WO2024024965A1

WO2024024965A1 - Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: WO2024024965A1
Application number: PCT/JP2023/027836
Authority: WO
Inventors: 馨介野木
Original assignee: 中外製薬株式会社
Priority date: 2022-07-29
Filing date: 2023-07-28
Publication date: 2024-02-01

Abstract

Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法であって、Ｏ－置換セリン誘導体を少ない工程数で得ることが可能な方法を提供することを課題とする。本発明者らは、環状Ｎ，Ｏ－アセタールの還元的水素化を鋭意検討した結果、光学純度を保持しながら優れた位置選択性と化学収率を有する、Ｏ－置換セリン誘導体の短工程の製造方法を見出した。

Description

Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法

　本発明は、医薬品中間体として有用なＯ－置換セリン誘導体とその製造に有用な環状Ｎ，Ｏ－アセタールおよびそれらの製造法に関する。

　タンパク－タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物（分子量５００～２０００）の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに４０種類以上が上市されている価値の高い分子種である（非特許文献１）。ペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンＡやポリミキシンＢが挙げられる。これらの構造に着目してみると、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチド化合物であることがわかる。非天然アミノ酸とは、天然でｍＲＮＡ上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンＡやポリミキシンＢに非天然アミノ酸が含まれていることに加え、これら非天然の構造部位が生体内の作用部位と相互作用をして薬理活性を発現することは非常に興味深い。非天然のアミノ酸が生体内の作用部位と相互作用する例として、ラコサミドのＯ－置換セリン部位とナトリウムチャネルとの相互作用の研究（非特許文献２）が知られている。

　Ｏ－置換セリン誘導体を製造する方法のうち、Ｏ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法として、以下の方法が知られている。
１．Williamsonエーテル合成法を利用して塩基存在下でセリンとアルキルハライドから製造する方法、あるいはその改良法（非特許文献３）。
２．酸触媒存在下でセリンとトリクロロアセトイミダートから製造する、SchmidtGlycosylationを応用した合成法（非特許文献４）。
３．パラジウム触媒存在下でセリンと炭酸アリルエステルから製造する合成法（非特許文献５）。
　これらは、セリンにアルキル基を直接的に導入する方法である。
４．セリンから誘導したアジリジン化合物をルイス酸もしくはブレンステッド酸触媒の存在下でアルコールと反応する合成法（特許文献１、２）。
５．セリンから誘導した環状スルファミダートをアルコールと反応させる方法（特許文献３）。
　これらはセリンから誘導した中間体を介してＯ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法である。

特開昭５７－１５９７４７号公報国際公開第２０１０／０５３０５０号国際公開第２０２０／０９５９８３号

Future Med. Chem. 2009, 1,1289-1310 J. Med. Chem., 2010, 53(15), 5716-5726 Tetrahedron Letters, 2012, 53,3225-3229 Bioorganic & MedicinalChemistry Letters, 1992, 2, 579-582 Journal of the American ChemicalSociety, 2014, 136, 12469-12478

　特許文献１、２および非特許文献２に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
　非特許文献３に記載の塩基存在下での方法では、セリンの水酸基が脱離することが知られており、反応性の高いベンジルエーテルの製造に限定される。
　非特許文献４に記載のトリクロロアセトイミダートから製造する方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
　非特許文献５に記載のアリルエーテルのカップリング反応による方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
　特許文献３では、スルファミダートを経由するＯ－置換セリン誘導体の製造方法が、高い位置選択性、化学収率および光学純度を伴うものとして開発されている。該方法は酸化剤を用いる酸化工程を有し、市販のセリン誘導体から４または５工程を要する。

　本発明は、Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法であって、Ｏ－置換セリン誘導体を少ない工程数で得ることが可能な方法を提供することを課題とする。

　本発明者らは、環状Ｎ，Ｏ－アセタールの還元的水素化を鋭意検討した結果、光学純度を保持しながら優れた位置選択性と化学収率を有する、Ｏ－置換セリン誘導体の短工程の製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明は以下を含む。
〔１〕下記一般式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　（Ａ）下記一般式（２）で表される化合物を、還元剤と反応させて、下記一般式（１）で表される化合物を得る工程を含む前記方法。

［式中、
　Ｒ_１は電子求引性基であり、
　Ｒ_２およびＲ_３は、（ｉ）各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｒ_４およびＲ_５は、（ｉ）各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｒ_６は、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルであり、
　Ｒ_７は、－ＯＲ_８、－ＮＲ_９Ｒ_９’、アミノ酸残基、またはペプチド残基であり、
　Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_９’は、各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルであるか、または、Ｒ_９およびＲ_９’は介在する窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｌ_１は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　Ｌ_２は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　Ｌ_３は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　但し、Ｌ_１が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_２は単結合であり、Ｌ_２が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_１およびＬ_３は単結合であり、Ｌ_３が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_２は単結合である。］
〔１－１〕下記一般式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　（Ａ）下記一般式（２）で表される化合物を、還元剤と反応させて、下記一般式（１）で表される化合物を得る工程を含む前記方法。

