CN112969683B - O-取代的丝氨酸衍生物制备方法 - Google Patents

O-取代的丝氨酸衍生物制备方法 Download PDF

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Abstract

发现了可以通过使氨基酸衍生物与环化试剂反应来制备环状磺胺内酯。另外，发现了可以通过使环状磺胺内酯与醇反应来制备O‑取代的丝氨酸衍生物。

Description

O-取代的丝氨酸衍生物制备方法
技术领域
本发明涉及可用作药物中间体的O-取代的丝氨酸衍生物和可用于制备其的环状磺胺内酯(cyclic sulfamidate)，以及用于制备这些化合物的方法。
背景技术
关于达到以抑制蛋白质-蛋白质相互作用为代表的艰难目标，中分子化合物(分子量为500-2,000)可能优于小分子化合物。中分子化合物也可能优于抗体，因为它们可以被内化到细胞中。在具有生物活性的中分子化合物之中，肽类药物是有价值的分子种类，并且市场上已经有超过40种的类型(非专利文献(NPL)1)。肽类药物的代表性实例包括环孢菌素A和多粘菌素B。通过着眼于它们的结构，可以理解它们是包含一些非天然氨基酸的肽化合物。非天然氨基酸是指不是天然在mRNA上编码的氨基酸，并且非常令人关注的是天然存在的环孢菌素A和多粘菌素B含有非天然氨基酸，并且这些非天然结构位点与活体中的作用部位相互作用而发展药理活性。作为非天然氨基酸与活体中的作用部位之间的相互作用的一个实例，已经知晓对拉科酰胺(lacosamide)上的O-取代的丝氨酸与钠通道之间的相互作用的研究(NPL 2)。
在用于制备O-取代的丝氨酸衍生物的方法之中，已经知晓以下方法为用于制备O-烷基取代的丝氨酸衍生物的方法。
1.使用威廉逊(Williamson)醚合成法或其改进方法，在碱的存在下，由丝氨酸和卤代烷制备O-烷基取代的丝氨酸衍生物的方法(NPL 3)。
2.通过应用施密特糖基化(Schmidt Glycosylation)，在酸催化剂的存在下，由丝氨酸和三氯乙酰亚胺酯(trichloroacetimidate)制备O-烷基取代的丝氨酸衍生物的合成方法(NPL 4)。
3.在钯催化剂的存在下，由丝氨酸和碳酸烯丙酯制备O-烷基取代的丝氨酸衍生物的合成方法(NPL 5)。
以上是其中将烷基直接掺入到丝氨酸中的方法。
4.用于制备O-烷基取代的丝氨酸衍生物的合成方法，其中在路易斯酸(Lewisacid)或布朗斯台德酸(Broensted acid)催化剂的存在下使衍生自丝氨酸的氮丙啶化合物与醇反应(专利文献(PTL)1、2)。
5.用于制备O-烷基取代的丝氨酸衍生物的方法，其中在碱的存在下使衍生自丝氨酸的环状磺胺内酯与醇反应(NPL 6)。
以上是经由衍生自丝氨酸的中间体来制备O-烷基取代的丝氨酸衍生物的方法。
引用列表
专利文献
[PTL 1]日本专利申请公开号(JP-A)：S57-159747(未审查的、公开的日本专利申请)
[PTL 2]WO 2010/053050
非专利申请
[NPL 1]Future Med.Chem.2009,1,1289-1310
[NPL 2]J.Med.Chem.,2010,53(15),5716-5726
[NPL 3]Tetrahedron Letters,2012,53,3225-3229
[NPL 4]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1992,2,579-582
[NPL 5]Journal of the American Chemical Society,2014,136,12469-12478
[NPL 6]Organic and Biomolecular Chemistry,2014,12,6507-6515
发明内容
技术问题
在PTL 1和2中所描述的使用衍生自丝氨酸的氮丙啶的方法具有关于反应位点的区域选择性的问题。
在NPL 2中所描述的使用衍生自丝氨酸的氮丙啶的方法具有关于反应位点的区域选择性的问题。
在NPL 3中所描述的在碱的存在下进行的方法中，已知的是丝氨酸中的羟基被消除，并且该方法限于制备高反应性的苄基醚。
在NPL 4中所描述的由三氯乙酰亚胺酯的制备方法中，可再现的O-取代的丝氨酸衍生物中的氧上的取代基限于烯丙基。
在NPL 5中所描述的基于烯丙基醚的偶联反应的方法中，可产生的O-取代的丝氨酸衍生物中的氧上的取代基限于烯丙基。
在NPL 6中所描述的使用衍生自丝氨酸的磺胺内酯的方法中，以高收率可产生的O-取代的丝氨酸衍生物仅限于被芳环如苯酚取代的那些，并且仅报告了关于通过与烷醇反应所获得的O-烷基取代的丝氨酸衍生物的合成(其中收率仅为16％)的一种情形。即，通过使环状磺胺内酯与醇反应实现满意的区域选择性、收率和光学纯度的O-烷基取代的丝氨酸衍生物的合成实例非常有限。
本发明的目的是提供以满意的区域选择性、化学收率和光学纯度来制备可用作药物中间体的O-取代的丝氨酸衍生物和可用于制备它们的磺胺内酯的方法。
解决问题的方案
本发明的发明人精心地考察了衍生自氨基酸衍生物的环状磺胺内酯与醇的反应，并且作为结果，发现了使用以下方案1或方案2，在保持高光学纯度的同时，以优异的区域选择性和化学收率来制备O-取代的丝氨酸衍生物(I)的方法，并且完成了本发明。
方案1：
方案2：
在一个非限制性且具体的实施方案中，本发明包括以下方面。
[1]一种用于制备由通式(I)表示的化合物的方法：
[其中，
R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基，
R2是C1-C6烷基或氨基保护基，
R4是羧基保护基，
L1是单键或-CH2-，
L2是单键或-CH2-，并且
n是1或2，
条件是，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，
所述方法包括以下步骤：
步骤A：使由通式(V)表示的化合物：
[其中，R2、R4、L1、L2和n与上述那些同义]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物与环化试剂反应，以获得由通式(IV)表示的化合物：
[其中，R2、R4、L1、L2和n与上述那些同义]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，
步骤B：使所述由通式(IV)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物与氧化剂反应，以获得由通式(II)表示的化合物：
[其中，R2、R4、L1、L2和n与上述那些同义]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，以及
步骤C：使所述由通式(II)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物与R1OH(其中，R1与上述那些同义)反应，以获得所述由通式(I)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物。
[2]一种用于制备由通式(I)表示的化合物的方法：
[其中，
R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基，
R2是氢，
R4是羧基保护基，
L1是单键或-CH2-，
L2是单键或-CH2-，并且
n是1或2，
条件是，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，
所述方法包括以下步骤：
步骤A：使由通式(V’)表示的化合物：
[其中，R2'是氨基保护基，并且R4、L1、L2和n与上述那些同义]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物与环化试剂反应，以获得由通式(IV’)表示的化合物：
[其中，R2'、R4、L1、L2和n与上述那些同义]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，
步骤B：使所述由通式(IV’)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物与氧化剂反应，以获得由通式(II’)表示的化合物：
[其中，R2'、R4、L1、L2和n与上述那些同义]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，以及
步骤C：使所述由通式(II’)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物与R1OH(其中，R1与上述同义)反应，以获得所述由通式(I)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物。
[3]根据[1]或[2]所述的方法，所述方法还包括以下步骤(步骤D)：将所述由通式(I)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物的由R4表示的羧基保护基脱保护，以获得由通式(I’)表示的化合物：
[其中，R1、R2、L1、L2和n与[1]或[2]中的那些同义]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物。
[4]根据[3]所述的方法，所述方法还包括以下步骤(步骤E)：将由R3表示的基团引入到所述由通式(I’)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物的氨基中，以获得由通式(I”)表示的化合物：
[其中，R1、R2、L1、L2和n与[1]或[2]中的那些同义，并且R3是氨基保护基或C1-C4烷基]，
它的化学上可接受的盐或其溶剂化物。
[5]根据[1]、[3]或[4]所述的方法，其中
R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素，任选地被卤素取代的芳基，或羟基，
R2选自Boc、Fmoc、Cbz或Alloc，并且
R4是苄基或t-Bu。
[6]根据[2]至[4]中任一项所述的方法，其中
R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素，任选地被卤素取代的芳基，或羟基，
R2'选自Boc、Fmoc、Cbz或Alloc，并且
R4是苄基或t-Bu。
[7]根据[4]所述的方法，其中R3选自Boc、Fmoc、Cbz、Alloc或甲基。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的方法，其中在步骤A中使用的环化试剂是亚硫酰氯。
[9]根据[1]至[8]中任一项所述的方法，其中在步骤B中使用的氧化剂是高碘酸盐和钌催化剂的组合。
[10]根据[9]所述的方法，其中相对于由通式(IV)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物或者相对于由通式(IV’)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，使用1.5至5当量的高碘酸盐和0.01至0.2当量的钌催化剂。
[11]根据[1]至[10]中任一项所述的方法，其中步骤B在乙腈和水的溶剂混合物中进行。
[12]根据[1]至[11]中任一项所述的方法，其中步骤C在酸式盐的存在下进行。
[13]根据[12]所述的方法，其中所述酸式盐是NaH2PO4、KH2PO4或CsH2PO4。
[14]根据[13]所述的方法，其中相对于由通式(II)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物或者相对于由通式(II’)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，使用2至5当量的NaH2PO4、KH2PO4或CsH2PO4。
[15]根据[1]至[14]中任一项所述的方法，其中步骤C在2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或2-甲基四氢呋喃中进行。
[16]根据[1]至[15]中任一项所述的方法，其中步骤C在-20℃至约该步骤中所使用的溶剂的沸点的温度下进行。
[17]根据[1]至[16]中任一项所述的方法，其中步骤C还包括以下步骤：用有机溶剂萃取反应混合物，并且将萃取物在没有浓缩至干燥的情况下用于步骤D。
[18]根据[3]至[17]中任一项所述的方法，其中步骤D在Pd催化剂的存在下进行。
[19]根据[18]所述的方法，其中步骤D在氢气、甲酸或甲酸铵的存在下进行。
[20]根据[1]至[19]中任一项所述的方法，其中步骤A在乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中进行，并且相对于由通式(V)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物或者相对于由通式(V’)表示的化合物、它的化学上可接受的盐或其溶剂化物，使用1.5至5当量的亚硫酰氯。
[21]根据[20]所述的方法，其中步骤A在-30℃至0℃的温度下进行。
发明效果
根据本发明，可以以高区域选择性、化学收率和光学纯度提供可用于开发肽类药物和/或用于供应药物的活性成分的非天然氨基酸。
具体实施方式
以下示出了本文中使用的缩写：
AcOEt：乙酸乙酯
Alloc基团：烯丙基氧基羰基基团
t-Bu基团：叔丁基基团
Boc基团：叔丁氧基羰基基团
Cbz基团：苄氧基羰基基团
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EtOH：乙醇
Fmoc基团：9-芴基甲氧基羰基基团
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TEA：三乙胺
TFE：2,2,2-三氟乙醇
THF：四氢呋喃
如本文中所使用的，“烷基”是指通过从脂族烃中移除任意氢原子而引出的一价基团，其不含有杂原子(不同于碳和氢原子的原子)或不饱和的碳-碳键，并且其子集为含有氢和碳原子的烃基或烃基结构。烷基包括直链或支链基团。烷基包括1至20个碳原子(C1-C20，并且在下文中，”Cp-Cq”是指碳原子数为p至q)的烷基，优选C1-C6烷基。烷基具体地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、叔丁基和仲丁基。
如本文中所使用的，“环烷基”是指饱和或部分饱和的环状一价脂族烃基，并且包括单环、二环和螺环。优选的实例包括C3-C8环烷基。环烷基可以是部分不饱和的。环烷基具体地包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文中所使用的，“芳基”是指一价芳族烃环，并且优选包括C6-C10芳基。芳基具体地包括例如苯基和萘基(例如，1-萘基和2-萘基)。
如本文中所使用的，“杂芳基”是指在构成环(本文中也称为“环中”)的那些原子中优选含有1至4个杂原子的一价芳族环的基团，并且可以是部分饱和的。该环可以是单环或稠合的两个环(例如，与苯或单环杂芳基稠合的二环杂芳基)。构成环的原子数优选为5至10个(5至10元杂芳基)。杂芳基具体地包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
如本文中所使用的，“芳基烷基(芳烷基)”是指含有芳基和烷基二者的基团，例如是其中烷基的至少一个氢原子被芳基取代的基团，并且优选包括“C6-C10芳基-C1-C6烷基”。芳烷基具体地包括例如苄基和苯乙基。
如本文中所使用的，“杂芳基烷基(杂芳烷基)”是指含有杂芳基和烷基二者的基团，例如是其中烷基中至少一个氢原子被杂芳基取代的基团，并且优选包括“5至10元杂芳基-C1-C6烷基”。杂芳烷基具体地包括例如吡啶基甲基、噻吩基甲基和呋喃基甲基。
如本文中所使用的，“亚烷基”是指通过进一步从“烷基”中移除任意氢原子而引出的二价基团，并且优选地亚烷基包括C1-C6亚烷基。这样的亚烷基具体地包括例如亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。
如本文中所使用的，“磷酸盐”是指其中阴离子是磷酸根离子(PO4 3-)或磷酸氢根离子(H2PO4 -或HPO4 2-)并且阳离子是金属离子的盐。金属离子选自碱金属离子或碱土金属离子，并且优选是碱金属离子，优选为钠、钾或铯离子。磷酸盐优选包括磷酸氢二钠无水物、磷酸氢二钾无水物或磷酸氢二铯无水物，以及它们的水合物。
如本文中所使用的，“酸式盐”是指当溶解在溶剂中时产生氢离子的盐，并且包括磷酸二氢钠无水物(NaH2PO4)、磷酸二氢钾无水物(KH2PO4)、磷酸二氢铯无水物(CsH2PO4)、磷酸氢二钠无水物、磷酸氢二钾无水物、磷酸氢二铯无水物、硫酸氢钠无水物、硫酸氢钾无水物、硫酸氢铯无水物，以及它们的水合物。
在以下描述的制备方法中，如果本文中所定义的基团在实施方法的条件下经历了不希望的化学转化，则可以使用诸如官能团的保护和脱保护的技术来进行本发明的化合物的制备。保护基和脱保护程序的选择包括例如在”Greene’s,”Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)”(第五版，John Wiley&Sons 2014)中描述的方法，其可以根据反应条件适当使用。可以根据需要改变反应步骤(如取代基的引入)的顺序。例如，氨基的保护基包括Fmoc、Boc、Cbz或Alloc基团。这些氨基甲酸酯基团可以通过在碱催化剂的存在下使氨基与氨基甲酸酯化剂反应而引入。氨基甲酸酯化剂包括例如Boc2O、BocOPh、FmocOSu、FmocCl、CbzCl和AllocCl。碱催化剂包括例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶。作为氨基保护基的氨基甲酸酯基团可以在碱性条件下、在酸性条件下或在水解条件下除去。
