は、Bが式-NR
20CH(R
71)-であるL-α-アミノ酸の残基であるか、または後に定義する基A1〜A69のうちの1つのエナンチオマーであり;
は、次の式:
のうちの1つで表される基であり;
R
1は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59 ; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
p(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
p(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
p(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
p(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
5は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
7は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
q(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
q(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
q(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
q(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
r(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
r(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
r(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
r(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
r(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
8は、H; Cl; F; CF
3; NO
2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)NR
33R
34 ; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOR
64であり;
R
9は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
10は、 アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
r(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
r(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
r(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
r(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
r(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
13は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
q(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
q(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
q(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
q(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
q(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
q(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
q(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
q(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
q(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
q(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
q(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
q(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
q(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
q(CHR
61)
sSOR
62;または-(CH
2)
q(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
15は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
16は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
17は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
q(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
q(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
q(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
q(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
q(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
q(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
q(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
q(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
q(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
q(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
18は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
p(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
p(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
p(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
p(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
p(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
19は、低級アルキル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
p(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34;
-(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
p(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
p(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
p(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
p(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;または
R
18とR
19は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-; -(CH
2)
2S(CH
2)
2-;または -(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-を形成していてもよく;
R
20は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
23は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
24は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;または
R
25とR
26は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
rO(CH
2)
r-; -(CH
2)
rS(CH
2)
r-;または -(CH
2)
rNR
57(CH
2)
r-を形成していてもよく;
R
27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
28は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
s-OR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
s NR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
s COOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
s CONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
s PO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
29は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
30は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
32は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
34R
63; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
75R
82; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
78R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOR
64; -(CH
2)
o(CHR
61)
s-CONR
58R
59, -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
34は、H; 低級アルキル; アリール、またはアリール-低級アルキルであり;
R
33とR
34は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-; -(CH
2)
2S(CH
2)
2-;または-(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-を形成していてもよく;
R
35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
p(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
p(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
p(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
p(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
p(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
p(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
p(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
p(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
p(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
37は、H; F; Br; Cl; NO
2; CF
3; 低級アルキル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
38は、H; F; Br; Cl; NO
2; CF
3; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
39は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
40は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
41は、H; F; Br; Cl; NO
2; CF
3; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
42は、H; F; Br; Cl; NO
2; CF
3; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSO
2R
62;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
44は、アルキル; アルケニル; -(CH
2)
r(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
r(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
r(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
r(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
r(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
r(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
r(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
r(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
r(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
r(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
o(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
o(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
o(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
s(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
s(CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CH
2)
s(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
s(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
46は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH
2)
o(CHR
61)
pC
6H
4R
8であり;
R
47は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sOR
55であり;
R
48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR
61)
sCOOR
57; (CHR
61)
sCONR
58R
59; (CHR
61)
sPO(OR
60)
2; -(CHR
61)
sSOR
62;または-(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
50は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
pPO(OR
60)
2; -(CH
2)
p(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
p(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
pPO(OR
60)
2; -(CH
2)
p(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
p(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sSR
56; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59; -(CH
2)
o(CHR
61)
pPO(OR
60)
2; -(CH
2)
p(CHR
61)
s SO
2R
62;または-(CH
2)
p(CHR
61)
sC
6H
4R
8であり;
R
54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
55; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)COOR
57; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59;または-(CH
2)
o(CHR
61)
s C
6H
4R
8であり;
R
55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
57; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
34R
63; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
75R
82; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
78R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
s-COR
64; -(CH
2)
o(CHR
61)COOR
57;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59であり;
R
56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOR
57; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
34R
63; -(CH
2)
m(CHR
61)
sOCONR
75R
82; -(CH
2)
m(CHR
61)
sNR
20CONR
78R
82;
-(CH
2)
o(CHR
61)
s-COR
64;または-(CH
2)
o(CHR
61)
sCONR
58R
59であり;
R
57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール低級アルキル;またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R
58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
R
59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;または
R
58とR
59は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-; -(CH
2)
2S(CH
2)
2-;または -(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-を形成していてもよく;
R
60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R
61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH
2)
mOR
55; -(CH
2)
mNR
33R
34; -(CH
2)
mOCONR
75R
82; -(CH
2)
mNR
20CONR
78R
82;
-(CH
2)
oCOOR
37; -(CH
2)
oNR
58R
59;または-(CH
2)
oPO(COR
60)
2であり;
R
62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R
63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR
64; -COOR
57; -CONR
58R
59; -SO
2R
62;または-PO(OR
60)
2であり;
R
34とR
63は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-; -(CH
2)
2S(CH
2)
2-;または -(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-を形成していてもよく;
R
64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
65; -(CH
2)
p(CHR
61)
sSR
66;または-(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
34R
63; -(CH
2)
P(CHR
61)
sOCONR
75R
82; -(CH
2)
P(CHR
61)
sNR
20CONR
78R
82であり;
R
65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR
57; -COOR
57;または-CONR
58R
59であり;
R
66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;または-CONR
58R
59であり;
mは、2〜4であり; oは、0〜4であり; pは、1〜4であり; qは、0〜2であり; rは、1または2であり; sは、0または1であり;
Zは、12個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGlyもしくはProであるか、または式-A-CO-もしくは式-B-CO-もしくは以下のタイプ:
C:-NR
20CH(R
72)CO-;
D:-NR
20CH(R
73)CO-;
E:-NR
20CH(R
74)CO-;
F:-NR
20CH(R
84)CO-; ならびに
H:-NR
20-CH(CO-)-(CH
2)
4-7-CH(CO-)-NR
20-; -NR
20-CH(CO-)-(CH
2)
pSS(CH
2)
p-CH(CO-)-NR
20-; -NR
20-CH(CO-)-(-(CH
2)
pNR
20CO(CH
2)
p-CH(CO-)-NR
20-; および-NR
20-CH(CO-)-(-(CH
2)
pNR
20CONR
20(CH
2)
p-CH(CO-)-NR
20-
のうちのいずれか1つであり;
R
71は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sSR
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
33R
34; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOCONR
33R
75; -(CH
2)
p(CHR
61)
sNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
o(CHR
61)
sCOOR
75; -(CH
2)
pCONR
58R
59; -(CH
2)
pPO(OR
62)
2; -(CH
2)
pSO
2R
62;または-(CH
2)
o-C
6R
67R
68R
69R
70R
76であり;
R
72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH
2)
p(CHR
61)
sOR
85;または-(CH
2)
p(CHR
61)
sSR
85であり;
R
73は、-(CH
2)
oR
77; -(CH
2)
rO(CH
2)
oR
77; -(CH
2)
rS(CH
2)
oR
77;または-(CH
2)
rNR
20(CH
2)
oR
77であり;
R
74は、-(CH
2)
pNR
78R
79; -(CH
2)
pNR
77R
80; -(CH
2)
pC(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
pC(=NOR
50)NR
78R
79; -(CH
2)
pC(=NNR
78R
79)NR
78R
79; -(CH
2)
pNR
80C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
pN=C(NR
78R
80)NR
79R
80;-(CH
2)
pC
6H
4NR
78R
79; -(CH
2)
pC
6H
4NR
77R
80; -(CH
2)
pC
6H
4C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
pC
6H
4C(=NOR
50)NR
78R
79; -(CH
2)
pC
6H
4C(=NNR
78R
79)NR
78R
79; -(CH
2)
pC
6H
4NR
80C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
pC
6H
4N=C(NR
78R
80)NR
79R
80; -(CH
2)
rO(CH
2)
mNR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
mNR
77R
80; -(CH
2)
rO(CH
2)
pC(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
pC(=NOR
50)NR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
pC(=NNR
78R
79)NR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
mNR
80C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
mN=C(NR
78R
80)NR
79R
80; -(CH
2)
rO(CH
2)
pC
6H
4CNR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
pC
6H
4C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
pC
6H
4C(=NOR
50)NR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
pC
6H
4C(=NNR
78R
79)NR
78R
79; -(CH
2)
rO(CH
2)
pC
6H
4NR
80C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
mNR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
mNR
77R
80;-(CH
2)
rS(CH
2)
pC(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
pC(=NOR
50)NR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
pC(=NNR
78R
79)NR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
mNR
80C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
mN=C(NR
78R
80)NR
79R
80; -(CH
2)
rS(CH
2)
pC
6H
4CNR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
pC
6H
4C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
pC
6H
4C(=NOR
50)NR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
pC
6H
4C(=NNR
78R
79)NR
78R
79; -(CH
2)
rS(CH
2)
pC
6H
4NR
80C(=NR
80)NR
78R
79; -(CH
2)
pNR
80COR
64; -(CH
2)
pNR
80COR
77; -(CH
2)
pNR
80CONR
78R
79;または-(CH
2)
pC
6H
4NR
80CONR
78R
79であり;
R
75は、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
33とR
75は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-; -(CH
2)
2S(CH
2)
2-;または-(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-を形成していてもよく;
R
75とR
82は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-; -(CH
2)
2S(CH
2)
2-;または -(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-を形成していてもよく;
R
76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH
2)
oOR
72; -(CH
2)
oSR
72; -(CH
2)
oNR
33R
34; -(CH
2)
oOCONR
33R
75; -(CH
2)
oNR
20CONR
33R
82; -(CH
2)
oCOOR
75; -(CH
2)
oCONR
58R
59; -(CH
2)
oPO(OR
60)
2; -(CH
2)
pSO
2R
62;または-(CH
2)
oCOR
64であり;
R
77は、-C
6R
67R
68R
69R
70R
76であるか;または以下の式:
のうちの1つで表されるヘテロアリール基であり;
R
78は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R
78とR
82は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-; -(CH
2)
2S(CH
2)
2-;または -(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-を形成していてもよく;
R
79は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;または
R
78とR
79は一緒になって-(CH
2)
2-7-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-;または-(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-であってもよく;
R
80は、H;または低級アルキルであり;
R
81は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R
82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R
33とR
82は一緒になって-(CH
2)
2-6-; -(CH
2)
2O(CH
2)
2-; -(CH
2)
2S(CH
2)
2-;または -(CH
2)
2NR
57(CH
2)
2-を形成していてもよく;
R
83は、H; 低級アルキル; アリール;または-NR
78R
79であり;
R
84は、-(CH
2)
m(CHR
61)
sOH; -(CH
2)
pCONR
78R
79; -(CH
2)
pNR
80CONR
78R
79; -(CH
2)
pC
6H
4CONR
78R
79;または-(CH
2)
pC
6H
4NR
80CONR
78R
79であり;
R
85は、低級アルキル;または低級アルケニルであり;
ただし、12個のアミノ酸残基からなる鎖Zにおいて、1位〜12位のアミノ酸残基は:
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProであり;
P2: タイプDのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であるか、または残基はProであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、GlyまたはProであり;
P6: タイプEの、またはタイプFの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は、Glyであり;
