EA024903B1 - Способ производства циклических ундекапептидов - Google Patents

Способ производства циклических ундекапептидов Download PDF

Info

Publication number
EA024903B1
EA024903B1 EA201492036A EA201492036A EA024903B1 EA 024903 B1 EA024903 B1 EA 024903B1 EA 201492036 A EA201492036 A EA 201492036A EA 201492036 A EA201492036 A EA 201492036A EA 024903 B1 EA024903 B1 EA 024903B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclosporin
chemical compound
ethyl
structural formula
methyl
Prior art date
Application number
EA201492036A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492036A1 (ru
Inventor
Фабрис Галлу
Бернард Рисс
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48444372&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024903(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201492036A1 publication Critical patent/EA201492036A1/ru
Publication of EA024903B1 publication Critical patent/EA024903B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/12—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by hydrolysis, i.e. solvolysis in general
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям, применимым для производства циклических ундекапептидов, таких как неиммуносупрессорное производное циклоспорина - алиспоривир. Циклоспорин ацилируют по боковой цепи бутенил-метил-треонина и затем подвергают реакции раскрытия кольца (раскрытие кольца происходит между остатками саркозина и N-метиллейцина). Это линейное пептидное промежуточное соединение подвергают расщеплению по методу Эдмана (удаление N-концевого остатка) для получения второго линейного декапептидного промежуточного соединения, например последовательности Val-N(Me)Leu-Ala-Ala-N(Me)Leu-N(Me)Leu-N(Me)Val-N(Me)Bmt-Abu-Sar, если использовался CsA.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым способам, новым стадиям способа и новым промежуточным соединениям, применимым для раскрытия кольца в производных циклоспорина и последующего получения циклических полипептидов, а именно циклических ундекапептидов, таких как алиспоривир (также известный как ΌΕΒ025, ОеЬю025 или ЭеЬю).
Уровень техники изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения циклических полипептидов, таких как, например, циклические ундекапептиды, такие как алиспоривир.
Алиспоривир представляет собой ингибитор циклофилина (Сур), применяемый для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), или вызванных ВГС нарушений, как описано в международной патентной заявке νθ 2006/038088. Кроме того, в международной патентной заявке νθ 2009/042892 описаны способы применения алиспоривира в лечении рассеянного склероза; в международной патентной заявке νθ 2009/098577 описаны способы применения алиспоривира в лечении мышечной дистрофии; в международной патентной заявке νθ 2008/084368 описаны способы применения алиспоривира в лечении врожденной мышечной дистрофии Улльриха.
Алиспоривир и его синтез описаны в международной патентной заявке νθ 00/01715. Алиспоривиру был присвоен регистрационный номер СА§ 254435-95-5.
Способы получения алиспоривира в лабораторном масштабе описаны ЕР. ОшсЬоих в Эе поиуеаих апа1одие8 бе Суе1оро8тте А сотте адеп! апй-Н1У-1 РЮ !Ье818, РаеиИе бек 8с1епсе8 бе Штуегейе бе Ьащаппе. 2002, в международной патентной заявке νθ 2006/038088 и в международной патентной заявке νθ 2008/084368.
Циклические ундекапептиды, как показано ниже, представляют собой циклические полипептиды структурной формулы (1а), где п=2.
Алиспоривир (структурная формула I) представляет собой циклический ундекапептид структурной формулы (1Ь), где п=2, аа1 представляет собой Э-МеА1а и аа2 представляет собой Е!Уа1.
Общая структурная формула цикло-(АХХ1-АХХ2-АХХ3-АХХ4-АХХ5-АХХ6-АХХ7-АХХ8-АХХ9-АХХ10-АХХ11) должна охватывать примеры из международной патентной заявки νθ 2010/052559 А1 как фрагментации, выполненной в ключевом фрагменте 8ат.