羧基的保护基包括烷基和苄基。可以通过在碱性或酸性条件下的水解反应或者在过渡金属催化剂的存在下的水解反应等来除去诸如烷基和苄基的保护基。
由各式表示的本发明的化合物可以是其化学上可接受的盐，或其化学上可接受的溶剂化物。由各式表示的化合物的化学上可接受的盐包括例如盐酸盐；氢溴酸盐；氢碘酸盐；磷酸盐；膦酸盐；硫酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐；羧酸盐，如乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐和水杨酸盐；或碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐；铵盐，如铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐和四烷基铵盐。这些盐可以通过使化合物与可用于药物生产的酸或碱接触来制备。由各式表示的本发明化合物的化学上可接受的溶剂化物隐含其中溶质分子强烈地吸引溶液中的溶剂分子而形成分子团的现象，并且当溶剂为水时，使用术语水合物。本发明化合物的溶剂化物不仅包括与单一溶剂如水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇)和二甲基甲酰胺的溶剂化物，而且包括与多种溶剂的溶剂化物。
本文中的“氨基酸”包括天然氨基酸和非天然氨基酸(氨基酸衍生物)。本发明的化合物可以是氨基酸，优选氨基酸衍生物。本文中的“天然氨基酸”是指Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、His、Glu、Asp、Gln、Asn、Cys、Met、Lys、Arg和Pro。非天然氨基酸包括但不限于N-烷基-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、D-氨基酸、N-取代的丝氨酸、α,α-二取代的丝氨酸、具有与天然氨基酸中的那些不同的侧链的氨基酸以及O-取代的丝氨酸。对连接至氨基酸主链的取代基(被称为氨基酸的侧链)的选择没有限制，并且可以自由地选自例如烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或环烷基(除了氢原子之外)，并且这些取代基中未直接与氨基酸主链连接的1或2个亚甲基任选地被选自以下各项组成的组中的原子或基团取代：氧原子，氮原子，羰基(-CO-)和磺酰基(-SO2-)，其各自任选地被任何取代基取代，并且对取代基也没有限制。实例包括任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基或烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)。此外，本文中的氨基酸可以是在同一分子中具有羧基和氨基的化合物。本说明书中的氨基酸可以具有任何构型。
氨基酸主链中的氨基可以是未取代的(NH2)或任选取代的。氨基酸主链中的羧基可以是未取代的(CO2H)或任选取代的。本文中的“氨基酸”包括对应于每一个的所有同位素化合物。“氨基酸”的同位素化合物是其中至少一个原子被原子序数(质子数)相同而质量数(质子和中子数之和)不同的原子替代的化合物。本文中的“氨基酸”中包括的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯原子，并且分别包括2H、3H、13C、14C、17O、18O、32P、35S、18F和36Cl。
如本文中所使用的，“卤原子”是指氟、氯、溴和碘原子。
在本说明书中，当卤素原子是芳族碳环、芳族杂环等的取代基时，优选的卤素原子包括氟或氯原子。具体实例包括2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、5-氟-2-吡啶基或5-氟-3-吡啶基。
在本说明书中，当卤素原子是烷基或烷氧基的取代基时，优选的卤素原子包括氟原子。具体实例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、七氟丙基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基或七氟丙氧基。
如本文中所使用的，“在环中具有杂原子”是指在构成环的原子之中含有杂原子，并且这样的基团包括杂芳基，如吡啶基或噻吩基、哌啶基和吗啉基。当杂原子是氧原子时，其被称为“在环中具有氧原子”等。
在本说明书中，“氧化剂”用于其中将环状亚磺胺内酯(sulfamidite)的环中的硫原子由亚砜氧化为砜而生成环状磺胺内酯的反应，并且实例包括过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸盐、卤素氧化物或卤素氧化物和过渡金属催化剂的组合。优选地，实例包括3-氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂(oxone)以及高碘酸盐和钌催化剂的组合。高碘酸盐包括高碘酸钠或高碘酸钾。钌催化剂包括三氯化钌无水物或三氯化钌水合物。
本发明的一个实施方案是提供可用于开发肽类药物的非天然氨基酸。本发明的另一个实施方案是提供制备用于供应药物的活性成分的高品质非天然氨基酸的方法。
(一般制备方法)
阐述本发明的化合物的一般制备方法。
在某些方面，由式(I)表示的化合物可以例如根据以下所示的包含步骤C(开环加成反应)的制备方法1来制备。
制备方法1：
以上式中的R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。R1优选是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项中的取代基取代：卤素，芳基(该芳基任选地被卤素等取代)或羟基。R1具体地包括例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异戊基、3,3,3-三氟-2-羟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2-羟丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、环丙基、苄基、氟苄基、噻吩基甲基和呋喃基甲基。
以上式中的R2是C1-C6烷基或氨基的保护基。这样的R2包括例如甲基、乙基、苄基、Fmoc、Boc、Cbz或Alloc基团。
以上式中的R4是羧基的保护基。这样的R4包括例如烷基如叔丁基和三苯甲基、枯基、烯丙基和苄基。
以上式中的L1是单键或-CH2-，并且L2是单键或-CH2-。本文中，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键。即，L1和L2的组合具体地包括以下三种：(i)L1＝单键并且L2＝单键；(ii)L1＝-CH2-并且L2＝单键；和(iii)L1＝单键并且L2＝-CH2-。
在以上式中，n表示亚甲基的数量，并且n是1或2。
制备方法1中的步骤C(开环加成反应)是其中R1通过环状磺胺内酯衍生物(II)与醇衍生物(III)的亲核取代反应被引入以产生O-取代的丝氨酸衍生物(I)的步骤。此步骤可以通过在存在或不存在溶解辅助溶剂的情况下，在存在或不存在酸式盐的情况下，并且在-20℃至约该溶剂的沸点(优选0℃至180℃)的温度下，将反应混合物搅拌1至48小时来进行。
作为由R1-OH表示的醇衍生物(III)，可以使用具有以上定义的R1的任何醇衍生物。这样的醇衍生物的非限制性实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、3-甲基丁醇、3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇、2,2,3,3-四氟丙醇、2-羟基丙醇、2-甲基丙烷-1,2-二醇、3-羟基-3-甲基-丁醇、环丙醇、苄醇、3-氟苄醇、2-噻吩甲醇和2-糠醇。
溶解辅助溶剂包括例如卤代溶剂如2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、二氯甲烷和氯仿，醚类溶剂如二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二甲氧基乙烷，苯类溶剂如甲苯和三氟甲苯，酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯，酮类溶剂如丙酮和甲乙酮，这之中优选使用2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或2-甲基四氢呋喃。
酸式盐包括例如磷酸二氢钠无水物(NaH2PO4)、磷酸二氢钾无水物(KH2PO4)、磷酸二氢铯无水物(CsH2PO4)、磷酸氢二钠无水物、磷酸氢二氢钾无水物、磷酸氢二铯无水物、硫酸氢钠无水物、硫酸氢钾无水物、硫酸氢铯无水物、以及它们的水合物，这之中NaH2PO4、KH2PO4或CsH2PO4是优选的。优选地，这些酸式盐相对于起始材料以2至5当量使用。通过使用酸式盐，可以有效地获得目标化合物。
步骤C可以进一步包括以下步骤：用有机溶剂萃取反应混合物，并且可以将萃取物在没有浓缩至干燥的情况下用于下一个步骤。
在某些方面，由式(I)表示的本发明的化合物可以例如根据以下所示的包括步骤C(开环加成反应)的制备方法2来制备。
制备方法2：
以上式中的R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。R1优选是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项中的取代基取代：卤素、芳基(该芳基任选地被卤素等取代)或羟基。R1具体地包括例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异戊基、3,3,3-三氟-2-羟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2-羟丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、环丙基、苄基、氟苄基、噻吩基甲基和呋喃基甲基。
以上式中的R2是氢。
以上式中的R2’是氨基的保护基。这样的R2′包括例如Fmoc、Boc、Cbz或Alloc基团。
以上式中的R4是羧基的保护基。这样的R4包括例如烷基如叔丁基，以及三苯甲基、枯基、烯丙基和苄基。
以上式中的L1是单键或-CH2-，并且L2是单键或-CH2-。本文中，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键。即，L1和L2的组合具体地包括以下三种：(i)L1＝单键并且L2＝单键；(ii)L1＝-CH2-并且L2＝单键；和(iii)L1＝单键并且L2＝-CH2-。
在以上式中，n表示亚甲基的数量，并且n是1或2。
制备方法2中的步骤C(开环加成反应)是其中R1通过环状磺胺内酯衍生物(II')与醇衍生物(III)的亲核取代反应被引入并且R2'被移除以产生具有游离氨基的O-取代的丝氨酸衍生物(I)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶解辅助溶剂的情况下，在存在或不存在酸式盐的情况下，并且在-20℃至约该溶剂的沸点(优选0℃至180℃)的温度下，将反应混合物搅拌1至48小时来进行。
作为由R1-OH表示的醇衍生物(III)，可以使用具有以上定义的R1的任何醇衍生物。这样的醇衍生物的非限制性实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、3-甲基丁醇、3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇、2,2,3,3-四氟丙醇、2-羟基丙醇、2-甲基丙烷-1,2-二醇、3-羟基-3-甲基-丁醇、环丙醇、苄醇、3-氟苄醇、2-噻吩甲醇和2-糠醇。
可以使用与制备方法1中的步骤C中相同的溶解辅助溶剂。
可以使用与制备方法1中的步骤C中相同的酸式盐。
步骤C可以进一步包括以下步骤：用有机溶剂萃取反应混合物，并且可以将萃取物在没有浓缩至干燥的情况下用于下一个步骤。
经由步骤C获得的式(I)的化合物可以进一步经过以下所示的步骤D(脱保护反应)，并且此步骤也包括在制备方法1或制备方法2中。
以上式中的R1、R2、R4、L1、L2和n分别与制备方法1和制备方法2中的R1、R2、R4、L1、L2和n同义。
此步骤是其中式(I)的O-取代的丝氨酸衍生物的羧基保护基(R4)被脱保护而产生O-取代的丝氨酸衍生物(I')的步骤。此反应可以通过在存在或不存在金属催化剂(优选Pd催化剂或酸催化剂)的情况下，在存在或不存在氢源的情况下，并且在0℃至约溶剂的沸点的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
金属催化剂包括例如其中金属催化剂负载在以活性炭为代表的固体载体上的那些，如炭载钯和炭载氢氧化钯，以及氧化钯、氧化铂、阮内镍、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和乙酸钯。
酸催化剂包括例如盐酸、氢溴酸、三氟甲磺酸和硫酸。
氢源包括氢气、甲酸或甲酸铵。
该反应可以在溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇和乙醇中进行。
经由步骤D获得的式(I′)的化合物可以进一步经过以下所示的步骤E(R3-引入反应)，并且此步骤也包括在制备方法1或制备方法2中。
以上式中的R1、R2、L1、L2和n分别与制备方法1和制备方法2中的R1、R2、L1、L2和n同义。
以上式中的R3是氨基保护基或C1-C4烷基。氨基保护基优选包括Boc基团、Fmoc基团、Cbz基团或Alloc基团，并且C1-C4烷基优选是甲基、乙基或丙基。
可以通过使O-取代的丝氨酸衍生物(I′)的α-氨基部分与氨基甲酸酯化剂反应来进行保护基(R3)向氨基的引入。此反应可以通过在存在或不存在碱催化剂的情况下，并且在-10℃至约溶剂的沸点的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
氨基甲酸酯化剂包括例如Boc2O、BocOPh、FmocOSu、FmocCl、CbzCl和AllocCl。
碱催化剂包括例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶。
作为溶剂，可以优选使用乙腈、DMF、NMP等。
可以使用Freidinger等人(美国专利号：4535167)的方法来进行烷基(R3)向氨基的引入，其中使O-取代的丝氨酸衍生物(I')的α-氨基部分在酸催化剂的存在下在溶剂中与烷基醛反应而形成噁唑烷酮环，然后在酸的存在下使用三烷基硅烷来进行还原性开环。这些反应可以通过在0℃至约溶剂的沸点的反应温度下将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
关于形成噁唑烷酮环的步骤，烷基醛包括甲醛、乙醛、丙醛、丁醛和2-甲基丙醛，三烷基硅烷包括三乙基硅烷，酸催化剂包括4-甲苯磺酸和樟脑磺酸，并且溶剂包括甲苯和THF。关于还原性开环步骤，酸包括三氟乙酸。
也可以使用Shimokawa等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(1),92-95)或Prashad等人(Org.Lett.,2003,5(2),125-128)的方法来进行烷基(R3)向氨基的引入，其中使具有被保护的N-末端的氨基酸在有机溶剂中在碱的存在下与烷基化剂反应以生成N-烷基氨基酸。此反应可以通过在0℃至约溶剂的沸点的反应温度下将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
在这种情况下，烷基化剂包括例如烷基卤如甲基碘、乙基碘、丙基碘和丁基碘，或者二烷基硫酸如二甲基硫酸、二乙基硫酸、二丙基硫酸和二丁基硫酸，有机溶剂包括THF、DMF、DMA或NMP，并且碱包括氢化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
在某些方面，本发明的化合物可以根据以下所示的制备方法3来制备。此制备方法是制备方法1的一个实施方案，其中式(I'b)的化合物是使用式(IIb)的化合物(即其中R2是Fmoc的式(II)的化合物)作为起始材料经由步骤C和步骤D而获得的。
制备方法3：
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以上式中的R1、R4、L1、L2和n分别与制备方法1中的R1、R4、L1、L2和n同义。
步骤C(开环加成反应)是其中通过被Fmoc基团保护的环状磺胺内酯衍生物(IIb)与醇衍生物(III)的亲核取代反应来引入R1以生成被Fmoc基团保护的O-取代的丝氨酸衍生物(Ib)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶解辅助溶剂的情况下，在存在或不存在酸式盐的情况下，并且在-20℃至约溶剂的沸点(优选0℃至180℃)的温度下，将反应混合物搅拌1至48小时来进行。
可以分别使用与制备方法1中的步骤C中相同的溶解辅助溶剂和相同的酸式盐。在此制备方法中，优选使用三氟乙醇、六氟异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或NMP作为溶解辅助溶剂，并且优选使用NaH2PO4、KH2PO4或CsH2PO4作为酸式盐。
