JP7279073B2 - O-置換セリン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
1.Williamsonエーテル合成法を利用して塩基存在下でセリンとアルキルハライドから製造する方法、あるいはその改良法(非特許文献3)。
2.酸触媒存在下でセリンとトリクロロアセトイミダートから製造する、Schmidt Glycosylationを応用した合成法(非特許文献4)。
3.パラジウム触媒存在下でセリンと炭酸アリルエステルから製造する合成法(非特許文献5)。
これらは、セリンにアルキル基を直接的に導入する方法である。
4.セリンから誘導したアジリジン化合物をルイス酸もしくはブレンステッド酸触媒の存在下でアルコールと反応する合成法(特許文献1、2)。
5.セリンから誘導した環状スルファミダートを塩基の存在下でアルコールと反応させる方法(非特許文献6)。
これらはセリンから誘導した中間体を介してO-アルキル置換セリン誘導体を製造する方法である。
非特許文献2に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
非特許文献3に記載の塩基存在下での方法では、セリンの水酸基が脱離することが知られており、反応性の高いベンジルエーテルの製造に限定される。
非特許文献4に記載のトリクロロアセトイミダートから製造する方法では、製造できるO-置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
非特許文献5に記載のアリルエーテルのカップリング反応による方法では、製造できるO-置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
非特許文献6に記載のセリンから誘導したスルファミダートを用いる方法では、高収率で製造可能なO-置換セリン誘導体は、もっぱらフェノール等の芳香環で置換されたO-置換セリンに限られていて、アルキルアルコールと反応させることで得られるO-アルキル置換セリン誘導体の合成はわずか16%の収率で得られる一例が報告されているのみである。すなわち、環状スルファミダートとアルコールを作用させて満足できる位置選択性と収率と光学純度を達成したO-アルキル置換セリン誘導体の合成例は極めて限定的と言える。
〔1〕以下の工程を含む、一般式(I):
[式中、
R1は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいC3-C8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
R2はC1-C6アルキルまたはアミノ基の保護基であり、
R4はカルボキシル基の保護基であり、
L1は単結合または-CH2-であり、
L2は単結合または-CH2-であり、
nは1または2であり、
但し、L1が-CH2-である場合、L2は単結合であり、L2が-CH2-である場合、L1は単結合である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法:
工程A:環化試薬と、一般式(V):
[式中、R2、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV):
[式中、R2、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程B:一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II):
[式中、R2、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程C:一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をR1OH(式中、R1は上記と同義である)と反応させて、一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
〔2〕以下の工程を含む、一般式(I):
[式中、
R1は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいC3-C8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
R2は水素であり、
R4はカルボキシル基の保護基であり、
L1は単結合または-CH2-であり、
L2は単結合または-CH2-であり、
nは1または2であり、
但し、L1が-CH2-である場合、L2は単結合であり、L2が-CH2-である場合、L1は単結合である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法:
工程A:環化試薬と、一般式(V’):
[式中、R2’はアミノ基の保護基であり、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV’):
[式中、R2’、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程B:一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II’):
[式中、R2’、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程C:一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をR1OH(式中、R1は上記と同義である)と反応させて、前記一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
〔3〕一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のR4で表されるカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式(I’):
[式中、R1、R2、L1、L2、及びnはそれぞれ〔1〕または〔2〕と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程(工程D)をさらに含む、〔1〕または〔2〕に記載の方法。
〔4〕一般式(I’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のアミノ基にR3で表される基を導入して、一般式(I’’):
[式中、R1、R2、L1、L2、及びnはそれぞれ〔1〕または〔2〕と同義であり、R3はアミノ基の保護基またはC1-C4アルキルである。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程(工程E)をさらに含む、〔3〕に記載の方法。
〔5〕R1が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される1つまたは複数の置換基を有していてもよい、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
R2が、Boc基、Fmoc基、Cbz基またはAlloc基から選択され、
R4が、ベンジルまたはtert-Buである、
〔1〕、〔3〕、または〔4〕に記載の方法。
〔6〕R1が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される1つまたは複数の置換基を有していてもよい、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
R2’が、Boc基、Fmoc基、Cbz基、またはAlloc基から選択され、
R4が、ベンジル、またはtert-Buである、
〔2〕~〔4〕のいずれかに記載の方法。
〔7〕R3が、Boc基、Fmoc基、Cbz基、Alloc基またはメチルから選択される、〔4〕に記載の方法。
〔8〕工程Aで用いられる環化試薬が、塩化チオニルである、〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の方法。
〔9〕工程Bで用いられる酸化剤が、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせである、〔1〕~〔8〕のいずれかに記載の方法。
〔10〕一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、1.5~5当量の過ヨウ素酸塩、および0.01~0.2当量のルテニウム触媒が用いられる、〔9〕の方法。
