JP4051314B2 - 成長ホルモン分泌促進薬の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、式IVの化合物を式Vの化合物とカップリングさせることを含む式IIの化合物の改良製造法に関する。本発明はまた、式IVの化合物を式Vの化合物とカップリングさせ、その後、得られた式IIのPrt保護化合物の脱保護を行うことによる、式IIIの化合物の改良製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
一般譲渡された国際特許出願公開第WO97/24369(以後’369出願と呼ぶ、これは参照することによってここに記載されたものとする)には、式I
【0003】
【化2】
【0004】
(式中の記号の定義はその中で開示されている)
の特定の成長ホルモン分泌促進化合物が開示されている。それらの化合物は’369出願において、特に骨粗しょう症の治療に有用であることが開示されている。
【0005】
式II
【0006】
【化3】
【0007】
の化合物は’369出願において、式III
【0008】
【化4】
【0009】
の化合物の製造工程における中間体として開示されており、これらは上記国際出願の開示範囲内である。
【0010】
’369出願に開示されている方法は、式IVの化合物を式Vの化合物とカップリングさせることを必要とする。カップリング反応の第1工程は、下式IVの化合物を有機アミンと反応させて式IVの化合物の遊離塩基および酒石酸の有機アミン塩を形成するものである。記載の方法における次の工程は、酒石酸の有機アミン塩を除去する濾過工程である。これは、カップリング条件下での酒石酸と式IVの化合物との反応の可能性をなくすために必要であると考えられた。室温で生じるピラゾロ[4,3−c]ピリジンの3a位置のラセミ化のため、この濾過は極低温、すなわち温度を下げて行わなければならない。カップリング反応を大量規模で操作するとき、極低温濾過には、例えばエントレインメント、遅い濾過、追加装置の必要性、および特別な取り扱い等の技術的な問題が存在する。その結果、生成物の収率は低下する。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、極低温濾過を回避し、その結果、工程はより簡素化し、化学的および光学的収率が向上する方法を提供する。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式II
【0013】
【化5】
【0014】
(式中、
R1は3つ以下のフルオロ原子で置換されていてもよい−(C1−C10)アルキルであり;
R2はフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルであり;
R3は−(C1−C5)アルキル−O−(C0−C5)アルキルフェニルであり、このR3の定義におけるフェニル置換基は3つ以下のフルオロ原子で置換されていてもよく;
Prtはアミン保護基である)
の化合物の製造方法(方法Aとする)であって、
a) 式IV
【0015】
【化6】
【0016】
(式中、R1およびR2は上記定義通りである)
の構造を有する適切なキラル酒石酸塩および有機アミンを反応不活性溶媒中で約−68℃〜約−40℃にて混合してスラリーを形成すること;
b) 式V
【0017】
【化7】
【0018】
(式中、R3およびPrtは上記定義通りである)
の化合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒石酸塩、式IVの化合物の遊離塩基および式Vの化合物を含む反応混合物を形成すること;並びに
c) カップリング試薬を反応混合物に加えて式IIの化合物を形成することを含む上記の方法に関する。
【0019】
方法Aの好ましい方法(方法Bとする)は、有機アミンの添加前に式IVの化合物を溶媒に懸濁させる方法である。
【0020】
方法Bの好ましい方法(方法Cとする)は、工程bの前にスラリーを約−50℃に温める方法である。
【0021】
方法Aの別の好ましい方法(方法Dとする)は、工程aにおいて、有機アミンがトリエチルアミンであり;工程bにおいて、R3がフェニルメチルオキシメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、そしてPrtがt−ブチルオキシカルボニルであり;工程cにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である方法である。
【0022】
方法Dの好ましい方法(方法Eとする)は、R1がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、そしてR2がフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルである方法である。
【0023】
方法Eの好ましい方法は、(1−(2−(1(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−3a(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(1−(2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから選択される式IIの化合物が製造される方法である。
【0024】
方法Eの別の好ましい方法は、式IIA
【0025】
【化8】
【0026】
の化合物が製造される方法である。
方法Eの別の好ましい方法は、式IIB
【0027】
【化9】
【0028】
の化合物が製造される方法である。
方法Bの別の好ましい方法(方法Fとする)は、工程aにおいて、有機アミンがトリエチルアミンであり;工程bにおいて、R3がフェニルメチルオキシメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、Prtがt−ブチルオキシカルボニルであり;工程cにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である方法である。
【0029】
方法Fの好ましい方法(方法Gとする)は、R1がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、R2がフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルである方法である。
【0030】
方法Fの好ましい方法は、(1−(2−(1(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−3a(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(1−(2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから選択される式IIの化合物が製造される方法である。
【0031】
方法Fの別の好ましい方法は、式IIA
【0032】
【化10】
【0033】
の化合物が製造される方法である。
方法Fの別の好ましい方法は、式IIB
【0034】
【化11】
【0035】
の化合物が製造される方法である。
方法Cの別の好ましい方法(方法Hとする)は、工程aにおいて、有機アミンがトリエチルアミンであり;工程bにおいて、R3がフェニルメチルオキシメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、Prtがt−ブチルオキシカルボニルであり;工程cにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である方法である。
【0036】
方法Hの好ましい方法(方法Iとする)は、R1がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、R2がフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルである方法である。
【0037】
方法Iの好ましい方法は、(1−(2−(1(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−3a(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルおよび(1−(2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルから選択される式IIの化合物が製造される方法である。
【0038】
方法Iの別の好ましい方法は、式IIA
【0039】
【化12】
【0040】
の化合物が製造される方法である。
方法Iの別の好ましい方法は、式IIB
【0041】
【化13】
【0042】
の化合物が製造される方法である。
本発明はまた、式III
【0043】
【化14】
【0044】
(式中、
R1は3つ以下のフルオロ原子で置換されていてもよい−(C1−C10)アルキルであり;
R2はフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルであり;
R3は−(C1−C5)アルキル−O−(C0−C5)アルキルフェニルであり、このR3の定義におけるフェニル置換基は3つ以下のフルオロ原子で置換されていてもよい)