步骤D(脱保护反应)是产生O-取代的丝氨酸衍生物(I′b)的步骤，其中通过将被Fmoc基团保护的O-取代的丝氨酸衍生物(Ib)的羧基保护基(R4)脱保护，使羧基脱保护而氨基仍被Fmoc基团保护。此反应可以通过在存在或不存在金属催化剂(优选Pd催化剂或酸催化剂)的情况下，在存在或不存在氢源的情况下，并且在0℃至约溶剂的沸点的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
可以分别使用与制备方法1的步骤D中相同的金属催化剂、酸催化剂、氢源和溶剂。在此制备方法中，优选使用例如负载在以活性炭为代表的固体载体上的金属催化剂，如炭载钯和炭载氢氧化钯，以及氧化钯、氧化铂、阮内镍、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和乙酸钯作为金属催化剂；优选使用例如盐酸、氢溴酸、三氟甲磺酸和硫酸作为酸催化剂；优选使用氢气、甲酸或甲酸铵等作为氢源；并且优选使用短链烷基醇如甲醇和乙醇以及乙酸酯衍生物如乙酸乙酯和乙酸异丙酯作为溶剂。
在某些方面，本发明的化合物可以根据以下所示的制备方法4-1来制备。此制备方法是制备方法1的一个实施方案，其中使用式(IIc)的化合物(即其中R2是烷基的式(II)的化合物)作为起始材料，经由步骤C和步骤D获得式(I′c)的化合物(其为N-烷基氨基酸)，然后经由步骤E获得式(I”c)的化合物。
制备方法4-1：
以上式中的R1、R3、R4、L1、L2和n分别与制备方法1中的R1、R3、R4、L1、L2和n同义，并且Alk是C1-C4烷基。
步骤C(开环加成反应)是其中通过醇衍生物(III)与被烷基取代的环状磺胺内酯衍生物(IIc)的亲核取代反应来引入R1以生成被烷基取代的O-取代的丝氨酸衍生物(Ic)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶解辅助溶剂的情况下，在存在或不存在酸式盐的情况下，并且在-20℃至约溶剂的沸点(优选0℃至180℃)的温度下，将反应混合物搅拌1至48小时来进行。
可以分别使用与制备方法1的步骤C中相同的溶解辅助溶剂和相同的酸式盐。在此制备方法中，优选使用三氟乙醇、六氟异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或NMP作为溶解辅助溶剂，并且优选使用NaH2PO4、KH2PO4或CsH2PO4作为酸式盐。
步骤D(脱保护反应)是产生O-取代的丝氨酸衍生物(I′c)的步骤，其中通过将被烷基取代的O-取代的丝氨酸衍生物(Ic)的羧基保护基(R4)脱保护，使羧基脱保护而氨基仍然被烷基取代。此反应可以通过在存在或不存在金属催化剂(优选Pd催化剂或酸催化剂)的情况下，在存在或不存在氢源的情况下，并且在0℃至约溶剂的沸点的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
可以分别使用与制备方法1的步骤D中相同的金属催化剂、酸催化剂、氢源和溶剂。在此制备方法中，优选使用例如负载在以活性炭为代表的固体载体上的金属催化剂，如炭载钯和炭载氢氧化钯，以及氧化钯、氧化铂、阮内镍、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和乙酸钯作为金属催化剂；优选使用例如盐酸、氢溴酸、三氟甲磺酸和硫酸作为酸催化剂；优选使用氢气、甲酸或甲酸铵等作为氢源；并且优选使用短链烷基醇如甲醇和乙醇以及乙酸酯衍生物如乙酸乙酯和乙酸异丙酯作为溶剂。
步骤E(保护基-引入反应)是其中通过使O-取代的丝氨酸衍生物(I'c)的氨基(其中该氨基被烷基取代并且羧基被脱保护)与氨基甲酸酯化剂反应来将保护基(R3)引入到氨基上以生成O-二取代的丝氨酸衍生物(I”c)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在碱催化剂的情况下，并且在-10℃至约溶剂的沸点的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
可以分别使用与制备方法1的步骤E中相同的氨基甲酸酯化剂、碱催化剂和溶剂。在此制备方法中，优选使用例如Boc2O、BocOPh、FmocOSu、FmocCl、CbzCl和AllocCl作为氨基甲酸酯化剂；优选使用例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶作为碱催化剂；并且优选使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和NMP作为溶剂。
在某些方面，本发明的化合物可以根据以下所示的制备方法4-2来制备。此制备方法是制备方法2的一个实施方案，其中使经由步骤C和步骤D合成的具有游离氨基的式(I')的化合物经过步骤E以制备式(I”c)的化合物(其为N-烷基氨基酸)。
制备方法4-2：
以上式中的R1、R2、L1、L2和n分别与制备方法2中的R1、R2、L1、L2和n同义，并且Alk是C1-C4烷基。
步骤E(烷基-引入反应)可以使用如上所述的Freidinger等人(美国专利号：4535167)的方法或者Shimokawa等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(1),92-95)或Prashad等人(Org.Lett.,2003,5(2),125-128)的方法来进行。
在某个方面，本发明的化合物可以根据以下所示的制备方法5-1来制备。此制备方法是制备方法1的一个实施方案，其中使用式(IId)的化合物(即其中R4是-C(R5)3的式(II)的化合物)作为起始材料，经由步骤C获得式(I'd)的化合物。
制备方法5-1：
以上式中的R1、R2、L1、L2和n分别与制备方法1中的R1、R2、L1、L2和n同义。
以上式中的R5是任选取代的C1-C6烷基或芳族环。这样的R5包括例如甲基、乙基和苯基。
此步骤C(开环加成反应)是其中通过环状磺胺内酯衍生物(IId)与醇衍生物(III)的亲核取代反应来制备N,O-二取代的丝氨酸衍生物(I'd)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶解辅助溶剂的情况下，在存在或不存在酸式盐的情况下，并且在-20℃至约溶剂的沸点(优选0℃至180℃)的温度下，将反应混合物搅拌1至48小时来进行。
可以分别使用与制备方法1的步骤C中相同的溶解辅助溶剂和相同的酸式盐。在此制备方法中，优选使用三氟乙醇、六氟异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或NMP作为溶解辅助溶剂，并且优选使用NaH2PO4、KH2PO4或CsH2PO4作为酸式盐。
在某个方面，本发明的化合物可以根据以下所示的制备方法5-2来制备。此制备方法是制备方法2的一个实施方案，其中使用式(II'd)的化合物(即其中R4是-C(R5)3的式(II)的化合物)作为起始材料，经由步骤C获得式(I′d)的化合物。
制备方法5-2：
以上式中的R1、R2、R2′、L1、L2和n分别与制备方法2中的R1、R2、R2'、L1、L2和n同义。
以上式中的R5是任选取代的C1-C6烷基或芳族环。这样的R5包括例如甲基、乙基和苯基。
此步骤C(开环加成反应)是其中通过环状磺胺内酯衍生物(II′d)与醇衍生物(III)的亲核取代反应来制备O-取代的丝氨酸衍生物(Id)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶解辅助溶剂的情况下，在存在或不存在酸式盐的情况下，并且在-20℃至约溶剂的沸点(优选0℃至180℃)的温度下，将反应混合物搅拌1至48小时来进行。
可以分别使用与制备方法2的步骤C中相同的溶解辅助溶剂和相同的酸式盐。在此制备方法中，优选使用三氟乙醇、六氟异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或NMP作为溶解辅助溶剂，并且优选使用NaH2PO4、KH2PO4或CsH2PO4作为酸式盐。
在某个方面，本发明的化合物可以例如根据以下所示的制备方法6来制备。此制备方法是制备方法2的一个实施方案，其中使用式(II′e)的化合物(即其中R2′是Boc基团且R4是C(R5)3的式(II′)的化合物)作为起始材料，经由步骤C至E制备式(I”e)的化合物。
制备方法6：
以上式中的R1、R2、R3、L1、L2和n分别与制备方法2中的R1、R2、R3、L1、L2和n同义。
以上式中的R5是任选取代的C1-C6烷基或芳族环。这样的R5包括例如甲基、乙基和苯基。
步骤C(开环加成反应)是其中通过N-Boc环状磺胺内酯衍生物(II′e)与醇衍生物(III)的亲核取代单元来制备具有游离氨基的O-取代的丝氨酸衍生物(Ie)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶解辅助溶剂的情况下，在存在或不存在酸式盐的情况下，并且在-20℃至约溶剂的沸点(优选0℃至180℃)的温度下，将反应混合物搅拌1至48小时来进行。
可以分别使用与制备方法2的步骤C中相同的溶解辅助溶剂和相同的酸式盐。在此制备方法中，优选使用三氟乙醇、六氟异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或NMP作为溶解辅助溶剂，并且优选使用NaH2PO4、KH2PO4或CsH2PO4作为酸式盐。
步骤D(脱保护反应)是其中通过将O-取代的丝氨酸衍生物(Ie)的羧基保护基(C(R5)3)脱保护来制备具有游离氨基和游离羧基的O-取代的丝氨酸衍生物(I'e)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在金属催化剂(优选Pd催化剂或酸催化剂)的情况下，在存在或不存在氢源的情况下，并且在0℃至约溶剂的沸点的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
可以分别使用与制备方法1的步骤D中相同的金属催化剂、酸催化剂、氢源和溶剂。在此制备方法中，优选使用例如负载在以活性炭为代表的固体载体上的金属催化剂，如炭载钯和炭载氢氧化钯，以及氧化钯、氧化铂、阮内镍、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和乙酸钯作为金属催化剂；优选使用例如盐酸、氢溴酸、三氟甲磺酸和硫酸作为酸催化剂；优选使用氢气、甲酸或甲酸铵等作为氢源；并且优选使用短链烷基醇如甲醇和乙醇以及乙酸酯衍生物如乙酸乙酯和乙酸异丙酯作为溶剂。
步骤E(保护基-引入反应)是其中将R3(即氨基保护基或烷基)引入到O-取代的丝氨酸衍生物(I'e)的氨基上以生成具有游离羧基的O-取代的丝氨酸衍生物(I”e)的步骤。
当引入氨基保护基时，使氨基甲酸酯化剂反应到O-取代的丝氨酸衍生物(I'e)的氨基上。此反应通过在存在或不存在碱催化剂的情况下并且在-10℃至约溶剂的沸点的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
可以分别使用与制备方法2的步骤E中相同的氨基甲酸酯化剂、碱催化剂和溶剂。在此制备方法中，优选使用例如Boc2O、BocOPh、FmocOSu、FmocCl、CbzCl和AllocCl作为氨基甲酸酯化剂；优选使用例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺和N,N-二甲基氨基吡啶作为碱催化剂；并且优选使用乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和NMP作为溶剂。
当引入烷基时，可以使用如上所述的Freidinger等人(美国专利号：4535167)的方法，或者Shimokawa等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(1),92-95)或Prashad等人(Org.Lett.,2003,5(2),125-128)的方法。
在某个方面，可以使用已知的化合物作为起始材料，根据以下所示的包括步骤A和步骤B的方法来制备在制备方法1的步骤C中用作起始材料的本发明的环状磺胺内酯衍生物(II)。
以上式中的R2是C1-C6烷基或氨基保护基。这样的R2包括例如甲基、乙基、苄基、Fmoc、Boc、Cbz或Alloc基团。
以上式中的R4是羧基保护基。这样的R4包括例如烷基如叔丁基，以及三苯甲基、枯基、烯丙基和苄基。
以上式中的L1是单键或-CH2-，并且L2是单键或-CH2-。在本文中，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键。即，L1和L2的组合包括以下三种：(i)L1＝单键并且L2＝单键；(ii)L1＝-CH2-并且L2＝单键；和(iii)L1＝单键并且L2＝-CH2-。
在以上式中，n表示亚甲基的数量，并且n是1或2。
步骤A是其中使用环化试剂使具有羟基的α-氨基酸(V)环化以生成环状亚磺胺内酯衍生物(IV)的步骤。此反应可以在存在或不存在溶剂的情况下，在存在或不存在碱的情况下，并且在-40℃至25℃、优选-40℃至0℃的温度下，通过将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
环化试剂具体地包括亚硫酰氯、硫酰氯等等，并且优选使用亚硫酰氯。可以优选使用相对于起始材料为1.5至5当量的环化试剂。
溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷和乙腈。
碱包括吡啶、TEA和DIPEA，并且优选使用吡啶。
步骤B是其中使用氧化剂将环状亚磺胺内酯衍生物(IV)的环中的硫原子氧化成砜以生成环状磺胺内酯衍生物(II)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶剂的情况下并且在-20℃至25℃的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
氧化剂具体地包括过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸盐、卤素氧化物或卤素氧化物和过渡金属催化剂的组合。这些之中，优选使用3-氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂以及高碘酸盐和钌催化剂的组合，并且作为高碘酸盐，更具体地，可以优选使用高碘酸钠或高碘酸钾。作为钌催化剂，更具体地，优选使用三氯化钌无水物或三氯化钌水合物。当使用高碘酸盐和钌催化剂的组合作为氧化剂时，优选使用相对于起始材料为1.5至5当量的高碘酸盐和相对于起始材料为0.01至0.2当量的钌催化剂。
作为溶剂，优选使用乙腈、水、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其组合，并且更优选使用乙腈和水的溶剂混合物。
在某个方面，可以使用已知的化合物作为起始材料，根据以下所示的包括步骤A和步骤B的方法来制备在制备方法2的步骤C中用作起始材料的本发明的环状磺胺内酯衍生物(II′)。
以上式中的R2′是氨基保护基。这样的R2′包括例如Fmoc、Boc、Cbz或Alloc基团。
以上式中的R4是羧基保护基。这样的R4包括例如烷基如叔丁基，以及三苯甲基、枯基、烯丙基和苄基。
以上式中的L1是单键或-CH2-，并且L2是单键或-CH2-。在本文中，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键。即，L1和L2的组合包括以下三种：(i)L1＝单键并且L2＝单键；(ii)L1＝-CH2-并且L2＝单键；和(iii)L1＝单键并且L2＝-CH2-。
在以上式中，n表示亚甲基的数量，并且n是1或2。
步骤A是其中使用环化试剂使具有羟基的α-氨基酸(V′)环化以生成环状亚磺胺内酯衍生物(IV′)的步骤。此反应可以在存在或不存在溶剂的情况下，在存在或不存在碱的情况下，并且在-40℃至25℃、优选-40℃至0℃的温度下，通过将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
环化试剂具体地包括亚硫酰氯和硫酰氯，并且优选使用亚硫酰氯。可以优选使用相对于起始材料为1.5至5当量的环化试剂。
溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷和乙腈。
碱包括吡啶、TEA和DIPEA，并且优选使用吡啶。
步骤B是其中使用氧化剂将环状亚磺胺内酯衍生物(IV')的环中的硫原子氧化成砜以生成环状磺胺内酯衍生物(II')的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶剂的情况下并且在-20℃至25℃的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
氧化剂具体地包括过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸盐、卤素氧化物或卤素氧化物和过渡金属催化剂的组合。这些之中，优选使用3-氯过苯甲酸、过硫酸氢钾制剂以及高碘酸盐和钌催化剂的组合，并且作为高碘酸盐，更具体地，可以优选使用高碘酸钠或高碘酸钾。作为钌催化剂，更具体地，优选使用三氯化钌无水物或三氯化钌水合物。当使用高碘酸盐和钌催化剂的组合作为氧化剂时，优选使用相对于起始材料为1.5至5当量的高碘酸盐和相对于起始材料为0.01至0.2当量的钌催化剂。
