2-il)propanoico
Ala(4Pirimidin) ácido (S)-2-amino-3-(pirimidin-4-il)propanoico
Ala(5Pirimidin) ácido (S)-2-amino-3-(pirimidin-5-il)propanoico
Ala(3PyrMeUr) ácido (S)-2-amino-3-(3-(piridin-3-ilmetil)ureido)propanoico Ala(2Quin) ácido (S)-2-amino-3-(quinolin-2-il)propanoico
Ala(3Quin) ácido (S)-2-amino-3-(quinolin-3-il)propanoico
Ala(4Quin) ácido (S)-2-amino-3-(quinolin-4-il)propanoico
Alb ácido (S)-2-amino-3-ureidopropanoico
fBuGly ácido (S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoico
Bbta ácido (S)-2-amino-3-(1 -benzotiofen-3-il)propanoico
Bip ácido (S)-2-amino-3-(4-bifenilil)propanoico
Cha ácido (S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico
Chg ácido (S)-2-amino-2-ciclohexilacético
Dab ácido (S)-2,4-diaminobutanoico
Dab(Ac) ácido (S)-4-acetamido-2-aminobutanoico
Dab(cPr) ácido (S)-2-amino-4-(ciclopropilamino)butanoico
Dab(/Pr) ácido (S)-2-amino-4-(isopropilamino)butanoico
Dab(2PyrMe) ácido (S)-2-amino-4-(piridin-2-ilmetilamino)butanoico
Dap ácido (S)-2,3-diaminopropanoico
Dap(Ac) ácido (S)-3-acetamido-2-aminopropanoico
Dap(AcThr) ácido (S)-3-((2S, 3fí)-2-acetamido-3-hidroxibutanamido)-2-aminopropanoico Dap(cPr) ácido (S)-2-amino-3-(ciclopropilamino)propanoico
Dap(/Pr) ácido (S)-2-amino-3-(isopropilamino)propanoico
Dap(MeSO2) ácido (S)-2-amino-3-(metilsulfonamido)propanoico
Dap(2,3-OHpropionilo) ácido (2S)-2-amino-3-(2,3-dihidroxipropanamido)propanoico Dap(Thr) ácido (S)-2-amino-3-((2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanamido)-propanoico Gly(cPr) ácido (S)-2-amino-2-ciclopropilacético
hAla(1lm) ácido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-1 -il)-butanoico
hAla(2lm) ácido (S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-2-il)-butanoico
hArg ácido (S)-2-amino-6-guanidinohexanoicoácido
hCha ácido (S)-2-amino-4-ciclohexilbutanoico
hCys ácido (S)-2-amino-4-mercaptobutanoico
hHis ácido (S)-2-amino-4-(1 H-imidazol-5-il)butanoico
hLeu ácido (S)-2-amino-5-metilhexanoico
hLys ácido (S)-2,7-diaminoheptanoico
h2Pal ácido (S)-2-amino-4-(piridin-2-il)-butanoico
h3Pal ácido (S)-2-amino-4-(piridin-3-il)-butanoico
h4Pal ácido (S)-2-amino-4-(piridin-4-il)-butanoico
hSer ácido (S)-2-amino-4-hidroxibutanoico
hTrp ácido (S)-2-amino-4-(1 H-indol-3-il)butanoico
hTyr ácido (S)-2-amino-4-(4-hidroxifenil)butanoico
His(Me) ácido (S)-2-amino-3-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)propanoico
His(Bn) ácido (S)-2-amino-3-(1 -bencil-1 H-imidazol-5-il)propanoico
Hse ácido (S)-2-amino-4-hidroxibutanoico
Lys(Bz) ácido (S)-2-amino-6-benzamidohexanoico
Lys(Me) ácido (S)-2-amino-6-(metilamino)hexanoico
Lys(Nic) ácido (S)-2-amino-6-(nicotinamido)hexanoico
Met(O2) ácido (S)-2-amino-4-(metilsulfonil)butanoico
1 Nal ácido (S)-2-amino-3-naftalen-1 -ilpropanoico 2Nal ácido (S)-2-amino-3-naftalen-2-ilpropanoico
Nle ácido (S)-2-amino-hexanoico
Nle(6OBn) ácido (S)-2-amino-6-(benciloxi)hexanoico
Nva ácido (S)-2-aminopentanoico
OctG ácido (S)-2-aminodecanoico
Oic ácido (2S,3aS,7aS)-octahidro-1 H-indol-2-carboxílico Orn(Ac) ácido (S)-5-acetamido-2-aminopentanoico
Orn(cPr) ácido (S)-2-amino-5-(ciclopropilamino)pentanoico Om(/Pr) ácido (S)-2-amino-5-(isopropilamino)pentanoico
2Pal ácido (S)-2-amino-3-(piridin-2-il)propiónico
3Pal ácido (S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propiónico
4Pal ácido (S)-2-amino-3-(piridin-4-il)propiónico
Phe(2Cl) ácido (S)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoico
Phe(3Cl) ácido (S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propanoico
Phe(4Cl) ácido (S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propanoico Phe(3,4Cl2) ácido (S)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propanoico Phe(2F) ácido (S)-2-amino-3-(2-fluorofenil)propanoico
Phe(3F) ácido (S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propanoico
Phe(4F) ácido (S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoico Phe(3,4F2) ácido (S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propanoico Phe(3CN) ácido (S)-2-amino-3-(3-cianofenil)propanoico Phe(4CN) ácido (S)-2-amino-3-(4-cianofenil)propanoico Phe(2CFs) ácido (S)-2-amino-3-(2-(trifluorometil)fenil)propanoico Phe(3CFs) ácido (S)-2-amino-3-(3-(trifluorometil)fenil)propanoico Phe(4CFs) ácido (S)-2-amino-3-(4-(trifluorometil)fenil)propanoico Phe(3,4(CFs)2) ácido (S)-2-amino-3-(3,4-bis(trifluorometil)fenil)propanoico Phe(4COOMe) ácido (S)-2-amino-3-(4-(metoxicarbonil)fenil)propanoico Phe(4NH2) ácido (S)-2-amino-3-(4-aminofenil)propanoico Phe(3OH) ácido (S)-2-amino-3-(3-hidroxifenil)propanoico
Phg ácido (S)-2-amino-2-fenilacético
Pic ácido (S)-piperidin-2-carboxílico
Pip ácido 4-aminopiperidin-4-carboxílico
Pro((4R)NH2) ácido (2S,4R)-4-aminopirrolidin-2-carboxílico Pro((4S)NH2) ácido (2S,4S)-4-aminopirrolidin-2-carboxílico Pro((3R)OH) ácido (2S,3R)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico Pro((3S)OH) ácido (2S,3S)-3-hidroxipirrolidin-2-carboxílico Pro((4R)OH) ácido (2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico Pro((4S)OH) ácido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico Pro((4R)OBn) ácido (2S,4R)-4-(benciloxi)pirrolidin-2-carboxílico Pro((4S)OBn) ácido (2S,4S)-4-(benciloxi)pirrolidin-2-carboxílico Ser(Bn) ácido (S)-2-amino-3-(benciloxi)propanoico
Ser(Me) ácido (S)-2-amino-3-metoxi-propanoico
Thi ácido (S)-2-amino-3-(tiofen-2-il)propanoico
aloThr ácido (2S,3S)-2-amino-3-hidroxibutanoico
Thr(Bn) ácido (2S,3R)-2-amino-3-(benciloxi)butanoico
Thr(Me) ácido (2S,3R)-2-amino-3-(metiloxi)butanoico
Thz ácido (R)-tiazolidin-4-carboxílico
Thz(5,5Me2) ácido (R)-2,2-dimetiltiazolidin-4-carboxílico
Tic ácido (S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico Tic(7OH) ácido (S)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico Trp(7Aza) ácido (S)-2-amino-3-(1 H-pirrolo[2,3-¿>]piridin-3-il)propanoico Trp(5Br) ácido (S)-2-amino-3-(5-bromo-1 H-indol-3-il)propanoico Trp(6Br) ácido (S)-2-amino-3-(6-bromo-1 H-indol-3-il)propanoico Trp(6CF3) ácido (S)-2-amino-3-(6-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il)propanoico Trp(5Cl) ácido (S)-2-amino-3-(5-cloro-1 H-indol-3-il)propanoico Trp(6CI) ácido (S)-2-amino-3-(6-cloro-1 H-indol-3-il)propanoico Trp(5,6Cl) ácido (S)-2-amino-3-(5,6-dicloro-1 H-indol-3-il)propanoico Trp(5OH) ácido (S)-2-amino-3-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)propanoico
Tyr(Bn) ácido (S)-2-amino-3-(4-(benciloxi)fenil)propanoico
Tyr(Me) ácido (S)-2-amino-3-(4-metoxifenil)propanoico
Tyr(Ph) ácido (S)-2-amino-3-(4-fenoxifenil)propanoico
Tyr(4OHPh) ácido (S)-2-amino-3-[4-(4-hidroxifenoxi)fenil]propanoico
Tyr(3F) ácido (S)-2-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)propanoico
Tza ácido (S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propanoico
La abreviatura de isómeros D, por ejemplo, DLys corresponde al epímero en la posición 2 del aminoácido apropiado descrito anteriormente. Lo mismo se aplica para las descripciones genéricas de los aminoácidos, por ejemplo, AA1 que tiene AA1D como el correspondiente epímero a.