の化合物を製造する(方法Jとする)方法であって、
a) 式IV
【0045】
【化15】
【0046】
(式中、R1およびR2は上記定義通りである)
の適切なキラル酒石酸塩および有機アミンを反応不活性溶媒中で約−68℃〜約−45℃にて混合してスラリーを形成すること;
b) 式V
【0047】
【化16】
【0048】
(式中、R3およびPrtは上記定義通りである)
の化合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒石酸塩、式IVの化合物の遊離塩基および式Vの化合物を含む反応混合物を形成すること;
c) カップリング試薬を反応混合物に加えて式IIの化合物を形成すること;並びに
d) 式IIの化合物を適当な脱保護試薬と反応させて式IIIの化合物を形成すること
を含む上記の方法に関する。
【0049】
方法Jの好ましい方法(方法Kとする)は、有機アミンの添加前に式IVの化合物が溶媒に懸濁され、そして工程bの前にスラリーを約−50℃〜約−40℃に温める追加工程が行われる方法である。
【0050】
方法Kの好ましい方法(方法Lとする)は、PrtがBocであり、Bocが式IIの化合物と酸との反応によって除去される方法である。
【0051】
方法Lの好ましい方法(方法Mとする)は、酸がメタンスルホン酸である方法である。
【0052】
方法Mの好ましい方法(方法Nとする)は、R3がフェニルメチルオキシメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり;工程bにおいて、有機アミンがトリエチルアミンであり;工程cにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である方法である。
【0053】
方法Nの好ましい方法(方法Oとする)は、R1がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、R2がフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルである方法である。
【0054】
方法Oの好ましい方法は、2−アミノ−N−[2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミドおよび2−アミノ−N−(1(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−(3a(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル−2−メチル−プロピオンアミドからから選択される式IIIの化合物が製造される方法である。
【0055】
方法Oの別の好ましい方法は、式IIIA
【0056】
【化17】
【0057】
の化合物が製造される方法である。
方法Oの別の好ましい方法は、式IIIB
【0058】
【化18】
【0059】
の化合物が製造される方法である。
方法Lの別の好ましい方法(方法Pとする)は、酸がトリフルオロ酢酸である方法である。
【0060】
方法Pの好ましい方法(方法Rとする)は、R3がフェニルメチルオキシメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり;工程bにおいて、有機アミンがトリエチルアミンであり;工程cにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である方法である。
【0061】
方法Rの好ましい方法(方法Sとする)は、R1がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、R2がフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルである方法である。
【0062】
方法Sの好ましい方法は、2−アミノ−N−[2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミドおよび2−アミノ−N−(1(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−(3a(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル−2−メチル−プロピオンアミドから選択される式IIIの化合物が製造される方法である。
【0063】
方法Sの別の好ましい方法は、式IIIA
【0064】
【化19】
【0065】
の化合物が製造される方法である。
方法Sの別の好ましい方法は、式IIIB
【0066】
【化20】
【0067】
の化合物が製造される方法である。
方法Kの別の好ましい方法(方法Tとする)は、PrtがBocであり、Bocが式IIの化合物と酸との反応によって除去される方法である。
【0068】
方法Tの好ましい方法(方法Uとする)は、酸がメタンスルホン酸である方法である。
【0069】
方法Uの好ましい方法(方法Vとする)は、R3がフェニルメチルオキシメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり;工程bにおいて、有機アミンがトリエチルアミンであり;工程cにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である方法である。
【0070】
方法Vの好ましい方法(方法Wとする)は、R1がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、R2がフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルである方法である。
【0071】
方法Wの好ましい方法は、2−アミノ−N−[2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミドおよび2−アミノ−N−(1(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−(3a(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル−2−メチル−プロピオンアミドから選択される式IIIの化合物が製造される方法である。
【0072】
方法Wの別の好ましい方法は、式IIIA
【0073】
【化21】
【0074】
の化合物が製造される方法である。
方法Wの別の好ましい方法は、式IIIB
【0075】
【化22】
【0076】
の化合物が製造される方法である。
方法Tの別の好ましい方法(方法Xとする)は、酸がトリフルオロ酢酸である方法である。
【0077】
方法Xの好ましい方法(方法Yとする)は、R3がフェニルメチルオキシメチルまたは2,4−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり;工程bにおいて、有機アミンがトリエチルアミンであり;工程cにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である方法である。
【0078】
方法Yの好ましい方法(方法Zとする)は、R1がメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであり、R2がフェニルメチルまたは2−ピリジルメチルである方法である。
【0079】
方法Zの好ましい方法は、2−アミノ−N−[2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミドおよび2−アミノ−N−(1(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−(3a(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル−2−メチル−プロピオンアミドから選択される式IIIの化合物が製造される方法である。
【0080】
方法Zの別の好ましい方法は、式IIIA
【0081】
【化23】
【0082】
の化合物が製造される方法である。
方法Zの別の好ましい方法は、式IIIB
【0083】
【化24】
【0084】
の化合物が製造される方法である。
本発明はまた、式XX
【0085】
【化25】
【0086】
の化合物の製造方法であって、次の一連の工程:
a) 4−オキソ−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩をジ−t−ブチル−ジカーボネートおよびトリエチルアミンと、イソプロピルエーテル中で反応させて、4−オキソ−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1−ジメチルエチル)3−メチルエステルを形成すること;
b) 4−オキソ−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1−ジメチルエチル)3−メチルエステルを臭化ベンジルおよび炭酸カリウムと、テトラヒドロフラン中で反応させて、4−オキソ−(フェニルメチル)−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1−ジメチルエチル)3−メチルエステルを形成すること;
