UA70306C2 - A method for the preparation of compounds increasia method for the preparation of compounds increasing growth hormone secretion ng growth hormone secretion - Google Patents
A method for the preparation of compounds increasia method for the preparation of compounds increasing growth hormone secretion ng growth hormone secretion Download PDFInfo
- Publication number
- UA70306C2 UA70306C2 UA2000021098A UA2000021098A UA70306C2 UA 70306 C2 UA70306 C2 UA 70306C2 UA 2000021098 A UA2000021098 A UA 2000021098A UA 2000021098 A UA2000021098 A UA 2000021098A UA 70306 C2 UA70306 C2 UA 70306C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- oxo
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 208
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 142
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 27
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 67
- -1 phenylmethyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical group CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- CLPAHLNMHOOBCY-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(O)=O)CCC1=O CLPAHLNMHOOBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NSXWJIUPBREDGK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)C(C(=O)O)C1CC1=CC=CC=C1 NSXWJIUPBREDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)CC1 FOWOXWLATUAFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOPPSZOEDOIEPD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC(=O)C1(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOPPSZOEDOIEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BRADBAOVPACOQQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 1-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 BRADBAOVPACOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- WEIRPYIXBKCESN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)N1CCC(=O)CC1 WEIRPYIXBKCESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBWUTYLVFYVXML-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl 4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O HBWUTYLVFYVXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical group Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQOYWPKMIGNRC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-oxopiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(C(O)=O)C1 RXQOYWPKMIGNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDXRFBFUAOUKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxo-3-pyridin-2-ylpiperidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound O=C1C(C(N(CC1)C(=O)O)C)(C(=O)O)C1=NC=CC=C1 FBDXRFBFUAOUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDFYWBRBUAIBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-[[2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(=O)NC(C(O)=O)COCC1=CC=C(F)C=C1F XTDFYWBRBUAIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPWLFUNFXOYSHS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C)=O.[B] Chemical compound C(C)OC(C)=O.[B] YPWLFUNFXOYSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-UHFFFAOYSA-N Flunarizinum Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(CC=CC=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується удосконаленого способу одержання сполук Формули Ії, що полягає у конденсуванні 2 сполуки Формули ІМ з сполукою Формули У. Цей винахід також стосується удосконаленого способу одержання сполук Формули І, що полягає у конденсуванні сполуки Формули ІМ з сполукою Формули М і наступним зняттям захисту з одержаної Ргі-захищеної сполуки Формули ЇЇ.
Загальні права на Міжнародну патентну заявку, що опублікована під МоУУО 97/24369 передані цьому ж заявнику, яка надалі згадується, як публікація "369, яка вказана тут в якості посилання, описує деякі сполуки 70 Формули І, що посилюють секрецію гормону росту, 9 х Ф) "е ХМ мя в Фр ра а нн 19 | | Ї дв
АС - (Сн Гм Ге! ве М - в якій змінні значення описуються тут. Згадані сполуки описуються в публікації "369 і можуть бути використані при лікуванні, іпіег аа, остеопорозу.
Сполуки Формули Ії, (1)
Сполуки Формули ЇЇ, с о о Ме в ХА о)
М Н МНРП як, ри ве й
М
' о «в) описуються в публікації "369, як проміжні сполуки в способі одержання сполук Формули ЇЇ, с о ше; Ме (1)
ХЛ з
Н чн я-к й гз Й 2 в.
М 2!
І « які знаходяться в межах описаного в згаданій міжнародній заявці. шщ с Спосіб описаний в публікації "369 потребує конденсування сполуки Формули ІМ з сполукою Формули У. й Перша стадія реакції конденсування полягає у реакції сполуки Формули М, що описана нижче, з органічним «» аміном для одержання вільної основи сполуки Формули ІМ і солі винної кислоти органічного аміну. Наступною стадією описаного процесу є стадія фільтрування для відділення солі винної кислоти органічного аміну. Реакції
ВИиНнНоЇї кислоти з сполукою Формули ІМ, за умов конденсування, необхідно було позбавитись, оскільки при -І кімнатній температурі має місце рацемізація положення За піразол(І4,3-с|Іпіридину, і фільтрування виконувалось при охолодженні, наприклад, шляхом зменшення температури. Коли операція конденсування проводиться в ші великих об'ємах, кріогенне фільтрування представляє технічну проблему, наприклад, захват, повільність
Га фільтрування, і потребує використання додаткового устаткування і додаткових зусиль. Результатом цього є 5р зменшення виходу продукту. В способі цього винаходу вдалося уникнути кріогенного фільтрування, результатом ші чого є більш удосконалений процес і покращання хімічного і оптичного виходу.