АХХ1 = МеВт!, Вт!, МеЬеи, дезокси-МеВт!, метиламинооктановая кислота,
АХХ2 = АЬи, А1а, ТЬг, Уа1, Ыуа,
АХХ3 = 8ат,
- 1 024903
АХХ4 = МеЬеи, Уа1,
АХХ5 = Уа1, Са,
АХХ6 = МеЬеи, Ьеи,
АХХ7 = А1а, АЬи,
АХХ8 = И-А1а,
АХХ9 = МеЬеи, Ьеи,
АХХ10 = МеЬеи, Ьеи,
АХХ11 = МеУа1, Уа1, И-М,еУа1 и все другие комбинации, охватываемые νθ 2010/052559 А1.
В течение последних нескольких лет циклоспорин А (СуА) использовался в качестве сырья для различных синтетических циклических ундекапептидов, которые являются пригодными для лечения воспалительных или вирусных заболеваний. Циклические ундекапептиды могут быть получены путем отбора штаммов, однако для получения большинства не встречающихся в природе производных необходимо химическое преобразование, которое основано на раскрытии кольца циклических полипептидов, например структурной формулы (1а) или структурной формулы (1Ь) и последующей аминокислотной замене.
Обычно циклический полипептид, например, структурной формулы (1а), раскрывают высокоселективным способом, и аминокислотный остаток удаляют путем расщепления по методу Эдмана для того, чтобы получить раскрытый циклический полипептид в качестве ключевого промежуточного соединения ^еидег, К.М. Ιη РерШек 1996; Катаде, К.; Ερΐοη, К., Ебк.; ТЬе Еигореап РерШек 8ос1е1у, 1996; рр. 173; Vеηде^. К.М. е1 а1., Те!гаЬебгоп Ьейегк 2000, 41, 7193). Многие ученые и компании применяют эту надежную и избирательную стратегию, в которой чистый циклоспорин А и очистка при помощи колоночной хроматографии используются для получения циклических ундекапептидов.
Кроме того, очистка продуктов, таких как раскрытый циклоспорин А, включает в себя несколько стадий очистки при помощи жидкостной хроматографии на силикагеле. Кроме получаемого умеренного общего выхода, основным недостатком этой схемы очистки является очень высокая стоимость стадий хроматографии. Крупномасштабные способы очистки таких продуктов, полученных из циклоспорина А или его структурных аналогов, описанные в литературе, как правило, включают в себя хроматографическую очистку или предварительную очистку при помощи адсорбционной хроматографии. За такой предварительной очисткой может следовать, например, экстракция, противоточная экстракция и/или сверхкритическая флюидная экстракция.
Однако, по-видимому, ни один из этих методов не является полностью удовлетворительным с точки зрения получения ключевых раскрытых промежуточных соединений с желаемыми требованиями к качеству, с приемлемым общим выходом и с приемлемой для производства в промышленных масштабах стоимостью, так как необходимы дорогостоящие предшественники высокого качества.
Авторы настоящего изобретения установили, что диметоксикарбениевые ионы (описанные в европейской патентной заявке ЕР 0908461 А1 (заявитель ΝονηΠίκ)) обладают тем же химизмом, что и оксониевые ионы (триметил или триэтилоксониевые соли Меервейна) при раскрытии кольца макроциклического полипептида. Новые условия предпочтительно могут быть получены ίη κίΐιι. что позволяет избежать контакта с опасными и гигроскопичными веществами, и могут осуществляться в различных растворителях, таких как, например, толуол, ксилол, анизол, без необходимости использования нежелательных хлорсодержащих растворителей, таких как дихлорметан или дихлорэтан, и без использования оксониевых солей Меервейна, которые являются производными генотоксичного эпихлоргидрина. Или определенная специальная карбениевая тетрафторборатная соль или образующаяся ίη кйи реакционноспособная молекула, получаемая путем реакции трехфтористого бора и ортоэфирного производного, предпочтительно триметилортоформиата, будет обеспечивать получение желаемых раскрытых полипептидов, таких как приведенное ниже химическое соединение 3.
Авторы настоящего изобретения разработали улучшенный способ, который сохраняет преимущество высокоизбирательной стратегии расщепления по методу Эдмана, но при этом включает в себя все преимущества вновь идентифицированных кристаллических промежуточных соединений.