c) 4−オキソ−(フェニルメチル)−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1−ジメチルエチル)3−メチルエステルをメチルヒドラジンと、酢酸およびメチル−t−ブチルエーテル中で反応させて、2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−3a−(フェニルメチル)−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステルを形成すること;
d) 2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−3a−(フェニルメチル)−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢酸と反応させて、(3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オンを形成すること;
e) (3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オンをL−酒石酸と、アセトンおよび水の中で反応させて、式XXのL−酒石酸塩を形成すること
を含む上記の方法に関する。
【0087】
本発明は特に、(3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オンを単離することなくL−酒石酸が加えられる、すぐ上の段落に記載の方法に関する。特に、式XXの化合物は2水和物として単離される。望ましい結晶形は溶媒の適切な混合物から冷却したときに単離される。
【0088】
本発明はまた、式XX
【0089】
【化26】
【0090】
の化合物の2水和物の多形体に関する。本発明は特に、表1に示すような原子座標および相当する等方性変位係数を有する多形体に関する。本発明はまた特に、図1のX線結晶構造を有する多形体に関する。
【0091】
【発明の実施の形態】
次のスキームは式IIおよびIIIの化合物の合成について説明するものである。記号「*」は立体化学中心を示す。スキームにおいて、「Prt」は本技術分野における当業者に公知の適当なアミン保護基を示すのに用いる。次の各スキームにおいて、アミン保護基Prtは、好ましいアミン保護基BOCで説明するが、他のアミン保護基も用いうることは明らかであろう。
【0092】
【化27】
【0093】
Alkがメチルまたはエチルであり、R1、R2およびPrtが上記定義通りの式IVの化合物、例えば式1eの化合物は、スキーム1または1aに示すように製造される。スキーム1、工程aにより、式1aの化合物は反応不活性極性非プロトン溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、DMF(ジメチルホルムアミド)または好ましくはテトラヒドロフランと約0℃〜室温、好ましくは室温で混合される。溶液に、Xが脱離基、例えばハロまたはアルキル−もしくはアリール−スルホネートであるR2−X;塩基、例えばカリウムt−ブトキシド、または炭酸塩、例えばLi2CO3、Cs2CO3または好ましくは炭酸カリウム;および任意に相転移試薬、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを加える。炭酸カリウムを塩基として用いる場合、相転移試薬は用いないのが好ましい。R2がベンジル、R2−Xが臭化ベンジルである場合、およびR2が2−ピリジルメチル、R2−Xが塩化ピコリル塩酸塩である場合が好ましい。約−20℃〜約70℃で約2〜16時間、好ましくは60〜65℃で約12時間の撹拌後、生成物を本技術分野における当業者に周知の技術により反応混合物から単離する。この工程は以下の製造5、工程Dに示すように行うのが好ましい。
【0094】
工程bにより、ヒドラジン誘導体を式1bの化合物と反応させる。ヒドラジン誘導体は、エタノール、水またはトルエン中の水性溶液として用いられるCF3CH2NHNH2(トリフルオロエチルヒドラジン)または無水CH3NHNH2(メチルヒドラジン)の70%水性溶液であるのが好ましい。トリフルオロエチルヒドラジンの70%溶液を用いるとき、CF3CH2NHNH2の70%水性溶液をトルエンで抽出するとさらに好ましい。式1bの化合物の有機溶媒、例えばエタノール、トルエンまたは好ましくはメチルt−ブチルエーテル(MTBE)中の溶液に、まず無水2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンまたはメチルヒドラジンを、次いで酢酸を加える。MTBEは反応混合物が危険な高温に達するのを防ぐのに用いる。反応混合物は約50〜約110℃で約30分〜24時間、好ましくは約60℃で約12〜15時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そしてNaHCO3のような水性塩基で中和する。ここで、「室温」とは約20〜25℃の温度を意味する。有機層を分離し、本技術分野で公知の標準法を用いて処理して、式1cの化合物を得る。この工程は以下の製造5、工程Eに示すように行うのが好ましい。
【0095】
工程cにより、IPE中のHClのような酸、エタノール、トリフルオロ酢酸(TFA)、またはメタンスルホン酸のようなアルキルスルホン酸を、式1cの化合物のEtOH、IPEまたは好ましくはCH2Cl2のような反応不活性有機溶媒中の溶液に加える。混合物を約1〜12時間撹拌し、次に約0℃〜ほぼ室温、好ましくは室温に冷却する。反応完了後、トリエチルアミンまたはNH4OHのような塩基を混合物に加える。混合物を室温に温め、追加の有機溶媒で希釈し、本技術分野で公知の標準法を用いて処理して、式1dの化合物を得る。あるいは、そして好ましくは、式1dの化合物を単離することなく次の工程で用いてもよい。スキーム1の工程cは、以下の製造5、工程Fに示すようなスキーム1の工程dと組み合わせて行うのが好ましい。
【0096】
工程dにより、(D)−または(L)−酒石酸、好ましくは(L)−酒石酸をほぼ室温のアセトン/水(約8:1〜約9:1)中の式1dの化合物に加える。混合物をほぼ室温〜溶媒混合物のほぼ還流温度で約1時間〜一晩、例えば18時間、好ましくは15〜18時間撹拌する。式1eの化合物は2水和物結晶形として単離するのが好ましい。次に、固体を濾過し、集め、冷アセトンで洗浄して、好ましくは単一光学的対掌体の(L)−酒石酸塩である式1eの化合物を得る。この工程は、先駆体遊離塩基化合物の単離を行うことなく、製造4、工程Fに示すように行うのが好ましい。
【0097】
【化28】
【0098】
【化29】
【0099】
R3がジフルオロベンジルオキシメチル、R25がアルキル、アリールまたは置換アリール、Prtがアミン保護基である式Vの化合物、例えば式2dの化合物は、スキーム2に示すように製造される。工程eにより、N−BOC−セリン、好ましくはN−BOC−(D)−セリン、式2aの化合物の約0℃のTHF/DMF(約1:1〜約2:1)中の溶液に、n−BuLiまたはカリウムt−ブトキシド溶液を加える。反応混合物を約0℃で約10〜約30分間、好ましくは20分間撹拌し、次に臭化2,4−ジフルオロベンジルを加える。室温に温め、約6〜約24時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮してTHFを除去し、そして1N HClのような水性酸を加えて混合物のpHを約3に調整する。次に、反応混合物を水と塩化メチレン(CH2Cl2)またはIPEのような有機溶媒との間で分配する。有機溶液を当業界で公知の標準法を用いて処理して、(D)−光学的対掌体としても公知の、好ましくは立体中心にR配置を有する、式2bの化合物を得る。
【0100】
工程fにより、式2bの化合物の有機溶媒、例えばTHF、CH2Cl2、IPEまたはこれらの混合物、好ましくはCH2Cl2/IPE(約1:1)中の溶液に、アルキルまたはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸を加える。固体を濾過し、CH2Cl2/IPE混合物(約1:1)で洗浄して、(D)−光学的対掌体としても公知の、好ましくは立体中心にR配置を有する、式2cの化合物を得る。
【0101】
工程gにより、式2cの化合物のTHF/水(約4:1)中の溶液に、2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル、およびトリエチルアミンのようなアルキルアミンを加える。反応混合物を室温で約1〜24時間撹拌し、そして水性酸、例えば10%水性クエン酸溶液で急冷する。混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で分配し、有機層を分離し、当業界で公知の標準法を用いて処理して、(D)−光学的対掌体としても公知の、好ましくは立体中心にR配置を有する、式2dの化合物を得る。
【0102】
R3がベンジルオキシメチル、PrtがBocである式Vの化合物は、以下の製造3、工程AおよびBに示すように製造される。PrtがBoc以外のアミン保護基である化合物は、N−t−ブチルオキシカルボニル−α−メチルアラニンを適切なN−保護α−メチルアラニン誘導体で置換することによって製造される。適切なN−保護α−メチルアラニン誘導体は、業者から容易に入手できなければ、本技術分野における当業者に周知の方法によりα−メチルアラニンから簡単に製造しうる。
