EA003218B1 - Способ получения стимуляторов секреции гормонов роста - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к усовершенствованным способам получения соединений формулы IIи соединений формулы IIIгде R, R, Rи Prt определены в описании изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений формулы II, включающему взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V. Настоящее изобретение также относится к усовершенствованному способу получения соединений формулы III, включающему взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V с последующим деблокированием полученного Рй-защищенного соединения формулы II.

В публикации международной патентной заявки № \νϋ 97/24369, переуступленной по обычной процедуре, которая далее упоминается как заявка '369 и которая включена в настоящее описание в качестве ссылки, описаны некоторые соединения формулы I

N .(СНг), в· о _Аг ГГ , ' I стимулирующие секрецию гормонов роста, где значения радикалов раскрыты. Указанные соединения, описанные в заявке '369, предназначены для лечения, ш1ег айа, остеопороза.

Соединения формулы II

II описаны в заявке '369 как промежуточные соединения, используемые для получения соединений формулы III

III которые входят в объем указанной международной заявки.

Способ, описанный в заявке '369, предусматривает проведение реакции взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы V. Первой стадией этой реакции является взаимодействие соединения формулы IV с органическим амином, в результате чего образуется свободное основание соединения формулы IV и соль органического амина и винной кислоты. Следующей стадией описанного способа является фильтрация с целью удаления соли органического амина и винной кислоты. В этой заявке указывается, что это необходимо для предотвращения возможной реакции винной кислоты с соединением формулы IV в условиях этой реакции взаимодействия. Вследствие рацемизации 3а-положения пиразоло[4,3-с]пиридина, которая может происходить при комнатной температуре, эта фильтрация должна быть проведена в криогенных условиях, т. е. при пониженных темпера турах. При осуществлении реакции взаимодействия в крупных масштабах криогенная фильтрация создает технологические проблемы, например, захват частиц, медленная фильтрация, необходимость использования дополнительного оборудования и дополнительная обработка. Это приводит к снижению выхода продукта. Способ настоящего изобретения позволяет избежать криогенной фильтрации, что приводит к более ламинарному процессу и к повышению химического и оптического выхода.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы II, называемому способом А

II где Я¹ представляет -(С1-Сю)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;

Я² представляет фенилметил или 2-пиридилметил;

Я³ представляет -(С₁-С₅)алкил-О-(С₀-С₅) алкилфенил, где фенильный заместитель в определении Я³ необязательно замещен 1-3 атомами фтора; и

Рг1 представляет аминозащитную группу; причем, указанный способ включает:

а) смешивание соответствующей хиральной соли винной кислоты, имеющей структуру формулы IV в’ /

| *(ϋ)- или (Ь)-винная кислота

Н где Я¹ и Я² определены выше, и органического амина в реакционноинертном растворителе при температуре от около -68 до около -40°С с образованием суспензии;

Ь) добавление к указанной суспензии соединения формулы V

ν где Я³ и Рй определены выше, с образованием реакционной смеси, содержащей соль винной кислоты и органического амина, свободное основание соединения формулы IV и соединение формулы V; и

с) добавление к указанной реакционной смеси реагента сочетания с образованием соединения формулы II.

Предпочтительным вариантом способа А, называемым способом В, является способ, в котором указанное соединение формулы IV суспендируют в указанном растворителе перед добавлением указанного органического амина.

Предпочтительным вариантом способа В, называемым способом С, является способ, где перед проведением стадии Ь, указанную суспензию нагревают до около -50°С.

Другим предпочтительным вариантом способа А, называемым способом Ό, является способ, где в стадии (а) указанным органическим амином является триэтиламин; в стадии (Ь) Я³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил, а Рй представляет т-бутилоксикарбонил; а в стадии (с) указанный реагент сочетания представляет собой ангидрид пропанфосфоновой кислоты.

Предпочтительным вариантом способа Ό, называемым способом Е, является способ, где Я¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а Я² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.

Предпочтительным вариантом способа Е является способ получения соединения формулы II, выбранного из трет-бутилового эфира (1(2-(1(Я)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(Я)пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира (1 -(2-(3а(Я)-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин5-ил)-1(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.

Другим предпочтительным вариантом способа Е является способ получения соединения формулы 11А

Другим предпочтительным вариантом способа Е является способ получения соединения формулы ΙΙΒ

Другим предпочтительным вариантом способа В, называемым способом Р, является способ, где в стадии (а) указанным органическим амином является триэтиламин; в стадии (Ь) Я³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил, а Рй представляет т-бутилоксикарбонил; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.

Другим предпочтительным вариантом способа Р, называемым способом С. является способ, где Я¹ представляет метил или 2,2,2трифторэтил, а Я² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.

Предпочтительным вариантом способа Р является способ получения соединения формулы II, выбранного из трет-бутилового эфира (1(2-(1(Я)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(Я)пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира (1-(2-(3а(Я)-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-1(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.

Другим предпочтительным вариантом способа Р является способ получения соединения формулы ПА

ПА

Другим предпочтительным вариантом способа Р является способ получения соединения формулы ΠΒ

Другим предпочтительным вариантом способа С, называемым способом Н, является способ, где в стадии (а) указанным органическим амином является триэтиламин; в стадии (Ь) Я³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил, и Рй представляет т-бутилоксикарбонил; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.

Предпочтительным вариантом способа Н, называемым способом I, является способ, где Я¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а Я² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.

Предпочтительным вариантом способа I является способ получения соединения формулы II, выбранного из трет-бутилового эфира (1(2-(1(Я)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(Я)пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метил5 этил)карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира (1-(2-(3а(В)-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин5-ил)-1(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил)-1 -метилэтил)карбаминовой кислоты.

Другим предпочтительным вариантом способа I является способ получения соединения формулы 11А

Другим предпочтительным вариантом способа I является способ получения соединения формулы ΙΙΒ

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы III, называемому способом 1

III где В¹ представляет -(С₁-С₁₀)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;

В² представляет фенилметил или 2-пиридилметил; и

В³ представляет -(С1-С₅)алкил-О-(С₀С5)алкилфенил, где фенильный заместитель в определении В³ необязательно замещен 1-3 атомами фтора, причем, указанный способ включает:

а) смешивание соответствующей хиральной соли винной кислоты формулы IV

где В¹ и В² определены выше, и органического амина в реакционно-инертном растворителе при температуре от около -68 до около -45°С с образованием суспензии;

Ь) добавление к указанной суспензии соединения формулы V

ν где В³ и Рг1 определены выше, с образованием реакционной смеси, содержащей соль винной кислоты и органического амина, свободное основание соединения формулы IV и соединение формулы V;

с) добавление реагента сочетания к указанной реакционной смеси с образованием соединения формулы II; и

б) реакцию указанного соединения формулы II с подходящим деблокирующим реагентом с образованием соединения формулы III.

Предпочтительным вариантом способа 1, называемым способом К, является способ, в котором перед добавлением указанного органического амина, указанное соединение формулы IV суспендируют в указанном растворителе, и в котором перед проведением стадии (Ь), осуществляют дополнительную стадию нагревания указанной суспензии до температуры от около -50 до около -40°С.

Предпочтительным вариантом способа К, называемым способом Ь, является способ, где указанный Рй представляет группу Вос, и указанную группу Вос удаляют путем реакции указанного соединения формулы II с кислотой.

Предпочтительным вариантом способа Ь, называемым способом М, является способ, где указанной кислотой является метансульфоновая кислота.

Предпочтительным вариантом способа М, называемым способом Ν, является способ, где В³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил; и где в стадии (Ь) указанным органическим амином является триэтиламин; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.

Предпочтительным вариантом способа Ν, называемым способом О, является способ, где В¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а В² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.

Предпочтительным вариантом способа О является способ получения указанного соединения формулы III, выбранного из 2-амино-№[2(3а(В)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло -[4,3-с] пиридин-5-ил-1(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида и 2амино-№(1(В)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2оксо-2-(3-оксо-3а(В)-пиридин-2-илметил)-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этил-2-метилпропионамида.

Другим предпочтительным вариантом способа О является способ получения соединения формулы ША

ША

Другим предпочтительным вариантом способа О является способ получения соединения формулы ΙΙΙΒ

Р шв

Другим предпочтительным вариантом способа Ь, называемым способом Р, является способ, где указанной кислотой является трифторуксусная кислота.

Предпочтительным вариантом способа Р, называемым способом В, является способ, где В³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил; и где в стадии (Ь) указанным органическим амином является триэтиламин; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.

Предпочтительным вариантом способа В, называемым способом 8, является способ, где В¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а В² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.

Предпочтительным вариантом способа 8 является способ получения указанного соединения формулы III, выбранного из 2-амино-Ы-[2(3а(В)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил-1(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида и 2амино-Ы-(1(В)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2оксо-2-(3-оксо-3а(В)-пиридин-2-илметил)-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-этил-2-метилпропионамида.

Другим предпочтительным вариантом способа 8 является способ получения соединения формулы ΙΙΙΑ

Другим предпочтительным вариантом способа 8 является способ получения соединения формулы ΙΙΙΒ

Другим предпочтительным вариантом заявленного способа К, называемым способом Т, является способ, где указанным Рг1 является Вос и где указанную Вос удаляют посредством реакции указанного соединения формулы ΙΙ с кислотой.

Предпочтительным вариантом способа Т, называемым способом и, является способ, где указанной кислотой является метансульфоновая кислота.

Предпочтительным вариантом способа и, называемым способом V, является способ, где В³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил; и где в стадии (Ь) указанным органическим амином является триэтиламин; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.

Предпочтительным вариантом способа V, называемым способом является способ, где В¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а В² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.

Предпочтительным вариантом способа является способ получения указанного соединения формулы ΙΙΙ, выбранного из 2-амино-Ы-[2(3а(В)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил-1(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида и 2амино -Ы-(1(В)-(2,4 -дифторбензилоксиметил)-2оксо-2-(3-оксо-3а(В)-пиридин-2-илметил)-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-этил-2-метилпропионамида.

Другим предпочтительным вариантом способа является способ получения соединения формулы ΙΙΙΑ

Другим предпочтительным вариантом способа является способ получения соединения формулы ΙΙΙΒ

Другим предпочтительным вариантом способа Т, называемым способом X, является способ, где указанной кислотой является трифторуксусная кислота.

Предпочтительным вариантом способа X, называемым способом Υ, является способ, где Я³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил; и где в стадии (Ь) указанным органическим амином является триэтиламин; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.

Предпочтительным вариантом способа Υ, называемым способом Ζ, является способ, где Я¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а Я² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.

Предпочтительным вариантом способа Ζ является способ получения указанного соединения формулы III, выбранного из 2-амино-Ы-[2(3 а(Я) -бензил-2-метил-3-оксо -2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил-1(Я)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида и 2амино-Ы-(1(Я)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2оксо-2-(3-оксо-3а(Я)-пиридин-2-илметил)-2(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидро пиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил) этил-2-метилпро пионамида.

Другим предпочтительным вариантом способа Ζ является способ получения соединения формулы ΙΙΙΑ

о

ША

Другим предпочтительным вариантом способа Ζ является способ получения соединения формулы ΙΙΙΒ

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы XX

включающему следующие последовательно осуществляемые стадии:

a) реакцию указанного гидрохлорида метилового эфира 4-оксопиперидинкарбоновой кислоты с ди-т-бутилдикарбонатом и триэтиламином в изопропиловом эфире с образованием 1-(1-диметилэтил)-3-метилового эфира 4-оксо1,3-пиперидиндикарбоновой кислоты;

b) реакцию указанного 1-(1-диметилэтил)3-метилового эфира 4-оксо-1,3-пиперидиндикарбоновой кислоты с бензилбромидом и карбонатом калия в тетрагидрофуране с образованием 1-(1-диметилэтил)-3-метилового эфира 4оксо-(фенилметил)-1,3-пиперидиндикарбоновой кислоты;

c) реакцию указанного 1-(1-диметилэтил)3-метилового эфира 4-оксо-(фенилметил)-1,3пиперидиндикарбоновой кислоты с метилгидразином в уксусной кислоте и метил-т-бутиловом эфире с образованием 1,1-диметилэтилового эфира 2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2-метил-3-оксо3а-(фенилметил)-5Н-пиразоло-[4,3-с]пиридин-5карбоновой кислоты;

б) реакцию указанного 1,1-диметилэтилового эфира 2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2-метил-3оксо-3а-(фенилметил)-5Н-пиразоло-[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой с образованием (3аЯ)-2,3а,4,5,6,7гексагидро-2-метил-3а-(фенилметил)-3Н-пиразоло-[4,3-с]пиридин-3-она;

е) реакцию указанного (3аЯ)-2,3а,4,5,6,7гексагидро-2-метил-3а-(фенилметил)-3Н-пиразоло-[4,3-с]пиридин-3-она с Ь-винной кислотой в ацетоне и воде с образованием соли Ь-винной кислоты формулы XX.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способу, описанному в предыдущем параграфе, где указанную Ь-винную кислоту добавляют, не выделяя при этом указанного (3аЯ)-2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2-метил-3а-(фенилметил)-3Н-пиразоло-[4,3-с]-пиридин-3-она. В частности, соединение формулы XX выделяют в виде дигидрата. Нужную кристаллическую форму выделяют после охлаждения из соответствующей смеси растворителей.

Настоящее изобретение также относится к полиморфу дигидрата соединения формулы XX

Настоящее изобретение, в частности, относится к полиморфу, имеющему атомные координаты и эквивалентные коэффициенты изотропного замещения, представленные в табл. 1. Настоящее изобретение также, в частности, относится к полиморфу, имеющему рентгеновскую кристаллическую структуру, показанную на фиг. 1.

Краткое описание чертежа

На фигуре показана рентгеновская кристаллическая структура соединения формулы XX, полученная на дифрактометре 81етеи8 ЯЗЯА/ν. Эта кристаллическая структура указывает на то, что данное соединение представляет собой дигидрат Ь-тартрата (соли) указанного соединения.

Подробное описание изобретения

Нижеследующие схемы иллюстрируют синтез соединений формул II и III. Символ «*» обозначает стереохимический центр. В этой схеме Рй используется для обозначения любой подходящей аминозащитной группы, известной специалистам. В описании, приведенном после каждой схемы, в качестве аминозащитной группы Рг1 представлена предпочтительная аминозащитная группа ВОС, хотя, очевидно, что могут быть также использованы и другие аминозащитные группы.

Схема 1

РП

(Ό)- или (Ь)-винная кислота

1«

Соединения формулы IV, где А1к представляет метил или этил, а К¹, Я² и Рг1 определены выше, например, соединения формулы 1е, получают, как проиллюстрировано в схемах 1 или 1а. Согласно схеме 1, стадия (а), соединение формулы 1а смешивают с реакционно инертным полярным апротонным растворителем, таким как ацетон, метилэтилкетон, ДМФ (диметилформамид) или предпочтительно тетрагидрофуран, при температуре от около 0°С до комнатной температуры, а предпочтительно при комнатной температуре. К раствору добавляют Я²-Х, где Х представляет отщепляемую группу, такую как галоген или алкил- или арилсульфонат; основание, такое как т-бутоксид калия, или карбонат, такой как Ы₂СО₃, С§₂СО₃, или предпочтительно карбонат калия; и необязательно реагент фазового переноса, такой как ио-дид калия или иодид тетрабутиламмония. В том случае, когда в качестве основания карбонат калия используется, то предпочтительно не использовать реагент фазового переноса. Предпочтительно, если Я² представляет бензил, то Я²-Х представляет бензилбромид, а если Я² представляет 2-пиридилметил, то Я²-Х представляет гидрохлорид пиколилхлорида. После перемешивания при температуре от около -20 до около 70°С в течение около 2-16 ч, а предпочтительно при температуре от 60 до около 65°С в течение примерно 12 ч, продукт выделяют из реакционной смеси методами, хорошо известными специалистам. Эту стадию предпочтительно осуществляют как описано в препаративном примере 5, стадия Ό, см. ниже.

В стадии (Ь) производное гидразина подвергают реакции с соединением формулы 1Ь. Предпочтительно производное гидразина представляет собой 70% водный раствор ΟΡ₃ΟΗ₂ΝΗΝΗ₂ (трифторэтилгидразин) или безводный ΟΗ₃ΝΗΝΗ₂ (метилгидразин), который используется в виде водного раствора в этаноле, воде или толуоле. При использовании 70% раствора трифторэтилгидразина более предпочтительно, чтобы 70% водный раствор ΟΡ₃ΟΗ₂ΝΗΝΗ₂ был экстрагирован толуолом. К раствору соединения формулы 1Ь в органическом растворителе, таком как этанол, толуол или предпочтительно метил-т-бутиловый эфир (МТВЕ), сначала добавляют безводный 2,2,2трифторэтилгидразин или метилгидразин, а затем уксусную кислоту. МТВЕ предпочтительно используют для предохранения реакционной смеси от представляющей опасность высокой температуры. Реакционную смесь нагревают при температуре от около 50 до около 110°С в течение от около 30 мин до 24 ч, а предпочтительно при температуре примерно 60°С в течение от около 12 до около 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют водным основанием, таким как ΝαΗ0Ο₃. Используемый в этом описании термин комнатная температура означает температуру примерно 20-25°С. Органический слой отделяют и обрабатывают стандартными методами, известными специалистам, в результате чего получают соединение формулы 1с. Эту стадию предпочтительно осуществляют, как описано ниже в препаративном примере 5, стадия Е.

В стадии (с) кислоту, такую как ΗΟ1 в ГОЕ или этаноле, трифторуксусную кислоту (ΤΡΑ) или алкилсульфоновую кислоту, такую как метансульфоновую кислоту, добавляют к раствору соединения формулы 1с в реакционно-инертном органическом растворителе, таком как Ε1ΘΗ, ΙΡΕ (диизопропиловый эфир) или предпочтительно СН₂С1₂. Смесь перемешивают в течение примерно 1-12 ч, а затем охлаждают до температуры примерно от 0°С до комнатной температуры, а предпочтительно до комнатной температуры. После завершения реакции к смеси добавляют основание, такое как триэтиламин или ΝΗ₄ΟΗ. Затем смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры, разбавляют другим органическим растворителем, и обрабатывают стандартными методами, известными специалистам, в результате чего получают соединение формулы 16. Альтернативно и предпочтительно соединение формулы 16 может быть использовано в последующей стадии без выделения. Стадию (с) схемы 1 предпочтительно осуществляют в комбинации со стадией (6) схемы 1, как показано ниже в препаративном примере 5, стадия Р.

В стадии (6) (Ό)- или (Е)-винную кислоту, предпочтительно (Ь)-винную кислоту, добавляют к соединению формулы 16 в смеси ацетона/воды (от около 8:1 до около 9:1) примерно при комнатной температуре. Эту смесь перемешивают при температуре приблизительно от комнатной температуры до температуры дефлегмации смеси растворителей за период времени, который может длиться, примерно, от 1 ч и продолжаться в течение ночи, например в течение 18 ч, а предпочтительно 15-18 ч. Соединение формулы 1е предпочтительно выделяют в форме кристаллов дигидрата. Затем твердое вещество фильтруют, собирают и промывают холодным ацетоном, в результате чего получают соединение формулы 1е, которое предпочтительно представляет собой (Ь)-тартрат одного энантиомера. Эту стадию предпочтительно осуществляют, как показано в препаративном примере 5, стадия Р, без выделения соединенияпредшественника в виде свободного основания.

Схема 1а

Соединения формулы V, где В представляет дифторбензилоксиметил, В²⁵ представляет алкил, арил или замещенный арил, а Ρή представляет аминозащитную группу, например соединения формулы 26, получают, как показано в схеме 2. В соответствии со стадией (е) к раствору Ν-ВОС-серина, предпочтительно Ν-ΒΟΟ-(Ό)серина соединения формулы 2а, в ТГФ/ДМФ (от около 1:1 до около 2:1) при температуре около 0°С добавляют и-Вцй или раствор третбутоксида калия. Реакционную смесь перемешивают при температуре примерно 0°С в течение от около 10 до около 30 мин, предпочтительно в течение 20 мин, а затем добавляют 2,4дифторбензилбромид. После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение от около 6 до около 24 ч, реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ и добавляют водный раствор кислоты, такой как 1н. НС1 для доведения рН смеси приблизительно до 3. Затем реакционную смесь распределяют между водой и органическим растворителем, таким как метиленхлорид (СН₂С1₂) или ΙΡΕ (диизопропиловый эфир). Органический раствор обрабатывают стандартными методами, известными специалистами, в результате чего получают соединение формулы 2Ь, предпочтительно имеющее В-конфигурацию у стереоцентра и известное также как (Ό)энантиомер.

В соответствии со стадией ί к раствору соединения формулы 2Ь в органическом растворителе, таком как ТГФ, СН₂С1₂, ΙΡΕ (диизопропиловый эфир) или их смесь, предпочтительно ΟΗ₂Ο1₂/ΙΡΕ (около 1:1), добавляют алкил- или арилсульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота. Твердое вещество фильтруют и промывают смесью ΟΗ₂Ο1₂/ΙΡΕ (1:1) с получением соединения формулы 2с, предпочтительно имеющее В-конфигурацию у стереоцентра и известное также как (Э)-энантиомер.

В соответствии со стадией д к раствору соединения формулы 2с в смеси ТГФ/воды (около 4:1) добавляют 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты и алкиламин, такой как триэтиламин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1-24 часов и гасят путем добавления водного раствора кислоты, такого как 10% водный раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат, и органический слой отделяют и обрабатывают стандартными методами, известными специалистам, в результате чего получают соединение формулы 2ά, предпочтительно имеющее ^-конфигурацию у стереоцентра и известное также как (И)-энантиомер.

Соединения формулы V, где К³ представляет бензилоксиметил, а Рй представляет Вос, получают как описано ниже в препаративном примере 3, стадии А и В. Соединения, в которых Рй представляет аминозащитную группу, не являющуюся Вос, получают путем замены Ν-тбутилоксикарбонил-а-метилаланина на соответствующее Ν-защищенное производное аметилаланина. Эти соответствующие Ν-защищенные производные α-метилаланина, в том случае, если они не являются коммерчески доступными, могут быть легко получены из аметилаланина методами, хорошо известными специалистам.

Схема 3

IV (Те) ¹¹ <^3а>

(О)- или (Ь)-винная кислота п

Зс ’(Ь)-{ + )-винная кислота Ш (ЗЬ)

Соединения формул II, III и 3с, где К¹, К² и К³ определены выше, получают, как показано на схеме 3. В соответствии со стадией (11) соединение формулы IV (1е) предпочтительно (Ъ)тартрат (соль) единственного энантиомера суспендируют при температуре от около -68 до около -45°С, предпочтительно от около -68 до около -60°С, а наиболее предпочтительно при температуре около -68°С в реакционноинертном растворителе, предпочтительно в этилацетате. Затем добавляют органический амин, такой как диизопропиламин, триметиламин или триэтиламин, а предпочтительно триэтиламин. В течение добавления органического амина температуру поддерживают в пределах от около -68 до около -45°С, а предпочтительно в пределах от около -68 до около -60°С. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно от 30 до 120 мин при температуре от около -78 до около -45°С. Полученная суспензия содержит смесь свободного основания соединения формулы IV и соли органического амина и винной кислоты. К полученной суспензии добавляют органический амин, такой как диизопропилэтиламин, триметиламин или триэтиламин, а предпочтительно триэтиламин. Во время добавления температуру реакционной смеси поддерживают ниже -50°С. К этой реакционной смеси, которая еще содержит соль органического амина и винной кислоты, добавляют сразу все соединение формулы V, поддерживая при этом температуру реакционной смеси в пределах от около -68 до около -45°С. Затем в течение периода времени от около 5 до около 30 мин добавляют реагент сочетания, такой как ангидрид пропанфосфоновой кислоты. Температуру постепенно повышают до температуры от около -25 до около 0°С, а предпочтительно примерно до -20°С в течение еще одного часа. Реакционную смесь обрабатывают стандартными методами, известными специалистам, и получают соединение формулы II, имеющее предпочтительно абсолютную и относительную 3а(К)-, 1(К)конфигурацию.

В соответствии со стадией (1) кислоту, такую как НС1 в ΕΐΘΗ, или метансульфоновую кислоту или трифторуксусную кислоту в СН₂С1₂ добавляют при температуре от около 0°С до комнатной температуры к соединению формулы II в реакционно-инертном растворителе, таком как СН₂С1₂, ГОЕ или ТГФ. Смесь перемешивают в течение примерно от 40 мин до 4 ч при комнатной температуре, а затем добавляют насыщенное водное основание, такое как №ьСО₃ или NаНСОз, для доведения раствора до нейтрального рН (7,0). Органический слой отделяют, обрабатывают стандартными методами, известными специалистам, и получают соединение формулы III, имеющее предпочтительно абсолютную и относительную 3а(К)-, 1(К)конфигурацию.

В соответствии со стадией _) к раствору соединения формулы III в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, а предпочтительно изопропанол, добавляют Ь-(+)-винную кислоту. При использовании метанола или этанола реакционную смесь перемешивают в течение примерно от 1 до 12 ч, а затем фильтруют и фильтрат концентрируют. В любом случае, неочищенный остаток разбавляют органическим растворителем, таким как этилацетат, а затем нагревают и медленно охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество фильтруют и сушат, в результате чего получают соль Ь-(+)винной кислоты и соединения формулы 3с, имеющую предпочтительно абсолютную и относительную 3а(К), 1(К)-конфигурацию.

Исходные соединения и реагенты, используемые в способах настоящего изобретения, могут быть закуплены у известных поставщиков или могут быть получены методами, хорошо известными специалистам в области органической химии. В частности, гидрохлорид метилового эфира 4-оксо-(фенилметил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты может быть получен как описано ниже в препаративном примере 5, стадия А или альтернативно, он может быть получен как описано Нойтап, Ν. & Егидеп, А., 1. Не1егосусйс Сйеш, 1965, 2, 326.

Используемый здесь термин реакционноинертный растворитель означает растворитель, который при взаимодействии с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами, не оказывает неблагоприятного воздействия на выход нужного продукта. Указанный реакционно-инертный растворитель в стадии (а) представляет собой растворитель, в котором свободное основание соединения формулы IV является растворимым.

Используемый здесь термин органический амин означает низший алкиламин, такой как триэтиламин, триметиламин или диизопропилэтиламин; или циклический амин, такой как пиперидин, пирролидин или Νметилморфолин.

Нижеследующие примеры представлены лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения.

Для проведения колоночной хроматографии используется силикагель. Температуры плавления были зарегистрированы на приборе ВисЫ 510 и не были скорректированы. Протонные ЯМР-спектры были зарегистрированы на аппаратах Уапап ХЬ-300, Вгикег АС-300, Уапап ИпПу 400 или Вгикег АС-250 при 25°С. Специалистам в области органической химии известно, что ЯМР-данные, полученные в данном описании, также могут быть получены на других приборах, регистрирующих ЯМР-спектры и поставляемых разными хорошо известными поставщиками. Химические сдвиги выражены в миллионных долях по отношению к внутреннему эталону триметилсилану.

Общий метод А. Отщепление Восзащитной группы от Вос-защищенного амина с использованием концентрированной НС1.

Вос-защищенный амин растворяют в минимальном объеме этанола и полученный раствор охлаждают до около 0°С и добавляют концентрированную НС1 (обычно, примерно 1-4 мл на 1 ммоль Вос-защищенного амина), а затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение, примерно, от 1 до 2,5 ч (или в течение времени, требуемого для полного превращения исходного продукта в более полярный продукт, на что указывает тонкослойная хроматография). Полученный раствор или суспензию концентрируют и остаток несколько раз выпаривают вместе с добавленным этанолом, в результате чего получают свободный амин, который используют без дополнительной очистки или очищают, как описано ниже.

Пример 1. Трет-бутило вый эфир (1(2(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразо ло [4,3 -с] пиридин-5 -ил)-1 (Я)бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил)-1 метилэтил)карбаминовой кислоты.

В сухую, продутую азотом 1-литровую 4горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником с азотной пробкой, термопарой и капельной воронкой, добавляли (Ь)-тартрат 3а-бензил-2-метил2,3,За,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин3-она (полученный как описано в препаративном примере 1, стадия Э. 66,09 г, 0,168 моль, 1,12 экв.) и этилацетат (660 мл, 10 об.). В результате этого образовывалась суспензия. Эту суспензию перемешивали и охлаждали до внутренней температуры от -68 до -66°С. К этой охлажденной перемешиваемой суспензии через капельную воронку добавляли триэтиламин (ТЭА, 58 мл, 42,5 г, 0,42 моль, 2,8 экв.). Внутреннюю температуру во время добавления поддерживали в пределах от -68 до -66°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, при этом внутренняя температура повышалась примерно до -52°С. К реакционной смеси (которая представляла собой суспензию тартрата (соли) триэтиламина и свободного основания (Ь)тартрата За-бензил-2-метил-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она) в течение 5 мин добавляли триэтиламин (96,5 мл, 70 г, 0,69 моль, 4,6 экв.). Во время добавления внутреннюю температуру поддерживали в пределах от -53 до -50°С. К реакционной смеси одной порцией добавляли 3-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовую кислоту (полученную как описано в препаративном примере 3, стадия В, 57,07 г, 0,150 моль, 1,0 экв.). Во время добавления внутренняя температура поддерживалась в пределах от -55 до -50°С. К реакционной смеси добавляли ангидрид пропанфосфоновой кислоты (РРАА, 180 мл, 190 г, 2,0 экв.) в виде 50% раствора ангидрида пропанфосфоновой кислоты в этилацетате. В течение 15 мин добавляли РРАА и во время добавления внутренняя температура повышалась до около -30°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре примерно -30°С в течение примерно 0,5 ч. Реакционную смесь выливали в интенсивно перемешиваемую смесь диизопропилового эфира (ΙΡΕ, 660 мл, 10 об.) и воды (660 мл, 10 об.).

Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем реакционную смесь оставляли для отстаивания. Водную часть декантировали, а органическую часть затем последовательно промывали водным раствором НС1 (1н., 165 мл, 2,5 об., 1,3 экв.), 10% водным раствором №1₂СОз (330 мл, 5 об., 2,1 экв.) и 15% водным раствором №1С1 (165 мл). Промытую органическую часть концентрировали в вакууме до наименьшего объема, который может быть перемешан, и к концентрату добавляли ΙΡΕ (300 мл, около 5 об.). Раствор снова концентрировали в вакууме до наименьшего объема, который может быть перемешан. К концентрату добавляли ΙΡΕ (330 мл, около 5 об.) и раствор нагревали при температуре в пределах от комнатной температуры до внутренней температуры, составляющей примерно 67°С. Наблюдалось выпадение осадка, и суспензию охлаждали до внутренней температуры около 1°С при перемешивании в течение 1 ч. Твердые вещества фильтровали и сушили в вакууме при температуре около 50°С с получением 54,84 г целевого соединения (выход 60,4%).

Пример 2. 2-Лмино-Л-[2-(3а(К.)-бензил-2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил-1(К.)-бензилоксиметил-2оксоэтил]изобутирамид (соль Ь-винной кисло

колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником, термопарой и капельной воронкой, последовательно добавляли (Ь)-тартрат 3а(К.)-бензил-2-метил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она (полученный как описано в препаративном примере 1, стадия Ό, 60,57 г, 0,10 моль, 1,0 экв.) и метиленхлорид (400 мл, 6,7 об.). Полученную смесь перемешивали и получали прозрачный раствор, который затем охлаждали до внутренней температуры в пределах от -10 до -5°С. К охлажденному перемешиваемому раствору добавляли трифторуксусную кислоту (ТЕЛ, 180 мл, 3,0 об./23,6 экв./2,33 моль) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -5°С. Это добавление проводили в течение примерно 10 мин. Затем реакционную смесь медленно нагревали до 8°С в течение одного часа. Поддерживая внутреннюю температуру при 10-20°С, рН реакционной смеси доводили до значения, превышающего 8, путем медленного добавления Ыа₂СО₃ (1,0н., 1200 мл, 12 экв./12 моль). Реакционную смесь оставляли для осаждения и органическую часть декантировали. Водную фракцию экстрагировали метиленхлоридом (1 х 100 мл частей, 1,65 об., каждый раз). Объединенные органические фракции промывали водой (100 мл). Промытую органическую фракцию концентрировали до самого низкого объема, который может быть перемешан, путем дистилляции при атмосферном давлении, и к полученному концентрату добавляли этилацетат (2000 мл, 33 об.). К этилацетатному раствору добавляли раствор Ь-винной кислоты (15,05 г,

0,10 моль/1 экв.) в метаноле (60 мл, 1 об.). Реак ционную смесь нагревали и метанол отгоняли. Перегонку продолжали до тех пор, пока внутренняя температура и температура в головной части колбы не достигала 77-78°С, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1-2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали примерно до 15°С в течение нескольких часов. Твердые вещества фильтровали, промывали этилацетатом (200 мл) и сушили в вакууме в течение ночи при около 50°С, в результате чего получали 60,79 г целевого соединения (выход 92,7%).

Пример 3. трет-Бутиловый эфир (1-(2(1(К.)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(К.)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо

2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.

В сухую, продутую азотом 0,5-литровую 4горлую круглодонную колбу, снабженную ме ханической мешалкой, холодильником с азотной пробкой, термопарой и капельной воронкой, последовательно добавляли (Ь)-тартрат 3апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин

3-она (полученный как описано в препаративном примере 2, стадия Ό, 10,35 г, 0,0224 моль, 1,12 экв.) и этилацетат (110 мл, 10 об.). В результате образовывалась суспензия. Эту суспензию перемешивали и охлаждали до внутренней температуры от -68 до -60°С. К этой охлажденной перемешиваемой суспензии через капельную воронку добавляли триэтиламин (ТЭА, 7,75 мл, 5,66 г, 0,056 моль, 2,8 экв.). Внутренняя температура во время добавления поддерживалась в пределах от -68 до -60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение около 1,5 ч, при этом внутренняя температура повышалась примерно в пределах от -62 до -52°С. К реакционной смеси (которая представляла собой суспензию соли винной кислоты и триэтиламина и свободного основания (Ь)-тартрата 3а-пиридин2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3а,4,5,6,7гексагидропиразоло [4,3 -с] пиридин-3-она) добавляли в течение 5 мин триэтиламин (12,7 мл,

9,30 г, 0,092 моль 4,6 экв.). Во время добавления внутреннюю температуру поддерживали в пределах от -62 до -50°С. К реакционной смеси одной порцией добавляли 2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-(2,4дифторбензилокси)пропионовую кислоту (полученную как описано в препаративном приме21 ре 4, стадия С, 8,34 г, 0,020 моль, 1,0 экв.). Во время добавления внутреннюю температуру поддерживали в пределах от -60 до -58°С. Ангидрид пропанфосфоновой кислоты (РРАА, 24 мл, 25,5 г, 2,0 экв.) в виде 50% раствора ангидрида пропанфосфоновой кислоты в этилацетате разбавляли этилацетатом (24 мл, 2,2 об.) и охлаждали примерно до -45°С. Затем к реакционной смеси добавляли раствор РРАА. После этого в течение 15 мин добавляли РРАА, и во время добавления внутренняя температура постепенно повышалась примерно до -19°С в течение примерно 1 ч. Реакционную смесь выливали в интенсивно перемешанную смесь диизопропилового эфира ДРЕ, 100 мл, 9,1 об.) и воды (100 мл, 9,1 об.). Полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем реакционную смесь отстаивали. Водную часть декантировали, а затем органическую часть последовательно промывали водным раствором НС1 (0,5н., 50 мл, 4,5 об., 1,3 экв.), насыщенным водным раствором ΝαΗΟ0₃ (50 мл, 4,5 об., ~2,5 экв.) и 15% водным раствором ΝοΟ1 (50 мл). Промытую органическую часть концентрировали в вакууме с получением масла. Это масло перемешивали с гексаном (50 мл, около 2,5 об.) и получали стеклообразное твердое вещество, 13,75 г (выход сырого продукта 96,8%). Твердые вещества растворяли в хлороформе и концентрировали в вакууме с получением масла. Эту процедуру повторяли с использованием гексана. И, наконец, полученное масло перемешивали с гексаном в течение 16 ч. Полученные твердые вещества фильтровали с получением 10,45 г целевого соединения (выход 73,6%).

Пример 4. 2-Лмино-№(1(Я)-[2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а(Я)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4, 6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил) этил)-2-метилпропионамид.

трет-Бутилового эфира (1-(2-( 1(Я)-(2,4дифторбензилоксиметил)-3а(Я)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (полученный как описано в примере 3; 17,5 г, 25,3 ммоль) удаляли защитную группу методом, описанным в главе Общая методика А, в результате чего получали бесцветное твердое вещество. Этот продукт растирали с диэтиловым эфиром и получали целевое соединение. (13,5 г, 90%):

+ АПХИ-МС (М+Н)⁺ 591.

Пример 5.

2-Амино-№{ 1 -(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а(Я)-пиридин-2илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло [4,3 -с] пиридин-5-ил]этил }2-метилпропионамида Ь-(+)-тартрат.

К раствору 2-амино-№(1(Я)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а(Я)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4, 6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил) этил)-2-метилпропионамида (полученного как описано в примере 4; 370 г, 0,6 моль) в метаноле (4,070 мл), содержащемуся в 12-литровой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, добавляли Ь-(+)-винную кислоту (90 г, 0,6 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 90 мин при около 22°С, а затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток разбавляли этилацетатом (4,560 мл), нагревали при температуре около 70°С и медленно охлаждали до комнатной температуры в течение приблизительно 17 ч. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением белых кристаллов, т. пл. 188-189°С (348,46 г, выход 76%).

Ή-ЯМР (МеОН, 64) δ: 8,28 (д, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,2 (т, 1Н), 4,56 (шир.с., 3Н), 4,36 (с, 2Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,13-4,06 (м, 1Н), 3,78 (д, 2Н),

3,21 (т, 1Н), 3,18-2,96 (м, 2Н) , 2,65-2,55 (м, 2Н), 1,57 (д, 6Н).

МС: МН+ 611.

[а]⁵⁸⁹ + 22,03 (с=11,9, МеОН).

Пример 6. Рентгеноструктурный анализ с использованием монокристалла.

Характерный кристалл исследовали, серию данных 1А (максимум θ/λ = 0,5) регистрировали на дифрактометре 81ешеи8 Я3ЯЛ/У. Атомные факторы рассеяния получали из Международных таблиц для рентгеновской кристаллографии. Все вычисления кристаллографических параметров осуществляли с помощью системы 8НЕЬХТЬ. Все данные, полученные на дифрактометре, регистрировали при комнатной температуре. Подходящий кристалл, сбор данных и уточненные параметры были систематизированы ниже в табл. 1.

Исследуемую структуру получали прямыми методами. Эту исследуемую структуру уточняли с использованием обычной методики. Там, где это было возможно, вычисляли положения водорода. Локализацию атомов водорода метила и атомов водорода, присоединенных к азоту и кислороду, определяли дифференциальным ме23 тодом Фурье. Водородные параметры прибавляли к значениям вычисленных структурных факторов, но не уточняли. Все сдвиги, вычисленные в конечном цикле уточнения методом наименьших квадратов, составляли менее чем 0,1 от их соответствующих стандартных отклонений. Конечный В-индекс составлял 4,95%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствия или смещения электронной плотности.

Для уточненной структуры строили кривую с использованием программного пакета для построения графиков ЗНЕЬХТЬ (см. чертеж). Абсолютная конфигурация соответствовала известной конфигурации Ь-винной кислоты. Координаты, анизотропные температурные факторы, расстояния и углы приводятся ниже как вспомогательный материал, см. табл. 2-6.

Таблица 1 Рентгеновские кристаллографические анализы на монокристалле

А. Параметры кристалла:
формула	СцНхбЫзО^НдОб' ·	2Н20
среда для кристаллизации	ацетон и вода	(4:1
размер кристалла, мм	0,05 х 0,12 х	0,32
размеры эл. ячейки	а = 8,235 (3)	Ά
	Ь = 7,032 (2)	Ά
	с = 18,106 (6) а = 90,0° β = 99,41 (2)0 γ =» 90,0°	Ά
	V = 1034,4 (6)	Ά3
пространственная группа	Ρ2χ
молекулы/элементарная ячейка	2
вьгч. плотность, г/смэ	1, 379
фактор линейного поглощения,	мм-1 0, 94 6
В. Параметры уточнения:
число отражений	1174,39
ненулевые отражения (1>3,0σ)	1025

Р.-инд$кс^а 4,95%

СОЕ⁴³ 1 коэффициент вторичной экстинкции⁰, χ52(8) х 10'⁴ а В-индекс = Σ !|ЕоI - |Ес|/)Σ)Го I

Ь СОЕ = [Σμ (Го²-*Гс²) ²/{т-з) ]^1/2 где и = (σ²(Γ) + |д| Г²]^-1 и д = 0,0005 с Г* = Е[1+0,002χΕ²/3ίη(2θ) *^1/4

Таблица 2 Атомные координаты (х 10⁴) и эквивалентные коэффициенты изотропного смещения (А² х 10³)

	X	У	ζ	и&кв)
С(1’)	7050(7)	12045(7)	6424(4)	31(1)
0(1 А·)	5715(5)	12748(6)	6097(3)	41(1)
0(1 в·)	8234(5)	12946(6)	6748(3)	41(1)
С(2’)	7120(6)	9881(7)	6388(4)	29(1)
0(2’)	8733(5)	9232(6)	6715(3)	37(1)
С(З’)	6707(7)	9167(7)	5599(4)	32(1)
0(31)	7899(5)	9726(6)	5160(3)	47(1)
С(4’)	6647(7)	6999(7)	5583(4)	32(1)
О(4А’)	5644(5)	6263(6)	5971(3)	39(1)
О(4В’)	7465(5)	6110(7)	5213(3)	59(1)
N(1)	5011(6)	8379	1995(3)	43(1)
N(2)	4317(6)	6558(7)	1896(3)	40(1)
С(2А)	2623(6)	6380(8)	1541(4)	55(1)
С(3)	5357(7)	5149(8)	2171(4)	36(1)
0(3)	5039(5)	3491(6)	2188(3)	46(1)
С(4)	6998(6)	6172(8)	2450(3)	28(1)
С(5)	6515(6)	8177(8)	2299(4)	33(1)
0(6)	7511(6)	5878(8)	3290(4)	39(1)
N(7)	8723(6)	7355(7)	3591(3)	40(1)
С(8)	8153(7)	9366(8)	3440(4)	49(1)
С(9)	7643(7)	9700(8)	2603(4)	46(1)
С(Ю)	8290(6)	5440(8)	1989(4)	37(1)
С(11)	7862(7)	5776(8)	11667(4)	43(1)
С(12)	8463(7)	7317(8)	853(4)	69(1)
С(13)	8108(8)	7675(9)	76(5)	97(1)
С(14)	7080(*)	6405(9)	-336(5)	96(1)
С(15)	6443(8)	4882(8)	-59(5)	81(1)
С(16)	6872(7)	4533(8)	705(4)	75(1)
0(1 νν)	8100(5)	6278(7)	7609(3)	54(1)
0(2УУ)	10828(5)	8138(7)	5099(3)	62(1)

*Эквивалентное изотропное смещение и определяли как одну треть от следа ортогонализированного тензора Цу

Таблица 3

Длины связей (А)

С(1')-О(1А')	1.262(7)	С(Г)-О(1В')	1229(7)
(СТ)-С(2·)	1.525(7)	0(2·) -0(2')	1.4347(6)
С(2’)-С(3’)	1.500(9)	С(3’)-0(3')	1.416(8)
0(3’)-0(4')	1.526(7)	С(4’)-О(4А’)	1277(8)
0(4') - О(4В’)	1.201(8)	Ν(1)-Ν(2)	1.402(5)
М(1)-С(5)	1278(7)	Ν(2)-0(2Α)	1.443(7}
М(2)-С(3)	1.350(7)	0(3)-0(3)	1.196(7)
0(3)-0(4)	1.541(7)	0(4)-0(5)	1.478(7)
0(4)-0(6)	1.526(9)	0(4)-0(10)	1.544(9)
0(5)-0(9)	1.465(7)	С(6)-N(7)	1.481(7)
N(7)-С(8)	1.501(7)	0(8)-0(9)	1.524(10)
С(Ю)-С(11)	1.492(9)	0(11)-0(12)	1.355(9)
С(1 ц-с(1б)	1.380(8)	0(12)-0(13)	1.411(12)
С(13)-С(14)	1.365(9)	0(14)-0(15)	1.327(10)
0(15)-0(16)	1.393(11)

Таблица 4

Валентные углы (°)

0(1А')-С(1')-0(1ВЭ	125.8(5)	0(1Α·)-0(1·)-0(2·)	114.1(5)
О(1В')-С(1')-С(2’)	120.2(5)	0(1’) - 0(2') - 0(23	109.8(4)
Ο(1’)-Ο(2·)-Ο(3·)	111.7(5)	0(2') - 0(21) - 0(31)	109.7(5)
0(23-0(3^)-0(31)	111.9(4)	0(23-0(33-0(43	110.7(5)
Ο(3’)-0(3’)-0(4·)	106.9(5)	0(3')- 0(43 -Ο(4Α3	114.6(5)
Ο(3')-Ο(4·)-Ο(4Β')	120.7(6)	Ο(4Α3 - 0(4’) - 0(483	124.6(5)
N(2)-N(1)-С(5)	107.4(3)	N(1) - N(2) - 0(2Α)	118.7(4)
Ν(1)-Ν(2)-0(3)	113.8(4)	0(2Α) - N(2) - 0(3)	127.5(5)
N(2) - 0(3) - 0(3)	126.6(5)	N(2)-0(3)-0(4)	104.3(4)
0(3)-0(3)-С(4)	129.0(5)	0(3)-0(4)-0(5)	100.9(4)
0(3)-0(4)-0(6)	110.4(5)	0(5)-0(4)-0(6)	109.6(5)
0(3) - 0(4) - 0(10)	108.2(5)	0(5) - 0(4) - 0(10)	114.0(5)
0(6)-0(4)-0(10)	113.0(4)	Ν(1 )-0(5)-0(4)	113.4(4)
N(1)-0(5)-0(9)	126.2(4)	0(4)-0(5)-0(9)	119.5(4)
0(4)-0(6)-N(7)	109.4(5)	0(6)-N(7)-0(8)	115.0(4)
N(7)-0(8)-0(9)	110.7(5)	0(5)-0(9)-0(8)	108.4(5)
0(4)-0(10)-0(11)	114.5(4)	0(10)-0(11)-0(12)	120.2(5)
0(10)-0(11)-0(16)	121.6(6)	0(12)-0(11)-0(16)	118.3(7)
0(11)-0(12)-0(13)	122.0(6)	0(12)-0(13)-0(14)	115.9(7)
0(13)-0(14)-0(15)	124.7(8)	0(14)-0(15)-0(16)	117.8(6)
0(11)-0(16)-0(15)	121.2(6)

Таблица 5

Коэффициенты анизотропного смещения (А² х 10³)

	υ„	1122	Озз	11ΐ3	4ΐ3	Цзз
С(Т)	32(1)	28(1)	34(1)	2(1)	5(1)	-8(1)
0(1Α)	35(1)	19(1)	67(1)	^(1)	2(1)	2(1)
0(1Β·)	35(1)	26(1)	60(1)	-4(1)	-2(1)	-13(1)
0(21)	32(1)	17(1)	36(1)	1(1)	-1(1)	1(1)
0(23	32(1)	33(1)	43(1)	4(1)	-1(1)	0(1)
0(3’)	41(1)	18(1)	37(1)	6(1)	6(1)	-6(1)
0(31)	71(1)	33(1)	41(1)	-2(1)	23(1)	1(1)
0(43	28(1)	27(1)	39(1)	2(1)	3(1)	2(1)
Ο(4Α3	41(1)	32(1)	45(1)	-7(1)	10(1)	-9(1)
0(4Β’)	56(1)	35(1)	92(1)	7(1)	32(1)	-2(1)
N(1)	39(1)	48(1)	37(1)	4(1)	-6(1)	7(1)
N(2)	30(1)	39(1)	47(1)	2(1)	-2(1)	-4(1)
0(2Α)	27(1)	66(1)	68(1)	-3(1)	-2(1)	-1(1)
0(3)	39(1)	40(1)	30(1)	8(1)	10(1)	-7(1)
0(3)	45(1)	27(1)	65(1)	-3(1)	5(1)	1(1)
0(4)	23(1)	34(1)	26(1)	0(1)	2(1)	3(1)
0(5)	31(1)	32(1)	36(1)	-1(1)	6(1)	0(1)
0(6)	38(1)	38(1)	38(1)	4(1)	1(1)	^(1)
N(7)	39(1)	42(1)	34(1)	1(1)	-6(1)	-1(1)
0(8)	44(1)	46(1)	54(1)	-1(1)	1(1)	-9(1)
0(9)	41(1)	42(1)	52(1)	6(1)	2(1)	0(1)
0(10)	37(1)	46(1)	29(1)	6(1)	9(1)	4(1)
0(11)	39(1)	55(1)	37(1)	10(1)	7(1)	-2(1)
0(12)	72(1)	85(1)	49(1)	4(1)	2(1)	1(1)
0(13)	103(1)	108(1)	82(1)	2(1)	16(1)	27(1)
0(14)	103(1)	108(1)	73(1)	13(1)	4(1)	6(1)
0(15)	81(1)	93(1)	63(1)	-4(1)	-6(1)	-17(1)
0(16)	80(1)	88(1)	58(1)	-4(1)	13(1)	-12(1)
0(1 νν)	56(1)	45(1)	60(1)	-7(1)	7(1)	-2(1)
0(2УУ)	58(1)	48(1)	91(1)	3(1)	42(1)	7(1)

Экспонента анизотропного смещения имеет форму

-2π² (й²а*²и₁₁+...+2йка*Ь*и₁₂)

Таблица 6

Н-атомные координаты (х 10⁴) и коэффициенты изотропного смещения (А² х 10³)

	X	У	ζ	υ
Η(2’)	6314	9385	6665	80
Η(2Α’)	8195(10)	8867(10)	7105(9)	50
Η(3·)	5656	9704	5398	80
Η(3Α’)	8259(10)	11720(10)	5037(9)	50
Η(4Α’)	5234(10)	6488(10)	6270(9)	50
Η(2Α)	2319	5061	1512	80
Η(2Β)	2495	6907	1046	80
Н(2С)	1928	7053	1829	80
Η(6Α)	7999	4642	3381	80
Η(6Β)	6562	5972	3533	80
Η(7Α)	9771(10)	7980(10)	3431(9)	50
Η(7Β)	9183(10)	7721(10)	4160(9)	50
Η(8Α)	7229	9605	3689	80
Η(8Β)	9033	10220	3630	80
Η(9Α)	8599	9685	2362	80
Η(9Β)	7101	10908	2520	80
Η(10Α)	8417	4095	2071	80
Η(10Β)	9315	8067	2166	80
Η(12)	9152	8192	1169	80
Η(13)	8559	8747	-149	80
Η(14)	6799	6628	-864	80
Η(15)	5710	4049	-375	80
Η(16)	6471	3406	915	80
Η(11/νΑ)	8471(10)	5946(10)	7323(9)	52(1)
Η(ΐννΒ)	6863(10)	5969(10)	7529(9)	50
Н(2УУА)	11347(10)	8095(10)	5456(9)	50
Н(2УУВ)	11515(10)	9176(10)	4829(9)	50

Препаративный пример 1.

Стадия А. 1-трет-Бутиловый-3-метиловый диэфиры 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты.

К смеси 7,00 (36,2 ммоль) метилового эфира 4-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты и 8,82 г (72,3 ммоль) 4,4-диметиламинопиридина в 200 мл метиленхлорида приблизительно при 0°С, в течение примерно 30 мин добавляли раствор 7,88 г (36,2 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 150 мл метиленхлорида. Эту смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали примерно в течение 17 ч. Смесь концентрировали, остаток разбавляли хлороформом и три раза промывали (каждым) 10% водным раствором НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили Мд§О₄ и концентрировали с получением 9,18 г прозрачного желтого масла.

Стадия В. 1-трет-бутиловый-3-метиловый диэфиры 3 -(Я, 8)-бензил-4-оксопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты.

К раствору соединения, полученного в стадии А (5,00 г, 19,4 ммоль) в 10 мл ДМФ добавляли 745 мг (7,4 ммоль) гидрида натрия (60% диспепсия в масле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 15 мин. К перемешиваемому раствору через канюлю добавляли раствор 3,32 г (19,4 ммоль) бензилбромида в 15 мл ДМФ и смесь перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 42 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и один раз промывали водой и четыре раза солевым раствором, а затем сушили Мд§0₄ и концентрировали с получением 6,0 г целевого соединения стадии В в виде желтого масла.

МС (ХИ, ΝΗ₃) 348 (МН+).

Стадия С. трет-Бутиловый эфир 3а-(Я,8)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]-пиридин-5-карбоновой кислоты.

Смесь соединения, полученного в стадии В (4,00 г, 11,5 ммоль) и 530 мг (11,5 ммоль) метилгидразина в 100 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение примерно 8 ч. Смесь концентрировали, остаток растворяли в 100 мл толуола и нагревали с обратным холодильником в течение примерно 17 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле путем градиентного элюирования(этилацетатгексан, об./об., 15:85) - (этилацетатгексан, об./об., 75:25), в результате чего получали 2,6 г целевого соединения стадии С в виде прозрачного бесцветного масла.

МС (ХИ, Ν4₃) 344 (МН+).

Стадия И. 3а(Я)-Бензил-2-метил-2,3,3а,4, 6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3-она (Ь)-тартрат.

сн, / 3
Ν—N	С	юон
Н-	-он
	но-	—н
ЬГ // \\ 1 \ /	с	хон
Н

В 2-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой, последовательно добавляли трет-бутиловый эфир 3а-(Я,8)-бензил2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]-пиридин-5-карбоновой кислоты (полученный как описано в стадии С; 51,5, 0,15 моль, 1,0 экв.) и метиленхлорид (515 мл, 10 об.). Эту смесь перемешивали с получением раствора, который затем охлаждали до внутренней температуры 0-5°С. К охлажденной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (ТРА, 130 мл, 192 г, 1,68 моль, 11,2 экв., 2,5 об.). Затем в течение 15 мин через капельную воронку добавляли ТРА, поддерживая при этом внутреннюю температуру 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до около 20°С в течение 3 ч, а затем реакционную смесь охлаждали до 10-15°С. К охлажденной реакционной смеси добавляли карбонат натрия (92 г, 0,868 моль) в воде (920 мл) в течение 20 мин, при этом рН раствора составлял 7,5. Реакционную смесь переносили в 2-литровую делительную воронку и оставляли для отстаивания. Органическую часть декантировали и водную часть экстрагировали метиленхлоридом (130 мл, 2,5 об.). Объединенные органические части снова переносили в 2-литровый реактор, а затем добавляли Ь-винную кислоту (24,77 г, 0,165 моль, 1,1 экв.), растворенную в ацетоне (345 мл, около 7 об.) и воде (44 мл, около 1 об.). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в течение ночи при температуре около 38°С. Полученную суспензию охлаждали до 0-5°С, гранулировали в течение 1 ч, а затем фильтровали. Твердые вещества промывали 100 мл холодного ацетона, а затем сушили в вакууме при 40-50°С в течение 16 ч, в результате чего получали 51,86 г (выход 87,9%) целевого соединения стадии И.

Препаративный пример 2.

Стадия А. 1-трет-Бутиловый-3-этиловый диэфир 4-оксо-3-пиридин-2-илметилпиперидин1,3-дикарбоновой кислоты.

К раствору 1-трет-бутилового-3-этилового диэфира 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты (полученного методом, описанным в препаративном примере 1, стадия А, 10,34 г, 38,2 ммоль) в ДМФ (40 мл) при около 0°С добавляли гидрохлорид пиколилхлорида (5,7 г, 34,7 ммоль), карбонат калия (14,4 г, 104,1 ммоль) и иодид калия (5,76 г, 34,7 ммоль). После перемешивания при температуре около 0°С в течение примерно 2 ч, ледяную баню удаляли и добавляли ИАБС0 (1,4-диазабицикло [2,2,2]октан) (973 мг, 8,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали примерно 30 мин и выливали в смесь воды и ГРЕ. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NаΗС0₃ и насыщенным водным раствором №С1, после чего сушили №₂80₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток кристаллизовали из гексана с получением белого твердого вещества (8,19 г, выход 65%).

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 1,17 (т, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,55 (с, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 3,313,50 (м, 3Н), 4,11 (д, 2Н), 4,49 (д, 1Н), 7,06 (шир.с., 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н).

Стадия В. трет-Бутиловый эфир 3-оксо-3апиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3, 3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5карбоновой кислоты.

70% водный раствор СР₃СН₂ЫНЫН₂ (325 мл, 1,986 моль) экстрагировали толуолом (3 х 1200 мл). К раствору соединения, полученного как описано в стадии А (600 г, 1,655 моль) в толуоле (900 мл), сначала добавляли объединенные толуольные экстракты, содержащие безводный 2,2,2-трифторэтилгидразин, а затем уксусную кислоту (121,4 г, 1,986 моль). Реакционную смесь нагревали при температуре около 70°С в течение около 2 ч, а затем добавляли другой толуольный экстракт 70% водного 2,2,2трифторэтилгидразина (50 г). Реакционную смесь нагревали при температуре примерно 80°С в течение около 3,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (2 л). Толуольный слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, а затем сушили Ыа₂8О₄ и концентрировали в вакууме с получением масла (754,8 г). После кристаллизации из смеси метанола/воды получали нужный продукт в виде белого твердого вещества (609,5 г).

¹Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,50 (с, 9Н), 2,53 (д, 1Н), 2,70 (шир.с., 2Н), 2,88 (шир.с., 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,46 (шир.с., 1Н), 4,63 (шир.с., 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н).

Стадия С. 3а-Пиридин-2-илметил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло

К раствору соединения, полученного как описано в стадии В (10 г, 24,2 ммоль) в СН2С12 (100 мл), примерно в течение 30 мин по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (11,6 г, 121 ммоль). Реакционную смесь перемешивали около 1 ч, а затем охлаждали примерно до 0°С, и через капельную воронку добавляли триэтиламин (18,6 мл, 133,1 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры около 1 ч, разбавляли дополнительным количеством СН2С12 и промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, а затем сушили Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (7,2 г).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 2,51-2,72 (м, 4Н), 3,35 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 8,37 (д, 1Н).

Стадия О. 3а-Пиридин-2-илметил-2-(2,2,2трифторэтил)-2,3а,4,5,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-3-она (Э)-тартрат.

_ζθΗ₂ΟΕ₃

В сухую и продутую азотом 5-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, к соединению, полученному как описано в стадии С (243 г, 0,78 моль) в смеси ацетона/воды (9:1, 2430 мл), добавляли Э-(-)винную кислоту (129 г, 0,86 моль) при температуре около 17°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали и твердое вещество собирали, а затем промывали холодным ацетоном и сушили в вакууме. Был получен продукт в виде желтого твердого вещества (284 г, выход 78,8%).

Препаративный пример 3.

Стадия А. 2,5-Диоксопирролидин-1-иловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2метилпропионовой кислоты.

Раствор Ν-гидроксисукцинимида (112 г, 0,973 моль), Ν-т-бутоксикарбонил-а-метилаланина (197 г, 0,969 моль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (186 г, 0,970 моль) в безводном дихлорметане (1,4 л) перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь три раза промывали (каждый раз) насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения стадии А в виде белого твердого вещества (256 г, 88%).

РВ-МС (М+18)⁺ 318;

Ή-ЯМР (250 МГц, СОС1₃) δ: 4,91 (N4, шир.с., 1Н), 2,84 (-СО(СН2)2СО-, с, 4Н), 1,67 (Ме, с, 6Н), 1,48 (ВОС, с, 9Н).

Стадия В. 2(В)-3-бензилокси-2-(2-третбутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовая кислота.

К раствору Ό-Θ-бензилсерина (106 г, 0,532 моль) и целевого соединения стадии А (160 г, 0,532 моль) в смеси воды/диоксана (250/1000 мл) медленно добавляли триэтиламин (223 мл, 1,60 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали примерно до 50°С и перемешивали примерно в течение 15 мин в атмосфере азота. Затем растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат и перемешиваемую смесь подкисляли 10% водным раствором НС1 до рН = 2-3. Органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения стадии В (200 г. 99%).

-АПХИ-МС (М-1)' 379;

¹Н-ЯМР (300 МГц, метанол-бд) δ: 7,69 (ΝΗ, д, 1Н), 7,32 (РЬ, м, 5Н), 4,60 (СНСО₂Н, м, 1Н), 4,51 (СЦ-Р11. с, 2Н), 3,81 (θΗ2θ6ζ, м, 2Н), 1,41 (Ме, с, 6Н), 1,40 (ВОС, с, 9Н).

Препаративный пример 4.

Стадия А. 2(К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(2,4-дифторбензилокси)пропионовая кислота.

К раствору №Вос-(О)-серина (452 г, 2,2026 моль) в смеси ТГФ (7 л) и ДМФ (3 л) при температуре около 0°С добавляли раствор третбутоксида калия (515,8 г, 4,5963 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре около 0°С примерно 30 мин, а затем добавляли 2,4-дифторбензилбромид (456,5 г, 2,2051 моль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления ТГФ. Реакционную смесь распределяли между 4,5 л Н₂О и 4,5 л 1РЕ. Слои отделяли и рН водного слоя доводили примерно до 3 путем добавления 1н. НС1. Водный слой дважды экстрагировали 4 л (каждый раз) 1РЕ. Органический слой сушили №ъВО.| и концентрировали в вакууме с получением желтого воскообразного твердого вещества (518,0 г, выход 70,9%).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 1,44 (с, 9Н), 3,73 (м, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 4,44 (шир.с., 1Н), 4,54 (с, 2Н), 5,34 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н).

Стадия В. Соль 2(К)-2-Амино-3-(2,4дифторбензилокси)пропионовой кислоты, метансульфоновой кислоты.

К раствору продукта стадии А (1,19 г, 3,59 ммоль) в смеси СН₂С1₂/1РЕ (1:1, 12 мл) в течение примерно 10 мин добавляли посредством шприца метансульфоновую кислоту (1,72 г, 17,95 ммоль). Из раствора сразу осаждалось твердое вещество. Примерно через 1 ч твердое вещество фильтровали и промывали смесью СН₂С1₂/1РЕ (1:1) с получением 939 мг продукта (выход 80%).

Стадия С. 2(К)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-(2,4-дифторбензилокси)пропионовая кислота.

м©

К раствору продукта стадии В (520 мг, 1,46 ммоль) в смеси ТГФ/воды (4:1, 10 мл) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир 2трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты (438 мг, 1,46 ммоль) и триэтиламин (369 мг, 3,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 1 ч и гасили 10% водным раствором лимонной кислоты (10 мл). Примерно через 15 мин добавляли этилацетат (50 мл), органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором №С1, а затем сушили №ъВО.| и концентрировали в вакууме с получением пены (534,1 мг, выход 88%).

¹Н-ЯМР (СОэОО) δ: 1,38 (шир.с., 15Н), 3,77 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 4,52 (м, 3Н), 6,92 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н).

Препаративный пример 5. (3аК)2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2-метил-3а-(фенилметил)-3Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-она(2К,3К)-

Стадия А. Гидрохлорид метилового эфира 4-оксо-1-(фенилметил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты.

Раствор 1-бензил-4-пиперидона (56,5 кг, 1,0 экв.) в толуоле (189 л) получали при 1525°С. Второй реактор загружали толуолом (659 л), трет-бутоксидом калия (71,9 кг, 2,25 экв.) и диметилкарбонатом (51,5 кг, 2,0 экв.) при 15

25°С. Полученную суспензию нагревали до температуры 80-90°С. К этой суспензии медленно в течение примерно 60-90 мин добавляли раствор 1-бензил-4-пиперидона в толуоле. После выдерживания еще в течение 90 мин, реакционную смесь охлаждали до температуры ниже 15°С. Завершенную реакцию гасили уксусной кислотой (38,5 кг, 2,25 экв.) и водой (367 л). Смесь разделялась на две фазы. Органический слой фильтровали для удаления твердых веществ. Органический фильтрат концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении до получения объема приблизительно 150 мл. К концентрированной смеси добавляли толуол (799 л). После добавления хлористого водорода (газ, 11,0 кг, 1,05 экв.) получали гидрохлоридную соль в виде осадка. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при 10-15°С. Твердые вещества выделяли путем фильтрации, промывали гексаном (приблизительно 130 л) и сушили в вакууме с получением 79,5 кг гидрохлорида метилового эфира 4-оксо-1-(фенилметил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (выход 97,8%).

Элементный анализ для 0ι₄Ηι₇ΝΟ₃ · НС1: Вычислено: С, 59,3; Н, 6,39; Ν, 4,94; Найдено: С, 59,7; Н, 6,65; Ν, 4,85.

Стадия В. Гидрохлорид метилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты.

В чистый, сухой, продутый азотом реактор добавляли гидрохлорид метилового эфира 4оксо-1-(фенилметил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (полученный как описано в препаративном примере 5, стадии А, 78,8 кг, 1,0 экв.), этанол (416 л), воду (340 л) и 10% палладий-наугле (катализатор, 78,8 кг, 0,1 кг/кг). Смесь подвергали гидрированию при давлении водорода приблизительно 45 фунт/кв.дюйм (32 х 10³ кг/м²) при температуре 25-35°С в течение приблизительно 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь продували азотом и фильтровали для удаления отработанного катализатора. Осажденный на фильтре катализатор промывали этанолом (150 л). Фильтрат и промывки концентрировали при пониженном давлении до объема приблизительно до 57 л. Продукт кристаллизовали путем медленного добавления 2пропанола (227 л). Суспензию охлаждали до 1020°С и перемешивали приблизительно 1 ч. Полученный продукт выделяли путем фильтрации, промывали гексаном (76 л) и сушили в вакууме приблизительно 24 ч, в результате чего получали 42,2 кг гидрохлорида метилового эфира 4оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты (выход 80,0%).

Элементный анализ для ί.'-Η||ΝΘ₃, · НС1: Вычислено: С, 43,42; Н, 6,25; Ν, 7,23; Найдено: С, 43,7; Н, 6,59; Ν, 7,19.

Стадия С. 1-(1,1-Диметилэтил)-3-метиловый эфир 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты.

В чистый, сухой, продутый азотом футерованный стеклом реакционный сосуд загружали изопропиловый эфир (!РЕ. 309 л), гидрохлорид метилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты (полученный как описано в препаративном примере 5, стадии В; 42,6 кг, 1,0 экв.), и воду (153 л) при 15-20°С. В результате добавления триэтиламина (28,9 кг, 1,3 экв.) получали густую белую эмульсию. После медленного добавления к реакционной смеси ди-третбутилдикарбоната (52,6 кг, 50 л, 1,1 экв.) с последующей промывкой ΙΡΕ получали прозрачный двухфазный раствор. Эту смесь перемешивали при 15-25°С приблизительно в течение 12

ч. После завершения реакции водный слой отделяли и экстрагировали ΙΡΕ (20 л). Органические экстракты объединяли и последовательно промывали 1н. НС1 (110 л), водой (90 л) и насыщенным раствором хлорида натрия (103 л). Промытый органический слой сушили безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали для удаления нерастворившихся веществ. Фильтрат концентрировали путем вакуумной перегонки с получением 1-(1,1-диметилэтил)-3-метилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла. Было собрано около 49 л (53 кг) продукта в виде масла (предполагаемый выход 95%). Это масло выдерживали в реакторе до его непосредственного использования в следующей стадии.

Стадия Ό. 1-(1,1-диметилэтил)-3-метиловый эфир 4-оксо-3-(фенилметил)-1,3-пиперидинкарбоновой кислоты.

В продутый азотом реакционный сосуд, содержащий 1-(1,1-диметилэтил)-3-метиловый эфир 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты (полученный как описано в препаративном примере 5, стадии С; 53 кг, 49 л, 1,0 экв.) загружали тетрагидрофуран (ТГФ, 536 л) и карбонат калия (72 кг, 2,5 экв.). Суспензию обрабатывали бензилбромидом (36,0 кг, 1,01 экв.) в течение 10-15 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до завершения реакции (обычно от 12 до 18 ч). Смесь охлаждали до температуры 20-25°С, фильтровали для удаления солей и осадок на фильтре промывали ТГФ (134 л) ТГФ удаляли из смеси путем неполной перегонки в вакууме и заменяли на гептан (402 л). Полученную суспензию охлаждали до температуры от -5 до 5°С и перемешивали приблизительно 1 ч. Твердые вещества собирали путем фильтрации, промывали гептаном (57 л), охлажденным при температуре от 0 до 10°С, и сушили в вакууме при 45-55°С с получением 50,1 кг 1-(1,1-диметилэтил)-3-метилового эфира 4оксо-3 -(фенилметил)-1,3-пиперидинкарбоновой кислоты (выход 69,2%). ВЭЖХ-анализ показал присутствие пика продукта 99,2% с временем выхода примерно 12 мин. ВЭЖХ-условия: С-8колонка ΙηΙοΓδίΙ, 4,6 х 150 мм: подвижная фаза: 50% ацетонитрил/вода; водная фаза: 1 л воды, 3 мл триэтиламина и 1 мл Н₃РО₄ при рН 6,5; ско рость потока 1,0 мл/мин, УФ-детекция при 210 нм.

Стадия Е. 1,1-Диметилэтиловый эфир

2,3,3а,4,6,7-гексагидро-2-метил-3-оксо-3а(фенилметил)-5Н-пиразоло [4,3-с]пиридин-5карбоновой кислоты.

Метилгидразин представляет собой высокотоксичное, предположительно канцерогенное соединение, которое является воспламеняемым и потенциально взрывоопасным. Поэтому при работе с ним следует быть особенно осторожным. Во время работы всегда необходимо иметь наборы сливных патрубков, осушающие агенты, гидравлические уплотнители и огнетушители. Во избежание несчастных случаев необходимо иметь достаточно длинные шланги для подачи воздуха. Поскольку метиленгидразин может реагировать с окисями металлов, то перед началом реакции реакционный сосуд должен быть тщательно осмотрен для того, чтобы убедиться, что он не имеет открытых металлических поверхностей. В чистом, сухом, продутом азотом футерованном стеклом реакционном сосуде, 1(1,1-диметилэтил)-3-метиловый эфир 4-оксо-3(фенилметил)-1,3-пиперидинкарбоновой кислоты (полученный как описано в препаративном примере 5, стадии Ό; 50,1 кг, 1,0 экв.) растворяли в метил-т-бутиловом эфире (МТВЕ, 208 л) при 15-20°С), в результате чего образовывался раствор. В реакционный раствор добавляли метилгидразин (7,6 кг, 1,15 экв.). После перемешивания примерно в течение 30 мин добавляли уксусную кислоту (13,0 кг, 1,5 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры перегонки (53-57°С) и выдерживали при этой температуре в течение 15-20 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С. Затем реакционную смесь охлаждали до 5-10°С и медленно загружали 10%-м раствором бикарбоната натрия в воде (175 л). Двухфазную смесь разделяли и органический слой последовательно промывали водой (175 л) и насыщенным раствором хлорида натрия (175 л). Водные промывочные слои объединяли и обрабатывали обесцвечивающим раствором для разложения любого остаточного метилгидразина перед его удалением. Органический раствор концентрировали до получения объема 130-170 л при неполном вакууме. Добавление гептана (174 л) к смеси приводило к осаждению продукта. Суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 5-10°С. Твердые вещества выделяли путем фильтрации, промывали холодным МТВЕ (34 л) и сушили в вакууме при температуре 35-45°С в течение 24 ч, в результате чего получали 47,1 кг 1,1диметилэтилового эфира 2,3,3а,4,6,7-гексагидро-2-метил-3-оксо-3а-(фенилметил)-5Нпиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (выход 95,1%). ВЭЖХ-анализ показал присутствие пика продукта 99,1%&0 временем выхода около 5 мин. ВЭЖХ-условия: С-8-колонка !п1ег811, 4,6 х 150 мм: подвижная фаза: 50% ацето нитрил/вода; водная фаза: 1 л воды, 3 мл триэтиламина и 1 мл Н₃РО₄ при рН 6,5; скорость потока 1,0 мл/мин; УФ-детекция при 205 нм.

Стадия Р. (3аВ)-2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2метил-3а-(фенилметил)-3Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-3-она (2В,3В)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:1).

Было замечено, что промежуточный свободный амин эпимеризуется в растворе и в виде отдельного твердого вещества. Поэтому стадию динамического разделения осуществляли сразу после стадии деблокирования (снятия защиты). В чистый, продутый азотом, реакционный сосуд загружали метиленхлорид (471 л) и 1,1диметиловый эфир 2,3,3а,4,6,7-гексагидро-2метил-3-оксо-3а-(фенилметил)-5Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5-карбоновой кислоты (полученный как описано в препаративном примере 5, стадии Е, 47,0 кг, 1,0 экв.). Смесь перемешивали и охлаждали до температуры в пределах от -5 до 5°С. В реакционную смесь медленно загружали трифторуксусную кислоту (117 кг, 7,5 экв.).

Реакционную смесь нагревали до температуры 20-30°С и перемешивали в течение 12-15 ч. Эту реакционную смесь гасили путем медленного добавления водного раствора 10% карбоната натрия (486 л, 0,5 экв.) при температуре в пределах от 5 до 15°С. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали метиленхлоридом (19 л).

Смесь ацетона (456 л), воды (56,4 л) и Ьвинной кислоты (22,6 кг, 1,1 экв.) получали во втором реакторе. Смесь винной кислоты объединяли с органическими слоями при температуре 20-25°С. Полученную суспензию нагревали до температуры 35-45°С и перемешивали в течение 8-18 ч (в течение ночи). После подтверждения завершения реакции суспензию охлаждали, а затем гранулировали при температуре от 0 до 10°С в течение 3-4 ч и фильтровали. Осадок продукта на фильтре промывали ацетоном (40 л) и водой (4,5 л). Продукт сушили в вакууме лишь при небольшом нагревании (нагревание использовали в том случае, когда выпаривание ацетона приводило к охлаждению). В результате получали 37,7 кг (2В,3В)-2,3-дигидроксибутандиоата (3аВ)-2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2-метил-3а(фенилметил)-3Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-она (1:1) (выход 70,1%).

Claims (51)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения соединения формулы ΙΙ где А представляет водород или Рг1;

   В¹ представляет -(С1-С1₀)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;

   В² представляет фенилметил или 2пиридилметил;

   В³ представляет -(С1-С₅)алкил-О-(С₀-С₅) алкилфенил, где фенильный заместитель в значении радикала В³ необязательно замещен 1-3 атомами фтора, и

   ΡγΙ представляет аминозащитную группу; отличающийся тем, что указанный способ пре дусматривает

   а) смешивание соответствующей хиральной соли винной кислоты, имеющей структуру формулы IV где В и В определены выше, и органического амина в реакционноинертном растворителе при температуре от около -68 до около -40°С с образованием суспен зии;

   Ь) добавление к указанной суспензии соединения формулы V где В³ и ΡγΙ определены выше, с образованием реакционной смеси, содержащей соль винной кислоты и органического амина, свободное основание соединения формулы IV и соединение формулы V; и

   с) добавление реагента сочетания к указанной реакционной смеси с образованием соединения формулы II, где А является ΡγΙ, и, при желании, взаимодействие вышеуказанного соединения формулы II с подходящим реагентом для снятия защитной группы с образованием соединения формулы II, где А является водоро дом.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение формулы IV суспендируют в указанном растворителе перед добавлением указанного органического амина.
3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что перед проведением стадии (Ь) указанную суспензию нагревают до около -50°С.
4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в стадии (а) указанным органическим амином является триэтиламин; в стадии (Ь) В³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил, а ΡγΙ представляет т-бутилоксикарбонил; а в стадии (с) указанный реагент сочетания представляет собой ангидрид пропанфосфоновой кислоты.
5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что В¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а В² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.
6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что получают соединение формулы II, выбранное из трет-бутилового эфира (1-(2-(1(В)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(В)-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира (1-(2-(3а(В)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.
7. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что получают соединение формулы НА

   ПА
8. 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что получают соединение формулы НВ
9. 9. Способ по п.2, отличающийся тем, что в стадии (а) указанным органическим амином является триэтиламин; в стадии (Ь) В³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил, а ΡΠ представляет т-бутилоксикарбонил; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.
10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что В¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а В² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.
11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что получают соединение формулы II, выбранное из трет-бутилового эфира (1-(2-(1(В)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(В)-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-2,3,3 а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира (1-(2-(3а(В)бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1(В)-бензилокси метил-2-оксоэтилкарбамоил)-1 -метилэтил)карбаминовой кислоты.
12. 12. Способ по п.10, отличающийся тем, что получают соединение формулы ПА

    ПА
13. 13. Способ по п.10, отличающийся тем, что получают соединение формулы ПВ
14. 14. Способ по п.3, отличающийся тем, что в стадии (а) указанным органическим амином является триэтиламин; в стадии (Ь) Я³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил и Рг1 представляет т-бутилоксикарбонил; а в стадии (с) нижеуказанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.
15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что Я¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а Я² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.
16. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что получают соединение формулы II, выбранное из трет-бутилового эфира (1-(2-(1(Я)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-3а(Я)-пиридин-2-илметил-2(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3 -с] пиридин-5-ил)-2-оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира (1-(2-(3а(Я)-бензил-2метил-3 -оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5 -ил)-1 (Я)-бензилоксиметил-2оксоэтилкарбамоил)-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.
17. 17. Способ по п.15, отличающийся тем, что получают соединение формулы ПА
18. 18. Способ по п.15, отличающийся тем, что получают соединение формулы ПВ
19. 19. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным Рг1 является группа Вос и указанную группу Вос удаляют путем реакции указанного соединения формулы II с кислотой.
20. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанной кислотой является метансульфоновая кислота.
21. 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что Я³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил; и где в стадии (Ь) указанным органическим амином является триэтиламин; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.
22. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что Я¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а Я² представляет фенилметил или 2пиридилметил.
23. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что получают указанное соединение формулы III, выбранное из 2-амино-Ы-[2-(3а(Я)-бензил-2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с] пиридин-5-ил-1(Я)-бензилоксиметил-2оксоэтил]изобутирамида и 2-амино-Ы-(1(Я)(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо3а(Я)-пиридин-2-илметил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)этил-2-метилпропионамида.
24. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что получают соединение формулы ША

    ΙΙΙΑ
25. 25. Способ по п.22, отличающийся тем, что получают соединение формулы ШВ

    ПА
26. 26. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанной кислотой является трифторуксусная кислота.
27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что В³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил; и где в стадии (Ь) указанным органическим амином является триэтиламин; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.
28. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что В¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а В² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.
29. 29. Способ по п.28, отличающийся тем, что получают указанное соединения формулы III, выбранное из 2-амино-№[2-(3а(В)-бензил-2метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил-1(В)-бензилоксиметил-2оксоэтил] изобутирамида и 2-амино-№(1(В)(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо3а(В)-пиридин-2-илметил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с] пиридин-5-ил)этил-2-метилпропионамида.
30. 30. Способ по п.28, отличающийся тем, что получают соединение формулы ША

    ΙΙΙΑ
31. 31. Способ по п.28, отличающийся тем, что получают соединение формулы ШВ
32. 32. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным Рй является группа Вос, и где указанную группу Вос удаляют посредством реакции указанного соединения формулы II с кислотой.
33. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанной кислотой является метансульфоновая кислота.
34. 34. Способ по п.33, отличающийся тем, что В³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил; и где в стадии (Ь) указанным органическим амином является триэтиламин; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.
35. 35. Способ по п.34, отличающийся тем, что В¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а В² представляет фенилметил или 2-пиридилметил.
36. 36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанное соединение формулы III выбирают из 2-амино-№[2-(3а(В)-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил-1(В)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида и 2-амино-№(1(В)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а(В)-пиридин2-илметил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)этил-2метилпропионамида.
37. 37. Способ по п.35, отличающийся тем, что получают соединение формулы ША о

    ША
38. 38. Способ по п.35, отличающийся тем, что получают соединение формулы ШВ
39. 39. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанной кислотой является трифторуксусная кислота.
40. 40. Способ по п.39, отличающийся тем, что В³ представляет фенилметилоксиметил или 2,4дифторфенилметилоксиметил; и где в стадии (Ь) указанным органическим амином является триэтиламин; а в стадии (с) указанным реагентом сочетания является ангидрид пропанфосфоновой кислоты.
41. 41. Способ по п.40, отличающийся тем, что В¹ представляет метил или 2,2,2-трифторэтил, а

    К² представляет фенилметил или 2-пиридил метил.
42. 42. Способ по п.41, отличающийся тем, что указанное соединение формулы III выбирают из 2-аминоАЛ-[2-(3а(К)-бензил-2-метил-3-оксо2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил-1 (К)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида и 2-амино-Л-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-3а(К)-пиридин-2-илметил)-2-(2,2,2-трифторэтил)2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин5-ил)этил-2-метилпропионамида.
43. 43. Способ по п.41, отличающийся тем, что
44. 44. Способ по п.43, отличающийся тем, получают соединение формулы ШВ что
45. 45. Способ получения соли Б-винной слоты формулы XX ки- отличающийся тем, что он включает следующие последовательно осуществляемые стадии:

    a) реакцию указанного гидрохлорида метилового эфира 4-оксопиперидинкарбоновой кислоты с ди-т-бутилдикарбонатом и триэтиламином в изопропиловом эфире с образованием 1-(1-диметилэтил)-3-метилового эфира 4-оксо1,3-пиперидиндикарбоновой кислоты;

    b) реакцию указанного 1-(1-диметилэтил)3-метилового эфира 4-оксо-1,3-пиперидиндикарбоновой кислоты с бензилбромидом и кар бонатом калия в тетрагидрофуране с образованием 1-(1-диметилэтил)-3-метилового эфира 4оксо-(фенилметил)-1,3-пиперидиндикарбоновой кислоты;

    с) реакцию указанного 1-(1-диметилэтил)3-метилового эфира 4-оксо(фенилметил)-1,3пиперидиндикарбоновой кислоты с метилгидразином в уксусной кислоте и метил-тбутиловым эфиром с образованием 1,1диметилэтилового эфира 2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2-метил-3-оксо-3а-(фенилметил)-5Нпиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

    ά) реакцию указанного 1,1-диметилэтилового эфира 2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2метил-3-оксо-3а-(фенилметил)-5Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой с образованием (3аК)2,3а,4,5,6,7-гексагидро-2-метил-3а-(фенилметил)-3Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-она; и

    е) реакцию указанного (3аК)-2,3а,4,5,6,7гексагидро-2-метил-3а-(фенилметил)-3Нпиразоло[4,3-с]пиридин-3-она с Б-винной кислотой в ацетоне и воде с образованием указанного Б-тартрата формулы XX.
46. 46. Способ по п.45, отличающийся тем, что указанную Б-винную кислоту добавляют, не выделяя при этом указанного (3аК)-2,3а,4,5,6,7гексагидро-2-метил-3а-(фенилметил)-3Нпиразоло[4, 3-с]пиридин-3-она.
47. 47. Способ по п.45, отличающийся тем, что он предусматривает проведение дополнительной стадии кристаллизации указанной соли Бвинной кислоты формулы XX из указанного раствора ацетона и воды.
48. 48. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанную соль Б-винной кислоты формулы XX выделяют в виде дигидрата.
49. 49. Полиморф дигидрата соединения формулы XX
50. 50. Полиморф по п.49, имеющий атомные координаты и эквивалентные коэффициенты изотропного замещения, представленные в таблице 1.
51. 51. Полиморф по п.49, имеющий рентгеновскую кристаллическую структуру, показанную на чертеже.