作为溶剂，优选使用乙腈、水、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其组合，并且更优选使用乙腈和水的溶剂混合物。
在某个方面，可以使用已知的化合物作为起始材料，根据以下所示的包括步骤A和步骤B的方法来制备在步骤C中用作起始材料的环状磺胺内酯衍生物(IId或IIe)。
以上式中的R5是任选取代的C1-C6烷基或芳族环，优选地，例如甲基、乙基和苯基。
以上式中的L1是单键或-CH2-，并且L2是单键或-CH2-。在本文中，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键。即，L1和L2的组合包括以下三种：(i)L1＝单键并且L2＝单键；(ii)L1＝-CH2-并且L2＝单键；和(iii)L1＝单键并且L2＝-CH2-。
在以上式中，n表示亚甲基的数量，并且n是1或2。
步骤A是其中使用环化试剂将具有羟基的α-氨基酸(Vd)或(Ve)环化以产生环状亚磺胺内酯衍生物(IVd)或(IVe)的步骤。该反应可以通过在存在或不存在溶剂的情况下，在存在或不存在碱的情况下，并且在-40℃至25℃、优选-40℃至0℃的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
步骤B是其中使用氧化剂将环状亚磺胺内酯衍生物(IVd)或(IVe)的环中的硫原子氧化成砜以生成环状磺胺内酯衍生物(IId)或(IIe)的步骤。此反应可以通过在存在或不存在溶剂的情况下并且在-20℃至25℃的温度下，将反应混合物搅拌1至24小时来进行。
在步骤A和步骤B中，反应可以使用分别如上所述的环化试剂、氧化剂、溶剂和碱来进行。所获得的环状磺胺内酯衍生物(IId)或(IIe)可以不仅在制备方法1中而且在制备方法2中用作起始材料。在这种情况下，以上式中的R2读作R2'。
经由以上所述的每个反应步骤所获得的目标化合物的分离和纯化可以使用常规化学操作如萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶和各种色谱技术来进行。
本发明的化合物及其化学上可接受的盐包括经由以上所述的每个反应步骤所获得的目标化合物的所有立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体(包括顺式和反式几何异构体))、异构体的外消旋物以及其他混合物。例如，以上式(I)、(I')、(I”)和(II)的本发明的化合物可以具有一个或多个不对称点，并且这样的化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物和对映异构体包括在本发明中。
当本发明的化合物作为游离形式获得时，可以根据常规方法将化合物转化为可以与该化合物形成的盐、或者其水合物或溶剂化物。
当本发明的化合物作为化合物的盐、水合物或溶剂化物获得时，可以根据常规方法将它们转化为其游离形式。
本文所引述的所有现有技术文献都通过引用并入本文中。
实施例
下文中，参考实施例进一步详细地阐述本发明，但是本发明不应被解释为限于这些实施例。
用于高效液相色谱的条件1
设备：UPLC ACQUITY，Waters Corporation；
柱：BEH(1.7μm，2.1mm I.D.x 50mm，Waters Corporation)；
流动相：含有0.05％三氟乙酸的水(A)和含有0.05％三氟乙酸的乙腈(B)；
洗脱：利用5％B至100％B的逐步溶剂梯度洗脱(4.0min.)，在100％B下保持(0.5min.)；
流速：0.5mL/min。
柱温：35℃。
用于高效液相色谱的条件2
设备：UPLC ACQUITY，Waters Corporation；
柱：BEH(1.7μm，2.1mm I.D.x 50mm，Waters Corporation)；
流动相：含有0.1％甲酸的水(A)和含有0.1％甲酸的乙腈(B)；
洗脱：利用5％B至100％B的逐步溶剂梯度洗脱(4.0min.)，在100％B下保持(0.5min.)；
流速：0.5mL/min。
柱温：25℃。
用于高效液相色谱的条件3
设备：UPLC ACQUITY，Waters Corporation；
柱：CHIRALCELL OD-3R(3.0μm，4.6mm I.D.x 50mm，Daicel Corporation)；
流动相：含有0.1％甲酸的水(A)和含有0.1％甲酸的乙腈(B)；
洗脱：利用5％B至100％B的逐步溶剂梯度洗脱(4.0min.)，在100％B下保持(0.5min.)；
流速：1.5mL/min。
柱温：25℃。
用于高效液相色谱的条件4
设备：UPLC ACQUITY，Waters Corporation；
柱：CHIRALPAK IA-3(3.0μm，4.6mm I.D.x 50mm，Daicel Corporation)；
流动相：含有10mM乙酸铵的水(A)和含有10mM乙酸铵的甲醇(B)；
洗脱：利用5％B至60％B(0.5min.)、60％B至80％B(3.0min.)、80％B至100％B(0.5min.)的逐步溶剂梯度洗脱，在100％B下保持(0.5min.)；
流速：1.2mL/min。
柱温：25℃。
用于高效液相色谱的条件5
设备：UPLC ACQUITY，Waters Corporation；
柱：CHIRALPAK IG-3(3.0μm，4.6mm I.D.x 50mm，Daicel Corporation)；
流动相：含有10mM乙酸铵的水(A)和含有10mM乙酸铵的甲醇(B)；
洗脱：利用5％B至60％B(0.1min.)、60％B至100％B(3.4min.)的逐步溶剂梯度洗脱，在100％B下保持(1.0min.)；
流速：1.2mL/min。
柱温：25℃。
1H-NMR光谱利用AVANCE III HD 400BBFO-SMART探头(Bruker corporation)进行测量，其中将用作内部标准的Me4Si的化学位移设定为0ppm，并且将来自样品溶剂的氘锁信号用作参照。分析物化合物的信号的化学位移以ppm表示。用于信号分裂的缩写为：s＝单峰，brs＝宽单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双重双峰，和m＝多重峰，并且分裂信号中的分离以J(Hz)表示。信号的积分值基于信号的信号面积强度比进行计算。
使用Boc-Ser-OBzl作为起始材料的制备例
实施例1：(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-甲酸苄酯
1)向冷却至-15℃的由亚硫酰氯16.1g(135mmol)和乙酸乙酯400mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由Boc-Ser-OBzl 20g(68mmol)和乙酸乙酯50mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴加入吡啶26.8g(338mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌22小时。向反应混合物中，加入水200mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层用1N-盐酸200mL和10％盐水200mL洗涤，并在减压下浓缩，得到(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物23.9g，为非对映异构体混合物。
2)向冷却至0℃的由(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物23.9g和乙腈100mL组成的溶液中，在8分钟内逐滴加入由高碘酸钠21.7g(101mmol)、氯化钌水合物0.14g(0.68mmol)和水300mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌22分钟，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中，加入10％碳酸钠水溶液60mL、水100mL和乙酸乙酯220mL，并且将有机层和水层分离。向所获得的水层中，再次加入乙酸乙酯100mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层合并，用10％盐水200mL洗涤，并在减压下浓缩，得到(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯22.3g，为粗产物。
3)向加热至50℃的由(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物22.3g和乙酸乙酯70mL组成的混合物中，加入己烷280mL，并在出现沉淀物之后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，并通过在减压下过滤来收集沉淀物。将所获得的晶体在减压下干燥，得到(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯19.8g(收率：81.6％，2个步骤中)为白色晶体。
(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-甲酸苄酯
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.87min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：99.2％(检测波长205nm，保留时间2.77min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.50(9H,s),4.67(1H,dd,J＝9.6,2.0),4.76(1H,dd,J＝9.6,6.4),4.80-4.86(1H,m),5.23(1H,d,J＝12.0),5.32(1H,d,J＝12.0),7.30-7.42(5H,m)
实施例2：Fmoc-Ser(n-Pr)-OH
1)在90℃下加热的同时，将由(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯6.00g(16.7mmol)和1-丙醇120mL组成的混合物搅拌12小时。向反应混合物中，加入乙酸乙酯240mL和5％碳酸氢钠水溶液240mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层用10％盐水240mL洗涤，得到H-Ser(n-Pr)-OBzl，为乙酸乙酯溶液。
H-Ser(n-Pr)-OBzl
光学纯度：99.5％ee(检测波长205nm，保留时间2.76min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：87.3％(检测波长205nm，保留时间1.42min.，用于高效液相色谱的条件2)
2)向H-Ser(n-Pr)-OBzl在乙酸乙酯中的溶液中，加入10％炭载钯0.6g和甲醇30mL的混合物，并且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。将钯催化剂在减压下使用硅藻土滤出，并将所获得的混合物在减压下浓缩，得到H-Ser(n-Pr)-OH 7.82g，为粗产物。
3)向冷却至0℃的由H-Ser(n-Pr)-OH 7.82g、水96mL和碳酸钠4.80g(45.2mmol)组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由FmocOSu 4.00g(11.8mmol)和乙腈96mL组成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时，在10分钟内向其中加入2N-盐酸48mL和水48mL，并在出现沉淀物之后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中，加入水24mL，并将混合物搅拌1小时，加入另外的水24mL，并将混合物搅拌2小时，然后通过在减压下过滤来收集沉淀物。将所获得的晶体在减压下干燥，得到Fmoc-Ser(n-Pr)-OH 3.60g(收率：58.4％，3个步骤中)，为白色晶体。
Fmoc-Ser(n-Pr)-OH
光学纯度：99.6％ee(检测波长205nm，保留时间3.35min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：96.2％(检测波长205nm，保留时间2.74min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：0.84(3H,t,J＝7.2),1.42-1.56(2H,m),3.28-3.42(2H,m),3.56-3.70(2H,m),4.16-4.34(4H,m),7.32(2H,dt,J＝7.2,0.8),7.42(2H,t,J＝7.6),7.61(1H,d,J＝8.0),7.74(2H,d,J＝7.8),7.89(2H,d,J＝7.6),12.76(1H,brs)yy
实施例3：Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
1)在80℃下加热的同时，将由(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯1.00g(2.8mmol)和2-丙醇20mL组成的混合物搅拌36小时。向反应混合物中，加入乙酸乙酯20mL、5％碳酸氢钠水溶液20mL和10％盐水20mL，并且将有机层和水层分离。获得有机层，为H-Ser(i-Pr)-OBzl的乙酸乙酯溶液。
H-Ser(i-Pr)-OBzl
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：84.4％(检测波长205nm，保留时间1.38min.，用于高效液相色谱的条件2)
2)向H-Ser(i-Pr)-OBzl在乙酸乙酯的溶液中，加入10％炭载钯0.15g和甲醇5mL的混合物，并且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。将钯催化剂在减压下使用硅藻土滤出，并将所获得的混合物在减压下浓缩，得到H-Ser(i-Pr)-OH 842mg，为粗产物。
3)向冷却至0℃的由H-Ser(i-Pr)-OH 842mg、水6mL和碳酸钠0.31g(2.9mmol)组成的溶液中，在2分钟内逐滴加入由FmocOSu 0.66g(2.0mmol)和乙腈6mL组成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在5分钟内向其中加入1N-盐酸10mL，并在出现沉淀物之后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在将反应混合物搅拌3小时之后，通过在减压下过滤来收集沉淀物。将所获得的晶体在减压下干燥，得到Fmoc-Ser(i-Pr)-OH667mg(收率：63.5％，3个步骤中)，为白色晶体。
Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间3.25min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：98.7％(检测波长205nm，保留时间2.74min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.06(3H,d,J＝6.0),1.08(3H,d,J＝6.0),3.48-3.66(3H,m),4.10-4.32(4H,m),7.33(2H,dt,J＝7.6,0.8),7.42(2H,t,J＝7.0),7.56(1H,d,J＝8.0),7.74(2H,d,J＝7.8),7.89(2H,d,J＝7.6),12.73(1H,brs)
实施例4：H-Ser(2-羟基-2-甲基丙基)-OBzl
在80℃下加热的同时，将由(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯50mg(0.10mmol)和2-甲基丙烷-1,2-二醇1.00mL组成的混合物搅拌30小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
H-Ser(2-羟基-2-甲基丙基)-OBzl
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间1.78min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：73.3％(检测波长205nm，保留时间1.22min.，用于高效液相色谱的条件2)
实施例5：H-Ser(n-Bu)-OBzl
在80℃下加热的同时，将由(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯25mg(0.07mmol)和1-丁醇0.50mL组成的混合物搅拌24小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
H-Ser(n-Bu)-OBzl
UV强度比：77.0％(检测波长205nm，保留时间1.83min.，用于高效液相色谱的条件1)
ESI(LC/MS正模式)m/z：252.48(M+H+)
实施例6：H-Ser(3-甲基丁基)-OBzl