Следующее изобретение относится к новым выделенным и кристаллизованным промежуточным соединениям, полученным в результате раскрытия кольца циклоспорина А
- 2 024903 циклоспорина В циклоспорина Ό или циклоспорина О
и способу их получения и очистки при помощи таких методов, как кристаллизация. Этот подход позволяет быстро, практично и намного более эффективно получать раскрытый циклоспорин А, циклоспорин В, циклоспорин Ό или циклоспорин О и может применяться для получения циклических ундекапептидов, таких как алиспоривир. Кроме того, способ настоящего изобретения может также применяться в отношении других циклоспоринов, которые могут быть раскрыты через ту же самую последовательность стадий. Было обнаружено, что на некоторых стадиях могут образовываться соли раскрытых циклоспоринов, такие как соли соляной кислоты (НС1), фтороборной кислоты (НВР4) или гексафторфосфорной кислоты (НРР6).
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим промежуточным соединениям, таким как сложные эфиры циклоспоринов, такие как ацетат, пивалат, и солям раскрытых циклоспорина А, циклоспорина В, циклоспорина Ό или циклоспорина О, таким как соль НС1, соль НВР4 или соль НРР6, и способам их получения.
Сущность изобретения
Предложен способ получения химического соединения структурной формулы 3 или его соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Данный способ включает в себя стадии ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А; раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А и кристаллизации ацетил-циклоспорина А с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3.
Предложен способ получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли
- 3 024903
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Данный способ включает в себя стадии расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и затем кристаллизации этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4.
Предложен способ получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Данный способ включает в себя стадии ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А; раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А и кристаллизации ацетил-циклоспорина А с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3
расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и затем кристаллизации этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли.
Предложено химическое соединение структурной формулы 3 или его соль
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Предложено химическое соединение структурной формулы 4 или его соль
- 4 024903
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены спектры протонного ЯМР химического соединения 3.
На фиг. 2 представлены спектры протонного ЯМР химического соединения 4.
Подробное описание изобретения
В общем виде способ настоящего изобретения для получения циклических полипептидов, а именно циклических ундекапептидов, таких как алиспоривир, показан на схеме ниже, однако эта общая схема может также быть использована для получения циклических полипептидов, а именно циклических ундекапептидов, являющихся производными циклоспорина А, В, Ό или С.
В частности, алиспоривир может быть получен путем преобразования циклоспорина А (химическое соединение (1), в котором К2 представляет собой этил) в химическое соединение формулы 4, как показано выше, путем ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А (2); раскрытия кольца; кристаллизации для получения химического соединения 3, расщепления химического соединения 3 по методу Эдмана; кристаллизации для получения химического соединения 4 и затем циклизации химического соединения 4 для получения алиспоривира (как показано ниже).
- 5 024903
Настоящее изобретение, в частности, относится к способам, описанным в каждом разделе. Настоящее изобретение также относится, независимо, к каждой отдельной стадии, описанной в последовательности осуществления способа в соответствующем разделе. Таким образом, любая и каждая отдельная стадия любого способа, состоящего из последовательности стадий, описанная здесь, сама по себе является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к тем вариантам осуществления способа, в которых химическое соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии этого способа, используется в качестве исходного материала.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые были специально созданы для получения химических соединений настоящего изобретения, к их применению и к способам их получения.
Следует отметить, что в настоящем описании пояснения, данные в одном разделе, также могут быть применимы для других разделов, если не указано иное.
Циклоспорин А, циклоспорин В, циклоспорин Ό или циклоспорин С или их соли могут быть получены, например, путем ферментации.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 3, включающему в себя стадии ацилирования циклоспорина А, циклоспорина В, циклоспорина Ό или циклоспорина С с образованием ацетил-циклоспорина А, В, Ό или С; раскрытия кольца и кристаллизации.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли, включающему в себя расщепление химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана (реакции, хорошо известной в данной области техники) и его кристаллизацию для получения химического соединения структурной формулы 4.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 3 или структурной формулы 4, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >80 по мас.%.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 3 или структурной формулы 4, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >85 по мас.%.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 3 или структурной формулы 4, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет от 60 до 80 мас.% по результатам анализа.