【0103】
【化30】
【0104】
R1、R2およびR3が上記定義通りの式II、IIIおよび3cの化合物は、スキーム3により製造される。工程hにより、式IV(1e)の化合物、好ましくは単一光学的対掌体の(L)−酒石酸塩を、約−68℃〜約−45℃、好ましくは約−68℃〜約−60℃、最も好ましくは約−68℃にて、反応不活性溶媒、好ましくは酢酸エチルでスラリー化する。有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリメエチルアミンまたはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンを加える。有機アミンの添加の間、温度は約−68℃〜約−45℃、好ましくは約−68℃〜約−60℃に維持する。反応混合物を約30〜約120分間、約−78℃〜約−45℃で撹拌する。得られたスラリーは、式IVの化合物の遊離塩基および酒石酸の有機アミン塩の混合物を含む。このスラリーに、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンまたはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンを加える。この添加の間、反応混合物の内部温度は約−50℃より下に維持する。酒石酸の有機アミン塩をまだ含む反応混合物に、反応混合物の温度を約−68℃〜約−45℃に維持しながら、式Vの化合物を一度に加える。次に、無水プロパンホスホン酸のようなカップリング試薬を約5〜約30分かけて加える。温度は約−25℃〜約0℃、好ましくは約−20℃に1時間かけて徐々に温める。反応混合物を当業界で公知の標準法を用いて処理して、好ましくは絶対および相対3a(R),1(R)配置を有する、式IIの化合物を得る。
【0105】
工程iにより、EtOH中のHClのような酸、またはCH2Cl2中のメタンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸を、約0℃〜室温で反応不活性溶媒、例えばCH2Cl2、IPEまたはTHF中の式IIの化合物に加える。混合物を約40分〜約4時間、室温で撹拌し、次に、Na2CO3またはNaHCO3のような飽和水性塩基を、溶液が中性(7.0)pHとなるまで加える。有機層を分離し、当業界で公知の標準法を用いて処理して、好ましくは絶対および相対3a(R),1(R)配置を有する、式IIIの化合物を得る。
【0106】
工程jにより、式IIIの化合物のアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはイソプロパノール中の溶液に、L−(+)酒石酸を加える。メタノールまたはエタノールを用いるとき、反応混合物を約1〜12時間撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮する。いずれの場合でも、粗残留物を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈し、加熱し、そして室温に徐々に冷却する。固体を濾過し、乾燥させて、好ましくは絶対および相対3a(R),1(R)配置を有する、式3cの化合物のL−(+)酒石酸塩を得る。
【0107】
本発明の方法で用いられる出発物質および試薬は、一般業者から購入したり、あるいは有機化学分野に詳しい人々に周知の方法により製造することができる。特に、4−オキソ−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩は以下の製造5、工程Aに示すように製造しても、あるいはHoffman,N.よびErinjeri,A.,A.,J.Heterocyclic Chem.,1965,2,326に示すように製造してもよい。
【0108】
ここで、「反応不活性溶媒」とは、出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用して所望生成物の収量に悪影響を及ぼすことのない溶媒を意味する。工程aにおける反応不活性溶媒は、式IVの化合物の遊離塩基が可溶性の溶媒である。
【0109】
ここで、「有機アミン」とは、低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン;または環式アミン、例えばピペリジン、ピロリジンもしくはN−メチルモルホリンである。
【0110】
次の実施例は単にさらなる説明のために示すのであり、開示する本発明を制限するものではない。
【0111】
シリカゲルをカラムクロマトグラフィーに用いた。融点はBuchi 510装置で測定し、未補正である。プロトンNMRスペクトルはVarian XL−300、Bruker AC−300、Varian Unity 400またはBruker AC−250で25℃にて記録した。有機化学分野に詳しい人々にとって、ここで得られるNMRデータが、当業者に周知の様々な業者から入手しうる他のNMR装置においても得られることは明らかなことである。化学シフトはトリメチルシランから下流のppmで表す。
一般的手順A: (濃HClを用いるBoc保護アミンからのBoc保護基の開裂): Boc保護アミンをできるだけ少量のエタノールに溶解し、得られた溶液を約0℃に冷却し、濃HCl(一般に、Boc保護アミン1mmol当たり約1〜4mL)を加え、反応混合物を室温に温め、約1〜約2.5時間(または薄層クロマトグラフィーで判定されるような、出発物質が完全に消失してより極性の生成物になるのに必要な時間)撹拌する。得られた溶液または懸濁液を濃縮し、残留物を数回、加えたエタノールと共に同時蒸発させて遊離アミンを得る。これはさらに精製することなく用いるか、あるいは規定通り精製する。
【0112】
【実施例】
参考例1
(1−(2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
【0113】
【化31】
【0114】
機械撹拌機、窒素封止冷却器、熱電対、および添加漏斗を備えた乾燥窒素パージ1リットル四つ口丸底フラスコに、3a−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(L)酒石酸塩(製造1、工程Dにより製造、66.09g、0.168mol、1.12当量)および酢酸エチル(660mL、10容量部)を加えた。スラリーが形成された。スラリーを撹拌し、−68℃〜−66℃の内部温度に冷却した。冷却撹拌スラリーにトリエチルアミン(TEA、58mL、42.5g、0.42mol、2.8当量)を添加漏斗により加えた。撹拌中、内部温度を−68℃〜−66℃に維持した。内部温度を約−52℃に温めながら、反応混合物を約1.5時間撹拌した。反応混合物(トリエチルアミンの酒石酸塩および3a−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(L)酒石酸塩の遊離塩基のスラリーであった)に、5分かけてトリエチルアミン(96.5mL、70g、0.69mol、4.6当量)を加えた。撹拌中、−53℃〜−50℃の内部温度に維持した。反応混合物に、3−ベンジルオキシ−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸(製造3、工程Bにより製造、57.07g、0.15mol、1.0当量)を一度に加えた。撹拌中、内部温度−55℃〜−50℃を維持した。反応混合物に、無水プロパンホスホン酸(PPAA、180mL、190g、2.0当量)を、無水プロパンホスホン酸の酢酸エチル中の50%溶液として加えた。PPAAは15分かけて加え、添加中、内部温度は約−30℃に上昇した。反応混合物を約−30℃で約0.5時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(IPE、660mL、10容量部)および水(660mL、10容量部)の激しく撹拌した混合物に注いだ。得られた2相混合物を1時間撹拌し、そして反応混合物を沈降させた。水性部分をデカントし、有機部分を水性HCl(1N、165mL、2.5容量部、1.3当量)、10%水性Na2CO3(330mL、5容量部、2.1当量)、および15%水性NaCl(165mL)で順次洗浄した。洗浄有機部分を真空中で撹拌可能な最少容量に濃縮し、濃縮物にIPE(300mL、約5容量部)を加えた。溶液を真空中で撹拌可能な最少容量に再び濃縮した。濃縮物にIPE(330mL、約5容量部)を加え、溶液を内部温度約67℃に大気で加熱した。沈殿物が観察された。撹拌しながら、スラリーを1時間かけて内部温度約1℃に冷却した。固体を濾過し、約50℃で真空乾燥して、54.85g(収率60.4%)の表題化合物を得た。
参考例2
2−アミノ−N−[2−(3a(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル]−イソブチルアミド(L−酒石酸塩)
【0115】
【化32】
【0116】