〔11〕工程Bが、アセトニトリルと水の混合溶媒中で行われる、〔1〕~〔10〕のいずれかに記載の方法。
〔12〕工程Cが、酸性塩の存在下で行われる、〔1〕~〔11〕のいずれかに記載の方法。
〔13〕酸性塩がNaH2PO4、KH2PO4またはCsH2PO4である、〔12〕に記載の方法
〔14〕一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、2~5当量のNaH2PO4、KH2PO4またはCsH2PO4が用いられる、〔13〕に記載の方法。
〔15〕工程Cが、2、2、2-トリフルオロエタノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、または2-メチルテトラヒドロフラン中で行われる、〔1〕~〔14〕のいずれかに記載の方法。
〔16〕工程Cが、-20℃~当該工程で用いられる溶媒の沸点付近の温度で行われる、〔1〕~〔15〕のいずれかに記載の方法。
〔17〕工程Cが、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含み、その抽出液が濃縮乾固されずに工程Dで用いられる、〔1〕~〔16〕のいずれかに記載の方法。
〔18〕工程Dが、Pd触媒の存在下で行われる、〔3〕~〔17〕のいずれかに記載の方法。
〔19〕工程Dが、水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムの存在下で行われる、〔18〕の方法。
〔20〕工程Aが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル中で行われ、かつ一般式(V)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(V’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、1.5~5当量の塩化チオニルが用いられる、〔1〕~〔19〕のいずれかに記載の方法。
〔21〕工程Aが、-30℃~0℃の温度で行われる、〔20〕に記載の方法。
AcOEt:酢酸エチル
Alloc基:アリルオキシカルボニル基
t-Bu基:tert-ブチル基
Boc基:tert-ブトキシカルボニル基
Cbz基:ベンジルオキシカルボニル基
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
Fmoc基:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基
MeCN:アセトニトリル
NMP:N-メチルピロリドン
TEA:トリエチルアミン
TFE:2,2,2-トリフルオロエタノール
THF:テトラヒドロフラン
次に本発明の化合物の一般的な製造方法について説明する。
ある局面において、式(I)で示される化合物は、例えば、以下に示す工程C(付加開環反応)を含む製造方法1により製造することができる。
製造方法1:
製造方法3:
製造方法4-1:
製造方法4-2:
製造方法5-1:
製造方法5-2:
製造方法6:
装置:Waters社製UPLC ACQUITY;
カラム:BEH(1.7μm,2.1mmI.D.x50mm,Waters社製);
移動相:0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水(A)及び0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル(B);
溶出法:5%Bから100%B(4.0分)、100%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出;
流速:0.5mL/分。
カラム温度:35℃。
装置:Waters社製UPLC ACQUITY;
カラム:BEH(1.7μm,2.1mmI.D.x50mm,Waters社製);
移動相:0.1%ギ酸を含有する水(A)及び0.1%ギ酸を含有するアセトニトリル(B);
溶出法:5%Bから100%B(4.0分)、100%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出;
流速:0.5mL/分。
カラム温度:25℃。
装置:Waters社製UPLC ACQUITY;
カラム:CHIRALCELL OD-3R(3.0μm,4.6mmI.D.x50mm,ダイセル社製);
移動相:0.1%ギ酸を含有する水(A)及び0.1%ギ酸を含有するアセトニトリル(B);
溶出法:5%Bから100%B(4.0分)、100%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出;
流速:1.5mL/分。
カラム温度:25℃。
装置:Waters社製UPLC ACQUITY;
カラム:CHIRALPAK IA-3(3.0μm,4.6mmI.D.x50mm,ダイセル社製);
移動相:10mM酢酸アンモニウムを含有する水(A)及び10mM酢酸アンモニウムを含有するメタノール(B);
溶出法:5%Bから60%B(0.5分)、60%Bから80%B(3.0分)、80%Bから100%B(0.5分)、100%Bで保持(0.5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出;
流速:1.2mL/分。
カラム温度:25℃。
装置:Waters社製UPLC ACQUITY;
カラム:CHIRALPAK IG-3(3.0μm,4.6mmI.D.x50mm,ダイセル社製);
移動相:10mM酢酸アンモニウムを含有する水(A)及び10mM酢酸アンモニウムを含有するメタノール(B);
溶出法:5%Bから60%B(0.1分)、60%Bから100%B(3.4分)、100%Bで保持(1.0分)のステップワイズな溶媒勾配溶出;
流速:1.2mL/分。
カラム温度:25℃。
実施例1:(4S)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダート-4-カルボン酸ベンジル
1) 塩化チオニル 16.1g(135mmol)、酢酸エチル 400mLからなる溶液を-15℃に冷却し、Boc-Ser-OBzl 20g(68mmol)、酢酸エチル 50mLからなる溶液を5分かけて滴下した。そのままの温度で5分撹拌した後、ピリジン 26.8g(338mmol)を5分かけて滴下した。そのままの温度で15分撹拌した後、室温で22時間撹拌した。反応混合物に水 200mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を1N-塩酸 200mLおよび10%食塩水 200mLで洗浄した後、減圧下濃縮することで(4S)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダイトカルボン酸ベンジル 23.9gの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間:2.87分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:99.2%(検出波長205nm、保持時間:2.77分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.50(9H、s)、4.67(1H、dd、J=9.6、2.0)、4.76(1H、dd、J=9.6、6.4)、4.80-4.86(1H、m)、5.23(1H、d、J=12.0)、5.32(1H、d、J=12.0)、7.30-7.42(5H、m)
1) (4S)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 6.00g(16.7mmol)、1-プロパノール 120mLからなる混合物を90℃に加熱しながら12時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル 240mL、5%炭酸水素ナトリウム水 240mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を10%食塩水 240mLで洗浄することでH-Ser(n-Pr)-OBzlを酢酸エチル溶液として得た。
光学純度:99.5%ee(検出波長205nm、保持時間2.76分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:87.3%(検出波長205nm、保持時間1.42分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