［式中、
　Ｒ_１は電子求引性基、アミノ酸残基、またはペプチド残基であり、
　Ｒ_２およびＲ_３は、（ｉ）各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｒ_４およびＲ_５は、（ｉ）各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｒ_６は、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルであり、
　Ｒ_７は、－ＯＲ_８、－ＮＲ_９Ｒ_９’、アミノ酸残基、またはペプチド残基であり、
　Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_９’は、各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルであるか、または、Ｒ_９およびＲ_９’は介在する窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｌ_１は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　Ｌ_２は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　Ｌ_３は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　但し、Ｌ_１が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_２は単結合であり、Ｌ_２が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_１およびＬ_３は単結合であり、Ｌ_３が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_２は単結合である。］
〔２〕前記工程（Ａ）が、酸の存在下で行われる、〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記酸は、金属ルイス酸である、〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記金属ルイス酸は、金属ハロゲン化物、金属トリフラート、金属アルコキシド、および金属ハロゲン化アルコキシドからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３〕に記載の方法。
〔５〕前記金属ルイス酸における金属は、チタン、スズ、スカンジウム、ジルコニウム、亜鉛、およびアルミニウムからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３〕または〔４〕に記載の方法。
〔６〕前記金属ルイス酸における金属は、チタン、スズ、およびスカンジウムからなる群より選択される少なくとも１種である、〔５〕に記載の方法。
〔７〕前記金属ルイス酸は、四ハロゲン化チタン、四ハロゲン化スズ、スカンジウムトリフラート、テトラアルコキシチタン、およびアルコキシトリクロロチタンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔４〕に記載の方法。
〔８〕前記金属ルイス酸は、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート、オルトチタン酸テトライソプロピル、およびイソプロポキシトリクロロチタンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔７〕に記載の方法。
〔９〕前記金属ルイス酸は、金属ハロゲン化物より選択される少なくとも１種と、金属アルコキシドより選択される少なくとも１種との組み合わせである、〔４〕に記載の方法。
〔１０〕前記金属ルイス酸は、四ハロゲン化チタンと、テトラアルコキシチタンとの組み合わせである、〔９〕に記載の方法。
〔１１〕前記金属ルイス酸は、四塩化チタンと、オルトチタン酸テトライソプロピルとの組み合わせである、〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕前記金属ルイス酸は、四塩化チタンと、オルトチタン酸テトライソプロピルとの、モル比２～４：１の組み合わせである、〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕前記金属ルイス酸は、四塩化チタンと、オルトチタン酸テトライソプロピルとの、モル比３：１の組み合わせである、〔１１〕に記載の方法。
〔１４〕前記金属ルイス酸は、四ハロゲン化チタン、四ハロゲン化スズ、スカンジウムトリフラート、およびアルコキシトリクロロチタンからなる群より選択される１種である、〔４〕に記載の方法。
〔１５〕前記金属ルイス酸は、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート、およびイソプロポキシトリクロロチタンからなる群より選択される１種である、〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕前記金属ルイス酸は、イソプロポキシトリクロロチタンである、〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕前記工程（Ａ）で用いられる還元剤が、ヒドリド系還元剤である、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕前記ヒドリド系還元剤が、シラン系還元剤、およびボラン系還元剤からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１７〕に記載の方法。
〔１９〕前記シラン系還元剤が、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、トリストリメチルシリルシラン、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、テトラフェニルジシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）、および１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕前記シラン系還元剤が、トリエチルシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）、および１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔１９〕に記載の方法。
〔２１〕前記工程（Ａ）における酸の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して、０．１当量以上２０当量以下であり、還元剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して、０．５当量以上３０当量以下である、〔２〕～〔２０〕のいずれかに記載の方法。
〔２２〕前記工程（Ａ）における酸の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して、０．１当量以上２０当量以下、０．３当量以上７当量以下、または０．５当量以上５当量以下である、〔２〕～〔２０〕のいずれかに記載の方法。
〔２３〕前記工程（Ａ）における酸の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して、１当量以上３当量以下である、〔２〕～〔２０〕のいずれかに記載の方法。
〔２４〕前記工程（Ａ）における還元剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して、０．５当量以上３０当量以下、１当量以上２０当量以下、または１．５当量以上１０当量以下である、〔１〕～〔２０〕のいずれかに記載の方法。
〔２５〕前記工程（Ａ）における還元剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して、２当量以上７当量以下である、〔１〕～〔２０〕のいずれかに記載の方法。
〔２６〕前記工程（Ａ）が、溶媒の存在下で行われ、前記溶媒が、ハロゲン化溶媒、およびベンゼン系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種である、〔１〕～〔２５〕のいずれかに記載の方法。
〔２７〕前記ハロゲン化溶媒が、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、およびクロロホルムからなる群より選択される少なくとも１種であり、前記ベンゼン系溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、およびベンゾトリフルオリドからなる群より選択される少なくとも１種である、〔２６〕に記載の方法。
〔２８〕前記溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔２６〕に記載の方法。
〔２９〕前記工程（Ａ）が、さらに溶解補助剤の存在下で行われる、〔１〕～〔２８〕のいずれかに記載の方法。
〔３０〕前記溶解補助剤が、フルオロアルコール、アルコール、ニトリル系溶媒、およびエステル系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種である、〔２９〕に記載の方法。
〔３１〕前記フルオロアルコールが、2,2,2-トリフルオロエタノール、および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールからなる群より選択される少なくとも１種であり、前記アルコールが、メタノール、エタノール、および2-プロパノールからなる群より選択される少なくとも１種であり、前記ニトリル系溶媒が、アセトニトリルであり、前記エステル系溶媒が、酢酸エチル、および炭酸ジメチルからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３０〕に記載の方法。
〔３２〕前記溶解補助剤が、2,2,2-トリフルオロエタノール、または1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールである、〔２９〕に記載の方法。
〔３３〕前記工程（Ａ）が、－５０℃～５０℃の温度で、５分間～２４時間で行われる、〔１〕～〔３２〕のいずれかに記載の方法
〔３４〕前記工程（Ａ）が、－５０℃～５０℃、－４０℃～４０℃、または－３０℃～３０℃の温度で行われる、〔１〕～〔３２〕のいずれかに記載の方法。
〔３５〕前記工程（Ａ）が、－２０℃～２５℃の温度で行われる、〔１〕～〔３２〕のいずれかに記載の方法。
〔３６〕前記工程（Ａ）が、５分間～２４時間、１０分間～１２時間、または２０分間～８時間で行われる、〔１〕～〔３２〕のいずれかに記載の方法。
〔３７〕前記工程（Ａ）が、３０分間～５時間で行われる、〔１〕～〔３２〕のいずれかに記載の方法。
〔３８〕前記工程（Ａ）が、－２０℃～２５℃の温度で、３０分間～５時間行われる、〔１〕～〔３２〕のいずれかに記載の方法。
〔３９〕前記工程（Ａ）の後、さらに塩基を加えることにより、反応混合物中に含まれる化合物（４）の含有量を低減させる塩基処理工程を含む、〔１〕～〔３８〕のいずれかに記載の方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、〔１〕に記載の定義と同義である。］
〔４０〕前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、および水酸化テトラアルキルアンモニウムからなる群より選択される少なくとも１種である、〔３９〕に記載の方法。
〔４１〕前記塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、〔４０〕に記載の方法。
〔４２〕前記塩基処理工程が、－５℃～５０℃、０℃～４０℃、または５℃～３０℃の温度で、５分間～２４時間、１０分間～１２時間、または２０分間～８時間で行われる、〔１〕～〔４１〕のいずれかに記載の方法。
〔４３〕前記塩基処理工程が、１０℃～２５℃の温度で行われる、〔１〕～〔４１〕のいずれかに記載の方法。
〔４４〕前記塩基処理工程が、３０分間～５時間で行われる、〔１〕～〔４１〕のいずれかに記載の方法。
〔４５〕前記塩基処理工程が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用い、１０℃～２５℃の温度で、３０分間～５時間で行われる、〔１〕～〔４０〕のいずれかに記載の方法。
〔４６〕前記工程（Ａ）の前にさらに、
　（Ｂ）下記一般式（３）で表される化合物を、アルデヒド類、ケトン類、アセタール類、またはビニルエーテル類と反応させて、下記一般式（２）で表される化合物を得る工程を含む、〔１〕～〔４５〕のいずれかに記載の方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、〔１〕に記載の定義と同義である。］
〔４７〕前記工程（Ｂ）が、酸の存在下、アルデヒド類、またはケトン類と反応させて、一般式（２）で表される化合物を得る工程である、〔４６〕に記載の方法。
〔４８〕前記酸は、ルイス酸である、〔４７〕に記載の方法。
〔４９〕前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素のエーテル系溶媒との錯体、およびトリアルキルシリルトリフラートからなる群より選択される少なくとも１種である、〔４８〕に記載の方法。
〔５０〕前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、およびトリメチルシリルトリフラートからなる群より選択される少なくとも１種である、〔４９〕に記載の方法。
〔５１〕前記工程（Ｂ）が、さらにシリル化剤の存在下で行われる、〔４６〕～〔５０〕のいずれかに記載の方法。
〔５２〕前記シリル化剤は、N,O-ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、および1-トリメチルシリルイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１種である、〔５１〕に記載の方法。
〔５３〕前記シリル化剤は、N,O-ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドである、〔５２〕に記載の方法。
〔５４〕前記工程（Ｂ）が、－１０℃～８０℃、０℃～７０℃、または１０℃～６０℃の温度で行われ、５分間～２４時間、１０分間～１２時間、または２０分間～６時間で行われる、〔４６〕～〔５３〕のいずれかに記載の方法。
〔５５〕前記工程（Ｂ）が、２０℃～５０℃の温度で行われる、〔４６〕～〔５３〕のいずれかに記載の方法。
〔５６〕前記工程（Ｂ）が、３０分間～３時間で行われる、〔４６〕～〔５３〕のいずれかに記載の方法。
〔５７〕前記工程（Ｂ）が、２０℃～５０℃の温度で、３０分間～３時間で行われる、〔４６〕～〔５３〕のいずれかに記載の方法。
〔５８〕前記Ｒ_７は、－ＯＲ_８であり、Ｒ_８は、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルである、〔１〕～〔５７〕のいずれかに記載の方法。
〔５９〕前記Ｒ_７は、－ＯＨである、〔５８〕に記載の方法。
〔５９－１〕前記Ｒ_７は－ＯＲ_８であり、Ｒ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、〔５８〕に記載の方法。
〔５９－２〕前記Ｒ_７は－ＯＲ_８であり、Ｒ_８はメチルである、〔５８〕に記載の方法。
〔６０〕前記Ｒ_７は、－ＮＲ_９Ｒ_９’であり、Ｒ_９およびＲ_９’は、各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルであるか、または、Ｒ_９およびＲ_９’は介在する窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成している、〔１〕～〔５７〕のいずれかに記載の方法。
〔６１〕前記Ｒ_７は、アミノ酸残基、またはペプチド残基である、〔１〕～〔５７〕のいずれかに記載の方法。
〔６１－１〕前記Ｒ_７は、Ｃ末端がＣ_１－Ｃ_６アルキルエステルで保護されているアミノ酸残基である、〔１〕～〔５７〕のいずれかに記載の方法。
〔６２〕下記一般式（１６）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　上記〔１〕～〔６１〕のいずれかに記載の方法によって、下記化合物（１１）を製造する工程を含む方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、〔１〕に記載の定義と同義であり、
　Ｒ_１０およびＲ_１１は、（ｉ）各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成している。］
〔６３〕下記化合物（１１）を製造する工程の後にさらに、
　（Ｃ）下記一般式（１１）で表される化合物を、ルイス酸の存在下、アルデヒド類、ケトン類、アセタール類、またはビニルエーテル類と反応させて、下記一般式（１５）で表される化合物を得る工程、および
　（Ｄ）下記一般式（１５）で表される化合物を、ルイス酸の存在下、還元剤と反応させて、下記一般式（１６）で表される化合物を得る工程、
を含む、〔６２〕に記載の方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、〔１〕および〔６２〕に記載の定義と同義である。］
〔６４〕前記工程（Ｃ）におけるルイス酸は、三フッ化ホウ素のエーテル系溶媒との錯体、トリアルキルシリルトリフラート、四塩化チタン、およびテトラアルコキシチタンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔６３〕に記載の方法。
〔６５〕前記工程（Ｃ）におけるルイス酸は、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体または三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体である、〔６４〕に記載の方法。
〔６６〕前記工程（Ｄ）におけるルイス酸は、三フッ化ホウ素・アルキルエーテル錯体、トリアルキルシリルトリフラート、四塩化チタン、およびテトラアルコキシチタンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔６３〕～〔６５〕のいずれかに記載の方法。
〔６７〕前記工程（Ｄ）におけるルイス酸は、トリメチルシリルトリフラートである、〔６６〕に記載の方法。
〔６８〕前記工程（Ｄ）における還元剤は、ヒドリド系還元剤である、〔６３〕～〔６７〕のいずれかに記載の方法。
〔６９〕前記ヒドリド系還元剤は、シラン系還元剤、およびボラン系還元剤からなる群より選択される少なくとも１種である、〔６８〕に記載の方法。
〔７０〕前記シラン系還元剤が、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、トリストリメチルシリルシラン、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、テトラフェニルジシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）、および１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔６９〕に記載の方法。
〔７１〕前記シラン系還元剤が、トリエチルシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）、および１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンからなる群より選択される少なくとも１種である、〔６９〕に記載の方法。
〔７２〕Ｒ_１が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１３、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_１４、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＯＲ_１５、－Ｐ（＝Ｏ）－Ｒ_１６Ｒ_１７、または－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲ_１８）_２であり、ここでＲ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、およびＲ_１８は、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群より選択されるか、またはＲ_２およびＲ_３は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成しており
Ｒ_４およびＲ_５が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群より選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成しており、
Ｒ_６が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはベンジルであり、
Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３が、単結合である、〔１〕～〔７１〕のいずれかに記載の方法。
〔７３〕Ｒ_１が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１３、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_１４、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＯＲ_１５、－Ｐ（＝Ｏ）－Ｒ_１６Ｒ_１７、または－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲ_１８）_２であり、ここでＲ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、およびＲ_１８は、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールである、〔１〕～〔７２〕のいずれかに記載の方法。
〔７４〕Ｒ_１が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１３、または－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_１４であり、ここでＲ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールである、〔７３〕に記載の方法。
〔７５〕Ｒ_１が、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、アセチル、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、パラ－トルエンスルホニル、（トリフルオロメチル）スルホニル、または２－ニトロベンゼンスルホニル（Nosyl）である、〔７４〕に記載の方法。
〔７６〕Ｒ_１が、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、または９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）である、〔７５〕に記載の方法。
〔７６－１〕Ｒ_１が、アミノ酸残基、またはペプチド残基であり、
Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群より選択されるか、またはＲ_２およびＲ_３は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成しており
Ｒ_４およびＲ_５が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群より選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成しており、
Ｒ_６が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはベンジルであり、
Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３が、単結合である、〔１〕～〔７１〕のいずれかに記載の方法。
〔７６－２〕Ｒ_１が、Ｎ末端がベンジルオキシカルボニル（Cbz）または９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）で保護されているアミノ酸残基、またはペプチド残基である、〔７６－１〕に記載の方法。
〔７６－３〕Ｒ_１が、Ｎ末端がベンジルオキシカルボニル（Cbz）または９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）で保護されているアミノ酸残基である、〔７６－１〕に記載の方法。
〔７７〕Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群より選択されるか、またはＲ_２およびＲ_３は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成している、〔１〕～〔７６〕のいずれかに記載の方法。
〔７８〕Ｒ_２がメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルであり、Ｒ_３が水素またはメチルであるか、またはＲ_２およびＲ_３は結合している炭素原子と一緒になって４～６員脂環式環を形成している、〔７７〕に記載の方法。
〔７９〕Ｒ_４およびＲ_５が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群より選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成している、〔１〕～〔７８〕のいずれかに記載の方法。
〔８０〕Ｒ_４が水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルであり、Ｒ_５が水素である、〔７９〕に記載の方法。
〔８１〕Ｒ_４が水素またはメチルであり、Ｒ_５が水素である、〔８０〕に記載の方法。
〔８２〕Ｒ_６が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはベンジルである、〔１〕～〔８１〕のいずれかに記載の方法。
〔８３〕Ｒ_６が、水素である、〔８２〕に記載の方法。
〔８４〕Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３が、単結合である、〔１〕～〔８３〕のいずれかに記載の方法。
〔８５〕〔１〕～〔８４〕のいずれかに記載の方法を含む、ペプチド化合物の製造方法。
〔８６〕ペプチド化合物を製造する方法であって、
（ｉ）上記〔１〕～〔８５〕のいずれかに記載の方法によって、上記化合物（１１）または（１６）を製造する工程、および
（ｉｉ）溶媒中、上記工程（ｉ）で得られた化合物（１１）または（１６）のカルボキシ基を、アミノ基を有するアミノ酸またはアミノ基を有するペプチドと縮合する工程、
を含む、製造方法。
〔８７〕2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸、
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸、
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-ブタン酸、
2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(シクロブトキシ)プロパン酸、
3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸、
3-ベンジルオキシカルボニル-2-イソブチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸、
4-(シクロブトキシメチル)-5-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル、
4-{[1-メトキシ-1-オキサプロパン-2-イル]カルバモイル}-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル、
N-(ベンジロキシ)カルボニル-O-イソプロピル-トレオニル-アラニンメチルエステル、および
N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-ロイシル]-O-イソプロピル-トレオニンからなる群より選択される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８８〕(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８９〕(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９０〕(2S,3R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-ブタン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９１〕(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(シクロブトキシ)プロパン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９２〕(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９３〕(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-イソブチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９４〕(4S)-4-(シクロブトキシメチル)-5-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５〕(4S,5R)-4-{[(S)-1-メトキシ-1-オキサプロパン-2-イル]カルバモイル}-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９６〕N-(ベンジロキシ)カルボニル-O-イソプロピル-L-トレオニル-L-アラニンメチルエステルもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９７〕N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-L-ロイシル]-O-イソプロピル-L-トレオニンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
　上記番号付けにおいて、従属項が引用する番号は、特に言及がない限りその番号の枝番を含む。例えば、従属項において引用する〔１〕は、〔１〕とともに、その枝番である〔１－１〕を含むことを示す。他の番号付けにおいても同様である。

　本発明によれば、Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法であって、Ｏ－置換セリン誘導体を少ない工程数で得ることが可能な方法を提供することができる。

（略語）
　本明細書で用いられる略語の例をその意味とともに以下に挙げる。
MTBE：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
HFIP：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール
DCHA：ジシクロヘキシルアミン
MeTHF：2-メチルテトラヒドロフラン
CPME：シクロペンチルメチルエーテル
PMHS：ポリ（メチルヒドロシロキサン）
TMDS：1,1,3,3-テトラメチルジシロキサン

（用語の定義）
　本明細書において「室温」とは約２０℃～約２５℃の温度を意味する。

　本明細書において「電子求引性基」とは、水素原子と比較して、結合している原子側から電子を引きつけやすい置換基である。電子求引性基としては、たとえば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１３、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_１４、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＯＲ_１５、－Ｐ（＝Ｏ）－Ｒ_１６Ｒ_１７、または－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲ_１８）_２（ここで、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、およびＲ_１８は、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールである）で表される基等が挙げられる。

　本明細書における「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが例示される。

　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキルとして好ましくは、炭素原子数１～２０（Ｃ_１－Ｃ_２０、以下「Ｃ_ｐ－Ｃ_ｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する）のアルキルであり、好ましくはＣ_１－Ｃ_１０アルキル、より好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルが挙げられる。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル（２－メチルプロピル）、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル（１－メチルブチル）、ｔ－ペンチル（１，１－ジメチルプロピル）、ネオペンチル（２，２－ジメチルプロピル）、イソペンチル（３－メチルブチル）、３－ペンチル（１－エチルプロピル）、１，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１，１，２，２－テトラメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。

　本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ^２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状ものも含む。アルケニルとして好ましくはＣ_２－Ｃ_１０アルケニル、より好ましくはＣ_２－Ｃ_６アルケニルが挙げられる。具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、３－メチル－２－ブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。

　本明細書において「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。アルキニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキニルとして好ましくはＣ_２－Ｃ_１０アルキニル、より好ましくはＣ_２－Ｃ_６アルキニルが挙げられる。具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３－フェニル－２－プロピニル、３－（２'－フルオロフェニル）－２－プロピニル、２－ヒドロキシ－２－プロピニル、３－（３－フルオロフェニル）－２－プロピニル、３－メチル－（５－フェニル）－４－ペンチニルなどが挙げられる。

　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして好ましくはＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルが挙げられる。具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。

　本明細書において「アリール」とは１価の芳香族炭化水素環、および芳香族炭化水素環基を意味する。アリールとして好ましくはＣ_６－Ｃ_１０アリールが挙げられる。アリールとして具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。

　本明細書において「ヘテロアリール」とは、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有する、芳香族性の環状の１価の基、および芳香族複素環基を意味する。環は単環でも、他の環との縮合環でもよく、部分的に飽和されていてもよい。ヘテロアリールの環を構成する原子の数は好ましくは５～１０（５～１０員ヘテロアリール）であり、より好ましくは５～７（５～７員ヘテロアリール）である。ヘテロアリールとして具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、ピロロピラジニル、フロピリジルなどが挙げられる。

　本明細書において「アラルキル（アリールアルキル）」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「アリール」で置換された基を意味する。アラルキルとして、Ｃ_７－Ｃ_１４アラルキルが好ましく、Ｃ_７－Ｃ_１０アラルキルがより好ましい。アラルキルとして具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチル、３－フェニルプロピルなどが挙げられる。

　本明細書における「脂環式環」は、非芳香族炭化水素環を意味する。脂環式環は、環中に不飽和結合を有してもよく、２個以上の環を有する多環性の環でもよい。また環を構成する炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよい。脂環式環として好ましくは３～８員脂環式環が挙げられる。脂環式環として具体的には、たとえば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環などが挙げられる。

　本明細書における「飽和複素環」は、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合および／または三重結合を含まない、非芳香族の複素環を意味する。飽和複素環は単環でもよく、他の環、例えば、ベンゼン環などの芳香環と縮合環を形成してもよい。飽和複素環として好ましくは４～１０員飽和複素環が挙げられる。飽和複素環として具体的には、たとえば、アゼチジン環、オキソアゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、２－オキソピロリジン環、４－オキソピロリジン環、ピペリジン環、４－オキソピペリジン環、ピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアジアゾリジン環、オキサゾリドン環、ジオキソラン環、ジオキサン環、チエタン環、オクタヒドロインドール環、インドリン環、アゼパン環、ジオキセパン環、５，９－ジオキサスピロ［３．５］ノナン環などが挙げられる。