В вышеуказанных способах используются новые химические соединения настоящего изобретения. Следовательно, дополнительными объектами настоящего изобретения являются химические соединения, представленные ниже.
Химические соединения структурной формулы 3 или их соли
- 6 024903
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил, этил или пропил. Химические соединения структурной формулы 4 или их соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил, этил или пропил. Химические соединения структурной формулы 3 или их соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил. Химические соединения структурной формулы 4 или их соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил.
Следующие примеры представляют собой предпочтительные варианты осуществления стадий реакции, промежуточных соединений и/или способа настоящего изобретения и служат для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Получение НВР4 соли химического соединения 3 с солью Меервейна.
Проводили реакцию ацетил-циклоспорина А (100 г как есть) с тетрафторборатом триметилоксония (32 г) при температуре 20-25°С в дихлорметане (180 мл). Через 20 ч добавляли ацетонитрил (200 мл) и воду (650 мл) для того, чтобы осуществить гидролиз. После 3 ч при температуре 20-25°С фазы разделяли и реакционную смесь сушили путем азеотропной дистилляции с 2-метилтетрагидрофураном (замена растворителя дихлорметан на 2-метилтетрагидрофуран). Затем желаемый продукт кристаллизовали из 2метилтетрагидрофурана (900 мл) и 2-метокси-2-метилпропана (400 мл) для получения НВР4 соли химического соединения 3 в виде белого кристаллического порошка (63,9 г после высушивания, чистота >92%). 0,69, (3Н, д, 1=6,6 Гц); 0,71, (3Н, д, 1=6,5 Гц); 0,81, (6Н, м); [0,82, 0,89], (24Н, м); 0,90, (3Н, д, 1=6,6 Гц); 0,93, (3Н, д, 1=6,6 Гц); 1,16, (6Н, м); [1,23, 1,50], (4Н, м); 1,52, (1Н, м); [1,32, 1,73], (8Н, м); 1,59, (3Н,
- 7 024903 д, 1=6,0 Гц); 1,65, (2Н, м); 1,65, 2,13, (2Н, м); 1,93, 1,94, (3Н, с); 2,03, (1Н, м); 2,19, (1Н, м); 2,45, (3Н, с); 2,72, (3Н, с); 2,84, (3Н, с); 2,86, (3Н, с); 2,99, (3Н, с); 3,02, (3Н, с); 3,06, (3Н, с); 3,62, 3,68, (3Н, с); 3,78, (1Н, м); 3,87, 4,53, (1Н, д, 1=17,2 Гц, 18,6 Гц); 4,10, 4,26, (1Н, д (1=18,6 Гц, 16,8 Гц); 4,23, (1Н, м); 4,60, (1Н, м); 4,62, (1Н, м); 4,66, (1Н, м); 5,02, (1Н, м); 5,13, (1Н, дд, 1=11,3 Гц, 4,7 Гц); 5,26, (1Н, м); 5,29, (1Н, м); 5,32, (1Н, м); 5,36, (1Н, м); 5,39, (2Н, м); 7,72, (1Н, д, 1=7,3 Гц); 8,14, (1Н, д, 1=7,3 Гц); 8,21, 8,35, (1Н, д, 1=7,3 Гц, 8,1 Гц); 8,85, (2Н, с, ушир); 8,96, (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Получение НВР4 соли химического соединения 3 с использованием триметилортоформиата и эфирата трехфтористого бора.