光学純度:99.6%ee(検出波長205nm、保持時間3.35分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:96.2%(検出波長205nm、保持時間2.74分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(DMSO-d6、400MHz)δ:0.84(3H、t、J=7.2)、1.42-1.56(2H、m)、3.28-3.42(2H、m)、3.56-3.70(2H、m)、4.16-4.34(4H、m)、7.32(2H、dt、J=7.2、0.8)、7.42(2H、t、J=7.6)、7.61(1H、d、J=8.0)、7.74(2H、d、J=7.8)、7.89(2H、d、J=7.6)、12.76(1H、brs)yy
1) (4S)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル 1.00g(2.8mmol)、2-プロパノール 20mLからなる混合物を80℃に加熱しながら36時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル 20mL、5%炭酸水素ナトリウム水 20mL、10%食塩水 20mLを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をH-Ser(i-Pr)-OBzlを酢酸エチル溶液として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:84.4%(検出波長205nm、保持時間1.38分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間3.25分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:98.7%(検出波長205nm、保持時間2.74分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(DMSO-d6、400MHz)δ:1.06(3H、d、J=6.0)、1.08(3H、d、J=6.0)、3.48-3.66(3H、m)、4.10-4.32(4H、m)、7.33(2H、dt、J=7.6、0.8)、7.42(2H、t、J=7.0)、7.56(1H、d、J=8.0)、7.74(2H、d、J=7.8)、7.89(2H、d、J=7.6)、12.73(1H、brs)
(4S)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル 50mg(0.10mmol)、2-メチルプロパン-1,2-ジオール 1.00mLからなる混合物を80℃に加熱しながら30時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間1.78分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:73.3%(検出波長205nm、保持時間1.22分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
(4S)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル 25mg(0.07mmol)、1-ブタノール 0.50mLからなる混合物を80℃に加熱しながら24時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:77.0%(検出波長205nm、保持時間1.83分、高速液体クロマトグラフィーの条件1)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:252.48(M+H+)
(4S)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル 25mg(0.07mmol)、3-メチルブタノール 0.50mLからなる混合物を80℃に加熱しながら24時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:73.9%(検出波長205nm、保持時間2.00分、高速液体クロマトグラフィーの条件1)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:266.52(M+H+)
(4S)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 1.00g(2.8mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール 10mLからなる混合物を70℃に加熱しながら4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル 20mL、5%食塩水 40mLを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層を減圧下濃縮して(4S)-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル 734mgを粗精製物として得た。
得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル-ヘキサン)で精製し(4S)-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 649mg(収率:90.2%)を淡黄色固体として得た。
UV強度比:99.6%(検出波長205nm、保持時間1.94分、高速液体クロマトグラフィーの条件1)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:4.44-4.52(1H、m)、4.56(1H、dd、J=8.8、5.6)、4.74(1H、dd、J=8.8、7.6)、5.09-5.18(1H,m)、5.27(1H、d、J=11.6)、5.30(1H、d、J=11.6)、7.32-7.44(5H、m)
実施例8:(4R)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダート-4-カルボン酸ベンジル
1) 塩化チオニル 8.05g(67.7mmol)、アセトニトリル 140mLからなる溶液を-40℃に冷却し、D-Boc-Ser-OBzl 10.0g(33.8mmol)、アセトニトリル 30mLからなる溶液を5分かけて滴下した。そのままの温度で5分撹拌した後、ピリジン 13.4g(169mmol)を5分かけて滴下した。そのままの温度で5分撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水 340mL、および、酢酸エチル 170mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を5%炭酸水素ナトリウム水 170mL、および、0.5N-塩酸 170mLと10%食塩水 170mLの混合溶液で洗浄した後、減圧下濃縮することで(4R)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダイトカルボン酸ベンジル 10.76gの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間2.93分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:97.7%(検出波長205nm、保持時間2.77分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.49(9H、s)、4.67(1H、dd、J=9.6、2.2)、4.76(1H、dd、J=9.6、6.4)、4.80-4.86(1H、m)、5.23(1H、d、J=12.0)、5.32(1H、d、J=12.0)、7.30-7.42(5H、m)
1)反応混合物:(4R)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 1.00g(2.8mmol)、1-プロパノール 20mLからなる混合物を90℃に加熱しながら15時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間2.54分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:82.1%(検出波長205nm、保持時間1.40分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間2.55分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:84.7%(検出波長205nm、保持時間1.42分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