　本明細書に記載の化合物は、その塩またはそれらの溶媒和物であることができる。化合物の塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、例えば、化合物と、酸または塩基とを接触させることにより製造される。本明細書において溶媒和物とは、化合物が溶媒とともに、一つの分子集団を形成したものをさす。その例としては、水和物、アルコール和物（エタノール和物、メタノール和物、１－プロパノール和物、２－プロノール和物など）、ジメチルスルホキシドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、化合物１分子に対して複数個の溶媒と溶媒和物を形成したもの、または化合物１分子に対して複数種類の溶媒と溶媒和物を形成したものなどが挙げられる。溶媒が水であれば水和物と言う。本発明の化合物の溶媒和物としては、水和物が好ましく、そのような水和物として具体的には１～１０水和物、好ましくは１～５水和物、さらに好ましくは１～３水和物が挙げられる。

　本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体ということがある）が含まれる。また本明細書において「アミノ酸」はアミノ酸残基を意味することがある。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体）は特に限定されないが、β－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸、α，α－ジ置換アミノ酸、側鎖が天然アミノ酸と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などが例示される。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、スピロ結合したシクロアルキル基から自由に選択される。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基など、または、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子などが例示される。非限定の一態様において、本明細書におけるアミノ酸は、同一分子内にカルボキシル基とアミノ基を有する化合物であってよく、具体的には、４－アミノブタン酸、５－アミノペンタン酸、６－アミノヘキサン酸、４－ピペリジンカルボン酸、および４－アミノ安息香酸などが例示される。

　本明細書における「ペプチド」および「ペプチド化合物」は、天然アミノ酸及び／又は非天然アミノ酸がアミド結合あるいはエステル結合して形成されるペプチドであれば特に限定されない。ペプチド化合物として、好ましくは５～３０残基、より好ましくは７～１５残基、さらに好ましくは９～１３残基のペプチドである。ペプチドとして好ましくは２～２９残基、より好ましくは２～１４残基、さらに好ましくは２～１２残基のペプチドである。ペプチドおよびペプチド化合物は、直鎖ペプチドでも環状ペプチドでもよい。

　本明細書においてペプチド化合物を構成する「アミノ酸残基」および「ペプチド残基」を単に「アミノ酸」および「ペプチド」ということがある。

　本明細書において「置換されていてもよい」とは、ある基が任意の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。さらにこれらそれぞれに置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、ホウ素原子、ケイ素原子、又はリン原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。その置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルなどが例示される。

　本明細書において、ハロゲン系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素などが挙げられる。これらの中でも、ジクロロメタン、クロロホルム、および１，２－ジクロロエタンが好ましい。

　本明細書において、ベンゼン系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、アニソール、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、クメン、ベンゾトリフルオリドなどが挙げられる。これらの中でも、トルエン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、およびベンゾトリフルオリドが好ましい。

　本明細書において、エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、１，２－ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、４－メチルテトラヒドロピラン、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどが挙げられる。

　本明細書において、エステル系溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ペンチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、γ－バレロラクトンなどが挙げられる。これらの中でも、酢酸エチル、および炭酸ジメチルが好ましい。

　本明細書において、ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。これらの中でも、アセトニトリルが好ましい。

　本明細書において、フルオロアルコールとしては、例えば、2,2,2-トリフルオロエタノール、および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールなどが挙げられる。

　本明細書において、アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノールなどが挙げられる。これらの中でも、メタノール、エタノール、および２－プロパノールが好ましい。

　本明細書において「１つまたは複数の」とは、１つまたは２つ以上の数を意味する。「１つまたは複数の」が、ある基の置換基に関連する文脈で用いられる場合、この用語は、１つからその基が許容する置換基の最大数までの数を意味する。「１つまたは複数の」として具体的には、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および／またはそれより大きい数が挙げられる。

　本明細書において、「および／または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「A、B、および／またはC」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；
(i) A、(ii) B、(iii) C、(iv) AおよびB、(v) AおよびC、(vi) BおよびC、(vii) A、B、およびC。

（一般的製造方法）
　本発明の化合物の一般的な製造方法について説明する。
　ある局面において、式（１）で示される化合物は、例えば、以下に示す工程Ａを含む製造方法１により製造することができる。

製造方法１：

　式中のＲ_１は、電子求引性基である。Ｒ_１として好ましくは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１３、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_１４、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＯＲ_１５、－Ｐ（＝Ｏ）－Ｒ_１６Ｒ_１７、または－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲ_１８）_２であり、ここでＲ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、およびＲ_１８は、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、具体的には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、フェニル、ニトロフェニル、ピリジル、ベンジル、メトキシベンジル、フルオロベンジル、および９－フルオレニルメチルなどが挙げられる。Ｒ_１としてより好ましくは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１３、または－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_１４であり、ここでＲ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、具体的には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、フェニル、ニトロフェニル、ピリジル、ベンジル、メトキシベンジル、フルオロベンジル、および９－フルオレニルメチルなどが挙げられる。Ｒ_１として更に好ましくは、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）、アセチル、トリフルオロアセチル、メタンスルホニル、パラ－トルエンスルホニル、（トリフルオロメチル）スルホニル、および２－ニトロベンゼンスルホニル（Nosyl）である。Ｒ_１として特に好ましくは、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）および９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）である。ある態様において、Ｒ_１はアミノ酸残基、またはペプチド残基である。この場合、Ｒ_１として好ましくはＮ末端がベンジルオキシカルボニル（Cbz）または９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）で保護されているアミノ酸残基、またはペプチド残基であり、更に好ましくはＮ末端がベンジルオキシカルボニル（Cbz）または９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）で保護されているアミノ酸残基である。

　式中のＲ_２およびＲ_３は、それぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールであるか、またはＲ_２およびＲ_３が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成している。Ｒ_２およびＲ_３として好ましくは、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、ピリジルであるか、またはＲ_２およびＲ_３は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成している。更に好ましくは、Ｒ_２がメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルの場合に、Ｒ_３が水素またはメチルであるか、またはＲ_２およびＲ_３は結合している炭素原子と一緒になって４～６員脂環式環を形成している。

　式中のＲ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールであるか、またはＲ_４およびＲ_５が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成している。Ｒ_４およびＲ_５として好ましくは、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、ピリジルであるか、またはＲ_４およびＲ_５は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成している。より好ましくは、Ｒ_４が水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはイソブチルであり、Ｒ_５が水素である。更に好ましくは、Ｒ_４が水素またはメチルであり、Ｒ_５が水素である。

　式中のＲ_６は、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルである。好ましくはＲ_６は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはベンジルであり、更に好ましくは、Ｒ_６は水素である。

　式中のＲ_７は、－ＯＲ_８、－ＮＲ_９Ｒ_９’、アミノ酸残基、またはペプチド残基であり、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_９’は、各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルであるか、または、Ｒ_９およびＲ_９’は介在する窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成している。好ましくはＲ_７は、－ＯＲ_８であり、より好ましくはＲ_７は－ＯＨである。ある態様において、好ましくはＲ_７は－ＯＲ_８であり、Ｒ_８はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、より好ましくはＲ_７は－ＯＲ_８であり、Ｒ_８はメチルである。ある態様において、好ましくはＲ_７は、Ｃ末端がＣ_１－Ｃ_６アルキルエステルで保護されているアミノ酸残基である。

　式中のＬ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は単結合または－ＣＨ_２－であり、但し、Ｌ_１が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_２は単結合であり、Ｌ_２が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_１およびＬ_３は単結合であり、Ｌ_３が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_２は単結合である。好ましくはＬ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は単結合である。

　製造方法１の工程Ａは、環状Ｎ，Ｏ－アセタール誘導体（２）に対して、開環を伴う還元的水素化反応により、Ｏ－置換セリン誘導体（１）を製造する工程である。この工程は、還元剤の存在下、酸の存在または非存在下、溶媒の存在または非存在下、溶解補助剤剤の存在または非存在下、好ましくは－５０℃～５０℃の温度、より好ましくは－４０℃～４０℃の温度、更に好ましくは－３０℃～３０℃の温度、特に好ましくは－２０℃～２５℃の温度で、好ましくは５分間～２４時間、より好ましくは１０分間～１２時間、更に好ましくは２０分間～８時間、特に好ましくは３０分間～５時間で行うことができる。

　還元剤としては、ヒドリド系還元剤を用いることができ、例えば、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、トリストリメチルシリルシラン、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、テトラフェニルジシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）、および１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン等のシラン系還元剤、ボラン系還元剤が挙げられる。これらのうち、トリエチルシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）、および１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンが好ましく用いられ、トリエチルシランがより好ましく用いられる。

　還元剤の使用量は、特に限定するものではないが、例えば、式（２）で示される化合物に対して、０．５当量以上３０当量以下とすることができる。好ましくは１当量以上２０当量以下であり、より好ましくは１．５当量以上１０当量以下であり、更に好ましくは２当量以上７当量以下である。

　酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのブレンステッド酸、三フッ化ホウ素のエーテル系溶媒との錯体、トリアルキルシリルトリフラートなどの非金属ルイス酸、または以下に記載する金属ルイス酸を用いることができ、金属ルイス酸が好ましい。

　ここで金属ルイス酸とは、金属とアニオン基とにより構成されているルイス酸を意味し、例えば、金属ハロゲン化物、金属トリフラート、金属アルコキシド、および金属ハロゲン化アルコキシドが挙げられる。金属ルイス酸における金属は、公知の多価金属であってよく、例えば、チタン、スズ、スカンジウム、ジルコニウム、亜鉛、アルミニウム、カルシウム、ビスマス、アンチモン、カドミウム、バナジウム、モリブデン、タングステン、鉄、銅、コバルト、鉛、ニッケル、銀、および希土類金属が例示される。これらの中でも、チタン、スズ、スカンジウム、ジルコニウム、亜鉛、およびアルミニウムが好ましく、チタン、スズ、およびスカンジウムがより好ましく、チタン、およびスズが更に好ましい。また、金属ルイス酸におけるアニオン基としては、公知のアニオン基であってよく、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（Ｔｆ₂ＮＨ）、トリス（トリフルオロメタンスルホニル）メタン（ＨＣＴｆ₃）、ペンタフルオロフェニルビス（トリフリル）メタン（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨＴｆ₂）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、2,2,2-トリフルオロエタノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、フェノール等に由来するアニオン基が挙げられ、これらのアニオン基からなる群より独立して選択される１つまたは複数の組み合わせであってもよい。

　金属ルイス酸として、具体的には、四ハロゲン化チタン（例えば、四塩化チタン（TiCl₄））、四ハロゲン化スズ（例えば、四塩化スズ（SnCl₄））などの金属ハロゲン化物、スカンジウムトリフラート（Sc(OTf)₃）などの金属トリフラート、テトラアルコキシチタン（例えば、オルトチタン酸テトライソプロピル（Ti(OiPr)₄））などの金属アルコキシド、およびアルコキシトリクロロチタン（例えば、イソプロポキシトリクロロチタン（TiCl₃(OiPr)））などが挙げられ、中でもイソプロポキシトリクロロチタンが好ましい。また、金属ルイス酸は複数種の組合せであってもよく、例えば、四ハロゲン化チタンと、テトラアルコキシチタンとの組み合わせが挙げられ、中でも四塩化チタンと、オルトチタン酸テトライソプロピルとの組み合わせが好ましい。この場合における、四ハロゲン化チタンとテトラアルコキシチタンとのモル比は特に限定されないが、２～４：１であることが好ましく、３：１であることがより好ましい。

　酸の使用量は、特に限定するものではないが、例えば、式（２）で示される化合物に対して、０．１当量以上２０当量以下とすることができる。好ましくは、０．５当量以上５当量以下であり、より好ましくは、１当量以上３当量以下である。

　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒、トルエン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のベンゼン系溶媒を挙げることができ、これらのうちではジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼンが好ましく用いられる。

　製造方法１の工程Ａは、さらに溶解補助剤の存在下で行うことができる。溶解補助剤としては、例えば、2,2,2-トリフルオロエタノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールなどのフルオロアルコール、メタノール、エタノール、2-プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸エチル、炭酸ジメチルなどのエステル系溶媒を挙げることができ、これらのうちでは2,2,2-トリフルオロエタノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールが好ましく用いられる。

　ある局面において、製造方法１の工程Ａの後処理工程において塩基を加えることにより、反応混合物中に不純物として含まれる化合物（４）の含有量を低減することができる。

　前記塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム）等を挙げることができ、これらのうちでは水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく用いられる。

　この塩基処理工程は、好ましくは－５℃～５０℃の温度、より好ましくは０℃～４０℃の温度、更に好ましくは５℃～３０℃の温度、特に好ましくは１０℃～２５℃の温度で、好ましくは５分間～２４時間、より好ましくは１０分間～１２時間、更に好ましくは２０分間～８時間、特に好ましくは３０分間～５時間で行うことができる。

　ある局面において、製造方法１の工程Ａにより得られるＯ－置換セリン誘導体（１）のうち、Ｒ_７が－ＯＨであるＯ－置換セリン誘導体（１１）については、２級アミン、３級アミン、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属との塩を形成させて晶析を行うことにより、反応混合物中に含まれる不純物の含有量を低減することができる。

　前記塩としては、例えば、ジシクロヘキシルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を挙げることができ、これらのうちではジシクロヘキシルアミンが好ましく用いられる。

　ある局面において、製造方法１の工程Ａの出発物質として用いられる環状Ｎ，Ｏ－アセタール誘導体（２）は、化合物（３）を出発物質に用いて以下に示す工程Ｂを含む方法により製造することができる。

　式中のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、工程ＡのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３とそれぞれ同義である。

　式中のＲａおよびＲｂは、各々独立してＣ_１－Ｃ_６アルキル基であるか、または介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって５～７員飽和複素環を形成している。

　式中のＲ_３’は、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_３’はＲ_２および介在する炭素原子と一緒になって４～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成している。

　製造方法１の工程Ｂは、化合物（３）を、アルデヒド類、ケトン類、アセタール類、またはビニルエーテル類と反応させて、環状Ｎ，Ｏ－アセタール誘導体（２）を製造する工程である。この工程は、酸の存在または非存在下、溶媒の存在または非存在下、シリル化剤の存在または非存在下、好ましくは－１０℃～８０℃の温度、より好ましくは０℃～７０℃の温度、更に好ましくは１０℃～６０℃の温度、特に好ましくは２０℃～５０℃の温度で、好ましくは５分間～２４時間、より好ましくは１０分間～１２時間、更に好ましくは２０分間～６時間、特に好ましくは３０分間～３時間で行うことができる。

　酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのブレンステッド酸、三フッ化ホウ素のエーテル系溶媒との錯体、トリアルキルシリルトリフラートなどの非金属ルイス酸、または上述した金属ルイス酸を用いることができ、ルイス酸が好ましい。

　ルイス酸として、具体的には、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、およびトリメチルシリルトリフラートなどが挙げられる。

　酸の使用量は、特に限定するものではないが、例えば、式（３）で示される化合物に対して、０．０５当量以上１当量以下とすることができる。好ましくは、０．１当量以上０．５当量以下である。

　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒、トルエン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のベンゼン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒を挙げることができ、これらのうちではジクロロメタン、トルエン、２－メチルテトラヒドロフランが好ましく用いられる。

　製造方法１の工程Ｂは、さらにシリル化剤の存在下で行うことができる。シリル化剤としては、例えば、N,O-ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、および1-トリメチルシリルイミダゾールを挙げることができ、これらのうちではN,O-ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドが好ましく用いられる。

　ある局面において、製造方法１の工程Ａにより得られるＯ－置換セリン誘導体（１）のうち、Ｒ_７が－ＯＨであるＯ－置換セリン誘導体（１１）を出発物質に用いて、以下に示す工程Ｃおよび工程Ｄを含む方法により、窒素原子上に置換基（－ＣＨＲ_１０Ｒ_１１）を有するＯ－置換セリン誘導体（１６）を製造することができる。

　式中のＲａおよびＲｂは、工程ＢのＲａおよびＲｂとそれぞれ同義である。

　式中のＲ_１０およびＲ_１１は、各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成している。

　式中のＲ_１１’は、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ_１１’はＲ_１０および介在する炭素原子と一緒になって４～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成している。

　上記工程Ｃは、例えばFreidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じて、Ｏ－置換セリン誘導体（１１）を、アルデヒド類、ケトン類、アセタール類、またはビニルエーテル類と反応させてオキサゾリジノン体（１５）を得る工程である。この工程は、ルイス酸の存在または非存在下、溶媒の存在または非存在下で行うことができる。

　ルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素のエーテル系溶媒との錯体、トリアルキルシリルトリフラートなどの非金属ルイス酸、または上述した金属ルイス酸を用いることができる。

　ルイス酸として、具体的には、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフラート、四塩化チタン、およびテトラアルコキシチタンなどが挙げられ、これらの中でも三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体が好ましい。

　ルイス酸の使用量は、特に限定するものではないが、例えば、式（１１）で示される化合物に対して、０．２当量以上５当量以下とすることができる。好ましくは、０．５当量以上３当量以下であり、より好ましくは、１当量以上２当量以下である。

　上記工程Ｄは、オキサゾリジノン体（１５）に対して還元的な開環反応を行うことで、窒素原子上に置換基（―ＣＨＲ_１０Ｒ_１１）を有するＯ－置換セリン誘導体（１６）を製造する工程である。この工程は、酸の存在下または非存在下、還元剤の存在下、溶媒の存在または非存在下で行うことができる。

　ルイス酸として、具体的には、三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフラート、四塩化チタン、およびテトラアルコキシチタンなどが挙げられ、これらの中でもトリメチルシリルトリフラートが好ましい。

　ルイス酸の使用量は、特に限定するものではないが、例えば、式（１５）で示される化合物に対して、０．２当量以上５当量以下とすることができる。好ましくは、０．５当量以上３当量以下であり、より好ましくは、１当量以上２当量以下である。

　還元剤の使用量は、特に限定するものではないが、例えば、式（１５）で示される化合物に対して、１当量以上２０当量以下とすることができる。好ましくは１．５当量以上１０当量以下であり、より好ましくは２当量以上５当量以下である。

　ある局面において、上記製造方法で得られた式（１１）または式（１６）で示されるＯ－置換セリン誘導体を用い、例えば、WO2021132545（ペプチド化合物の合成法）に記載される製造方法により、ペプチド化合物を製造することができる。具体的には、WO2021132545の実施例１４において、Cbz-Ser(tBu)-MePhe-MeVal-Asp(tBu)-piperidine (4 mer)、Cbz-MeIle-Ser(tBu)-MePhe-MeVal-Asp(tBu)-piperidine(5 mer)、Cbz-MeGly-MeIle-Ser(tBu)-MePhe-MeVal-Asp(tBu)-piperidine(6 mer)、Cbz-MeLeu-Val-MeGly-MeIle-Ser(tBu)-MePhe-MeVal-Asp(tBu)-piperidine(7 mer)、Cbz-Val-MeGly-MeIle-Ser(tBu)-MePhe-MeVal-Asp(tBu)-piperidine(8 mer)、Cbz-Leu-MeLeu-Val-MeGly-MeIle-Ser(tBu)-MePhe-MeVal-Asp(tBu)-piperidine(9 mer)、Cbz-MePhe-Leu-MeLeu-Val-MeGly-MeIle-Ser(tBu)-MePhe-MeVal-Asp(tBu)-piperidine(10 mer)、またはCbz-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Val-MeGly-MeIle-Ser(tBu)-MePhe-MeVal-Asp(tBu)-piperidine（11mer）の製造例が記載されているが、同様の方法で、Cbz-Ser(tBu)-OHの代わりに、式（１１）または式（１６）で示されるＯ－置換セリン誘導体を用いることにより、ペプチド化合物を製造することができる。この場合、式（１１）または式（１６）中のＲ_１は、アミノ基の保護基であり、好ましくはCbzである。アミノ酸配列の一例を記載したが、アミノ酸の種類は限定されない。

　ある局面において、式（１１）または式（１６）で示されるＯ－置換セリン誘導体を用い、例えば、WO2013100132（ペプチド化合物の環化方法）に記載される製造方法により、ペプチド化合物、または環状ペプチド化合物を製造することができる。具体的には、WO2013100132の実施例１８～２０におけるペプチド化合物の製造方法、または環状ペプチド化合物の製造方法に従い、Fmoc-Ser(tBu)-OHの代わりに、式（１１）または式（１６）で示されるＯ－置換セリン誘導体を用いることにより、ペプチド化合物、または環状ペプチド化合物を製造することができる。この場合、式（１１）または式（１６）中のＲ_１は、アミノ基の保護基であり、好ましくはFmocである。アミノ酸配列の一例を記載したが、アミノ酸の種類は限定されない。

　ある局面において、本発明は以下：
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸、
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸、
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-ブタン酸、
2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(シクロブトキシ)プロパン酸、
3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸、
3-ベンジルオキシカルボニル-2-イソブチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸、
4-(シクロブトキシメチル)-5-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル、
4-{[1-メトキシ-1-オキサプロパン-2-イル]カルバモイル}-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル、
N-(ベンジロキシ)カルボニル-O-イソプロピル-トレオニル-アラニンメチルエステル、および
N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-ロイシル]-O-イソプロピル-トレオニンからなる群より選択される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
　これらの化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、本明細書に記載の製造方法によって製造することができる。

　ある局面において、本発明は以下の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である：
(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(2S,3R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-ブタン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(シクロブトキシ)プロパン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-イソブチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(4S)-4-(シクロブトキシメチル)-5-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルもしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
(4S,5R)-4-{[(S)-1-メトキシ-1-オキサプロパン-2-イル]カルバモイル}-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルもしくはその塩またはそれらの溶媒和物、
N-(ベンジロキシ)カルボニル-O-イソプロピル-L-トレオニル-L-アラニンメチルエステルもしくはその塩またはそれらの溶媒和物、および
N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-L-ロイシル]-O-イソプロピル-L-トレオニンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
　これらの化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、本明細書に記載の製造方法によって製造することができる。

　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。

　以下、本開示を実施例に基づいてさらに詳しく説明するが、本開示は以下の実施例に限定されるものではない。

　以下の実施例において、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析は、以下に記載の分析条件のいずれかを用いて行った。各化合物の検出は、フォトダイオードアレイ検出器又は質量分析計を用いて行ったが、蒸発光散乱検出などの他の手法を用いてもよい。

HPLC分析条件 method1
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：Ascentis Express 90A C18(Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5%(0 min)→100%(5 min)→5%(5.1min)→5%(7min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35 ℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method2
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム: CHIRALPAK IC-3（ダイセル）4.6 mm ID x 150 mm, 3 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5% (0min)→60% (20min)→5%(20.1min)→5% (25min)
流速：1.0 mL/min
カラム温度：30 ℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method3
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITYQDA
カラム：Ascentis Express 90A C18(Sigma-Aldrich), 2.1 mm ID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 5%(0 min)→100%(6 min)→5%(6.1min)→5%(8min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35 ℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method4
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム：Ascentis Express C18 (Sigma-Aldrich)4.6 mm ID x 10 cm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 20% (0min)→100% (9min)→20%(9.1min)→20% (13min)
流速：0.7 mL/min
カラム温度：35 ℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method5
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class + ACQUITYQDA
カラム：CAPCELL CORE ADME (OSAKA SODA), 2.1 mmID×50 mm, 2.7 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B)：5%(0 min)→100%(5min)→5%(5.1 min)→5%(7 min)
流速：0.5 mL/min
カラム温度：35℃
検出波長：210nm(PDA)

HPLC分析条件 method6
装置：Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム: CHIRALPAK IC-3（ダイセル）4.6 mm ID x 150 mm, 3 μm
移動相：0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法：B) 35% (0min) → 90% (20min) → 100% (20.1min) → 100% (22min) → 35% (22.1min)→ 35% (27min)
流速：1.0 mL/min
カラム温度：30 ℃
検出波長：210nm(PDA)

　¹H-NMRスペクトルは、核磁気共鳴装置ECX500II（JEOL社製）を用いて測定し、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。サンプル溶媒は測定の目的に応じ、市販の重水素化溶媒を用いた。内部標準物質として用いたテトラメチルシランのケミカルシフトを0 ppmとし、分析対象化合物のシグナルのケミカルシフトはppmで表記した。シグナルの略語は、s = シングレット、brs = ブロードシングレット、d = ダブレット、t = トリプレット、q = カルテット、dd = ダブルダブレット、m = マルチプレットで表記し、シグナルの分裂幅はJ値（Hz）で表記した。シグナルの積分値は、各シグナルのシグナル面積強度の比をもとに算出した。

　qNMRによる測定法は、目的化合物を含む残渣と内部標準物質をDMSO‐d₆に溶解させ、以下の分析条件により行った。収率の算出は、qNMRにより算出された残渣中の目的物の含量の値、及びHPLC分析により算出された残渣の目的物純度の値を用いて、以下の式により行った。

測定装置：JNM-ECZ500R
内部標準物質： 3,5－ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
測定条件（¹H-NMR）：DMSO-d₆, パルス角度 90℃, デジタル分解能 0.25Hz, 緩和時間 60秒、スピン無し、積算回数8回

実施例1：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸（化合物3A）および (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-プロパン酸（化合物3B）の合成における反応条件の検討
(1-1)：(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2A）の合成

　反応容器を窒素にて置換後、N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリン（化合物１）（2.01 g, 8.40 mmol）、硫酸マグネシウム（3.01 g, 25 mmol）、トルエン（10 mL）を反応容器に室温にて加えた。次いでプロピオンアルデヒド（0.90 mL, 12.6 mmol）、三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体（0.21mL, 1.7 mmol）を加え、40℃にて2.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に水（10 mL）を加え撹拌した。水層を排出し、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）で2回洗浄した。得られた水層を混合し、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（55 mL）を加え、その後トルエン（10 mL）で3回洗浄した。得られた有機層を混合し、5%食塩水（10 mL）で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、続いてトルエン（6 mL）を加えた共沸脱水を3回繰り返すことで化合物2A（含量 86.5%）を含む残渣2.26gを得た。（HPLC分析およびqNMR分析より収率83.2%）。
UV強度比（ジアステレオマー混合物として）: 98.0%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.735および2.776分、HPLC分析条件method 1）

(1-2)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸（化合物3A）合成における各種の酸条件の検討

　下記表１に記載の各種の酸を用いた条件において得られた反応生成物を次のように調べた。
　反応容器に、上記(1-1)で得られた(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2A）（63.3 mg, 0.20 mmol）、ジクロロメタン（0.28 mL）とトリエチルシラン（0.16 mL, 0.98 mmol）を加え、外温0 ℃にて、表１に記載の酸（0.20 mmol）を加えた。外温0 ℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物について、HPLC分析条件 method 1を用いて、HPLC分析を行った。
　結果を表１に示す。表１は、全てのピークに対する、化合物3A、化合物4A、化合物2A又は化合物1のピーク面積比を示す。

　化合物3A：保持時間 2.836分、LCMS m/z 282 [M+H]⁺
　化合物4A：保持時間 2.418分、LCMS m/z 282 [M+H]⁺
（化合物4Aの構造）

　化合物2A（ジアステレオマー混合物）：保持時間 2.744および2.783分の合計値、LCMSm/z 280 [M+H]⁺
　化合物1：保持時間 1.829分、LCMS m/z 240 [M+H]⁺

　上記結果から、いずれの酸を用いた場合においても目的とする化合物3Aの生成が確認された。ただし、BF₃・OEt₂を用いた場合には化合物3Aよりも不純物4Aの方が多く生成した（run1）。これに対してTiCl₄、Sc(OTf)₃、SnCl₄、ZrCl₄などの金属ルイス酸を用いた場合には、不純物4Aの生成が低減され、化合物3Aが選択的に得られることが判明した（run 2～5）。

(1-3)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸（化合物3A）合成における還元剤、溶媒、および溶解補助剤の検討
　下記表２に記載の酸、還元剤、溶媒および溶解補助剤の影響を次のように調べた。
　反応容器に、上記(1-1)で得られた(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2A）（68.4 mg, 0.21 mmol）、溶媒（0.30 mL）、溶解補助剤（0.85 mmol）、および還元剤（1.06 mmol）を加え、外温0 ℃にて、表２に記載の酸（0.21 mmol）を加えた。外温0 ℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物について、HPLC分析条件 method 1を用いて、HPLC分析を行った。
　結果を表２に示す。表２は、全てのピークに対する、化合物3A、化合物4A、化合物2A又は化合物1のピーク面積比を示す。