Ф Цей винахід спрямований на спосіб, позначений як Спосіб А, одержання сполуки Формули ЇЇ, (1)
Сполуки Формули Ії,
Го) 2 (9) Ме
Ф А ХА
! МО МНРИ ко й че п о 60 и в якій:
В є -(С4-Сід)апкілом, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору;
ВІ є фенілметилом або 2-піридилметилом; 65 ЕЗ є -«-С1-Св)алкіл-О-(Со-Св)алкілфенілом, в якому фенільний замісник у значенні К З. необов'язково, заміщений до трьох атомів фтору; та
Риії амінозахисна група, що включає: а) змішування прийнятної хіральної винної солі, що має структурну Формулу ІМ, в' (М 2 /
М-й
Ї 9)
Г-я -0- або І -винна кислота
Ї й
М в якій В! та 2 такі, як зазначено вище, і органічного аміну в реакційно інертному розчиннику при температурі від приблизно -68"С до приблизно -40"С для одержання суспензії;
В) додавання сполуки Формули М, в І «Со
Н
(в) меме
М с 29 в якій ВЗ та Рг такі, як зазначено вище, до згаданої суспензії з утворенням реакційної суміші, що містить ге) тартратну сіль органічного аміну, вільну основу сполуки Формули ІМ і сполуку Формули М; та с) додавання конденсуючого реагенту до згаданої реакційної суміші для утворення сполуки Формули І.
Переважний спосіб в рамках Способу А, позначений, як Спосіб В, це спосіб, в якому згадана сполука
Формули ІМ суспендується у згаданому розчиннику перед додаванням згаданого органічного аміну. о
Переважний спосіб в рамках Способу В, позначений, як Спосіб С, це спосіб, в якому суспензія нагрівається о до температури приблизно -507С перед виконанням стадії Б.
Інший переважний спосіб в рамках Способу А, позначений, як Спосіб О, це спосіб, в якому: на стадії а, о згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії б, ВЗ є фенілметилоксиметилом або «з 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Рії є третбутилоксикарбонілом; і на стадії с, згаданим конденсуючим
Зо реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти. -
Переважний спосіб в рамках Способу О, позначений, як Спосіб Е, це спосіб, в якому Б! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і В? є фенілметилом або 2-піридилметилом.
Переважний спосіб в рамках Способу Е це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІІ, яку вибирали з « 20 третбутилового естеру з с (1-(2-(1(Кк)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-За(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гекс агідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетилкарбамоіл)-1-метилетил)-карбамінової кислоти та третбутилового :з» естеру (1-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1(К)-бензилоксиметил-2-о ксоетил-карбамоіл)-1-метилетил)карбамінової кислоти. -І Інший переважний спосіб в рамках Способу Е це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІА, ав) (ПА) (95)
Ме о 50 (в) Хе
Ме-М М Н МНВос 42) М хо о о Інший переважний спосіб в рамках Способу Е це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІВ, іме) 60 б5
Ше (Ів)
М ж
Го) (9) Ме и и пен (Й : Мнвос
М іч (е) ;
Е
Інший переважний спосіб в рамках Способу В, позначений, як Спосіб ЕР, це спосіб, в якому: на стадії а, згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії б, ВЗ є фенілметилоксиметилом або 75 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Рій є третбутилоксикарбонілом; і на стадії с, згаданим конденсуючим реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.
Переважний спосіб в рамках Способу Е, позначений, як Спосіб С, це спосіб, в якому Б! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і В? є фенілметилом або 2-піридилметилом.
Переважний спосіб в рамках Способу Е це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІІ, яку вибирали з третбутилового естеру (1-(2-(1(Кк)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-За(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гекс агідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоїіл)-1-метилетил)-карбамінової кислоти та третбутилового естеру (1-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1(К)-бензилоксиметил-2-о с ксоетил-карбамоїіл)-1-метилетил)карбамінової кислоти. о
Інший переважний спосіб в рамках Способу Е це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІА, (ПА) (Се) (9) Ме
З КД Ж ме Фо
Ме-й І. Мн МНВос й о й З й
Інший переважний спосіб в рамках Способу Е це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІВ, « ше (1в) ші с Хм ч о 6) Ме г» Х ке
М Н МНВос сесНА-М, : -- (в)
М У
Е
(«в) (95)
Е о 50 о Інший переважний спосіб в рамках Способу С, позначений, як Спосіб Н, це спосіб, в якому: на стадії а, згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії б, ВЗ є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Рії є третбутилоксикарбонілом; і на стадії с, згаданим конденсуючим реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.
Ге) Переважний спосіб в рамках Способу Н, позначений, як Спосіб І, це спосіб, в якому Б / є метилом або юю 2,2,2-трифторетилом і В? є фенілметилом або 2-піридилметилом.