光学純度:99.8%ee(検出波長205nm、保持時間2.55分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:85.1%(検出波長205nm、保持時間1.42分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
光学純度:82.8%ee(検出波長205nm、保持時間2.54分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:79.7%(検出波長205nm、保持時間1.39分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
光学純度:72.6%ee(検出波長205nm、保持時間2.53分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:79.1%(検出波長205nm、保持時間1.39分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1)実施例9で製造した2種類の酢酸エチル溶液を室温で3日間静置し、HPLCを用いて分析した。
酢酸エチル溶液1:
光学純度:91.5%ee(検出波長205nm、保持時間2.54分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
酢酸エチル溶液2:
光学純度:94.7%ee(検出波長205nm、保持時間2.54分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
酢酸エチル溶液1:
光学純度:85.6%ee(検出波長205nm、保持時間2.56分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
酢酸エチル溶液2:
光学純度:88.9%ee(検出波長205nm、保持時間2.55分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
酢酸エチル溶液1:
光学純度:76.8%ee(検出波長205nm、保持時間2.55分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
酢酸エチル溶液2:
光学純度:82.9%ee(検出波長205nm、保持時間2.54分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
1) 実施例9で製造し、2つに分けた酢酸エチル溶液1のもう一方に10%パラジウム炭素 0.15g、メタノール 5mLの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で2時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでD-H-Ser(n-Pr)-OH 854mgを粗精製物として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間3.12分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:97.3%(検出波長205nm、保持時間2.74分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(DMSO-d6、400MHz)δ:0.84(3H、t、J=7.2)、1.42-1.56(2H、m)、3.28-3.42(2H、m)、3.56-3.70(2H、m)、4.16-4.34(4H、m)、7.32(2H、dt、J=7.2、0.8)、7.42(2H、t、J=7.6)、7.61(1H、d、J=8.0)、7.74(2H、d、J=7.8)、7.89(2H、d、J=7.6)、12.76(1H、brs)
1) (4R)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 50mg(0.14mmol)、2-プロパノール 1mLからなる混合物を80℃に加熱しながら30時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル 1mL、5%炭酸水素ナトリウム水 0.5mL、10%食塩水 0.5mLを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をD-H-Ser(i-Pr)-OBzlを酢酸エチル溶液として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間2.21分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:78.5%(検出波長205nm、保持時間1.36分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
光学純度:>95%ee、光学異性体と不純物が分離せず正確な値は不明(検出波長205nm、保持時間3.05分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:85.6%(検出波長205nm、保持時間2.70分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
(4R)-5-t-ブトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル 50mg(0.14mmol)、2-メチルプロパン-1,2-ジオール 1mLからなる混合物を80℃に加熱しながら30時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間2.16分、高速液体クロマトグラフィーの条件4)
UV強度比:73.4%(検出波長205nm、保持時間1.22分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
実施例14:(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダート-4-カルボン酸ベンジル
1) 塩化チオニル 14.3g(120mmol)、酢酸エチル 350mLからなる溶液を-15℃に冷却し、Fmoc-Ser-OBzl 25g(60mmol)、酢酸エチル 100mLからなる溶液を10分かけて滴下した。そのままの温度で5分撹拌した後、ピリジン 23.7g(300mmol)を10分かけて滴下した。そのままの温度で5分撹拌した後、室温で24時間撹拌した。反応混合物に水 200mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を1N-塩酸 200mLおよび10%食塩水 200mLで洗浄した後、減圧下濃縮することで(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダイトカルボン酸ベンジル 28.0gの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間4.02分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:95.2%(検出波長205nm、保持時間3.31分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:4.22-4.34(1H、m)、4.46(1H、dd、J=10.4,7.2)、4.58(1H、dd、J=10.4,7.2)、4.70-4.96(3H、m)、5.20-5.32(2H、m)、7.28-7.38(7H、m)、7.42(2H、t、J=7.6)、7.62-7.80(4H、m)
1) (4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 1.00g(2.0mmol)、リン酸二水素ナトリウム 1.00g、2-プロパノール 4mL、2,2,2-トリフルオロエタノール 2mLからなる混合物を70℃に加熱しながら6時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル 20mL、10%食塩水 20mLを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をFmoc-Ser(i-Pr)-OBzl酢酸エチル溶液として得た。