En la realización preferida de la invención, los peptidomiméticos en horquilla p de fórmula general (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
cic Trp-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ser(Me)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ala-Chg-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser(Me)-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser(Me)-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Tza-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dap(/Pr)-Cha-Dab-Orn(/Pr)-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-Pro-Pro-);
cic Trp-Dap(/Pr)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dap-Cha-Dab(2PyrMe)-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dab(2PyrMe)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dap(2,3-OHpropionil)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dap(Thr)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dap(AcThr)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Hse-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ser-Cha-Dab-Orn-DDap-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Tza-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Agp-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr(Me)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Phe-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- r Dab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- r Dab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- r Dab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr(Me)-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Trp-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-r Pro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Hse-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Hse-íBuGly-Ala-Dap-DPro-Pro-);
cic Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Ile-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Val-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Nva-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Val-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Val-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Ala-Ser-DPro-Pro((3S)oH)-);
cic Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-/BuGly-Ala-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
cic Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro((3S)oH)-);
cic Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Alb-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
cic Leu-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Alb-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Tic(7OH)-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab-Om-Pip-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pic-);
ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro((4S)OBn)-);
ciclo(-Trp-Ala-Chg-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
En otra realización preferida de la invención, los peptidomiméticos en horquilla p de fórmula general (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
cic ■Tyr-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Trp-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Trp-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Tyr-Ser-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Ala-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic T rp-Ala-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-T rp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic T rp-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-T rp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Trp-Ala-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Trp-Dap-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Nva-Ser-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Ne-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-Ile-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Ile-Ser-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Ile-Ser-Phe(4NH2)-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Ile-Thr-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Ile-Asn-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Ile-a/oThr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Orn-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Thr-DPro-Pro-);
cic Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic ■Leu-Ser-Tyr-Dap-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Arg-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Arg- DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Orn-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Lys-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dab-Trp-Dap-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Arg-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn- DDab-Dap-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Nva-Ser-Phe(4F)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Nva-Ser-Tyr(3F)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Nva-Ser-Phe(4CF3)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Phg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Ile-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ser-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Tyr-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Tyr-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
cic Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-);
cic Leu-Asn-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Thr-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Asn-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Thr-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Thr-DPro-Pro-);
ciclo(-Ile-Ala-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ile-Abu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Thr-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ala-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Thr-D Pro-Pro-);
ciclo(-Ile-Ala-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Thr-Thr-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ne-Ser-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ser-íBuGly-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ile-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ile-Dap-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Dap-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Thr-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Thr-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ile-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ala(CF3)-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
En otra realización preferida de la invención, los peptidomiméticos en horquilla p de fórmula general (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
ciclo(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Tyr-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-DAla-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-DDab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Gly-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Thr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Tyr-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Thr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Leu-DPro-Pro-);
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
En otra realización preferida de la invención, los peptidomiméticos en horquilla p de fórmula general (I) se seleccionan del grupo que consiste en:
ciclo(-Trp-Ala(3PyrMeür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala(/Prür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ala(/PrUr)-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala(2ClPhür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala(3PyrMeür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala(/Prür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala(4butoxiPhür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ala(2ClPhür)-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ala(4ClPhür)-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, estos peptidomiméticos en horquilla p se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende
a) acoplar un soporte sólido adecuadamente funcionalizado con un derivado protegido con N apropiadamente de ese aminoácido que, en el producto final deseado, está en la posición T1 o T2 o P1 a P12 como se ha definido anteriormente; estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido protegido con N igualmente protegido adecuadamente;
(b) eliminar el grupo protector de N del producto obtenido en la etapa (a);
(c) acoplar el producto así obtenido con un derivado protegido con N apropiadamente de ese aminoácido que, en el producto final deseado, está en la posición del siguiente elemento (T o P), siguiendo el sentido contrario a las agujas del reloj o el sentido de las agujas del reloj, la secuencia de acuerdo con la fórmula general (I) en orientación de -COOH a -NH2; estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido protegido con N igualmente protegido adecuadamente;
(d) eliminar el grupo protector de N del producto así obtenido;
(e) repetir las etapas (c) y (d) hasta que se hayan introducido todos los restos de aminoácidos;
(f) si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molécula y transformar químicamente los grupos reactivos así liberados;
(g) separar el producto así obtenido del soporte sólido;
(h) ciclar el producto escindido del soporte sólido;
(i) eliminar cualquier grupo protector presente en grupos funcionales de cualquier miembro de la cadena de restos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo o grupos protectores que, además, puedan estar presentes en la molécula;
(j) si se desea, implementar transformaciones químicas adicionales de uno o varios grupos reactivos presentes en la molécula; y
(k) si se desea, convertir el producto así obtenido en una sal aceptable farmacéuticamente, o convertir una sal aceptable o inaceptable farmacéuticamente así obtenida en el correspondiente compuesto libre de fórmula (I) o en una sal aceptable farmacéuticamente diferente.
Los enantiómeros de los compuestos definidos en el presente documento anteriormente también forman parte de la presente invención. Estos enantiómeros se pueden preparar mediante una modificación del procedimiento anterior, en donde se utilizan enantiómeros de todos los materiales de partida quirales.
El procedimiento de la invención se puede llevar a cabo ventajosamente como síntesis de series en paralelo para producir bancos de los peptidomiméticos en horquilla p de la invención. Dichas síntesis en paralelo permiten obtener series de numerosos compuestos (normalmente de 12 a 576, normalmente 96) como se ha descrito anteriormente en rendimientos de moderados a altos y purezas definidas, reduciendo al mínimo la formación de subproductos diméricos y poliméricos. La elección adecuada del soporte sólido funcionalizado (es decir, el soporte sólido más la molécula enlazadora) y el sitio de ciclación desempeñan un papel clave.
El soporte sólido funcionalizado se deriva convenientemente de poliestireno reticulado con, preferentemente 1-5 %, de divinilbenceno; poliestireno recubierto con espaciadores de polietilenglicol (Tentagel™); y resinas de poliacrilamida (ver también D. Obrecht, J.-M. Villalgordo, “Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998).
El soporte sólido se funcionaliza mediante un enlazador, es decir, una molécula espaciadora bifuncional que contiene, en un extremo, un grupo de anclaje para la unión al soporte sólido y, en el otro extremo, un grupo funcional escindible selectivamente usado para las posteriores transformaciones químicas y procedimientos de escisión. Para los fines de la presente invención, se usan dos tipos de enlazadores:
los enlazadores de tipo 1 están diseñados para liberar el grupo amida en condiciones ácidas (H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790). Los enlazadores de este tipo forman amidas del grupo carboxilo de los aminoácidos; los ejemplos de resinas funcionalizadas por dichas estructuras enlazadoras incluyen la resina PS de 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido)aminometilo], la resina PS de 4-[(((2,4-dimetoxifenil)Fmocaminometil)fenoxiacetamido)aminometil]-4-metil-bencidrilamina (Resina PS MBHA amida de Rink) y la resina PS de 4-[((((2,4-dimetoxi-fenil))Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido)aminometil]benzhidrilamina (Resina PS BHA amida de Rink). Preferentemente, el soporte se deriva de poliestireno reticulado con, más preferentemente 1-5 %, de divinilbenceno y funcionalizado por medio del enlazador 4-(((2,4-dimetoxi-fenil)Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido).
Los enlazadores de tipo 2 están diseñados para liberar finalmente el grupo carboxilo en condiciones ácidas. Los enlazadores de este tipo forman ésteres lábiles a los ácidos con el grupo carboxilo de los aminoácidos, en general, bencilo lábil al ácido, ésteres de benzhidrilo y tritilo; los ejemplos de dichas estructuras enlazadoras incluyen 2-metoxi-4-hidroximetilfenoxi (conector Sasrin™), 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenoxi (conector de Rink), ácido 4-(4-hidroximetil-3-metoxifenoxi)butírico (conector de HMPB), tritilo y 2-clorotritilo. Preferentemente, el soporte se deriva de poliestireno reticulado con, más preferentemente el 1-5 %, de divinilbenceno y funcionalizado por medio del enlazador de 2-clorotritilo.
Cuando se lleva a cabo como una síntesis de series en paralelo, el procedimiento de la invención se puede llevar a cabo ventajosamente como se describe a continuación en el presente documento, pero será muy evidente para los expertos en la materia cómo deberán modificarse estos procedimientos en caso de desearse sintetizar solo un compuesto de la invención.
Se carga un número de recipientes de reacción (normalmente de 12 a 576, normalmente 96) igual al número total de compuestos que se vayan a sintetizar mediante el procedimiento en paralelo con de 25 a 1.000 mg, preferentemente 60 mg, del soporte sólido funcionalizado apropiado, preferentemente del 1 a 5 % de poliestireno reticulado o resina Tentagel.