Переважний спосіб в рамках Способу | це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІІ, яку вибирали з третбутилового естеру бо (1-2-(1(Кк)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-За(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гекс агідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоїіл)-1-метилетил)-карбамінової кислоти та третбутилового естеру (1-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1(К)-бензилоксиметил-2-о ксоетил-карбамоіл)-1-метилетил)карбамінової кислоти. бо Інший переважний спосіб в рамках Способу | це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІА,
(ПА) о о Ме
Н Ме » у Й. у спквоє
Ме-М - І
М іч в; е В
Інший переважний спосіб в рамках Способу | це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІВ, й (ПВ)
Й о о Ме
Хе
М Ї свІсня-М Н МНВос де У Ге! о , і с щі 6)
Цей винахід також стосується способу, позначений, як Спосіб у), одержання сполуки Формули І,
Ге) и ів) Н Ме (1 Ге
А ХХ к Ме вм М Н МН, | «в) ц 23
Ме о | Фо «в) з в якій: М
К є -(С4-С.д)алкілом, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору;
ВІ є фенілметилом або 2-піридилметилом; та
ЕЗ є -«-С1-Св)алкіл-О-(Со-Св)алкілфенілом, в якому фенільний замісник у значенні К З. необов'язково, « заміщений до трьох атомів фтору, що включає: а) змішування прийнятної хіральної винної солі, що має структурну Формулу ІМ, шщ с я їй и Кі "» Й у о д -О- або І -винна кислота з Її н о , м (95) в якій Б та В? такі, як зазначено вище, і органічного аміну в реакційно інертному розчиннику при о температурі від приблизно -68"С до приблизно -45"С для одержання суспензії; 4») В) додавання сполуки Формули М, т о но м МНРИ
Н ме
ГФ! а) Ме іме) М в якій ВЗ та Рг такі, як зазначено вище, до згаданої суспензії з утворенням реакційної суміші, що містить 60 тартратну сіль органічного аміну, вільну основу сполуки Формули ІМ і сполуку Формули М; с) додавання конденсуючого реагенту до згаданої реакційної суміші для утворення сполуки Формули ІІ а) взаємодію згаданої сполуки Формули ІІ з прийнятним знімаючим захист реагентом для одержання сполуки
Формули ІІІ.
Переважний спосіб в рамках Способу /)), позначений, як Спосіб К, це спосіб, в якому згадану сполуку Формули бо |М суспендували в згаданому розчиннику перед додаванням згаданого органічного аміну і що містить додаткову стадію нагрівання суспензії до від приблизно -507С до приблизно -40"7С, що здійснена перед стадією б.
Переважний спосіб в рамках Способу К, позначений, як Спосіб |, це спосіб, в якому згадана Р'їі є Вос і згадана Вос видаляється реакцією згаданої сполуки Формули ЇЇ з кислотою.
Переважний спосіб в рамках Способу І, позначений, як Спосіб М, це спосіб, в якому згаданою кислотою є Мматансульфонова кислота.
Переважний спосіб в рамках Способу М, позначений, як Спосіб М, це спосіб, в якому Б З є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії б, згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с, згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.
Переважний спосіб в рамках Способу М, позначений, як Спосіб О, це спосіб, в якому Б! є метилом або 70. 2,2,2-трифторетилом і 22 є фенілметилом або 2-піридилметилом.
Переважний спосіб в рамках Способу О, це спосіб, в якому одержували згадану сполуку Формули І, яку вибирали з 2-аміно-М-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл-1(К)-бензилоксилме тил-2-оксоетил|-ізобутираміду і 15... 2-аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2,
З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил-2-метилпропіонаміду.
Інший переважний спосіб в рамках Способу О, це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ША, о о но Ме
М Ме
Ме-М гу ув,
М хх 9 й сч й а 9
ША .
Інший переважний спосіб в рамках Способу О, це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ПІВ, |се) у й о о ХА со сеусни-т, ї : мн, о
М у о а. - й « пів . 70 Інший переважний спосіб в рамках Способу І, позначений, як Спосіб Р, це спосіб в якому згаданою кислотою 8 с є трифтороцтова кислота. :з» Переважний спосіб в рамках Способу Р, позначений, як Спосіб БК, це спосіб, в якомуї В З є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії б, згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с, згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти. -1 175 Переважний спосіб в рамках Способу Б, позначений, як Спосіб 5, це спосіб, в якому Б! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і В? є фенілметилом або 2-піридилметилом. о Переважний спосіб в рамках Способу 5, це спосіб, в якому одержували згадану сполуку Формули І, яку оо вибирали з 2-аміно-М-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл-1(К)-бензилоксилме о тил-2-оксоетил|-ізобутираміду і
Ф 2-аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2,
З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил-2-метил-пропіонаміду.
Інший переважний спосіб в рамках Способу 5, це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ША, о 9 Хе де МОЯ Мн,
Ме-М :
М хо
ША . бо Інший переважний спосіб в рамках Способу О, це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ПІВ,
по
М о в) Ме н ис сЕсНни-М : 2
М - т Ге)
М Х в)
КЕ
-
Е пВ .
Інший переважний спосіб в рамках Способу МУ, це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІА,
Го) 1) Ме ме М : Мн, | М хо (в)
В с 29 ША . о
Інший переважний спосіб в рамках Способу МУ, це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ПІВ, т-е-
Км со о о) Ме
Щ ХА уче о
М У МН.
Ссесну-М : и со
МЕ х Ге) о | «в)
Е і -
Е «
В .
Й ШИ Й | | ші с Інший переважний спосіб в рамках Способу Т, позначений, як Спосіб Х, це спосіб в якому згаданою кислотою є трифтороцтова кислота. . "» Переважний спосіб в рамках Способу Х, позначений, як Спосіб М, це спосіб, в якому Б З є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії б, згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с, згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти. -і Переважний спосіб в рамках Способу У, позначений, як Спосіб 7, це спосіб, в якому Б є метилом або о 2,2,2-трифторетилом і В? є фенілметилом або 2-піридилметилом.
Переважний спосіб в рамках Способу 7, це спосіб, в якому одержували згадану сполуку Формули І, яку о вибирали з о 50 2-аміно-М-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл-1(К)-бензилоксилме тил-2-оксоетил|-ізобутираміду і
І) 2-аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2,
З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил-2-метил-пропіонаміду.