P7: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であり;
P8: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、Proであり;
P9: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基は、Proであり;
P11: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり; 且つ
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、Proであり;または
P4とP9および/またはP2とP11は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つP6およびP7はD-異性体も可能であることを条件とし;
さらに、
P4のアミノ酸残基は、タイプCのものであり;且つ/または
P5のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ/または
P7のアミノ酸残基は、タイプCのものであり;且つ/または
P8のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ/または
P9のアミノ酸残基は、タイプCのものであり;且つ/または
P10のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ/または
P11のアミノ酸残基は、タイプCまたはタイプFのものであることを条件とする]
で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である。
本発明によれば、これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体は、
以下のステップ:
(a) 適切に官能化された固相担体と、所望の最終生成物において5位、6位または7位にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において1残基ぶんだけN-末端アミノ酸残基に近い位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまでステップ(c)および(d)を反復するステップ、
(f) こうして得られた生成物と、一般式:
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である]
で表される化合物とをカップリングさせるステップ、あるいは、
が基(a1)または(a2)である場合には、
(fa) ステップ(e)で得られた生成物と、一般式:
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
[式中、BおよびAは先に定義した通りである]
で表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、および
(fc) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVおよびIIIで表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(g) ステップ(f)または(fc)において得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において12位にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において12位から1残基ぶんだけ離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまでステップ(j)および(k)を反復するステップ、
(m) 所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換するステップ、
(o) こうして得られた生成物を固相担体から分離するステップ、
(p) 固相担体から開裂した生成物を環化するステップ、
(q) 所望であれば、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個または2個の架橋結合を形成させるステップ、
(r) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去するステップ、ならびに
(s) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換するステップ、
を包含する方法により調製することができる。
あるいは、本発明のペンチル擬似体は、
以下のステップ:
(a') 適切に官能化された固相担体と、一般式:
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である]
で表される化合物とをカップリングさせるステップ、あるいは、
が基(a1)または(a2)である場合には、
(a'a) 適切に官能化された固相担体と、一般式:
HOOC-B-H (III) または HOOC-A-H (IV)
[式中、BおよびAは先に定義した通りである]
で表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、および
(a'c) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVおよびIIIで表されるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(b') ステップ(a')または(a'c)で得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において12位にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において12位から1残基ぶんだけ離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体であって該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基が同様に適切に保護されているものとをカップリングさせるステップ、
(f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去するステップ、
(g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまでステップ(e')および(f')を反復するステップ、
(h') 所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換するステップ、
(i') こうして得られた生成物を固相担体から分離するステップ、
(j') 固相担体から開裂した生成物を環化するステップ、
(k') 所望であれば、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個または2個の架橋結合を形成させるステップ、
(l') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去するステップ、ならびに
(m') 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換するステップ、
により調製することができる。
本発明のペプチド擬似体は式Iで表される化合物のエナンチオマーであってもよい。これらのエナンチオマーは、上記方法において全てのキラル出発物質のエナンチオマーを使用する改変法により調製することができる。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて使用され、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表す。同様に、「アルケニル」という用語は、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1個の、または鎖長に応じて最高4個のオレフィン二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表す。「低級」という用語は、最高6個の炭素原子を有する基または化合物を表す。したがって、例えば、「低級アルキル」という用語は、最高6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し、そのような基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられる。「アリール」という用語は、1個または2個の6員環(例えば、フェニルまたはナフチル)を含む芳香族炭素環式炭化水素基であって、該炭化水素基が最高3個の置換基(例えば、Br、Cl、F、CF3、NO2、低級アルキルまたは低級アルケニル)で置換されていてもよい、前記炭化水素基を表す。「ヘテロアリール」という用語は、1または2個の5員環および/または6員環を含む芳香族複素環基であって、該複素環基の少なくとも1個がO、S および N からなる群から選択される最高3個のヘテロ原子を含み、また該環は置換されていてもよい、前記複素環基を表す。かかる置換されていてもよいヘテロアリール基の代表的な例としては、R77の定義に関連して本明細書中で前述したものが挙げられる。
構造要素-A-CO-は、構造要素-B-CO-と一緒にテンプレート(a1)および(a2)を形成するアミノ酸ビルディングブロックを表す。テンプレート(a)〜(p)は、2つの基の間の距離が4.0〜5.5Aを取り得るように空間内で位置しているN末端とC末端とを有するビルディングブロックを構成する。ペプチド鎖Zは、対応するN末端およびC末端を介してテンプレート(a)〜(p)のN末端およびC末端と結合することにより、テンプレートとペプチド鎖は式Iに示されるような環構造を形成する。このように、テンプレートのN末端とC末端との間の距離が4.0〜5.5Aである場合、テンプレートは、ペプチド鎖Zにおけるβ-ヘアピン構造の形成に必要な水素結合ネットワーク(H-bond network)を生じさせる。このようにして、テンプレートとペプチド鎖はβ-ヘアピン擬似体を形成する。
β-ヘアピン構造は、本発明のβ-ヘアピン擬似体の抗菌活性との関連性が非常に高い。テンプレート(a)〜(p)のβ-ヘアピンを安定化させる構造特性は、線状保護ペプチド前駆体の最初の部分にテンプレートが組み込まれると環化収率が有意に増大するので、選択的抗菌活性だけでなく、上記に規定した合成方法においても重要な役割を担っている。
ビルディングブロックA1〜A69は、N末端が環の一部を形成している二級アミンであるアミノ酸の種類に属する。遺伝子によりコードされているアミノ酸の中では、プロリンだけがこの種類に該当する。ビルディングブロックA1〜A69の立体配置は(D)であり、それらは、(L)配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合する。テンプレート(a1)の好ましい組合せは、-DA1-CO-LB-CO- 〜 DA69-CO-LB-CO-である。したがって、例えば、DPro-LProはテンプレート(a1)のプロトタイプを構成する。あまり好ましくはないが、テンプレート(a2)が-LA1-CO-DB-CO- 〜 LA69-CO-DB-CO-である組合せも可能である。したがって、例えば、LPro-DProはテンプレート(a2)のあまり好ましくはないプロトタイプを構成する。
Aが(D)-配置であるビルディングブロック-A1-CO-〜-A69-CO-は、N-末端に対してα位に基R1を有することが理解されるであろう。R1の好ましい意味はHまたは低級アルキルであり、R1の最も好ましい意味はHまたはメチルである。(D)-配置で示されるA1〜A69が、R1がHまたはメチルである場合には、(R)-配置に相当することは、当業者であれば理解されるであろう。Cahn、Ingold と Prelogの法則にしたがうR1のその他の意味の優先順位に応じて、この配置は(S)配置として表されなければならない場合もある。
R1のほかに、ビルディングブロック-A1-CO- 〜 -A69-CO-は、R2〜R17によって示されるさらなる置換基を有することができる。このさらなる置換基は、Hであることができ、また、H以外の場合には、小〜中程度の大きさの脂肪族基もしくは芳香族基であることが好ましい。R2〜R17に対する好ましい意味の例は下記のとおりである。
- R2: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; (CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル; R33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; R57: H;または低級アルキル); (CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R3: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R4: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R5: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: アルキル; アルケニル; アリール; およびアリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または 低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R6: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R7: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R9: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または 低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R10: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または 低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R11: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R12: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R13: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOO57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R14: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H; 低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R15: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R16: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R17: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
ビルディングブロックA1〜A69のうち、次のものが好ましい: R
2がHであるA5、A8、A22、A25、R
2がHであるA38、A42、A47、およびA50。最も好ましいのは、タイプA8'のビルディングブロックである:
[式中、R20は、Hまたは低級アルキルであり; R64は、アルキル; アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり; 特にR64がn-ヘキシル (A8'-1); n-ヘプチル (A8'-2); 4-(フェニル)ベンジル (A8'-3); ジフェニルメチル (A8'-4); 3-アミノ-プロピル (A8'-5); 5-アミノ-ペンチル (A8'-6); メチル (A8'-7); エチル (A8'-8); イソプロピル (A8'-9); イソブチル (A8'-10); n-プロピル (A8'-11); シクロヘキシル (A8'-12); シクロヘキシルメチル (A8'-13); n-ブチル (A8'-14); フェニル (A8'-15); ベンジル (A8'-16); (3-インドリル)メチル (A8'-17); 2-(3-インドリル)エチル (A8'-18); (4-フェニル)フェニル (A8'-19); およびn-ノニル (A8'-20)であるものである。]
ビルディングブロックA70は、開鎖α-置換α-アミノ酸種に属し、ビルディングブロックA71およびA72は、対応するβ-アミノ酸類似体種に属し、ならびにビルディングブロックA73〜A104は、A70の環状類似体種に属する。かかるアミノ酸誘導体は、小ペプチドを明確な逆ターン構造もしくはU型構造に拘束することが示されている(C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577)。かかるビルディングブロックまたはテンプレートは、ペプチドループのβ-ヘアピン構造の安定化に理想的に適している(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α- disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262)。
L-配置のビルディングブロック-B-CO-と結合したビルディングブロック-A70-CO- 〜 A104-CO- の両エナンチオマーがβ-ヘアピン構造を効率的に安定化し、該ヘアピン構造を効率的に誘導することが示されている(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714)。
したがって、本発明の目的のために、テンプレート(a1)は、-A70-CO- 〜 A104-CO-から構成されることも可能であり、この場合、ビルディングブロックA70〜A104は、(L)-配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合して、(D)-配置もしくは(L)-配置のいずれかである。
A70〜A104におけるR20の好ましい意味は、Hまたは低級アルキルであり、最も好ましいのはメチルである。ビルディングブロックA70〜A104におけるR18、R19およびR21〜R29の好ましい意味は以下の通りである。
- R18: 低級アルキル。
- R19: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R21: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R22: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R23: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R24: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R25: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R26: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- あるいは、R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよい(式中、R57: H;または低級アルキル)。
- R27: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R28: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R29: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級-アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
テンプレート(b)〜(p)(例えば、(b1)および(c1)等)について、好ましい種々の記号の意味は以下の通りである。
- R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または 低級アルケニル; R59: H;または 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R20: H;または低級アルキル。
- R30: H、メチル。
- R31: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); (-CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ); 最も好ましくは-CH2CONR58R59 (R58: H;または低級アルキル; R59: 低級アルキル;または低級アルケニル)。
- R32: H、メチル。
- R33: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR34R63 (式中、R34: 低級アルキル;または低級アルケニル; R63: H;または低級アルキル;またはR34とR63は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル) ; (CH2)mOCONR75R82(式中、R75: 低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR75とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR78R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R78: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR78とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
- R34: H;または低級アルキル。
- R35: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
- R36: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
- R37: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R38: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR78は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R39: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
- R40: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
- R41: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R42: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R43: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R44: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR78は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R45: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R46: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)sOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)sSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)sNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R47: H;またはOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル)。
- R48: H;または低級アルキル。
- R49: H;低級アルキル; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R50: H; メチル。
- R51: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R52: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R53: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
- R54: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
ビルディングブロックA70〜A104のうち、以下のもの、すなわち、水素であるR22を有するA74、A75、A76、水素であるR22を有するA77、A78およびA79が好ましい。
テンプレート(a1)および(a2)内のビルディングブロック-B-CO-は、L-アミノ酸残基を意味する。好ましいBの意味は、-NR20CH(R71)-、水素であるR2を有するA5、A8、A22、A25、水素であるR2を有するA38、A42、A47およびA50各基のエナンチオマーである。最も好ましいのは、
Ala L-アラニン
Arg L-アルギニン
Asn L-アスパラギン
Cys L-システイン
Gln L-グルタミン
Gly グリシン
His L-ヒスチジン
Ile L‐イソロイシン
Leu L-ロイシン
Lys L-リジン
Met L-メチオニン
Phe L-フェニルアラニン
Pro L-プロリン
Ser L-セリン
Thr L-スレオニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Val L-バリン
Cit L-シトルリン
Orn L-オルニチン
tBuA L-t-ブチルアラニン
Sar サルコシン
t-BuG L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg L-フェニルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Mso L-メチオニンスルホキシド
AcLys L-N-アセチルリシン
Dpr L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha ε-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-ビフェニルアラニン
S(Bzl) L-O-ベンジルセリン
T(Bzl) L-O-ベンジルトレオニン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
hArg L-ホモ-アルギニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
Pip L-ピペコリン酸
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン
である。
さらにまた、Bの最も好ましいものには、(L)-配置のタイプA8'':
[式中、R20はHまたは低級アルキルであり、R64はアルキル; アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキル; 特にR64がn-ヘキシル (A8''-21); n-ヘプチル (A8''-22); 4-(フェニル)ベンジル (A8''-23); ジフェニルメチル (A8''-24); 3-アミノ-プロピル (A8''-25); 5-アミノ-ペンチル (A8''-26); メチル (A8''-27); エチル (A8''-28); イソプロピル (A8''-29); イソブチル (A8''-30); n-プロピル (A8''-31); シクロヘキシル (A8''-32); シクロヘキシルメチル (A8''-33); n-ブチル (A8''-34); フェニル (A8''-35); ベンジル (A8''-36); (3-インドリル)メチル (A8''-37); 2-(3-インドリル)エチル (A8''-38); (4-フェニル)フェニル (A8''-39); およびn-ノニル (A8''-40)]
の基が挙げられる。
本明細書に記載したβ-ヘアピン擬似体のペプチド鎖Zは、一般に、以下の基、すなわち、
グループC -NR20CH(R72)CO-;「疎水性であって、小〜中サイズ」
グループD -NR20CH(R73)CO-;「疎水性であって、大きく、かつ芳香族または複素環式芳香族」
グループE -NR20CH(R74)CO-;「極性カチオン」、および「尿素誘導性」
グループF -NR20CH(R84)CO-;「極性非荷電性」および「アニオン」
グループH -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;および、
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
「架橋結合性(interstrand linkage)」
のうちの1種に属するアミノ酸残基により定義される。
さらにまた、鎖Zのアミノ酸残基は、式-A-CO-または式B-CO-(式中、AおよびBは上記の定義のとおりである)であり得る。最後に、Glyも鎖Z中のアミノ酸残基であってよく、Proも鎖Z中のアミノ酸残基であってよく、ただし、架橋結合(H)が可能である位置を除く。
グループCは、置換基R72についての一般的な定義に従って、小〜中サイズの疎水性側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。疎水性残基は、生理学的pHで非荷電であり、水溶液と混じらないアミノ酸側鎖を意味する。さらに、これらの側鎖は、一般に、第一級および第二級アミド、第一級および第二級アミン、さらに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など(ただし、これらに限定されるものではない)の水素結合供与基は含まれない。しかしながら、前記側鎖は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびリン酸塩または第三級アミンなどの水素結合受容体基を含んでいてもよい。遺伝学的にコードされる小〜中サイズのアミノ酸としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンが挙げられる。
グループDは、置換基R73についての一般的な定義に従って、芳香族側鎖基および複素環式芳香族側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。芳香族アミノ酸残基は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環(芳香族基)を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、芳香族アミノ酸残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミンならびに対応するそれらのプロトン化塩類、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など(ただし、これらに限定されるものではない)の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど(ただし、これらに限定されるものではない)の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる芳香族アミノ酸としては、フェニルアラニンとチロシンが挙げられる。
複素環式芳香族アミノ酸残基は、置換基R77についての一般的な定義に従って、O、SおよびNなど(ただし、これらに限定されるものではない)の少なくとも1個の異種原子を導入する共役π系を有する少なくとも1個の環を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、そのような残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミン、ならびに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など(ただし、これらに限定されるものではない)の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど(ただし、これらに限定されるものではない)の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる複素環式芳香族のアミノ酸としては、トリプトファンとヒスチジンが挙げられる。
グループEには、置換基R74についての一般的な定義に従って、極性カチオン、アシルアミノおよび尿素誘導残基を有する側鎖を含有するアミノ酸が含まれる。極性カチオンとは、生理学的pHでプロトン化される塩基側鎖を意味する。遺伝学的にコードされる極性カチオンアミノ酸としては、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが挙げられる。シトルリンは、尿素誘導アミノ酸残基の一例である。
グループFは、置換基R84についての一般的な定義に従って、極性非荷電性残基を有する側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性非荷電性残基は、生理学的pHで非荷電であるが、水溶液に混じらない親水性側鎖を意味する。かかる側鎖は、一般には、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミン、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など(ただし、これらに限定されるものではない)の水素結合供与基を含有している。これらの基は、水分子と水素結合網目構造を形成し得る。さらにまた、これらの基は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、あるいは第三級アミンなど(ただし、これらに限定されるものではない)の水素結合受容体を含有していてもよい。遺伝子によりコードされる極性非荷電性アミノ酸としては、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリンおよびトレオニンが挙げられる。