El disolvente que se vaya a usar debe ser capaz de hinchar la resina, e incluye, pero sin limitación, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), W-metilpirrolidinona (NMP), dioxano, tolueno, tetrahidrofurano (THF), etanol (EtOH), trifluoroetanol (TFE), alcohol isopropílico y similares. Las mezclas de disolventes que contienen, como mínimo un componente, un disolvente polar (por ejemplo, TFE/DCM al 20 %, THF/NMP al 35 %) son beneficiosas para garantizar una alta reactividad y solvatación de las cadenas peptídicas unidas a la resina (G. B. Fields, C. G. Fields, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207).
Con el desarrollo de diversos enlazadores que liberen el grupo de ácido carboxílico C-terminal en condiciones ácidas leves, sin afectar a los grupos lábiles al ácido que protegen a los grupos funcionales de la/s cadena/s lateral/es, se han hecho progresos considerables en la síntesis de fragmentos peptídicos protegidos. El enlazador derivado de alcohol 2-metoxi-4-hidroxibencílico (enlazador Sasrin™, Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008) es escindible con ácido trifluoroacético diluido (TFA al 0,5-1 % en DCM) y es estable a las condiciones de desprotección de Fmoc durante la síntesis de péptidos, siendo los grupos protectores adicionales a base de Boc/tBu compatibles con este esquema de protección. Otros enlazadores que son adecuados para el procedimiento de la invención incluyen el enlazador súper lábil a ácidos 4-(2,4-dimetoxifenil-hidroximetil)-fenoxi (enlazador de Rink, H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790), donde la eliminación del péptido requiere ácido acético al 10 % en DCM o ácido trifluoroacético al 0,2 % en DCM; el enlazador derivado del ácido 4-(4-hidroximetil-3-metoxifenoxi)butírico (enlazador de HMPB, Florsheimer y Riniker, 1991, Peptides 1990: “Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium”, 131), que también se escinde con TFA al 1 %/DCM para producir un fragmento de péptido que contiene todos los grupos protectores de cadena lateral lábiles a los ácidos; y, además, el enlazador de cloruro de 2-clorotritilo (Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946), que permite la separación de péptidos usando una mezcla de ácido acético glacial/trifluoroetanol/DCM (1:2:7) durante 30 min.
Los grupos protectores adecuados para los aminoácidos y, respectivamente, para sus restos son, por ejemplo,
- para el grupo amino (cuando está presente, por ejemplo, también en la cadena lateral de lisina)
Cbz benciloxicarbonilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
Alloc aliloxicarbonilo
Teoc trimetilsililetoxicarbonilo
Tcc tricloroetoxicarbonilo
Nps o-nitrofenilsulfonilo;
Trt trifenilmetilo o tritilo
- para el grupo carboxilo (cuando está presente, por ejemplo, también en la cadena lateral del ácido aspártico y glutámico) mediante la conversión en ésteres con los componentes de alcohol
tBu terc-butilo
Bn bencilo
Me metilo
Ph fenilo
Pac fenacil-alilo
Tse trimetilsililetilo
Tce tricloroetilo;
- para el grupo guanidino (cuando está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de arginina)
Pmc 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
Ts tosilo (es decir, p-toluenosulfonilo)
Cbz benciloxicarbonilo
Pbf pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo;
- y para el grupo hidroxi (cuando está presente, por ejemplo, en la cadena lateral de treonina y serina)
tBu ferc-butilo
Bn bencilo
Trt tritilo
Alloc aliloxicarbonilo.
Los derivados de aminoácidos protegidos con 9-fluorenilmetoxicarbonil-(Fmoc) se usan preferentemente como los componentes básicos para la construcción de los miméticos de bucle de horquilla p de la invención. Para la desprotección, es decir, la escisión del grupo Fmoc, se puede usar piperidina al 20 % en DMF o DBU al 2 %/piperidina al 2 % en DMF, así como hexafluoroisopropanol al 25 % en CH2Cl2.
La cantidad del reactivo, es decir, del derivado de aminoácido, normalmente es de 1 a 20 equivalentes basada en la carga en miliequivalentes por gramo (meq/g) del soporte sólido funcionalizado (normalmente, de 0,1 a 2,85 meq/g para resinas de poliestireno) pesado originalmente en el tubo de reacción. Se pueden usar equivalentes adicionales de reactivos, en caso necesario, para conducir la reacción a su finalización en un tiempo razonable. Las estaciones de trabajo preferidas (sin, sin embargo, limitarse a las mismas) son la estación Combi-chem de Labsource, Symphony de Protein Technologies y el sintetizador Syro de MultiSyn Tech, este último dotado además de una unidad de transferencia y una caja de depósito durante el procedimiento de separación del péptido lineal totalmente protegido del soporte sólido. Todos los sintetizadores pueden proporcionar un entorno controlado, por ejemplo, las reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas diferentes de la temperatura ambiente, así como en atmósfera de gas inerte, si se desea.
La formación de enlaces de amida requiere la activación del grupo a-carboxilo para la etapa de acilación. Cuando esta activación se lleva a cabo por medio de las carbodiimidas de uso común tales como la diciclohexilcarbodiimida (DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068) o diisopropilcarbodiimida (DIC, Sarantakis ef al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73, 336-342), la diciclohexilurea resultante y, respectivamente, la diisopropilurea es insoluble y, respectivamente, soluble en los disolventes usados en general. En una variación del procedimiento de la carbodiimida, se incluye 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, Konig y Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 788-798) como aditivo para la mezcla de acoplamiento. HOBt previene la deshidratación, suprime la racemización de los aminoácidos activados y actúa como un catalizador para mejorar las reacciones de acoplamiento de precompresión. Ciertos reactivos de fosfonio se han usado como reactivos de acoplamiento directo, tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BOP, Castro ef al., Tefrahedron Leff. 1975, 14, 1219-1222; Synfhesis 1976, 751-752) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio (Py-BOP, Coste ef al., Tefrahedron Leff. 1990, 31, 205-208) o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il-)1,1,3,3-tetrametiluronio (TB-TU) o hexafluorofosfato (HBTU, Knorr ef al., Tefrahedron Leff. 1989, 30, 1927-1930); estos reactivos de fosfonio también son adecuados para la formación in sifu de ésteres de HOBt con los derivados de aminoácidos protegidos. Más recientemente, también se han usado difenoxifosforilazida (DPPA) o tetrafluoroborato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-W,W,N',W'-tetrametiluronio (TATU) o hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU)/7-aza-1-hidroxibenzotriazol (HOAt, Carpino ef al., Tefrahedron Leff. 1994, 35, 2279-2281) o tetrafluoroborato de (6-cloro-1H-benzotriazol-1-il-)-W,W,N',W'-1,1,3,3-tetrametiluronio (TCTU) o hexafluorofosfato (HCTU, Marder, Shivo y Albericio: “HCTU and TCTU: New Coupling Reagents: Development and Industrial Applications, Poster Presentation”, Gordon Conference, febrero de 2002) como reactivos de acoplamiento, así como hexafluorofosfato de 1,1,3,3-bis(tetrametilen)clorouronio (PyClU), en especial, para el acoplamiento de aminoácidos N-metilados (J. Coste, E. Frérot, P. Jouin, B. Castro, Tefrahedron Leff. 1991, 32, 1967) o difenilfosfinato de pentafluorofenilo (S. Chen, J. Xu, Tefrahedron Leff. 1991,32, 6711).
Debido al hecho de que las reacciones de acoplamiento casi cuantitativas son esenciales, es deseable tener evidencias experimentales de que se han completado las reacciones. La prueba de la ninhidrina (Kaiser ef al., Anal. Biochemisfry 1970, 34, 595), donde una respuesta colorimétrica positiva a una alícuota de péptido o de péptido unido a resina indica cualitativamente la presencia de la amina primaria, se puede realizar fácil y rápidamente después de cada etapa de acoplamiento. La química de Fmoc permite la detección espectrofotométrica del cromóforo Fmoc cuando se libera con la base (Meienhofer ef al., Inf. J. Pepfide Profein Res. 1979, 13, 35-42).
El producto intermedio unido a la resina dentro de cada recipiente de reacción se lava para retirar el exceso de reactivos retenidos, de disolventes y de subproductos mediante la exposición repetitiva a disolvente/s puro/s.
Los procedimientos de lavado se repiten hasta aproximadamente 30 veces (preferentemente, aproximadamente 5 veces), controlando la eficiencia de eliminación de reactivos, disolventes y subproductos mediante procedimientos tales como TLC, GC, LC-MS o inspección de los lavados.
El procedimiento descrito anteriormente de hacer reaccionar el compuesto unido a resina con reactivos dentro de los pocillos de reacción seguido de la eliminación del exceso de reactivos, subproductos y disolventes se repite con cada transformación sucesiva hasta que se obtiene el péptido lineal completamente protegido unido a resina final.