Інший переважний спосіб в рамках Способу 7, це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ІА, о Ге) (9) Н Ме ко Ме «ук,
Ме-м І
М- х 9 бо о 65 ША .
Інший переважний спосіб в рамках Способу 7, це спосіб, в якому одержували сполуку Формули ПІВ,
ре
МК й
Го) о Ме
ХХ ря свои 1 1 Мн,
М хо в)
Е
Е нів -
Цей винахід також стосується способу одержання сполуки Формули ХХ, е к-ї
Ї о "І.тартрат
Мт н хх Я що включає наступні послідовні стадії: а) взаємодію згаданого гідрохлориду метилового естеру 4-оксопіперидинкарбонової кислоти з «М дитретбутилдикарбонатом і триетиламіном в ізопропіловому етері з утворенням 1-(1-диметилетилового) о
З-метилового естеру 4-оксо-1,3-піперидиндикарбонової кислоти;
Б) взаємодію згаданого 1-(1-диметилетилового)-3-метилового естеру 4-оксо-1,3-піперидиндикарбонової кислоти з бензилбромідом і карбонатом калію в тетрагідрофурані з утворенням 1-(1-диметилетилового)
З-метилового естеру 4-оксо-(фенілметил)-1,3-піперидиндикарбонової кислоти; (Се) с) взаємодію згаданого 1-"1-диметилетилового) З-метилового естеру 4-оксо-(фенілметил)-і ,З-піперидиндикарбонової кислоти з метилгідразином в оцтовій кислоті і метилтретбутиловому етері з о утворенням 1,1-диметилетилового естеру со 2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-За-(фенілметил)-5Н-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти; і а) взаємодію 1,1-диметилетилового естеру о 2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-За-(фенілметил)-5Н-піразолі4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти з ї- трифтороцтовою кислотою Кк! утворенням (Зак)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-За-(фенілметил)-ЗН-піразолі4,3-с|Іпіридин-З-ону; е) взаємодію згаданого « (Зак)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-За-(фенілметил)-ЗН-піразолІ4,3-с|Іпіридин-З-ону з І-винною кислотою в ацетоні і воді з утворенням згаданої І -тартратної солі формули ХХ. - с Цей винахід частково стосується способу, як викладено в попередньому розділі, в якому згадану І-винну а кислоту додають без виділення згаданого "» (Зак)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-За-(фенілметил)-ЗН-піразолі4,3-с|Іпіридин-3-ону. Зокрема, сполуку формули ХХ виділяють у вигляді дигідрату. Бажану кристалічну форму виділяють з прийнятної суміші розчинників шляхом охолодження. -і Цей винахід також стосується поліморфної форми дигідрату сполуки формули ХХ:
Ме (ав) м-й -І лартрат о Топ 4) н хх .
Цей винахід також стосується поліморфної форми, що має координати атомів і еквівалентні ізотропічні коефіцієнти зсувів, як викладено далі в Таблиці 1. Цей винахід також частково стосується поліморфної форми,
Ф) що має рентгеноструктурну кристалічну форму згідно до Фігури 1. ка Фігура 1 показує рентгеноструктурну кристалічну форму сполуки Формули ХХ, яку зняли на дифрактометрі
Зіетепз КЗКАЛ/. Кристалічна структура показує, що сполука є дигідратом І -тартратної солі згаданої сполуки. во Наступні схеми ілюструють синтез сполук Формули ІІ і Ш. Символ "" показує стереохімічний центр. На схемах "Рії" використовують для позначення будь якої прийнятної амінозахисної групи відомої спеціалісту в цій галузі. В описі для кожної наступної схеми, показано, що переважною амінозахисної групою Р'ї є амінозахисна група ВОС, хоча і зрозуміло, що можуть бути використані і інші амінозахисні групи. б5
Схема 1 . ; о о о бу що щи
М ботх вини т
Це та | 1
РА
70 ь - у; - р и я --- Їх ---
М М й і І Ї за Рп іс (0) або (Ц)-ВИННА КИСЛОТА те
Сполуки Формули ІМ, в яких АЇК є метилом або етилом, В, 82 та Р'ї такі, як зазначено вище, наприклад, сполуки формули Те, одержували, як викладено в Схемі 1 або Та. Згідно до Схеми 1, стадія а, сполуку формули 1а змішували з реакційно інертним полярним апротонним розчинником таким, як ацетон, метилетилкетон, ДМФА (диметилформамід) або, переважно, тетрагідрофуран при температурі від приблизно 0"С до кімнатної температури, переважно при кімнатній температурі. До розчину додавали К2-Х, в якій Х є групою, що сч відходить такою, як галоген або алкіл- або арилсульфонат; основу таку, як третбутоксид калію або карбонат Го) такий, як Г»СО»з, Св»СО»з або, переважно, карбонат калію; і необов'язково реагент фазового переносу такий, як йодид калію або йодид тетрабутиламонію, У випадку, коли в якості основи використовується карбонат калію, переважно реагент фазового переносу не використовується. Переважно що, коли Б 2 є бензилом, К2-Х є с зо бензилбромідом і що, коли К2 є 2-піридиилметилом, К2-Х є гідрохлоридом піколілхлориду. Після перемішування при температурі від приблизно -207С до приблизно 70"С протягом приблизно від 2 до 16 годин, переважно від о 60"С до приблизно 65"7С протягом приблизно 12 годин, продукт виділяли з реакційної суміші згідно з методикою с добре відомою спеціалісту в цій галузі. Цю стадія переважно виконують як викладено в Приготуванні П'ять,