UV強度比:7.7%(検出波長205nm、保持時間2.87分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
目的物が82.4%で生成し、2-プロパノールと反応せずにスルファミダートが開環したFmoc-Ser-OBzlが7.7%生成した。酸性塩(この場合はリン酸二水素ナトリウム)を用いた場合、同一出発原料を用い、酸性塩を使用していない実施例16と比較して、副生成物の生成が3倍近く減少した。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間3.25分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:87.0%(検出波長205nm、保持時間2.70分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 50mg(0.10mmol)、2-プロパノール 0.30mLからなる混合物を80℃に加熱しながら2時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 50mg(0.10mmol)、リン酸二水素ナトリウム 24mg、1-プロパノール 0.20mL、2,2,2-トリフルオロエタノール 0.10mLからなる混合物を70℃に加熱しながら2時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:3.5%(検出波長205nm、保持時間2.87分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
目的物が81.3%で生成し、目的物がさらに1-プロパノールと反応しエステル交換がおこった副生成物(Fmoc-Ser(n-Pr)-O(n-Pr)が1.4%生成した。 酸性塩(この場合はリン酸二水素ナトリウム) を用いた場合、同一出発原料を用い、酸性塩を用いずに反応を行った実施例18と比較して、目的物の収率が10%近く改善し、副生成物の生成が6倍近く減少した。
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 0.59g(1.23mmol)、1-プロパノール 2.4mL、2,2,2-トリフルオロエタノール 1.2mLからなる混合物を70℃に加熱しながら2時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 0.59g(1.23mmol)、2-メチルプロパン-1,2-ジオール 2.4mL、2,2,2-トリフルオロエタノール 1.2mLからなる混合物を70℃に加熱しながら4時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 50mg(0.1mmol)、ピリジン塩酸塩 23mg(0.2mmol)、1-プロパノール 0.20mL、2,2,2-トリフルオロエタノール 0.10mLからなる混合物を70℃に加熱しながら1時間撹拌し、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:91.5%(検出波長205nm、保持時間3.36分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:436.41(M+H+)
酸性塩としてピリジン塩酸塩を用いたところ、原料と1-プロパノールが反応せずにピリジン塩酸塩由来の塩化物イオンにより開環したクロロ体(Fmoc-Ala(Cl)-OBzl)が得られた。酸性塩としてリン酸二水素ナトリウムを用いると目的物を効率的に与えることがわかった。
実施例21:(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダート-4-カルボン酸第三ブチル
1) 塩化チオニル 1.61g(13.5mmol)、ジクロロメタン 20mLからなる溶液を-40℃に冷却し、Fmoc-Ser-Ot-Bu 2.00g(5.2mmol)、ジクロロメタン 5mLからなる溶液を5分かけて滴下した。そのままの温度で15分撹拌した後、ピリジン 2.68g(33.8mmol)を5分かけて滴下した。そのままの温度で20分撹拌した後、0℃で20分、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物に水 30mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層にジクロロメタン 20mLを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて5%NaHCO3 30mLおよび10%食塩水 30mLで洗浄した後、減圧下濃縮することで(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダイトカルボン酸第三ブチル 2.22gの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
UV強度比:96.9%(検出波長205nm、保持時間3.24分、高速液体クロマトグラフィーの条件1)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.50(9H、s)、4.35(1H、t、J=7.6)、4.48(1H、dd、J=10.4,7.6)、4.61(1H、dd、J=10.4,7.6)、4.70-4.88(3H、m)、7.31-7.37(2H、m)、7.39-7.45(2H、m)、7.58-7.80(4H、m)
ESI(LC/MSネガティブモード)m/z:444.33(M‐H+)
実施例22:(4S)-5-メチル-1,2,5-スルファミダート-4-カルボン酸ベンジル
1) 塩化チオニル 2.38g(20mmol)、ジクロロメタン 50mLからなる溶液を-15℃に冷却し、H-MeSer-OBzl塩酸塩 2.50g(10mmol)を加えた。そのままの温度で5分撹拌した後、ピリジン 4.75g(60mmol)を5分かけて滴下した。そのままの温度で5分撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水 25mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を1N-塩酸 25mLおよび10%食塩水 25mLで洗浄した後、減圧下濃縮することで(4S)-5-メチル-1,2,5-スルファミダイトカルボン酸ベンジル 2.06gの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間2.58分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:96.3%(検出波長205nm、保持時間2.29分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:2.95(3H、s)、4.10(1H、dd、J=7.6、6.4)、4.60-4.72(2H、m)、5.24(1H、d、J=12.0)、5.28(1H、d、J=12.0)、7.32-7.44(5H、m)
(4S)-5-メチル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 0.28g(1.0mmol)、2-プロパノール 5.6mLからなる混合物を90℃に加熱しながら13時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン 16.4mL、5%炭酸水素ナトリウム水 16.4mLを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をH-MeSer(n-Pr)-OBzlを酢酸エチル溶液として得て、HPLCを用いて分析した。
UV強度比:91.8%(検出波長205nm、保持時間1.65分、高速液体クロマトグラフィーの条件1)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:252.48(M+H+)