Раствор ацетил-циклоспорина А (10 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли при температуре -15°С в суспензию диметоксикарбения тетрафторбората, полученную при температуре -20°С путем медленного добавления трехфтористого бора (2 мл) в раствор триметилортоформиата (2 мл) в дихлорметане (20 мл). После добавления суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20
ч. После этого добавляли ацетонитрил (10 мл) и воду (10 мл). После 2 ч перемешивания при температуре 0°С проводили разделение фаз. Затем после промывания органической фазы водой, замены растворителя на 2-метилтетрагидрофуран и насыщения 2-метокси-2-метилпропаном получали химическое соединение 3 в виде твердого белого вещества, которое сушили под вакуумом (5,1 г, чистота >90%) (см. фиг. 1).
Получение НВР4 соли химического соединения 4.
Ранее полученную соль химического соединения 3 (34,62 г) загружали в реактор вместе с карбонатом натрия (4,8 г), толуолом (50 мл) и водой (50 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 20-25°С в течение 30 мин и проводили разделение фаз. Фенилизотиоцианат (3,81 г) добавляли по каплям в течение 1 ч при температуре 20-25°С и полученную реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Затем добавляли метанол (20 мл) и 48%-ный раствор фтороборной кислоты в воде (2,5 г) и эту смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Затем добавляли воду (25 мл) и проводили разделение фаз. Водные фазы экстрагировали еще раз толуолом (50 мл) и затем экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (100 мл). Органический экстракт азеотропно сушили и желаемый продукт кристаллизовали из 2метилтетрагидрофурана (100 мл) и 2-метокси-2-метилпропана (50 мл) для получения НВР4 соли химического соединения 4 в виде белого кристаллического порошка (приблизительно 30 г после высушивания, чистота >93%) (см. фиг. 2). 0,69, (3Н, д, 1=6,2 Гц); 0,73, (3Н, д, 1=7,0 Гц); 0,81, (3Н, т, 1=7,3 Гц, 7,3 Гц); 0,82, (3Н, м); 0,85, (9Н, м); 0,88, (6Н, м); 0,91, (3Н, д, 1=7,0 Гц); 0,93, (3Н, д, 1=6, 6 Гц); 0,99, (3Н, д, 1=7,0 Гц); 1,17, (6Н, д, 1=6,6 Гц); [1,30...1,55], (9Н, м); 1,60, (3Н, д, 1=5,5 Гц); [1,56...1,72], (4Н, м); 1,93, 1,95 (3Н, с); 2,09, (1Н, м); 2,14, (1Н, м), 2,20, (1Н, м); 2,74, (3Н, с); 2,82, 3,06, (3Н, с); 2,84, (3Н, с); 2,87, (3Н, с); 2,94, (3Н, с); 3,02, (3Н, с); 3,63, 3,68, (3Н, с); 3,88, 4,52, (1Н, д, 1=17,2 Гц, 18,6 Гц); 4,10, 4,24, (1Н, д, 1=18,7 Гц, м); 4,24, (2Н, м); 4,39, 4,62, (1Н, м); 4,66, (1Н, м); 5,02, (1Н, м); 5,08, (1Н, м); 5,26, (2Н, м); 5,32, (1Н, м); 5,37, (1Н, м); 5,39, (2Н, м); 7,84, 8,51 (1Н, д, 1=7,3 Гц, 8,1 Гц); 7,98, (3Н, с, ушир); 8,07, 8,18 (1Н, д, 1=7,7 Гц, 7,3 Гц); 8,13, 8,27, (1Н, д, 1=7,3 Гц, 8,1 Гц).
Получение алиспоривира.
Вышеописанное промежуточное соединение 4 (приблизительно 109 г) порциями добавляли при температуре 15°С в смесь толуола и карбоната натрия/воды и перемешивали в течение 3 ч при температуре 15°С. Водную фазу отделяли. Дипептид (приблизительно 28 г) и Ν-гидроксибензотриазол моногидрат (8,1 г) добавляли при температуре 0°С. В смесь добавляли воду (2,5 мл) и прибавляли Νметилморфолин (17,9 г) при температуре 10°С с последующим прибавлением раствора дициклогексилкарбодиимида (21,9 г) в толуоле при температуре -10°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение периода времени, равного 10 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали 5%-ным раствором карбоната натрия, 5%ным солевым раствором, 2М соляной кислотой и 10%-ным солевым раствором. Органическую фазу снова фильтровали и концентрировали при температуре 50°С в вакууме.