Стадія 0, нижче. о
Згідно до стадії Б, похідне гідразину реагувало з сполукою Формули 1р. Переважно похідним гідразину є 7090 М водний розчин СЕзСНоМНМН» (трифторетилгідразин) або безводний СНзЗМНМН» (метилгідразин), який використовується у вигляді водного розчину в етанолі, воді або толуолі. Коли використовують 70905 розчин трифторетилгідразину більш переважно, що 7095 водний розчин СЕЗСНОМНМН» екстрагують толуолом. До розчину сполуки Формули 15 в органічному розчиннику такому, як етанол, толуол або, переважно, метил « третбутиловий етер (МТБЕ), спочатку додають безводний 2,2,2-трифторетилгідразин або метилгідразин, потім пл») с оцтову кислоту. Переважно, використовують МТБЕ для попередження перегріву реакційної суміші. Реакційну суміш нагрівають від приблизно 507С до приблизно 1107С протягом від приблизно ЗО хвилин до 24 годин, ;» переважно при приблизно 60"С протягом від приблизно 12 до приблизно 15 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і нейтралізують водним розчином основи такої, як Мансо з, Коли
Використовують тут термін "кімнатна температура" розуміють температуру приблизно 2070-2570. Органічний -І шар відокремлювали і обробляли за стандартними методами відомими в цій галузі одержуючи сполуку формули 1с. Цю стадія переважно виконують, як викладено в Приготуванні П'ять, Стадія Е, нижче. о Згідно стадії с, кислоту таку, як НСІ в ІПЕ або етанолі, трифтороцтову кислоту (ТФО) або алкілсульфонову оо кислоту таку, як метансульфонова кислота, додавали до розчину сполуки формули 1с в реакційно інертному 5р органічному розчиннику такому, як ЕН, ІПЕ або, переважно, СН 2Сі». Суміш перемішували протягом від о приблизно 1 до 12 годин, тоді охолоджували від приблизно 0"С до приблизно кімнатної температури, переважно
Ф до кімнатної температури. Після завершення реакції до суміші додавали основу таку, як триетиламін або
МНАОН. Суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури, розводили органічним розчинником і обробляли за стандартними методами відомими в цій галузі, одержуючи сполуку формули 14. Альтернативно і переважно, в сполуки формули 14 можуть використовуватись в наступній стадії без виділення. Стадію с Схеми 1 переважно виконують в комбінації із стадією а Схеми 1, як викладено в Приготуванні П'ять, Стадія Е, нижче.
Ф) Згідно стадія а, (0)- або (І )-винну кислоту, переважно (І )-винну кислоту, додавали до сполуки формули та ка в ацетон/вода (від приблизно 8:1 до приблизно 9:1) приблизно при кімнатній температурі. Суміш перемішували при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури кипіння розчинника суміші протягом від во приблизно 1 години до протягом ночі, наприклад, 18 годин, переважно від 15 до 18 годин. Переважно сполуку формули те виділяли у формі кристалічного дигідрату. Тоді тверду речовину фільтрували, збирали і промивали холодним ацетоном, одержуючи сполуку формули Те, яка представляла собою, переважно, один енантіомер (5)-тартрату. Це переважно виконують, як викладено в Приготуванні П'ять, Стадія Е, без виділення вільно основної сполуки. б5
(в) й о о дюн су нас соде толусл на вва 7 сан
М мтно М осної
ІПЕЛЕА
! (Вос))О о о снункн, сОдде бромід сорме
АСОН/МТБЕ карбонат і РИ калію М се о /е Ме е -М -й - / о Ії о Й і винна кислота то ацетопвом «Ктартрат і Ри М Ра т Рп бос й н
Схема 1а
Схема 2 й Е с он / / -- Е 6 ю о н Ге) но. і -ї- . І І о
Ду о о Мн, вон га 2 с й 9 в, Ф - гО- Ф но о уд о со о Їй
Я нн ав
Ме 2а ї-
Сполуки Формули М, в яких КЗ є дифторбензилоксиметилом, В2? є алкілом, арилом або заміщеним арилом і
Риї є амінозахисною групою, наприклад, сполуки Формули 24, одержували, як викладено в Схемі 2, Згідно стадії є, до розчину М-ВОС-серіну, переважно, М-ВОС-(0)-серіну, сполуки Формули 2а, в ТГФ/ІДМФА (приблизно від 1:1 до приблизно 2:1) приблизно при 0"С додавали н-Ви!і або розчин третбутоксиду калію. Реакційну суміш « 20 перемішували приблизно при 0"С протягом від приблизно 10 до приблизно 30 хвилин, переважно 20 хвилин, ш-в с потім додавали 2,4-дифторбензилборомід. Після нагрівання до кімнатної температури і перемішування протягом від приблизно 6 до приблизно 24 годин, реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення ІТФ і :з» додавали водний розчин кислоти такої, як ТМ НС до одержання суміші з рН приблизно 3. Реакційну суміш розділяли між водою і органічним розчинником таким, як метиленхлорид (СН 5Сі») або ІПЕ. Органічний розчин обробляли використовуючи стандартні методи відомі в цій галузі одержуючи сполуку формули 26, переважно, - що має К-конфігурацію, також відому, як (О0)-енантіомер.