Antes de que este péptido lineal totalmente protegido se separe del soporte sólido, es posible, si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molécula y sustituir adecuadamente los grupos reactivos así liberados. A este efecto, el grupo o los grupos funcionales en cuestión deben ser protegidos inicialmente por un grupo protector que pueda eliminarse selectivamente sin afectar a los grupos protectores restantes presentes. Alloc (aliloxicarbonilo) es un ejemplo de dicho grupo protector de amino que se puede eliminar selectivamente, por ejemplo, por medio de Pd° y fenilsilano en CH2Cl2, sin afectar a los grupos protectores restantes, tales como Fmoc, presentes en la molécula. El grupo reactivo así liberado se puede tratar con un agente adecuado para introducir el sustituyente deseado. Así pues, por ejemplo, un grupo amino se puede acilar por medio de un agente de acilación correspondiente al sustituyente acilo que se vaya a introducir.
Tras la separación del péptido lineal totalmente protegido del soporte sólido, las soluciones/los extractos individuales se manipulan según sea necesario para aislar los compuestos finales. Las manipulaciones típicas incluyen, pero sin limitación, evaporación, concentración, extracción en líquido/líquido, acidificación, basificación, neutralización o reacciones adicionales en solución.
Las soluciones que contienen derivados de péptidos lineales totalmente protegidos, que se separaron del soporte sólido y se neutralizaron con una base, se evaporan. La ciclación se efectúa en solución usando disolventes tales como DCM, DMF, dioxano, THF y similares. Se pueden usar diversos reactivos de acoplamiento que se han mencionado anteriormente como activadores para la formación de enlaces de amida para la ciclación. La duración de la ciclación es de aproximadamente 6-48 horas, preferentemente, de aproximadamente 16 horas. Se sigue el progreso de la reacción, por ejemplo, mediante RP-HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa). Luego se elimina el disolvente por evaporación, el derivado de péptido cíclico totalmente protegido se disuelve en un disolvente que no es miscible con agua, tal como DCM, y la solución se extrae con agua o una mezcla de disolventes miscibles con agua, para eliminar cualquier exceso de reactivo de acoplamiento.
Finalmente, el derivado peptídico completamente protegido se trata con 95 % de TFA , 2,5 % de H2O , 2,5 % de TIS o 87,5 % de TFA , 2,5 % de DODT , 5 % de tioanisol , 5 % de H2O u otra combinación de neutralizantes para efectuar la escisión de los grupos protectores. La duración de la reacción de escisión suele ser de 30 minutos a 12 horas, preferentemente, de aproximadamente 2,5 horas. Las sustancias volátiles se evaporan a sequedad y el péptido en bruto se disuelve en AcOH al 20 % en agua y se extrae con éter isopropílico u otros disolventes que son adecuados para ello. La capa acuosa se recoge y se evapora a sequedad, y se obtiene el péptido cíclico completamente desprotegido. Como alternativa, el péptido cíclico desprotegido se puede precipitar y lavar usando Et2O frío.
Para algunos compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula general (I), se requieren etapas sintéticas adicionales. Estas transformaciones se pueden aplicar en un péptido cíclico o lineal parcialmente desprotegido, unido o ya liberado del soporte sólido o en la molécula desprotegida final.
Dependiendo de su pureza, el producto final como se ha obtenido anteriormente se puede usar directamente para ensayos biológicos, o debe purificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante HPLC preparativa.
Como se ha mencionado anteriormente, a partir de ello, es posible, si se desea, convertir el producto cíclico completamente desprotegido así obtenido en una sal aceptable farmacéuticamente, o convertir una sal aceptable o inaceptable farmacéuticamente así obtenida en la correspondiente sal aceptable farmacéuticamente libre o en una sal aceptable farmacéuticamente diferente. Cualquiera de estas operaciones se puede llevar a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
En general, los componentes básicos para los peptidomiméticos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía, que son conocidos por un experto en la materia o se encuentran disponibles en el mercado. Todos los demás aminoácidos correspondientes se han descrito como racematos no protegidos o como racematos protegidos con Boc o Fmoc, isómeros (D) o (L). Se apreciará que los componentes básicos de aminoácidos no protegidos se pueden transformar fácilmente en los componentes básicos de aminoácidos protegidos con Fmoc correspondientes necesarios para la presente invención mediante las manipulaciones de los grupos protectores convencionales. Las revisiones que describen procedimientos generales para la síntesis de aminoácidos a incluyen: R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989. Un procedimiento especialmente útil para la síntesis de aminoácidos a ópticamente activos relevantes para la presente invención incluye la resolución cinética usando enzimas hidrolíticas (M. A. Verhovskaya, I. A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991,60, 1163-1179; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Capítulo 7, pág. 257-279). La resolución cinética usando enzimas hidrolíticas implica la hidrólisis de amidas y nitrilos por aminopeptidasas o nitrilasas, la escisión de grupos N-acilo por acilasas y la hidrólisis de ésteres por lipasas o proteasas. Está bien documentado que ciertas enzimas conducirán específicamente a enantiómeros (L) puros, mientras que otras producirán los enantiómeros (D) correspondientes (por ejemplo: R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989).
Los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se pueden usar en una amplia selección de aplicaciones para inhibir el crecimiento de o matar microorganismos, conduciendo al efecto terapéutico deseado en el hombre o, debido a su etiología similar, en otros mamíferos. En particular, se pueden usar para inhibir el crecimiento de o matar bacterias Gram-negativas tales como Klebsiella pneumoniae y/o Acinetobacter baumanniiy/o Escherichia coli. Se pueden usar, por ejemplo, como desinfectantes o como conservantes para materiales tales como alimentos, cosméticos, medicamentos y otros materiales que contengan nutrientes.
Los peptidomiméticos en horquilla p de la invención también se pueden usar para tratar o prevenir dolencias relacionadas con la infección microbiana en plantas y animales.
Para su uso como desinfectantes o conservantes, los peptidomiméticos en horquilla p se pueden añadir al material deseado individualmente, como mezclas de varios peptidomiméticos en horquilla p o en combinación con otros agentes antimicrobianos.
Los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se pueden usar para tratar o prevenir infecciones o dolencias relacionadas con dichas infecciones, en particular, infecciones nosocomiales causadas por bacterias Gram-negativas relacionadas con dolencias tales como neumonía asociada al ventilador (VAP), neumonía intrahospitalaria (HAP), neumonía asociada con la atención sanitaria (HCAP); infecciones relacionadas con el catéter y no relacionadas con el catéter, tales como infecciones del tracto urinario (ITU) o infecciones del torrente sanguíneo (BSI); infecciones relacionadas con dolencias respiratorias tales como la fibrosis quística, enfisema, asma o neumonía; infecciones relacionadas con dolencias de la piel o tejidos blandos, tales como heridas quirúrgicas, heridas traumáticas o quemaduras; infecciones relacionadas con dolencias gastrointestinales tales como diarrea epidémica, enterocolitis necrosante, tiflitis, gastroenteritis o pancreatitis; infecciones relacionadas con dolencias oculares tales como queratitis y endoftalmitis; infecciones relacionadas con dolencias del oído tales como la otitis; infecciones relacionadas con dolencias del SNC tales como absceso cerebral y meningitis o encefalitis; infecciones relacionadas con dolencias óseas tales como osteocondritis y osteomielitis; infecciones relacionadas con dolencias cardiovasculares tales como endocartitis y pericarditis; o infecciones relacionadas con dolencias genitourinarias tales como epididimitis, prostatitis y uretritis. Se pueden administrar individualmente, como mezclas de varios peptidomiméticos en horquilla p, en combinación con otros agentes antimicrobianos o antibióticos, o agentes antineoplásicos, o agentes antivíricos (por ejemplo, anti-VIH), o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos. Los peptidomiméticos en horquilla p se pueden administrar per se o como composiciones farmacéuticas.
Los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se pueden administrar per se o se pueden aplicar como una formulación apropiada junto con vehículos, diluyentes o excipientes bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden peptidomiméticos en horquilla p de la invención se pueden fabricar mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de comprimidos recubiertos, levigación, emulsionado, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o varios vehículos, diluyentes, excipientes o adyuvantes aceptables fisiológicamente que faciliten el procesamiento de los peptidomiméticos en horquilla p activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende del procedimiento de administración escogido.
Para la administración tópica, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se pueden formular como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc. como se conoce bien en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para la administración mediante inyección, por ejemplo, la administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, inyección intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para la administración transdérmica, transmucosa, oral o pulmonar.
Para las inyecciones, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se pueden formular en soluciones adecuadas, preferentemente, en tampones fisiológicamente compatibles, tales como la solución de Hink, solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Las soluciones pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención pueden estar en forma de polvo para combinarlos con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Para la administración transmucosa, se usan penetrantes apropiados para la barrera que se ha de atravesar en la formulación como se conoce en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los peptidomiméticos en horquilla p activos de la invención con vehículos aceptables farmacéuticamente bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc., para su ingestión por un paciente que se vaya a tratar. Para las formulaciones orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los excipientes adecuados incluyen cargas tales como azúcares, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparados de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulación; y agentes aglutinantes. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidonas reticuladas, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Si se desea, las formas farmacéuticas sólidas se pueden recubrir con azúcar o con recubrimiento entérico usando técnicas convencionales.