機械撹拌機、熱電対、冷却器および添加漏斗を備えた5L四つ口丸底フラスコに、3a(R)−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(L)酒石酸塩(製造1、工程Dにより製造、60.57g、0.10mol、1.0当量)および塩化メチレン(400mL、6.7容量部)を連続して加えた。混合物を撹拌すると透明な溶液が得られた。次に、溶液を−10℃〜−5℃の内部温度に冷却した。冷却撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(TFA、180mL、3.0容量部、23.6当量、2.33mol)を、内部温度が−5℃〜を越えない速度で加えた。添加は約10分で完了した。次に、反応混合物を1時間かけて8℃にゆっくり温めた。内部温度を10℃〜20℃に維持しながら、Na2CO3(1.0N、1200mL、12当量、12mol)を徐々に添加することによって反応混合物のpHを8より上にした。反応混合物を沈降させ、有機部分をデカントした。水性部分を塩化メチレン(2×100mL部、各1.65容量部)で抽出した。一緒にした有機部分を水(100mL)で洗浄した。洗浄有機部分を常圧蒸留によって撹拌可能な最少容量に濃縮し、濃縮物に酢酸エチル(2000mL、33容量部)を加えた。酢酸エチル溶液にL−酒石酸(15.05g、0.10mol、1当量)のメタノール(60mL、1容量部)中の溶液を加えた。反応混合物を加熱し、メタノールを留去した。内部および加熱温度が77〜78℃となるまで、蒸留を続け、そして反応混合物を1〜2時間還流した。次に、反応混合物を数時間かけて約15℃に冷却した。固体を濾過し、酢酸エチル(200mL)で洗浄し、真空中、約50℃で一晩乾燥して、表題化合物60.79g(収率92.7%)を得た。
参考例3
(1−(2−(1(R)−2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−3a(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
【0117】
【化33】
【0118】
機械撹拌機、窒素封止冷却器、窒素封止冷却機、熱電対および添加漏斗を備えた乾燥窒素パージ0.5L四つ口丸底フラスコに、3a−ピリジン−2−イル−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(L)酒石酸塩(製造2、工程Dにより製造、10.35g、0.0224mol、1.12当量)および酢酸エチル(110mL、10容量部)を順次加えた。スラリーが形成された。スラリーを撹拌し、−68℃〜−60℃の内部温度に冷却した。冷却撹拌スラリーにトリエチルアミン(TEA、7.75mL、5.66g、0.056mol、2.8当量)を添加漏斗により加えた。撹拌中、内部温度は−68℃〜−60℃に維持した。内部温度を約−62℃〜−52℃に温めながら、反応混合物を約1.5時間撹拌した。反応混合物(トリエチルアミンの酒石酸塩および3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(L)酒石酸塩の遊離塩基のスラリーであった)に、5分かけてトリエチルアミン(12.7mL、9.30g、0.092mol、4.6当量)を加えた。撹拌中、−62℃〜−50℃の内部温度に維持した。反応混合物に、2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸(製造4、工程Cにより製造、8.34g、0.020mol、1.0当量)を一度に加えた。撹拌中、内部温度は−60℃〜−58℃に維持した。無水プロパンホスホン酸(PPAA、24mL、25.5g、2.0当量)を、無水プロパンホスホン酸の酢酸エチル中の50%溶液として、酢酸エチル(24mL、2.2容量部)で希釈し、約−45℃に冷却した。次に、PPAA溶液を反応混合物に加えた。PPAAは15分かけて加えた。内部温度は約1時間かけて約−19℃に上昇した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(IPE、100mL、9.1容量部)および水(100mL、9.1容量部)の激しく撹拌した混合物に注いだ。得られた2相混合物を5分間撹拌し、そして反応混合物を沈降させた。水性部分をデカントし、有機部分を水性HCl(0.5N、50mL、4.5容量部、1.3当量)、飽和水性NaHCO3(50mL、4.5容量部、〜2.5当量)、および15%水性NaCl(50mL)で順次洗浄した。洗浄有機部分を真空中で濃縮して油状物を得た。油状物をヘキサン(50mL、約2.5容量部)と共に撹拌して、ガラス質固体13.57g(粗収率96.8%)を得た。固体をクロロホルムに溶解し、真空中で濃縮して油状物を得た。この手順をヘキサンを用いて繰り返した。最後に、得られた油状物をヘキサンと共に16時間撹拌した。得られた固体を濾過して、表題化合物10.45g(収率73.6%)を得た。
参考例4
2−アミノ−N−(1(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミド
【0119】
【化34】
【0120】
(1−(2−(1(R)−2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−3a(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチルカルバモイル)−1−メチル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(実施例3により製造、17.5g、25.3mmol)を一般的手順Aに記載の方法により脱保護して無色の固体を得た。生成物をジエチルエーテル中で粉砕して表題化合物(13.6g、90%)を得た:+Apcl MS(M+H)+591。
参考例5
【0121】
【化35】
【0122】
2−アミノ−N−{1−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−[3−オキソ−3a(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−エチル}−2−メチル−プロピオンアミドL−(+)酒石酸塩
機械撹拌機を備えた12L丸底フラスコ内の2−アミノ−N−(1(R)−2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a(R)−ピリジン−2−イルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミド(実施例4により製造、370g、0.6mmol)のメタノール(4,070mL)中の溶液に、L−(+)酒石酸(90g、0.6mol)を加えた。反応混合物を約90分間22℃で撹拌し、濾過し、濃縮した。粗残留物を酢酸エチル(4,560mL)で希釈し、約70℃で加熱し、約17時間かけて室温にゆっくり冷却した。固体は濾過し、乾燥して、融点188〜189℃の白色結晶を得た(348.46g、収率76%)。1H NMR(MeOH,d4)δ:8.28(d,1H),7.59(t,1H),7.41−7.39(m,1H),7.18−7.13(m,1H),6.92(t,1H),5.2(t,1H),4.56(bs,3H),4.36(s,2H),4.31−4.25(m,1H),4.13−4.06(m,1H),3.78(d,2H),3.21(t,1H),3.18−2.96(m,2H),2.65−2.55(m,2H),1.57(d,6H)。MH:MH+ 611。[a]589+22.03(c=11.9,MeOH)。
参考例6
単結晶X線分析。代表的な結晶を調べ、1オングストロームデータ(最大θ/λ=0.5)をシーメンスR3RA/V回折計で集めた。原子構造因子は国際X線結晶学表1から得た。全ての結晶学的計算はSHELXTL2システムにより容易になった。全ての回折計のデータは室温で集めた。関連のある結晶、データ収集、およびリファインメント(refinement)パラメーターを以下の表1に示す。
【0123】
試験構造は直接法によって得た。この試験構造はいつものようにリファインした。水素の位置は可能なところはどこも計算した。メチル水素並びに窒素および酸素上の水素は、差フーリエ法によって位置決定した。水素パラメーターは構造因子計算に加えたが、リファインしなかった。最小二乗リファインメントの最終サイクルで計算したシフトは全て、それらの相当する標準偏差の0.1未満であった。最終R−指数は4.95%であった。最終差フーリエで電子密度が明らかになった。
【0124】
リファインされた構造をSHELXTLプロッティングパッケージを用いてプロットした(図1)。絶対配置はL−酒石酸の既知配置に基づいて決定した。座標、異方性温度因子、距離および角度は補足材料として利用できる(表II〜VI参照)。
【0125】
【表1】
【0126】
【表2】
【0127】
【表3】
【0128】
【表4】
【0129】
【表5】
【0130】
【表6】
【0131】
製造例1
工程A 4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−メチルエステル
【0132】
【化36】
【0133】