在80℃下加热的同时，将由(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯25mg(0.07mmol)和3-甲基丁醇0.50mL组成的混合物搅拌24小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
H-Ser(3-甲基丁基)-OBzl
UV强度比：73.9％(检测波长205nm，保留时间2.00min.，用于高效液相色谱的条件1)
ESI(LC/MS正模式)m/z：266.52(M+H+)
实施例7：(4S)-1,2,5-磺胺内酯-4-甲酸苄酯
在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯1.00g(2.8mmol)和2,2,2-三氟乙醇10mL组成的混合物搅拌4小时。向反应混合物中，加入乙酸乙酯20mL和5％盐水40mL，并且将有机层和水层分离。将有机层在减压下浓缩，得到(4S)-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯734mg，为粗产物。
将所获得的粗产物利用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(4S)-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯649mg(收率：90.2％)，为淡黄色固体。
(4S)-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯
UV强度比：99.6％(检测波长205nm，保留时间1.94min.，用于高效液相色谱的条件1)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：4.44-4.52(1H,m),4.56(1H,dd,J＝8.8,5.6),4.74(1H,dd,J＝8.8,7.6),5.09-5.18(1H,m),5.27(1H,d,J＝11.6),5.30(1H,d,J＝11.6),7.32-7.44(5H,m)
使用D-Boc-Ser-OBzl作为起始材料的制备例
实施例8：(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-甲酸苄酯
1)向冷却至-40℃的由亚硫酰氯8.05g(67.7mmol)和乙腈140mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由D-Boc-Ser-OBzl 10.0g(33.8mmol)和乙腈30mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴加入吡啶13.4g(169mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌4小时。向反应混合物中，加入水340mL和乙酸乙酯170mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层用5％碳酸氢钠水溶液170mL洗涤，并且用0.5N-盐酸170mL和10％盐水170mL的混合溶液洗涤，并在减压下浓缩，得到(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物10.76g，为非对映异构体混合物。
2)向冷却至0℃的由(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物10.76g和乙腈160mL组成的溶液中，在15分钟内逐滴加入由高碘酸钠10.7g(50mmol)、氯化钌水合物62mg(0.30mmol)和水160mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中，加入5％碳酸氢钠水溶液160mL和乙酸乙酯160mL，并且将有机层和水层分离。向所获得的水层中，再次加入乙酸乙酯160mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层合并，用10％盐水160mL洗涤，并在减压下浓缩，得到(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯10.44g，为粗产物。
3)向加热至40℃的由(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物10.44g和乙酸乙酯30mL组成的混合物中，加入己烷120mL，并在出现沉淀物之后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，并通过在减压下过滤来收集沉淀物。将所获得的晶体在减压下干燥，得到(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯9.00g(收率：74.5％，2个步骤中)，为白色晶体。
(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.93min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：97.7％(检测波长205nm，保留时间2.77min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.49(9H,s),4.67(1H,dd,J＝9.6,2.2),4.76(1H,dd,J＝9.6,6.4),4.80-4.86(1H,m),5.23(1H,d,J＝12.0),5.32(1H,d,J＝12.0),7.30-7.42(5H,m)
实施例9：D-H-Ser(n-Pr)-OBzl的外消旋化
1)反应混合物：在90℃下加热的同时，将由(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯1.00g(2.8mmol)和1-丙醇20mL组成的混合物搅拌15小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
D-H-Ser(n-Pr)-OBzl
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.54min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：82.1％(检测波长205nm，保留时间1.40min.，用于高效液相色谱的条件2)
2)乙酸乙酯溶液1：向反应混合物中，加入乙酸乙酯40mL和5％碳酸氢钠水溶液40mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层利用HPLC进行分析。
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.55min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：84.7％(检测波长205nm，保留时间1.42min.，用于高效液相色谱的条件2)
3)乙酸乙酯溶液2：将所获得的乙酸乙酯溶液1分成两份，并将它们中的一份用10％盐水20mL洗涤两次，并且将所获得的有机层利用HPLC进行分析。
光学纯度：99.8％ee(检测波长205nm，保留时间2.55min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：85.1％(检测波长205nm，保留时间1.42min.，用于高效液相色谱的条件2)
4)粗产物1：将所获得的乙酸乙酯溶液2分成两份，并将它们中的一份在设置在25℃的水浴中在减压下浓缩，并且将所获得的D-H-Ser(n-Pr)-OBzl的粗产物利用HPLC进行分析。
光学纯度：82.8％ee(检测波长205nm，保留时间2.54min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：79.7％(检测波长205nm，保留时间1.39min.，用于高效液相色谱的条件2)
5)粗产物2：将被分成两份的有机层的另一份在设置在50℃的水浴中在减压下浓缩，并将所获得的D-H-Ser(n-Pr)-OBzl的粗产物利用HPLC进行分析。
光学纯度：72.6％ee(检测波长205nm，保留时间2.53min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：79.1％(检测波长205nm，保留时间1.39min.，用于高效液相色谱的条件2)
实施例10：D-H-Ser(n-Pr)-OBzl的光学纯度的稳定性
1)将实施例9中制备的两种类型的乙酸乙酯溶液在室温下静置3天，并且利用HPLC进行分析。
乙酸乙酯溶液1：
光学纯度：91.5％ee(检测波长205nm，保留时间2.54min.，用于高效液相色谱的条件4)
乙酸乙酯溶液2：
光学纯度：94.7％ee(检测波长205nm，保留时间2.54min.，用于高效液相色谱的条件4)
2)将实施例9中制备的两种类型的乙酸乙酯溶液在室温下静置5天，并且利用HPLC进行分析。
乙酸乙酯溶液1：
光学纯度：85.6％ee(检测波长205nm，保留时间2.56min.，用于高效液相色谱的条件4)
乙酸乙酯溶液2：
光学纯度：88.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.55min.，用于高效液相色谱的条件4)
3)将实施例9中制备的两种类型的乙酸乙酯溶液在室温下静置10天，并且利用HPLC进行分析。
乙酸乙酯溶液1：
光学纯度：76.8％ee(检测波长205nm，保留时间2.55min.，用于高效液相色谱的条件4)
乙酸乙酯溶液2：
光学纯度：82.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.54min.，用于高效液相色谱的条件4)
实施例11：D-Fmoc-Ser(n-Pr)-OH
1)向在实施例9中制备且被分成两份的乙酸乙酯溶液1的另一份中，加入10％炭载钯0.15g和甲醇5mL的混合物，并且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。将钯催化剂在减压下使用硅藻土滤出，并将所获得的混合物在减压下浓缩，得到D-H-Ser(n-Pr)-OH 854mg，为粗产物。
2)向冷却至0℃的由D-H-Ser(n-Pr)-OH 845mg、水8mL和碳酸钠0.40g(3.77mmol)组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由FmocOSu 337mg(1.00mmol)和乙腈8mL组成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入1N-盐酸8mL，并在出现沉淀物之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时又20分钟。向反应混合物中，加入0.1N-盐酸2mL，并且将混合物再搅拌1小时又20分钟，然后通过在减压下过滤来收集沉淀物。将所获得的晶体在减压下干燥，得到D-Fmoc-Ser(n-Pr)-OH 3.60g(收率：58.4％，3个步骤中)，为白色晶体。
D-Fmoc-Ser(n-Pr)-OH
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间3.12min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：97.3％(检测波长205nm，保留时间2.74min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：0.84(3H,t,J＝7.2),1.42-1.56(2H,m),3.28-3.42(2H,m),3.56-3.70(2H,m),4.16-4.34(4H,m),7.32(2H,dt,J＝7.2,0.8),7.42(2H,t,J＝7.6),7.61(1H,d,J＝8.0),7.74(2H,d,J＝7.8),7.89(2H,d,J＝7.6),12.76(1H,brs)
实施例12：D-Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
1)在80℃下加热的同时，将由(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯50mg(0.14mmol)和2-丙醇1mL组成的混合物搅拌30小时。向反应混合物中，加入乙酸乙酯1mL、5％碳酸氢钠水溶液0.5mL和10％盐水0.5mL，并且将有机层和水层分离。获得有机层，为D-H-Ser(i-Pr)-OBzl的乙酸乙酯溶液。
D-H-Ser(i-Pr)-OBzl
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.21min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：78.5％(检测波长205nm，保留时间1.36min.，用于高效液相色谱的条件2)
2)向D-H-Ser(i-Pr)-OBzl在乙酸乙酯中的溶液中，加入10％炭载钯15mg和甲醇1mL的混合物，并且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌1小时。将钯催化剂在减压下使用硅藻土滤出，并将所获得的混合物在减压下浓缩，得到D-H-Ser(i-Pr)-OH 27mg，为粗产物。
3)向冷却至0℃的由D-H-Ser(i-Pr)-OH 27mg、水0.5mL和碳酸钠25mg(0.235mmol)组成的溶液中，在2分钟内逐滴加入由FmocOSu 33mg(0.098mmol)和乙腈0.5mL组成的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时，在5分钟内向其中加入1N-盐酸10mL，并在出现沉淀物之后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，并利用HPLC进行分析。
D-Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
光学纯度：＞95％ee，由于不能分离光学异构体和杂质，所以不清楚准确值(检测波长205nm，保留时间3.05min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：85.6％(检测波长205nm，保留时间2.70min.，用于高效液相色谱的条件2)
实施例13：D-H-Ser(2-羟基-2-甲基丙基)-OBzl
在80℃下加热的同时，将由(4R)-5-叔丁氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯50mg(0.14mmol)和2-甲基丙烷-1,2-二醇1mL组成的混合物搅拌30小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
D-H-Ser(2-羟基-2-甲基丙基)-OBzl
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.16min.，用于高效液相色谱的条件4)
UV强度比：73.4％(检测波长205nm，保留时间1.22min.，用于高效液相色谱的条件2)
使用Fmoc-Ser-OBzl作为起始材料的制备例
实施例14：(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-甲酸苄酯
1)向冷却至-15℃的由亚硫酰氯14.3g(120mmol)和乙酸乙酯350mL组成的溶液中，在10分钟内逐滴加入由Fmoc-Ser-OBzl 25g(60mmol)和乙酸乙酯100mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在10分钟内逐滴加入吡啶23.7g(300mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌24小时。向反应混合物中，加入水200mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层用1N-盐酸200mL和10％盐水200mL洗涤，并在减压下浓缩，得到(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物28.0g，为非对映异构体混合物。
2)向冷却至-10℃的由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物28.0g和乙腈200mL组成的溶液中，在15分钟内逐滴加入由高碘酸钠19.3g(90mmol)、氯化钌水合物0.12g(0.6mmol)和水300mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌23小时。向反应混合物中，加入水100mL和乙酸乙酯300mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层用10％盐水200mL洗涤，并在减压下浓缩，得到(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯28.7g，为粗产物。
3)将所获得的粗产物利用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯15.2g(收率：53.0％，2个步骤中)，为白色粉末。