Para los preparados líquidos orales, tales como, por ejemplo, las suspensiones, los elixires y las soluciones, los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, etc. Además, se pueden añadir agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares.
Para la administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, etc. formulada como de costumbre.
Para la administración por inhalación, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se administran convenientemente en forma de aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, tricloroflurometano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo de los peptidomiméticos en horquilla p de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios junto con bases de supositorios apropiadas tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención también se pueden formular como preparados de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Para la fabricación de dichos preparados de depósito, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como sales escasamente solubles.
Además, se pueden emplear otros sistemas de administración farmacéuticos tales como liposomas y emulsiones bien conocidos en la técnica. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como el dimetilsulfóxido. Además, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se pueden administrar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros sólidos que contienen el agente terapéutico (por ejemplo, para endoprótesis vasculares recubiertas). Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas cuantas semanas hasta durante más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del agente terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
Como los peptidomiméticos en horquilla p de la invención pueden contener restos cargados, se pueden incluir en cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente como tales o como sales aceptables farmacéuticamente. Las sales aceptables farmacéuticamente tienden a ser más solubles en disolventes acuosos y otros disolventes próticos que las formas libres correspondientes.
Los peptidomiméticos en horquilla p de la invención, o sus composiciones, en general, se usarán en una cantidad eficaz para lograr el fin previsto. Debe entenderse que la cantidad usada dependerá de la aplicación en particular.
Por ejemplo, para su utilización como desinfectante o conservante, una cantidad antimicrobianamente eficaz de un peptidomimético en horquilla p de la invención, o una composición del mismo, se aplica o se añade al material que se desea desinfectar o preservar. Por cantidad antimicrobianamente eficaz se entiende una cantidad de un peptidomimético en horquilla p de la invención, o una composición del mismo, que inhibe el crecimiento de, o es letal para, una población diana de microbios. Si bien la cantidad antimicrobianamente eficaz dependerá de una aplicación en particular, para su uso como desinfectantes o conservantes, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención, o sus composiciones, normalmente se añaden o aplican al material que se desea desinfectar o preservar en cantidades relativamente bajas. Por lo general, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención comprenden menos de aproximadamente el 5 % en peso de una solución desinfectante o material a preservar, preferentemente menos del 1 % en peso y, más preferentemente, menos del 0,1 % en peso. Un experto habitual en la materia podrá determinar las cantidades antimicrobianamente eficaces de los peptidomiméticos en horquilla p particulares de la invención para aplicaciones particulares sin experimentación excesiva, usando, por ejemplo, los resultados de los ensayos in vitro proporcionados en los ejemplos.
Para su uso en el tratamiento o en la prevención de infecciones microbianas o dolencias relacionadas con dichas infecciones, los peptidomiméticos en horquilla p de la invención, o sus composiciones, se administran o aplican en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por cantidad terapéuticamente eficaz se entiende una cantidad eficaz para mejorar los síntomas de, o para mejorar, tratar o prevenir infecciones microbianas o dolencias relacionadas con mismas. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de las capacidades de los expertos en la materia, especialmente, en vista de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento.
Como en el caso de los desinfectantes y los conservantes, para la administración tópica destinada a tratar o prevenir infecciones bacterianas y/o infecciones víricas, se puede determinar una dosis terapéuticamente eficaz usando, por ejemplo, los resultados de los ensayos in vitro proporcionados en los ejemplos. El tratamiento se puede aplicar mientras la infección es visible, o incluso cuando no es visible. Un experto habitual en la materia podrá determinar las cantidades terapéuticamente eficaces para tratar infecciones tópicas sin experimentación excesiva.
Para la administración sistémica, se puede estimar inicialmente una dosis terapéuticamente eficaz a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración de peptidomimético en horquilla p en circulación que incluya la CI50 determinada en el cultivo celular (es decir, la concentración de un compuesto de prueba que es letal para el 50 % de un cultivo celular). Dicha información se puede usar para determinar de manera más precisa las dosis útiles en seres humanos.
Las dosis iniciales también se pueden determinar a partir de datos in vivo, por ejemplo, modelos animales, usando técnicas que se conocen bien en este campo. Un experto habitual en la materia podría optimizar fácilmente la administración a seres humanos basándose en datos de animales.
Las cantidades de dosificación para sus aplicaciones como agentes antiinfecciosos se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma de los peptidomiméticos en horquilla p de la invención que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico. Se pueden lograr niveles en suero terapéuticamente eficaces administrando múltiples dosis cada día.
En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local eficaz de los peptidomiméticos en horquilla p de la invención puede no estar relacionada con la concentración en plasma. Un experto habitual en la materia podrá optimizar las dosis locales terapéuticamente eficaces sin realizar una excesiva experimentación.
La cantidad de peptidomiméticos en horquilla p administrados será, por supuesto, dependiente del sujeto que se esté tratando, del peso del sujeto, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y del juicio del médico que prescribe.
La terapia antimicrobiana se puede repetir de manera intermitente mientras las infecciones son detectables o incluso cuando no son detectables. La terapia se puede administrar sola o en combinación con otros fármacos, tales como, por ejemplo, agentes anti-VIH o agentes antineoplásicos u otros agentes antimicrobianos.
Normalmente, una dosis terapéuticamente eficaz de los peptidomiméticos en horquilla p descritos en el presente documento proporcionará un beneficio terapéutico sin causar una toxicidad sustancial.
La toxicidad de los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinando la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) o la DL100 (la dosis letal para el 100 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos que presentan altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosificación que no sea tóxico para su uso en seres humanos. La dosificación de los peptidomiméticos en horquilla p de la invención se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluye la dosis eficaz con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro del intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración usada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosis se pueden escoger por cada médico en vista del estado del paciente (ver, por ejemplo, Fingl et al. 1975, En: “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Capítulo 1, pág.1).
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero, bajo ningún concepto, deben interpretarse como limitantes de su alcance.
Abreviaturas:
Ac Acetilo;
BSA Albúmina sérica bovina;
Boc ferc-Butiloxicarbonilo;
DCHA Diciclohexilamina;
DEAD Azodicarboxilato de dietilo;
DIPEA Diisopropiletilamina;
DMEM Medio Eagle modificado de Dulbecco;
DODT 3,6-Dioxa-1,8-octanoditiol;
FCS Suero de ternera fetal;
Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonilo;
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-A/,N,A/',W'-tetrametiluronio
HBSS Solución salina tamponada de Hank;
HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HCTU Hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
Hepes Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico;
HOAt 1 -Hidroxi-7-azabenzotriazol;
IMDM Medios de Dulbecco modificados de Iscove;
PyBop® Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinfosfonio;
TIS Triisopropilsilano;
TPP Trifenilfosfina;
RPMI Medio Roswell Park Memorial Institute;
ta Temperatura ambiente.
Ejemplos
1. Síntesis de péptidos
1.1 Procedimientos sintéticos generales
A continuación, se ilustra un procedimiento general para la síntesis de los peptidomiméticos de la presente invención. Este es para demostrar el concepto principal, y no limita ni restringe la presente invención de ninguna manera. Un experto en la materia puede modificar fácilmente estos procedimientos, en especial, pero sin limitación, escoger una posición inicial diferente dentro del sistema anular, para seguir logrando la preparación de los compuestos peptidomiméticos cíclicos reivindicados de la presente invención.
Acoplamiento del primer resto de aminoácido protegido a la resina
En un matraz seco, se hinchó resina de cloruro de 2-clorotritilo (poliestireno, reticulado al 1 %; carga: 1,4 mmol/g) en CH2Cl2 seco durante 30 min (7 ml de CH2Cl2 por g de resina). Se añadió una solución de 0,8 eq del aminoácido protegido con Fmoc y 6 eq de DIPEA en CH2Cb/DMF seco (4/1) (10 ml por g de resina). Tras agitar durante 2-4 h a temperatura ambiente, se filtró y se lavó la resina sucesivamente con CH2Cl2, DMF, CH2Cl2, DMF y CH2Cl2. Luego, se añadió una solución de CH2Cl2/MeOH/DIPEA seco (17:2:1) (10 ml por g de resina). Tras agitar durante 3 x 30 min, la resina se filtró en un embudo de sinterización previamente pesado y se lavó sucesivamente con CH2Cl2, DMF, CH2Cl2, MeOH, CH2Cl2, MeOH, CH2Cl2 (x2) y Et2O (x2). La resina se secó a alto vacío durante la noche. Se calculó la masa final de resina antes del control cualitativo.
Se prepararon las siguientes resinas precargadas: resina de Fmoc-Dab(Boc)-2-clorotritilo, resina de Fmoc-Oic-2-clorotritilo, resina de Fmoc-Pro-2-clorotritilo, resina de Fmoc-DPro-2-clorotritilo, resina de Fmoc-Trp(Boc)-2-clorotritilo y resina de Fmoc-Ser(fBu)-2-clorotritilo.