　化合物2A（ジアステレオマー混合物）：保持時間 2.744および2.783分の合計値、LCMS m/z 280 [M+H]⁺
　化合物1：保持時間 1.829分、LCMS m/z 240 [M+H]⁺

　上記結果から、本反応はトルエン溶媒でも目的とする化合物3Aが得られることが確認された（run 5）。金属ルイス酸の代わりに、トリフルオロメタンスルホン酸（TfOH）のようなブレンステッド酸を用いた条件を検討した結果、化合物3Aが得られたものの、ほぼ同量の不純物4Aが生成した（run 6）。なお、トルエン溶媒では不溶物が生じ不均一になることがあるが、HFIP、MeCNなどの溶解補助剤を添加しても反応が進行することが確認された（run 2および3）。さらに、トリエチルシラン以外のヒドリド還元剤（PMHS、TMDS）を用いた場合においても、不純物4Aに対して目的とする化合物3Aが選択的に得られることが確認された（run 7および8）。

(1-4)：(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2B）の合成

　N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリン（化合物１）（3.49 g, 14.6 mmol）、アセトン（17.4 mL）、2,2-ジメトキシプロパン（15.7 mL, 128 mmol）を反応容器に加えた。室温にて三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体（0.19 mL, 1.5 mmol）を加え、その後外温40℃にて45分撹拌した。続いて室温にてトリエチルアミン（0.20 mL, 1.5 mmol）を加え5分撹拌した。得られた残渣を濃縮し、トルエン（18 mL）と水（21 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%食塩水（10.5 mL）で洗浄した。続いてトルエン（10.5 mL）を加えた共沸脱水を3回繰り返すことで化合物2B（12.7mmol）を含む残渣4.43 gを取得した（HPLC分析およびqNMR分析より収率 87.1%）。
UV強度比: 96.7%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.673分、HPLC分析条件 method 1）

(1-5): (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-プロパン酸（化合物3B）の合成における溶媒、および溶解補助剤の検討

　下記表３に記載の溶媒および溶解補助剤の影響を次のように調べた。
　反応容器に、上記(1-4)で得られた(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2B）（69.0 mg, 0.20 mmol）、溶媒（0.28 mL）、溶解補助剤（0.79 mmol）、および還元剤（0.99 mmol）を加え、外温0℃にて表3に記載の酸（0.20 mmol）を加えた。外温0 ℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物について、HPLC分析条件 method 1を用いて、HPLC分析を行った。
　結果を表３に示す。表３は、全てのピークに対する、化合物3B、化合物4B、化合物2B又は化合物1のピーク面積比を示す。

　化合物3B：保持時間 2.776分、LCMS m/z m/z 282 [M+H]⁺
　化合物4B：保持時間 2.346分、LCMS m/z m/z 282 [M+H]⁺
（化合物4Bの構造）

　化合物2B：保持時間 2.675分、LCMS m/z m/z 280 [M+H]⁺
　化合物1：保持時間 1.833分、LCMS m/z 240 [M+H]⁺

　上記結果から、本反応はトルエン溶媒でも目的とする化合物3Bが得られることが確認された(run 2)。なお、トルエン溶媒では不溶物が生じ不均一になることがあるが、MeCN、酢酸エチル、HFIPなどの溶解補助剤を加えても反応が進行することが確認された(run 3～5)。さらに、溶解補助剤としてHFIPを加えた条件において、高収率に化合物3Bを与える傾向を見出した。

(1-6): (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-プロパン酸（化合物3B）の合成における酸、および溶媒の検討
　下記表４に記載の酸、および溶媒の影響を次のように調べた。
　上記(1-4)で得られた(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2B）（0.11 g, 0.34 mmol）、溶媒（0.47 mL）、およびトリエチルシラン（1.68 mmol）を混合し、基質溶液を調製した。
　別の反応容器に、TiCl₄の1M トルエン溶液（0.25 mL、0.25mL）、Ti(OiPr)₄(0.084 mmol)、およびHFIP(0.21 mL, 2.0 mmol)を加え、TiCl₃(OiPr)(1当量)を含む溶液を調製した。TiCl₃(OiPr)を含む溶液を外温0℃に冷却後、上記で調製した基質溶液を加えた。外温0℃にて0.5時間撹拌後、得られた反応混合物について、HPLC分析条件 method 1を用いて、HPLC分析を行った（表4、run3についてはTiCl_4、Ti(OiPr)₄、およびクロロベンゼンを用いてTiCl₃(OiPr)を含む溶液を調製した）。
　結果を表４に示す。表４は、全てのピークに対する、化合物3B、化合物4B、化合物2B又は化合物1のピーク面積比を示す。

　上記結果から、本反応はTiCl₄のルイス酸性を軽減したTiCl₃(OiPr)を用いた場合に、さらに高選択的に進行することが見出された（run 1および2）。また、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒に限定されず、クロロベンゼンなどのハロゲン系芳香族溶媒においても目的とする化合物3Bが高選択的に得られることが確認された（run 3）。

実施例２：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物3A・DCHA塩）の合成
(2-1)：(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2A）の合成

　反応容器を窒素にて置換後、N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリン（化合物１）（10.0 g, 41.8 mmol）、硫酸マグネシウム（15.1 g, 125 mmol）、トルエン（50 mL）を反応容器に室温にて加えた。次いでプロピオンアルデヒド（4.50 mL, 62.7 mmol）、三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体（1.06mL, 8.36 mmol）を加え、40℃にて3時間撹拌した。次いでトリエチルアミン（1.17 mL, 8.36 mmol）を加え撹拌した。外温25℃にて水（50 mL）を加え1時間撹拌した。水層を排出し、得られた有機層を水（50 mL）で洗浄した。得られた有機層に10%炭酸ナトリウム水溶液（50 mL）を加えて撹拌し、有機層を排出した。得られた水層に10%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（140 mL）とトルエン（100 mL）を加えて撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（30 mL）で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、続いてトルエン（20 mL）を加えた共沸脱水を3回繰り返すことで化合物2Aを含む残渣10.8gを得た。
UV強度比（ジアステレオマー混合物として）: 97.7%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.744および2.783分、HPLC分析条件method 1）

(2-2)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸（化合物3A）の合成

　上記(2-1)で得られた化合物2Aを含む残渣（10.8 g）にクロロベンゼン（25 mL）とトリエチルシラン（14.3 mL, 89.3 mmol）を加え、基質溶液を調製した。反応容器を窒素にて置換後、クロロベンゼン（25 mL）、四塩化チタン（6.69 mL, 60.7 mmol）を加えた。次いで外温-10℃にて2,2,2-トリフルオロエタノール（7.65 mL, 107 mmol）とオルトチタン酸テトライソプロピル（5.75 mL,19.6 mmol）を加えた。上記基質溶液を外温-10℃にて加え、外温-10℃にて4時間、その後外温0℃にて1.5時間撹拌した。10%塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を撹拌しながら加え、その後外温25℃にて10分撹拌した。水層を排出した後、トルエン（50 mL）とクエン酸（50 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（50 mL）で洗浄した。
（ここで得られた有機層の一部を用いて、HPLC分析条件 method 1を用いたHPLC分析を行った結果、化合物3A（保持時間2.818分）：化合物4A（保持時間2.399分）の面積比が90.6：9.4であった。）
　得られた有機層に2 M 水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を加え、1時間撹拌した。
（ここで得られた水層の一部を用いて、HPLC分析条件method 1を用いたHPLC分析を行った結果、化合物3A（保持時間2.852分）：化合物4A（保持時間2.399分）の面積比が99.9以上：0.1以下であった。）
　有機層を排出した後、得られた水層をCPME（50 mL）で洗浄した。得られた水層に2 M塩酸（50 mL）とトルエン（50 mL）を加え撹拌し、その後水層を排出した。得られた有機層を水（50 mL）で2回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、続いてトルエン（25 mL）を加えた共沸脱水を2回行うことで化合物3Aを含む残渣7.99 gを得た。
UV強度比: 94.6%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.912分、HPLC分析条件 method 1）

(2-3): (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物3A・DCHA塩）の合成

　上記(2-2)で得られた化合物3Aを含む残渣（7.99 g）に対しトルエン（68 mL）とDCHA（5.64 mL, 28.0 mmol）を外温25℃にて撹拌しながら加えた。次いでヘプタン（38 mL）と、後述の(2-4)で得られた種晶（39.1 mg）を加え、30分撹拌した。続いてヘプタン（150 mL）を1時間かけて加え、その後2時間撹拌した。生じた固体を減圧下ろ取・洗浄（洗浄溶媒: トルエン 24 mL+ヘプタン 41mL）し、減圧下乾燥させることで化合物3A・DCHA塩 9.89 g（3工程収率 51.1%）を白色固体として得た。
光学純度: 99.7 %ee
（検出波長 210 nm、保持時間 12.896分、HPLC分析条件 method 2）
UV強度比: 99.9%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.880分、HPLC分析条件 method 1）
¹H-NMR(DMSO-d₆,500 MHz) δ: 8.78 (brs, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 6.55 (s,1H), 4.97 (s, 2H), 3.78-3.75 (s, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 3H),2.86 (brs, 2H), 1.89-1.87 (m, 4H), 1.67-1.63 (m, 4 H), 1.56-1.53 (m, 2H),1.43-1.36 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 8H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz,3H)

(2-4):(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物3A・DCHA塩）の種晶の調製
　上記(2-2)と同様の方法で得られた化合物3Aを含む残渣（0.50 g）にMTBE（4.0 mL）およびDCHA（0.32mL）を加え室温で10分撹拌することで化合物3A・DCHA塩（0.60 g）を粉末状結晶として得た。

　上記実施例２において、本発明の方法により、原料の化合物１から３工程で化合物3A・DCHA塩が収率51.1%で得られることが判明した。また、上記(2-2)の工程において、酸処理によって得られた反応生成物は不純物として化合物4Aを９％以上含んでいたが、塩基（水酸化ナトリウム水溶液）で処理することにより、化合物4Aを0.1％未満に低減することができた。本発明の方法は、一度もカラム精製を必要とすることなく、大量合成にも適応可能である。

実施例３：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物3B・DCHA塩）の合成
(3-1)：(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2B）の合成

　N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリン（化合物１）（3.49 g, 14.6 mmol）、アセトン（17.4 mL）、2,2-ジメトキシプロパン（15.7 mL, 128 mmol）を反応容器に加えた。室温にて三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体（0.19 mL, 1.5 mmol）を加え、その後外温40℃にて45分撹拌した。続いて室温にてトリエチルアミン（0.20 mL, 1.5 mmol）を加え5分撹拌した。得られた残渣を濃縮し、トルエン（18 mL）と水（21 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%食塩水（10.5 mL）で洗浄した。続いてトルエン（10.5 mL）を加えた共沸脱水を3回繰り返すことで化合物2B (12.7mmol)を含む残渣4.43 gを取得した（HPLC分析およびqNMR分析より収率 87.1%）。
UV強度比: 96.7%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.673分、HPLC分析条件 method 1）

(3-2): (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-プロパン酸（化合物3B）の合成

　上記(3-1)で得られた化合物2Bを含む残渣（1.62 g、化合物2Bを4.64mmol含む）にトリエチルシラン（3.70 mL, 23.2 mmol）とトルエン（6.5 mL）を加え、基質溶液を調製した。反応容器を窒素にて置換後、四塩化チタントルエン溶液（1.0 M、5.6 mL）を加えた。外温-5℃にてHFIP（2.89 mL, 27.8 mmol）を加えた。続いて外温-6℃にて基質溶液を加えた。外温-5℃にて45分撹拌した後、10%塩化アンモニウム水溶液（3.9 mL）を加えた。続いて室温にて撹拌し水層を排出した後、得られた有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液で2回（12 mL続いて5mL）洗浄した。得られた水層を混合し、5%硫酸水素ナトリウム一水和物水溶液（42 mL）を加えた。得られた水層をトルエンで3回、続いてCPMEで3回洗浄した。得られた有機層を混合し、5%食塩水（6 mL）により洗浄した。得られた有機層に硫酸ナトリウムを加え脱水した後、ろ過、続いて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: 塩化メチレン/メタノール）により精製し、化合物3Bの白色固体A（0.496 g, 収率38.0%）および化合物3Bの白色固体B（0.481 g, 収率36.9%）を得た。
光学純度 (白色固体Bを分析): 99.8 %ee
（検出波長 210 nm、保持時間 13.166分、HPLC分析条件 method 2）
UV強度比（白色固体A）: 99.2%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.770分、HPLC分析条件 method 1）
UV強度比（白色固体B）: 99.8%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.764分、HPLC分析条件 method 1）

(3-3): (2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物3B・DCHA塩）の合成

　上記(3-2)で得られた化合物3B（0.407 g, 1.45 mmol）をMTBE（1.6 mL）に溶解させた。続いて室温にてDCHA（0.289 mL, 1.45 mmol）とヘプタン（3.3 mL）を加え、生じた析出物を減圧下ろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し、化合物3B・DCHA塩 0.608 g（収率90.8%）を白色固体として得た。
UV強度比: 99.2%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.787分、HPLC分析条件 method 3）
¹H-NMR(DMSO-d₆,500 MHz) δ: 8.85 (brs, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 6.49 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.52-3.45(m, 1H), 3.43 (brs, 1H), 2.91 (brs, 2H), 1.92 (s, 4H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.58(d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.28-1.18 (m, 8H), 1.10-1.04 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz,6H)

　上記実施例３において、本発明の方法により、原料の化合物１から３工程で化合物3B・DCHA塩が収率59%以上で得られることが判明した。

実施例４：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-プロパン酸（化合物3C）の合成
(4-1)：(7S)-8-ベンジルオキシカルボニル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸（化合物2C）の合成

　N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリン（化合物１）（2.70 g, 11.3 mmol）とMeTHF（10.8 mL）を反応容器に室温にて加えた。反応容器を窒素にて置換後、外温0℃にてN,O-ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（3.00 mL, 11.3mmol）を加え、10分撹拌した。続いてシクロブタノン（0.94mL, 12.4 mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.41 mL, 2.3 mmol）を加え、外温0℃にて2時間撹拌した。5%リン酸水素二カリウム水溶液（8.1 mL）を加え、次いで室温にて水（8.1 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、10%炭酸カリウム水溶液（10.8 mL）を加えた。有機層を排出した後、得られた水層に2M 塩酸（9.5 mL）とトルエン（10.8mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（10.8 mL）で2回洗浄した。得られた有機層を濃縮し、トルエン（8.1 mL）を加えた共沸脱水を3回行うことで化合物2C（9.35mmol）を含む残渣4.66 gを取得した（HPLC分析およびqNMR分析より収率 82.8%）
UV強度比: 98.9%
（検出波長 210 nm、保持時間 5.347分、HPLC分析条件 method 4）

(4-2)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸（化合物3C）の合成

　上記(4-1)で得られた化合物2C (9.35 mmol)を含む残渣（4.66 g）にトリエチルシラン（4.53 mL、28.4 mmol）とクロロベンゼン（5 mL）を加え、基質溶液を調製した。反応容器を窒素にて置換後、クロロベンゼン（6.9mL）を加えた。続いて外温-16℃にて四塩化チタン（1.77mL、16.1 mmol）と2,2,2-トリフルオロエタノール（2.03 mL, 28.4 mmol）、オルトチタン酸テトライソプロピル（1.53mL, 5.20 mmol）を加え撹拌した。次いで、上記で調製した基質溶液を外温-16℃にて加え、外温-6℃に設定し1時間15分撹拌した。
（ここで得られた反応液の一部を用いて、HPLC分析条件method 1を用いたHPLC分析を行った結果、化合物3C（保持時間3.031分）：化合物4C（保持時間2.572分）の面積比が87.7：12.3であった。）
（化合物4Cの構造）

　次いで10%塩化アンモニウム水溶液（13.8mL）を加え、室温にて撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層に5%クエン酸水溶液（13.8 mL）とMTBE（8.3 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（13.8 mL）で洗浄した。水層を排出した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液（13.8 mL）を加え、1.5時間撹拌した。
（ここで得られた水層の一部を用いて、HPLC分析条件method 1を用いたHPLC分析を行った結果、化合物3C（保持時間3.004分）：化合物4C（保持時間2.548分）の面積比が99.4：0.6であった。）
　有機層を排出した後、得られた水層をMTBE（13.8 mL）で洗浄した。得られた水層に対し2 M 塩酸（13.5 mL）およびトルエン（27.6 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（13.8 mL）にて洗浄した。続いてトルエン（8.3 mL）を加えた共沸脱水を3回行い、化合物3Cを含む残渣（6.18g）を取得した。得られた残渣にトルエン（15.2 mL）を加え、室温にて、後述の(4-3)で得られた化合物3Cの種晶（9.7mg）を加え20分撹拌した。次いでヘプタン（19.6 mL）を撹拌しながら1時間かけて滴下し、次いで1.5時間撹拌した。生じた析出物を減圧下ろ取し、得られた固体を減圧下乾燥することで化合物3C 1.78 g（収率 64.9%）を白色固体として得た。
光学純度: 99.9 %ee
（検出波長 210 nm、保持時間 13.647分、HPLC分析条件 method 2）
UV強度比: 99.9%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.986分、HPLC分析条件 method 1）
¹H-NMR(DMSO-d₆,500 MHz) δ: 12.77 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.37-7.30 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H),3.54-3.51 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 1H),1.47-1.40 (m, 1H)

(4-3)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸（化合物3C）の種晶の調製
　上記(4-2)と同様の方法で得られた化合物3Cを含む残渣（0.87 g）にトルエン（1.0 mL）およびヘプタン（1.0 mL）を加え室温にて固体が生じるまで撹拌した。ヘプタンをさらに加え撹拌したのちに生じた析出物を減圧下ろ取し、化合物3C（0.46 g）を粉末状結晶として得た。

　上記実施例４において、本発明の方法により、原料の化合物１から２工程で化合物3Cが収率53%以上で得られることが判明した。また、上記(4-2)の工程において、得られた反応生成物は不純物として化合物4Aを12％以上含んでいたが、塩基（水酸化ナトリウム水溶液）で処理することにより、化合物4Aを1％未満に低減することができた。本発明の方法は、一度もカラム精製を必要とすることなく、大量合成にも適応可能である。

実施例５：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物3D・DCHA塩）の合成
(5-1)：(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-イソブチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2D）の合成

　N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリン（化合物１）（3.04 g, 12.7 mmol）と硫酸マグネシウム(1.51 g, 12.5mmol)を反応容器に外温25℃にて加えた。反応容器を窒素にて置換後、トルエン（15 mL）、イソバレルアルデヒド（2.05 mL, 19.1 mmol）、三フッ化ほう素テトラヒドロフラン錯体（0.28 mL, 2.5 mmol）を加え、25℃にて2時間撹拌した。反応容器にトリエチルアミン（0.35 mL, 2.5 mmol）を加え5分撹拌した。水（15 mL×2）、5%食塩水（15 mL）で洗浄し、トルエン（15 mL）を加えた共沸脱水を2回行うことで化合物2Dを含む残渣7.47 gを取得した。
UV強度比（ジアステレオマー混合物として）: 95.8%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.224および3.250分、HPLC分析条件method 5）

(5-2)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸（化合物3D）の合成

　上記(5-1)で得られた化合物2Dを含む残渣（7.47 g）にトリエチルシラン（5.07 mL、31.8 mmol）を加え、基質溶液を調製した。反応容器を窒素にて置換後、クロロベンゼン（7.5 mL）、四塩化チタン（2.38 mL、21.6 mmol）を加えた。外温-15℃にて2,2,2-トリフルオロエタノール（2.72 mL, 38.1 mmol）とオルトチタン酸テトライソプロピル（2.05 mL, 7.0 mmol）を加え撹拌した。上記で調製した基質溶液を外温-15℃にて加え、外温0℃に設定し4時間撹拌した。外温を10℃に設定し1時間撹拌した後、外温を-10℃に設定して5%塩化アンモニウム水溶液（15 mL）を加えた。外温を25℃に設定した後、5分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%クエン酸水溶液（15 mL）、水（15mL）で洗浄した。水層を排出した後、得られた有機層に2 M水酸化ナトリウム水溶液（9 mL）およびMTBE（9 mL）を加え、外温25℃にて3.5時間撹拌した。2 M水酸化ナトリウム水溶液（6 mL）を追加した後0.5時間撹拌した。有機層を排出した後、得られた水層をMTBE(15 mL)で洗浄した。得られた水層に対し2 M 塩酸（15 mL）およびMeTHF（30 mL）を加え10分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5% 食塩水（15 mL）にて洗浄した。続いてMeTHF（15 mL）を加えた共沸脱水を3回行い、化合物3Dを含むMeTHF溶液（9 mL）を取得した。
UV強度比: 88.6%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.290分、HPLC分析条件 method 5）

(5-3)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物3D・DCHA塩）の合成

　上記(5-2)で得た化合物3Dを含むMeTHF溶液（9 mL）に対しDCHA（2.53 mL, 12.7 mmol）およびヘプタン（9 mL）を外温25℃にて撹拌しながら加えた。生じた固体を減圧下ろ取・洗浄（洗浄液: MeTHF 10mL+ヘプタン 40 mL）し、減圧下乾燥させることで化合物3D・DCHA塩 3.94 g（3工程収率63.2%）を白色固体として得た。
光学純度: 99.9 %ee
（検出波長 210 nm、保持時間 15.933分、HPLC分析条件 method 2）
UV強度比: 99.0%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.232分、HPLC分析条件 method 5）
¹H-NMR(DMSO-d₆,500 MHz) δ: 8.83 (brs, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 6.58 (s,1H), 5.00 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 3H),2.91 (brs, 2H), 1.91 (brs, 4H), 1.70 (brs, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.35-1.30(m, 2H), 1.27-1.21 (m, 8H), 1.13-1.04 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.83(dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 6H)

　上記実施例５において、本発明の方法により、原料の化合物１から３工程で化合物3D・DCHA塩が収率 63.2%で得られることが判明した。本発明の方法は、一度もカラム精製を必要とすることなく、大量合成にも適応可能である。

実施例６：(2S,3R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-ブタン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物7B・DCHA塩）の合成
(6-1)：(4S,5R)-3-ベンジルオキシカルボニル-2,2,5-トリメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物6B）の合成

　N-ベンジルオキシカルボニル-L-トレオニン（化合物5）（1.00 g, 3.96 mmol）、アセトン（5 mL）、2,2-ジメトキシプロパン（1.94mL、15.8 mmol）を反応容器に外温25℃にて加え、反応容器を窒素にて置換した。続いて三フッ化ほう素テトラヒドロフラン錯体（0.087 mL, 0.79 mmol）を加え、40℃にて0.5時間撹拌した。続いて外温25℃にてトリエチルアミン（0.11 mL, 0.79 mmol）を加え5分撹拌した。得られた残渣を濃縮し、トルエン（5 mL）を加えさらに濃縮した。得られた濃縮液にトルエン（3 mL）および水（5 mL）を加え、25℃にて10分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5% 食塩水（5 mL）で洗浄し、トルエン（5 mL）を加えた共沸脱水を3回行うことで化合物6Bを含む残渣3.39 gを取得した。
UV強度比（ジアステレオマー混合物として）: 98.3%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.783分、HPLC分析条件 method 3）

(6-2)：(2S,3R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-ブタン酸（化合物7B）の合成

　上記(6-1)で得られた化合物6Bを含む残渣（3.39 g）にトリエチルシラン（1.58 mL、9.89 mmol）を加え、基質溶液を調製した。反応容器を窒素にて置換後、クロロベンゼン（2.5 mL）、四塩化チタン（0.74 mL、6.7 mmol）を加えた。外温-15℃にて2,2,2-トリフルオロエタノール（0.85 mL, 11.9 mmol）とオルトチタン酸テトライソプロピル（0.64 mL, 2.2 mmol）を加え撹拌した。上記調製した基質溶液を外温-15℃にて加え、外温0℃に設定し2時間撹拌した。（ここで得られた反応液の一部を用いて、HPLC分析条件method 3を用いたHPLC分析を行った結果、化合物8Bは検出されなかった。）
（化合物8Bの構造）

　外温を-10℃に設定して5%塩化アンモニウム水溶液（5 mL）を加え、外温を25℃に設定した。続いてMTBE（3mL）を加え10分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%クエン酸水溶液（5 mL）、水（5 mL）で洗浄した。水層を排出した後、得られた有機層に1 M水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、外温25℃にて2時間撹拌した。有機層を排出した後、得られた水層をMTBE(5 mL)で洗浄した。得られた水層に対し2 M 塩酸（2.5 mL）およびMTBE（10 mL）を加え10分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5% 食塩水（5 mL）にて洗浄した。続いてMTBE（10mL）を加えた共沸脱水を2回行い、化合物7Bを含むMTBE溶液（4 mL）を取得した。
UV強度比: 97.7%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.842分、HPLC分析条件 method 3）

(6-3)：(2S,3R)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-ブタン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物7B・DCHA塩）の合成

　上記(6-2)で得た化合物7Bを含むMTBE溶液（4 mL）に対し、DCHA（0.788 mL, 3.96 mmol）およびヘプタン（4 mL）を室温にて撹拌しながら加えた。生じた固体を減圧下ろ取・洗浄（洗浄液: MTBE 2.5 mL+ヘプタン 7.5 mL）し、減圧下乾燥させることで化合物7B・DCHA塩 1.29 g（3工程収率 68.2%）を白色固体として得た。
ジアステレオマー（7Bおよびジアステレオマー7B’）過剰率: 99.7 %de
（検出波長 210 nm、保持時間 13.367分、HPLC分析条件 method 2）

UV強度比: 99.1%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.851分、HPLC分析条件 method 3）
¹H-NMR(DMSO-d₆,500 MHz) δ: 7.39-7.29 (m, 5H), 6.07 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.37 (brs, 2H),2.87 (brs, 2H), 1.92-1.90 (m, 4H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.59-1.57 (m,2H),1.27-1.15 (m, 8H), 1.11-1.05 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J =6.1 Hz, 3H), 0.97-0.93 (d, J = 6.1 Hz, 3H)

　上記実施例６において、本発明の方法により、原料の化合物５から３工程で化合物7B・DCHA塩が収率 68.2%で得られることが判明した。本発明の方法は、一度もカラム精製を必要とすることなく、大量合成にも適応可能である。

実施例７：(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-プロパン酸（化合物11B）の合成
(7-1)：(4S)-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物10B）の合成

　N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-L-セリン(化合物9)（1.02 g、3.10 mmol）、アセトン（5.1 mL）、2,2-ジメトキシプロパン（1.52 mL、12.4 mmol）を反応容器に外温25℃にて加え、反応容器を窒素にて置換した。続いて三フッ化ほう素テトラヒドロフラン錯体（0.068 mL, 0.62 mmol）を加え、40℃にて1時間撹拌した。続いて外温25℃にてトリエチルアミン（0.087 mL, 0.62 mmol）を加え5分撹拌した。得られた残渣を濃縮し、得られた濃縮液に塩化メチレン（5 mL）および水（5 mL）を加え、室温にて10分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層に硫酸マグネシウムを加え脱水操作を行った。ろ過と続く減圧濃縮により化合物10Bを含む残渣を取得し、塩化メチレンを加えることで化合物10Bを含む塩化メチレン溶液（3 mL）を得た。
UV強度比（ジアステレオマー混合物として）: 84.9%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.283分、HPLC分析条件 method 3）

(7-2)：(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-プロパン酸（化合物11B）の合成

　上記(7-1)で得られた化合物10Bを含む塩化メチレン溶液（3 mL）に、トリエチルシラン（1.24 mL、7.76 mmol）を加え、基質溶液を調製した。反応容器を窒素にて置換後、塩化メチレン（2.5mL）、四塩化チタン（0.41 mL、3.7 mmol）を加えた。外温-15℃にて上記基質溶液を加え、外温0℃に設定し2時間撹拌した。（ここで得られた反応液の一部を用いて、HPLC分析条件method 3を用いたHPLC分析を行った結果、化合物11B（保持時間3.424分）：化合物12B（保持時間3.022分）の面積比が98.2：1.8であった。）

　外温を-10℃に設定して5%塩化アンモニウム水溶液（5 mL）を加え、外温を25℃に設定した。続いてMTBE（5 mL）を加え5分撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%クエン酸水溶液（5 mL）、5%食塩水（5 mL）で洗浄した。水層を排出した後、MTBEによる共沸脱水を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液: 塩化メチレン/メタノール）により精製し、化合物11B 0.783 g（2工程収率 68.3%）を白色固体として得た。
光学純度: 99.8 %ee
（検出波長 210 nm、保持時間 17.398分、HPLC分析条件 method 2）
UV強度比: 91.8%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.408分、HPLC分析条件 method 3）
¹H-NMR(DMSO-d₆,500 MHz) δ: 12.74 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H),7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H),7.34-7.31 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H),3.64-3.53 (m, 3H), 1.07 (t, J = 5.0 Hz, 6H)

　上記実施例７において、本発明の方法により、原料の化合物9から２工程で化合物11Bが収率 68.3%で得られることが判明した。

実施例８：(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(シクロブトキシ)プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物14C・DCHA塩）の合成
(8-1)：(7S)-8-ベンジルオキシカルボニル-5-オキサ-8-アザスピロ[3.4]オクタン-7-カルボン酸（化合物2C）の合成

　N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリン（化合物１）（5.13 g, 21.4 mmol）とトルエン（10.3 mL）、アセトニトリル（10.3 mL）を反応容器に室温にて加えた。反応容器を窒素にて置換後、室温にてN,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（4.8 mL, 19.6 mmol）を加え、15分撹拌した。続いてシクロブタノン（1.78 mL, 23.6mmol）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（3.49mL, 19.3 mmol）を加え、室温にて2.5時間撹拌した。5%リン酸水素二カリウム水溶液（15.5 mL）を加え撹拌した。CPME（10.3 mL）を加え撹拌した後、水層を排出した。得られた有機層を10%炭酸カリウム水溶液（26 mL）で洗浄した。得られた水層を回収し、2 M塩酸（21 mL）およびトルエン（52mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（15.5 mL）で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、トルエン（15.5 mL）を加えた共沸脱水を行うことで化合物2Cを含む残渣7.09 gを取得した。
UV強度比: 95.8%
（検出波長 210 nm、保持時間 5.381分、HPLC分析条件 method 4）

(8-2)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸（化合物3C）の合成

　上記(8-1)で得られた化合物2Cを含む残渣7.09 gから3.47 gを取り出し、これにトリエチルシラン（3.57 mL）とクロロベンゼン（3.9 mL）を加え、基質溶液を調製した。反応容器を窒素にて置換後、クロロベンゼン（5.4 mL）、四塩化チタン（1.36 mL）、オルトチタン酸テトライソプロピル（1.20 mL）、2,2,2-トリフルオロエタノール（2.13 mL）を加え撹拌した。次いで、上記で調製した基質溶液を外温-6℃にて加え、1.5時間撹拌した。次いで10%塩化アンモニウム水溶液（11 mL）を加え、室温にて撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層に5%クエン酸水溶液（11 mL）とMTBE（11 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（11 mL）で洗浄した。水層を排出した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）を加え、2時間撹拌した。有機層を排出した後、得られた水層をMTBE(11 mL)で洗浄した。得られた水層に対し2 M 塩酸（10 mL）およびトルエン（17.5 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（11 mL）にて洗浄した。続いてトルエン（7 mL）を加えた共沸脱水を行い、化合物3Cを含む残渣（3.59 g）を取得した。得られた残渣にトルエン（10.8 mL）を加え、室温にて、上記(4-3)で得られた化合物3Cの種晶（6.4 mg）を加え20分撹拌した。次いでヘプタン（13.3 mL）を撹拌しながら加え、次いで1時間撹拌した。生じた析出物を減圧下ろ取し、得られた固体を減圧下乾燥することで化合物3C（1.19 g）を白色固体として得た。
UV強度比: 99.9%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.039分、HPLC分析条件 method 1）

(8-3)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸（化合物3C）の合成

　上記(8-1)で得られた化合物2Cを含む残渣7.09 gから3.31 gを取り出し、これにトリエチルシラン（3.41 mL）とクロロベンゼン（3.7 mL）を加え、基質溶液を調製した。反応容器を窒素にて置換後、クロロベンゼン（5.2 mL）と四塩化チタン（1.33 mL）を加えた。次いで外温-16℃にて2,2,2-トリフルオロエタノール（1.53 mL）とオルトチタン酸テトライソプロピル（1.15 mL）を加え撹拌した。次いで、上記で調製した基質溶液を外温-16℃にて加えた。外温-6℃にて3時間撹拌した後、10%塩化アンモニウム水溶液（10.4 mL）を加え、室温にて撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層に5%クエン酸水溶液（10.4 mL）とトルエン（10.4 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（10.4 mL）で洗浄した。水層を排出した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液（10.4 mL）を加え、1.5時間撹拌した。有機層を排出した後、得られた水層をMTBE(10.4 mL)で洗浄した。得られた水層に対し2 M 塩酸（9.5 mL）およびトルエン（21 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（10.4 mL）にて洗浄した。続いてトルエン（6 mL）を加えた共沸脱水を行い、化合物3Cを含む残渣（4.72 g）を取得した。得られた残渣にトルエン（10.1 mL）を加え、室温にて、上記(4-3)で得られた化合物3Cの種晶（6.8mg）を加え30分撹拌した。次いでヘプタン（13.7 mL）を撹拌しながら加え、次いで6時間撹拌した。生じた析出物を減圧下ろ取し、得られた固体を減圧下乾燥することで化合物3C（1.20 g）を白色固体として得た。
UV強度比: 99.9%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.042分、HPLC分析条件 method 1）

(8-4)：(4S)-4-(シクロブトキシメチル)-5-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル（化合物13C）の合成

　反応容器にパラホルムアルデヒド（1.26 g, 含量90%, 37.7 mmol）と上記(8-2)および(8-3)において得られた化合物3C（1.85g, 6.30 mmol）、硫酸マグネシウム（0.76 g, 6.3 mmol）、トルエン（9.2 mL）を加えた。反応容器を窒素にて置換後、室温にて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（0.80 mL, 6.3 mmol）を加え、2時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を10%炭酸カリウム水溶液（9.2 mL）で2回、水（9.2 mL）で1回洗浄した。得られた有機層をろ過し、得られたろ液を水（9.2 mL）で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、トルエン（5.5 mL）を加えた共沸脱水を行うことで化合物13Cを含む残渣3.75 gを取得した。
UV強度比: 98.5%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.620分、HPLC分析条件 method 1）

(8-5)：(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(シクロブトキシ)プロパン酸（化合物14C）の合成

　反応容器に、上記(8-4)で得られた化合物13Cを含む残渣3.75 gのうち2.92gを取り出し、トリエチルシラン（1.69 mL、10.6mmol）、クロロベンゼン（3.3 mL）を加えた。反応容器を窒素にて置換後、外温-3℃にてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.64 mL, 3.5mmol）を加え、次いで室温にて2時間撹拌した。外温-3℃にて5%リン酸水素二カリウム（3 mL）を加え、室温にて撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層に10%炭酸カリウム水溶液（5.4 mL）を加え撹拌した。有機層を排出した後、得られた水層に2 M 塩酸（4.3 mL）とトルエン（8.6mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を水（5.4 mL）で洗浄した。続いてトルエン（3.2 mL）を加えた共沸脱水を行い、化合物14Cを含む残渣（1.09 g）を取得した。
UV強度比: 99.6%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.117分、HPLC分析条件 method 1）

(8-6)：(2S)-2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(シクロブトキシ)プロパン酸・ジシクロヘキシルアミン塩（化合物14C・DCHA塩）の合成

　上記(8-5)で得た化合物14Cを含む残渣（1.09 g）に対しMTBE（3.8mL）を加えた。次いでDCHA（0.63 mL）を室温にて撹拌しながら加えた後、MTBE（3.8 mL）を加えた。生じた固体を減圧下ろ取・洗浄（洗浄液: MTBE 5 mL）し、減圧下乾燥させることで化合物14C・DCHA塩（1.46 g）を白色固体として得た。
UV強度比: 99.8%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.110分、HPLC分析条件 method 1）
¹H-NMR(DMSO-d₆,500 MHz) δ: 8.70 (brs, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H),5.09-4.98 (m, 2H), 4.51-4.43 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.8,4.1 Hz, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.91 (brs, 2H), 2.78 (d, J = 20.9 Hz, 3H),2.11-2.05 (m, 2H), 1.92 (brs, 4H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.61-1.57 (m, 3H),1.47-1.36 (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 8H), 1.10-1.05 (m, 2H)

　上記実施例８において、本発明の方法により、原料の化合物１から５工程で化合物14C・DCHA塩が得られることが判明した。一度もカラム精製を必要とすることなく、大量合成にも適応可能である。さらに本発明の方法は、Ｎ－置換基を有するＯ－置換セリン誘導体の合成にも適用可能であることが示された。

実施例９：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソブチルオキシプロパン酸（化合物3E）の合成
(9-1)：(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2-イソプロピルオキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物2E）の合成

　反応容器を窒素にて置換後、N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリン(化合物１)（4.02 g, 16.8 mmol）、硫酸マグネシウム (2.02 g, 16.8 mmol)、トルエン（20 mL）を反応容器に室温にて加えた。次いでイソブチルアルデヒド（2.30 mL, 25.2 mmol）、三フッ化ほう素テトラヒドロフラン錯体（0.37 mL, 3.4 mmol）を加え、25℃にて2時間撹拌した。次いでトリエチルアミン（0.47 mL, 3.4 mmol）を加え5分撹拌した。反応混合物に水（20 mL）を加え撹拌した。水層を排出し、得られた有機層を水（20 mL）と5%食塩水（15 mL）で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、続いてトルエン（20 mL）を加えた共沸脱水、ろ過および濃縮を行うことで化合物2E（15.2 mmol）を含む残渣（8.83 g）を取得した（HPLC分析およびqNMR分析より収率 90.7%）。
UV強度比（ジアステレオマー混合物として）: 97.1%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.993および3.048分、HPLC分析条件 method 3）

(9-2)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソブチルオキシプロパン酸（化合物3E）の合成

　上記(9-1)で得られた化合物2Eを含む残渣（7.85 g、化合物2Eを13.5 mmol含む）にトリエチルシラン（5.4 mL, 34 mmol）とクロロベンゼン（6 mL）を加え、基質溶液を調製した。
　反応容器を窒素にて置換後、クロロベンゼン（10 mL）および四塩化チタン（2.76 mL, 25.1 mmol）を加えた。続いて外温-15℃にて2,2,2-トリフルオロエタノール（2.90 mL, 40.6 mmol）およびオルトチタン酸テトラブチル（2.53 mL, 7.45 mmol）を加えた。続いて外温-15℃にて基質溶液を加えた後、外温0℃にて3時間撹拌した。
（ここで得られた反応液の一部を用いて、HPLC分析条件method 1を用いたHPLC分析を行った結果、化合物3E（保持時間3.230分）：化合物4E（保持時間2.755分）の面積比が93.2：6.8であった。）

　続いて外温-10℃にて5%塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を加えた。室温にてMTBE（12 mL）を加え撹拌し水層を排出した後、得られた有機層を5%クエン酸水溶液（20 mL）、水（20 mL）で洗浄した。得られた有機層に対し1 M NaOH水溶液（20 mL）を加え3.5時間撹拌した。続いて1 M NaOH水溶液（4 mL）を加え1.5時間撹拌した後、1 M NaOH水溶液（20 mL）を加え1.5時間さらに撹拌した。（ここで得られた水層の一部を用いて、HPLC分析条件method 1を用いたHPLC分析を行った結果、化合物3E（保持時間3.229分）：化合物4E（保持時間2.751分）の面積比が99.4：0.6であった。）
　有機層を排出し、得られた水層をMTBE（24 mL）で洗浄した。得られた水層に2 M塩酸（16 mL）とトルエン（40 mL）を加え撹拌した後、水層を排出した。得られた有機層を5%食塩水（24 mL）で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣をろ過し、続いて減圧濃縮することで化合物3Eを含む残渣（4.44 g）を取得した。得られた残渣にトルエン（9.7 mL）とヘプタン（19.5 mL）を加え、外温25℃にて、後述の(9-3)で得られた化合物3Eの種晶懸濁液（約0.3 mL）を加え20分撹拌した。次いで外温10℃にてヘプタン（19.5 mL）を撹拌しながら1時間かけて加え、次いで3.5時間撹拌した。生じた析出物を減圧下ろ取し、得られた固体を減圧下乾燥することで化合物3E 2.76 g（収率 68.1%）を白色固体として得た。
光学純度: 99.6 %ee
（検出波長 210 nm、保持時間 14.302分、HPLC分析条件 method 2）
UV強度比: 98.9%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.209分、HPLC分析条件 method 1）
¹H-NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 12.77 (brs, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.08-5.01 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H)

(9-3)：化合物3Eの種晶懸濁液の調製
　上記(9-2)と同様の方法で得られた化合物3Eを含む残渣(0.1 g)にトルエン（0.1 mL）およびヘプタン（0.2 mL）を加え外温-20℃にて固体が生じるまで静置したところ、化合物3Eの種晶懸濁液が得られた。

　上記実施例９において、本発明の方法により、原料の化合物1から2工程で化合物3Eが収率 61%以上で得られることが判明した。

実施例１０：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシプロパン酸メチル（化合物17B）の合成
(10-1)：(4S)-3-ベンジルオキシカルボニル-2,2-ジメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸メチル（化合物16B）の合成

　N-ベンジルオキシカルボニル-L-セリンメチル(化合物15)（1.22 g, 4.82 mmol）、アセトン（6 mL）、2,2-ジメトキシプロパン（1.12 mL, 9.63 mmol）を反応容器に加えた。室温にて三フッ化ほう素テトラヒドロフラン錯体（0.11 mL, 0.96 mmol）を加え、その後室温にて1時間撹拌した。2,2-ジメトキシプロパン（0.59 mL, 4.8 mmol）を加え、さらに1時間撹拌した。続いて室温にてトリエチルアミン（0.13 mL, 0.96 mmol）を加え5分撹拌した。得られた残渣を濃縮し、トルエン（6 mL）と水（6 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層を5%食塩水（6 mL）で洗浄した。続いてトルエン（6 mL）を加えて共沸脱水を2回繰り返すことで化合物16B (4.15 mmol)を含む残渣1.64 gを取得した（HPLC分析およびqNMR分析より収率 86.1%）。
UV強度比: 90.47%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.234分、HPLC分析条件 method 3）

(10-2)：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシプロパン酸メチル（化合物17B）の合成

　上記(10-1)で得られた化合物16Bを含む残渣（0.28 g、化合物16Bを0.70 mmol含む）にトリエチルシラン（0.56 mL, 3.5 mmol）と酢酸（0.08 mL, 1.4 mmol）、塩化メチレン（1.0 mL）を加え、基質溶液を調製した。
　反応容器を窒素にて置換後、外温0℃にて塩化メチレン（1.0 mL）、四塩化チタン（0.29 mL, 2.6 mmol）、オルトチタン酸テトライソプロピル（0.26 mL, 0.86 mmol）を加えた。続いて外温0℃にて基質溶液を加えた後、室温にて90分撹拌した。（ここで得られた反応液の一部を用いて、HPLC分析条件method 3を用いたHPLC分析を行った結果、化合物17B（保持時間3.293分）：化合物18B（保持時間2.761分）の面積比が98.8：1.2であった。）

　続いて外温0℃にて5%塩化アンモニウム水溶液（1.0 mL）を加えた。室温にて撹拌し水層を排出した後、得られた有機層を5%クエン酸水溶液（1.0 mL）、水（1.0 mL）、5%リン酸水素二カリウム水溶液（1.0 mL）で洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウムを加え脱水した後、ろ過、続いて減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液: 水/アセトニトリル）により精製し、化合物17Bの白色固体（0.151 g, 収率72.9%）を得た。
光学純度: 99.5 %ee
（検出波長 210 nm、保持時間 17.720分、HPLC分析条件 method 2）
UV強度比: 99.2%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.289分、HPLC分析条件 method 3）
¹H-NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 6H), 1.06-1.04 (m, 6H)

　上記実施例１０において、本発明の方法により、原料の化合物15から2工程で化合物17Bが収率 62%以上で得られることが判明した。

実施例１１：N-(ベンジロキシ)カルボニル-O-イソプロピル-L-トレオニル-L-アラニンメチルエステル（化合物20B）の合成
(11-1)：(4S,5R)-3-ベンジルオキシカルボニル-2,2,5-トリメチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸（化合物6B）の合成

　N-ベンジルオキシカルボニル-L-トレオニン(化合物5)（4.15 g, 16.4 mmol）、アセトン（20.8 mL）、2,2-ジメトキシプロパン（8.03 mL, 65.5 mmol）を反応容器に加えた。室温にて三フッ化ほう素テトラヒドロフラン錯体（0.36 mL, 3.3 mmol）を加え、その後室温にて1時間撹拌した。続いて室温にてトリエチルアミン（0.46 mL, 3.3 mmol）を加え5分撹拌した。得られた残渣を濃縮し、MTBE（20 mL）と水（20 mL）を加え撹拌した。水層を排出した後、得られた有機層に対しMTBE（20 mL）を加え、共沸脱水（3回）およびろ過を行うことで化合物6Bを含む残渣6.96 gを取得した（HPLC分析およびqNMR分析より収率 96.0%）。
UV強度比: 98.82%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.856分、HPLC分析条件 method 3）

(11-2)：(4S,5R)-4-{[(S)-1-メトキシ-1-オキサプロパン-2-イル]カルバモイル}-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル（化合物19B）の合成

　上記(11-1)で得られた化合物6Bを含む残渣（2.97 g、化合物6Bを6.73 mmol含む）にL-アラニンメチルエステル塩酸塩（0.99 g, 7.0 mmol）、MeTHF（8 mL）、アセトニトリル（4 mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.7 mL, 27 mmol）を加えた。続いて室温にて1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート（HATU, 3.1 g, 8.1 mmol）を加え、90分撹拌した。続いてMeTHF（8 mL）、5%炭酸カリウム水溶液（4 mL）、1-メチルイミダゾール（0.54 mL, 6.7 mmol）を加え、10分撹拌した。10%アンモニア水（6 mL）を加えて撹拌した後、水層を排出した。得られた有機層を10%アンモニア水（10 mL）、5%硫酸（10 mL、次いで16 mL）、5%炭酸カリウム水溶液（10 mL）で順次洗浄した。得られた有機層に対しMeTHF（10 mL）を加え、共沸脱水を2回行うことで化合物19B (5.87 mmol)を含む残渣3.26 gを取得した（HPLC分析およびqNMR分析より収率 87.2%）。
UV強度比: 96.4%
（検出波長 210 nm、保持時間 2.899分、HPLC分析条件 method 3）

(11-3)：N-(ベンジロキシ)カルボニル-O-イソプロピル-L-トレオニル-L-アラニンメチルエステル（化合物20B）の合成

　上記(11-2)で得られた化合物19Bを含む残渣（0.633 g、化合物19Bを1.14 mmol含む）にトリエチルシラン（0.91 mL, 5.7 mmol）と酢酸（0.13 mL, 2.3 mmol）、塩化メチレン（2.2 mL）を加え、基質溶液を調製した。
　反応容器を窒素にて置換後、外温0℃にて塩化メチレン（2.2 mL）、四塩化チタン（0.38 mL, 3.4 mmol）、オルトチタン酸テトライソプロピル（0.33 mL, 1.1 mmol）を加えた。続いて外温0℃にて基質溶液を加えた後、室温にて90分撹拌した。（ここで得られた反応液の一部を用いて、HPLC分析条件method 3を用いたHPLC分析を行った結果、化合物21Bは検出されなかった。）

　続いて外温0℃にて5%塩化アンモニウム水溶液（2.2 mL）を加えた。室温にて撹拌し水層を排出した後、得られた有機層を5%クエン酸水溶液（2.2 mL×2）、水（2.2 mL）、5%リン酸二水素ナトリウム水溶液（2.2 mL）で洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウムを加え脱水した後、ろ過、続いて減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液: 水/アセトニトリル）により精製し、化合物20Bの白色固体（0.239 g, 収率55.0%）を得た。
UV強度比: 98.7%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.245分、HPLC分析条件 method 3）
¹H-NMR(DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 4H), 1.29-1.21 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H)

　上記実施例１１において、本発明の方法により、原料の化合物5から3工程で化合物20Bが収率 46%以上で得られることが判明した。

実施例１２：N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-L-ロイシル]-O-イソプロピル-L-トレオニン（化合物23B）の合成
(12-1)：N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-L-ロイシル]-O-イソプロピル-L-トレオニン（化合物23B）の合成

　化合物22B（MERCK社製, カタログ番号: 8.52184.0001, 197 mg, 0.398 mmol）をジクロロメタン（0.98 mL）に溶解し、トリエチルシラン（0.32 mL、2.0 mmol）を加え基質溶液を調製した。
　反応容器を窒素にて置換後、外温0℃にて塩化メチレン（0.98 mL）、四塩化チタン（0.13 mL, 1.2 mmol）、オルトチタン酸テトラブチル（0.12 mL, 0.36 mmol）を加えた。続いて外温0℃にて基質溶液を加えた後、室温にて60分撹拌した（ここで得られた反応液の一部を用いて、HPLC分析条件 method 1を用いて、HPLC分析を行ったところ、目的物23Bと原料22BのUV強度比は26.1：73.9であった。またHPLC分析条件 method 3を用いてHPLC分析を行ったところ、化合物24Bは検出されなかった）。

　続いて5%塩化アンモニウム水溶液（1 mL）を加えた。室温にて撹拌し水層を排出した後、得られた有機層を5%塩化アンモニウム水溶液（1 mL）、水（1 mL）で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、続いてMTBE（5 mL）を加えて共沸脱水を4回繰り返した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液: 水/アセトニトリル）により精製し、29.0 mgの目的物23B（収率15%）、および原料22Bを含む目的物23B 14.2 mg（HPLC分析条件 method 1を用いたHPLC分析における目的物23Bと原料22BのUV強度比93.7:6.3）をそれぞれ白色固体として得た。
ジアステレオマー（23Bおよびジアステレオマー23B’）過剰率: 99.9 %de
（検出波長 210 nm、保持時間 8.790分、HPLC分析条件 method 6）

UV強度比: 99.5%
（検出波長 210 nm、保持時間 3.839分、HPLC分析条件 method 1）
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ: 12.58 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.31-4.14 (m, 5H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

　本発明は、Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法であって、Ｏ－置換セリン誘導体を少ない工程数で得ることが可能な方法を提供するものである。本発明の製造方法を用いることにより、ペプチド医薬品の探索、および／または医薬品の原薬供給に有用な非天然アミノ酸を高い位置選択性、化学収率、および光学純度を伴って提供することができる。

Claims

　下記一般式（１）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　（Ａ）下記一般式（２）で表される化合物を、還元剤と反応させて、下記一般式（１）で表される化合物を得る工程を含む前記方法。

［式中、
　Ｒ_１は電子求引性基、アミノ酸残基、またはペプチド残基であり、
　Ｒ_２およびＲ_３は、（ｉ）各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｒ_４およびＲ_５は、（ｉ）各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｒ_６は、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルであり、
　Ｒ_７は、－ＯＲ_８、－ＮＲ_９Ｒ_９’、アミノ酸残基、またはペプチド残基であり、
　Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_９’は、各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、または置換基を有していてもよいアラルキルであるか、または、Ｒ_９およびＲ_９’は介在する窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成しており、
　Ｌ_１は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　Ｌ_２は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　Ｌ_３は、単結合または－ＣＨ_２－であり、
　但し、Ｌ_１が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_２は単結合であり、Ｌ_２が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_１およびＬ_３は単結合であり、Ｌ_３が－ＣＨ_２－である場合、Ｌ_２は単結合である。］
　前記工程（Ａ）が、酸の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
　前記酸は、金属ルイス酸である、請求項２に記載の方法。
　前記金属ルイス酸は、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート、オルトチタン酸テトライソプロピル、およびイソプロポキシトリクロロチタンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項３に記載の方法。
　前記工程（Ａ）で用いられる還元剤が、ヒドリド系還元剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
　前記工程（Ａ）における酸の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して、０．１当量以上２０当量以下であり、還元剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物に対して、０．５当量以上３０当量以下である、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。
　前記工程（Ａ）が、溶媒の存在下で行われ、前記溶媒が、ハロゲン化溶媒、およびベンゼン系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
　前記工程（Ａ）が、さらに溶解補助剤の存在下で行われる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
　前記工程（Ａ）が、－５０℃～５０℃の温度で、５分間～２４時間で行われる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
　前記工程（Ａ）の後、さらに塩基を加えることにより、反応混合物中に含まれる化合物（４）の含有量を低減させる塩基処理工程を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、請求項１に記載の定義と同義である。］
　前記工程（Ａ）の前にさらに、
　（Ｂ）下記一般式（３）で表される化合物を、アルデヒド類、ケトン類、アセタール類、またはビニルエーテル類と反応させて、下記一般式（２）で表される化合物を得る工程を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、請求項１に記載の定義と同義である。］
　下記一般式（１６）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法によって、下記化合物（１１）を製造する工程を含む方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、請求項１に記載の定義と同義であり、
　Ｒ_１０およびＲ_１１は、（ｉ）各々独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ_２－Ｃ_６アルキニル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または（ｉｉ）介在する炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成している。］
　下記化合物（１１）を製造する工程の後にさらに、
　（Ｃ）下記一般式（１１）で表される化合物を、ルイス酸の存在下、アルデヒド類、ケトン類、アセタール類、またはビニルエーテル類と反応させて、下記一般式（１５）で表される化合物を得る工程、および
　（Ｄ）下記一般式（１５）で表される化合物を、ルイス酸および還元剤の存在下反応させて、下記一般式（１６）で表される化合物を得る工程、
を含む、請求項１２に記載の方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３は、請求項１および１２に記載の定義と同義である。］
　Ｒ_１が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１３、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_１４、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＯＲ_１５、－Ｐ（＝Ｏ）－Ｒ_１６Ｒ_１７、または－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲ_１８）_２であり、ここでＲ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_１８は、置換基を有していてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、
　Ｒ_２およびＲ_３が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群より選択されるか、またはＲ_２およびＲ_３は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成しており、
　Ｒ_４およびＲ_５が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群より選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５は結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成しており、
　Ｒ_６が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、またはベンジルであり、
　Ｌ_１、Ｌ_２、およびＬ_３が、単結合である、
請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
　ペプチド化合物を製造する方法であって、
（ｉ）請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法によって、上記化合物（１１）または（１６）を製造する工程、および
（ｉｉ）溶媒中、上記工程（ｉ）で得られた化合物（１１）または（１６）のカルボキシ基を、アミノ基を有するアミノ酸またはアミノ基を有するペプチドと縮合する工程、
を含む、製造方法。
　2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(シクロブトキシ)プロパン酸、
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸、
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-イソプロポキシ-ブタン酸、
2-[ベンジルオキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(シクロブトキシ)プロパン酸、
3-ベンジルオキシカルボニル-2-エチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸、
3-ベンジルオキシカルボニル-2-イソブチル-オキサゾリジン-4-カルボン酸、
4-(シクロブトキシメチル)-5-オキソ-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル、
4-{[1-メトキシ-1-オキサプロパン-2-イル]カルバモイル}-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジル、
N-(ベンジロキシ)カルボニル-O-イソプロピル-トレオニル-アラニンメチルエステル、および
N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-ロイシル]-O-イソプロピル-トレオニンからなる群より選択される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。