(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-甲酸苄酯
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间4.02min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：95.2％(检测波长205nm，保留时间3.31min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：4.22-4.34(1H,m),4.46(1H,dd,J＝10.4,7.2),4.58(1H,dd,J＝10.4,7.2),4.70-4.96(3H,m),5.20-5.32(2H,m),7.28-7.38(7H,m),7.42(2H,t,J＝7.6),7.62-7.80(4H,m)
实施例15：Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl(利用磷酸二氢钠)
1)在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯1.00g(2.0mmol)、磷酸二氢钠1.00g、2-丙醇4mL和2,2,2-三氟乙醇2mL组成的混合物搅拌6小时。向反应混合物中，加入乙酸乙酯20mL和10％盐水20mL，并且将有机层和水层分离。获得有机层，为Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl的乙酸乙酯溶液。
Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl
UV强度比：82.4％(检测波长205nm，保留时间3.54min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser(i-Pr)-O(i-Pr)
UV强度比：1.0％(检测波长205nm，保留时间3.41min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser-OBzl
UV强度比：7.7％(检测波长205nm，保留时间2.87min.，用于高效液相色谱的条件2)
以82.4％制得目标化合物，并且以7.7％制得在没有与2-丙醇反应的情况下由磺胺内酯的开环产生的Fmoc-Ser-OBzl。当使用酸式盐(在这种情况下为磷酸二氢钠)时，与其中使用相同起始材料但没有使用酸式盐的实施例16相比，副产物的产生几乎降低至三分之一。
2)向Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl的乙酸乙酯溶液中，加入10％炭载钯0.10g和甲醇4mL的混合物，并且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌1小时又30分钟。将钯催化剂在减压下使用硅藻土滤出，并将所获得的混合物在减压下浓缩，得到Fmoc-Ser(i-Pr)-OH0.80g，为粗产物。
Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
UV强度比：77.8％(检测波长205nm，保留时间2.70min.，用于高效液相色谱的条件2)
3)将由Fmoc-Ser(i-Pr)-OH 0.80g、水6mL、碳酸钠0.30g(2.8mmol)和乙腈2mL组成的溶液在室温下搅拌3小时，并向反应混合物中，加入乙酸乙酯5mL，并且将有机层和水层分离。获得水层，为Fmoc-Ser(i-Pr)-OH的水溶液。向所获得的Fmoc-Ser(i-Pr)-OH的水溶液中，加入1N-盐酸6mL，并在出现沉淀物之后，将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过在减压下过滤来收集沉淀物，并且将所获得的湿粉末利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(i-Pr)-OH
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间3.25min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：87.0％(检测波长205nm，保留时间2.70min.，用于高效液相色谱的条件2)
实施例16：Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl(没有利用磷酸二氢钠)
在80℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯50mg(0.10mmol)和2-丙醇0.30mL组成的混合物搅拌2小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(i-Pr)-OBzl
UV强度比：70.1％(检测波长205nm，保留时间3.53min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser(i-Pr)-O(i-Pr)
UV强度比：1.93％(检测波长205nm，保留时间3.42min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser-OBzl
UV强度比：21.6％(检测波长205nm，保留时间2.87min.，用于高效液相色谱的条件2)
实施例17：Fmoc-Ser(n-Pr)-OBzl(利用磷酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯50mg(0.10mmol)、磷酸二氢钠24mg、1-丙醇0.20mL和2,2,2-三氟乙醇0.10mL组成的混合物搅拌2小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(n-Pr)-OBzl
UV强度比：81.3％(检测波长205nm，保留时间3.56min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser(n-Pr)-O(n-Pr)
UV强度比：1.4％(检测波长205nm，保留时间3.46min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser-OBzl
UV强度比：3.5％(检测波长205nm，保留时间2.87min.，用于高效液相色谱的条件2)
以81.3％制得目标化合物，并且以1.4％制得由于目标化合物与1-丙醇的额外反应而引起酯交换所产生的副产物(Fmoc-Ser(n-Pr)-O(n-Pr)。当使用酸式盐(在这种情况下为磷酸二氢钠)时，与其中使用相同的起始材料但没有使用酸式盐来进行反应的实施例18相比，目标化合物的收率提高接近10％，而副产物的产生几乎降低至六分之一。
实施例18：Fmoc-Ser(n-Pr)-OBzl(没有利用磷酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯0.59g(1.23mmol)、1-丙醇2.4mL和2,2,2-三氟乙醇1.2mL组成的混合物搅拌2小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(n-Pr)-OBzl
UV强度比：68.2％(检测波长205nm，保留时间3.56min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser(n-Pr)-O(n-Pr)
UV强度比：8.0％(检测波长205nm，保留时间3.46min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser-OBzl
UV强度比：4.1％(检测波长205nm，保留时间2.87min.，用于高效液相色谱的条件2)
实施例19：Fmoc-Ser(2-羟基-2-甲基丙基)-OBzl(没有利用磷酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯0.59g(1.23mmol)、2-甲基丙烷-1,2-二醇2.4mL和2,2,2-三氟乙醇1.2mL组成的混合物搅拌4小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(2-羟基-2-甲基丙基)-OBzl
UV强度比：42.8％(检测波长205nm，保留时间3.09min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser(2-羟基-2-甲基丙基)-OH
UV强度比：11.3％(检测波长205nm，保留时间2.31min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser-OBzl
UV强度比：20.0％(检测波长205nm，保留时间2.87min.，用于高效液相色谱的条件2)
Fmoc-Ser-OH
UV强度比：3.8％(检测波长205nm，保留时间2.08min.，用于高效液相色谱的条件2)
实施例20：Fmoc-Ala(Cl)-OBzl
在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯50mg(0.1mmol)、盐酸吡啶23mg(0.2mmol)、1-丙醇0.20mL和2,2,2-三氟乙醇0.10mL组成的混合物搅拌1小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ala(Cl)-OBzl
UV强度比：91.5％(检测波长205nm，保留时间3.36min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：436.41(M+H+)
当使用盐酸吡啶作为酸式盐时，起始材料不与1-丙醇反应，并且获得利用衍生自盐酸吡啶的氯离子开环的氯化化合物(Fmoc-Ala(Cl)-OBzl)。当使用磷酸二氢钠作为酸式盐时，发现目标化合物被有效地制备。
使用Fmoc-Ser-Ot-Bu作为起始材料的制备例
实施例21：(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-甲酸叔丁酯
1)向冷却至-40℃的由亚硫酰氯1.61g(13.5mmol)和二氯甲烷20mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由Fmoc-Ser-Ot-Bu 2.00g(5.2mmol)和二氯甲烷5mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后在5分钟内逐滴加入吡啶2.68g(33.8mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟，然后在0℃下搅拌20分钟并在室温下搅拌1小时又30分钟。向反应混合物中，加入水30mL，并且将有机层和水层分离。向所获得的水层中，加入二氯甲烷20mL，并且再次将有机层和水层分离。将所获得的有机层合并，用5％NaHCO3 30mL和10％盐水30mL洗涤，然后在减压下浓缩，得到(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸叔丁酯的粗产物2.22g，为非对映异构体混合物。
2)向冷却至0℃的由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸叔丁酯的粗产物2.22g和乙腈30mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由高碘酸钠1.67g(7.8mmol)、氯化钌水合物11mg(0.05mmol)和水30mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时又30分钟，然后在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中，加入5％NaHCO3 60mL、水60mL和乙酸乙酯40mL，并且将有机层和水层分离。向所获得的水层中，加入乙酸乙酯40mL，并且再次将有机层和水层分离。将所获得的有机层合并，用10％盐水30mL洗涤，然后在减压下浓缩，得到(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸叔丁酯2.25g，为粗产物。
3)将所获得的粗产物利用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸叔丁酯1.87g(收率：83.9％，2个步骤中)，为白色粉末。
(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸叔丁酯
UV强度比：96.9％(检测波长205nm，保留时间3.24min.，用于高效液相色谱的条件1)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.50(9H,s),4.35(1H,t,J＝7.6),4.48(1H,dd,J＝10.4,7.6),4.61(1H,dd,J＝10.4,7.6),4.70-4.88(3H,m),7.31-7.37(2H,m),7.39-7.45(2H,m),7.58-7.80(4H,m)
ESI(LC/MS负模式)m/z：444.33(M-H+)
使用H-MeSer-OBzl作为起始材料的制备例
实施例22：(4S)-5-甲基-1,2,5-磺胺内酯-4-甲酸苄酯
1)向冷却至-15℃的由亚硫酰氯2.38g(20mmol)和二氯甲烷50mL组成的溶液中，加入H-MeSer-OBzl盐酸盐2.50g(10mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴加入吡啶4.75g(60mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中，加入水25mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层用1N-盐酸25mL和10％盐水25mL洗涤，然后在减压下浓缩，得到(4S)-5-甲基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物2.06g，为非对映异构体混合物。
2)向冷却至-5℃的由(4S)-5-甲基-1,2,5-亚磺胺内酯甲酸苄酯的粗产物2.06g和乙腈20mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由高碘酸钠3.21g(15mmol)、氯化钌水合物62mg(0.3mmol)和水30mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中，加入水20mL和乙酸乙酯40mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层用10％盐水20mL洗涤，然后在减压下浓缩，得到5-甲基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯1.87g，为粗产物。
3)将由所获得的粗产物和乙酸乙酯4mL组成的混合物加热至40℃，向其中加入己烷12mL，并在出现沉淀物之后，将反应混合物在室温下搅拌50分钟，并通过在减压下过滤来收集沉淀物。将所获得的晶体在减压下干燥，得到(4S)-5-甲基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯1.14g(收率：42.0％，2个步骤中)，为淡黄色晶体。
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间2.58min.，用于高效液相色谱的条件3)
(4S)-5-甲基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯
UV强度比：96.3％(检测波长205nm，保留时间2.29min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：2.95(3H,s),4.10(1H,dd,J＝7.6,6.4),4.60-4.72(2H,m),5.24(1H,d,J＝12.0),5.28(1H,d,J＝12.0),7.32-7.44(5H,m)
实施例23：H-MeSer(n-Pr)-OBzl
在90℃下加热的同时，将由(4S)-5-甲基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯0.28g(1.0mmol)和2-丙醇5.6mL组成的混合物搅拌13小时。向反应混合物中，加入二氯甲烷16.4mL和5％碳酸氢钠水溶液16.4mL，并且将有机层和水层分离。获得有机层，为H-MeSer(n-Pr)-OBzl的乙酸乙酯溶液，并利用HPLC进行分析。
UV强度比：91.8％(检测波长205nm，保留时间1.65min.，用于高效液相色谱的条件1)
ESI(LC/MS正模式)m/z：252.48(M+H+)
实施例24：Fmoc-Ser(CH 2 CH(OH)CF 3 )-OH(利用磷酸二氢钠)