Борогидрид натрия (0,59 г) растворяли в диглиме (14,3 г) при температуре от 20 до 40°С. Мутный раствор охлаждали до 12-16°С. При этой температуре добавляли глицин (0,59 г). Ранее полученный продукт (6,2 г) в растворе в приблизительно 6 г толуола прибавляли к белой суспензии при температуре 1216°С. Затем ускоряли восстановление путем добавления метанола в толуоле при температуре 12-16°С. Это добавление было контролируемым и осуществлялось 3 порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч и добавляли останавливающий раствор (водная уксусная кислота) при внутренней температуре 10-20°С. Скорость добавления изменяли сообразно с выделением водорода (не накоплением). Фазы разделяли, верхнюю органическую фазу продукта экстрагировали водой и затем концентрировали.
Ранее полученный продукт (5 г) растворяли в толуоле (приблизительно 5 г) и прибавляли в течение периода времени 40-60 мин к раствору серной кислоты (0,8 г) в метаноле (50 мл) при температуре 50°С. Спустя приблизительно 2 ч раствор охлаждали до температуры 15-20°С и прибавляли к нему 25%-ный раствор гидроксида бензилтриметиламмония (приблизительно 12 г) в метаноле (экзотермическая реакция). После 2 ч прибавляли воду и смесь перемешивали в течение приблизительно 20 ч при температуре 22°С. После завершения раствор охлаждали до температуры 10-15°С, разбавляли водой и нейтрализовали разбавленной серной кислотой. После отделения верхней толуоловой фазы из нижней фазы продукта
- 8 024903 удаляли метанол путем дистилляции. Отделенный маслянистый продукт экстрагировали этилацетатом и последовательно промывали водой и солевым раствором, доводя значение рН до 7,0-7,5 разбавленной серной кислотой. Затем органическую фазу азеотропно сушили и осаждали холодным гептаном с температурой 0-5°С. Суспензию продукта фильтровали, промывали гептаном и сушили под вакуумом при температуре 60°С.
Растворенный в дихлорметане предшественник аминокислоты ундекапептида (от 5 до 13% от общей конечной массы) и растворенный в дихлорметане ДЦК добавляли одновременно и непрерывно в течение примерно 10 ч в смесь 6-хлоргидроксибензотриазола (С1-НОВТ) и Ν-метилморфолина (ΝΜΜ) в дихлорметане при температуре 40°С. В конце добавления смесь перемешивали в течение еще 2 ч, фильтровали для удаления соли ДЦМ и концентрировали для получения алиспоривира в виде неочищенного продукта.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения химического соединения структурной формулы 3 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил, включающий стадии ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А; раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А и кристаллизации ацетил-циклоспорина А с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3.
  2. 2. Способ по п.1 получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил, включающий стадии расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и последующую кристаллизацию этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4.
  3. 3. Способ получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил, включающий стадии:
    ί) ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А; ίί) раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А и ίίί) кристаллизации ацетил-циклоспорина А с раскрытым кольцом для получения химического со- 9 024903 единения структурной формулы 3 (3) или его соли;
    ίν) расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и последующую
    ν) кристаллизацию этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли.
  4. 4. Химическое соединение структурной формулы 3 или его соль (3) где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил.
  5. 5. Химическое соединение структурной формулы 4 или его соль где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил.
  6. 6. Способ по п.1 или 3, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >80 мас.%.
  7. 7. Способ по п.6, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >85 мас.%.
  8. 8. Способ по п. 1 или 3, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет от 60 до 80 мас.% по результатам анализа.
  9. 9. Способ получения химического соединения структурной формулы 3 или его соли из циклоспорина А, циклоспорина В, или из циклоспорина Ό, или из циклоспорина С (3)
    - 10 024903 где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил, включающий стадии ацилирования циклоспорина А, В, Ό или О с образованием ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О; раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О и кристаллизации ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3.