1)(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸ベンジル 100mg(0.208mmol)、リン酸二水素ナトリウム 100mg、3,3,3-トリフルオロプロパン-1,2-ジオール 0.543g(4.17mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール 0.2mLからなる混合物を70℃に加熱しながら48時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル 1mL、2N塩酸水 1mLを加えた後、有機層と水層に分離した。水層はさらに酢酸エチル 1mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せてFmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OBzl酢酸エチル溶液とした。
UV強度比:50.9%(検出波長205nm、保持時間3.24分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:530.59(M+H+)
UV強度比:52.3%(検出波長205nm、保持時間2.52分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSネガティブモード)m/z:438.39(M‐H+)
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸第三ブチル 50mg(0.11mmol)、リン酸二水素ナトリウム 50mg、ベンジルアルコール 0.30mL(2.91mmol)からなる混合物を90℃に加熱しながら2時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:39.5%(検出波長205nm、保持時間2.93分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSネガティブモード)m/z:416.43(M‐H+)
UV強度比:22.9%(検出波長205nm、保持時間3.72分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:474.68(M+H+)
UV強度比:22.9%(検出波長205nm、保持時間3.65分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:474.68(M+H+)
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸第三ブチル 50mg(0.11mmol)、リン酸二水素ナトリウム 50mg、3-フルオロベンジルアルコール 0.30mL(2.78mmol)からなる混合物を90℃に加熱しながら2時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:38.4%(検出波長205nm、保持時間2.95分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSネガティブモード)m/z:434.51(M‐H+)
UV強度比:2.90%(検出波長205nm、保持時間3.71分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:492.65(M+H+)
UV強度比:8.35%(検出波長205nm、保持時間3.71分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:544.67(M+H+)
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸第三ブチル 45mg(0.11mmol)、リン酸二水素ナトリウム 45mg、2-チオフェンメタノール 0.27mL(2.86mmol)からなる混合物を室温で48時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
Fmoc-Ser(CH 2 -2-チエニル)-OH
UV強度比:8.61%(検出波長205nm、保持時間2.85分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:422.37(M+H+)
UV強度比:23.3%(検出波長205nm、保持時間3.63分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSネガティブモード)m/z:480.70(M‐H+)
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダートカルボン酸第三ブチル 45mg(0.11mmol)、リン酸二水素ナトリウム 45mg、2-フルフリルアルコール 0.27mL(3.11mmol)からなる混合物を室温で48時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
Fmoc-Ser(CH 2 -2-furyl)-Ot-Bu
UV強度比:18.6%(検出波長205nm、保持時間3.49分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:464.64(M+H+)
実施例29:(4S)-3-t-ブトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-4-カルボン酸ベンジル
1) 塩化チオニル 7.46g(62.7mmol)、酢酸エチル 200mLからなる溶液を-15℃に冷却し、Boc-homoSer-OBzl 10.00g(31.3mmol)、酢酸エチル 30mLからなる溶液を5分かけて滴下した。そのままの温度で5分撹拌した後、ピリジン 12.4g(157mmol)を5分かけて滴下した。-15℃で5分撹拌した後、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水 100mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層に1N HCl 100mLを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を10%食塩水 100mLで洗浄した後、減圧下濃縮することで(4S)-3-t-ブトキシカルボニル-2-オキソ-1,2,3-オキサチアジナン-4-カルボン酸ベンジル 10.90gをジアステレオ混合物の粗精製物として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間:2.90分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:96.3%(検出波長205nm、保持時間2.83分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.43(9H、s)、2.35-2.50(1H、m)、2.60-2.70(1H,m)、4.55-4.65(1H,m)、4.72(1H、dt、J=11.2,4.8)、5.21(2H、d、J=2.4)、5.24(1H、dd、5.6,2.4)、7.30-7.40(5H、m)
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間:3.07分、高速液体クロマトグラフィーの条件5)
UV強度比:98.3%(検出波長205nm、保持時間3.71分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.44(9H、s)、2.08-2.20(1H、m)、2.28-2.40(1H,m)、3.57(2H、t、7.2)、4.43-4.53(1H,m)、5.08-5.20(1H、m)、4.18(2H、dd、J=14.8,12.0)、7.31-7.41(5H、m)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:328.57、330.55(M+H+)
(4S)-3-t-ブトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-4-カルボン酸ベンジル 50mg(0.134mmol)、1-プロパノール 1mLからなる混合物を80℃に加熱しながら40時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:87.5%(検出波長205nm、保持時間1.50分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:252.60(M+H+)