7.00g(36.2mmol)の4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステルおよび8.82g(72.3mmol)の4,4−ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン200mL中の約0℃の混合物に、7.88g(36.2mmol)のジ−t−ブチルジカーボネートの塩化メチレン150mL中の溶液を約30分かけて加えた。混合物を室温に温め、約17時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムで希釈し、3回、各々10%水性HCl、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、9.18gの透明な黄色油状物を得た。
工程B 3−(R,S)−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−メチルエステル
【0134】
【化37】
【0135】
工程Aにより製造された化合物(5.00g、19.4mmol)のDMF10mL中の溶液に、745mg(7.4mmol)の水素化ナトリウム(60%油分散液)を加え、混合物を室温で約15分間撹拌した。3.32g(19.4mmol)の臭化ベンジルのDMF15mL中の溶液をカニューレによって撹拌溶液に加え、混合物を約42時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回、ブラインで4回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、6.0gの工程Bの表題化合物を黄色油状物として得た。MS(Cl,NH3)348(MH+)。
工程C 3a−(R,S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
【0136】
【化38】
【0137】
工程Bにより製造された化合物(4.00g、11.5mmol)および530mg(11.5mmol)のメチルヒドラジンのエタノール100mL中の混合物を、約8時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をトルエン100mLに溶解し、約17時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を(15:85v/v 酢酸エチル:ヘキサン)〜(75:25v/v 酢酸エチル:ヘキサン)の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、工程Cの表題化合物2.6gを無色透明油状物として得た。MS(Cl,NH3)344(MH+)。
工程D 3a(R)−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(L)−酒石酸塩
【0138】
【化39】
【0139】
機械撹拌機、添加漏斗および熱電対を備えた2L丸底フラスコに、3a−(R,S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル(工程Cにより製造、51.5g、0.15mol、1.0当量)および塩化メチレン(515mL、10容量部)を順次加えた。混合物を撹拌して溶液を形成し、次いで、これを0〜5℃の内部温度に冷却した。冷却混合物にトリフルオロ酢酸(TFA、130mL、192g、1.68mol、11.2当量、2.5容量部)を加えた。0〜5℃の内部温度を維持しながら、TFAを添加漏斗により15分かけて加えた。反応混合物を3時間かけて約20℃に温め、そして10〜15℃に冷却した。冷却反応混合物に水(920mL)中の炭酸ナトリウム(92g、0.868mol)を20分かけて加えた。pHは7.5であった。反応混合物を2L分液漏斗に移し、沈降させた。有機部分はデカントし、水性部分は塩化メチレン(130mL、2.5容量部)で抽出した。一緒にした有機部分を2L反応器へ戻し、これに、アセトン(354mL、約7容量部)および水(44mL、約1容量部)に溶解したL−酒石酸(24.77g、0.165mol、1.1当量)を加えた。反応混合物を撹拌し、約38℃で一晩加熱した。得られたスラリーを0〜5℃に冷却し、1時間顆粒化し、そして濾過した。固体を100mLの冷アセトンで洗浄し、真空中、40〜50℃で16時間乾燥して、工程Dの表題化合物51.86g(収率87.9%)を得た。
製造例2
工程A 4−オキソ−3−ピリジン−2−イル−メチル−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
【0140】
【化40】
【0141】
4−オキソ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(製造例1、工程Aの方法により製造、10.34g、38.2mmol)のDMF(40mL)中の約0℃の溶液に、塩化ピコリル塩酸塩(5.7g、34.7mmol)、炭酸カリウム(14.4g、104.1mmol)およびヨウ化カリウム(5.76g、34.7mmol)を加えた。約0℃で約2時間撹拌した後、氷浴を除き、DABCO(973mg、8.68mmol)を加えた。反応混合物を約30分間撹拌し、水およびIPEの混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、飽和水性NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残留物をヘキサンから結晶化して、白色固体(8.19g、収率65%)を得た。
【0142】
【数1】
【0143】
工程B 3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸t−ブチルエステル
【0144】
【化41】
【0145】
CF3CH2NHNH2(325mL、1.986mol)の70%水溶液をトルエン(3×1200mL)で抽出した。工程Aにより製造された化合物(600g、1.655mol)のトルエン(900mL)中の溶液に、まず無水2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジンを含有する一緒にしたトルエン抽出物を、次いで酢酸(121.4g、1.986mol)を加えた。反応混合物を約70℃で約2時間加熱し、次いで、70%水性2,2,2−トリフルオロエチルヒドラジン(50g)の別のトルエン抽出物を加えた。反応混合物を約80℃で約3.5時間加熱し、室温に冷却し、飽和水性NaHCO3(2L)で希釈した。トルエン層を分離し、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して油状物(754.8g)を得た。メタノール/水からの結晶化で所望生成物を白色固体(609.5g)として得た。
【0146】
【数2】
【0147】
工程C 3a−ピリジン−2−イル−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン
【0148】
【化42】
【0149】
メタンスルホン酸(11.6g、121mmol)を、工程Bにより製造された化合物(10g、1.24.2mmol)のCH2Cl2(100mL)中の溶液に約30分かけて滴加した。反応混合物を約1時間撹拌し、次に、約0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(18.6mL、133.1mmol)を添加漏斗を通して加えた。混合物を約1時間かけて室温に温め、追加のCH2Cl2で希釈し、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物を白色固体(7.2g)として得た。1H NMR(CDCl3)δ2.51−2.72(m,4H),3.35(m,2H),3.49(m,2H),4.03(m,1H),4.25(m,1H),7.08(d,2H),7.51(t,1H),8.37(d,1H)。
工程D 3a−ピリジン−2−イル−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(D)−酒石酸塩
【0150】
【化43】
【0151】
機械撹拌機を備えた乾燥した窒素パージ5L丸底フラスコで、D−(−)−酒石酸(129g、0.86mol)を、約17℃のアセトン/水(9:1、2430mL)中の工程Cにより製造された化合物(243g、0.78mol)に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、固体を集め、冷アセトンで洗浄し、真空下で乾燥した。生成物は黄色固体(284g、収率78.8%)として得られた。
製造例3
工程A 2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル
【0152】
【化44】
【0153】
N−ヒドロキシスクシンイミド(112g、0.973mol)、N−t−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン(197g、0.969mol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(186g、0.970mol)の無水ジクロロメタン(1.4L)中の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、室温で約18時間撹拌した。反応混合物を3回、各々飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、工程Aの表題化合物を白色固体(256g、88%)として得た:
【0154】
【数3】
【0155】
工程B 2(R)−3−ベンジルオキシ−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸
【0156】
【化45】
【0157】
D−O−ベンジルセリン(106g、0.532mol)および工程Aの表題化合物(160g、0.532mol)の水/ジオキサン(250/1000mL)中の溶液に、トリエチルアミン(223mL、1.60mol)を室温でゆっくり加えた。反応混合物を約50℃に加熱し、約15時間窒素雰囲気下で撹拌した。次に、溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、撹拌混合物を10%水性HCl溶液でpH2〜3にした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、工程Bの表題化合物(200g、99%)を得た:
【0158】
【数4】
【0159】
製造例4
工程A 2(R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸
【0160】
【化46】
【0161】
N−Boc−(D)−セリン(452g、2.2026mol)のTHF(7L)とDMF(3L)との混合物中の約0℃の溶液に、カリウムt−ブトキシド溶液(515.8g、4.5963mol)を加えた。反応混合物を約0℃で約30分間撹拌し、次に、臭化2,4−ジフルオロベンジル(456.5g、2.2051mol)を加えた。室温に温めた後、反応混合物を真空中で濃縮してTHFを除去した。反応混合物を4.5LのH2Oと4.5LのIPEとの間で分配した。層を分離し、水性層のpHを1N HClで約3に調整した。水性層を2回、各4LのIPEで抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色のワックス状固体(518.0g、収率70.9%)を得た。
【0162】
【数5】
【0163】
工程B 2(R)−2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸メタンスルホン酸塩
【0164】
【化47】
【0165】
工程Aの生成物(1.19g、3.59mmol)のCH2Cl2/IPE(1:1、12mL)中の溶液に、メタンスルホン酸(1.72g、17.95mmol)を注射器を通して約10分かけて加えた。溶液から固体が直ちに沈殿した。約1時間後、固体を濾過し、CH2Cl2/IPE混合物(1:1)で洗浄して、939mgの生成物(収率80%)を得た。
工程C 2(R)−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−3−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−プロピオン酸
【0166】
【化48】
【0167】
工程Bの生成物(520mg、1.46mmol)のTHF/水(4:1、10mL)中の溶液に、2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピオン酸−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(438mg、1.46mmol)およびトリエチルアミン(369mg、3.65mmol)を加えた。反応混合物を室温で約1時間撹拌し、10%水性クエン酸溶液(10mL)で急冷した。約15分後、酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を分離し、飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、泡状物(534.1mg、収率88%)を得た。
【0168】
【数6】
【0169】
実施例1
(3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン,(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
【0170】
【化49】
【0171】
工程A 4−オキソ−1−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
1−ベンジル−4−ピペリドン(56.5kg、1.0当量)のトルエン(189L)中の溶液を15〜25℃で製造した。第2反応器にトルエン(659L)、カリウムt−ブトキシド(71.9kg、2.25当量)および炭酸ジメチル(51.5kg、2.0当量)を15〜25℃で入れた。得られたスラリーを80〜90℃に温めた。1−ベンジル−4−ピペリドンのトルエン中の溶液をスラリーに60〜90分かけてゆっくり加えた。さらに90分後、反応混合物を15℃より下の温度に冷却した。反応完了混合物を酢酸(38.5kg、2.25当量)および水(367L)で急冷した。2相混合物を分離した。有機層を濾過して固体を除いた。有機濾液は減圧下での蒸留で約150Lの体積に濃縮した。トルエン(799L)を濃縮混合物に加えた。塩化水素(ガス、11.0kg、1.05当量)を加えて、塩酸塩を沈殿物として得た。スラリーを10〜15℃で30分間撹拌した。固体を濾過により単離し、ヘキサン(130L)で洗浄し、真空乾燥して、79.4kgの4−オキソ−1−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(収率97.8%)を得た。分析値:C14H17NO3・HClとして計算した理論値:C59.3;H6.39;N4.94;実験値:C59.7;H6.65;N4.85。
工程B 4−オキソ−3−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩
清浄で乾燥した窒素パージ反応器に、4−オキソ−1−(フェニルメチル)−3−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(製造例5、工程Aにより製造、78.8kg、1.0当量)、エタノール(416L)、水(340L)、および10%パラジウム担持炭素(触媒、7.88kg、0.1kg/kg)を加えた。混合物を水素圧45psig(32×103kg/m2)、温度25〜35℃で約18時間、水素添加した。反応完了後、反応混合物を窒素でガス抜きし、濾過して、使用触媒を除去した。触媒ケーキはエタノール(150L)で洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下で約57Lに濃縮した。生成物を2−プロパノール(227L)をゆっくり加えることによって結晶化した。スラリーを10〜20℃に冷却し、約1時間撹拌した。生成物を、濾過により単離し、ヘキサン(76L)で洗浄し、真空下で約24時間乾燥して、43.2kgの4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(収率80.0%)を得た。分析値:C7H11NO3・HClとして計算した理論値:C43.42;H6.25;N7.23;実験値:C43.7;H6.59;N7.19。
工程C 4−オキソ−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)3−メチルエステル
清浄で乾燥した窒素パージガラスライニング容器に、イソプロピルエーテル(IPE、309L)、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(製造例5、工程Bにより製造、42.6kg、1.0当量)、および水(153L)を15〜25℃で入れた。トリエチルアミン(28.9kg、1.3当量)を加えると、粘稠な白色エマルジョンが得られた。ジ−t−ブチルジカーボネート(52.6kg、50L、1.1当量)を反応混合物にゆっくり加え、そしてIPEですすぐと、透明な2相溶液が得られた。混合物を15〜25℃で約12時間撹拌した。反応完了後、水性相を分離し、IPE(20L)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、1N HCl(110L)、水(90L)、および飽和塩化ナトリウム溶液(103L)で順次洗浄した。洗浄有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過して不溶性物質を除去した。真空蒸留を用いて濾液を濃縮して、4−オキソ−1,3−ピペリジンカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)−3−メチルエステルを得た。約49L(53kg)の油状生成物(推定収率95%)を集めた。油状物は次の工程ですぐに用いるため反応器に留めておいた。
工程D 4−オキソ−3−(フェニルメチル)−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)3−メチルエステル
