JP6785651B2 - ベータ−ヘアピンペプチド模倣体 - Google Patents
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Description
シクロ[P1−P2−P3−P4−P5−P6−P7−P8−P9−P10−P11−P12−T1−T2]
の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、P1〜P12、T1およびT2は下記のとおりのエレメントである。
個々のエレメントTまたはPはカルボニル(C=O)結合点から次エレメントの窒素(N)までいずれかの方向で結合し、
T1は5員へテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型D α−アミノ酸であり;
T2は5員もしくは6員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であり;
P1およびP12は独立して
単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型L α−アミノ酸であり;
P2は単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;または
少なくとも1個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型L α−アミノ酸あるか;または
少なくとも1個のアミノ官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であるか;または
単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性L α−アミノ酸であるか;または
Glyであり;
P3およびP10は独立して
単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族または芳香族L α−アミノ酸であり;
P4およびP9は独立して
少なくとも1個のアミノ官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であるか;または
単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性L α−アミノ酸であり;
P5は少なくとも1個のアミノ官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であり;
P6は少なくとも1個のアミノ官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性LまたはD α−アミノ酸または環状α,α−二置換α−アミノ酸であり;
P7は少なくとも1個のアミノ官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性LまたはD α−アミノ酸であり;
P8は単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であり;
P11は単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型LまたはD α−アミノ酸である。〕
の化合物またはその互変異性体もしくは回転異性体あるいはその塩または水和物もしくは溶媒和物に関する;
P2が天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸が少なくとも1個のアミノ官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸;
または少なくとも1個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型L α−アミノ酸であるならば;
P11が少なくとも1個のアミノ官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族LまたはD α−アミノ酸であるか;
または単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性LまたはD α−アミノ酸であるか;
または少なくとも1個のエステル官能基、スルホン官能基、エーテル官能基、酸官能基またはアミド官能基を含む単側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型LまたはD α−アミノ酸である。
T1は式
T2は式
P1は式
P2はGlyまたは式
P4およびP9は独立して式
P5は式
P6は式
P7は式
P11は式
P12は式
RAlkは26未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
C1-12−アルキル、C2-12−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキルまたはC1-6−アルコキシ−C1-6−アルキルであり;
RArは26未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R4)nR19、−(CH2)nO(CH2)mR19、−(CH2)nS(CH2)mR19または−(CH2)nNR14(CH2)mR19であり;
RAmは26未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、−(CR1R13)qNR15R16、−(CH2)qC(=NR13)NR15R16、−(CH2)qC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18、−(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16、−(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18、−(CH2)nO(CH2)mNR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18、−(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18、−(CH2)nS(CH2)mNR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18、−(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16または−(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18であり;
RHetは26未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qOR14、−(CR1R13)qSR15、−(CR1R13)qSO2R15、−(CR1R13)qSO2NR1R14、−(CR1R13)qSO2NR15R16、−(CR1R13)qNR14SO2R15、−(CR1R13)qNR14SO2NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mOR14、−(CH2)nO(CH2)mSR15、−(CR1R13)qCOOR15、−(CR1R13)qCONR15R16、−(CR1R13)qNR15R27または−(CR1R13)qNR2CONR15R16であり;
ROHは26未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qOH、−(CR1R13)qSH、−(CH2)nO(CH2)mOH、−(CH2)nS(CH2)mOH、−(CH2)nNR1(CH2)mOH、ヒドロキシ−C1-8−アルキル、ヒドロキシ−C2-8−アルケニル、ヒドロキシ−シクロアルキルまたはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2およびR3は独立して
H、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニルまたはアリール−C1-6−アルキルであり;
R4、R5、R6、R7およびR8は独立して
H、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)oOR15、−O(CO)R15、−(CHR13)oSR15、−(CHR13)oNR15R16、−(CHR13)oOCONR15R16、−(CHR13)oNR1CONR15R16、−(CHR13)oNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)oPO(OR1)2、−(CHR13)oSO2R15、−(CHR13)oNR1SO2R15、−(CHR13)oSO2NR15R16、−(CR1R13)oR23または−(CHR1)nO(CHR2)mR23であるか;または
R4およびR2;またはR5およびR6は一体となって
=O、=NR1、=NOR1、=NOCF3または−(CHR1)p−
を形成でき;
−(CHR1)p−、−(CH2)nO(CH2)m−、−(CH2)nS(CH2)m−または−(CH2)nNR1(CH2)m−
を形成でき;
R9はH、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)rOR15、−O(CO)R15、−(CHR13)rSR15、−(CHR10)rNR15R16、−(CHR13)rOCONR15R16、−(CHR13)rNR1CONR15R16、−(CHR13)rNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)rPO(OR1)2、−(CHR13)rSO2R15、−(CHR13)rNR1SO2R15、−(CHR13)rSO2NR15R16、−(CR1R13)oR23または−(CHR1)rO(CHR1)oR23であり;
R10、R11およびR12は独立して
H、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、CN、NO2、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)oOR15、−O(CO)R15、−(CHR13)oSR15、−(CHR13)oNR15R16、−(CHR13)oOCONR15R16、−(CHR13)oNR1CONR15R16、−(CHR13)oNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)oPO(OR1)2、−(CHR13)oSO2R15、−(CHR13)oNR1SO2R15、−(CHR13)oSO2NR15R16または−(CR1R13)oR23であり;
R13はH、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR1)oOR15、−OCOR1、−(CHR1)oNR15R16、−COOR15、−CONR15R16、−SO2R15または−SO2NR15R16であり;
R14はH、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−(CHR1)oOR15、−(CHR1)oSR15、−(CHR1)oNR15R16、−(CHR1)oCOOR15、−(CHR1)oCONR15R16または−(CHR1)oSO2R15であり;
R15、R16、R17およびR18は独立して
H、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、C1-6−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであるか;
または構造エレメント−NR15R16および−NR17R18は独立して
ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル
を形成でき;
または式
−CR20またはNであり;
R20およびR21は独立して
H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、CF3、OCHF2、OCF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CH2)oR22、−(CH2)oOR15、−O(CO)R15、−O(CH2)oR22、−(CH2)oSR15、−(CH2)oNR15R16、−(CH2)oOCONR15R16、−(CH2)oNR1CONR15R16、−(CH2)oNR1COR15、−(CH2)oCOOR15、−(CH2)oCONR15R16、−(CH2)oPO(OR1)2、−(CH2)oSO2R14または−(CH2)oCOR15であり;