(4S)-3-t-ブトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-4-カルボン酸ベンジル 50mg(0.134mmol)、2-プロパノール 1mLからなる混合物を80℃に加熱しながら40時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:84.2%(検出波長205nm、保持時間1.47分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:252.60(M+H+)
(4S)-3-t-ブトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-4-カルボン酸ベンジル 50mg(0.134mmol)、3-メチルブタノール 1mLからなる混合物を80℃に加熱しながら40時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:84.8%(検出波長205nm、保持時間1.84分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:280.62(M+H+)
(4S)-3-t-ブトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-4-カルボン酸ベンジル 50mg(0.134mmol)、2-メチルプロパン-1,2-ジオール 1mLからなる混合物を80℃に加熱しながら40時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
UV強度比:70.9%(検出波長205nm、保持時間1.29分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:282.60(M+H+)
実施例34:(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダート-4-酢酸第三ブチル
1) 塩化チオニル 2.38g(20.0mmol)、酢酸エチル 80mLからなる溶液を-40℃に冷却し、Fmoc-Asp(Ot-Bu)-OL 4.00g(10.0mmol)、ジクロロメタン 12mLからなる溶液を5分かけて滴下した。そのままの温度で5分撹拌した後、ピリジン 3.96g(50.0mmol)を5分かけて滴下した。-40℃で5分撹拌した後、室温で2間撹拌した。反応混合物に水 40mLを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層に1N HCl 40mLを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を10%食塩水 40mLで洗浄した後、減圧下濃縮することで(4R)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダイト-4-酢酸第三ブチル 4.65gをジアステレオ混合物の粗精製物として得た。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間:3.63分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:79.2%(検出波長205nm、保持時間3.43分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ:1.44(9H、s)、2.68-2.80(1H、m)、2.82-2.96(1H,m)、4.33(1H、t、J=7.2)、4.48-4.53(4H、m)、4.81(1H、dd、9.6,6.0)、7.31-7.45(4H、m)、7.66-7.79(4H、m)
ESI(LC/MSネガティブモード)m/z:504.49(M+HCO2 ‐)
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダート-4-酢酸第三ブチル 50mg(0.108mmol)、リン酸二水素ナトリウム 50mg、1-プロパノール 1mLからなる混合物を70℃に加熱しながら2時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間:3.21分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:24.6%(検出波長205nm、保持時間2.67分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSネガティブモード)m/z:428.42(M+HCO2 ‐)
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間:3.89分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:29.9%(検出波長205nm、保持時間3.61分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:440.70(M+H+)
(4S)-5-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-1,2,5-スルファミダート-4-酢酸第三ブチル 30mg(0.065mmol)、リン酸二水素ナトリウム 30mg、2-プロパノール 0.6mLからなる混合物を70℃に加熱しながら2時間撹拌した後、反応混合物をHPLCを用いて分析した。
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間:3.16分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:7.2%(検出波長205nm、保持時間2.64分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSネガティブモード)m/z:382.63(M‐H+)
光学純度:99.9%ee(検出波長205nm、保持時間:3.82分、高速液体クロマトグラフィーの条件3)
UV強度比:22.2%(検出波長205nm、保持時間3.57分、高速液体クロマトグラフィーの条件2)
ESI(LC/MSポジティブモード)m/z:440.70(M+H+)
実施例37:(5S)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-5-カルボン酸ベンジル
1) 塩化チオニル 2.38g(20.0mmol)、酢酸エチル 80mLからなる溶液を-40℃に冷却し、(2S)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ‐2‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジル 4.32g(10.0mmol)、ジクロロメタン 12mLからなる溶液を5分かけて滴下する。そのままの温度で5分撹拌してから、ピリジン 3.96g(50.0mmol)を5分かけて滴下する。-40℃で5分撹拌してから、室温で2間撹拌する。反応混合物に水 40mLを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層に1N HCl 40mLを加えた混合物を再度有機層と水層に分離する。得られた有機層を10%食塩水 40mLで洗浄してから減圧下濃縮することで(5S)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-5-カルボン酸ベンジルをジアステレオ混合物の粗精製物として得る。
(5S)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-5-カルボン酸ベンジル 50mg(0.104mmol)、リン酸二水素ナトリウム 50mg、1-プロパノール 1mLからなる混合物を70℃に加熱しながら2時間撹拌してから反応混合物をHPLCを用いて分析する。
(5S)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-5-カルボン酸ベンジル 50mg(0.104mmol)、リン酸二水素ナトリウム 50mg、2-プロパノール 1mLからなる混合物を70℃に加熱しながら2時間撹拌してから反応混合物をHPLCを用いて分析する。