1)在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸苄酯100mg(0.208mmol)、磷酸二氢钠100mg、3,3,3-三氟丙烷-1,2-二醇0.543g(4.17mmol)和2,2,2-三氟乙醇0.2mL组成的混合物搅拌48小时。向反应混合物中，加入乙酸乙酯1mL和2N盐酸水溶液1mL，并且将有机层和水层分离。向水层中加入另外的乙酸乙酯1mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层合并，得到Fmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OBzl的乙酸乙酯溶液。
Fmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OBzl
UV强度比：50.9％(检测波长205nm，保留时间3.24min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：530.59(M+H+)
2)向Fmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OBzl的乙酸乙酯溶液中，加入10％炭载钯20mg，并且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌3小时，得到Fmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OH，为乙酸乙酯溶液。
Fmoc-Ser(CH2CH(OH)CF3)-OH
UV强度比：52.3％(检测波长205nm，保留时间2.52min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS负模式)m/z：438.39(M-H+)
实施例25：Fmoc-Ser(Bzl)-OH(利用磷酸二氢钠)
在90℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸叔丁酯50mg(0.11mmol)、磷酸二氢钠50mg和苄醇0.30mL(2.91mmol)组成的混合物搅拌2小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(Bzl)-OH
UV强度比：39.5％(检测波长205nm，保留时间2.93min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS负模式)m/z：416.43(M-H+)
Fmoc-Ser(Bzl)-Ot-Bu
UV强度比：22.9％(检测波长205nm，保留时间3.72min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：474.68(M+H+)
Fmoc-Ser(Bzl)-OBzl
UV强度比：22.9％(检测波长205nm，保留时间3.65min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：474.68(M+H+)
实施例26：Fmoc-Ser(CH2-3F-C6H4)-OH(利用磷酸二氢钠)
在90℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸叔丁酯50mg(0.11mmol)、磷酸二氢钠50mg和3-氟苄醇0.30mL(2.78mmol)组成的混合物搅拌2小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(CH2-3F-C6H4)-OH
UV强度比：38.4％(检测波长205nm，保留时间2.95min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS负模式)m/z：434.51(M-H+)
Fmoc-Ser(CH2-3F-C6H4)-Ot-Bu
UV强度比：2.90％(检测波长205nm，保留时间3.71min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：492.65(M+H+)
Fmoc-Ser(CH2-3F-C6H4)-OCH2-3F-C6H4
UV强度比：8.35％(检测波长205nm，保留时间3.71min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：544.67(M+H+)
实施例27：Fmoc-Ser(CH2-2-噻吩基)-OH(利用磷酸二氢钠)
将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸叔丁酯45mg(0.11mmol)、磷酸二氢钠45mg和2-噻吩甲醇0.27mL(2.86mmol)组成的混合物在室温下搅拌48小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(CH2-2-噻吩基)-OH
UV强度比：8.61％(检测波长205nm，保留时间2.85min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：422.37(M+H+)
Fmoc-Ser(CH2-2-噻吩基)-Ot-Bu
UV强度比：23.3％(检测波长205nm，保留时间3.63min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS负模式)m/z：480.70(M-H+)
实施例28：Fmoc-Ser(CH2-2-呋喃基)-Ot-Bu(利用磷酸二氢钠)
将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯甲酸叔丁酯45mg(0.11mmol)、磷酸二氢钠45mg和2-糠醇0.27mL(3.11mmol)组成的混合物在室温下搅拌48小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
Fmoc-Ser(CH2-2-呋喃基)-Ot-Bu
UV强度比：18.6％(检测波长205nm，保留时间3.49min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：464.64(M+H+)
使用Boc-homoSer-OBzl作为起始材料的制备例
实施例29：(4S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯
1)向冷却至-15℃的由亚硫酰氯7.46g(62.7mmol)和乙酸乙酯200mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由Boc-homoSer-OBzl 10.00g(31.3mmol)和乙酸乙酯30mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴加入吡啶12.4g(157mmol)。将反应混合物在-15℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中，加入水100mL，并且将有机层和水层分离。向获得的有机层中，加入1N HCl 100mL，并且再次将有机层和水层分离。将所获得的有机层用10％盐水100mL洗涤，然后在减压下浓缩，得到(4S)-3-叔丁氧基羰基-2-氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯10.90g，为非对映异构体混合物的粗产物。
2)向冷却至-10℃的由(4S)-3-叔丁氧基羰基-2-氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯的粗产物10.90g和乙腈90mL组成的溶液中，在10分钟内逐滴加入由高碘酸钠10.05g(47.0mmol)、氯化钌水合物195mg(0.94mmol)和水150mL组成的溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时又40分钟。向反应混合物中，加入水50mL和乙酸乙酯150mL，并且将有机层和水层分离。向所获得的水层中，加入乙酸乙酯40mL，并且再次将有机层和水层分离。将所获得的有机层用由2N HCl水溶液20mL和10％盐水200mL组成的混合物洗涤，然后在减压下浓缩，得到(4S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯6.72g，为粗产物。
3)将所获得的粗产物利用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为白色粉末的(4S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯1.75g(收率：15.1％，2个步骤中)以及为淡黄色粉末的(S)-Boc-Gly(2-氯乙基)-OBzl 2.50g(收率：22.5％，2个步骤中)。
(4S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间：2.90min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：96.3％(检测波长205nm，保留时间2.83min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.43(9H,s),2.35-2.50(1H,m),2.60-2.70(1H,m),4.55-4.65(1H,m),4.72(1H,dt,J＝11.2,4.8),5.21(2H,d,J＝2.4),5.24(1H,dd,5.6,2.4),7.30-7.40(5H,m)
(S)-Boc-Gly(2-氯乙基)-OBzl
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间：3.07min.，用于高效液相色谱的条件5)
UV强度比：98.3％(检测波长205nm，保留时间3.71min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.44(9H,s),2.08-2.20(1H,m),2.28-2.40(1H,m),3.57(2H,t,7.2),4.43-4.53(1H,m),5.08-5.20(1H,m),4.18(2H,dd,J＝14.8,12.0),7.31-7.41(5H,m)
ESI(LC/MS正模式)m/z：328.57,330.55(M+H+)
实施例30：H-homoSer(n-Pr)-OH
/>
在80℃下加热的同时，将由(4S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯50mg(0.134mmol)和1-丙醇1mL组成的混合物搅拌40小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
H-homoSer(n-Pr)-OBzl
UV强度比：87.5％(检测波长205nm，保留时间1.50min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：252.60(M+H+)
实施例31：H-homoSer(i-Pr)-OH
在80℃下加热的同时，将由(4S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯50mg(0.134mmol)和2-丙醇1mL组成的混合物搅拌40小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
H-homoSer(i-Pr)-OBzl
UV强度比：84.2％(检测波长205nm，保留时间1.47min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：252.60(M+H+)
实施例32：H-homoSer(3-甲基丁基)-OBzl
在80℃下加热的同时，将由(4S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯50mg(0.134mmol)和3-甲基丁醇1mL组成的混合物搅拌40小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
H-homoSer(3-甲基丁基)-OBzl
UV强度比：84.8％(检测波长205nm，保留时间1.84min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：280.62(M+H+)
实施例33：H-homoSer(2-羟基-2-甲基丙基)-OBzl
在80℃下加热的同时，将由(4S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-4-甲酸苄酯50mg(0.134mmol)和2-甲基丙烷-1,2-二醇1mL组成的混合物搅拌40小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
H-homoSer(2-羟基-2-甲基丙基)-OBzl
UV强度比：70.9％(检测波长205nm，保留时间1.29min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：282.60(M+H+)
使用Fmoc-Asp(Ot-Bu)-OL作为起始材料的制备例
实施例34：(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-乙酸叔丁酯
1)向冷却至-40℃的由亚硫酰氯2.38g(20.0mmol)和乙酸乙酯80mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由Fmoc-Asp(Ot-Bu)-OL 4.00g(10.0mmol)和二氯甲烷12mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴加入吡啶3.96g(50.0mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中，加入水40mL，并且将有机层和水层分离。向获得的有机层中，加入1N HCl 40mL，并且再次将有机层和水层分离。将所获得的有机层用10％盐水40mL洗涤，然后在减压下浓缩，得到(4R)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯-4-乙酸叔丁酯4.65g，为非对映异构体混合物的粗产物。
2)向冷却至-10℃的由(4R)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-亚磺胺内酯-4-乙酸叔丁酯的粗产物4.65g和乙腈20mL组成的溶液中，在10分钟内逐滴加入由高碘酸钠3.21g(15.0mmol)、氯化钌水合物21mg(0.1mmol)和水60mL组成的溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中，加入碳酸钠1.20g(11.3mmol)、水60mL和乙酸乙酯90mL，并且将有机层和水层分离。将所获得的有机层用由NaCl 6.00g(102mmol)和水54mL组成的混合物洗涤，然后在减压下浓缩，得到(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-乙酸叔丁酯4.31g，为粗产物。
(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-乙酸叔丁酯
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间：3.63min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：79.2％(检测波长205nm，保留时间3.43min.，用于高效液相色谱的条件2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.44(9H,s),2.68-2.80(1H,m),2.82-2.96(1H,m),4.33(1H,t,J＝7.2),4.48-4.53(4H,m),4.81(1H,dd,9.6,6.0),7.31-7.45(4H,m),7.66-7.79(4H,m)
ESI(LC/MS负模式)m/z：504.49(M+HCO2 -)
实施例35：(3S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-4-正丙氧基丁酸(利用磷酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-乙酸叔丁酯50mg(0.108mmol)、磷酸二氢钠50mg和1-丙醇1mL组成的混合物搅拌2小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
(3S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-4-正丙氧基丁酸
/>
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间：3.21min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：24.6％(检测波长205nm，保留时间2.67min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS负模式)m/z：428.42(M+HCO2 -)