  10. 10. Способ по п.9 получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил, включающий стадии расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и последующей кристаллизации этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4.
  11. 11. Способ получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил, включающий стадии:
    νί) ацилирования циклоспорина А, В, Ό или О с образованием ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О; νίί) раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О и νίίί) кристаллизации ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3 или его соли (3) ίχ) расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и последующей
    χ) кристаллизации этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли.
  12. 12. Способ по п.9 или 11, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >90 мас.%.
  13. 13. Способ по п.12, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >92 мас.%.
  14. 14. Способ по п.9 или 11, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет от 60 до 80 мас.% по результатам анализа.
  15. 15. Химическое соединение структурной формулы 3 или его соль
    - 11 024903 (3) где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил.
  16. 16. Химическое соединение структурной формулы 4 или его соль где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил.
EA201492036A 2012-05-09 2013-05-08 Способ производства циклических ундекапептидов EA024903B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261644616P 2012-05-09 2012-05-09
PCT/EP2013/059672 WO2013167703A1 (en) 2012-05-09 2013-05-08 Process for the manufacture of cyclic undecapeptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492036A1 EA201492036A1 (ru) 2015-02-27
EA024903B1 true EA024903B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=48444372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492036A EA024903B1 (ru) 2012-05-09 2013-05-08 Способ производства циклических ундекапептидов

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20150087808A1 (ru)
EP (1) EP2847211A1 (ru)
JP (3) JP2015517481A (ru)
KR (1) KR20150006435A (ru)
CN (2) CN104284902A (ru)
AR (1) AR090964A1 (ru)
AU (2) AU2013257989A1 (ru)
BR (1) BR112014027648A2 (ru)
CA (1) CA2868940A1 (ru)
CL (1) CL2014003014A1 (ru)
CO (1) CO7141428A2 (ru)
EA (1) EA024903B1 (ru)
EC (1) ECSP14030537A (ru)
HK (1) HK1202555A1 (ru)
IL (1) IL235428A0 (ru)
IN (1) IN2014DN08483A (ru)
MA (1) MA20150231A1 (ru)
MX (1) MX2014013613A (ru)
PE (1) PE20142433A1 (ru)
PH (1) PH12014502499A1 (ru)
SG (1) SG11201406303XA (ru)
TN (1) TN2014000411A1 (ru)
TW (1) TW201350508A (ru)
WO (1) WO2013167703A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693820A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 武汉药明康德新药开发有限公司 一种降解环孢菌素a的方法
CN110799523A (zh) 2017-05-12 2020-02-14 中外制药株式会社 用于制备环状有机化合物的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001715A1 (fr) * 1998-07-01 2000-01-13 Debiopharm S.A. Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore
WO2000046239A1 (fr) * 1999-02-05 2000-08-10 Debiopharm S.A. Derives de cyclosporine et procede de preparation desdits derives
WO2006038088A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Debiopharm Sa Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin
WO2010088573A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT401177B (de) 1993-10-22 1996-07-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-derivaten
RU2290196C2 (ru) * 2001-04-20 2006-12-27 Дебиофарм С.А. Модифицированный циклоспорин, который можно использовать в качестве пролекарства, и его применение
CA2461740C (en) * 2001-10-19 2013-02-12 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
TW200505946A (en) 2003-04-08 2005-02-16 Hoffmann La Roche Process for preparation of cyclosporin a analog
TW200635954A (en) * 2004-12-17 2006-10-16 Isotechnika Inc Metabolites of cyclosporin analogs