Síntesis del fragmento peptídico completamente protegido
La síntesis se llevó a cabo en un sintetizador Syro-peptide (MultiSynTech GmbH) usando de 24 a 96 recipientes de reacción. En cada recipiente se colocaron aproximadamente 80 mg de la resina anterior (peso de la resina antes de la carga). Se programaron y llevaron a cabo los siguientes ciclos de reacción:
Etapa Reactivo Tiempo
1 CH2Cl2, lavado e hinchamiento (manual) 1 x 3 min
2 DMF, lavado e hinchamiento 2 x 30 min
3 piperidina al 20 %/DMF 1 x 5 min y 1 x 15 min
4 DMF, lavado 5 x 1 min
5 3,5 eq. aminoácido con Fmoc/DMF
3,5 eq. PyBOP
7 eq. DIPEA 1 x 60 min
6 3,5 eq. aminoácido con Fmoc/DMF
3,5 eq. HATU o PyBOP o HCTU
7 eq. DIPEA 1 x 60 min
7 DMF, lavado 5 x 1 min
8 piperidina al 20 %/DMF 1 x 5 min y 1 x 15 min
9 DMF, lavado 5 x 1 min
10 CH2Cl2, Lavado (al final de la síntesis) 3 x 1 min
Se repiten las etapas 5 a 9 para añadir cada resto de aminoácido.
Una vez terminada la síntesis del fragmento de péptido completamente protegido, se usaron los procedimientos de escisión, ciclación y elaboración, como se describe en el presente documento a continuación, para la preparación de los compuestos finales.
Escisión, ciclación de la cadena principal y desprotección
Tras el ensamblado del péptido lineal, se suspendió la resina en 1 ml de TFA al 1 % en Ch^Cb (v/v; 0,14 mmol) durante 3 minutos y se filtró, y el filtrado se neutralizó con 1 ml de DIPEA al 20 % en Ch^Cb (v/v; 1,15 mmol). Este procedimiento se repitió cuatro veces para garantizar la finalización de la escisión. La resina se lavó tres veces con 1 ml de CH2Cl2. Se evaporaron las capas de Ch^Cb que contenían el producto a sequedad.
Se solubilizó el péptido lineal totalmente protegido en 8 ml de DMF seco. Entonces, se añadieron 2 eq. de HATU y 2 eq. de HOAt en DMF seco (1-2 ml) y 4 eq. de DIPEA en DMF seco (1-2 ml) al péptido, seguido de agitación durante aprox. 16 h. Se retiraron las sustancias volátiles por evaporación. Se disolvió el péptido cíclico en bruto en 7 ml de CH2Cl2 y se lavó tres veces con 4,5 ml de acetonitrilo al 10 % en agua (v/v). La capa de CH2Cl2 se evaporó luego a sequedad.
Para desproteger completamente el péptido, se añadieron 7 ml de cóctel de escisión TFA/DODT/tioanisol/H2O (87,5:2,5:5:5), y la mezcla se mantuvo durante 2,5-4 h a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se evaporó cerca de la sequedad y el péptido precipitó con 7 ml de Et2O frío. El precipitado se lavó 3 veces con 4 ml de Et2O frío.
Procedimiento de purificación (LC-MS de fase inversa preparativa)
Los compuestos se purificaron mediante cromatografía de fase inversa usando una columna Phenomenex Gemini NX-C18, 30 x 100 mm, 5 pm (Cat n.° 00D-4435-U0-AX) o una columna Waters XBridge C18 OBD, 30 x 100 mm, 5 pm (Cat n.2186002982).
Las fases móviles usadas fueron:
A: TFA al 0,1 % en Agua/Acetonitrilo 95/5 v/v
B: TFA al 0,1 % en Acetonitrilo
Las pendientes de gradiente de las series preparativas se adaptaron cada vez en base al análisis de LC-MS analítico del producto en bruto. Como ejemplo, se ejecutó una serie típica (purificación del Ej. 11) usando la columna Phenomenex con un caudal de 35 ml/min funcionando con un gradiente de 0-1 min de B al 0 %, a 1,1 min de B al 25 % hasta un final de 8 min de B al 45 % (tiempo de retención: 5,96 min en este caso).
Detección: MS y UV a 220 nm
Las fracciones recogidas se evaporaron usando un evaporador Genevac HT4 o un sistema Büchi.
Como alternativa, para cantidades mayores, se usó el siguiente sistema de purificación mediante LC:
Columna: Waters XBridge C18 Columna OBD, 50 x 250 mm, 10 pm (Cat n.° 186003900)
Fase móvil A: TFA al 0,1 % en Agua
Fase móvil B: Acetonitrilo
Caudal: 150 ml/min
Detección: UV a 220 nm
Tras la liofilización, los productos normalmente se obtuvieron en forma de polvos blancos a blanquecinos y se analizaron mediante procedimientos de HPLC-ESI-MS como se describe a continuación. Los datos analíticos tras la purificación mediante HPLC preparativa se muestran en la Tabla 1.
1.2 Procedimientos analíticos
Procedimiento analítico A:
Los tiempos de retención analíticos de HPLC (TR, en minutos) se determinaron usando una columna Ascentis Express C18, 50 x 2,1 mm, 2,7 pm, con los siguientes disolventes A (H2O TFA al 0,1 %) y B (CH3CN TFA al 0,085 %) y el gradiente: 0-0,05 min: A al 97 %, B al 3 % ; 3,3 min: A al 15 %, B al 85 %; 3,32 min: A al 3 %, B al 97 % ; 3,32-3,55 min: A al 3 %, B al 97 % ; 3,57-3,7 min: A al 97 %, B al 3 % . Caudal = 1,6 ml/min a 552C.
Procedimiento analítico B:
Los tiempos de retención analíticos de HPLC (TR, en minutos) se determinaron usando una columna Ascentis Express C18, 50 x 3,0 mm, 2,7 pm, con los siguientes disolventes A (H2O TFA al 0,1 %) y B (CH3CN TFA al 0,085 %) y el gradiente: 0-0,05 min: A al 97 %, B al 3 %; 4,95 min: A al 3 %, B al 97 %; 4,95-5,35 min: A al 3 %, B al 97 %; 5,37-5,4 min: A al 97 %, B al 3 %. Caudal = 1,3 ml/min a 55 °C.
Procedimiento analítico C:
Los tiempos de retención analíticos de HPLC (TR, en minutos) se determinaron usando una columna Gemini NX C18, 50 x 2,0 mm, 3,0 pm, con los siguientes disolventes A (H2O TFA al 0,1 %) y B (CH3CN TFA al 0,085 %) y el gradiente: 0-0,1 min: A al 97 %, B al 3 %; 2,7 min: A al 3 %, B al 97 %; 2,7-3,0 min: A al 3 %, B al 97 %;
3,05-3,3 min: A al 97 %, B al 3 %. Caudal = 0,8 ml/min a 45 °C.
Procedimiento analítico D:
Los tiempos de retención analíticos de HPLC (TR, en minutos) se determinaron usando una columna Ascentis Express C18, 50 x 3,0 mm, 2,7 pm, con los siguientes disolventes A (H2O TFA al 0,1 %) y B (CH3CN TFA al 0,085 %) y el gradiente: 0-0,05 min: A al 97 %, B al 3 %; 2,95 min: A al 3 %, B al 97 %; 2,95-3,15 min: A al 3 %, B al 97 %; 3,17-3,2 min: A al 97 %, B al 3 %. Caudal = 1,3 ml/min a 45 °C.
Procedimiento analítico E:
Los tiempos de retención analíticos de HPLC (TR, en minutos) se determinaron usando una columna Ascentis Express C18, 50 x 3,0 mm, 2,7 pm, con los siguientes disolventes A (H2O TFA al 0,1 %) y B (CH3CN TFA al 0,085 %) y el gradiente: 0-0,05 min: A al 97 %, B al 3 %; 4,4 min: 50 % de A, 50 % de B; 4,45 min: A al 3 %, B al 97 %; 4,45-4,65 min: A al 3 %, B al 97 %; 4,67-4,7 min: A al 97 %, B al 3 %. Caudal = 1,3 ml/min a 55 °C.
Procedimiento analítico F:
Los tiempos de retención analíticos de HPLC (TR, en minutos) se determinaron usando una columna Ascentis Express C18, 50 x 2,1 mm, 2,7 pm, con los siguientes disolventes A (H2O TFA al 0,1 %) y B (CH3CN TFA al 0,085 %) y el gradiente: 0-0,1 min: A al 95 %, B al 5 %; 11,0 min: A al 15 %, B al 85 %; 11,02 min: A al 3 %, B al 97 %; 11,02-12,5 min: A al 3 %, B al 97 %; 12,55-13,5 min: A al 95 %, B al 5 %. Caudal = 0,75 ml/min a 55 °C.
Procedimiento analítico G:
Los tiempos de retención analíticos de HPLC (TR, en minutos) se determinaron usando una columna Ascentis Express C18, 50 x 2,1 mm, 2,7 pm, con los siguientes disolventes A (H2O TFA al 0,1 %) y B (CH3CN TFA al 0,085 %) y el gradiente: 0-0,05 min: A al 97 %, B al 3 %; 3,3 min: A al 15 %, B al 85 %; 3,32 min: A al 3 %, B al 97 %;
3,32-3,55 min: A al 3 %, B al 97 %; 3,57-3,7 min: A al 97 %, B al 3 %. Caudal = 1,4 ml/min a 55 °C.