グループHは、架橋結合を形成し得るβ鎖領域の反対位置に、好ましくは(L)−アミノ酸の側鎖を含む。最も広く知られている結合は、β-鎖の反対位置に配置されるシステインおよびホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋である。ジスルフィド結合の形成については、J. P. Tamら, Synthesis 1979, 955-957;Stewartら, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984;Ahmedら, J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482;および、Penningtonら, Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990によって記載されたものをはじめとして、種々の方法が知られている。本発明の範囲において最も都合がよいのは、システインに対してアセトアミドメチル(Acm)-保護基を用いて、ジスルフィド結合を調製することができることである。よく実施されている架橋結合は、オルニチンとリジンがそれぞれ、アミド結合形成によって反対のβ-鎖位置に配置されるグルタミン酸とアスパラギン酸の両残基と結合することからなる。オルニチンおよびリジンの側鎖アミノ基に対する保護基は、アスパラギン酸およびグルタミン酸に対してアリルオキシカルボニル(Alloc)およびアリルエステルであることが好ましい。最後に、架橋結合はまた、反対のβ-鎖に配置させるリジンおよびオルニチンのアミノ基とN,N-カルボニルイミダゾールなどの試薬とを結合させ、環式尿素を形成させることによって達成することができる。
前述したように、架橋結合の位置は、P4とP9; および/またはP2とP11であり、互いに結合する。かかる架橋結合は、β-ヘアピン構造を安定させ、したがって、β-ヘアピンペプチド擬似体を設計するのに重要な構造上の要素を構成することが知られている。
鎖Zにおいて最も好ましいアミノ酸残基は、天然α-アミノ酸由来のものである。以下に、本発明の目的に好適であるアミノ酸、またはアミノ酸残基のリストを記載する。略語は、一般に採用されている慣例に対応する:
3文字略号 1文字略号
Ala L-アラニン A
Arg L-アルギニン R
Asn L-アスパラギン N
Asp L-アスパラギン酸 D
Cys L-システイン C
Glu L-グルタミン酸 E
Gln L-グルタミン Q
Gly グリシン G
His L-ヒスチジン H
Ile L-イソロイシン I
Leu L-ロイシン L
Lys L-リジン K
Met L-メチオニン M
Phe L-フェニルアラニン F
Pro L-プロリン P
DPro D-プロリン DP
Ser L-セリン S
Thr L-スレオニン T
Trp L-トリプトファン W
Tyr L-チロシン Y
Val L-バリン V。
本発明の目的に好適である、他のα-アミノ酸または残基には以下のものが挙げられる:
Cit L-シトルリン
Orn L-オルニチン
tBuA L-t-ブチルアラニン
Sar サルコシン
Pen L-ペニシラミン
t-BuG L-tert.-ブチルグリシン
4AmPhe L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg L-フェニルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi L-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Mso L-メチオニンスルホキシド
AcLys N-アセチルリシン
Dpr 2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu 2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha ε-アミノヘキサン酸
Aib α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-(4-フェニル)フェニルアラニン
S(Bzl) L-Oベンジルセリン
T(Bzl) L-Oベンジルトレオニン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン
hArg L-ホモ-アルギニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
4-AmPyrr1 (2S,4S)-4-アミ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-AmPyrr2 (2S,4R)-4-アミノ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr1 (2S,5R)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr2 (2S,5S)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr1 (2S,5R)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr2 (2S,5S)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
Pro(4-OH)1 (4S)-L-ヒドロキシプロリン
Pro(4-OH)2 (4R)-L-ヒドロキシプロリン
Pip L-ピペコリン酸
DPip D-ピペコリン酸
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン。
グループCの特に好ましい残基は次のとおりである:
Ala L-アラニン
Ile L‐イソロイシン
Leu L-ロイシン
Met L-メチオニン
Val L-バリン
tBuA L-t-ブチルアラニン
t-BuG L-tert.-ブチルグリシン
Cha L-シクロヘキシルアラニン
C4al L-3-シクロブチルアラニン
C5al L-3-シクロペンチルアラニン
Nle L-ノルロイシン
hCha L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
OctG L-オクチルグリシン
MePhe L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle L-N-メチルノルロイシン
MeAla L-N-メチルアラニン
MeIle L-N-メチルイソロイシン
MeVal L-N-メチルバリン
MeLeu L-N-メチルロイシン。
グループDの特に好ましい残基は次のとおりである:
His L-ヒスチジン
Phe L-フェニルアラニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Phg L-フェニルグリシン
2-Nal L-2-ナフチルアラニン
1-Nal L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe L-2-フルオロフェニルアラニン
Thi L-β-2-チエニルアラニン
Tza L-2-チアゾリルアラニン
Y(Bzl) L-O-ベンジルチロシン
Bip L-ビフェニルアラニン
S(Bzl) L-O-ベンジルセリン
T(Bzl) L-O-ベンジルトレオニン
hPhe L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa L-4-ベンゾイルフェニルアラニン。
グループEの特に好ましい残基は次のとおりである:
Arg L-アルギニン
Lys L-リジン
Orn L-オルニチン
Dpr L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Phe(pNH2) L-パラ-アミノフェニルアラニン
Phe(mNH2) L-メタ-アミノフェニルアラニン
Phe(oNH2) L-オルト-アミノフェニルアラニン
hArg L-ホモ-アルギニン
Phe(mC(NH2)=NH) L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH) L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH) L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH) L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Cit L-シトルリン。
グループFの特に好ましい残基は次のとおりである:
Asn L-アスパラギン
Cys L‐システイン
Gln L-グルタミン
Ser L-セリン
Thr L-スレオニン
Cit L-シトルリン
Pen L-ペニシラミン
AcLys L-Nε-アセチルリシン
hCys L-ホモ-システイン
hSer L-ホモ-セリン。
一般に、本発明のβ−ヘアピン擬似体内のペプチド鎖Zは、12個のアミノ酸残基を含む。鎖Z中の各アミノ酸残基の位置P1〜P12は、絶対的に以下のように定義される:P1は、鎖Z中の1番目のアミノ酸を表し、そのN-末端がテンプレート(b)〜(p)のC-末端、またはテンプレート(a1)の基-B-CO-のC-末端、またはテンプレートa2の基-A-CO-のC-末端に結合するものであり; P12は鎖Z中の最後のアミノ酸を表し、そのC-末端がテンプレート(b)〜(p)のN-末端、またはテンプレート(a1)の基-A-CO-のN-末端、またはテンプレート(a2)の基-B-CO-のN-末端に結合するものである。位置P1〜P12のそれぞれは、好ましくは、下記のような上記C〜Fタイプの1つ、または式-A-CO-、または式-B-CO-に属するアミノ酸残基を含む。
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2: タイプDのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCのアミノ酸残基であり;
P4: タイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P6: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または式-A-CO-で表され;
P7: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または式-B-CO-で表され;
P8: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P9: タイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P10: タイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P11: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P6およびP7においてはD-異性体も可能であり;
ただし、
P4位のアミノ酸残基は、タイプCであり;且つ/または
P5位のアミノ酸残基は、タイプFであり;且つ/または
P8位のアミノ酸残基は、タイプFであり;且つ/または
P9位のアミノ酸残基は、タイプCであり;且つ/または
P10位のアミノ酸残基は、タイプFであり;且つ/または
P11位のアミノ酸残基は、タイプCまたはFであることを条件とする。
最も好ましくは、位置P1〜P12のアミノ酸残基は、
P1: Argであり;
P2: Trpであり;
P3: Leuであり;
P4: LysまたはValであり;
P5: Lysであり;
P6: Argであり;
P7: Argであり;
P8: Trpであり;
P9: Leu、ValまたはLysであり;
P10: Tyr、ThrまたはGlnであり;
P11: Val、Leu、TyrまたはGlnであり;
P12: Argであり;
ただし、
P4のアミノ酸残基は、Valであり;且つ/または
P9のアミノ酸残基は、LeuまたはValであり;且つ/または
P10のアミノ酸残基は、ThrまたはGlnであり;且つ/または
P11のアミノ酸残基は、ValまたはLeuまたはGlnであることを条件とする。
本発明の特に好ましいβ-ペプチド擬似体としては、実施例1〜8に記載のものが挙げられる。
本発明の方法は、パラレルアレイ合成として行ない、上記の一般式Iのテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体のライブラリーを都合よく得ることができる。かかるパラレル合成により、一般式の一連の多数の(通常24〜192、一般に96)化合物が高収率で所定の純度で得られ、その結果、二量体および重合体の副産物の形成を最小限にすることができる。したがって、官能基化された固相担体(すなわち、固相担体+リンカー分子)、テンプレートおよび環化部位の適切な選択は、重要な役割を果たす。
官能基化された固相担体は、好ましくは1〜5%のジビニルベンゼンと架橋結合したポリスチレン;ポリエチレングリコールスペーサー(Tentagel(登録商標))で被覆したポリスチレン;および、ポリアクリルアミド樹脂から誘導するのが好都合である(また、Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M, "Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998を参照されたい)。
固相担体は、リンカー(すなわち二官能性スペーサー分子)によって官能基化される。なお、前記リンカーは、一端上に固相担体へ結合するための固着基を含有し、他の一端に、後続の化学変化および開裂手順に使用される選択的に開裂可能な官能基を含有する。本発明の目的において、リンカーは、種々のアミノ酸の側鎖中のいかなる官能基上に存在する保護基に対して影響を及ぼさない穏やかな酸性条件下で、最終的にカルボキシル基を遊離するように設計しなければならない。本発明の目的において好適なリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基と酸性不安定性エステルを、通常、酸性不安定性ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステルを形成する。この種のリンカー構造の例としては、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ(Sasrin(登録商標)リンカー)、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ(Rinkリンカー)、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび2-クロロトリチルが挙げられる。
支持体は、最も好ましくは1〜5%のジビニルベンゼンで架橋結合したポリスチレンから誘導し、2-クロロトリチルリンカーにより官能基化するのが好ましい。
パラレルアレイ合成として実施する場合、以下に記載したようにして本発明の方法を実施するのが都合がよいが、上記の式Iのうちの1種の単一化合物を合成することを所望する場合、これらの手順をどのように変更しなければならないかは、当業者は直ちに理解するであろう。
パラレル法によって合成される化合物の総数に等しい多数の反応容器(普通24〜192、通常96)に25〜1000mg、好ましくは100mgの適切に官能基化された固相担体、好ましくは1〜3%の架橋結合ポリスチレンまたはtentagel樹脂を充填する。
用いられる溶媒は樹脂を膨潤させることができるものでなければならず、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも1成分として極性溶媒(例えば、20%TFE/DCM、35%THF/NMP)を含有する溶媒混合物は、樹脂結合ペプチド鎖の高反応性および高溶媒和を確実にするのに有益である(Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。
1個または複数個の側鎖中の官能基を保護する酸反応性基には影響を及ぼさない、緩和な酸性条件下でC末端カルボン酸基を遊離する種々のリンカーの開発に伴って、保護ペプチド断片の合成において相当な進歩が得られた。2-メトキシ-4-ヒドロキシベンジルアルコール誘導リンカー(Sasrin(登録商標)リンカー、Merglerら、Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)は、希釈トリフルオロ酢酸(0.5〜1%TFAのDCM溶液)により開裂され、かつ、ペプチド合成中、Fmoc脱保護条件に対して安定性であり、Boc/tBu系追加保護基は、この保護スキームと適合性がある。本発明の方法に適当な他のリンカーとしては、超酸変動性4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシリンカー(Rinkリンカー、Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790)(ペプチド除去には、10%酢酸DCM溶液または0.2%トリフルオロ酢酸DCM溶液が必要である);4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸誘導リンカー(HMPBリンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131)(1%TFA/DCMを用いて開裂することにより、すべての酸変動性側鎖保護基を含有するペプチド断片が得られる);およびまた、2-クロロトリチルクロライドリンカー(Barlosら、 Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)(氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1:2:7)の混合物を30分間用いることによりペプチド分離が可能である)が挙げられる。
アミノ酸に対する、およびそれらの残基に対するそれぞれ適当な保護基は、例えば、
アミノ基(例えば、リジンの側鎖中にもまた存在しているようなアミノ基)に対しては、
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Boc tert.-ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc アリルオキシカルボニル
Teoc トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc トリクロロエトキシカルボニル
Nps o-ニトロフェニルスルホニル;
Trt トリフェニメチルまたはトリチルであり、
アルコール成分を用いたエステルへの転化によるカルボキシル基(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖中にも存在するようなカルボキシル基)に対しては、
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Me メチル
Ph フェニル
Pac フェナシル
アリル
Tse トリメチルシリルエチル
Tce トリクロロエチルであり、
グアニジノ基(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するようなグアニジノ基)に対しては、
Pmc 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts トシル(すなわち、p-トルエンスルホニル)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Pbf ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニルであり、
ヒドロキシ基(例えば、トレオニンおよびセリンの側鎖中に存在するようなヒドロキシ基)に対しては、
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチルであり、
メルカプト基(例えば、システインの側鎖中に存在するようなメルカプト基)に対しては、
Acm アセトアミドメチル
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Mtr 4-メトキシトリチルである。
好ましくは、9-フルオレニルメトキシカルボニル-(Fmoc)-保護アミノ酸誘導体が、式Iのテンプレート固定β-ヘアピンループ擬似体を構築するためのビルディングブロックとして用いられる。脱保護、すなわち、Fmoc基の開裂には、20%ピペリジンDMF溶液または2%DBU/2%ピペリジンDMF溶液を用いることができる。
反応物、すなわち、アミノ酸誘導体の量は、通常、反応チューブに秤量された、官能基化固相担体(一般に、ポリスチレン樹脂に対して0.1〜2.85meq/g)の1グラム当たりミリ当量(meq/g)充填に基づいた1〜20当量である。もし適切な時間内に反応を終了まですすめることを所望するのであれば、反応物のさらなる当量を用いることができる。ホルダーブロックとマニホールドとを組み合わせた反応チューブをリザーバ・ブロックに再挿入し、その装置を互いに固定する。マニホールドを通してガスフローを開始し、制御環境(例えば窒素、アルゴン、空気等)を提供する。また、ガスフローは、マニホールドを介してフローを行う前に、加熱または冷却されていてもよい。反応ウェルの加熱または冷却は、反応ブロックを加熱することによって、あるいは、イソプロパノール/ドライアイスなどで外部的に冷却することによって行い、所望の合成反応の状態にもっていく。攪拌は、振盪または磁気撹拌(反応チューブ内における)により行う。好ましいワークステーション(しかし、これに限定されるものではない)は、Labsource's Combi-chem stationおよびMultiSyn Tech's-Syro synthesizerである。
アミド結合形成には、アシル化ステップのα-カルボキシル基の活性化が必要である。この活性化がジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068)、またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342)などの一般に用いられているカルボジイミドによって行なわれている場合、得られるジシクロヘキシル尿素は一般に用いられる溶媒に不溶性であり、また、ジイソプロピル尿素は一般に用いられる溶媒に可溶である。カルボジイミド方法の変法では、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798)は、カップリング混合物への添加物として含まれる。HOBtは脱水を防ぎ、活性化アミノ酸のラセミ化を抑制し、触媒として不活発なカップリング反応を改善する役割を果たす。あるホスホニウム試薬は、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(Castroら, Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752)、またはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルロホスフェート(Py-BOP, Costeら, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)、または2-(1Hベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテラフルオロボレート(TBTU)、またはヘキサフルオロホスフェート(HBTU, Knorrら, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)などの直接カップリング剤として用いられている。また、これらのホスホニウム試薬は、保護アミノ酸誘導体のHOBtエステルのin situ形成に好適である。さらに最近では、アジ化ジフェノキシホスホリル(DPPA)またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート(TATU)、またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)/7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt, Carpinoら, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)がカップリング剤として用いられている。
ほぼ定量的なカップリング反応が不可欠であるという事実により、反応の完了を立証する実験証拠を持つことが望ましい。ニンヒドリン試験(Kaiserら, Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)(この場合、樹脂結合ペプチドのアリコートに対する活性比色定量反応は、第一級アミンの存在を定性的に示す)は、各カップリングステップの後に容易かつ迅速に行なうことができる。Fmoc化学は、Fmoc発色団が塩基とともに遊離する場合、Fmoc発色団の分光測光の検出を可能にする(Meienhoferら, Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
各反応チューブ内の樹脂結合中間体は、遊離の過剰の保持試薬、溶媒および副産物を下記の2つの方法のうちの1つの方法によって精製溶媒に繰り返し接触させることによって洗浄する:
1)反応ウェルを溶媒(好ましくは5ml)で満たし、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬し、5〜300分間、好ましくは15分間攪拌し、重力により、続いて、(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して取り入れるガス圧力により溶媒を排出して放出する;
2)マニホールドをホルダーブロックから取り出し、溶媒(好ましくは5ml)のアリコートを反応チューブの上部から入れ、試験管またはガラス瓶などの受け入れ容器へフィルタを通して重力により排出する。
上記の両洗浄手順は、TLC、GCなどの方法、または洗浄の検査によって、試薬、溶媒および副産物除去の効率をモニターしながら、約50回まで(好ましくは約10回)繰り返す。
反応ウェル内における試薬と樹脂結合化合物との反応、ならびにその後の過剰試薬、副産物および溶媒の除去に関する上述の手順は、最終的な樹脂結合完全保護線状ペプチドが得られるまで各連続変換を繰り返す。
この完全保護線状ペプチドを固相担体から分離する前に、所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に非保護とし、1個または複数個の反応性基、すなわち非保護基を適切に置換することが可能である。この趣旨では、まず、存在する残りの保護基に影響を与えることなく選択的に除去し得る保護基によって該当の官能基を保護しなければならない。Alloc(アリルオキシカルボニル)は、例えば、CH2Cl2中のPd°およびフェニルシランによって、分子中に存在するFmocなどの残存の保護基に影響を及ぼすことなく選択的に除去することができるアミノ用保護基の一例である。このようにして保護が外された反応性基は、次いで、所望の置換基を導入するのに好適な薬剤で処理することができる。したがって、例えば、アミノ基は、導入されるアシル置換基に対応するアシル化剤によってアシル化することができる。
完全保護線状ペプチドは、開裂試薬(好ましくは3〜5ml)の溶液を含有する反応ウェル中に、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬することによって固相担体から分離することができる。ガスフロー、温度調節、攪拌および反応モニタリングは上述のように、また所望のとおりに実施し、分離反応を達成する。ホルダーブロックとマニフォールドとを組み合わせた反応チューブをレザーバブロックから取り外し、溶液レベル以上ではあるが反応ウェルの上部縁よりは下方に引き上げ、ガス圧力を(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して供給し、レザーバウェルへ最終生産物溶液を効率的に放出する。次いで、反応チューブ中に残存する樹脂を3〜5mlの適当な溶媒を用いて上述のようにして2〜5回洗浄し、可能な限り多くのその分離生成物を抽出(流出)する。このようにして得られた生成物溶液は、異種混合を避けるよう注意しながら集める。次いで、必要により、その個別の溶液/抽出物を操作して最終化合物を分離する。代表的な操作としては、蒸発、濃縮、液体/液体抽出、酸性化、塩基性化、中和、または溶液中の追加反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
固相担体から開裂し、塩基で中和した完全保護線状ペプチド誘導体を含有する溶液を乾燥させる。次いで、環化をDCM、DMF、ジオキサン、THF等などの溶媒を用いて溶液中で行う。上述した種々のカップリング剤を環化に用いることができる。環化の継続時間は、好ましくは約6〜48時間、好ましくは約24時間である。反応の進捗は、例えば、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)によりわかる。次いで、溶媒を蒸発によって除去し、完全保護環状ペプチド誘導体をDCMなどの水との混和性を有しない溶媒中に溶解し、その溶液を水または水混和性溶媒の混合物で抽出し、過剰のカップリング剤を除去する。
完全保護環状ペプチドから保護基を除去する前に、所望であれば、β-鎖領域の対向する位置で適切なアミノ酸残基の側鎖間に架橋結合(ストランド間結合)を形成することができる。
架橋結合およびその形成は、上記でタイプHの基についてなされた説明に関連して論じられており、例えば、β-鎖の対向する位置にあるシステインおよびホモシステインにより形成されたジスルフィド結合であってよく、あるいは対向するβ-鎖位置に位置するグルタミン酸とアスパラギン酸の両残基とそれぞれオルニチンとリジンとのアミド結合形成による結合であってよい。このような架橋結合の形成は、当技術分野でよく知られた方法で行うことができる。
最後に、タイプIの完全保護ペプチド誘導体を95%TFA、2.5%H2O、2.5%TISで処理するか、保護基の開裂を行うスカベンジャーの他の組み合わせで処理する。開裂反応時間は、一般に30分から12時間、好ましくは約2時間である。その後、TFAの大部分を蒸発させ、生成物をエーテル/ヘキサン(1:1)または沈澱に好適な他の溶媒を用いて沈澱させる。溶媒を注意深く除去した後、最終生成物として得られる環状ペプチド誘導体を分離することができる。その純度によっては、そのペプチド誘導体をバイオアッセイに直接用いることが可能であり、あるいは、さらに、例えば分取HPLCにより精製を行う必要がある。
上述したように、所望であれば、その後、そのようにして得られる完全脱保護生成物を薬学的に許容可能な塩に変換すること、または、そのようにして得られる薬学的に許容可能な塩もしくは許容不可能な塩を式Iの対応する遊離化合物に、または、異なる薬学的に許容可能な塩に変換することができる。これらの操作のいずれも、当技術分野で周知の方法により実施することができる。
本発明の工程に使用される出発物質、そのプレ出発物質、ならびにこれらの出発物質およびプレ出発物質の調製について、ここで詳細に考察する。
タイプAのビルディングブロックは下記の文献に記載の方法により合成することができる。対応するアミノ酸は保護されていないかまたはBoc-もしくはFmoc-保護されたラセミ体((D)-または(L)-異性体)として記載されている。保護されていないアミノ酸は本発明に必要な対応するFmoc-保護アミノ酸ビルディングブロックに標準的な保護基の操作により容易に変換することができるということが理解されよう。α-アミノ酸の合成のための一般的な方法を記載した総説としては以下のものが挙げられる: R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989。この発明に関連する光学活性α-アミノ酸の合成のための特に有用な方法としては、加水分解酵素を用いた速度論的分割が挙げられる(M. A. Verhovskaya, I. A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p.257-279)。加水分解酵素としては、アミノペプチダーゼまたはニトリラーゼによるアミドおよびニトリルの加水分解、アシラーゼによるN-アシル基の開裂、ならびに、リパーゼまたはプロテアーゼによるエステル加水分解が挙げられる。特定の酵素により純粋な(L)-エナンチオマーが特異的に導かれる一方で、他の酵素により対応する(D)-エナンチオマーが生じるということは、文献により十分に実証されている(例えば:R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, “Synthesis of optically active a-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989)。
A1:以下の文献を参照されたい:D. Ben-Ishai, Tetrahedron 1977, 33, 881-883; K. Sato, A. P. Kozikowski, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4073-4076; J. E. Baldwin, C. N. Farthing, A. T. Russell, C. J. Schofield, A. C. Spirey, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3761-3767; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, N. G. Robinson, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 153-157; P. Wipf, Y. Uto, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5165-5170; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, A. O'Neil, A. C. Spirey, J. B. Sweeney, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1852-1854 (R1= H, R2= Hの場合); T. Hiyama, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974, 47, 2909-2910; T. Wakamiya, K. Shimbo, T. Shiba, K. Nakajima, M. Neya, K. Okawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 3878-3881; I. Shima, N. Shimazaki, K. Imai, K. Hemmi, M. Hashimoto, Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 564-566; H. Han, J. Yoon, K. D. Janda, J. Org. Chem. 1998, 63, 2045-2048 (R1= H, R2= Meの場合); J. Legters, G. H. Willems, L. Thijs, B. Zwannenburg, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1992, 111, 59-68 (R1= H, R2= ヘキシル); J. Legters, L. Thijs, B. Zwannenburg, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1992, 111, 16-21; G. A. Molander, P. J. Stengel, J. Org. Chem. 1995, 21, 6660-6661 (R1= H, R2= Ph); I. Funaki, L. Thijs, B. Zwannenburg, Tetrahedron 1996, 52, 9909-9924 (R1= H, R2= Bn); A. S. Pepito, D. C. Dittmer, J. Org. Chem. 1997, 62, 7920-7925 ; (R1= H, R2= CH2OH); M. Egli, A. S. Dreiding, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1442-1460 (R2= CH(OH)CH2OH); M. Carduccu, S. Fioravanti, M. A. Loreto, L. Pellacani, P. A. Tardella, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3777-3778; F. J. Lakner, L. P. Hager, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 21, 3547-3550 (R1= Me, R2= H, Me); G. A. Molander, P. J. Stengel, Tetrahedron 1997, 26, 8887-8912; M. A. Loreto, F. Pompei, P. A. Tardella, D. Tofani, Tetrahedron 1997, 53, 15853-15858 (R1= Me, R2= CH2SiMe3); H. Shao, J. K. Rueter, M. Goodman, J. Org. Chem. 1998, 63, 5240-5244 (R1= Me, R2= Me)。
A2:以下の文献を参照されたい: A. Rao, M. K.Gurjaer, V. Vivarr, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 859-862; R. L. Johnson, G. Rayakumar, K.-L. Yu, R. K. Misra, J. Med. Chem. 1986, 29, 2104-2107 (R1= H, R2= H); J. E. Baldwin, R. M. Adlington, R. H. Jones, C. J. Schofield, C. Zarcostas, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 194-196; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, R. H. Jones, C. J. Schofield, C. Zarcostas, Tetrahedron 1986, 42, 4879-4888 (R1= H, R2= CH2OH, CH2CHO, CH2CH2COOH, CH2CH2OH); A. P. Kozikowski, W. Tueckmantel, I. J. Reynolds, J. T. Wroblewski, J. Med. Chem. 1990, 33, 1561-1571; A. P. Kozikowski, W. Tueckmantel, Y. Liao, H. Manev, S. Ikonomovic J. T. Wroblenski, J. Med. Chem. 1993, 36, 2706-2708 (R1= H, R2= CH2OH, CHCONH2, CONHCH2COOH, COOtBu); D. Seebach, T. Vettiger, H.-M. Mueller, D. Plattner, W. Petter, Liebigs Ann. Chem. 1990, 687-695 (R1= アリールCH(OH), R2=H); D. Seebach, E. Dziadulewicz, L. Behrendt, S. Cantoreggi, R. Fitzi, Liebigs Ann. Chem. 1989, 1215-1232 (R1= Me, Et, R2=H)。
A3:以下の文献を参照されたい: A. P. Kozikowski, Y. Liao, W. Tueckmantel, S. Wang, S. Pshsenichkin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2559-2564 (R1= H; R2= CHCHO, CH2OH, CH2CH2OH, CH2COOH, COOH); Isono, J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 7490 (R1= H; R2= Et); P. J. Blythin, M. J. Green, M. J. Mary, H. Shue, J. Org. Chem. 1994, 59, 6098-6100; S. Hanessian, N. Bernstein, R.-Y. Yang, R. Maquire, Bioorg. Chem. Lett. 1994, 9, 1437-1442 (R1= H; R2= Ph)。
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A7: 以下の文献を参照されたい: Fichter, J. Prakt. Chem. 1906, 74, 310 (R1=Me; R4=Ph)。
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A9: 以下の文献を参照されたい: Blake, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293-5297; J. Cooper, R. T. Gallagher, D. T. Knight, J. Chem. Soc. Chem. Perkin Trans.1, 1993, 1313-1318; D. W. Knight, A. W. Sibley, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997, 2179, 2188 (R1= H; R6= H); Blake, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5293-5297; Y. Yamada, T. Ishii, M. Kimura, K. Hosaka, Tetrahedron Lett. 1981, 1353-1354 (R1= H; R6= OH); Y. Umio, Yakugaku Zasshi, 1958, 78, 727 (R1= H; R6= iPr); Miyamoto, Yakugaku Zasshi, 1957, 77, 580-584; Tanaka, Proc. Jpn. Acad. 1957, 33, 47-50 (R1= H; R6= CH(CH3)CH2N(CH3)2); L. E. Overman, B. N. Rodgers, J. E. Tellew, W. C. Trenkle, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7159-7160 (R1= H; R6=アリル); Ohki, Chem. Pharm. Bull. 1976, 24, 1362-1369 (R1= CH3; R6= H)。
A10: 以下の文献を参照されたい: J. Mulzer, A. Meier, J. Buschmann, P. Luger, Synthesis 1996, 123-132 (R1= H; R7= CH=CH2); J. Cooper, P. T. Gallagher, D. W. Knight, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 509-510; E. Goetschi, C. Jenny, P. Reindl, F. Ricklin, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2219-2234 (R1= H; R7= OH); N. A. Sasaki, R. Pauli, C. Fontaine, A. Chiaroni, C. Riche, P. Potier, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 241-244 (R1= H; R7= COOH); R. Cotton, A. N. C. Johnstone, M. North, Tetrahedron 1995, 51, 8525-8544 (R1= H; R7= COOMe); J. S. Sabol, G. A. Flynn, D. Friedrich, E. W. Huber, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3687-3690 (R1= H; R7= CONH2); P. P. Waid, G. A. Flynn, E. W. Huber, J. S. Sabol, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4091-4094 (R1= H; R7= (4-BnO)C6H4); N. A. Sasaki, R. Pauli, P. Potier, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 237-240 (R1= H; R7= SO2Ph); R. J. Heffner, J. Jiang, M. Jouillie, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10181-10189; U. Schmidt, H. Griesser, A. Lieberknecht, J. Haeusler, Angew. Chem. 1981, 93, 272-273 (R1= H; R7= Oアリール); H. Mosberg, A. L. Lomize, C. Wang, H. Kroona, D. L. Heyl, J. Med. Chem. 1994, 37, 4371-4383 (R1= H; R7= 4-OHC6H4); S. A. Kolodziej, G. V. Nikiforovich, R. Sceean, M.-F. Lignon, J. Martinez, G. R. Marshall, J. Med. Chem. 1995, 38, 137-149 (R1= H; R7= SCH2(4-Me)C6H4)。
A11: 以下の文献を参照されたい: Kuhn, Osswald, Chem. Ber. 1956, 89, 1423-1434; Patchett, Witkop, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 185-189; Benz, Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2459-2475; P. Wessig, Synlett, 1999, 9, 1465-1467; E. M. Smit, G. F. Swiss, B. R. Neustadt, E. H. Gold, J. A. Sommer, J. Med. Chem. 1988, 31, 875-885; J. Krapcho, C. Turk, D. W. Cushman, J. R. Powell, J. M. DeForrest, J. Med. Chem. 1988, 31, 1148 (R1= H; R6= H); D. BenIshai, S. Hirsh, Tetrahedron 1988, 44, 5441-5450 (R1= H; R6= CH3); M. W. Holladay, C. W. Lin, C. S. Garvey, D. G. Witte, J. Med. Chem. 1991, 34, 455-457 (R1= H; R6= アリル); P. Barralough, P. Hudhomme, C. A. Spray, D. W. Young, Tetrahedron 1995, 51, 4195-4212 (R1= H; R6= Et); J. E. Baldwin, M. Rudolf, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6163-6166; J. E. Baldwin, S. J. Bamford, A. M. Fryer, M. Rudolf, M. E. Wood, Tetrahedron 1997, 53, 5233-5254 (R1= H; R6= CH2COOtBu); P. Gill, W. D. Lubell, J. Org. Chem. 1995, 60, 2658-2659 (R1= H; R6= CH3; Bn; アリル; CH2COOMe); M. J. Blanco, F. J. Sardina, J. Org. Chem. 1998, 63, 3411-3466 (R1= H; R6= OCH2OMe)。
A12: 以下の文献を参照されたい: Ahmed, Cheeseman, Tetrahedron 1977, 33, 2255-2257; J. S. New, J. P. Yevich, J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1355-1360; R. Kikumoto, Y. Tamao, K. Ohkubo, T. Tezuka, S. Tonomura, J. Med. Chem. 1980, 23, 1293-1299; C. J. Blankley, J. S. Kaltenbronn, D. E. DeJohn, A. Werner, L. R. Bennett, J. Med. Chem. 1987, 30, 992-998; S. Klutcho, C. J. Blankley, R. W. Fleming, J. M. Hinkley, R. E. Werner, J. Med. Chem. 1986, 29, 1953-1961 (R1= H; R8= H); L. J. Beeley, C. J. M. Rockwell, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 417-420 (R1= COOEt; R8= H)。
A13: 以下の文献を参照されたい: G. Flouret, W. Brieher, T. Majewski, K. Mahan, J. Med. Chem. 1991, 43, 2089-2094; G. Galiendo, P. Grieco, E. Perissuti, V. Santagada, Farmaco, 1996, 51, 197-202; D. F. McComsey, M. J. Hawkins, P. Andrade-Gordon, M. F. Addo, B. E. Maryanoff, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1423-1428; G. B. Jones, S. B. Heaton, B. J. Chapman, M. Guzel, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3625-3636; M. Asami, H. Watanabe, K. Honda, S. Inoue, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4165-4174; K. Gross, Y. M. Yun, P. Beak, J. Org. Chem. 1997, 62, 7679-7689 (R1= H; R6= H; R8= H); K. Gross, Y. M. Yun, P. Beak, J. Org. Chem. 1997, 62, 7679-7689 (R1= H; R6= H; R8= 6-Cl); Ch. Noe, M. Knollmueller, C. Schoedl, M. L. Berger, Sci. Pharm. 1996, 64, 577-590; E. Reiman, W. Erdle, H. Unger, Pharmazie, 1994, 54, 418-421 (R1= H; R6= CH2COOH; R8= H); V. Collot, M. Schmitt, A. K. Marwah, B. Norberg, J.-J. Bourgignon, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8033-8036 (R1= H; R6= Ph; R8= H); L. V. Dunkerton, H. Chen, B. P. McKillican, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2539-2542 (R1= C(CH3)2CH=CH2; R6= H; R8= H); E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2476-2488; Neunhoeffer, Lehmann, Chem. Ber. 1961, 94, 2960-2963 (R1= CH3; R6= H; R8= H)。
A14: タイプA14のアミノ酸はスキーム1に従って製造することができる。
i: NaH, BrCH(R1)COOMe, DMF; ii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iii: ポリリン酸 (PPA); iv: NaH, ClCOOMe, THF; v: 酵素的分割(例えばリパーゼ); vi: NaOH, MeOH, H2O, 加熱; vii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A15: 以下の文献を参照されたい: D. S. Perlow, J. M. Erb, N. P. Gould, R. D. Tung, R. M. Freidinger, J. Org. Chem. 1992, 57, 4394-4400; D. Y. Jackson, C. Quan, D. R. Artis, T. Rawson, B. Blackburn, J. Med. Chem. 1997, 40, 3359-3368 (R1= H; R2= H); H. H. Wasserman, K. Rodrigues, K. Kucharczyk, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6077-6080 (R1= H; R2= COOH)。
A16: 以下の文献を参照されたい: Beyerman, Boekee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1959, 78, 648-653; M. E. Freed, A. R. Day, J. Org. Chem. 1960, 25, 2105-2107; D. R. Adams, P. D. Bailey, I. D. Collier, J. D. Heferman, S. Slokes, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 349-350; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, C. R. A. Godfrey, D. W. Collins, J. D. Vaughan, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 1434-1435; Y. Matsumura, Y. Takeshima, H. Ohita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 304-306 (R1= H; R6= H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1= COOMe; R6= CH3)。
A17, A18: 以下の文献を参照されたい: C. R. Davies, J. S. Davies, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1976, 2390-2394; K. Bevan, J. Chem. Soc. C, 1971, 514-522; K. Umezawa, K. Nakazawa, Y. Ikeda, H. Naganawa, S. Kondo, J. Org. Chem. 1999, 64, 3034-3038 (R1= R3= H); P. D. Williams, M. G. Bock, R. D. Tung, V. M. Garsky, D. S. Parlow, J. Med. Chem, 1992, 35, 3905-3918 ; K. Tamaki, K. Tanzawa, S. Kurihara, T. Oikawa, S. Monma, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1883-1893 (R1= R5= H ; R3= COOBn) ; K. J. Hale, J. Cai, V. Delisser, S. Manaviazar, S. A. Peak, Tetrahedron 1996, 52, 1047-1068 ; M. H. Chen, O. P. Goel, J.-W. Hyun, J. Magano, J. R. Rubin, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1587-1592 (R1= R5= H; R3= COOtBu); R. Baenteli, I. Brun, P. Hall, R. Metternich, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2109-2112 (R1= R5= H; R3= COR); K. J. Hale, N. Jogiya, S. Manaviazar, Tetrahedron 1998, 39, 7163-7166 (R1= H; R3= COOBn; R5= OBn); T. Kamenecka, S. J. Danishewsky, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2995-2998(R1= H; R3= COO(CH2)2SiMe3; R5= OSiMe2tBu。
A19: 以下の文献を参照されたい: Beilstein, Registry Number 648833 (R1=R4=R8=H)。このタイプの化合物はスキーム2に従って製造することができる。
i: NaH, CH2(COOMe)2, DMSO; ii: NaH, R1-X, DMSO; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; iv: DBU, MeI, DMF; v: LDA, BocN=NBoc; vi: TFA, CH2Cl2; vii: CbzCl, Na2CO3aq., ジオキサン; viii: 酵素的分割(例えばリパーゼ); 続いてDBU, MeI, DMF; ix: NaH, R4-X, THF; x: Pd/C, H2, EtOH; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A20: 以下の文献を参照されたい: D. Hagiwara, H. Miyake, N. Igari, M. Karino, Y. Maeda, J. Med. Chem. 1994, 37, 2090-2099 (R1= H; R9= OH); Y. Arakawa, M. Yasuda, M. Ohnishi, S. Yoshifuji, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 255-259 (R1= H; R9= COOH); P. J. Murray, I. D. Starkey, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1875-1878 (R1= H; R9= (CH2)2NHCOCH2Ph); K. Clinch, A. Vasella, R. Schauer, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6425-6428 (R1= H; R9= NHAc)。
A21: 以下の文献を参照されたい: A. Golubev, N. Sewald, K. Burger, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2037-2040; F. Machetti, F. M. Cordero, F. DeSario, A. Guarna, A. Brandi, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4205-4208; P. L. Ornstein, D. D. Schoepp, M. B. Arnold, J. D. Leander, D. Lodge, J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97 ; R1=R6=H); P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ludduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 1578-1580; D. I. C. Scopes, N. F. Hayes, D. E. Bays, D. Belton, J. Brain, J. Med. Chem. 1992, 35, 490-501; H. Kessler, M. Kuehn, T. Loeschner, Liebigs Ann. Chem. 1986, 1-20 (R1=R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 7, 419-424 (R1=R6=Bn); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 411-418 (R1=COOMe; R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1992, 419-424 (R1=COOMe; R6=Bn)。
A22: 以下の文献を参照されたい: P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ladduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1990, 1578-1580 (R1= H; R10= NHOBn)。
A23: 以下の文献を参照されたい: Beyerman, Boekee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1959, 78, 648-653; D. R. Adams, P. D . Bailey, I. D. Collier, J. D. Heffernan, S. Stokes J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 349-350; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, C. Godfrey, D. W. Collins, J. G. Vaughan, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1434-1435 (R1=R6=H); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1993, 297-302 (R1=COOMe; R6=H)。
A24: 以下の文献を参照されたい: Plieninger, Leonhaeuser, Chem. Ber. 1959, 92, 1579-1584; D. W. Knight, N. Lewis, A. C. Share, D. Haigh, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1998, 22, 3673-3684; J. Drummond, G. Johnson, D. G. Nickell, D. F. Ortwine, R. F. Bruns, B. Welbaum, J. Med. Chem. 1989, 32, 2116-2128; M. P. Moyer, P. L. Feldman, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50, 5223-5230 (R1=R6=H); McElvain, Laughton, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 448-451 (R1=H; R6=Ph); McElvain, Laughton, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 448-451 (R1=Ph; R6=H)。
A25: 以下の文献を参照されたい: L.-Y. Hu, T. R. Ryder, S. S. Nikam, E. Millerman, B. G. Szoke, M. F. Rafferty, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1121-1126; W. C. Lumma, R. D. Hartman, W. S. Saari, E. L. Engelhardt, V. J. Lotti, C. A. Stone, J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101; N. Hosten, M. J. O. Antenuis, Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 48-50; C. F. Bigge, S. J. Hays, P. M. Novak, J. T. Drummond, G. Johnson, T. P. Bobovski, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193-5191; B. Aebischer, P. Frey, H.-P. Haerter, P. L. Herrling, W. Mueller, Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051; W. J. Hoeckstra, B. E. Maryanoff, B. P. Damiano, P. Andrade-Gordon, J. H. Cohen, M. J. Constanzo, B. J. Haertlein, L. R. Hecker, B. L. Hulshizer, J. A. Kauffman, P. Keane, J. Med. Chem. 1999, 42, 5254-5265 (R1=H; R11=H) ; B. D. Dorsey, R. B. Levin, S. L. McDaniel, J. P. Vacca, J. P. Guare, J. Med. Chem. 1994, 37, 3443-3451; M. Cheng, B. De, S. Pikul, N. G. Almstaed, M. G. Natchus, M. V. Anastasio, S. J. McPhail, C. J. Snider, Y. O. Taiwo, L. Chen, C. M. Dunaway, J. Med. Chem. 2000, 43, 369-380; R. Kuwano, Y. Ito, J. Org. Chem. 1999, 64, 1232-1237 (R1=H; R11=COOtBu); J. Kitchin, R. C. Bethell, N. Cammack, S. Dolan, D. N. Evans, J. Med. Chem. 1994, 37, 3707-3716 (R1=H; R11=COOPh); C. F. Bigge, S. J. Hays, P. M. Novak, J. T. Drummond, G. Johnson, T. P. Bobovski, J. Med. Chem. 1990, 33, 2916-2924 (R1=H;R11=COOtBu; (CH2)3COOEt; (CH2)3PO(Me)OH; CH2PO(OH)2; (CH2)2PO(OEt)2; (CH2)2PO(OH)2)。
タイプA25の化合物はスキーム3に従って製造することもできる:
スキーム3
i: Lawesson試薬, トルエン, 80°; ii: DBU, MeI, DMF; iii: NaBH4またはNaCNBH3, MeOH; iv: Boc2O, THF; v: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vi: Pd/C, H2, EtOH; FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A26: 以下の文献を参照されたい: Koegel, J. Biol. Chem. 1953, 201, 547 (R1=R12=H)。
A27: 以下の文献を参照されたい: G. Makara, G. R. Marshall, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5069-5072; R. N. Patel, A. Banerjee, R. L. Hanson, D. B. Brzozowski, L. W. Parker, L. J. Szarka, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 31-36 (R1=H; R13=OH, OtBu); J. E. Johanson, B. D. Christie, H. Rapoport, J. Org. Chem. 1981, 46, 4914-4920; N. Moss, J.-S. Duceppe, J.-M- Ferland, J. Gauthier, J. Med. Chem. 1996, 39, 2178-2187 (R1= H ; R13= CONHMe); G. M. Makara, G. R. Marshall, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5069-5072 (R1=H; R13= SCH2(4-MeO)C6H4)。
A28: 以下の文献を参照されたい: A. Golubev, N. Sewald, K. Burger, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2037-2040; P. L. Ornstein, D. D. Schoepp, M. B. Arnold, J. D. Leander, D. Lodge, J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97 (R1=R6=H); P. D. Leeson, B. J. Williams, R. Baker, T. Ladduwahetty, K. W. Moore, M. Rowley, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 22, 1578-1580; C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1=H ; R6=Me); C. Herdeis, W. Engel, Arch. Pharm. 1991, 324, 670 (R1=COOMe; R6=H, Me)。
A29: 以下の文献を参照されたい: Kawase, Masami, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1248-1253; I. G. C. Coutts, J. A. Hadfield, P. R. Huddleston, J. Chem. Res. Miniprint, 1987, 9, 2472-2500; I. G. C. Coutts, J. A. Hadfield, P. R. Huddleston, J. Chem. Res. Miniprint, 1987, 9, 2472-2500; V. J. Hrubi, W. L. Cody, A. M. Castrucci, M. E. Hadley, Collect. Czech. Chem. Commun. 1988, 53, 2549-2573; R. T. Shuman, R. B. Rothenberger, C. S. Campbell, G. F. Smith, D. S. Gifford-Moore, P. D. Gesellchen, J. Med. Chem. 1993, 36, 314-319; M. Kawase, Y. Okada, H. Miyamae, Heterocycles, 1998, 48, 285-294 (R1=R8=H); Kawase, Masami, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1248-1253 (R1=H; R8=6,7-(MeO2); D. F. Ortwine, T. C. Malone, C. F. Bigge, J. T. Drummond, C. Humblet, J. Med. Chem. 1992, 35, 1345-1370 (R1=H; R8=7-CH2PO(OEt)2); E. J. Corey, D. Y. Gin, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7163-7166 (R1= CH2SCOOtBu); P. Dostert, M. Varasi, A. DellaTorre, C. Monti, V. Rizzo, Eur. J. Med. Chim. Ther. 1992, 27, 57-59 (R1=Me; R8=6,7-(OH)2); Z. Czarnocki, D. Suh, D. B. McLean, P. G. Hultin,W. A. Szarek, Can. J. Chem. 1992, 70, 1555-1561; B. Schoenenberger, A. Brossi, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1486-1497 (R1=Me; R8=6-OH; 7-MeO); Hahn, Stiel, Chem. Ber. 1936, 69, 2627; M. Chrzanowska, B. Schoenenberger, A. Brossi, J. L. Flippen-Anderson, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1721-1731; T. Hudlicky, J. Org. Chem. 1981, 46, 1738-1741 (R1=Bn; R8=6,7-(OH)2); A. I. Meyers, M. A. Gonzalez, V. Struzka, A. Akahane, J. Guiles, J. S. Warmus, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5501-5504 (R1=CH2(3,4-メチレンジオキシ)C6H3; R8=6,7-(OMe)2)。
A30およびA31はスキーム4および5に従って調製することができる。
i: NaH, tert.-ブチルN-ベンゾイルグリシネイト, DMF; ii: NaH, Pd(0), トルエン; iii: TFA, CH2Cl2; iv: ポリリン酸; v: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.,; vi: DBU, MeI, DMF; vii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; viii: 酵素的分割(例えばリパーゼ); 続いてメチルエステルとして単離: DBU, MeI, DMF; ix: NaOHaq., MeOH, 加熱; x: FmocOSu, Na2CO3aq, ジオキサン。
i: Boc2O, Na2CO3aq., ジオキサン; ii: DBU, MeI, DMF; iii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR2-X; iv: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; v: TFA, CH2Cl2; vi: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A32は以下の文献に従って調製することができる: P. W. Schiller, G. Weltrowska, T. M.-D. Nguyen, C. Lemieux, N. Nga, J. Med. Chem. 1991, 34, 3125-3132; V. S. Goodfellow, M. V. Marathe, K. G. Kuhlman, T. D. Fitzpatrick, D. Cuadrato, J. Med. Chem. 1996, 39, 1472-1484; G. Caliendo, F. Fiorino, P. Grieco, E. Perissutti, S. DeLuca, A. Guiliano, G. Santelli, D. Califano, B. Severino, V. Santagada, Farmacao, 1999, 54, 785-790; V. S. Goodfellow, M. V. Marathe, K. G. Kuhlman, T. D. Fitzpatrick, D. Cuadro, J. Med. Chem. 1996, 39, 1472-1484 (R1= R8= H); D. Tourwe, E. Mannekens, N. T. Trang, P. Verheyden, H. Jaspers, J. Med. Chem. 1998, 41, 5167-5176; A.-K. Szardenings, M. Gordeev, D. V. Patel, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3635-3638; W. Wiczk, K. Stachowiak, P. Skurski, L. Lankiewicz, A. Michniewicz, A. Roy, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 8300-8307; K. Verschuren, G. Toth, D. Tourwe, M. Lebl., G. van Binst, V. Hrubi, Synthesis 1992, 458-460 (R1= H; R8= 6-OH); P. L. Ornstein, M. B. Arnold, N. K. Augenstein, J. W. Paschal, J. Org. Chem. 1991, 56, 4388-4392 (R1= H; R8= 6-MeO); D. Ma, Z. Ma, A. P. Kozikowski, S. Pshenichkin, J. T. Wroblenski, Bioorg. Med. Lett. 1998, 8, 2447-2450 (R1= H; R8= 6-COOH); U. Schoellkopf, R. Hinrichs, R. Lonsky, Angew. Chem. 1987, 99, 137-138 (R1= Me; R8=H); B. O. Kammermeier, U. Lerch, C. Sommer, Synthesis 1992, 1157-1160 (R1= COOMe; R8=H); T. Gees, W. B. Schweizer, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2640-2653 (R1= Me; R8=6,7-(MeO2)。
A33: 以下の文献を参照されたい: Hinton, Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599-608。
A34: 以下の文献を参照されたい: G. P. Zecchini, M. P. Paradisi, J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1589-1597; S. Cerrini, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1979, 1013-1019; P. L. Ornstein, J. W. Paschal, P. D. Gesellchen, J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; G. M. Ksander, A. M. Yan, C. G. Diefenbacher, J. L. Stanton, J. Med. Chem. 1985, 28, 1606-1611; J. A. Robl, D. S. Karanewsky, M. M. Asaad, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1593-1596; S. Katayama, N. Ae, R. Nagata, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4295-4300 (R1=R8=H); K. Hino, Y. Nagai, H. Uno, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386-2400 (R1=Me; R8=H)。
A35: 以下の文献を参照されたい: Beilstein Registry Numbers: 530775, 883013 (R1=R8=H)。
A36: 以下の文献を参照されたい: R. W. Carling, P. D. Leeson, A. M. Moseley, R. Baker, A. C. Foster, J. Med. Chem. 1992, 35, 1942-1953; S. Kano, T. Ebata, S. Shibuya, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1980, 2105-2111 (R1=R8=H); R. W. Carling, P. D. Leeson, A. M. Moseley, R. Baker, A. C. Foster, J. Med. Chem. 1992, 35, 1942-1953 (R1=H; R8=5-Cl; 7-Cl)。
A37: 以下の文献を参照されたい: Nagarajan, Indian J. Chem. 1973, 11, 112 (R1=CH2COOMe; R8=H)。
A38: 以下の文献を参照されたい: R. Pauly, N. A. Sasaki, P. Potire, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 237-240; J. Podlech, D. Seebach, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1995, 7, 1217-1228; K. C. Nicolaou, G.-Q. Shi, K. Namoto, F. Bernal, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1757-1758 (R1= H; R2= H)。
A39: 以下の文献を参照されたい: Beilstein, Registry Number 782885。
A40: 以下の文献を参照されたい: F. P. J. C. Rutjes, N. M. Terhuis, H. Hiemstra, N. W. Speckamp, Tetrahedron 1993, 49, 8605-8628 (R1= H; R3= Bn); このタイプの化合物はスキーム6に従って調製することができる。
i: BocNHNH2, NaCNBH3, MeOH, AcOH; ii: CbzCl, Et3N, CH2Cl2; iii: TFA, CH2Cl2; 続いてピリジン, DMAP, 加熱; iv: 分割(例えばリパーゼ); v: DBU, MeI, DMF; vi: Lawesson試薬, トルエン, 75°; vii: DBU, MeI, DMF; viii: NaBH4またはNaCNBH3, MeOH; ix: 還元アミノ化、アルキル化またはアシル化により導入されたR3; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: Pd/C, H2, EtOH; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A41: このタイプの化合物はスキーム7に従って調製することができる。
i: 分割(例えばリパーゼ); 続いてメチルエステルとしての単離: DBU, MeI, DMF; ii: NaH, R4-X, THF; iii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O: iv: Pd/C, H2, EtOH; v: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A42〜A46: このタイプの化合物はスキーム8〜12に従って調製することができる。鍵中間体34およびこのビルディングブロックに関与するα-アミノ酸の合成については以下の文献に記載されている:R. M. Williams, M.-N. Im, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6079-6082; R. M. Williams, M.-N. Im, J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 9276-9286; J. F. Dellaria, B. D. Santarsiero, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6079-6082; J. F. Dellaria, B. D. Santarsiero, J. Org. Chem. 1989, 54, 3916-3926; J. E. Baldwin, V. Lee, C. J. Schofield, Synlett 1992, 249-251; J. E. Baldwin, V. Lee, C. J. Schofield, Heterocycles 1992, 34, 903-906。
i: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR5-X; ii: HBr; iii: DBU, MeI, DMF; iv: DIBAL-H, THF; v: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 33; vii: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; viii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; ix: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; x: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
i: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; ii: HBr; iii: DBU, MeI, DMF; iv: DIBAL-H, THF; v: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 39; vii: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; viii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; ix: クロロクロム酸ピリジニウム; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: TFA, CH2Cl2; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 43; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 47; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 51; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A47: 以下の文献を参照されたい: P. Barraclough, R. D. Farrant, D. Kettle, S. Smith, J. Chem. Res. Miniprint 1991, 11, 2876-2884 (R1=R11=H, Bn, (CH2)2PO(OEt)2)。
A48: 以下の文献を参照されたい: A. Nouvet, M. Binard, F. Lamaty, J. Martinez, R. Lazaro, Tetrahedron 1999, 55, 4685-4698 (R1=R12=H)。
A49: 以下の文献を参照されたい: M. Y. Kolleganov, I. G. Kolleganova, M. D. Mitrofanova, L. I. Martynenko, P. P. Nazarov, V. I. Spitsyn, Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci (英語訳) 1983, 32, 1293-1299; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1983, 6, 1293-1299 ; V. P. Vasilev, T. D. Orlova, S. F. Ledenkov, J. Gen. Chem. USSR (英語訳) 1989, 59, 1629-1634; Zh. Obshch. Khim. 1989, 59, 1828-1833 (R1=H; R12= CH(COOH)CH2COOH)。タイA49の化合物はスキーム13に従って調製することもできる。
i: NaH, CbzNH(CH2)2Br, THF; ii: Pd/C, H2, EtOH; iii: EDCl, CH2Cl2, ジイソプロピルエチルアミン; iv: NaH, R12-X, THF; v: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vi: TFA, CH2Cl2; vii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A50およびA51: これらのタイプの化合物はスキーム14および15に従って調製することができる。
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 59; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAH, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 63; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: Boc2O, Et3N, CH2Cl2; ix: Bu2NFx10H2O, THF; x: クロロクロム酸ピリジニウム; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A53: 以下の文献を参照されたい: P. Barraclough, R. D. Farrant, D. Kettle, S. Smith, J. Chem. Res. Miniprint 1991, 11, 2876-2884(R1=R11=H ; R1=H ; R11= Bn, (CH2)3PO(OH)2); (CH2)3PO(Et)2); J. I. Levin, J. F. DiJoseph, L. M. Killar; A. Sung, T. Walter, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657-2662 (R1=H; R11= 4CF3OC6H4CO)。
A52およびA54: このタイプの化合物はスキーム16および17に従って調製することができる。
i: iBuMgCl, THF; ii: NaH, THF; iii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; iv: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; v: DBU, MeI, DMF; vi: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vii: 分割(例えばリパーゼ); 続いてDBU, MeI, DMF; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: TFA, CH2Cl2; x: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
i: NaN3, DMSO; ii: NaH, THF, CH2=CHCOOBn; iii: Pd/C, H2, EtOH; iv: EDCl, CH2Cl2, ジイソプロプルエチルアミン; v: NaH, R12-X, THF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vii: TFA, CH2Cl2; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A55およびA56: このタイプの化合物はスキーム18および19に従って調製することができる。
i: NaH, CbzNH(CH2)3Br, THF; ii: Pd/C, H2, EtOH;続いてトルエン、加熱; iii: 分割(例えばリパーゼ); iv: DBU, MeI, DMF; v: NaH, R12-X, THF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
i: HBr; ii: DBU, MeI, DMF; iii: DIBAL-H, THF; iv: EtOH, p-トルエンスルホン酸ピリジニウム, モレキュラーシーブス4A; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, -78°, 86; vi: Pd/C, H2, EtOH; 続いてDBU, MeI, DMF; 続いてTFA, CH2Cl2; vii: HClaq., THF; 続いてNa(OAc)3BH, AcOH, ジクロロエタン; viii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A57: このタイプの化合物はスキーム20に従って調製することができる。
i: NaOMe, MeOH; ii: NaH, THF; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iv: DBU, MeI, DMF; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vi: 分割(例えばリパーゼ); 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: TFA, CH2Cl2; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A58: 以下の文献を参照されたい: C.-H. Lee, H. Kohn, J. Org. Chem. 1990, 55, 6098-6104 (R1=R8=H)。
A59: スキーム21に従って調製することができる。
i: NaOMe, MeOH; ii: NaH, THF; iii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iv: DBU, MeI, DMF; v: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; vi: 分割(例えばリパーゼ); 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; viii: TFA, CH2Cl2; ix: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A60: このタイプの化合物はスキーム22に従って調製することができる。
i: NaH, DMSO; ii: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; iii: DBU, MeI, DMF; iv: NaOMe (2.2当量), R1-X; v: ラネーNi, H2, EtOH; vi: CbzCl, Et3N, CH2Cl2; vii: NaH, Br(CH2)2Br, THF; 分割(例えばリパーゼ);続いてDBU, MeI, DMF; ix: Pd/C, H2, EtOH; x: NaH, R14-X, THF; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A61: 以下の文献を参照されたい: D. R. Armour, K. M. Morriss, M. S. Congreve, A. B. Hawcock, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2037-2042 (R1=R12=H)。
A62: このタイプの化合物はスキーム23に従って調製することができる。
i: 分割(例えばリパーゼ); 続いてDBU, MeI, DMF; ii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR6-X; iii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iv: TFA, CH2Cl2; v: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A63: 以下の文献を参照されたい: S. E. Gibson, N. Guillo, R. J. Middleton, A. Thuilliez, M. J. Tozer, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1997, 4, 447-456; S. E. Gibson, N. Guillo, S. B. Kalindjan, M. J. Tozer, Bioorg. Med. Chem. Lett,. 1997, 7, 1289-1292 (R1=H; R8= H); Beilstein Registry Number: 459155 (R1=H; R8= 4,5-MeO2)。
A64: このタイプの化合物はスキーム24に従って調製することができる。
i: NaH, DMSO; ii: Pd/C, H2, EtOH; iii: iBuOCOCl, ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; 続いてジアゾメタン; iv: HBr, CH2Cl2; v: NaH, THF; vi: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; vii: DBU, MeI, DMF; viii: リチウムジイソプロピルアミド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; ix: 分割(例えばリパーゼ); 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; x: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xi: TFA, CH2Cl2; xii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A65およびA67: これらのタイプの化合物はスキーム25および26に従って調製することができる。
i: NaH, DMSO, BrCH(R1)COOMe; ii: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; iii: ポリリン酸; iv: NaH, ClCOOMe, THF; v: 分割(例えばリパーゼ); 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; vi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; vii: TFA, CH2Cl2; viii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
i: NaH, THF, CH2I2, ii: NaH, DMSO; iii: Bu4NFx10H2, THF; iv: メタンスルホニルクロライド, Et3N, CH2Cl2; 続いてNaH, THF; v: NaOHaq., MeOH, 75°; 続いてHClaq.; vi: DBU, MeI, DMF; vii: リチウムヘキサメチルジシラジド, THF, クロロトリメチルシラン, -78°; 続いてR1-X; viii: Pd/C, H2, EtOH; ix: NaH, THF, R14-X; x: 分割(例えばリパーゼ); 続いてメチルエステルの単離: DBU, MeI, DMF; xi: LiOHx1H2O, MeOH, H2O; xii: TFA, CH2Cl2; xiii: FmocOSu, Na2CO3aq., ジオキサン。
A66: 以下の文献を参照されたい: G. L. Grunewald, L. H. Dahanukar, J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1609-1618 (R1=H ; R8=H, 8-NO2 ; C(1)=O)。
A68: 以下の文献を参照されたい: Griesbeck , H. Mauder, I. Mueller, Chem. Ber. 1992, 11, 2467-2476; (R1=R8=H; C(1)=O).
A69: 以下の文献を参照されたい: R. Kreher, W. Gerhardt, Liebigs Ann. Chem. 1981, 240-247 (R1=R8=H)。
先に説明した通り、ビルディングブロックA70は開鎖のα-置換α-アミノ酸のクラスに属し、A71およびA72は対応するβ-アミノ酸類似体のクラスに属し、A73〜A104はA70の環状の類似体のクラスに属する。
タイプA70およびA73〜A104のビルディングブロックは様々な一般的方法により合成されている:ケトンのイミンとの[2+2]付加環化による方法(I. Ojima, H. J. C. Chen, X. Quin, Tetrahedron Lett. 1988, 44, 5307-5318);不斉アルドール反応による方法(Y. Ito, M. Sawamura, E. Shirakawa, K. Hayashikazi, T. Hayashi, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 235-238); オキサゾリジノン法による方法(J. S. Amato, L. M. Weinstock, S. Karady, US 4508921 A; M. Gander-Coquoz, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1988, 71, 224-236; A. K. Beck, D. Seebach, Chimia 1988, 42, 142-144; D. Seebach, J. D. Aebi, M. Gander-Coquoz, R. Naef, Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1194-1216; D. Seebach, A. Fadel, Helv. Chim. Acta 1995, 68, 1243-1250; J. D. Aebi, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 1507-1518; A. Fadel, J. Salaun, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2243-2246); α,α-二置換α-ケトエステルのシュミット転位による方法(G. I. Georg, X. Guan, J. Kant, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 403-406); キラルNi(II)-誘導シッフ塩基を経る不整合性(Y. N. Belokon, V. I. Bakhmutov, N. I. Chernoglazova, K. A. Kochetov, S. V. Vitt, N. S. Garbalinskaya, V. M. Belikov, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 305-312; M. Kolb, J. Barth, Liebigs Ann. Chem. 1983, 1668-1688); ビスラクチムエーテル合成による方法 (U. Schoellkopf, R. Hinrichs, R. Lonsky, Angew. Chem. 1987, 99, 137-138); 微生物的分割 (K. Sakashita, I. Watanabe, 特開昭62-253397)、およびL-フェニルアラニンアミドから誘導されたキラル補助基を用いたラセミ体アミノ酸の分割と組み合わせたヒダントイン法による方法 (D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schoenholzer, K. Mueller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schoenholzer, K. Mueller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714; D. Obrecht, M. Altorfer, C. Lehmann, P. Schoenholzer, K. Mueller, J. Org. Chem. 1996, 61, 4080-4086; D. Obrecht, C. Abrecht, M. Altorfer, U. Bohdal, A. Grieder,
P. Pfyffer, K. Mueller, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1315-1337)。後者の方法はタイプA70(スキーム27参照)およびA73〜104(スキーム28参照)のビルディングブロックの両方のエナンチオマーを純粋な形態で調製するのに特に有用である。
i: KCN, (NH4)2CO3, EtOH/H2O; ii: Ba(OH)2, H2O; iii: aq.NaOH, PhCOCl, ジオキサン; 続いてDCC, CH2Cl2; iv: NaH, DMF, R18-XまたはR19-X; v: L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミド, N-メチルピロリジノン, 70°; vi: CH3SO3H, MeOH, 80°; vii: 6N HClaq., ジオキサン, 100°; viii: Me3SiCl, DIEA, CH2Cl2; 続いてFmocCl。
スキーム27に示す方法は、適当なケトン126をエタノール/水の混合物中でKCN、(NH4)2CO3を用いて処理して(E. Ware, J. Chem. Res. 1950, 46, 403; L. H. Goodson, I. L. Honigberg, J. J. Lehmann, W. H. Burton, J. Org. Chem. 1960, 25, 1920; S. N. Rastogi, J. S. Bindra, N. Anand, Ind. J. Chem. 1971, 1175)、対応するヒダントイン127を生じさせ、それを水中で120〜140°にてBa(OH)2を用いて加水分解して(R. Sarges, R. C. Schur, J. L. Belletire, M. J. Paterson, J Med. Chem. 1988, 31, 230)、128を高収率で得ることを含む。Schotten-Baumann法(Houben-Weyl, ’Methoden der Organischen Chemie’, Volume XI/2, Stickstoff-Verbindungen II および III’, Georg Tieme Verlag, Stuttgart, pp 339)によりアシル化を行った後に、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドで環化することにより、アズラクトン129が得られた(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)。あるいは、アズラクトン129はまた、アミノ酸130および131から出発して、Schotten-Baumannアシル化法およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドによる環化によりアズラクトン132および133を得、アルキル化して129を得ることにより調製することもできた(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)(スキーム1参照)。129をL-フェニルアラニンシクロヘキシルアミドにより処理することにより(D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580)、ジアステレオマーペプチド134および135を得た。それは通常はフラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができた。134および135をメタノール中で80°にてメタンスルホン酸により処理することにより、エステル136aおよび136bを得て、それらを、対応する、Fmocで保護された最終的なビルディングブロック137aおよび137bに変換した。
i: KCN, (NH4)2CO3, EtOH/H2O; ii: Ba(OH)2, H2O; iii: aq.NaOH, PhCOCl, ジオキサン; 続いてDCC, CH2Cl2; iv: L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミド, N-メチルピロリジノン, 70°; v: CH3SO3H, MeOH, 80°; vi: 6N HClaq., ジオキサン, 100°; vii: Me3SiCl, DIEA, CH2Cl2; 続いてFmocCl。
スキーム28に示す一般法 (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696) に従って、A73〜A104を、対応するケトン138から出発し、ヒダントイン(139)を形成させ(E. Ware, J. Chem. Res. 1950, 46, 403; L. H. Goodson, I. L. Honigberg, J. J. Lehmann, W. H. Burton, J. Org. Chem. 1960, 25, 1920; S. N. Rastogi, J. S. Bindra, N. Anand, Ind. J. Chem. 1971, 1175; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580)、ケン化(Ba(OH)2)して、ラセミ体アミノ酸140を得ることにより調製することができる。ラセミ体アミノ酸140からSchotten-Baumannアシル化法およびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドによる環化によりアズラクトン141を得た。L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミドとの反応 (D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580) により、ジアステレオマーペプチド142および143を得て、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により分離した。142および143をメタノール中で80°にてメタンスルホン酸により処理することにより、エステル144aおよび144bを得て、それを、ペプチド合成に直ちに用いることができる対応する適切に保護されたアミノ酸前駆体145aおよび145bに変換した。
A71: このタイプのアミノ酸ビルディングブロック(式147参照)は通常、スキーム29に示すCurtius転位により対応する二置換コハク酸エステル146から調製することができる。
i: ジフェニルホスホリルアジド、トルエン、80°; 続いてベンジルアルコール。
A71: 以下の文献を参照されたい: D. Seebach, S. Abele. T. Sifferlen, M. Haenggi, S. Gruner, P. Seiler, Helv. Chim. Acta 1998, 81, 2218-2243 (R18 および R19の形: -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -(CH2)5-; R20=H); L. Ducrie, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, D. R. Bolin, R. M. Campbell, G. L. Olson, Helv. Chim. Acta 1999, 82, 2432-2447; C. N. C. Drey, R. J. Ridge, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1981, 2468-2471; U. P. Dhokte, V. V. Khau, D. R. Hutchinson, M. J. Martinelli, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8771-8774 (R18=R19= Me; R20=H); D. L. Varie, D. A. Hay, S. L. Andis, T. H. Corbett, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374 (R18=R19= Et); Testa, J. Org. Chem. 1959, 24, 1928-1936 (R18= Et; R19= Ph); M. Haddad, C. Wakselman, J. Fluorine Chem. 1995, 73, 57-60 (R18= Me; R19= CF3; R20=H); T. Shono, K. Tsubata, N. Okinaga, J. Org. Chem. 1984, 49, 1056-1059 (R18=R19=R20=Me); K. Ikeda, Y. Terao, M. Sekiya, Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 1747-1749 (R18 および R19の形: -(CH2)5-; R20=Me)。
タイプA72のアミノ酸ビルディングブロックは通常、スキーム30に従ってタイプA70の化合物のArndt-Eistert C1-ホモロゲーション反応により調製することができる。
i: iBuOCOCl, ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; 続いてジアゾメタン, hνまたはCu(I)。
A72: 以下の文献を参照されたい: Y. V. Zeifman, J. Gen. Chem. USSR (英語訳) 1967, 37, 2355-2363 (R18=R19=CF3); W. R. Schoen, J. M. Pisano, K. Pendergast, M. J. Wyvratt, M. H. Fisher, J. Med. Chem. 1994, 37, 897-906; S. Thaisrivongs, D. T. Pals, D. W. DuCharme, S. Turner, G. L. DeGraaf, J. Med. Chem. 1991, 34, 655-642; T. K. Hansen, H. Thoegersen, B. S. Hansen, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2951-2954; R. J. DeVita, R. Bochis, A. J. Frontier, A. Kotliar, M. H. Fisher, J. Med. Chem. 1998, 41, 1716-1728; D. Seebach, P. E. Ciceri, M. Overhand, B. Jaun, D. Rigo, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2043-2066; R. P. Nargund, K. H. Barakat, K. Cheng, W. Chan, B. R. Butler, A. A. Patchett, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1265-1270 (R18=R19=Me); E. Altmann, K. Nebel, M. Mutter, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 800-806 (R18=Me; R19=COOMe)。
A73: このタイプの化合物は以下の文献に従って調製することができる:C. Mapelli, G. Tarocy, F. Schwitzer, C. H. Stammer, J. Org. Chem. 1989, 54, 145-149 (R21= 4-OHC6H4); F. Elrod, E. M. Holt, C. Mapelli, C. H. Stammer, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988, 252-253 (R21= CH2COOMe); R. E. Mitchell, M. C. Pirrung, G. M. McGeehan, Phytochemistry 1987, 26, 2695 (R21= CH2OH), J. Bland, A. Batolussi, C. H. Stammer, J. Org. Chem. 1988, 53, 992-995 (R21= CH2NH2)。A73の更なる誘導体については以下の文献に記載されている:T. Wakamiya, Y. Oda, H. Fujita, T. Shiba, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2143-2134; U. Schoellkopf, B. Hupfeld, R. Gull, Angew. Chem. 1986, 98, 755-756; J. E. Baldwin, R. M. Adlington, B. J. Rawlings, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 481-484; D. Kalvin, K. Ramalinggam, R. Woodard, Synth. Comm. 1985, 15, 267-272 および L. M. Izquierdo, I. Arenal, M. Bernabe, E. Alvarez, Tetrahedron Lett. 1985, 41, 215-220。
A74: このタイプの化合物は、対応するシクロブタノンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A75およびA76: このタイプの化合物は次の文献の方法を用いて調製することができる: P. Hughes, J. Clardy, J. Org. Chem. 1988, 53, 4793-4796; E. A. Bell, M. Y. Qureshi, R. J. Pryce, D. H. Janzen, P. Lemke, J. Clardy, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1409; Y. Gaoni, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1591-1594; R. D. Allan, J. R. Haurahan, T. W. Hambley, G. A. R. Johnston, K. N. Mewett, A. D. Mitrovic, J. Med. Chem. 1990, 33, 2905-2915 (R23= COOH); G. W. Fleet, J. A. Seijas, M. Vasquez Tato, Tetrahedron 1988, 44, 2077-2080 (R23= CH2OH)。
A77: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる:J. H. Burckhalter, G. Schmied, J. Pharm. Sci. 1966, 55, 443-445 (R23=アリール)。
A78: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる:J. C. Watkins, P. Kroosgard-Larsen, T. Honore, TIPS 1990, 11, 25-33; F. Trigalo, D. Brisson, R. Azerad, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6109 (R24= COOH)。
A79: このタイプの化合物は、対応するピロリジン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A80〜A82: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる:D. M. Walker, E. W. Logusch, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1181-1184; Y. Morimoto, K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 1989, 35, 3845-3849; J. Yoshimura, S. Kondo, M. Ihara, H. Hashimoto, Carbohydrate Res. 1982, 99, 129-142。
A83: このタイプの化合物は、対応するピラゾリン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A84: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる: R. M. Pinder, B. H. Butcher, D. H. Buxton, D. J. Howells, J. Med. Chem. 1971, 14, 892-893; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580。
A85: このタイプの化合物は、対応するインダン-1,3-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A86: このタイプの化合物は、対応するインダン-1-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A87: このタイプの化合物およびそれらの類似体は、以下の文献の方法に従って調製することができる:C. Cativiela, M. D. Diaz de Villegas, A. Avenoza, J. M. Peregrina, Tetrahedron 1993, 47, 10987-10996; C. Cativiela, P. Lopez, J. A. Mayoral, Tetrahedron Assymmetry 1990, 1, 379; C. Cativiela, J. A. Mayoral, A. Avenoza, M. Gonzalez, M. A. Rey, Synthesis 1990, 1114。
A87およびA88: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる:L. Munday, J. Chem. Soc. 1961, 4372; J. Ansell, D. Morgan, H. C. Price, Tetrahedron Lett. 1978, 47, 4615-4616。
A89: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A90: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロチアピラン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A91: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロピラン-3-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A92: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-2,5-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A93: このタイプの化合物は、対応するシクロヘキサノンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A94: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる:J. Org. Chem. 1990, 55, 4208。
A95: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる: N. J. Lewis, R. L. Inloes, J. Hes, R. H. Matthews, G. Milo, J. Med. Chem. 1978, 21, 1070-1073。
A96: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロピラン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A97: このタイプの化合物は、対応するピペリジン-2,4-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A98: このタイプの化合物は、対応する1-テトラロンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる(D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696)。
A99: このタイプの化合物は、対応するテトラリン-1,4-ジオンモノ-ジエチルアセタールから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A100: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロキノリン-4-オンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A101: このタイプの化合物は、対応するテトラヒドロキノリン-2,4-ジオンから出発して、スキーム28に記載された一般法に従って調製することができる。
A102: このタイプの化合物は以下の文献の方法に従って調製することができる: K. Ishizumi, N. Ohashi, N. Tanno, J. Org. Chem. 1987, 52, 4477-4485; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schoenholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schoenholzer, K. Mueller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. R. Haines, R. W. Fuller, S. Ahmad, D. T. Vistica, V. E. Marquez, J. Med. Chem. 1987, 30, 542-547; T. Decks, P. A. Crooks, R. D. Waigh, J. Pharm. Sci 1984, 73, 457-460; I. A. Blair, L. N. Mander, Austr. J. Chem. 1979, 32, 1055-1065。
タイプ(b)〜(p)のビルディングブロックに関する総説としては以下のものがある: S. Hanessian, G. McNaughton-Smith, H.-G. Lombart, W. D. Lubell, Tetrahedron 1997, 38, 12789-12854; D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med. Chem. 1999, Vol.4, 1-68。
タイプ(b1)のテンプレートは、スキーム31および32に従って調製することができる。
i:塩化チオニルのメタノール溶解液などの脱水剤を用い、高い温度にて、好適には還流で150を処理する。
ii:例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解したジ-tert.-ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンを用いてBocを導入する。その他の適当なN-保護基(反応スキーム31には図示しない)を類似の方法で導入することができる。
iii:形成された生成物と、フタルイミド、ジエチルジアゾジカルボン酸およびトリフェニルホスフィンとを、標準のMitsunobu条件下(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)で反応させ、好適に151を得る。
iv:151をトリフルオル酢酸のジクロロメタン溶解液で処理する。
v:標準ペプチドカップリング条件下、HBTUおよび1-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)などの試薬とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、152をDMFに溶解したCbz-Asp(tBu)OHと結合させ、153を得る。
vi:エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの溶媒中、水素および触媒(チャコール上パラジウムなど)を用いた水素化により好適にCbz基を除去する。
vii:エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジンを用いて、高い温度で、適切には80℃で好適に処理することによって得られた生成物からフタルイミド基を開裂し、形成された生成物をCH2Cl2に溶解したトリフルオル酢酸で開裂する。
viii:Bisang, C.; Weber, C.; Robinson, J. A. Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1825-1842に記載されているようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンなどの塩基を用いて、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により形成されたアミノ酸を好適に保護し、154を得る。
i:メタノールなどの好適な溶媒に溶解した塩化チオニルなどの脱水剤を用い、高い温度にて、好適には還流で150を処理する。
ii:得られたアミノ酸エステルは、例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドおよびトリエチルアミンを用いて、Cbz基を導入するための標準条件下でN-保護する。
iii:Bisang, C.; Jiang, L.; Freund, E.; Emery, F.; Bauch, C.; Matile, H,; Pluschke, G.; Robinson, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7439-7449; Emery, F.; Bisang, C.; Favre, M.; Jiang, L.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 2155-2156によって記載されたようにして、Cbz保護アミノ酸メチルエステルを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理し、冷却し(好適には、約-78℃まで)、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジドなどの強塩基およびtert.-ブチルブロモアセタートと反応させ、ジアステレオマーの混合物として155を得る。
iv:155と、フタルイミド、ジエチルジアゾジカルボン酸およびトリフェニルホスフィンとを、標準のMitsunobu条件下(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)で反応させる。
v:酢酸エチル、DMFまたはエタノールなどの溶媒中、水素および触媒(チャコール上パラジウムなど)を用いて得られた生成物を水素化し、続いて、ジアステレオマーの分離を行い、156を得る。
vi:標準ペプチドカップリング条件下、HATU、HOAtなどの試薬と、DMFなどの適当な溶媒に溶解したジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、156をFmoc-Asp(アリル)OHと結合させる。
vii:好適には、DMFに溶解したDBUを用いて環化し、157を得る。
viii:得られた生成物から、例えば、DMFなどの適当な溶媒に溶解したメチルヒドラジンを用いた処理などの好適なヒドラジン分解によりフタルイミド基を開裂する。
ix:形成された生成物を、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用いて、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により好適に保護し、158を得る。
x:例えば触媒としてパラジウム(0)を用いてアリルエステル基を標準的に除去することにより、159を得る。
タイプ(b2)のテンプレートは、スキーム33に従って調製することができる。
i:標準のMitsunobu条件(Mitsunobu, O.; Wada, M.; Sano, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 672)の下、160 (Hubschwerlen, C. (Synthesis 1986, 962)によって記載されたようにしてビタミンCから得られる)をフタルイミド、ジエチルジアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンで処理する。
ii:その生成物から、例えば、DMFなどの適当な溶媒に溶解したメチルヒドラジンによる処理などのヒドラジン分解によってフタルイミド基を好適に開裂する。
iii:安息香酸無水物または塩化ベンゾイルなどのなベンゾイル化試薬、およびジクロロメタンまたはDMFなどの適当な溶媒に溶解したトリエチルアミンまたは4-ジメチルアミノピリジンなどの塩基で処理することによってアミノ基を保護する。
iv:例えば、高い温度(例えば、80℃)で、水溶性アセトニトリルに溶解したK2S2O8およびNa2HPO4を用いて、2,4-ジメトキシベンジル基を除去する。
v:例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ジ-tert.-ブチルオキシカルボニルジカーボネート、トリエチルアミンおよび触媒反応量の4-ジメチルアミノピリジンを用いて、tert.-ブトキシカルボニル基を導入する。
vi:テトラヒドロフランに溶解した水性炭酸ナトリウムを用いて反応させ、次いで酸性化する。
vii:ジエチルエーテルなどの適当な溶媒中、好適にはジアゾメタンを用いてカルボン酸基をエステル化し、161を得る。
viii:Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、DMFなどの溶媒中、チャコール上パラジウムなどの触媒の存在下、水素による水素化を行うことによって好適にCbz基を除去し、161を得る。
ix:Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、標準ペプチドカップリング条件下、HBTUおよび1-ヒドロキシベンズトリアゾールなどの試薬とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、DMFに溶解したCbz-Asp(tBu)OHと161とを結合させ、162を得る。
x:Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、例えば、標準条件下、水素とチャコール上パラジウムなどの触媒を用いる水素化によりCbz基を除去し、163を得る。
xi:ジクロロメタンに溶解したトリフルオル酢酸またはジオキサンに溶解した4N塩酸を用いて、tert.-ブチルエステルおよびtert.-ブチルオキシカルボニル基を好適に開裂する。
xii:形成された中間体遊離アミノ酸は、Pfeifer, M.; Robinson, J. A. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1998, 1977によって記載されたようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により好適に保護し、164を得る。
タイプ(c1)のテンプレートは、スキーム34〜37に従って調製することができる。
i:166は、P. Waldmeier, "Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of -turn stabilized cyclic peptide libraries", PhD-thesis, University of Zurich, 1996に従って、165から合成することができる。フタルイミド基を開裂するため、高い温度(例えば、約80℃)において、エタノールなどの適当な溶媒中、166を好適にヒドラジン分解(例えば、ヒドラジン水化物による処理)する。
ii:中間体アミノニトリルを、高い温度で、好適には還流下でエタノールなどの適当な溶媒中、塩基性条件下(例えば、水酸化ナトリウム水溶液の使用)にて好適に鹸化し、167を得る。
iii:P. Waldmeier, "Solid-supported synthesis of highly substituted xanthene-derived templates for the synthesis of -turn stabilized cyclic peptide libraries", PhD-thesis, University of Zurich, 1996によって記載されたようにして、ジオキサンおよび水、もしくはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、168を得る。
iv:好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、臭素で167の部位選択的臭素化を行う。同様の方法において、R37=NO2を酢酸中のHNO3で処理して導入し、R37=CH2-NPhtをH2SO4中のヒドロキシメチルフタルイミドで処理して導入することができる。
v:アミノ基を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬好適にCbz保護する。
vi:カルボン酸基をDMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルで好適にエステル化し、169を得る。
vii:好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R37)を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R37の導入に使用することができる。
viii:例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒(チャコール上パラジウムなど)を用いる水素化によりCbz基を除去する。
ix:酸性条件下、例えば、高い温度(好ましくは約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いてエステル基を好適に加水分解する。
x:ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、170を得る。
i:171の二重のオルト酸塩臭素化を、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素により行う。同様の方法にて、R37=R38=NO2を酢酸中、HNO3による処理で導入し、R37=R38=CH2-NPhtをH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドによる処理で導入することができる。
ii:アミノ基を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬により好適にCbz保護する。
iii:カルボン酸基を好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルでエステル化し、172を得る。
iv:例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R37=R38)を導入する。臭化アリールについて周知のその他の官能基化法を置換基R37およびR38の導入に使用することができる。
v:例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2およびチャコール上パラジウムなどの触媒を用いた水素化により、173のCbz基を除去する。
vi:エステル基を、好適には酸性条件下、例えば、高い温度(好適には約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いて加水分解する。
vii:ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、174を得る。
i:166のメトキシ基を、好ましくは、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、過剰の三臭化ホウ素による処理で開裂する。
ii:酸性条件下、好ましくは、高い温度(好適には約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いてシアノ基を加水分解する。
iii:得られた酸は、ジオキサンなどの適当な溶媒中、塩化チオニルなどの脱水剤で処理して175を得る。
iv:175を適当なトリフラート試薬で、好ましくは、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、2,6-ジ-tert.-ブチルピリジンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理する。
v:メタノールなどの適当な溶媒中でその中間体を好適に加熱する。
vi:アルキル化により、低級アルキルまたはアリール-低級アルキル(R35)を導入し、177を得る。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R35の導入に使用することができる。
vii:パラジウム(0)触媒化Suzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキまたはアリール基(R36)を好適に導入して178を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R36の導入に使用することができる。
viii:酸性条件下、高い温度(例えば、約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いてエステル基を好適に加水分解する。
ix:ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物によりフタルイミド基を好適に開裂する。
x:ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、179を得る。
i:約0℃〜約室温の温度範囲で、酢酸およびジクロロメタンの混合物中、臭素などの試薬を用いて175を臭素化する。
ii:塩化ベンゾイルまたは安息香酸無水物などの適当なアシル化剤、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基、およびジクロロメタンなどの適当な溶媒を用いてヒドロキシ基をベンゾイル化し、180を得る。
iii:加熱下、メタノールおよび触媒量の酸性触媒(カンフルスルホン酸など)で180を処理する。
iv:テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはDMFなどの溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムtert.-ブトキシドなどの塩基を用いたアルキル化により、低級アルキルまたはアリール-低級アルキル(R35)を導入し、181を得る。
v:例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基およびアリール基(R38)を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R38の導入に使用することができる。
vi:ベンジルオキシ基を開裂するため、その中間体を好都合には酸化アルミニウム上に吸着させたシアン化ナトリウムおよびメタノールで加熱する。
vii:ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、2,6-ジ-tert.-ブチル-ピリジンなどの塩基の存在下、適当なトリフラート試薬、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物で好適に処理する。
viii:例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基およびアリール置換基(R36)を導入し、182を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R36の導入に使用することができる。
ix:標準条件下、例えば、約0℃〜約室温の温度範囲で、酢酸およびジクロロメタン中、臭素を使用して臭素化を行う。
x:例えば、パラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、低級アルキル基、置換低級アルキル基、およびアリール置換基(R37)を導入し、184を得る。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R37の導入に使用することができる。
xi:酸性条件下、高い温度(好ましくは約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いて好適にエステル基を加水分解する。
xii:ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いてフタルイミド基を開裂する。
xiii:ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、形成された中間体遊離アミノ酸を保護し、185を得る。
タイプ(c2)のテンプレートは、スキーム38および39で示すようにして調製することができる。
i:Muller, K.; Obrecht, D.; Knierzinger, A.; Spiegler, C.; Bannwarth, W.; Trzeciak, A.; Englert, G.; Labhardt, A.; Schonholzer, P. Perspectives in Medicinal Chemistry, Editor Testa, B.; Kyburz, E.; Fuhrer, W.; Giger, R., Weinheim, New York, Basel, Cambridge: Verlag Helvetica Chimica Acta, 1993, 513-531; Bannwarth, W.; Gerber, F.; Grieder, A.; Knierzinger, A.; Muller, K.; Obrecht. D.; Trzeciak, A. Can. Pat. Appl. カナダ国特許CA2101599(131 ページ)に従って、3,7-ジメトキシフェノチアジン186を調製し、187に変換する。水素化により、例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒(チャコール上パラジウムなど)を用いて、187からベンジル基を開裂する。
ii:TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下、適当なアルキル化剤(R43-X'; X'= OTf, Br, I)と、液体アンモニアに溶解したナトリウムアミドまたはテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基を用いたアルキル化により、低級アルキル(R43)を導入する。同様の方法において、置換低級アルキル(R43)を導入することができる。したがって、例えば、R43=CH2COOR55およびCH2CH2COOR55は、それぞれ、適当な2-ハロ酢酸誘導体および3-ハロプロピオン酸誘導体による処理によって誘導することができる。ジアリールアミンについて周知であるその他の官能基化法を置換基R43の導入に使用することができる。
iii:約-20℃〜約室温の温度範囲で、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、過剰の三臭化ホウ素で好適に処理することにより、188のメトキシ基を開裂する。
iv:低級アルキル基、置換低級アルキル基またはアリール-低級アルキル置換基(R39およびR40)を導入するため、TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下であって、かつテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下において、中間体ビスフェノール誘導体を式R39-およびR40-X'(X'=OTf、Br、I)の試薬と好適に反応させる。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R39およびR40の導入に使用することができる。
v:酸性条件下、例えば、高い温度(例えば、約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いて、188および189のシアノ基をそれぞれ好適に加水分解する。
vi:ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて、中間体フタルイミド基を好適に開裂する。
vii:ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬で遊離アミノ基を好適に保護し、それぞれ190および191を得る。
i:酸性条件下、例えば、高い温度(例えば、約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いて、188のシアノ基を好適に加水分解する。
ii:ヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて、中間体のフタルイミド基を好適に開裂し、192を得る。
iii:192のオルト位二臭素化は、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素により行う。同様の方法において、R41=R42=NO2を酢酸中、HNO3で処理することにより導入し、R41=R42=CH2-NPhtをH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドで処理することにより導入することができる。周知である求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
iv:アミノ基を保護、好適には、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
v:カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、193を得る。
vi:好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、臭素により、192の部位選択的臭素化を行う。同様の方法において、R41=NO2は酢酸中、HNO3で処理することにより導入し、R41=CH2-NPtは、H2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドで処理することにより導入することができる。周知である求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41の導入に使用することができる。
vii:水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒中、ベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いて、アミノ基を好適にCbz保護する。
viii:カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、194を得る。
ix:好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、194については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基(R41)を、193については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基R41およびR42を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
x:例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒(チャコール上パラジウムなど)を用いた水素化により、Cbz基を除去する。
xi:そのエステル基を酸性条件下、例えば、高い温度(好ましくは、約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
xii:ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、それぞれ195および196を得る。
タイプ(c3)のテンプレートは、スキーム40および41で示すようにして調製することができる。
i:Muller, K.; Obrecht, D.; Knierzinger, A.; Spiegler, C.; Bannwarth, W.; Trzeciak, A.; Englert, G.; Labhardt, A.; Schonholzer, P. Perspectives in Medicinal Chemistry, Editor Testa, B.; Kyburz, E.; Fuhrer, W.; Giger, R., Weinheim, New York, Basel, Cambridge: Verlag Helvetica Chimica Acta, 1993, 513-531; Bannwarth, W.; Gerber, F.; Grieder, A.; Knierzinger, A.; Muller, K.; Obrecht. D.; Trzeciak, A. Can. Pat. Appl. カナダ国特許CA2101599(131ページ)に従って、197を市販のレソルフィン(resorufin)から調製し、198に変換することができる。ベンジル基を開裂するために、198を好適に水素化、例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒(チャコール上パラジウムなど)を用いて水素化する。
ii:TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下、液体アンモニアに溶解したナトリウムアミドまたはテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基を用いてR43-X'(X'=OTf、Br、I)とアルキル化することにより、低級アルキル(R43)を導入する。同様の方法において、置換低級アルキル(R43)を導入することができる。すなわち、例えば、R43=CH2COOR55およびCH2CH2COOR55は、それぞれ適当な2-ハロ酢酸誘導体および3-ハロプロピオン酸誘導体で処理することによって誘導することができる。周知であるジアリールアミノ基のその他の官能基化法を置換基R43の導入に使用することができる。
iii:約-20℃〜約室温の温度範囲において、ジクロロメタン中、過剰の三臭化ホウ素で処理することによって、199のメトキシ基を好適に開裂する。
iv:好ましくは、TDA-Iなどの相間移動触媒の存在下であって、かつテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはDMFに溶解した水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下において、中間体ビス-フェノール誘導体をR39およびR40-X'(X'=OTf、Br、I)と反応させる。フェノール基について周知であるその他の官能基化法を置換基R39およびR40の導入に使用することができる。
v:199および200のシアノ基をそれぞれ、酸性条件下、例えば、高い温度(好適には約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いて加水分解する。
vi:フタルイミド基をヒドラジン分解によって、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて開裂する。
vii:ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、遊離アミノ基を好適に保護し、それぞれ201および202を得る。
i:199のシアノ基を、酸性条件下、例えば、高い温度(例えば、約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
ii:中間体のフタルイミド基をヒドラジン分解により、例えば、エタノールなどの適当な溶媒中、ヒドラジン水化物を用いて好適に開裂し、203を得る。
iii:203のオルト位2臭素化は、好ましくは、酢酸およびジクロロメタン中、過剰の臭素で行う。同様の方法において、R41=R42=NO2は、酢酸中、HNO3を用いた処理により導入し、R41=R42=CH2-NPtは、H2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドを用いた処理により導入することができる。求電子芳香族置換反応によるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
iv:アミノ基を保護、好適には、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
v:カルボン酸基をエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、204を得る。
vi:203の部位選択的臭素化は、好ましくは酢酸およびジクロロメタン中、臭素を用いて行なわれる。同様の方法において、R41=NO2は酢酸中、HNO3を用いた処理により導入し、R41=CH2-NPtはH2SO4中、ヒドロキシメチルフタルイミドを用いた処理により導入することができる。
vii:アミノ基は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ジオキサンなどの適当な溶媒に溶解したベンジルオキシカルボニルクロリドまたはスクシンイミドなどの試薬を用いてCbz保護する。
viii:カルボン酸基はエステル化、好ましくは、DMFに溶解したDBUおよびヨウ化メチルを用いてエステル化し、205を得る。
ix:好都合にはパラジウム(0)触媒化Stille反応(Stille, J.K. Angew. Chem.1986, 68, 504)およびSuzukiカップリング反応(Oh-e, T.; Mijaura, N.; Suzuki, A. J. Org. Chem. 1993, 58, 2201)により、205については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基(R41)を、204については、低級アルキル置換基、置換低級アルキル置換基、およびアリール置換基R41およびR42を導入する。臭化アリールについて周知であるその他の官能基化法を置換基R41およびR42の導入に使用することができる。
x:例えば、エタノール、DMFおよび酢酸エチルなどの好適な溶媒中、H2および触媒(チャコール上パラジウムなど)を用いた水素化により、Cbz基を除去する。
xi:エステル基を酸性条件下、例えば、高い温度(好ましくは、約100℃)で、ジオキサンなどの適当な溶媒中、25%塩酸水溶液を用いて好適に加水分解する。
xii:ジオキサンおよび水、またはジクロロメタンなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基を用い、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルスクシンイミドなどの試薬により、中間体遊離アミノ酸を好適に保護し、それぞれ206および207を得る。
テンプレート(d)は、D. Obrecht, U. Bohdal, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883; D. Obrecht, C. Abrecht, M. Altorfer, U. Bohdal, A. Grieder, M. Kleber, P. Pfyffer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1315-1337に従って調製することができる。
テンプレート(e1)および(e2):R. Mueller, L. Revesz, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4091; H.-G. Lubell, W. D. Lubell, J. Org. Chem. 1996, 61, 9437; L. Colombo, M. DiGiacomo, G. Papeo, O. Carugo, C. Scolastico, L. Manzoni, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4031を参照されたい。
テンプレート(e3):S. Hanessian, B. Ronan, A. Laoui, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 1397を参照されたい。
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本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、微生物の増殖を抑制するか、あるいはそれらを死滅させるための広範囲の用途において使用することができる。特に、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)またはアシネトバクター(Acinetobacter)のような微生物の選択的な増殖抑制または死滅に使用することができる。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、例えば、消毒剤または防腐剤として、食料、化粧品、薬品および他の栄養素含有材料などの材料に用いることができる。また、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、動植物における微生物感染に関係する疾患の治療または予防に用いることができる。
消毒剤または防腐剤として使用するには、β-ヘアピンペプチド擬似体を、所望の材料に単独で添加するか、数種のβ-ヘアピンペプチド擬似体の混合物として添加するか、あるいは他の抗菌物質と併用して添加することができる。β-ヘアピンペプチド擬似体は単独で投与されてもよく、あるいは、当技術分野で周知の担体、希釈剤または賦形剤とともに適当な製剤として使用してもよい。
感染症、またはかかる感染症と関連のある疾患、特に嚢胞性繊維症、肺気腫および喘息のような呼吸器疾患; 外科手術的創傷、外傷性創傷または火傷による創傷のような皮膚疾患または軟部組織疾患; 伝染性下痢症、壊死性小腸大腸炎または盲腸炎のような胃腸疾患; 角膜炎または眼内炎のような眼疾患; 耳炎のような耳疾患; 脳膿瘍または髄膜炎のようなCNS疾患; 骨軟骨炎または骨髄炎のような骨疾患; 心内膜炎または心外膜炎のような心臓血管疾患; 副睾丸炎、前立腺炎または尿道炎のような泌尿器疾患(gastrourinal diseases)に関連した感染症を治療または予防するのに用いる場合、β-ヘアピンペプチド擬似体は単独で、あるいは、数種のβ-ヘアピンペプチド擬似体の混合物として、他の抗菌物質もしくは抗生物質、または抗癌剤、または抗ウイルス剤(例えば抗HIV剤)と組み合わせて、あるいは他の薬学的に活性のある物質と組み合わせて投与することができる。β-ヘアピンペプチド擬似体は、単独で、または医薬組成物として投与することができる。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を含む医薬組成物は、慣用の混合、溶解、造粒、コーティング錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入化(entrapping)または凍結乾燥工程の手段によって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用可能である調製品への活性β-ヘアピンペプチド擬似体の処理を容易にする、1種または複数種の生理学上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて慣用の方法により製剤化してもよい。適切な製剤は、選択する投与方法による。
局所投与では、当技術分野で周知のようにして、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液等として製剤化することができる。
全身投与製剤としては、注射、例えば皮下注射、静脈注射、筋肉注射、髄腔内注射、腹膜腔内注射による投与用として設計されたもの、並びに、経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
注射剤については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を適当な溶液、好ましくはヒンク液(Hink's solution)、リンガー液(Ringer's solution)または生理的塩類バッファーなどの生理学上適合するバッファーに溶解して製剤化することができる。その溶液には、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤化剤が含まれていてもよい。あるいは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、使用する前に、適当なビヒクル(例えば発熱性物質除去滅菌水)と一緒にするため、粉末形態であってもよい。
経粘膜投与については、浸透させるバリアに好適な浸透剤は、当技術分野で公知の製剤で用いられるものである。
経口投与については、本化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体と本発明の活性β-ヘアピンペプチド擬似体を組み合わせることにより容易に製剤化することができる。かかる担体により、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、治療する患者の経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。経口剤(例えば、粉剤、カプセル剤および錠剤など)については、好適な賦形剤として、糖類(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール)、セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)などの増量剤;造粒剤;ならびに結合剤などが挙げられる。所望であれば、架橋結合ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの崩壊剤を添加してもよい。また、所望であれば、固体剤形は、標準技術を用いて、糖衣してもよく、あるいは腸溶性コーティングをしてもよい。
経口液状製剤(例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液剤など)については、適当な担体、賦形剤または希釈剤として水、グリコール、油、アルコールなどが挙げられる。さらに、香料、防腐剤、着色剤などを添加してもよい。
口腔内投与については、組成物は、通常通り製剤化された錠剤、トローチ剤(lozenge)等の形態をとることができる。
吸入による投与については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、適当な推進薬(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素、または他の適当なガス)を使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で送達するのが好都合である。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は、測定された量を送達するバルブを装着することにより決定され得る。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の粉末混合物、およびラクトースまたはスターチなどの適当な粉末基剤を含有させて製剤化することができる。
また、本化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの適当な坐剤基剤を用いて、坐薬などの直腸用組成物または膣用組成物に製剤化することができる。
また、先に記載した製剤に加えて、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、デポー製剤(持続性製剤)として製剤化してもよい。かかる長時間作用製剤は、インプラント(例えば、皮下にまたは筋肉内へのインプラント(implantation))によって、または筋肉内注射によって投与することができる。かかる持続性製剤の製造については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を、適当な重合体材料もしくは疎水性材料(例えば、受容可能な油中のエマルジョンのような材料)、またはイオン交換樹脂、あるいはやや溶けにくい可溶塩などを用いて製剤化してもよい。
さらに、他の医薬送達システムでは、当技術分野で周知のリポソームおよびエマルジョンなどを使用してもよい。また、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用してもよい。さらに、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、治療薬を含有する固体ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性系を用いて送達することもできる。種々の徐放性材料はすでに確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に基づいて、数週間から100日以上までの間、化合物を遊離する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化させるさらなる方法を用いてもよい。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体が荷電残基を含有し得る場合、前記擬似体は、遊離塩基として、または薬学的に許容可能な塩類として、上記製剤のうちのいずれにも含まれ得る。薬学的に許容可能な塩類は、対応の遊離塩基形態であるよりも、水性溶媒および他のプロトン性溶媒中でより溶けやすいという傾向がある。
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物は、一般に、意図した目的を達成するのに有効な量で用いる。使用される量は、特定の用途に基づくことは理解されよう。
例えば、消毒剤または防腐剤としての使用については、抗菌薬として有効な量の本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体、またはその組成物を、消毒する材料または保存する材料に塗布するか添加する。抗菌薬として有効な量とは、目的の微生物群の増殖を抑制するか、あるいは目的微生物群を致死させる本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体または組成物の量を意味する。抗菌薬として有効な量は特定の用途に基づくが、消毒剤または防腐剤として使用するには、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物は、通常、比較的少量で、消毒する材料または保存する材料に添加するか、塗布する。一般には、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、消毒剤溶液または保存する材料の約5重量%未満、好ましくは1重量%未満、さらに好ましくは0.1重量%未満を含む。当業者であれば、特定の用途における本発明の抗菌薬として有効な量の特定のβ-ヘアピンペプチド擬似体を過度の実験を行うことなく、例えば、実施例で記載したin vitroアッセイを用いて決定することができるであろう。
微生物感染またはそのような感染に関連する疾患を治療または予防する用途については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体またはその組成物を治療上有効な量で投与するか、塗布する。治療上有効な量とは、微生物感染またはそれに関連する疾患の症状を改善するか、感染症またはそれに関連した疾患を改善し、治療し、もしくは予防するのに有効な量を意味する。治療上有効な量を決定することは、特に本明細書に記載した詳細な開示を鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。
消毒剤および防腐剤の場合のように、細菌感染症を治療または予防するための局所投与については、治療上の有効量を例えば、実施例で記載したin vitroアッセイを用いて決定することができる。その治療は、感染が目視される場合、または感染が目視されない場合であっても適用され得る。当業者であれば、局所感染を治療するために治療上有効な量を過度の実験を行うことなく決定することができるであろう。
全身投与については、治療上有効な量は、最初にin vitroアッセイから推定することができる。例えば、投与量は、細胞培養において決定したIC50(すなわち、細胞培養の50%まで致死させる試験化合物の濃度)、細胞培養において決定したMIC(すなわち、細胞培養の100%まで致死させる試験化合物の濃度)を含む循環β-ヘアピンペプチド擬似体濃度範囲に到達するように、動物モデルにおいて明確にすることができる。かかる情報を用いて、より正確にヒトでの有用な投与量を決定することができる。
また、初回量も当技術分野で周知の技術を用いて、in vivoデータ(例えば、動物モデル)から決定することができる。当業者は、ヒトへの投与を動物データに基づいて容易に最適化することができる。
抗菌物質としての用途のための投与量は、個別に調節することにより、治療効果を維持するのに十分な本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の血漿中濃度をもたらすことができる。治療上有効な血清中濃度は、毎日複数回投与することによって達し得る。
局所投与または選択的取り込みの場合には、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の有効な局所濃度は、血漿中濃度と関連していなくてもよい。当業者は、過度の実験を行うことなく、治療上有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
投与されるβ-ヘアピンペプチド擬似体の量は、もちろん、被験者の体重、病気の程度、投与方法および処方する医師の判断にもとづき、治療されている被験者によって左右される。
感染が検出可能である場合、または感染が検出困難である場合でさえ、抗菌療法は断続的に繰り返すことが可能である。その療法は、単独で、または他の薬物(例えば、抗生物質もしくは他の抗菌剤など)と併用して提供され得る。
通常、本明細書に記載したβ-ヘアピンペプチド擬似体の治療上有効な投与量により、実質的な毒性を誘発することなく、治療上の効果が得られる。
赤血球の溶血反応は、プロテグリン(protegrin)またはタキプレシン(tachyplesin)などの関連化合物の毒性を評価するのに用いられることが多い。値は、100μg/mlの濃度で観察される赤血球の溶解%として得られる。プロテグリンおよびタキプレシンなどのカチオン性ペプチドに対して検出される一般的な値は、広範囲の病原菌にわたる平均MIC値1〜5μg/mlで30〜40%の範囲に及んでいる。通常、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、プロテグリンおよびタキプレシンについて上述した活性レベルに匹敵するレベルにおいて、0.5〜10%の範囲で、多くの場合、1〜5%の範囲で溶血反応を示す。したがって、好ましい化合物は、低MIC値と、100μg/mlの濃度で観察される赤血球の低溶血%を示す。
細胞培養または実験動物における標準的薬学的手法によって、例えば、LD50(個体群の50%まで致死させる投与量)またはLD100(個体群の100%まで致死させる投与量)を決定することによって、本明細書に記載した本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の毒性を決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトでの使用に当たって毒性でない投与範囲を明確化するのに用いることができる。本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体の投与量は、ほとんど毒性がないか、または毒性がない有効量を含む、循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路により、その範囲内で変動し得る。各医師は、正しい製剤、投与経路および投与量を患者の状態を考慮して選ぶことができる(例えば、Finglら、1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1を参照されたい)。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであるが、いずれの方法においても本発明の範囲を限定するすることを意図するものではない。これらの実施例においては、以下の略語を使用する:
HBTU:1-ベンゾトリアゾール-1-イル-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Knorrら、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
HOAT:7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU:O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロウニウムヘキサフルオロホスフェート(Carpinoら、Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)。