4−オキソ−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)−3−メチルエステル(製造例5、工程Cにより製造、53kg、49L、1.0当量)を含む窒素パージ容器に、テトラヒドロフラン(THF、536L)および炭酸カリウム(72kg、2.5当量)を入れた。スラリーを臭化ベンジル(36.0kg、1.01当量)で10〜15分かけて処理した。反応が完了する(一般に12〜18時間)まで、反応混合物を還流温度で加熱した。混合物を20〜25℃に冷却し、濾過して塩を除去し、濾過ケーキをTHF(134L)で洗浄した。THFを部分真空蒸留により混合物から除去し、ヘプタン(402L)に代えた。得られたスラリーを−5℃〜5℃に冷却し、約1時間撹拌した。固体を濾過により集め、0〜10℃に冷却したヘプタン(57L)で洗浄し、45〜55℃の真空下で乾燥して、50.1kgの4−オキソ−3−(フェニルメチル)−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)−3−メチルエステル(収率69.2%)を得た。HPLC分析は、約12分で99.2%の生成物ピークを示した。HPLC条件:Intersil C−8カラム、4.6×150mm;移動相:50%アセトニトリル/水;水性相:1L水、3mLトリエチルアミンおよび1mLH3PO4、pH6.5;流量1.0mL/分;210nmのUVにより検出。
工程E 2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−3a−(フェニルメチル)−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル
メチルヒドラジンは非常に毒性であり、発癌性が疑われる薬剤であり、引火性であり、爆発性である。これは極めて注意深く取り扱うべきである。取り扱い中は手近にスピルキット(spill kit)、乾燥剤、リクアパック(liqua pak)および消火器を置かなければならない。エアホースはどのような事故からも逃れられるほど確実に十分に長くしなければならない。メチルヒドラジンは金属酸化物と反応するため、反応容器を調べて、反応開始前に金属表面が露出していないことを確かめた。清浄なガラスライニング窒素パージ容器で、4−オキソ−3−(フェニルメチル)−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)−3−メチルエステル(製造例5、工程Dによリ製造、50.1kg1.0当量)をメチル−t−ブチルエーテル(MTBE、208L)に15〜20℃で溶解して、溶液を形成した。反応溶液をメチルヒドラジン(7.6kg、1.15当量)と共に入れた。約30分間撹拌した後、酢酸(13.0kg,1.5当量)を加えた。反応混合物を還流温度(53〜57℃)にゆっくり加熱し、15〜20時間還流した。反応混合物を20〜25℃に冷却した。反応混合物を5〜10℃に冷却し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液(175L)をゆっくり入れた。2層混合物を分離し、有機層を水(175L)および飽和塩化ナトリウム溶液(175L)で順次洗浄した。水性洗浄層は一緒にし、漂白剤溶液で処理して、廃棄前に残留メチルヒドラジンを壊すべきである。有機溶液は部分真空下で130〜170Lの体積に濃縮した。混合物にヘプタン(174L)を加えると生成物が沈殿した。スラリーを5〜10℃で2時間撹拌した。固体を濾過により単離し、冷MTBE(34L)で洗浄し、真空下、35〜45℃で24時間乾燥して、47.1kgの2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−3a−(フェニルメチル)−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(収率95.1%)を得た。HPLC分析は約5分で99.1%の生成物ピークを示した。HPLC条件:Intersil C−8カラム、4.6×150mm;移動相:50%アセトニトリル/水;水性相:1L水、3mLトリエチルアミンおよび1mLH3PO4、pH6.5;流量1.0mL/分;205nmのUVにより検出。
工程F (3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン,(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)
中間遊離アミンが溶液中でおよび単離固体としてエピ化することが観察されている。従って、動的分割工程は脱保護工程の直後に完了する。清浄な窒素パージ反応器に塩化メチレン(471L)および2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−3a−(フェニルメチル)−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(製造例5、工程Eにより製造、47.0kg、1.0当量)を入れた。混合物を撹拌し、−5℃〜5℃に冷却した。反応混合物をトリフルオロ酢酸(117kg、7.5当量)と共にゆっくり装入した。反応混合物を20〜30℃に温め、12〜15時間撹拌した。5〜15℃の10%炭酸ナトリウム水溶液(486L、0.5当量)をゆっくり加えることによって、反応混合物を急冷した。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン(19L)で抽出した。
【0172】
アセトン(456L)、水(56.4L)、およびL−酒石酸(22.6kg、1.1当量)の混合物を第2反応器で製造した。酒石酸混合物を有機層と20〜25℃で一緒にした。得られたスラリーは35〜45℃に加熱し、8〜18時間(一晩)撹拌した。反応の完了が判明したら、スラリーを冷却し、0〜10℃で3〜4時間顆粒化し、濾過した。生成物ケーキはアセトン(40L)と水(4.5L)との混合物で洗浄した。生成物は、もっぱら穏やかな加熱を加えて(アセトンの蒸発で冷却が生じるならば)、真空下、乾燥した。37.7kg(収率70.1%)の(3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン,(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)が得られた。
【図面の簡単な説明】
【図1】 シーメンスR3RA/v回折計で得た式XXの化合物のX線結晶構造である。結晶構造は、化合物が上記化合物のL−酒石酸塩の2水和物であることを示している。
Claims (4)
- 式XXのL−酒石酸塩
a) 4−オキソ−3−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩をジ−t−ブチル−ジカーボネートおよびトリエチルアミンと、イソプロピルエーテル中で反応させて、4−オキソ−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)3−メチルエステルを形成すること;
b) 4−オキソ−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)3−メチルエステルを臭化ベンジルおよび炭酸カリウムと、テトラヒドロフラン中で反応させて、4−オキソ−3−(フェニルメチル)−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)3−メチルエステルを形成すること;
c) 4−オキソ−3−(フェニルメチル)−1,3−ピペリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)3−メチルエステルをメチルヒドラジンと、酢酸およびメチル−t−ブチルエーテル中で反応させて、2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−3a−(フェニルメチル)−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステルを形成すること;
d) 2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3−オキソ−3a−(フェニルメチル)−5H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢酸と反応させて、(3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オンを形成すること;
e) (3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オンをL−酒石酸と、アセトンおよび水の中で反応させて、式XXのL−酒石酸塩を形成すること
を含む上記の方法。 - (3aR)−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2−メチル−3a−(フェニルメチル)−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オンを単離することなくL−酒石酸が加えられる、請求項1に記載の方法。
- 式XXのL−酒石酸塩をアセトンおよび水の溶液から結晶化する追加工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 式XXのL−酒石酸塩が2水和物として単離される、請求項3に記載の方法。
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