1.3 Síntesis de secuencias peptídicas
Los Ejemplos 1-53, 66-102, 107-129, 131-161 se muestran en la Tabla 1.
Los péptidos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general comenzando con el aminoácido L-prolina, que se injertó en la resina (resina de Fmoc-Pro-2-clorotritilo). Los péptidos lineales se sintetizaron sobre el soporte sólido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-Pro-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3P2-P1. Los productos se escindieron de la resina, se ciclaron, se desprotegieron, y finalmente, se purificaron mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se ha descrito anteriormente.
Tras la liofilización, los productos se obtuvieron en forma de polvos blancos a blanquecinos y se caracterizaron mediante HPLC-MS. Para los datos analíticos, véanse los Ej. 1-53, 66-102, 107-129, 131-161 en la Tabla 1.
El Ejemplo 54 se muestra en la Tabla 1.
El péptido se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general comenzando con el aminoácido ácido (2S,3aS,7aS)-octahidro-1 H-indol-2-carboxílico, que se injertó en la resina (resina de Fmoc-Oic-2-clorotritilo). El péptido lineal se sintetizó sobre el soporte sólido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-Oic-DPro-Ser-Ser(Me)-íBuGly-Dab-Trp-Dab-DDab-Orn-Dab-Cha-Ala-Trp. El producto se escindió de la resina, se cicló, se desprotegió, y finalmente, se purificó mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se ha descrito anteriormente.
Tras la liofilización, el producto se obtuvo en forma de un polvo blanco a blanquecino y se caracterizó mediante HPLC-MS. Para los datos analíticos, ver el Ej.54 en la Tabla 1.
Los Ejemplos 55-61 se muestran en la Tabla 1.
Los péptidos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general comenzando con el aminoácido D-prolina, que se injertó en la resina (resina de Fmoc-DPro-2-clorotritilo). Los péptidos lineales se sintetizaron sobre el soporte sólido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-DPro-Ser-P-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2. Los productos se escindieron de la resina, se ciclaron, se desprotegieron, y finalmente, se purificaron mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se ha descrito anteriormente.
Tras la liofilización, los productos se obtuvieron en forma de polvos blancos a blanquecinos y se caracterizaron mediante HPLC-MS. Para los datos analíticos, véanse los Ej.55-61 en la Tabla 1.
Los Ejemplos 62-65 se muestran en la Tabla 1.
Los péptidos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general comenzando con el aminoácido ácido (S)-2-amino-4-(ferc-butoxi-carbonilamino)butanoico, que se injertó en la resina (resina de Fmoc-Dab(Boc)-2-clorotritilo). Los péptidos lineales se sintetizaron sobre el soporte sólido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-Dab-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9-P8. Los productos se escindieron de la resina, se ciclaron, se desprotegieron, y finalmente, se purificaron mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se ha descrito anteriormente.
Tras la liofilización, los productos se obtuvieron en forma de polvos blancos a blanquecinos y se caracterizaron mediante HPLC-MS. Para los datos analíticos, véanse los Ej.62-65 en la Tabla 1.
Los Ejemplos 103, 130 se muestran en la Tabla 1.
Los péptidos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general comenzando con el aminoácido Fmoc-Trp(Boc)-OH, que se injertó en la resina (resina de Fmoc-Trp(Boc)-2-clorotritilo). Los péptidos lineales se sintetizaron sobre el soporte sólido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-Trp-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9. Los productos se escindieron de la resina, se ciclaron, se desprotegieron, y finalmente, se purificaron mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se ha descrito anteriormente.
Tras la liofilización, los productos se obtuvieron en forma de polvos blancos a blanquecinos y se caracterizaron mediante HPLC-MS. Para los datos analíticos, véanse los Ej. 103, 130 en la Tabla 1.
Los Ejemplos 104-106 se muestran en la Tabla 1.
Los péptidos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general comenzando con el aminoácido ácido (S)-2-amino-3-(ferc-butiloxi)propanoico, que se injertó en la resina (resina de Fmoc-Ser(íBu)-2-clorotritilo). Los péptidos lineales se sintetizaron sobre el soporte sólido de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la siguiente secuencia: Resina-Ser-P1-T2-T1-P12-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3. Los productos se escindieron de la resina, se ciclaron, se desprotegieron, y finalmente, se purificaron mediante LC-MS de fase inversa preparativa como se ha descrito anteriormente.
Tras la liofilización, los productos se obtuvieron en forma de polvos blancos a blanquecinos y se caracterizaron mediante HPLC-MS. Para los datos analíticos, véanse los Ej. 104-106 en la Tabla 1.
de secuencias
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2. Procedimientos biológicos
2.1. Preparación de los péptidos
Se pesaron los péptidos liofilizados en una microbalanza (Mettler MT5) y se disolvieron en agua estéril hasta una concentración final de 1 mg/ml. Las soluciones de reserva se mantuvieron a 4 °C, protegidas de la luz.
2.2. Actividad antimicrobiana de los péptidos
Se determinaron las actividades antimicrobianas selectivas de los péptidos en placas de 96 pocillos (Greiner, poliestireno) mediante el procedimiento convencional de microdilución en caldo NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993. “Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically”, 3a ed. Norma aprobada M7-A6; Comité Nacional para Estándares de Laboratorios Clínicos, Wayne, PA) con ligeras modificaciones. Se diluyeron inóculos de los microorganismos en caldo Mueller-Hinton II (MH, ajuste de cationes) BSA al 0,02 %, y se compararon con un patrón de 0,5 McFarland, dando aprox. 106 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. Se añadieron partes alícuotas (50 pl) de inoculado a 50 pl de caldo MH BSA al 0,02 % que contenía el péptido en diluciones en serie con factor de dilución de dos. Se usaron los siguientes microorganismos para determinar la selectividad antibiótica de los péptidos: Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883 y Acinetobacterbaumannii DSM 30008. Las actividades antimicrobianas de los péptidos se expresaron como la concentración inhibidora mínima (CIM) en pg/ml a la que no se observó crecimiento visible después de 18-20 horas de incubación a 35 °C.
2.3. Hemólisis
Los péptidos se probaron para determinar su actividad hemolítica contra los glóbulos rojos humanos (GRh). Se lavaron GRh nuevos tres veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se centrifugaron durante 10 min a 2.000 x g. Se incubaron los compuestos (100 pg/ml) con GRh al 20 % (v/v) durante 1 h a 37 °C y se agitaron a 300 rpm. La concentración final de eritrocitos fue de aproximadamente 0,9 x 109 células/ml. Se determinó un valor del 0 % y 100 % de lisis celular, respectivamente, mediante la incubación de GRh en presencia de PBS que contenía ácido acético al 0,001 % y Triton X-100 al 2,5 % en H2O, respectivamente. Se centrifugaron las muestras, se diluyeron los sobrenadantes 8 veces en tampón PBS, y se midieron las densidades ópticas (DO) a 540 nm. El valor del 100 % de lisis (OD540H2O) dio una DO540 de aproximadamente 0,5-1,0.
El porcentaje de hemólisis se calculó de la siguiente manera: (DO540péptido/DO540H2O) x100 %.
Los resultados de los experimentos descritos en 2.2-2.3 se indican en el presente documento en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2: Concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) en caldo Mueller-Hinton II y hemólisis
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Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I),
C¡clo[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-T1-T2] (I)
en la que los elementos individuales T o P están conectados en cualquier dirección desde el punto de unión del carbonilo (C=O) al nitrógeno (N) del siguiente elemento, y en la que
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CF3); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe, Tyr; Tza; o Thr;
P2 es Ala; Abu; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(/PrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OH-propionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; a/oThr; Asp; Asn; o Gly;
P3 es Chg; Cha; íBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CF3); Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P5 es Lys; Orn; Orn(/Pr); Dap; Dab; o Arg;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg; o DDab;
P8 es Trp;
P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys;
P10 es íBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg;
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp; o^ Ala; y
P12 es Ser; Thr; Dap; Ala(/PrUr); Leu; o Tyr;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo;
con la condición de que
si P2 es Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(/PrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn;
entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Thr; Asn; Asp; o DAla.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CFs); Ala(2ClPhUr); Ala(4ClPhUr); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; o Tza;
P2 es Ala; Abu; Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(/PrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OH-propionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; aloThr; Asp; o Asn;
P3 es Chg; Cha; íBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CFs); Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P5 es Lys; Orn; Orn(/Pr); Dap; Dab; o Arg;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P8 es Trp;
P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys;
P10 es íBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg;
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; o Asn; y
P12 es Ser; Thr; Dap; o Ala(/PrUr);
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo;
con la condición de que
si P2 es Ala(2ClPhUr); Ala(3PyrMeUr); Ala(4butoxiPhUr); Ala(/PrUr); Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn;
entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); o Thr.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CFs); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; Tza; o Thr;
P2 es Ala; Abu; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; a/oThr; Asp; Asn; o Gly;
P3 es Chg; Cha; íBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CFs); Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P5 es Lys; Orn; Orn(/Pr); Dap; Dab; o Arg;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; Arg; o DDab;
P8 es Trp;
P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys;
P10 es ÍBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg;
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; Asn; Asp; o^ Ala; y
P12 es Ser; Thr; Dap; Leu; o Tyr;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo;
con la condición de que
si P2 es Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn; entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Thr; Asn; Asp; o DAla.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
T1 es DPro;
T2 es Pro; Pro((3S)OH); Pro((4S)OBn); Pic; o Tic(7OH);
P1 es Ala(CF3); Leu; Ile; Val; Nva; Trp; Phe; Tyr; o Tza;
P2 es Ala; Abu; Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser; Ser(Me); Hse; Thr; aloThr; Asp; o Asn;
P3 es Chg; Cha; ÍBuGly; Phe; Phe (4NH2); Phe(4F); Tyr(3F); Phe(4CFs); Tyr; Tyr(Me); o Trp;
P4 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P5 es Lys; Orn; Orn(/Pr); Dap; Dab; o Arg;
P6 es Dab; DDab; o Pip;
P7 es Dab; Dab(2PyrMe); Dap; Orn; o Arg;
P8 es Trp;
P9 es Hse; Dab; Dap; Arg; o Lys;
P10 es ÍBuGly; Ile; Val; Nva; Chg; Cha; Trp; Tyr; Tyr(Me); o Phg;
P11 es Ala; Ser; Ser(Me); Tza; Agp; Tyr; Dab; Thr; o Asn; y
P12 es Ser; Thr; o Dap;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo;
con la condición de que
si P2 es Dab(2PyrMe); Dap; Dap(2,3-OHpropionilo); Dap(AcThr); Dap(/Pr); Dap(Thr); Ser(Me); Asp; o Asn; entonces P11 es Ala; Ser; Ser(Me); o Thr.
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se selecciona entre
ciclo(-Trp-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ser(Me)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala-Chg-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ser(Me)-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ser(Me)-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Tza-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap(/Pr)-Cha-Dab-Orn(/Pr)-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-Pro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap(/Pr)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab(2PyrMe)-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dab(2PyrMe)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap(2,3-OHpropionil)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap(Thr)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap(AcThr)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Hse-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ser-Cha-Dab-Orn-DDap-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Tza-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Agp-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-Dab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr(Me)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Phe-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr(Me)-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-ÍBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Hse-fBuGly-Ala-Dap-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ne-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Val-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Val-Ala-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Nva-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Val-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Val-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Tyr-Ala-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Val-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Alb-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Leu-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Alb-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Tic(7OH)-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-Pip-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Dap-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pic-);
ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro((4S)OBn)-);
ciclo(-Trp-Ala-Chg-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro((3S)OH)-);
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
6. Compuesto de fórmula
ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser(Me)-Ser-DPro-Oic-)
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se selecciona entre cic o(-Tyr-Ser-íBuGly-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Tyr-Ser-fBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ala-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Ala-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Trp-Dap-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Nva-Ser-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Ne-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-Ile-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Ile-Ser-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Ile-Ser-Phe(4NH2)-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Ile-Thr-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Ile-Asn-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Ile-a/oThr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Orn-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Thr-DPro-Pro-);
cic o(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Dap-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Val-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Arg-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Arg-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
cic o(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Om-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Lys-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dap-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Arg-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dap-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-Phe(4F)-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-Tyr(3F)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-Phe(4CF3)-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Phg-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Ne-Ser-Tyr-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Tyr-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Tyr-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Asn-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Thr-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Asn-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Thr-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-’BuGly-Asn-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Thr-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Thr-DPro-Pro-); ciclo(-Ile-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Ile-Abu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Lys-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ala-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ser-Thr-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ala-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Thr-DPro-Pro-); ciclo(-Ile-Ala-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Thr-Thr-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Ile-Ser-fBuGly-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-íBuGly-Dab-Lvs-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Val-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-íBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Ile-Ser-Cha-Dab-Om-Dab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Cha-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ser-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Ile-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Dap-Trp-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Thr-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Thr-DPro-Pro-); ciclo(-Nva-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Ile-Ala-Cha-Dab-Om-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ser-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Ala(CF3)-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, que se selecciona entre: ciclo(-Tyr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Tyr-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-DAla-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-DDab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Gly-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Thr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Tyr-DPro-Pro-); ciclo(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-); ciclo(-Thr-Ser-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Leu-DPro-Pro-); o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que se selecciona entre:
ciclo(-Trp-Ala(3PyrMeUr)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala(/Prür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Trp-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ala(/Prür)-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala(2ClPhür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala(3PyrMeür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala(/Prür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Leu-Ala(4butoxiPhür)-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-fBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ala(2ClPhür)-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
ciclo(-Ala(4ClPhür)-Ala-Cha-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-íBuGly-Ala-Ser-DPro-Pro-);
o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
10. Diastereómero o un epímero de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 basado en uno o varios centros quirales no especificados explícitamente en la fórmula (I) o un enantiómero de un compuesto de fórmula (I).
11. Composición farmacéutica que contiene un compuesto o una mezcla de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y como mínimo un vehículo farmacéuticamente inerte.
12. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 en una forma adecuada para administración oral, tópica, transdérmica, por inyección, bucal, transmucosa, rectal, pulmonar o por inhalación, en especial, en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, soluciones, líquidos, geles, parche, cremas, pomadas, jarabe, pastas, suspensiones, aerosol, nebulizador o supositorios.
13. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso como un medicamento.
14. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como una sustancia farmacéuticamente activa que tiene actividad antibiótica.
15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, para su uso en el tratamiento o en la prevención de infecciones o dolencias relacionadas con dichas infecciones; en particular, infecciones relacionadas con dolencias respiratorias, o dolencias de la piel o de los tejidos blandos, o dolencias gastrointestinales o dolencias oculares o dolencias del oído o dolencias del SNC o dolencias óseas o dolencias cardiovasculares o dolencias genitourinarias, o infecciones nosocomiales o infecciones relacionadas con catéteres y no relacionadas con catéteres o infecciones del tracto urinario o infecciones del torrente sanguíneo.
16. üso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de una composición de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12 como desinfectante o conservante para alimentos, cosméticos, medicamentos y otros materiales que contengan nutrientes.
17. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende
(a) acoplar un soporte sólido adecuadamente funcionalizado con un derivado protegido con N apropiadamente de ese aminoácido que, en el producto final deseado, está en la posición T1 o T2 o P1 a P12 como se ha definido anteriormente; estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido protegido con N igualmente protegido adecuadamente;
(b) eliminar el grupo protector de N del producto obtenido en la etapa (a);
(c) acoplar el producto así obtenido con un derivado protegido con N apropiadamente de ese aminoácido que, en el producto final deseado, está en la posición del siguiente elemento (T o P), siguiendo el sentido contrario a las agujas del reloj o el sentido de las agujas del reloj, la secuencia de acuerdo con la fórmula general (I) en orientación de -COOH a -NH2; estando cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dicho derivado de aminoácido protegido con N igualmente protegido adecuadamente;
(d) eliminar el grupo protector de N del producto así obtenido;
(e) repetir las etapas (c) y (d) hasta que se hayan introducido todos los restos de aminoácidos;
(f) si se desea, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molécula y transformar químicamente los grupos reactivos así liberados;
(g) separar el producto así obtenido del soporte sólido;
(h) ciclar el producto escindido del soporte sólido;
(i) eliminar cualquier grupo protector presente en grupos funcionales de cualquier miembro de la cadena de restos de aminoácidos y, si se desea, cualquier grupo o grupos protectores que, además, puedan estar presentes en la molécula;
(j) si se desea, implementar transformaciones químicas adicionales de uno o varios grupos reactivos presentes en la molécula; y
(k) si se desea, convertir el producto así obtenido en una sal aceptable farmacéuticamente, o convertir una sal aceptable o inaceptable farmacéuticamente así obtenida en el correspondiente compuesto libre de fórmula (I) o en un compuesto diferente, aceptable farmacéuticamente.
18. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de una infección, en especial, infecciones tales como infecciones nosocomiales, infecciones relacionadas con catéteres y no relacionadas con catéteres, infecciones del tracto urinario, infecciones del torrente sanguíneo, o una dolencia o un trastorno asociado con una infección, en especial, dolencias o trastornos tales como la neumonía asociada al ventilador (VAP), neumonía intrahospitalaria (HAP), neumonía asociada con la atención sanitaria (HCAP), fibrosis quística, enfisema, asma, neumonía, diarrea epidémica, enterocolitis necrosante, tiflitis, gastroenteritis, pancreatitis, queratitis, endoftalmitis, otitis, abscesos cerebrales, meningitis, encefalitis, osteocondritis, pericarditis, epididimitis, prostatitis, uretritis, heridas quirúrgicas, heridas traumáticas, quemaduras.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
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• WO 2004018503 A1 • WO 2012016595 A1
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