実施例40:(5R)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-5-カルボン酸ベンジル
1) 塩化チオニル 2.38g(20.0mmol)、酢酸エチル 80mLからなる溶液を-40℃に冷却し、(2R)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニルアミノ‐2‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジル 4.32g(10.0mmol)、ジクロロメタン 12mLからなる溶液を5分かけて滴下する。そのままの温度で5分撹拌してから、ピリジン 3.96g(50.0mmol)を5分かけて滴下する。-40℃で5分撹拌してから、室温で2間撹拌する。反応混合物に水 40mLを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層に1N HCl 40mLを加えた混合物を再度有機層と水層に分離する。得られた有機層を10%食塩水 40mLで洗浄してから減圧下濃縮することで(5R)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-5-カルボン酸ベンジルをジアステレオ混合物の粗精製物として得る。
(5R)-3-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル-2,2-ジオキソ-1,2,3-オキサチアジナン-5-カルボン酸ベンジル 50mg(0.104mmol)、リン酸二水素ナトリウム 50mg、1-プロパノール 1mLからなる混合物を70℃に加熱しながら2時間撹拌してから反応混合物をHPLCを用いて分析する。
Claims (15)
- 以下の工程を含む、一般式(I):
[式中、
R1は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいC3-C8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
R2はC1-C6アルキルまたはアミノ基の保護基であり、
R4はカルボキシル基の保護基であり、
L1は単結合または-CH2-であり、
L2は単結合または-CH2-であり、
nは1または2であり、
但し、L1が-CH2-である場合、L2は単結合であり、L2が-CH2-である場合、L1は単結合である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法:
工程A:環化試薬と、一般式(V):
[式中、R2、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV):
[式中、R2、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程B:一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II):
[式中、R2、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程C:一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をR1OH(式中、R1は上記と同義である)と反応させて、一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。 - 以下の工程を含む、一般式(I):
[式中、
R1は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル、置換基を有していてもよいC3-C8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
R2は水素であり、
R4はカルボキシル基の保護基であり、
L1は単結合または-CH2-であり、
L2は単結合または-CH2-であり、
nは1または2であり、
但し、L1が-CH2-である場合、L2は単結合であり、L2が-CH2-である場合、L1は単結合である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法:
工程A:環化試薬と、一般式(V’):
[式中、R2’はアミノ基の保護基であり、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV’):
[式中、R2’、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程B:一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II’):
[式中、R2’、R4、L1、L2、及びnは上記と同義である。]
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程C:一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をR1OH(式中、R1は上記と同義である)と反応させて、前記一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。 - R1が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される1つまたは複数の置換基を有していてもよい、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
R2が、Boc基、Fmoc基、Cbz基またはAlloc基から選択され、
R4が、ベンジルまたはtert-Buである、
請求項1、3、または4に記載の方法。 - R1が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される1つまたは複数の置換基を有していてもよい、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
R2’が、Boc基、Fmoc基、Cbz基、またはAlloc基から選択され、
R4が、ベンジル、またはtert-Buである、
請求項2~4のいずれか一項に記載の方法。 - R3が、Boc基、Fmoc基、Cbz基、Alloc基、またはメチルから選択される、請求項4に記載の方法。
- 工程Bで用いられる酸化剤が、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、1.5~5当量の過ヨウ素酸塩、および0.01~0.2当量のルテニウム触媒が用いられる、請求項8の方法。
- 工程Bが、アセトニトリルと水の混合溶媒中で行われる、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程Cが、酸性塩の存在下で行われる、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 工程Cが、2、2、2-トリフルオロエタノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、または2-メチルテトラヒドロフラン中で行われる、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 工程Cが、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含み、その抽出液が濃縮乾固されずに工程Dで用いられる、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 工程Dが、Pd触媒の存在下、および/または水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムの存在下で行われる、請求項3~13のいずれか一項に記載の方法。
- 工程Aが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル中で行われ、かつ一般式(V)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(V’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、1.5~5当量の塩化チオニルが用いられる、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
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