R22は式
R23、R24およびR25は独立して
H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、CF3、OCHF2、OCF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、−(CH2)oOR15、−O(CO)R15、−(CH2)oNR1R15、−(CH2)oCOOR15、−(CH2)oCONR1R15であり;
R26はH、Ac、C1-8−アルキルまたはアリール−C1-6−アルキルであり;
R27は−CO(CR1R13)qR15であり;
nおよびmは独立して0〜6の整数であるが、ただしn+m≦6であり;
oは0〜4であり、pは2〜6であり、qは1〜6であり、rは1〜3である;
一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する;
P2がL α−アミノ酸残基が式AA10のL α−アミノ酸残基;
または式AA9のL α−アミノ酸残基であるならば;
P11は式AA7のLまたはD α−アミノ酸残基;
または式AA11のLまたはD α−アミノ酸残基;
または式AA9のLまたはD α−アミノ酸残基であり;
RHetは−(CR1R13)qOR14、−(CR1R13)qSR15、−(CR1R13)qCOOR15または−(CR1R13)qCONR15R16である。
側鎖を有する、α−アミノ酸類をいう。前記アミノ基はアルギニン、ホモアルギニンなどおよびさらに置換されたその誘導体のような、しかし、これらに限定されないα−アミノ酸類を形成するためにアミジノ基でまたはジアミノメチリデン基で置換されていてよい。
T1はD α−アミノ酸残基AA1Dであり;
T2は式
AA1;AA2;AA4;またはAA5
のL α−アミノ酸残基の一つである。
P1は式
AA7;AA8;またはAA9
のL α−アミノ酸残基の一つであり;
P2は式
AA7;AA9;AA10;またはAA11
のL α−アミノ酸残基の一つであり;
P7はL α−アミノ酸残基AA10であり;
P8はL α−アミノ酸残基AA8であり;
P11は式
AA7;AA8;AA9;AA10;またはAA11
のL α−アミノ酸残基の一つであり;
P12は式
AA7;AA9;AA10;またはAA11
のL α−アミノ酸残基の一つである;
ただし、
P2がL α−アミノ酸残基が式AA10のL α−アミノ酸残基;
または式AA9のL α−アミノ酸残基であるならば;
P11は式AA7のL α−アミノ酸残基;
または式AA11のL α−アミノ酸残基であるか;
または式AA9のL α−アミノ酸残基であり;
RHetは−(CR1R13)qOR14または−(CR1R13)qSR15である。
P1は式
AA7;またはAA8
のL α−アミノ酸残基の一つであり;
P2は式
AA7;またはAA11
のL α−アミノ酸残基の一つであり;
P8はL α−アミノ酸残基AA8であり;
P11は式
AA7;またはAA11
のL α−アミノ酸残基の一つであり;
P12はL α−アミノ酸残基AA11である。
T1はDPro、DPro((3R)OH)、DPro((3S)OH)、DPro((4R)OH)、DPro((4S)OH)、DPicまたはDTicであり、
T2はPro、Pro((4R)NH2)、Pro((4S)NH2)、Pro((4R)OH)、Pro((4S)OH)、Pro((3R)OH)、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、Pic、Oic、TicまたはTic(7OH)であり、
P1はAla、Abu、Ala(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Leu、Nle、Hle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)、TzaまたはThrであり;
P2はAla、Abu、Ala(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、Asp、AsnまたはGlyであり;
P3はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、tBuGly、Trp、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5はLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6はDab、Dap、DDab、DDapまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Orn、ArgまたはDDabであり;
P8はTrp、Phe、TyrまたはTyr(Me)であり;
P9はSer、Thr、Hse、Dab、Dab(iPr)、Dap、ArgまたはLysであり;
P10はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)、PhgまたはTzaであり;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Alb、Ser、Ser(Me)、Hse、Tza、Agp、Tyr、Dab、Thr、Asn、AspまたはDAlaであり;
P12はSer、Thr、Hse、Dab、Dab(iPr)、Dap、Arg、Lys、Ala(iPrUr)、LeuまたはTyrである;
ただし、
P2がAla(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、Asn、AspまたはDAlaである。
T1はDPro、DPro((3R)OH)、DPro((3S)OH)、DPro((4R)OH)、DPro((4S)OH)、DPicまたはDTicであり;
T2はPro、Pro((4R)NH2)、Pro((4S)NH2)、Pro((4R)OH)、Pro((4S)OH)、Pro((3R)OH)、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、Pic、Oic、TicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla、Abu、Ala(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Leu、Nle、Hle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P2はAla、Abu、Ala(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、AspまたはAsnであり;
P3はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、tBuGly、Trp、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5はLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6はDab、Dap、DDab、DDapまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P8はTrp、Phe、TyrまたはTyr(Me)であり;
P9はSer、Thr、Hse、Dab、Dab(iPr)、Dap、ArgまたはLysであり;
P10はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)、PhgまたはTzaであり;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Alb、Ser、Ser(Me)、Hse、Tza、Agp、Tyr、Dab、ThrまたはAsnであり;
P12はSer、Thr、Hse、Dab、Dab(iPr)、Dap、Arg、LysまたはAla(iPrUr)である;
ただし、
P2がAla(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Ser、Ser(Me)、HseまたはThrである。
T1はDPro、DPro((3R)OH)、DPro((3S)OH)、DPro((4R)OH)、DPro((4S)OH)、DPicまたはDTicであり;
T2はPro、Pro((4R)NH2)、Pro((4S)NH2)、Pro((4R)OH)、Pro((4S)OH)、Pro((3R)OH)、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、Pic、Oic、TicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla、Abu、Ala(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Leu、Nle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P2はAla、Abu、Ala(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)またはHseであり;
P3はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)またはDapであり;
P5はLys、OrnまたはOrn(iPr)であり;
P6はDab、Dap、DDab、DDapまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)またはDapであり;
P8はTrp、Phe、TyrまたはTyr(Me)であり;
P9はSer、Hse、Dab、Dab(iPr)またはDapであり;
P10はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Alb、Ser、Ser(Me)、Hse、TzaまたはAgpであり;
P12はSer、Hse、Dab、Dab(iPr)またはDapである;
ただし、
P2がAla(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)またはSer(Me)であるならば;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Ser、Ser(Me)またはHseである。
T1はDProであり;
T2はPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、Phe、Tyr、TzaまたはThrであり、
P2はAla、Abu、Ala(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、Asp、AsnまたはGlyであり;
P3はChg、Cha、tBuGly、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5はLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6はDab、DDabまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Orn、ArgまたはDDabであり;
P8はTrpであり;
P9はHse、Dab、Dap、ArgまたはLysであり;
P10はtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Tyr、Tyr(Me)またはPhgであり;
P11はAla、Ser、Ser(Me)、Tza、Agp、Tyr、Dab、Thr、Asn、AspまたはDAlaであり;
P12はSer、Thr、Dap、Ala(iPrUr)、LeuまたはTyrである;
ただし、
P2がAla(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11はAla、Ser、Ser(Me)、Thr、Asn、AspまたはDAlaである。
T1はDProであり;
T2はPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、Phe、TyrまたはTzaであり;
P2はAla、Abu、Ala(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、AspまたはAsnであり;
P3はChg、Cha、tBuGly、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5はLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6はDab、DDabまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P8はTrpであり;
P9はHse、Dab、Dap、ArgまたはLysであり;
P10はtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Tyr、Tyr(Me)またはPhgであり;
P11はAla、Ser、Ser(Me)、Tza、Agp、Tyr、Dab、ThrまたはAsnであり;
P12はSer、Thr、DapまたはAla(iPrUr)である;
ただし、
P2がAla(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11はAla、Ser、Ser(Me)またはThrである。
T1はDProであり;
T2はPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、TyrまたはTzaであり;
P2はAla、Ala(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)またはHseであり;
P3はChg、Cha、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4はDabまたはDab(2PyrMe)であり;
P5はLys、OrnまたはOrn(iPr)であり;
P6はDab、DDabまたはPipであり;
P7はDabまたはDab(2PyrMe)であり;
P8はTrpであり;
P9はHseまたはDabであり;
P10はtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、TyrまたはTyr(Me)であり;
P11はAla、Ser、Ser(Me)、TzaまたはAgpであり;
P12はSer、DapまたはAla(iPrUr)である;
ただし、
P2がAla(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)またはSer(Me)であるならば;
P11はAla、SerまたはSer(Me)である。
T1はDProであり;
T2はProであり;
P1はLeu、TyrまたはThrであり;
P2はSer、DabまたはGlyであり;
P3はTyrであり;
P4はDabであり;
P5はOrnであり;
P6はDDabであり;
P7はDabまたはDDabであり;
P8はTrpであり;
P9はDabであり;
P10はtBuGlyであり;
P11はAla、Dab、AspまたはDAlaであり;
P12はSerLeuまたはTyrである;
ただし、
P2がDabであるならば;
P11はAla、AspまたはDAlaである。
T1はDPro、DPro((3R)OH)、DPro((3S)OH)、DPro((4R)OH)、DPro((4S)OH)、DPicまたはDTicであり;
T2はPro、Pro((4R)NH2)、Pro((4S)NH2)、Pro((4R)OH)、Pro((4S)OH)、Pro((3R)OH)、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、Pic、Oic、TicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Hle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)、TzaまたはThrであり;
P2はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、Asp、AsnまたはGlyであり;
P3はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、tBuGly、Trp、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5はLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6はDab、Dap、DDab、DDapまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Orn、ArgまたはDDabであり;
P8はTrp、Phe、TyrまたはTyr(Me)であり;
P9はSer、Thr、Hse、Dab、Dab(iPr)、Dap、ArgまたはLysであり;
P10はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)、PhgまたはTzaであり;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Alb、Ser、Ser(Me)、Hse、Tza、Agp、Tyr、Dab、Thr、Asn、AspまたはDAlaであり;
P12はSer、Thr、Hse、Dab、Dab(iPr)、Dap、Arg、Lys、LeuまたはTyrである;
ただし、
P2がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、Asn、AspまたはDAlaである。
T1はDPro、DPro((3R)OH)、DPro((3S)OH)、DPro((4R)OH)、DPro((4S)OH)、DPicまたはDTicであり;
T2はPro、Pro((4R)NH2)、Pro((4S)NH2)、Pro((4R)OH)、Pro((4S)OH)、Pro((3R)OH)、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、Pic、Oic、TicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Hle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P2はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、AspまたはAsnであり;
P3はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、tBuGly、Trp、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5はLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6はDab、Dap、DDab、DDapまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P8はTrp、Phe、TyrまたはTyr(Me)であり;
P9はSer、Thr、Hse、Dab、Dab(iPr)、Dap、Arg、Lysであり;
P10はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)、PhgまたはTzaであり;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Alb、Ser、Ser(Me)、Hse、Tza、Agp、Tyr、Dab、ThrまたはAsnであり;
P12はSer、Thr、Hse、Dab、Dab(iPr)、Dap、ArgまたはLysである;
ただし、
P2がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Ser、Ser(Me)、HseまたはThrである。
T1はDPro、DPro((3R)OH)、DPro((3S)OH)、DPro((4R)OH)、DPro((4S)OH)、DPicまたはDTicであり;
T2はPro、Pro((4R)NH2)、Pro((4S)NH2)、Pro((4R)OH)、Pro((4S)OH)、Pro((3R)OH)、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、Pic、Oic、TicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P2はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Dab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)またはHseであり;
P3はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P4およびP7は独立して
Dab、Dab(2PyrMe)またはDapであり;
P5はLys、OrnまたはOrn(iPr)であり;
P6はDab、Dap、DDab、DDapまたはPipであり;
P8はTrp、Phe、TyrまたはTyr(Me)であり;
P9およびP12は独立して
Ser、Hse、Dab、Dab(iPr)またはDapであり;
P10はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、tBuGly、OctGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTzaであり;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Alb、Ser、Ser(Me)、Hse、TzaまたはAgpである;
ただし、
P2がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)またはSer(Me)であるならば;
P11はAla、Abu、Ala(CF3)、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Ser、Ser(Me)またはHseである。
T1はDProであり;
T2はPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla(CF3)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、Phe、Tyr、TzaまたはThrであり;
P2はAla、Abu、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、Asp、AsnまたはGlyであり;
P3はChg、Cha、tBuGly、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5はLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6はDab、DDabまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Orn、ArgまたはDDabであり;
P8はTrpであり;
P9はHse、Dab、Dap、ArgまたはLysであり;
P10はtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Tyr、Tyr(Me)またはPhgであり;
P11はAla、Ser、Ser(Me)、Tza、Agp、Tyr、Dab、Thr、Asn、AspまたはDAlaであり;
P12はSer、Thr、Dap、LeuまたはTyrである;
ただし、
P2がDab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11はAla、Ser、Ser(Me)、Thr、Asn、AspまたはDAlaである。
T1はDProであり;
T2はPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla(CF3)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、Phe、TyrまたはTzaであり;
P2はAla、Abu、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、AspまたはAsnであり;
P3はChg、Cha、tBuGly、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5はLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6はDab、DDabまたはPipであり;
P7はDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P8はTrpであり;
P9はHse、Dab、Dap、ArgまたはLysであり;
P10はtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Tyr、Tyr(Me)またはPhgであり;
P11はAla、Ser、Ser(Me)、Tza、Agp、Tyr、Dab、ThrまたはAsnであり;
P12はSer、ThrまたはDapである;
ただし、
P2がDab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11はAla、Ser、Ser(Me)またはThrである。
T1はDProであり;
T2はPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1はAla(CF3)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、TyrまたはTzaであり;
P2はAla、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)またはHseであり;
P3はChg、Cha、Phe、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4はDabまたはDab(2PyrMe)であり;
P5はLys、OrnまたはOrn(iPr)であり;
P6はDab、DDabまたはPipであり;
P7はDabまたはDab(2PyrMe)であり;
P8はTrpであり;
P9はHseまたはDabであり;
P10はtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、TyrまたはTyr(Me)であり;
P11はAla、Ser、Ser(Me)、TzaまたはAgpであり;
P12はSerまたはDapである;
ただし、
P2がDab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)またはSer(Me)であるならば、
P11はAlaまたはSer(Me)である。
シクロ(−Trp−Ser−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser(Me)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Chg−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser(Me)−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser(Me)−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Tza−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(iPr)−Cha−Dab−Orn(iPr)−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(iPr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Hse−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab(2PyrMe)−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dab(2PyrMe)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(2,3−OHプロピオニル)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(Thr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(AcThr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Hse−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Cha−Dab−Orn−DDap−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Tza−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Agp−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Lys−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr(Me)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Phe−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Nva−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Tyr−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Tyr(Me)−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Val−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Hse−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Hse−tBuGly−Ala−Dap−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser(Me)−Ser−DPro−Oic−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Tyr−Ala−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Alb−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Leu−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Alb−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Tic(7OH)−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−Pip−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pic−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro((4S)OBn)−);
シクロ(−Trp−Ala−Chg−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
またはその薬学的に許容される塩。
シクロ(−Tyr−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Nva−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Nva−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Val−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Tyr−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Ile−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Phe(4NH2)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Asn−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−アロThr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Orn−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dap−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Dap−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Arg−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Arg−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Orn−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Lys−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dap−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Arg−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dap−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Phe(4F)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr(3F)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Phe(4CF3)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Phg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asp−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Tyr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Tyr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asp−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Dab−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Dab−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Asn−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asn−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Thr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asn−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Asn−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Thr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asp−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Asn−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Abu−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ala−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ser−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ala−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Thr−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−tBuGly−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Val−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dap−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Dap−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dap−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dab−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Thr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dap−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ala(CF3)−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Phe−Dap−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