EP2124992A2 (en) 2007-01-04 2009-12-02 Debiopharm S.A. Non-immunosuppressive cyclosporin for treatment of ullrich congenital muscular dystrophy
NZ584356A (en) 2007-09-26 2011-10-28 Univ Oregon Health & Science Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies
US7910378B2 (en) * 2007-12-14 2011-03-22 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods for detection of hydrophobic drugs
WO2009098533A1 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Debiopharm Sa Non -immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy
WO2010052559A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Cycloundecadepsipeptide compounds and use of said compounds as a medicament
US8536114B2 (en) * 2008-12-31 2013-09-17 Scynexis, Inc. Macrocycles
WO2012021796A2 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 S&T Global, Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001715A1 (fr) * 1998-07-01 2000-01-13 Debiopharm S.A. Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore
WO2000046239A1 (fr) * 1999-02-05 2000-08-10 Debiopharm S.A. Derives de cyclosporine et procede de preparation desdits derives
WO2006038088A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Debiopharm Sa Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin
WO2010088573A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection

Also Published As

Publication number Publication date
AR090964A1 (es) 2014-12-17
HK1202555A1 (en) 2015-10-02
US9840534B2 (en) 2017-12-12
SG11201406303XA (en) 2014-11-27
TW201350508A (zh) 2013-12-16
CL2014003014A1 (es) 2015-03-06
JP2015517481A (ja) 2015-06-22
AU2016222370B2 (en) 2017-10-05
US20150087808A1 (en) 2015-03-26
AU2016222370A1 (en) 2016-09-15
JP2018035154A (ja) 2018-03-08
TN2014000411A1 (en) 2015-12-21
ECSP14030537A (es) 2015-09-30
US20160304554A1 (en) 2016-10-20
AU2013257989A1 (en) 2014-10-23
WO2013167703A9 (en) 2014-11-20
WO2013167703A1 (en) 2013-11-14
KR20150006435A (ko) 2015-01-16
CN104284902A (zh) 2015-01-14
MX2014013613A (es) 2015-02-12
CA2868940A1 (en) 2013-11-14
EA201492036A1 (ru) 2015-02-27
EP2847211A1 (en) 2015-03-18
PH12014502499A1 (en) 2014-12-22
BR112014027648A2 (pt) 2017-06-27
MA20150231A1 (fr) 2015-07-31
CO7141428A2 (es) 2014-12-12
JP2020033349A (ja) 2020-03-05
PE20142433A1 (es) 2015-02-02
IN2014DN08483A (ru) 2015-05-08
IL235428A0 (en) 2014-12-31
CN108715606A (zh) 2018-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107474107B (zh) Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物
KR102303092B1 (ko) 합성 펜타펩티드의 제조법
JP2020033349A (ja) 環式ウンデカペプチドの製造方法
JP2002502378A (ja) グアニジル化試薬
CN112876502B (zh) 一种n-三甲基硅乙氧羰基-n-甲基-l/d-亮氨酸的制备方法
CN113667007A (zh) 一种索马鲁肽侧链的液相制备方法
CN103665109A (zh) 成骨生长肽碳端五肽的合成方法
WO2013131978A1 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of a viral protease inhibitor
KR101331984B1 (ko) 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체
KR100336139B1 (ko) 신규의펩티드활성물질및그의제조방법
US5677423A (en) Process for performing retro-aldol reaction
RU2330045C2 (ru) Способ получения бициклических пептидных соединений
CN109438363B (zh) 一种环(亮氨酰-精氨酰)二肽盐的液相高纯度规模化合成方法
Mazur A protected angiotensin II
CN107827956B (zh) 一种活性环八肽Reniochalistatin E及其类似物的合成方法
EP3245190B1 (en) Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride
RU2527454C1 (ru) Способ получения гидрохлорида этиламида l-пролина
CN113024637A (zh) 一种以水溶性炔酰胺作为缩合剂制备卡非佐米的方法
CN113461775A (zh) 一种多肽化合物的制备方法
CN116606233A (zh) 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的制备方法
CN116355047A (zh) 一种高选择性k阿片受体完全激动剂的合成方法
Sureshbabu et al. HOAt. DCHA as co-coupling agent in the synthesis of peptides employing Fmoc-amino acid chlorides as coupling agents: Application to the synthesis of β-casomorphin
WO2012020231A1 (en) Chemical ligation by ring opening of oxo-thiomorpholines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU