JP2000247974A

JP2000247974A - 成長ホルモン分泌促進薬の製造方法

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Publication number: JP2000247974A
Application number: JP2000047626A
Authority: JP
Inventors: Robert Busch Frank; フランク・ロバート・ブッシュ; Charles Kwok-Fung Chiu; チャールズ・ウォク−ファン・チュー; Clifford Nathaniel Meltz; クリフォード・ナサニエル・メルツ; Ronald James Post; ロナルド・ジェームズ・ポスト; Peter Robert Rose; ピーター・ロバート・ローズ
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-24
Publication date: 2000-09-12
Anticipated expiration: 2020-02-24
Also published as: TWI286142B; HN2000000021A; ATE277944T1; KR20010006698A; PA8491201A1; BG104175A; NO20000965L; CN1515570A; US6541634B2; TNSN00035A1; ES2226712T3; PL338628A1; TW200718702A; DZ3018A1; KR100372063B1; SK2302000A3; EP1031575A1; NZ503062A; HU0000907D0; KR20020065455A

Abstract

(57)【要約】【課題】化学的および光学的収率の向上した、成長ホ
ルモン分泌促進薬の製造法を提供する。【解決手段】式ＩＩ【化１】の化合物および式ＩＩＩ【化２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲｒｔは明細書に示す通
りである）の化合物の改良製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式ＩＶの化合物を
式Ｖの化合物とカップリングさせることを含む式ＩＩの
化合物の改良製造法に関する。本発明はまた、式ＩＶの
化合物を式Ｖの化合物とカップリングさせ、その後、得
られた式ＩＩのＰｒｔ保護化合物の脱保護を行うことに
よる、式ＩＩＩの化合物の改良製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般譲渡された国際特許出願公開第ＷＯ
９７／２４３６９（以後’３６９出願と呼ぶ、これは参
照することによってここに記載されたものとする）に
は、式Ｉ

【０００３】

【化２３】

【０００４】（式中の記号の定義はその中で開示されて
いる）の特定の成長ホルモン分泌促進化合物が開示され
ている。それらの化合物は’３６９出願において、特に
骨粗しょう症の治療に有用であることが開示されてい
る。

【０００５】式ＩＩ

【０００６】

【化２４】

【０００７】の化合物は’３６９出願において、式ＩＩ
Ｉ

【０００８】

【化２５】

【０００９】の化合物の製造工程における中間体として
開示されており、これらは上記国際出願の開示範囲内で
ある。

【００１０】’３６９出願に開示されている方法は、式
ＩＶの化合物を式Ｖの化合物とカップリングさせること
を必要とする。カップリング反応の第１工程は、下式Ｉ
Ｖの化合物を有機アミンと反応させて式ＩＶの化合物の
遊離塩基および酒石酸の有機アミン塩を形成するもので
ある。記載の方法における次の工程は、酒石酸の有機ア
ミン塩を除去する濾過工程である。これは、カップリン
グ条件下での酒石酸と式ＩＶの化合物との反応の可能性
をなくすために必要であると考えられた。室温で生じる
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの３ａ位置のラセミ化
のため、この濾過は極低温、すなわち温度を下げて行わ
なければならない。カップリング反応を大量規模で操作
するとき、極低温濾過には、例えばエントレインメン
ト、遅い濾過、追加装置の必要性、および特別な取り扱
い等の技術的な問題が存在する。その結果、生成物の収
率は低下する。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、極低温濾過
を回避し、その結果、工程はより簡素化し、化学的およ
び光学的収率が向上する方法を提供する。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、式ＩＩ

【００１３】

【化２６】

【００１４】（式中、Ｒ¹は３つ以下のフルオロ原子で
置換されていてもよい−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであ
り；Ｒ²はフェニルメチルまたは２−ピリジルメチルで
あり；Ｒ³は−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｏ−（Ｃ₀−
Ｃ₅）アルキルフェニルであり、このＲ³の定義における
フェニル置換基は３つ以下のフルオロ原子で置換されて
いてもよく；Ｐｒｔはアミン保護基である）の化合物の
製造方法（方法Ａとする）であって、ａ）式ＩＶ

【００１５】

【化２７】

【００１６】（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義通りであ
る）の構造を有する適切なキラル酒石酸塩および有機ア
ミンを反応不活性溶媒中で約−６８℃〜約−４０℃にて
混合してスラリーを形成すること；ｂ）式Ｖ

【００１７】

【化２８】

【００１８】（式中、Ｒ³およびＰｒｔは上記定義通り
である）の化合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒
石酸塩、式ＩＶの化合物の遊離塩基および式Ｖの化合物
を含む反応混合物を形成すること；並びにｃ）カップリング試薬を反応混合物に加えて式ＩＩの
化合物を形成することを含む上記の方法に関する。

【００１９】方法Ａの好ましい方法（方法Ｂとする）
は、有機アミンの添加前に式ＩＶの化合物を溶媒に懸濁
させる方法である。

【００２０】方法Ｂの好ましい方法（方法Ｃとする）
は、工程ｂの前にスラリーを約−５０℃に温める方法で
ある。

【００２１】方法Ａの別の好ましい方法（方法Ｄとす
る）は、工程ａにおいて、有機アミンがトリエチルアミ
ンであり；工程ｂにおいて、Ｒ³がフェニルメチルオキ
シメチルまたは２，４−ジフルオロフェニルメチルオキ
シメチルであり、そしてＰｒｔがｔ−ブチルオキシカル
ボニルであり；工程ｃにおいて、カップリング試薬が無
水プロパンホスホン酸である方法である。

【００２２】方法Ｄの好ましい方法（方法Ｅとする）
は、Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、そしてＲ²がフェニルメチルまたは２−ピリ
ジルメチルである方法である。

【００２３】方法Ｅの好ましい方法は、（１−（２−
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。

【００２４】方法Ｅの別の好ましい方法は、式ＩＩＡ

【００２５】

【化２９】

【００２６】の化合物が製造される方法である。方法Ｅ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ

【００２７】

【化３０】

【００２８】の化合物が製造される方法である。方法Ｂ
の別の好ましい方法（方法Ｆとする）は、工程ａにおい
て、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程ｂにお
いて、Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４
−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、Ｐｒ
ｔがｔ−ブチルオキシカルボニルであり；工程ｃにおい
て、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である
方法である。

【００２９】方法Ｆの好ましい方法（方法Ｇとする）
は、Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。

【００３０】方法Ｆの好ましい方法は、（１−（２−
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。

【００３１】方法Ｆの別の好ましい方法は、式ＩＩＡ

【００３２】

【化３１】

【００３３】の化合物が製造される方法である。方法Ｆ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ

【００３４】

【化３２】

【００３５】の化合物が製造される方法である。方法Ｃ
の別の好ましい方法（方法Ｈとする）は、工程ａにおい
て、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程ｂにお
いて、Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４
−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、Ｐｒ
ｔがｔ−ブチルオキシカルボニルであり；工程ｃにおい
て、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である
方法である。

【００３６】方法Ｈの好ましい方法（方法Ｉとする）
は、Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。

【００３７】方法Ｉの好ましい方法は、（１−（２−
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。

【００３８】方法Ｉの別の好ましい方法は、式ＩＩＡ

【００３９】

【化３３】

【００４０】の化合物が製造される方法である。方法Ｉ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ

【００４１】

【化３４】

【００４２】の化合物が製造される方法である。本発明
はまた、式ＩＩＩ

【００４３】

【化３５】

【００４４】（式中、Ｒ¹は３つ以下のフルオロ原子で
置換されていてもよい−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであ
り；Ｒ²はフェニルメチルまたは２−ピリジルメチルで
あり；Ｒ³は−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｏ−（Ｃ₀−
Ｃ₅）アルキルフェニルであり、このＲ³の定義における
フェニル置換基は３つ以下のフルオロ原子で置換されて
いてもよい）の化合物を製造する（方法Ｊとする）方法
であって、ａ）式ＩＶ

【００４５】

【化３６】

【００４６】（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義通りであ
る）の適切なキラル酒石酸塩および有機アミンを反応不
活性溶媒中で約−６８℃〜約−４５℃にて混合してスラ
リーを形成すること；ｂ）式Ｖ

【００４７】

【化３７】

【００４８】（式中、Ｒ³およびＰｒｔは上記定義通り
である）の化合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒
石酸塩、式ＩＶの化合物の遊離塩基および式Ｖの化合物
を含む反応混合物を形成すること；ｃ）カップリング試薬を反応混合物に加えて式ＩＩの
化合物を形成すること；並びにｄ）式ＩＩの化合物を適当な脱保護試薬と反応させて
式ＩＩＩの化合物を形成することを含む上記の方法に関
する。

【００４９】方法Ｊの好ましい方法（方法Ｋとする）
は、有機アミンの添加前に式ＩＶの化合物が溶媒に懸濁
され、そして工程ｂの前にスラリーを約−５０℃〜約−
４０℃に温める追加工程が行われる方法である。

【００５０】方法Ｋの好ましい方法（方法Ｌとする）
は、ＰｒｔがＢｏｃであり、Ｂｏｃが式ＩＩの化合物と
酸との反応によって除去される方法である。

【００５１】方法Ｌの好ましい方法（方法Ｍとする）
は、酸がメタンスルホン酸である方法である。

【００５２】方法Ｍの好ましい方法（方法Ｎとする）
は、Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。

【００５３】方法Ｎの好ましい方法（方法Ｏとする）
は、Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。

【００５４】方法Ｏの好ましい方法は、２−アミノ−Ｎ
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドからから選択される式ＩＩＩの
化合物が製造される方法である。

【００５５】方法Ｏの別の好ましい方法は、式ＩＩＩＡ

【００５６】

【化３８】

【００５７】の化合物が製造される方法である。方法Ｏ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ

【００５８】

【化３９】

【００５９】の化合物が製造される方法である。方法Ｌ
の別の好ましい方法（方法Ｐとする）は、酸がトリフル
オロ酢酸である方法である。

【００６０】方法Ｐの好ましい方法（方法Ｒとする）
は、Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。

【００６１】方法Ｒの好ましい方法（方法Ｓとする）
は、Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。

【００６２】方法Ｓの好ましい方法は、２−アミノ−Ｎ
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。

【００６３】方法Ｓの別の好ましい方法は、式ＩＩＩＡ

【００６４】

【化４０】

【００６５】の化合物が製造される方法である。方法Ｓ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ

【００６６】

【化４１】

【００６７】の化合物が製造される方法である。方法Ｋ
の別の好ましい方法（方法Ｔとする）は、ＰｒｔがＢｏ
ｃであり、Ｂｏｃが式ＩＩの化合物と酸との反応によっ
て除去される方法である。

【００６８】方法Ｔの好ましい方法（方法Ｕとする）
は、酸がメタンスルホン酸である方法である。

【００６９】方法Ｕの好ましい方法（方法Ｖとする）
は、Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。

【００７０】方法Ｖの好ましい方法（方法Ｗとする）
は、Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。

【００７１】方法Ｗの好ましい方法は、２−アミノ−Ｎ
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。

【００７２】方法Ｗの別の好ましい方法は、式ＩＩＩＡ

【００７３】

【化４２】

【００７４】の化合物が製造される方法である。方法Ｗ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ

【００７５】

【化４３】

【００７６】の化合物が製造される方法である。方法Ｔ
の別の好ましい方法（方法Ｘとする）は、酸がトリフル
オロ酢酸である方法である。

【００７７】方法Ｘの好ましい方法（方法Ｙとする）
は、Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。

【００７８】方法Ｙの好ましい方法（方法Ｚとする）
は、Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。

【００７９】方法Ｚの好ましい方法は、２−アミノ−Ｎ
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。

【００８０】方法Ｚの別の好ましい方法は、式ＩＩＩＡ

【００８１】

【化４４】

【００８２】の化合物が製造される方法である。方法Ｚ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ

【００８３】

【化４５】

【００８４】の化合物が製造される方法である。本発明
はまた、式ＸＸ

【００８５】

【化４６】

【００８６】の化合物の製造方法であって、次の一連の
工程：ａ）４−オキソ−ピペリジンカルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩をジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよびトリ
エチルアミンと、イソプロピルエーテル中で反応させ
て、４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−
（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを形成する
こと；ｂ）４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１
−（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを臭化ベ
ンジルおよび炭酸カリウムと、テトラヒドロフラン中で
反応させて、４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３
−ピペリジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）
３−メチルエステルを形成すること；ｃ）４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３−ピペ
リジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）３−メ
チルエステルをメチルヒドラジンと、酢酸およびメチル
−ｔ−ブチルエーテル中で反応させて、２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
エステルを形成すること；ｄ）２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢酸と
反応させて、（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）
−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンを
形成すること；ｅ）（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンをＬ−酒
石酸と、アセトンおよび水の中で反応させて、式ＸＸの
Ｌ−酒石酸塩を形成することを含む上記の方法に関す
る。

【００８７】本発明は特に、（３ａＲ）−２，３ａ，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−
（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−３−オンを単離することなくＬ−酒石酸が加え
られる、すぐ上の段落に記載の方法に関する。特に、式
ＸＸの化合物は２水和物として単離される。望ましい結
晶形は溶媒の適切な混合物から冷却したときに単離され
る。

【００８８】本発明はまた、式ＸＸ

【００８９】

【化４７】

【００９０】の化合物の２水和物の多形体に関する。本
発明は特に、表１に示すような原子座標および相当する
等方性変位係数を有する多形体に関する。本発明はまた
特に、図１のＸ線結晶構造を有する多形体に関する。

【００９１】

【発明の実施の形態】次のスキームは式ＩＩおよびＩＩ
Ｉの化合物の合成について説明するものである。記号
「＊」は立体化学中心を示す。スキームにおいて、「Ｐ
ｒｔ」は本技術分野における当業者に公知の適当なアミ
ン保護基を示すのに用いる。次の各スキームにおいて、
アミン保護基Ｐｒｔは、好ましいアミン保護基ＢＯＣで
説明するが、他のアミン保護基も用いうることは明らか
であろう。

【００９２】

【化４８】

【００９３】Ａｌｋがメチルまたはエチルであり、
Ｒ¹、Ｒ²およびＰｒｔが上記定義通りの式ＩＶの化合
物、例えば式１ｅの化合物は、スキーム１または１ａに
示すように製造される。スキーム１、工程ａにより、式
１ａの化合物は反応不活性極性非プロトン溶媒、例えば
アセトン、メチルエチルケトン、ＤＭＦ（ジメチルホル
ムアミド）または好ましくはテトラヒドロフランと約０
℃〜室温、好ましくは室温で混合される。溶液に、Ｘが
脱離基、例えばハロまたはアルキル−もしくはアリール
−スルホネートであるＲ²−Ｘ；塩基、例えばカリウム
ｔ−ブトキシド、または炭酸塩、例えばＬｉ₂ＣＯ₃、Ｃ
ｓ₂ＣＯ₃または好ましくは炭酸カリウム；および任意に
相転移試薬、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラ
ブチルアンモニウムを加える。炭酸カリウムを塩基とし
て用いる場合、相転移試薬は用いないのが好ましい。Ｒ
²がベンジル、Ｒ²−Ｘが臭化ベンジルである場合、およ
びＲ²が２−ピリジルメチル、Ｒ²−Ｘが塩化ピコリル塩
酸塩である場合が好ましい。約−２０℃〜約７０℃で約
２〜１６時間、好ましくは６０〜６５℃で約１２時間の
撹拌後、生成物を本技術分野における当業者に周知の技
術により反応混合物から単離する。この工程は以下の製
造５、工程Ｄに示すように行うのが好ましい。

【００９４】工程ｂにより、ヒドラジン誘導体を式１ｂ
の化合物と反応させる。ヒドラジン誘導体は、エタノー
ル、水またはトルエン中の水性溶液として用いられるＣ
Ｆ₃ＣＨ₂ＮＨＮＨ₂（トリフルオロエチルヒドラジン）
または無水ＣＨ₃ＮＨＮＨ₂（メチルヒドラジン）の７０
％水性溶液であるのが好ましい。トリフルオロエチルヒ
ドラジンの７０％溶液を用いるとき、ＣＦ₃ＣＨ₂ＮＨＮ
Ｈ₂の７０％水性溶液をトルエンで抽出するとさらに好
ましい。式１ｂの化合物の有機溶媒、例えばエタノー
ル、トルエンまたは好ましくはメチルｔ−ブチルエーテ
ル（ＭＴＢＥ）中の溶液に、まず無水２，２，２−トリ
フルオロエチルヒドラジンまたはメチルヒドラジンを、
次いで酢酸を加える。ＭＴＢＥは反応混合物が危険な高
温に達するのを防ぐのに用いる。反応混合物は約５０〜
約１１０℃で約３０分〜２４時間、好ましくは約６０℃
で約１２〜１５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却
し、そしてＮａＨＣＯ₃のような水性塩基で中和する。
ここで、「室温」とは約２０〜２５℃の温度を意味す
る。有機層を分離し、本技術分野で公知の標準法を用い
て処理して、式１ｃの化合物を得る。この工程は以下の
製造５、工程Ｅに示すように行うのが好ましい。

【００９５】工程ｃにより、ＩＰＥ中のＨＣｌのような
酸、エタノール、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、または
メタンスルホン酸のようなアルキルスルホン酸を、式１
ｃの化合物のＥｔＯＨ、ＩＰＥまたは好ましくはＣＨ₂
Ｃｌ₂のような反応不活性有機溶媒中の溶液に加える。
混合物を約１〜１２時間撹拌し、次に約０℃〜ほぼ室
温、好ましくは室温に冷却する。反応完了後、トリエチ
ルアミンまたはＮＨ₄ＯＨのような塩基を混合物に加え
る。混合物を室温に温め、追加の有機溶媒で希釈し、本
技術分野で公知の標準法を用いて処理して、式１ｄの化
合物を得る。あるいは、そして好ましくは、式１ｄの化
合物を単離することなく次の工程で用いてもよい。スキ
ーム１の工程ｃは、以下の製造５、工程Ｆに示すような
スキーム１の工程ｄと組み合わせて行うのが好ましい。

【００９６】工程ｄにより、（Ｄ）−または（Ｌ）−酒
石酸、好ましくは（Ｌ）−酒石酸をほぼ室温のアセトン
／水（約８：１〜約９：１）中の式１ｄの化合物に加え
る。混合物をほぼ室温〜溶媒混合物のほぼ還流温度で約
１時間〜一晩、例えば１８時間、好ましくは１５〜１８
時間撹拌する。式１ｅの化合物は２水和物結晶形として
単離するのが好ましい。次に、固体を濾過し、集め、冷
アセトンで洗浄して、好ましくは単一光学的対掌体の
（Ｌ）−酒石酸塩である式１ｅの化合物を得る。この工
程は、先駆体遊離塩基化合物の単離を行うことなく、製
造４、工程Ｆに示すように行うのが好ましい。

【００９７】

【化４９】

【００９８】

【化５０】

【００９９】Ｒ³がジフルオロベンジルオキシメチル、
Ｒ²⁵がアルキル、アリールまたは置換アリール、Ｐｒｔ
がアミン保護基である式Ｖの化合物、例えば式２ｄの化
合物は、スキーム２に示すように製造される。工程ｅに
より、Ｎ−ＢＯＣ−セリン、好ましくはＮ−ＢＯＣ−
（Ｄ）−セリン、式２ａの化合物の約０℃のＴＨＦ／Ｄ
ＭＦ（約１：１〜約２：１）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ
またはカリウムｔ−ブトキシド溶液を加える。反応混合
物を約０℃で約１０〜約３０分間、好ましくは２０分間
撹拌し、次に臭化２，４−ジフルオロベンジルを加え
る。室温に温め、約６〜約２４時間撹拌した後、反応混
合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、そして１Ｎ
ＨＣｌのような水性酸を加えて混合物のｐＨを約３に調
整する。次に、反応混合物を水と塩化メチレン（ＣＨ₂
Ｃｌ₂）またはＩＰＥのような有機溶媒との間で分配す
る。有機溶液を当業界で公知の標準法を用いて処理し
て、（Ｄ）−光学的対掌体としても公知の、好ましくは
立体中心にＲ配置を有する、式２ｂの化合物を得る。

【０１００】工程ｆにより、式２ｂの化合物の有機溶
媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＩＰＥまたはこれらの
混合物、好ましくはＣＨ₂Ｃｌ₂／ＩＰＥ（約１：１）中
の溶液に、アルキルまたはアリールスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸を加える。固体を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂
／ＩＰＥ混合物（約１：１）で洗浄して、（Ｄ）−光学
的対掌体としても公知の、好ましくは立体中心にＲ配置
を有する、式２ｃの化合物を得る。

【０１０１】工程ｇにより、式２ｃの化合物のＴＨＦ／
水（約４：１）中の溶液に、２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−メチル−プロピオン酸−２，５−ジオキ
ソ−ピロリジン−１−イルエステル、およびトリエチル
アミンのようなアルキルアミンを加える。反応混合物を
室温で約１〜２４時間撹拌し、そして水性酸、例えば１
０％水性クエン酸溶液で急冷する。混合物を酢酸エチル
のような有機溶媒で分配し、有機層を分離し、当業界で
公知の標準法を用いて処理して、（Ｄ）−光学的対掌体
としても公知の、好ましくは立体中心にＲ配置を有す
る、式２ｄの化合物を得る。

【０１０２】Ｒ³がベンジルオキシメチル、ＰｒｔがＢ
ｏｃである式Ｖの化合物は、以下の製造３、工程Ａおよ
びＢに示すように製造される。ＰｒｔがＢｏｃ以外のア
ミン保護基である化合物は、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−α−メチルアラニンを適切なＮ−保護α−メチ
ルアラニン誘導体で置換することによって製造される。
適切なＮ−保護α−メチルアラニン誘導体は、業者から
容易に入手できなければ、本技術分野における当業者に
周知の方法によりα−メチルアラニンから簡単に製造し
うる。

【０１０３】

【化５１】

【０１０４】Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記定義通りの式Ｉ
Ｉ、ＩＩＩおよび３ｃの化合物は、スキーム３により製
造される。工程ｈにより、式ＩＶ（１ｅ）の化合物、好
ましくは単一光学的対掌体の（Ｌ）−酒石酸塩を、約−
６８℃〜約−４５℃、好ましくは約−６８℃〜約−６０
℃、最も好ましくは約−６８℃にて、反応不活性溶媒、
好ましくは酢酸エチルでスラリー化する。有機アミン、
例えばジイソプロピルエチルアミン、トリメエチルアミ
ンまたはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミ
ンを加える。有機アミンの添加の間、温度は約−６８℃
〜約−４５℃、好ましくは約−６８℃〜約−６０℃に維
持する。反応混合物を約３０〜約１２０分間、約−７８
℃〜約−４５℃で撹拌する。得られたスラリーは、式Ｉ
Ｖの化合物の遊離塩基および酒石酸の有機アミン塩の混
合物を含む。このスラリーに、有機アミン、例えばジイ
ソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンまたはトリ
エチルアミン、好ましくはトリエチルアミンを加える。
この添加の間、反応混合物の内部温度は約−５０℃より
下に維持する。酒石酸の有機アミン塩をまだ含む反応混
合物に、反応混合物の温度を約−６８℃〜約−４５℃に
維持しながら、式Ｖの化合物を一度に加える。次に、無
水プロパンホスホン酸のようなカップリング試薬を約５
〜約３０分かけて加える。温度は約−２５℃〜約０℃、
好ましくは約−２０℃に１時間かけて徐々に温める。反
応混合物を当業界で公知の標準法を用いて処理して、好
ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１（Ｒ）配置を有
する、式ＩＩの化合物を得る。

【０１０５】工程ｉにより、ＥｔＯＨ中のＨＣｌのよう
な酸、またはＣＨ₂Ｃｌ₂中のメタンスルホン酸もしくは
トリフルオロ酢酸を、約０℃〜室温で反応不活性溶媒、
例えばＣＨ₂Ｃｌ₂、ＩＰＥまたはＴＨＦ中の式ＩＩの化
合物に加える。混合物を約４０分〜約４時間、室温で撹
拌し、次に、Ｎａ₂ＣＯ₃またはＮａＨＣＯ₃のような飽
和水性塩基を、溶液が中性（７．０）ｐＨとなるまで加
える。有機層を分離し、当業界で公知の標準法を用いて
処理して、好ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１
（Ｒ）配置を有する、式ＩＩＩの化合物を得る。

【０１０６】工程ｊにより、式ＩＩＩの化合物のアルコ
ール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパ
ノール、好ましくはイソプロパノール中の溶液に、Ｌ−
（＋）酒石酸を加える。メタノールまたはエタノールを
用いるとき、反応混合物を約１〜１２時間撹拌し、次に
濾過し、濾液を濃縮する。いずれの場合でも、粗残留物
を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈し、加熱し、そし
て室温に徐々に冷却する。固体を濾過し、乾燥させて、
好ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１（Ｒ）配置を
有する、式３ｃの化合物のＬ−（＋）酒石酸塩を得る。

【０１０７】本発明の方法で用いられる出発物質および
試薬は、一般業者から購入したり、あるいは有機化学分
野に詳しい人々に周知の方法により製造することができ
る。特に、４−オキソ−（フェニルメチル）−３−ピペ
リジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩は以下の製造
５、工程Ａに示すように製造しても、あるいはＨｏｆｆ
ｍａｎ，Ｎ．よびＥｒｉｎｊｅｒｉ，Ａ．，Ａ．，Ｊ．
ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９６５，
２，３２６に示すように製造してもよい。

【０１０８】ここで、「反応不活性溶媒」とは、出発物
質、試薬、中間体または生成物と相互作用して所望生成
物の収量に悪影響を及ぼすことのない溶媒を意味する。
工程ａにおける反応不活性溶媒は、式ＩＶの化合物の遊
離塩基が可溶性の溶媒である。

【０１０９】ここで、「有機アミン」とは、低級アルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン
もしくはジイソプロピルエチルアミン；または環式アミ
ン、例えばピペリジン、ピロリジンもしくはＮ−メチル
モルホリンである。

【０１１０】次の実施例は単にさらなる説明のために示
すのであり、開示する本発明を制限するものではない。

【０１１１】シリカゲルをカラムクロマトグラフィーに
用いた。融点はＢｕｃｈｉ５１０装置で測定し、未補
正である。プロトンＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ
ＸＬ−３００、ＢｒｕｋｅｒＡＣ−３００、Ｖａｒｉ
ａｎＵｎｉｔｙ４００またはＢｒｕｋｅｒＡＣ−
２５０で２５℃にて記録した。有機化学分野に詳しい人
々にとって、ここで得られるＮＭＲデータが、当業者に
周知の様々な業者から入手しうる他のＮＭＲ装置におい
ても得られることは明らかなことである。化学シフトは
トリメチルシランから下流のｐｐｍで表す。一般的手順
Ａ：（濃ＨＣｌを用いるＢｏｃ保護アミンからのＢｏ
ｃ保護基の開裂）：Ｂｏｃ保護アミンをできるだけ少
量のエタノールに溶解し、得られた溶液を約０℃に冷却
し、濃ＨＣｌ（一般に、Ｂｏｃ保護アミン１mmol当たり
約１〜４mL）を加え、反応混合物を室温に温め、約１〜
約２．５時間（または薄層クロマトグラフィーで判定さ
れるような、出発物質が完全に消失してより極性の生成
物になるのに必要な時間）撹拌する。得られた溶液また
は懸濁液を濃縮し、残留物を数回、加えたエタノールと
共に同時蒸発させて遊離アミンを得る。これはさらに精
製することなく用いるか、あるいは規定通り精製する。

【０１１２】

【実施例】実施例１（１−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３
−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカ
ルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル

【０１１３】

【化５２】

【０１１４】機械撹拌機、窒素封止冷却器、熱電対、お
よび添加漏斗を備えた乾燥窒素パージ１リットル四つ口
丸底フラスコに、３ａ−ベンジル−２−メチル−２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩（製造１、
工程Ｄにより製造、６６．０９ｇ、０．１６８mol、
１．１２当量）および酢酸エチル（６６０mL、１０容量
部）を加えた。スラリーが形成された。スラリーを撹拌
し、−６８℃〜−６６℃の内部温度に冷却した。冷却撹
拌スラリーにトリエチルアミン（ＴＥＡ、５８mL、４
２．５ｇ、０．４２mol、２．８当量）を添加漏斗によ
り加えた。撹拌中、内部温度を−６８℃〜−６６℃に維
持した。内部温度を約−５２℃に温めながら、反応混合
物を約１．５時間撹拌した。反応混合物（トリエチルア
ミンの酒石酸塩および３ａ−ベンジル−２−メチル−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩の遊
離塩基のスラリーであった）に、５分かけてトリエチル
アミン（９６．５mL、７０ｇ、０．６９mol、４．６当
量）を加えた。撹拌中、−５３℃〜−５０℃の内部温度
に維持した。反応混合物に、３−ベンジルオキシ−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−プロピオン酸（製造３、工程Ｂに
より製造、５７．０７ｇ、０．１５mol、１．０当量）
を一度に加えた。撹拌中、内部温度−５５℃〜−５０℃
を維持した。反応混合物に、無水プロパンホスホン酸
（ＰＰＡＡ、１８０mL、１９０ｇ、２．０当量）を、無
水プロパンホスホン酸の酢酸エチル中の５０％溶液とし
て加えた。ＰＰＡＡは１５分かけて加え、添加中、内部
温度は約−３０℃に上昇した。反応混合物を約−３０℃
で約０．５時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピル
エーテル（ＩＰＥ、６６０mL、１０容量部）および水
（６６０mL、１０容量部）の激しく撹拌した混合物に注
いだ。得られた２相混合物を１時間撹拌し、そして反応
混合物を沈降させた。水性部分をデカントし、有機部分
を水性ＨＣｌ（１Ｎ、１６５mL、２．５容量部、１．３
当量）、１０％水性Ｎａ₂ＣＯ₃（３３０mL、５容量部、
２．１当量）、および１５％水性ＮａＣｌ（１６５mL）
で順次洗浄した。洗浄有機部分を真空中で撹拌可能な最
少容量に濃縮し、濃縮物にＩＰＥ（３００mL、約５容量
部）を加えた。溶液を真空中で撹拌可能な最少容量に再
び濃縮した。濃縮物にＩＰＥ（３３０mL、約５容量部）
を加え、溶液を内部温度約６７℃に大気で加熱した。沈
殿物が観察された。撹拌しながら、スラリーを１時間か
けて内部温度約１℃に冷却した。固体を濾過し、約５０
℃で真空乾燥して、５４．８５ｇ（収率６０．４％）の
表題化合物を得た。実施例２２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−
メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−
エチル］−イソブチルアミド（Ｌ−酒石酸塩）

【０１１５】

【化５３】

【０１１６】機械撹拌機、熱電対、冷却器および添加漏
斗を備えた５Ｌ四つ口丸底フラスコに、３ａ（Ｒ）−ベ
ンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン
（Ｌ）酒石酸塩（製造１、工程Ｄにより製造、６０．５
７ｇ、０．１０mol、１．０当量）および塩化メチレン
（４００mL、６．７容量部）を連続して加えた。混合物
を撹拌すると透明な溶液が得られた。次に、溶液を−１
０℃〜−５℃の内部温度に冷却した。冷却撹拌溶液にト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１８０mL、３．０容量部、２
３．６当量、２．３３mol）を、内部温度が−５℃〜を
越えない速度で加えた。添加は約１０分で完了した。次
に、反応混合物を１時間かけて８℃にゆっくり温めた。
内部温度を１０℃〜２０℃に維持しながら、Ｎａ₂ＣＯ₃
（１．０Ｎ、１２００mL、１２当量、１２mol）を徐々
に添加することによって反応混合物のｐＨを８より上に
した。反応混合物を沈降させ、有機部分をデカントし
た。水性部分を塩化メチレン（２×１００mL部、各１．
６５容量部）で抽出した。一緒にした有機部分を水（１
００mL）で洗浄した。洗浄有機部分を常圧蒸留によって
撹拌可能な最少容量に濃縮し、濃縮物に酢酸エチル（２
０００mL、３３容量部）を加えた。酢酸エチル溶液にＬ
−酒石酸（１５．０５ｇ、０．１０mol、１当量）のメ
タノール（６０mL、１容量部）中の溶液を加えた。反応
混合物を加熱し、メタノールを留去した。内部および加
熱温度が７７〜７８℃となるまで、蒸留を続け、そして
反応混合物を１〜２時間還流した。次に、反応混合物を
数時間かけて約１５℃に冷却した。固体を濾過し、酢酸
エチル（２００mL）で洗浄し、真空中、約５０℃で一晩
乾燥して、表題化合物６０．７９ｇ（収率９２．７％）
を得た。実施例３（１−（２−（１（Ｒ）−２，４−ジフルオロベンジル
オキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチ
ル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−
オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキ
ソ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【０１１７】

【化５４】

【０１１８】機械撹拌機、窒素封止冷却器、窒素封止冷
却機、熱電対および添加漏斗を備えた乾燥窒素パージ
０．５Ｌ四つ口丸底フラスコに、３ａ−ピリジン−２−
イル−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチ
ル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩
（製造２、工程Ｄにより製造、１０．３５ｇ、０．０２
２４mol、１．１２当量）および酢酸エチル（１１０m
L、１０容量部）を順次加えた。スラリーが形成され
た。スラリーを撹拌し、−６８℃〜−６０℃の内部温度
に冷却した。冷却撹拌スラリーにトリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ、７．７５mL、５．６６ｇ、０．０５６mol、２．
８当量）を添加漏斗により加えた。撹拌中、内部温度は
−６８℃〜−６０℃に維持した。内部温度を約−６２℃
〜−５２℃に温めながら、反応混合物を約１．５時間撹
拌した。反応混合物（トリエチルアミンの酒石酸塩およ
び３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
−トリフルオロエチル）−２，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−
オン（Ｌ）酒石酸塩の遊離塩基のスラリーであった）
に、５分かけてトリエチルアミン（１２．７mL、９．３
０ｇ、０．０９２mol、４．６当量）を加えた。撹拌
中、−６２℃〜−５０℃の内部温度に維持した。反応混
合物に、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（２，４−ジフ
ルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸（製造４、工
程Ｃにより製造、８．３４ｇ、０．０２０mol、１．０
当量）を一度に加えた。撹拌中、内部温度は−６０℃〜
−５８℃に維持した。無水プロパンホスホン酸（ＰＰＡ
Ａ、２４mL、２５．５ｇ、２．０当量）を、無水プロパ
ンホスホン酸の酢酸エチル中の５０％溶液として、酢酸
エチル（２４mL、２．２容量部）で希釈し、約−４５℃
に冷却した。次に、ＰＰＡＡ溶液を反応混合物に加え
た。ＰＰＡＡは１５分かけて加えた。内部温度は約１時
間かけて約−１９℃に上昇した。反応混合物をジイソプ
ロピルエーテル（ＩＰＥ、１００mL、９．１容量部）お
よび水（１００mL、９．１容量部）の激しく撹拌した混
合物に注いだ。得られた２相混合物を５分間撹拌し、そ
して反応混合物を沈降させた。水性部分をデカントし、
有機部分を水性ＨＣｌ（０．５Ｎ、５０mL、４．５容量
部、１．３当量）、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（５０mL、
４．５容量部、〜２．５当量）、および１５％水性Ｎａ
Ｃｌ（５０mL）で順次洗浄した。洗浄有機部分を真空中
で濃縮して油状物を得た。油状物をヘキサン（５０mL、
約２．５容量部）と共に撹拌して、ガラス質固体１３．
５７ｇ（粗収率９６．８％）を得た。固体をクロロホル
ムに溶解し、真空中で濃縮して油状物を得た。この手順
をヘキサンを用いて繰り返した。最後に、得られた油状
物をヘキサンと共に１６時間撹拌した。得られた固体を
濾過して、表題化合物１０．４５ｇ（収率７３．６％）
を得た。実施例４２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベ
ンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ
−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プ
ロピオンアミド

【０１１９】

【化５５】

【０１２０】（１−（２−（１（Ｒ）−２，４−ジフル
オロベンジルオキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−
２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エ
チル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチル
−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例
３により製造、１７．５ｇ、２５．３mmol）を一般的手
順Ａに記載の方法により脱保護して無色の固体を得た。
生成物をジエチルエーテル中で粉砕して表題化合物（１
３．６ｇ、９０％）を得た：＋ＡｐｃｌＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）⁺５９１。実施例５

【０１２１】

【化５６】

【０１２２】２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフル
オロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−
オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プ
ロピオンアミドＬ−（＋）酒石酸塩機械撹拌機を備えた１２Ｌ丸底フラスコ内の２−アミノ
−Ｎ−（１（Ｒ）−２，４−ジフルオロベンジルオキシ
メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）
−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−ト
リフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド（実施
例４により製造、３７０ｇ、０．６mmol）のメタノール
（４，０７０mL）中の溶液に、Ｌ−（＋）酒石酸（９０
ｇ、０．６mol）を加えた。反応混合物を約９０分間２
２℃で撹拌し、濾過し、濃縮した。粗残留物を酢酸エチ
ル（４，５６０mL）で希釈し、約７０℃で加熱し、約１
７時間かけて室温にゆっくり冷却した。固体は濾過し、
乾燥して、融点１８８〜１８９℃の白色結晶を得た（３
４８．４６ｇ、収率７６％）。¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯ
Ｈ，ｄ４）δ：８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，
１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８−
７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．２
（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｂｓ，３Ｈ），４．３６
（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．
１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），
３．２１（ｔ，１Ｈ），３．１８−２．９６（ｍ，２
Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５７
（ｄ，６Ｈ）。ＭＨ：ＭＨ＋６１１。［ａ］⁵⁸⁹＋２
２．０３（ｃ＝１１．９，ＭｅＯＨ）。実施例６単結晶Ｘ線分析。代表的な結晶を調べ、１オングストロ
ームデータ（最大θ／λ＝０．５）をシーメンスＲ３Ｒ
Ａ／Ｖ回折計で集めた。原子構造因子は国際Ｘ線結晶学
表¹から得た。全ての結晶学的計算はＳＨＥＬＸＴＬ²シ
ステムにより容易になった。全ての回折計のデータは室
温で集めた。関連のある結晶、データ収集、およびリフ
ァインメント（ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）パラメーターを
以下の表１に示す。

【０１２３】試験構造は直接法によって得た。この試験
構造はいつものようにリファインした。水素の位置は可
能なところはどこも計算した。メチル水素並びに窒素お
よび酸素上の水素は、差フーリエ法によって位置決定し
た。水素パラメーターは構造因子計算に加えたが、リフ
ァインしなかった。最小二乗リファインメントの最終サ
イクルで計算したシフトは全て、それらの相当する標準
偏差の０．１未満であった。最終Ｒ−指数は４．９５％
であった。最終差フーリエで電子密度が明らかになっ
た。

【０１２４】リファインされた構造をＳＨＥＬＸＴＬプ
ロッティングパッケージを用いてプロットした（図
１）。絶対配置はＬ−酒石酸の既知配置に基づいて決定
した。座標、異方性温度因子、距離および角度は補足材
料として利用できる（表ＩＩ〜ＶＩ参照）。

【０１２５】

【表１】

【０１２６】

【表２】

【０１２７】

【表３】

【０１２８】

【表４】

【０１２９】

【表５】

【０１３０】

【表６】

【０１３１】製造例１工程Ａ４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン
酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル

【０１３２】

【化５７】

【０１３３】７．００ｇ（３６．２mmol）の４−オキソ
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび
８．８２ｇ（７２．３mmol）の４，４−ジメチルアミノ
ピリジンの塩化メチレン２００mL中の約０℃の混合物
に、７．８８ｇ（３６．２mmol）のジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネートの塩化メチレン１５０mL中の溶液を約３０分
かけて加えた。混合物を室温に温め、約１７時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムで希釈し、
３回、各々１０％水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濃縮して、９．１８ｇの透明な黄色油状物を得た。工程Ｂ３−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−ピペ
リジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル
３−メチルエステル

【０１３４】

【化５８】

【０１３５】工程Ａにより製造された化合物（５．００
ｇ、１９．４mmol）のＤＭＦ１０mL中の溶液に、７４５
mg（７．４mmol）の水素化ナトリウム（６０％油分散
液）を加え、混合物を室温で約１５分間撹拌した。３．
３２ｇ（１９．４mmol）の臭化ベンジルのＤＭＦ１５mL
中の溶液をカニューレによって撹拌溶液に加え、混合物
を約４２時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、水で１回、ブラインで４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で
乾燥し、濃縮して、６．０ｇの工程Ｂの表題化合物を黄
色油状物として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３４８（Ｍ
Ｈ⁺）。工程Ｃ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３
−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル

【０１３６】

【化５９】

【０１３７】工程Ｂにより製造された化合物（４．００
ｇ、１１．５mmol）および５３０mg（１１．５mmol）の
メチルヒドラジンのエタノール１００mL中の混合物を、
約８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をトル
エン１００mLに溶解し、約１７時間加熱還流した。混合
物を濃縮し、残留物を（１５：８５ｖ／ｖ酢酸エチ
ル：ヘキサン）〜（７５：２５ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘ
キサン）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製して、工程Ｃの表題化合物２．６ｇを
無色透明油状物として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３４
４（ＭＨ⁺）。工程Ｄ３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）−酒石酸塩

【０１３８】

【化６０】

【０１３９】機械撹拌機、添加漏斗および熱電対を備え
た２Ｌ丸底フラスコに、３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−
２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−
ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程Ｃにより製造、５
１．５ｇ、０．１５mol、１．０当量）および塩化メチ
レン（５１５mL、１０容量部）を順次加えた。混合物を
撹拌して溶液を形成し、次いで、これを０〜５℃の内部
温度に冷却した。冷却混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ、１３０mL、１９２ｇ、１．６８mol、１１．２当
量、２．５容量部）を加えた。０〜５℃の内部温度を維
持しながら、ＴＦＡを添加漏斗により１５分かけて加え
た。反応混合物を３時間かけて約２０℃に温め、そして
１０〜１５℃に冷却した。冷却反応混合物に水（９２０
mL）中の炭酸ナトリウム（９２ｇ、０．８６８mol）を
２０分かけて加えた。ｐＨは７．５であった。反応混合
物を２Ｌ分液漏斗に移し、沈降させた。有機部分はデカ
ントし、水性部分は塩化メチレン（１３０mL、２．５容
量部）で抽出した。一緒にした有機部分を２Ｌ反応器へ
戻し、これに、アセトン（３５４mL、約７容量部）およ
び水（４４mL、約１容量部）に溶解したＬ−酒石酸（２
４．７７ｇ、０．１６５mol、１．１当量）を加えた。
反応混合物を撹拌し、約３８℃で一晩加熱した。得られ
たスラリーを０〜５℃に冷却し、１時間顆粒化し、そし
て濾過した。固体を１００mLの冷アセトンで洗浄し、真
空中、４０〜５０℃で１６時間乾燥して、工程Ｄの表題
化合物５１．８６ｇ（収率８７．９％）を得た。製造例２工程Ａ４−オキソ−３−ピリジン−２−イル−メチル
−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエ
ステル３−エチルエステル

【０１４０】

【化６１】

【０１４１】４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカル
ボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（製
造例１、工程Ａの方法により製造、１０．３４ｇ、３
８．２mmol）のＤＭＦ（４０mL）中の約０℃の溶液に、
塩化ピコリル塩酸塩（５．７ｇ、３４．７mmol）、炭酸
カリウム（１４．４ｇ、１０４．１mmol）およびヨウ化
カリウム（５．７６ｇ、３４．７mmol）を加えた。約０
℃で約２時間撹拌した後、氷浴を除き、ＤＡＢＣＯ（９
７３mg、８．６８mmol）を加えた。反応混合物を約３０
分間撹拌し、水およびＩＰＥの混合物に注ぎ入れた。有
機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃および飽和水性Ｎ
ａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮し
た。粗残留物をヘキサンから結晶化して、白色固体
（８．１９ｇ、収率６５％）を得た。

【０１４２】

【数１】

【０１４３】工程Ｂ３−オキソ−３ａ−ピリジン−２
−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステル

【０１４４】

【化６２】

【０１４５】ＣＦ₃ＣＨ₂ＮＨＮＨ₂（３２５mL、１．９
８６mol）の７０％水溶液をトルエン（３×１２００m
L）で抽出した。工程Ａにより製造された化合物（６０
０ｇ、１．６５５mol）のトルエン（９００mL）中の溶
液に、まず無水２，２，２−トリフルオロエチルヒドラ
ジンを含有する一緒にしたトルエン抽出物を、次いで酢
酸（１２１．４ｇ、１．９８６mol）を加えた。反応混
合物を約７０℃で約２時間加熱し、次いで、７０％水性
２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（５０ｇ）
の別のトルエン抽出物を加えた。反応混合物を約８０℃
で約３．５時間加熱し、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ₃（２Ｌ）で希釈した。トルエン層を分離し、飽和
水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で
濃縮して油状物（７５４．８ｇ）を得た。メタノール／
水からの結晶化で所望生成物を白色固体（６０９．５
ｇ）として得た。

【０１４６】

【数２】

【０１４７】工程Ｃ３ａ−ピリジン−２−イル−メチ
ル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３
ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−３−オン

【０１４８】

【化６３】

【０１４９】メタンスルホン酸（１１．６ｇ、１２１mm
ol）を、工程Ｂにより製造された化合物（１０ｇ、１．
２４．２mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mL）中の溶液に約
３０分かけて滴加した。反応混合物を約１時間撹拌し、
次に、約０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（１
８．６mL、１３３．１mmol）を添加漏斗を通して加え
た。混合物を約１時間かけて室温に温め、追加のＣＨ₂
Ｃｌ₂で希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ
₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物
を白色固体（７．２ｇ）として得た。¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ２．５１−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．３
５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０３
（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，
２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１
Ｈ）。工程Ｄ３ａ−ピリジン−２−イル−メチル−２−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−３−オン（Ｄ）−酒石酸塩

【０１５０】

【化６４】

【０１５１】機械撹拌機を備えた乾燥した窒素パージ５
Ｌ丸底フラスコで、Ｄ−（−）−酒石酸（１２９ｇ、
０．８６mol）を、約１７℃のアセトン／水（９：１、
２４３０mL）中の工程Ｃにより製造された化合物（２４
３ｇ、０．７８mol）に加えた。混合物を室温で一晩撹
拌し、濾過し、固体を集め、冷アセトンで洗浄し、真空
下で乾燥した。生成物は黄色固体（２８４ｇ、収率７
８．８％）として得られた。製造例３工程Ａ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−
イルエステル

【０１５２】

【化６５】

【０１５３】Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１１２
ｇ、０．９７３mol）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
α−メチルアラニン（１９７ｇ、０．９６９mol）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−
カルボジイミド（１８６ｇ、０．９７０mol）の無水ジ
クロロメタン（１．４Ｌ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気
下、室温で約１８時間撹拌した。反応混合物を３回、各
々飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て真空中で濃縮して、工程Ａの表題化合物を白色固体
（２５６ｇ、８８％）として得た：

【０１５４】

【数３】

【０１５５】工程Ｂ２（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸

【０１５６】

【化６６】

【０１５７】Ｄ−Ｏ−ベンジルセリン（１０６ｇ、０．
５３２mol）および工程Ａの表題化合物（１６０ｇ、
０．５３２mol）の水／ジオキサン（２５０／１０００m
L）中の溶液に、トリエチルアミン（２２３mL、１．６
０mol）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を約５０
℃に加熱し、約１５時間窒素雰囲気下で撹拌した。次
に、溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、撹拌混
合物を１０％水性ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３にした。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、工程Ｂの表題化合物（２００ｇ、９９％）を得た：

【０１５８】

【数４】

【０１５９】製造例４工程Ａ２（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロ
ピオン酸

【０１６０】

【化６７】

【０１６１】Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−セリン（４５２ｇ、
２．２０２６mol）のＴＨＦ（７Ｌ）とＤＭＦ（３Ｌ）
との混合物中の約０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシ
ド溶液（５１５．８ｇ、４．５９６３mol）を加えた。
反応混合物を約０℃で約３０分間撹拌し、次に、臭化
２，４−ジフルオロベンジル（４５６．５ｇ、２．２０
５１mol）を加えた。室温に温めた後、反応混合物を真
空中で濃縮してＴＨＦを除去した。反応混合物を４．５
ＬのＨ₂Ｏと４．５ＬのＩＰＥとの間で分配した。層を
分離し、水性層のｐＨを１ＮＨＣｌで約３に調整し
た。水性層を２回、各４ＬのＩＰＥで抽出した。有機溶
液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色のワ
ックス状固体（５１８．０ｇ、収率７０．９％）を得
た。

【０１６２】

【数５】

【０１６３】工程Ｂ２（Ｒ）−２−アミノ−３−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン
酸メタンスルホン酸塩

【０１６４】

【化６８】

【０１６５】工程Ａの生成物（１．１９ｇ、３．５９mm
ol）のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＩＰＥ（１：１、１２mL）中の溶液
に、メタンスルホン酸（１．７２ｇ、１７．９５mmol）
を注射器を通して約１０分かけて加えた。溶液から固体
が直ちに沈殿した。約１時間後、固体を濾過し、ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＩＰＥ混合物（１：１）で洗浄して、９３９mg
の生成物（収率８０％）を得た。工程Ｃ２（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン
酸

【０１６６】

【化６９】

【０１６７】工程Ｂの生成物（５２０mg、１．４６mmo
l）のＴＨＦ／水（４：１、１０mL）中の溶液に、２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオ
ン酸−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステ
ル（４３８mg、１．４６mmol）およびトリエチルアミン
（３６９mg、３．６５mmol）を加えた。反応混合物を室
温で約１時間撹拌し、１０％水性クエン酸溶液（１０m
L）で急冷した。約１５分後、酢酸エチル（５０mL）を
加え、有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して、泡状物（５３
４．１mg、収率８８％）を得た。

【０１６８】

【数６】

【０１６９】製造例５（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン，（２Ｒ，３
Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：
１）

【０１７０】

【化７０】

【０１７１】工程Ａ４−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩１−ベンジル−４−ピペリドン（５６．５kg、１．０当
量）のトルエン（１８９Ｌ）中の溶液を１５〜２５℃で
製造した。第２反応器にトルエン（６５９Ｌ）、カリウ
ムｔ−ブトキシド（７１．９kg、２．２５当量）および
炭酸ジメチル（５１．５kg、２．０当量）を１５〜２５
℃で入れた。得られたスラリーを８０〜９０℃に温め
た。１−ベンジル−４−ピペリドンのトルエン中の溶液
をスラリーに６０〜９０分かけてゆっくり加えた。さら
に９０分後、反応混合物を１５℃より下の温度に冷却し
た。反応完了混合物を酢酸（３８．５kg、２．２５当
量）および水（３６７Ｌ）で急冷した。２相混合物を分
離した。有機層を濾過して固体を除いた。有機濾液は減
圧下での蒸留で約１５０Ｌの体積に濃縮した。トルエン
（７９９Ｌ）を濃縮混合物に加えた。塩化水素（ガス、
１１．０kg、１．０５当量）を加えて、塩酸塩を沈殿物
として得た。スラリーを１０〜１５℃で３０分間撹拌し
た。固体を濾過により単離し、ヘキサン（１３０Ｌ）で
洗浄し、真空乾燥して、７９．４kgの４−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩（収率９７．８％）を得た。分析値：Ｃ
₁₄Ｈ₁₇ＮＯ ₃・ＨＣｌとして計算した理論値：Ｃ５９．
３；Ｈ６．３９；Ｎ４．９４；実験値：Ｃ５９．７；Ｈ
６．６５；Ｎ４．８５。工程Ｂ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩清浄で乾燥した窒素パージ反応器に、４−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩（製造例５、工程Ａにより製造、７８．
８kg、１．０当量）、エタノール（４１６Ｌ）、水（３
４０Ｌ）、および１０％パラジウム担持炭素（触媒、
７．８８kg、０．１kg/kg）を加えた。混合物を水素圧
４５psig（３２×１０³kg/m²）、温度２５〜３５℃で約
１８時間、水素添加した。反応完了後、反応混合物を窒
素でガス抜きし、濾過して、使用触媒を除去した。触媒
ケーキはエタノール（１５０Ｌ）で洗浄じた。濾液およ
び洗浄液を減圧下で約５７Ｌに濃縮した。生成物を２−
プロパノール（２２７Ｌ）をゆっくり加えることによっ
て結晶化した。スラリーを１０〜２０℃に冷却し、約１
時間撹拌した。生成物を、濾過により単離し、ヘキサン
（７６Ｌ）で洗浄し、真空下で約２４時間乾燥して、４
３．２kgの４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩（収率８０．０％）を得た。分析値：
Ｃ₇Ｈ₁₁ＮＯ₃・ＨＣｌとして計算した理論値：Ｃ４３．
４２；Ｈ６．２５；Ｎ７．２３；実験値：Ｃ４３．７；
Ｈ６．５９；Ｎ７．１９。工程Ｃ４−オキソ−１，３−ピペリジンカルボン酸１
−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル清浄で乾燥した窒素パージガラスライニング容器に、イ
ソプロピルエーテル（ＩＰＥ、３０９Ｌ）、４−オキソ
−１−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（製
造例５、工程Ｂにより製造、４２．６kg、１．０当
量）、および水（１５３Ｌ）を１５〜２５℃で入れた。
トリエチルアミン（２８．９kg、１．３当量）を加える
と、粘稠な白色エマルジョンが得られた。ジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート（５２．６kg、５０Ｌ、１．１当量）
を反応混合物にゆっくり加え、そしてＩＰＥですすぐ
と、透明な２相溶液が得られた。混合物を１５〜２５℃
で約１２時間撹拌した。反応完了後、水性相を分離し、
ＩＰＥ（２０Ｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、
１ＮＨＣｌ（１１０Ｌ）、水（９０Ｌ）、および飽和
塩化ナトリウム溶液（１０３Ｌ）で順次洗浄した。洗浄
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過
して不溶性物質を除去した。真空蒸留を用いて濾液を濃
縮して、４−オキソ−１，３−ピペリジンカルボン酸１
−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステルを
得た。約４９Ｌ（５３kg）の油状生成物（推定収率９５
％）を集めた。油状物は次の工程ですぐに用いるため反
応器に留めておいた。工程Ｄ４−オキソ−３−（フェニルメチル）−１，３
−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチ
ル）−３−メチルエステル４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−
（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル（製
造例５、工程Ｃにより製造、５３kg、４９Ｌ、１．０当
量）を含む窒素パージ容器に、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ、５３６Ｌ）および炭酸カリウム（７２kg、２．５
当量）を入れた。スラリーを臭化ベンジル（３６．０k
g、１．０１当量）で１０〜１５分かけて処理した。反
応が完了する（一般に１２〜１８時間）まで、反応混合
物を還流温度で加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却
し、濾過して塩を除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（１３４
Ｌ）で洗浄した。ＴＨＦを部分真空蒸留により混合物か
ら除去し、ヘプタン（４０２Ｌ）に代えた。得られたス
ラリーを−５℃〜５℃に冷却し、約１時間撹拌した。固
体を濾過により集め、０〜１０℃に冷却したヘプタン
（５７Ｌ）で洗浄し、４５〜５５℃の真空下で乾燥し
て、５０．１kgの４−オキソ−３−（フェニルメチル）
−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメ
チルエチル）−３−メチルエステル（収率６９．２％）
を得た。ＨＰＬＣ分析は、約１２分で９９．２％の生成
物ピークを示した。ＨＰＬＣ条件：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ
Ｃ−８カラム、４．６×１５０mm；移動相：５０％アセ
トニトリル／水；水性相：１Ｌ水、３mLトリエチルアミ
ンおよび１mLＨ₃ＰＯ₄、ｐＨ６．５；流量１．０mL／
分；２１０nmのＵＶにより検出。工程Ｅ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−２
−メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルメチルヒドラジンは非常に毒性であり、発癌性が疑われ
る薬剤であり、引火性であり、爆発性である。これは極
めて注意深く取り扱うべきである。取り扱い中は手近に
スピルキット（ｓｐｉｌｌｋｉｔ）、乾燥剤、リクア
パック（ｌｉｑｕａｐａｋ）および消火器を置かなけ
ればならない。エアホースはどのような事故からも逃れ
られるほど確実に十分に長くしなければならない。メチ
ルヒドラジンは金属酸化物と反応するため、反応容器を
調べて、反応開始前に金属表面が露出していないことを
確かめた。清浄なガラスライニング窒素パージ容器で、
４−オキソ−３−（フェニルメチル）−１，３−ピペリ
ジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）−３
−メチルエステル（製造例５、工程Ｄによリ製造、５
０．１kg１．０当量）をメチル−ｔ−ブチルエーテル
（ＭＴＢＥ、２０８Ｌ）に１５〜２０℃で溶解して、溶
液を形成した。反応溶液をメチルヒドラジン（７．６k
g、１．１５当量）と共に入れた。約３０分間撹拌した
後、酢酸（１３．０kg，１．５当量）を加えた。反応混
合物を還流温度（５３〜５７℃）にゆっくり加熱し、１
５〜２０時間還流した。反応混合物を２０〜２５℃に冷
却した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１７５Ｌ）をゆっくり入れた。
２層混合物を分離し、有機層を水（１７５Ｌ）および飽
和塩化ナトリウム溶液（１７５Ｌ）で順次洗浄した。水
性洗浄層は一緒にし、漂白剤溶液で処理して、廃棄前に
残留メチルヒドラジンを壊すべきである。有機溶液は部
分真空下で１３０〜１７０Ｌの体積に濃縮した。混合物
にヘプタン（１７４Ｌ）を加えると生成物が沈殿した。
スラリーを５〜１０℃で２時間撹拌した。固体を濾過に
より単離し、冷ＭＴＢＥ（３４Ｌ）で洗浄し、真空下、
３５〜４５℃で２４時間乾燥して、４７．１kgの２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３
−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチルエステル（収率９５．１％）を得た。ＨＰＬ
Ｃ分析は約５分で９９．１％の生成物ピークを示した。
ＨＰＬＣ条件：ＩｎｔｅｒｓｉｌＣ−８カラム、４．
６×１５０mm；移動相：５０％アセトニトリル／水；水
性相：１Ｌ水、３mLトリエチルアミンおよび１mLＨ₃Ｐ
Ｏ₄、ｐＨ６．５；流量１．０mL／分；２０５nmのＵＶ
により検出。工程Ｆ（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン，（２
Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート
（１：１）中間遊離アミンが溶液中でおよび単離固体としてエピ化
することが観察されている。従って、動的分割工程は脱
保護工程の直後に完了する。清浄な窒素パージ反応器に
塩化メチレン（４７１Ｌ）および２，３，３ａ，４，
６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−３ａ
−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］
ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエス
テル（製造例５、工程Ｅにより製造、４７．０kg、１．
０当量）を入れた。混合物を撹拌し、−５℃〜５℃に冷
却した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（１１７kg、
７．５当量）と共にゆっくり装入した。反応混合物を２
０〜３０℃に温め、１２〜１５時間撹拌した。５〜１５
℃の１０％炭酸ナトリウム水溶液（４８６Ｌ、０．５当
量）をゆっくり加えることによって、反応混合物を急冷
した。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（１９
Ｌ）で抽出した。

【０１７２】アセトン（４５６Ｌ）、水（５６．４
Ｌ）、およびＬ−酒石酸（２２．６kg、１．１当量）の
混合物を第２反応器で製造した。酒石酸混合物を有機層
と２０〜２５℃で一緒にした。得られたスラリーは３５
〜４５℃に加熱し、８〜１８時間（一晩）撹拌した。反
応の完了が判明したら、スラリーを冷却し、０〜１０℃
で３〜４時間顆粒化し、濾過した。生成物ケーキはアセ
トン（４０Ｌ）と水（４．５Ｌ）との混合物で洗浄し
た。生成物は、もっぱら穏やかな加熱を加えて（アセト
ンの蒸発で冷却が生じるならば）、真空下、乾燥した。
３７．７kg（収率７０．１％）の（３ａＲ）−２，３
ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ
−（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］
ピリジン−３−オン，（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒド
ロキシブタンジオエート（１：１）が得られた。

【図面の簡単な説明】

【図１】シーメンスＲ３ＲＡ／ｖ回折計で得た式ＸＸ
の化合物のＸ線結晶構造である。結晶構造は、化合物が
上記化合物のＬ−酒石酸塩の２水和物であることを示し
ている。

フロントページの続き (72)発明者チャールズ・ウォク−ファン・チューアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロートン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者クリフォード・ナサニエル・メルツアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロートン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者ロナルド・ジェームズ・ポストアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロートン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ (72)発明者ピーター・ロバート・ローズアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロートン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式ＩＩ【化１】（式中、Ｒ¹は３つ以下のフルオロ原子で置換されていてもよい
−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであり；Ｒ²はフェニルメチル
または２−ピリジルメチルであり；Ｒ³は−（Ｃ₁−
Ｃ₅）アルキル−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₅）アルキルフェニルで
あり、このＲ³の定義におけるフェニル置換基は３つ以
下のフルオロ原子で置換されていてもよく；Ｐｒｔはア
ミン保護基である）の化合物の製造方法であって、ａ）式ＩＶ【化２】（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義通りである）の構造を
有する適切なキラル酒石酸塩および有機アミンを反応不
活性溶媒中で約−６８℃〜約−４０℃にて混合してスラ
リーを形成すること；ｂ）式Ｖ【化３】（式中、Ｒ³およびＰｒｔは上記定義通りである）の化
合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒石酸塩、式Ｉ
Ｖの化合物の遊離塩基および式Ｖの化合物を含む反応混
合物を形成すること；並びにｃ）カップリング試薬を反応混合物に加えて式ＩＩの
化合物を形成することを含む上記の方法。
【請求項２】有機アミンの添加前に式ＩＶの化合物が
溶媒に懸濁される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】工程ｂの前にスラリーが約−５０℃に温
められる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】工程ａにおいて、有機アミンがトリエチ
ルアミンであり；工程ｂにおいて、Ｒ³がフェニルメチ
ルオキシメチルまたは２，４−ジフルオロフェニルメチ
ルオキシメチルであり、Ｐｒｔがｔ−ブチルオキシカル
ボニルであり；そして工程ｃにおいて、カップリング試
薬が無水プロパンホスホン酸である、請求項１に記載の
方法。
【請求項５】Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリフ
ルオロエチルであり、そしてＲ²がフェニルメチルまた
は２−ピリジルメチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】（１−（２−（１（Ｒ）−（２，４−ジ
フルオロベンジルオキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリジ
ン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−
ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−
イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよび
（１−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３
−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカ
ルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステルから選択される式ＩＩの化合物が製造
される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】式ＩＩＡ【化４】の化合物が製造される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】式ＩＩＢ【化５】の化合物が製造される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】工程ａにおいて、有機アミンがトリエチ
ルアミンであり；工程ｂにおいて、Ｒ³がフェニルメチ
ルオキシメチルまたは２，４−ジフルオロフェニルメチ
ルオキシメチルであり、Ｐｒｔがｔ−ブチルオキシカル
ボニルであり；工程ｃにおいて、カップリング試薬が無
水プロパンホスホン酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリ
フルオロエチルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２
−ピリジルメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】（１−（２−（１（Ｒ）−（２，４−
ジフルオロベンジルオキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリ
ジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エチル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５
−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メ
チル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよ
び（１−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカ
ルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステルから選択される式ＩＩの化合物が製造
される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】式ＩＩＡ【化６】の化合物が製造される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】式ＩＩＢ【化７】の化合物が製造される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】工程ａにおいて、有機アミンがトリエ
チルアミンであり；工程ｂにおいて、Ｒ³がフェニルメ
チルオキシメチルまたは２，４−ジフルオロフェニルメ
チルオキシメチルであり、Ｐｒｔがｔ−ブチルオキシカ
ルボニルであり；工程ｃにおいて、カップリング試薬が
無水プロパンホスホン酸である、請求項３に記載の方
法。
【請求項１５】Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリ
フルオロエチルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２
−ピリジルメチルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】（１−（２−（１（Ｒ）−（２，４−
ジフルオロベンジルオキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリ
ジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−エチル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５
−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メ
チル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルおよ
び（１−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカ
ルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステルから選択される式ＩＩの化合物が製造
される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】式ＩＩＡ【化８】の化合物が製造される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】式ＩＩＢ【化９】の化合物が製造される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】式ＩＩＩ【化１０】（式中、Ｒ¹は３つ以下のフルオロ原子で置換されていてもよい
−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであり；Ｒ²はフェニルメチル
または２−ピリジルメチルであり；Ｒ³は−（Ｃ₁−
Ｃ₅）アルキル−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₅）アルキルフェニルで
あり、このＲ³の定義におけるフェニル置換基は３つ以
下のフルオロ原子で置換されていてもよい）の化合物の
製造方法であって、ａ）式ＩＶ【化１１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義通りである）の構造を
有する適切なキラル酒石酸塩および有機アミンを反応不
活性溶媒中で約−６８℃〜約−４５℃にて混合してスラ
リーを形成すること；ｂ）式Ｖ【化１２】（式中、Ｒ³およびＰｒｔは上記定義通りである）の化
合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒石酸塩、式Ｉ
Ｖの化合物の遊離塩基および式Ｖの化合物を含む反応混
合物を形成すること；ｃ）カップリング試薬を反応混合物に加えて式ＩＩの
化合物を形成すること；並びにｄ）式ＩＩの化合物を適当な脱保護試薬と反応させて
式ＩＩＩの化合物を形成することを含む上記の方法。
【請求項２０】有機アミンの添加前に式ＩＶの化合物
が溶媒に懸濁され、工程ｂの前にスラリーを約−５０℃
〜約−４０℃に温める追加工程を含む、請求項１９に記
載の方法。
【請求項２１】ＰｒｔがＢｏｃであり、Ｂｏｃが式Ｉ
Ｉの化合物と酸との反応によって除去される、請求項２
０に記載の方法。
【請求項２２】酸がメタンスルホン酸である、請求項
２１に記載の方法。
【請求項２３】Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルま
たは２，４−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルで
あり；工程ｂにおいて、有機アミンがトリエチルアミン
であり；工程ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロ
パンホスホン酸である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリ
フルオロエチルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２
−ピリジルメチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）
−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，
４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドおよび２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジ
ルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−
（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メチル−プロ
ピオンアミドからから選択される式ＩＩＩの化合物が製
造される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】式ＩＩＩＡ【化１３】の化合物が製造される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】式ＩＩＩＢ【化１４】の化合物が製造される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】酸がトリフルオロ酢酸である、請求項
２１に記載の方法。
【請求項２９】Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルま
たは２，４−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルで
あり；工程ｂにおいて、有機アミンがトリエチルアミン
であり；工程ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロ
パンホスホン酸である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリ
フルオロエチルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２
−ピリジルメチルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）
−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，
４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドおよび２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジ
ルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−
（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メチル−プロ
ピオンアミドからから選択される式ＩＩＩの化合物が製
造される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】式ＩＩＩＡ【化１５】の化合物が製造される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】式ＩＩＩＢ【化１６】の化合物が製造される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】ＰｒｔがＢｏｃであり、Ｂｏｃが式Ｉ
Ｉの化合物と酸との反応によって除去される、請求項２
０に記載の方法。
【請求項３５】酸がメタンスルホン酸である、請求項
３４に記載の方法。
【請求項３６】Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルま
たは２，４−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルで
あり；工程ｂにおいて、有機アミンがトリエチルアミン
であり；工程ｆにおいて、カップリング試薬が無水プロ
パンホスホン酸である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリ
フルオロエチルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２
−ピリジルメチルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）
−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，
４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドおよび２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジ
ルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−
（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メチル−プロ
ピオンアミドからから選択される式ＩＩＩの化合物が製
造される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】式ＩＩＩＡ【化１７】の化合物が製造される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】式ＩＩＩＢ【化１８】の化合物が製造される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】酸がトリフルオロ酢酸である、請求項
３４に記載の方法。
【請求項４２】Ｒ³がフェニルメチルオキシメチルま
たは２，４−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルで
あり；工程ｂにおいて、有機アミンがトリエチルアミン
であり；工程ｆにおいて、カップリング試薬が無水プロ
パンホスホン酸である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】Ｒ¹がメチルまたは２，２，２−トリ
フルオロエチルであり、Ｒ²がフェニルメチルまたは２
−ピリジルメチルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）
−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，
４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドおよび２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジ
ルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−
（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メチル−プロ
ピオンアミドからから選択される式ＩＩＩの化合物が製
造される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】式ＩＩＩＡ【化１９】の化合物が製造される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】式ＩＩＩＢ【化２０】の化合物が製造される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】式ＸＸ【化２１】のＬ−酒石酸塩の製造方法であって、次の一連の工程：ａ）４−オキソ−ピペリジンカルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩をジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよびトリ
エチルアミンと、イソプロピルエーテル中で反応させ
て、４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−
（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを形成する
こと；ｂ）４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１
−（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを臭化ベ
ンジルおよび炭酸カリウムと、テトラヒドロフラン中で
反応させて、４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３
−ピペリジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）
３−メチルエステルを形成すること；ｃ）４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３−ピペ
リジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）３−メ
チルエステルをメチルヒドラジンと、酢酸およびメチル
−ｔ−ブチルエーテル中で反応させて、２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
エステルを形成すること；ｄ）２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢酸と
反応させて、（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）
−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンを
形成すること；ｅ）（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンをＬ−酒
石酸と、アセトンおよび水の中で反応させて、式ＸＸの
Ｌ−酒石酸塩を形成することを含む上記の方法。
【請求項４８】（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチ
ル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オ
ンを単離することなくＬ−酒石酸が加えられる、請求項
４７に記載の方法。
【請求項４９】式ＸＸのＬ−酒石酸塩をアセトンおよ
び水の溶液から結晶化する追加工程を含む、請求項４７
に記載の方法。
【請求項５０】式ＸＸのＬ−酒石酸塩が２水和物とし
て単離される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】式ＸＸ【化２２】の化合物の２水和物の多形体。
【請求項５２】表１に示すような原子座標および相当
する等方性変位係数を有する、請求項５１に記載の多形
体。
【請求項５３】図１のＸ線結晶構造を有する、請求項
５１に記載の多形体。