またはその薬学的に許容される塩。
シクロ(−Tyr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Tyr−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−DAla−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−DDab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Gly−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Dab−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Thr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Tyr−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dab−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Asp−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Thr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Leu−DPro−Pro−);
またはその薬学的に許容される塩。
シクロ(−Trp−Ala(3PyrMeUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala(iPrUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ala(iPrUr)−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala(2ClPhUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala(3PyrMeUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala(iPrUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala(4ブトキシPhUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ala(2ClPhUr)−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ala(4ClPhUr)−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
またはその薬学的に許容される塩。
a)適切に官能化された固体支持体と、所望の最終産物において、上に定義したT1もしくはT2またはP1〜P12の位置であるアミノ酸の適切にN−保護された誘導体をカップリングし;該N−保護アミノ酸誘導体に存在し得るあらゆる官能基を同様に適切に保護し;
(b)工程(a)で得た産物からN−保護基を除去し;
(c)こうして得た産物と、−COOHから−NH2配向の一般式(I)の配列に反時計回りまたは時計回りで従い、所望の最終産物において隣接するエレメント(TまたはP)の位置にあるアミノ酸の適切にN−保護された誘導体をカップリングし;該N−保護アミノ酸誘導体に存在し得るあらゆる官能基を同様に適切に保護し;
(d)こうして得た産物からN−保護基を除去し;
(e)工程(c)および(d)を、全アミノ酸残基が導入されるまで繰り返し;
(f)所望により、分子に存在する1個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し;
(g)固体支持体からこうして得た産物を脱離させ;
(h)固体支持体から開裂した産物を環化し;
(i)アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および、所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を除去し;
(j)所望により、分子に存在する1個以上の反応基の付加的変換を実行し;
(k)所望により、こうして得た産物を薬学的に許容される塩に変換するかまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を、対応する遊離の式(I)の化合物にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法により製造できる。
タイプ1リンカーは酸性条件下でアミド基を遊離するために設計される(H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790)。この種のリンカーはアミノ酸類のカルボキシル基のアミドを形成する;このようなリンカー構造により官能化される樹脂の例は4−[(((2,4−ジメトキシフェニル)Fmoc−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]PS樹脂、4−[(((2,4−ジメトキシフェニル)Fmoc−アミノメチル)フェノキシ−アセトアミド)アミノメチル]−4−メチル−ベンズヒドリルアミンPS樹脂(Rink amide MBHA PS Resin)および4−[(((2,4−ジメトキシ−フェニル)Fmoc−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミンPS−樹脂(Rink amide BHA PS resin)を含む。好ましくは、支持体は、最も好ましくは1〜5%のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンに由来し、4−(((2,4−ジメトキシ−フェニル)Fmoc−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)リンカーの手段により官能化する。
− アミノ基(リシンの側鎖に存在するものを含む)を保護するもの−
1.1 一般的合成法
本発明のペプチド模倣体の一般的合成法を次に例示する。これは主たる発明概念を示すためのものであり、本発明をいかなる意味においても限定または制限しない。特に、実施例記載の方法は、限定はしないが、例えば環系の異なる位置を出発点として選ぶなどしてこれを修飾し、それでもなお本発明が請求する環状ペプチド模倣化合物の製造を達成することは、当業者は容易になし得る。
乾燥フラスコ中、2−クロロトリチルクロライド樹脂(ポリスチレン、1%架橋;充填:1.4mmol/g)を、乾燥CH2Cl2で30分膨潤させた(7ml CH2Cl2/g樹脂)。0.8当量のFmoc−保護アミノ酸および6当量のDIPEAの乾燥CH2Cl2/DMF(4/1)(10ml/g樹脂)溶液を添加した。2〜4時間、rtで振盪後、樹脂を濾別し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、DMFおよびCH2Cl2で連続的に洗浄した。次いで乾燥CH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)(10ml/g樹脂)を添加した。3×30分振盪後、樹脂を予め秤量した焼結式漏斗に濾取し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2(2×)およびEt2O(2×)で連続的に洗浄した。樹脂を高真空下、一夜乾燥した。樹脂の最終質量を、質的制御の前に計算した。
合成をSyro-peptide synthesizer(MultiSynTech GmbH)で、24〜96個の反応容器を使用して実施した。各容器に、約80mgの上記樹脂を入れた(充填前の樹脂重量)。次の反応サイクルを計画し、実行した。
直鎖状ペプチドの集合後、樹脂を1mlの1%TFAのCH2Cl2溶液(v/v;0.14mmol)に3分懸濁し、濾過し、濾液を1mlの20%DIPEAのCH2Cl2溶液(v/v;1.15mmol)で中和した。確実に開裂を完了させるために、この工程を4回反復した。樹脂を1mlのCH2Cl2で3回洗浄した。産物を含むCH2Cl2層を蒸発乾固した。
化合物を、Phenomenex Gemini NX-C18カラム、30×100mm、5μm(Cat No. 00D-4435-U0-AX)またはWaters XBridge C18 OBDカラム、30×100mm、5μm(Cat No. 186002982)を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
A:水/アセトニトリル95/5 v/v中0.1%TFA
B:アセトニトリル中0.1%TFA
であった。分取操作における勾配傾斜を、粗製の産物の分析的LC−MS分析に基づき、各時間で調節した。一例として、典型的操作(実施例11の精製)を、Phenomenexカラムを使用して、流速35ml/分で、0〜1分0%B、1.1分に25%Bから最終8分45%Bまでの勾配で流して実施した(保持時間:この場合5.96分)。
検出:MSおよび220nmでのUV
回収したフラクションをGenevac HT4エバポレーターまたはBuechiシステムを使用して蒸発させた。
カラム:Waters XBridge C18 OBDカラム、50×250mm、10μm(Cat No. 186003900)
移動相A:0.1%TFA水溶液
移動相B:アセトニトリル
流速:150ml/分
検出:220nmでのUV
凍結乾燥後、産物を、典型的に白色〜灰白色粉末として得て、下記HPLC−ESI−MS法により分析した。分取HPLC精製後の分析データを表1に示す。
分析法A:
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、50×2.1mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.05分:97%A、3%B;3.3分:15%A、85%B;3.32分:3%A、97%B;3.32〜3.55分:3%A、97%B;3.57〜3.7分:97%A、3%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.6ml/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.05分:97%A、3%B;4.95分:3%A、97%B;4.95〜5.35分:3%A、97%B;5.37〜5.4分:97%A、3%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.3ml/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Gemini NX C18カラム、50×2.0mm、3.0μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.1分:97%A、3%B;2.7分:3%A、97%B;2.7〜3.0分:3%A、97%B;3.05〜3.3分:97%A、3%Bを用いて決定した。45℃で流速=0.8ml/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.05分:97%A、3%B;2.95分:3%A、97%B;2.95〜3.15分:3%A、97%B;3.17〜3.2分:97%A、3%Bを用いて決定した。45℃で流速=1.3ml/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.05分:97%A、3%B;4.4分:50%A、50%B;4.45分:3%A、97%B;4.45〜4.65分:3%A、97%B;4.67〜4.7分:97%A、3%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.3ml/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、50×2.1mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.1分:95%A、5%B;11.0分:15%A、85%B;11.02分:3%A、97%B;11.02〜12.5分:3%A、97%B;12.55〜13.5分:95%A、5%Bを用いて決定した。55℃で流速=0.75ml/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、50×2.1mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.05分:97%A、3%B;3.3分:15%A、85%B;3.32分:3%A、97%B;3.32〜3.55分:3%A、97%B;3.57〜3.7分:97%A、3%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.4ml/分。
実施例1〜53、66〜102、107〜129、131〜161を表1に示す。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Pro−2−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸L−プロリンから出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Pro−T1−P12−P11−P10−P9−P8−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについては表1の実施例1〜53、66〜102、107〜129、131〜161を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Oic−2−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸から出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Oic−DPro−Ser−Ser(Me)−tBuGly−Dab−Trp−Dab−DDab−Orn−Dab−Cha−Ala−Trpの配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについては表1の実施例54を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−DPro−2−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸D−プロリンから出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−DPro−Ser−P11−P10−P9−P8−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについては表1の実施例55〜61を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Dab(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸(S)−2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸から出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Dab−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9−P8の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについては表1の実施例62〜65を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Trp(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸Fmoc−Trp(Boc)−OHから出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Trp−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについては表1の実施例103、130を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Ser(tBu)−2−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸(S)−2−アミノ−3−(tert−ブチルオキシ)プロパン酸から出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ser−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9−P8−P7−P6−P5−P4−P3の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについては表1の実施例104〜106を参照のこと。
2.1. ペプチドの製造
凍結乾燥ペプチドをMicrobalance(Mettler MT5)で秤量し、無菌水に1mg/mlの濃度で溶解した。原液を+4℃で、遮光して維持した。
ペプチドの選択的抗菌活性を96ウェルプレート(Greiner、ポリスチレン)で、わずかに改変した標準NCCLS微量液体希釈法(National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 3rd ed. Approved standard M7-A6; National Committee for Clinical laboratory standards, Wayne, PA)を用いて決定した。微生物の接種材料をMueller-Hinton II(MH、カチオン調節)ブロス+0.02%BSAで希釈し、0.5マクファーランド標準と比較して、約106コロニー形成単位(CFU)/mlとした。一定量(50μl)の接種材料を、連続2倍希釈でペプチドを含む50μlのMHブロス+0.02%BSAに添加した。次のエシェリキア・コリATCC25922、クレブシエラ・ニューモニエATCC13883およびアシネトバクター・バウマニDSM30008の微生物を使用して、ペプチドの抗菌選択性を決定した。ペプチドの抗菌活性を、35℃で18〜20時間のインキュベーション後に可視増殖が見られなかった、最小阻止濃度(MIC)として、μg/mlで表した。
ペプチドを、ヒト赤血球(hRBC)に対するその溶血活性について試験した。新鮮hRBCをリン酸緩衝化食塩水(PBS)で3回洗浄し、10分、2000×gで遠心分離した。化合物(100μg/ml)を20%hRBC(v/v)と1時間、37℃で、300rpmで振盪してインキュベートした。最終赤血球濃度は約0.9×109細胞/mlであった。0%および100%細胞溶解の値を、それぞれ、hRBCを、0.001%酢酸および2.5%Triton X−100のH2O溶液を含むPBSの存在下でそれぞれインキュベートすることにより決定した。サンプルを遠心分離し、上清をPBS緩衝液で8倍希釈し、光学密度(OD)を540nmで決定した。100%溶解値(OD540H2O)は約0.5〜1.0のOD540となった。
溶血パーセントを次のとおり計算した:(OD540ペプチド/OD540H2O)×100%
2.2〜2.3に記載する実験の結果を、下記表2に示す。
Claims (20)
- 一般式(I)
個々のエレメントTまたはPはカルボニル(C=O)結合点から次エレメントの窒素(N)までいずれかの方向で結合し、
T1がDProであり;
T2がPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、Pic、OicまたはTic(7OH)であり;
P1がAla(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、Phe、Tyr、TzaまたはThrであり;
P2がAla、Abu、Ala(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、Asp、AsnまたはGlyであり;
P3がChg、Cha、tBuGly、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5がLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6がDab、DDabまたはPipであり;
P7がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Orn、ArgまたはDDabであり;
P8がTrpであり;
P9がHse、Dab、Dap、ArgまたはLysであり;
P10がtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Tyr、Tyr(Me)またはPhgであり;
P11がAla、Ser、Ser(Me)、Tza、Agp、Tyr、Dab、Thr、Asn、AspまたはDAlaであり;
P12がSer、Thr、Dap、Ala(iPrUr)、LeuまたはTyrである;
ただし、
P2がAla(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11がAla、Ser、Ser(Me)、Thr、Asn、AspまたはDAlaである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - T1がDProであり;
T2がPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1がAla(CF3)、Ala(2ClPhUr)、Ala(4ClPhUr)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、Phe、TyrまたはTzaであり;
P2がAla、Abu、Ala(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、AspまたはAsnであり;
P3がChg、Cha、tBuGly、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5がLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6がDab、DDabまたはPipであり;
P7がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P8がTrpであり;
P9がHse、Dab、Dap、ArgまたはLysであり;
P10がtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Tyr、Tyr(Me)またはPhgであり;
P11がAla、Ser、Ser(Me)、Tza、Agp、Tyr、Dab、ThrまたはAsnであり;
P12がSer、Thr、DapまたはAla(iPrUr)である;
ただし、
P2がAla(2ClPhUr)、Ala(3PyrMeUr)、Ala(4ブトキシPhUr)、Ala(iPrUr)、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11がAla、Ser、Ser(Me)またはThrである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - T1がDProであり;
T2がPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1がAla(CF3)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、Phe、Tyr、TzaまたはThrであり;
P2がAla、Abu、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、Asp、AsnまたはGlyであり;
P3がChg、Cha、tBuGly、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5がLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6がDab、DDabまたはPipであり;
P7がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、Orn、ArgまたはDDabであり;
P8がTrpであり;
P9がHse、Dab、Dap、ArgまたはLysであり;
P10がtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Tyr、Tyr(Me)またはPhgであり;
P11がAla、Ser、Ser(Me)、Tza、Agp、Tyr、Dab、Thr、Asn、AspまたはDAlaであり;
P12がSer、Thr、Dap、LeuまたはTyrである;
ただし、
P2がDab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11がAla、Ser、Ser(Me)、Thr、Asn、AspまたはDAlaである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - T1がDProであり;
T2がPro、Pro((3S)OH)、Pro((4S)OBn)、PicまたはTic(7OH)であり;
P1がAla(CF3)、Leu、Ile、Val、Nva、Trp、Phe、TyrまたはTzaであり;
P2がAla、Abu、Dab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser、Ser(Me)、Hse、Thr、アロThr、AspまたはAsnであり;
P3がChg、Cha、tBuGly、Phe、Phe(4NH2)、Phe(4F)、Tyr(3F)、Phe(4CF3)、Tyr、Tyr(Me)またはTrpであり;
P4がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P5がLys、Orn、Orn(iPr)、Dap、DabまたはArgであり;
P6がDab、DDabまたはPipであり;
P7がDab、Dab(2PyrMe)、Dap、OrnまたはArgであり;
P8がTrpであり;
P9がHse、Dab、Dap、ArgまたはLysであり;
P10がtBuGly、Ile、Val、Nva、Chg、Cha、Trp、Tyr、Tyr(Me)またはPhgであり;
P11がAla、Ser、Ser(Me)、Tza、Agp、Tyr、Dab、ThrまたはAsnであり;
P12がSer、ThrまたはDapである;
ただし、
P2がDab(2PyrMe)、Dap、Dap(2,3−OHプロピオニル)、Dap(AcThr)、Dap(iPr)、Dap(Thr)、Ser(Me)、AspまたはAsnであるならば;
P11がAla、Ser、Ser(Me)またはThrである、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - シクロ(−Trp−Ser−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser(Me)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Chg−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser(Me)−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser(Me)−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Tza−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(iPr)−Cha−Dab−Orn(iPr)−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(iPr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Hse−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab(2PyrMe)−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dab(2PyrMe)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(2,3−OHプロピオニル)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(Thr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap(AcThr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Hse−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Cha−Dab−Orn−DDap−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Tza−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Agp−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Lys−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr(Me)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Phe−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Nva−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Tyr−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Tyr(Me)−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Val−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Hse−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Hse−tBuGly−Ala−Dap−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser(Me)−Ser−DPro−Oic−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Tyr−Ala−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Alb−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Leu−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Alb−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Tic(7OH)−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−Pip−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pic−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro((4S)OBn)−);
シクロ(−Trp−Ala−Chg−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro((3S)OH)−)
から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - シクロ(−Tyr−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Nva−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Nva−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Val−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Tyr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ser−Tyr−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Dap−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Ile−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Phe(4NH2)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Asn−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−アロThr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Orn−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dap−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Val−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Dap−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Arg−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Arg−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Orn−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Lys−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dap−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Arg−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dap−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Phe(4F)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr(3F)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Phe(4CF3)−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Phg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Trp−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asp−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Tyr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Tyr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asp−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Dab−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Dab−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Asn−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asn−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Thr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asn−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Asn−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Thr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Asp−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Asn−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Thr−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Abu−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ala−Tyr−Dab−Dab− D Dab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ser−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ala−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Thr−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−tBuGly−Dab−Lys−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Val−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−tBuGly−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Cha−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ser−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Cha−Dab−Orn−Dab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ser−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dap−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Dap−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dap−Trp−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dab−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Thr−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dap−Tyr−Dab−Dab−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Thr−DPro−Pro−);
シクロ(−Nva−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−Chg−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ile−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ser−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ala(CF3)−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Phe−Dap−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−)
から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - シクロ(−Tyr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Tyr−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−DAla−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−DDab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Gly−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Dab−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Thr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Tyr−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Dab−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Asp−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Thr−Ser−Tyr−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Leu−DPro−Pro−)
から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - シクロ(−Trp−Ala(3PyrMeUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala(iPrUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Trp−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ala(iPrUr)−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala(2ClPhUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala(3PyrMeUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala(iPrUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Leu−Ala(4ブトキシPhUr)−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ala(2ClPhUr)−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−);
シクロ(−Ala(4ClPhUr)−Ala−Cha−Dab−Orn−DDab−Dab−Trp−Dab−tBuGly−Ala−Ser−DPro−Pro−)
から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)に特定していない1箇所以上のキラル中心に基づく、請求項1に記載の式(I)の化合物のジアステレオマーまたはエピマーまたは式(I)の化合物のエナンチオマー。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその混合物および少なくとも1種の薬学的不活性担体を含む、医薬組成物。
- 経口、局所、経皮、注射、頬側、経粘膜、直腸、肺または吸入投与に適する形態の、特に錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、溶液剤、液体、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー剤、ネブライザー剤または坐薬の形態である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 活性物質として、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物を含有する抗生物質。
- 感染または該感染に関係する疾患の処置または予防のための、または食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質の消毒または保存のための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその混合物および少なくとも1種の薬学的不活性担体を含む、組成物。
- 感染が、呼吸器疾患または皮膚または軟組織疾患または消化器疾患または眼疾患または耳疾患またはCNS疾患または骨疾患または心血管疾患または尿路生殖器疾患と関係する感染または院内感染またはカテーテル関連および非カテーテル関連感染または尿路感染または血流感染である、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
(a)適切に官能化された固体支持体と、所望の最終産物において、T1もしくはT2またはP1〜P12の位置であるアミノ酸の適切にN−保護された誘導体をカップリングし;該N−保護アミノ酸誘導体に存在し得るあらゆる官能基を同様に適切に保護し;
(b)工程(a)で得た産物からN−保護基を除去し;
(c)こうして得た産物と、−COOHから−NH2配向の一般式(I)の配列に反時計回りまたは時計回りで従い、所望の最終産物において隣接するエレメント(TまたはP)の位置にあるアミノ酸の適切にN−保護された誘導体をカップリングし;該N−保護アミノ酸誘導体に存在し得るあらゆる官能基を同様に適切に保護し;
(d)こうして得た産物からN−保護基を除去し;
(e)工程(c)および(d)を、全アミノ酸残基が導入されるまで繰り返し;
(f)所望により、分子に存在する1個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し;
(g)固体支持体からこうして得た産物を脱離させ;
(h)固体支持体から開裂した産物を環化し;
(i)アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および、所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を除去し;
(j)所望により、分子に存在する1個以上の反応基の付加的変換を実行し;
(k)所望により、こうして得た産物を薬学的に許容される塩に変換するかまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を、対応する遊離の式(I)の化合物にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法。 - 感染または該感染に関係する疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質の消毒または保存のための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 感染が、呼吸器疾患または皮膚または軟組織疾患または消化器疾患または眼疾患または耳疾患またはCNS疾患または骨疾患または心血管疾患または尿路生殖器疾患と関係する感染または院内感染またはカテーテル関連および非カテーテル関連感染または尿路感染または血流感染である、請求項17に記載の使用。
- 院内感染、カテーテル関連および非カテーテル関連感染、尿路感染、血流感染からなる群から選択される感染、または該感染と関係する、人工呼吸器関連肺炎(VAP)、院内感染肺炎(HAP)、医療ケア関連肺炎(HCAP)、嚢胞性線維症、気腫、喘息、肺炎、伝染性下痢、壊死性腸炎、盲腸炎、胃腸炎、膵炎、角膜炎、眼内炎、耳炎、脳膿瘍、髄膜炎、脳炎、骨軟骨炎、心膜炎、精巣上体炎、前立腺炎、尿道炎、手術創、外傷性創傷、熱傷からなる群から選択される疾患または障害の処置のための、請求項10または11に記載の医薬組成物。
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