(3S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-4-正丙氧基丁酸叔丁酯
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间：3.89min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：29.9％(检测波长205nm，保留时间3.61min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：440.70(M+H+)
实施例36：(3S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-4-异丙氧基丁酸(利用磷酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(4S)-5-(9-芴基)甲氧基羰基-1,2,5-磺胺内酯-4-乙酸叔丁酯30mg(0.065mmol)、磷酸二氢钠30mg和2-丙醇0.6mL组成的混合物搅拌2小时，并且将反应混合物利用HPLC进行分析。
(3S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-4-异丙氧基丁酸
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间：3.16min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：7.2％(检测波长205nm，保留时间2.64min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS负模式)m/z：382.63(M-H+)
(3S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-4-异丙氧基丁酸叔丁酯
光学纯度：99.9％ee(检测波长205nm，保留时间：3.82min.，用于高效液相色谱的条件3)
UV强度比：22.2％(检测波长205nm，保留时间3.57min.，用于高效液相色谱的条件2)
ESI(LC/MS正模式)m/z：440.70(M+H+)
使用(2S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-2-羟甲基丙酸苄酯作为起始材料的制备例
实施例37：(5S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸 苄酯
1)向冷却至-40℃的由亚硫酰氯2.38g(20.0mmol)和乙酸乙酯80mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由(2S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-2-羟甲基丙酸苄酯4.32g(10.0mmol)和二氯甲烷12mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴加入吡啶3.96g(50.0mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中，加入水40mL，并将有机层和水层分离。向获得的有机层中，加入1N HCl 40mL，并将混合物再次分离成有机层和水层。将所获得的有机层用10％盐水40mL洗涤，并在减压下浓缩，得到(5S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯，为非对映异构体混合物的粗产物。
2)向冷却至-10℃的由(5S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯的粗产物和乙腈20mL组成的溶液中，在10分钟内逐滴加入由高碘酸钠3.21g(15.0mmol)、氯化钌水合物21mg(0.1mmol)和水60mL组成的溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中，加入碳酸钠1.20g(11.3mmol)、水60mL和乙酸乙酯90mL，并将混合物分离成有机层和水层。所获得的有机层用由NaCl6.00g(102mmol)和水54mL组成的混合物洗涤，并在减压下浓缩，得到(5S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯，为粗产物。
实施例38：(2S)-2-(9-芴基)甲氧基羰基氨基甲基-3-正丙氧基丙酸苄酯(利用磷 酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(5S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯50mg(0.104mmol)、磷酸二氢钠50mg和1-丙醇1mL组成的混合物搅拌2小时，并且反应混合物利用HPLC进行分析。
实施例39：(2S)-2-(9-芴基)甲氧基羰基氨基甲基-3-异丙氧基丙酸苄酯(利用磷 酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(5S)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯50mg(0.104mmol)、磷酸二氢钠50mg和2-丙醇1mL组成的混合物搅拌2小时，并且反应混合物利用HPLC进行分析。
使用(2R)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-2-羟甲基丙酸苄酯作为起始材料的制备例
实施例40：(5R)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸 苄酯
1)向冷却至-40℃的由亚硫酰氯2.38g(20.0mmol)和乙酸乙酯80mL组成的溶液中，在5分钟内逐滴加入由(2R)-3-(9-芴基)甲氧基羰基氨基-2-羟甲基丙酸苄酯4.32g(10.0mmol)和二氯甲烷12mL组成的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟，然后在5分钟内逐滴加入吡啶3.96g(50.0mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中，加入水40mL，并将混合物分离成有机层和水层。向获得的有机层中，加入1N HCl 40mL，并再次将所获得的混合物分离成有机层和水层。将所获得的有机层用10％盐水40mL洗涤，并在减压下浓缩，得到(5R)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯，为非对映异构体混合物的粗产物。
2)向冷却至-10℃的由(5R)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯的粗产物和乙腈20mL组成的溶液中，在10分钟内逐滴加入由高碘酸钠3.21g(15.0mmol)、氯化钌水合物21mg(0.1mmol)和水60mL组成的溶液。将反应混合物在-20℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中，加入碳酸钠1.20g(11.3mmol)、水60mL和乙酸乙酯90mL，并将混合物分离成有机层和水层。所获得的有机层用由NaCl6.00g(102mmol)和水54mL组成的混合物洗涤，并在减压下浓缩，得到(5R)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯，为粗产物。
实施例41：(2R)-2-(9-芴基)甲氧基羰基氨基甲基-3-正丙氧基丙酸苄酯(利用磷 酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(5R)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯50mg(0.104mmol)、磷酸二氢钠50mg和1-丙醇1mL组成的混合物搅拌2小时，并且反应混合物利用HPLC进行分析。
实施例42：(2R)-2-(9-芴基)甲氧基羰基氨基甲基-3-异丙氧基丙酸苄酯(利用磷 酸二氢钠)
在70℃下加热的同时，将由(5R)-3-(9-芴基)甲氧基羰基-2,2-二氧代-1,2,3-氧杂噻嗪烷-5-甲酸苄酯50mg(0.104mmol)、磷酸二氢钠50mg和2-丙醇1mL组成的混合物搅拌2小时，并且反应混合物利用HPLC进行分析。
工业实用性
本发明提供了用于制备O-取代的丝氨酸衍生物的新方法。利用本发明的制备方法，可以以高区域选择性、化学收率和光学纯度提供可用于开发肽类药物和/或用于供应药物的活性成分的非天然氨基酸。

Claims (20)

1.一种用于制备由通式(I)表示的化合物或它的化学上可接受的盐的方法：
其中，
R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素，任选地被卤素取代的芳基，或羟基，
R2是C1-C6烷基或氨基保护基，
R4是羧基保护基，
L1是单键或-CH2-，
L2是单键或-CH2-，并且
n是1或2，
条件是，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键，
所述方法包括以下步骤：
步骤A：使由通式(V)表示的化合物或它的化学上可接受的盐与环化试剂反应，以获得由通式(IV)表示的化合物或它的化学上可接受的盐：
其中，R2、R4、L1、L2和n与上述那些同义，
其中，R2、R4、L1、L2和n与上述那些同义，
其中所述环化试剂是亚硫酰氯或硫酰氯，
步骤B：使所述由通式(IV)表示的化合物或它的化学上可接受的盐与氧化剂反应，以获得由通式(II)表示的化合物或它的化学上可接受的盐：
其中，R2、R4、L1、L2和n与上述那些同义，
其中所述氧化剂是过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸盐、卤素氧化物、或卤素氧化物和过渡金属催化剂的组合，以及
步骤C：使所述由通式(II)表示的化合物或它的化学上可接受的盐与R1OH反应，以获得所述由通式(I)表示的化合物或它的化学上可接受的盐，其中，R1与上述那些同义。
2.一种用于制备由通式(I)表示的化合物或它的化学上可接受的盐的方法：
其中，
R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素，任选地被卤素取代的芳基，或羟基，
R2是氢，
R4是羧基保护基，
L1是单键或-CH2-，
L2是单键或-CH2-，并且
n是1或2，
条件是，当L1是-CH2-时，L2是单键，并且当L2是-CH2-时，L1是单键，
所述方法包括以下步骤：
步骤A：使由通式(V’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐与环化试剂反应，以获得由通式(IV’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐：
其中，R2'是氨基保护基，并且R4、L1、L2和n与上述那些同义，
其中，R2'、R4、L1、L2和n与上述那些同义，
其中所述环化试剂是亚硫酰氯或硫酰氯，
步骤B：使所述由通式(IV’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐与氧化剂反应，以获得由通式(II’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐：
其中，R2'、R4、L1、L2和n与上述那些同义，
其中所述氧化剂是过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸盐、卤素氧化物、或卤素氧化物和过渡金属催化剂的组合，以及
步骤C：使所述由通式(II’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐与R1OH反应，以获得所述由通式(I)表示的化合物或它的化学上可接受的盐，其中，R1与上述同义。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括以下步骤D：将所述由通式(I)表示的化合物或它的化学上可接受的盐的由R4表示的羧基保护基脱保护，以获得由通式(I’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐：
其中，R1、R2、L1、L2和n与权利要求1或2中的那些同义。
4.根据权利要求3所述的方法，所述方法还包括以下步骤E：将由R3表示的基团引入到所述由通式(I’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐的氨基中，以获得由通式(I”)表示的化合物或它的化学上可接受的盐：
其中，R1、R2、L1、L2和n与权利要求1或2中的那些同义，并且R3是氨基保护基或C1-C4烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中
R2选自Boc、Fmoc、Cbz或Alloc，并且
R4是苄基或t-Bu。
6.根据权利要求2所述的方法，其中
R2'选自Boc、Fmoc、Cbz或Alloc，并且
R4是苄基或t-Bu。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中
R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素，或羟基。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中
R1是C1-C6烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素，任选地被卤素取代的芳基，或羟基。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中
R1是C1-C6烷基、芳烷基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素，或羟基。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中
R1是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异戊基、3,3,3-三氟-2-羟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2-羟丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、环丙基、苄基、氟苄基、噻吩基甲基或呋喃基甲基。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中
R1是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异戊基、3,3,3-三氟-2-羟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2-羟丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基、苄基、氟苄基、噻吩基甲基或呋喃基甲基。
12.根据权利要求4所述的方法，其中R3选自Boc、Fmoc、Cbz、Alloc或甲基。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤B中使用的氧化剂是高碘酸盐和钌催化剂的组合。
14.根据权利要求8所述的方法，其中相对于所述由通式(IV)表示的化合物或它的化学上可接受的盐或者相对于所述由通式(IV’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐，使用1.5至5当量的高碘酸盐和0.01至0.2当量的钌催化剂。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤B在乙腈和水的溶剂混合物中进行。
16.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤C在酸式盐的存在下进行。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤C在2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或2-甲基四氢呋喃中进行。
18.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤C还包括以下步骤：用有机溶剂萃取反应混合物，并且将萃取物在没有浓缩至干燥的情况下用于步骤D。
19.根据权利要求3所述的方法，其中步骤D在Pd催化剂的存在下和/或在氢气、甲酸或甲酸铵的存在下进行。
20.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤A在乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中进行，并且相对于所述由通式(V)表示的化合物或它的化学上可接受的盐或者相对于所述由通式(V’)表示的化合物或它的化学上可接受的盐，使用1.5至5当量的亚硫酰氯。
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