Згідно стадії ї, до розчину сполуки формули 25 в органічному розчиннику такому, як ТГФ, СН»Сі», ІПЕ або їх о суміш, переважно СНоСіІ»/ЛПЕ (приблизно 1:1), додавали алкіл або арилсульфонову кислоту таку, як о метансульфонова кислота. Тверду речовину фільтрували і промивали сумішшю СНьСІ»ЛПЕ (1:11) одержуючи 5р сполуку формули 2с, переважно, що має К-конфігурацію, також відому, як (О0)-енантіомер. («в Згідно стадії 4, до розчину сполуки формули 2с в ТГФ/вода (приблизно 4:1) додавали
Ф 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метил-пропіонової кислоти і алкіламін такий, як триетиламін. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1-24 годин і гасили водним розчином кислоти такої, як 1095 водний розчин лимонної кислоти. Суміш розділяли в органічному Возчиннику такому, як етилацетат і органічний шар відокремлювали і обробляли використовуючи стандартні методи відомі в цій галузі одержуючи сполуку формули 2сі, переважно, що має К-конфігурацію, також відому, як (Ф) (0)-енантіомер. ка Сполуку Формули М в якій ВЗ є бензилоксиметилом і Ргі є Вос одержували, як викладено в Приготуванні Три,
Стадії А і В, нижче. Сполуки, в яких Р'і є амінозахисною групою іншою ніж Вос одержували замінюючи прийнятне бо похідне М-захищеного А-метилаланіну на М-третбутилоксикарбоніл-А-метилаланін. Прийнятне похідне
М-захищеного А-метилаланіну, якщо не може бути отримано з комерційних джерел, може досить легко бути одержане з А-метилаланіну, згідно методів добре відомих середньому спеціалісту в цій галузі. б5
Схема 3 и у з с й то Аня ЛИ сне н У Ге о Ме Ме
М (в) М (За) (0)- або (І.)-ВИННА КИСЛОТА І;
Й
- т І АД ок окт у пе і б о Ме ме (Ц-ХНВИННА КИСЛОТА Ш (35)
Зе
Сполуки Формули ІЇ, ПШ ї Зс, в яких в, вів такі, як зазначено вище одержували згідно Схеми 3. Згідно стадії й, сполуки Формули ІМ (Те), переважно один енантіомер (І)-тартратної солі, суспендували при температурі від приблизно -687С до приблизно -457С, переважно від приблизно -687С до приблизно -607С і більш переважно приблизно при -68"С в реакційно інертному розчиннику, переважно етилацетаті. Додавали органічний амін такий, як діізопропілетиламін, триметиламін або триетиламін, переважно триетиламін. Під час додавання органічного аміну температуру піддержували в межах від приблизно -687"С до приблизно -457С і переважно від приблизно -687"С до приблизно -60"С. Реакційну суміш перемішували протягом від приблизно 30 до приблизно 120 хвилин при температурі від приблизно -787С до приблизно -457С. Одержана суспензія містила суміш вільної основи сполуки Формули ІМ і сіль винної кислоти органічного аміну. До цієї суспензії додавали органічний амін СМ такий, як дізопропілетиламін, триметиламін або триетиламін, переважно триетиламін. Під час додавання о температуру реакційної суміші підтримували нижче -507С. До цієї реакційної суміші, яка містила сіль винної кислоти органічного аміну, додавали сполуку Формули М, підтримуючи температуру реакційної суміші в межах від приблизно -68"С до приблизно -457"С. Потім додавали конденсуючий реагент такий, як ангідрид пропанфосфонової кислоти протягом часу від приблизно 5 хвилин до приблизно 30 хвилин. Температуру |се) повільно підіймали від приблизно -257С до приблизно 0"С, переважно до приблизно -207С протягом наступної о години. Реакційну суміш обробляли використовуючи стандартні методики відомі в цій галузі одержуючи сполуку
Формули ІІ, що переважно має абсолютну і відносну За(К), 1(К) конфігурацію. со
Згідно стадії і, до сполуки Формули М в реакційно інертному розчиннику такому, як СН СІ», ІПЕ або ТГФ о додавали кислоту таку, як НСІ в ЕЮН, або метансульфонову кислоту, або трифтороцтову кислоту в СНоСі» при температурі від приблизно 0"С до кімнатної температури. Суміш перемішували протягом від приблизно 40 і - хвилин до приблизно 4 годин при кімнатній температурі, і потім до розчину додавали насичений водний розчин основи такої, як Ма».СО3 або МансСО»з для одержання нейтрального (7,0)рН. Органічний шар відокремлювали і обробляли за стандартними методами відомими в цій галузі одержуючи сполуку Формули ІІІ, що переважно має « абсолютну і відносну За(К), 1(К) конфігурацію.
Згідно стадії |, до розчину сполуки Формули ПШШ в спирті такому, як метанол, етанол або ізопропанол, т с переважно ізопропанол, додавали І1-(ж)-винну кислоту. Коли використовували метанол або етанол реакційну ч суміш перемішували від приблизно 71 години до приблизно 12 годин і потім фільтрували і фільтрат ни концентрували. В деяких випадках, неочищений залишок розводили органічним розчинником таким, як етилацетат, нагрівали і повільно охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували і сушили одержуючи сіль І-(ї)-винної кислоти сполуки Формули Зс, що переважно має абсолютну і відносну За(К), 1(К) - конфігурацію. о Вихідні матеріали і реагенти, що використовувались в способах цього винаходу можуть бути одержані з комерційних джерел або можуть бути синтезовані згідно методів добре відомих спеціалісту в галузі органічна о хімія. Зокрема, гідрохлорид метилового естеру 4-оксо-(фенілметил)-3-піперидинкарбонової кислоти може бути о 50 одержаний, як викладено в Приготуванні П'ять, Стадія А нижче або, альтернативно, може бути одержаний, як викладено Нойтап, М. і Єгіпієгі, А., У. Нейегосусіїс Спет., 1965, 2, 326.
І) Під терміном "реакційно інертний розчинник", що тут використовується, слід розуміти розчинник який не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними продуктами або кінцевими продуктами за умов які найбільш придатні для одержання бажаного продукту. Згаданим реакційно інертним розчинником на стадії а є розчинник, який розчиняє сполуку Формули ІМ, що є вільною основою.
Ге! Під терміном "органічний амін", що тут використовується, слід розуміти нижчій алкіл амін, такий, як триетиламін, триметиламін або діїзопропілетиламін; або циклічний амін, такий, як піперидин, піролідин або де М-метилморфолін.
Наступні приклади приведені лише з ціллю ілюстрації і не призначені для обмеження описаного винаходу. 60 Для колонкової хроматографії використовували силікагель. Температуру плавлення визначали на приладі
Виспі 510 і не коректувались. Спектри протонного ЯМР знімали на Магіап ХІ-300, ВгиКкег АС-300, Магіап Опіу 400 або ВгикКег АС-250 при 257С. Кваліфікований спеціаліст в галузі органічна хімія повинен розуміти, що дані
ЯМР одержані тут, можуть бути зняті і на інших приладах, що одержані з різноманітних комерційних джерел, добре відомих спеціалістам в цій галузі. Хімічний зсув виражали в мільйонних частках відносно б5 тетраметилсилану.
Основна Процедура А: (При знятті Вос-захисної групи з Вос-захищеного аміну використовували концентровану НС): Вос-захищений амін розчиняли в мінімальній кількості етанолу і одержаний розчин охолоджували до приблизно 0"С і додавали концентровану НСІ (зазвичай приблизно 1-4мл на ммоль
Вос-захищеного аміну) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом від приблизно однієї години до приблизно 2,5 годин (або протягом часу, якого достатньо для повного перетворення вихідного матеріалу у більш полярний продукт, який визначається тонкошаровою хроматографією). Одержаний розчин або суспензію концентрували і залишок декілька разів розчиняли в етанолі, який відганяли одержуючи вільний амін, який використовували без подальшої очистки або очистки, як визначено.
Приклад 1 70 Третбутиловий естер (1-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідро-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1(К)-бензилоксиметил-2- оксоетилкарбамоіл)-1-метилетил)-карбамінової кислоти і У ій
Мах. Го)
М о г. уй т ме Ме
До сухої, промитої азотом 1 літрової, 4 горлої, круглодонної колби, спорядженої механічною мішалкою, азотним конденсатором, термопарою і воронкою для додавання, додавали
За-бензил-2-метил-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он (І)-тартрат (одержали згідно Приготування
Один, Стадія 0, 66,09г, 0,168моль, 1,12 еквівалентів) і етилацетат (ббОмл, 10 об'ємів). Одержували суспензію. сч ов Суспензію перемішували і охолоджували до внутрішньої температури від -68"С до -66"С. До охолодженої, перемішуємої суспензії через воронку додавали триетиламін (ТЕА, 58мл, 42,5г, 0,42моль, 2,8 еквівалентів). (8)
Внутрішню температуру під час додавання підтримували в межах від -68Т до -66"С. Реакційну суміш нагрівали протягом приблизно 1,5 години піднімаючи внутрішню температуру до приблизно -527С. До реакційної суміші (яка є суспензією тартратної солі триетиламіну і вільної основи Ге зо За-бензил-2-метил-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он (І)-тартрату) протягом 5 хвилин додавали триетиламін (96,5мл, 7Ог, О,б9моль, 4,6 еквівалентів). Внутрішню температуру під час додавання підтримували в о межах від -5376С до -БО0"С. До реакційної суміші однією порцією додавали с
З-бензилокси-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)пропіонову кислоту (одержали згідно
Приготування Три, Стадія В, 57,07г, О,15О0моль, 1,0 еквівалентів). Внутрішню температуру під час додавання о підтримували в межах від -557С до -507С. До реакційної суміші додавали ангідрид лропанфосфонової кислоти ї- (АПФК, 18Омл, 190г, 2,0 еквівалентів) у вигляді 5095 розчину ангідриду пропанфосфонової кислоти в етилацетаті.
АПФК додавали протягом 15 хвилин і внутрішня температура під час додавання зростала до приблизно -307С.
Реакційну суміш нагрівали до приблизно -30"С протягом приблизно 0,5 годин. Реакційну суміш виливали у енергійно перемішуєму суміш діїзопропілового етеру (ПЕ, ббОмл, 10 об'ємів) і води (ббОмл, 10 об'ємів). « Одержану біфазну суміш перемішували 1 годину і потім реакційну суміш залишали для розділення. Водну з с частину декантували і органічний шар послідовно промивали водним НС! (1М, 16ббмл, 2,5 об'ємів, 1,3 еквівалентів), 1095 водним Ма»СОз (З3ЗОмл, 5 об'ємів, 2,1 еквівалентів), і 1595 водним Масі (165мл). Промиту ;» органічну фазу концентрували під вакуумом до меншого об'єму і до концентрату додавали ІПЕ (ЗООмл, приблизно 5 об'ємів). Розчин знову концентрували під вакуумом до меншого об'єму. До концентрату додавали
ПЕ (ЗЗОмл, приблизно 5 об'ємів) і розчин нагрівали в атмосфері до внутрішньої температури приблизно 67"С. -І Спостерігали утворення залишку і суспензію охолоджували до внутрішньої температури приблизно 17С протягом 1 години при перемішуванні. Осад фільтрували і сушили під вакуумом приблизно при 507"С одержуючи 54,85г о вказаної в заголовку сполуки (вихід 60,4905). 2) Приклад Два 2-Аміно-М-(2-(За(Кк)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразол-І4,3-с|Іпіридин-5-іл-1(К)-бензилок о силметил-2-оксоетиліізобутирамід (І -тартратна сіль) 42) о ту як 5Б М о сон
Ге бок нот ко ма Ме соон
До Бл, 4 горлої, круглодонної колби спорядженої механічної мішалкою, термопарою, конденсатором і бо воронкою для додавання, додавали послідовно
За(К)-бензил-2-метил-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он (О)-тартрат (одержали згідно
Приготування Один, Стадія О, 60,57г, 0,1Омоль, 1,0 еквівалент) і метиленхлорид (400мл, 6,7 об'ємів). Суміш перемішували одержуючи чистий розчин і розчин охолоджували до внутрішньої температури від -107С до -570.
До охолодженого, перемішуємого розчину додавали трифтороцтову кислоту (ТФО, 180мл, 3,0 об'ємів/23,6 бо еквівалентів/2,33моль) таким чином, щоб внутрішня температура не підіймалася вище -57"С. Додавання здійснювали протягом приблизно 10 хвилин. Реакційну суміш повільно нагрівали до 8"С протягом 1 години. При підтримуванні внутрішньої температури в межах 107С-209С, до реакційної суміші, що мала рН більше ніж 8 повільно додавали Ма»СО»з (1,0М, 1200Омл, 12 еквівалентів/12моль). Реакційну суміш залишали для розділення і органічну фазу декантували. Водну фракцію екстрагували метиленхлоридом (2х100мл, 1,65 об'ємів кожна).
Об'єднані органічні екстракти промивали водою (100мл). Промиту органічну фракцію концентрували до меншого об'єму за допомогою перегонки при атмосферному тиску і до концентрату додавали етилацетат (200Омл, 33 об'ємів). До етилацетатного розчину додавали розчин І-винної кислоти (15,05г, О,1Омоль/1 еквівалент) в метанолі (бОмл, 1 об'єм). Реакційну суміш нагрівали і метанол відганяли. Відгонку продовжували до внутрішньої 70 і верхньої температури 7770-78" і потім реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1-2 годин. Реакційну суміш охолоджували до приблизно 157"С протягом декількох годин. Осад фільтрували, промивали етилацетатом (200мл) і сушили протягом ночі під вакуумом приблизно при 50"С одержуючи 60,79г вказаної в заголовку сполуки (вихід 92,7905).
Приклад Три
Третбутиловий естер (1-(2-(1(К)-(2,4-диФторбензилоксиметил)-За(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3За,4,6,7-гекс агідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетилкарбамоіл)-1-метилетил)карбамінової кислоти св. р Е
С о --Мй Е чи Ку
Мах го! ка о й Усне» ме Ме с
До сухої, промитої азотом 0,5 літрової, 4 горлої, кругло донної колби, спорядженої мішалкою, азотним о конденсатором, термопарою і воронкою для додавання послідовно додавали
За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)--2,3а,4,5,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-З-он (І)тартрат (одержали згідно Приготування Два, Стадія О, 10,35г, 0,0224моль, 1,12 еквівалентів) і етилацетат (11Омл, 10 (Те) об'ємів). Утворювалась суспензія. Суспензію перемішували і охолоджували до внутрішньої температури від -68"С до -60"С. До охолодженої, перемішуємої суспензії Через воронку додавали триетиламін (ТЕА, 7,75мл, - 5,66бг, О,05бмоль, 2,8 еквівалентів). Внутрішню температуру під час додавання підтримували в межах від -687С со до -60"С. Реакційну суміш нагрівали протягом приблизно 1,5 години піднімаючи внутрішню температуру від приблизно -627С до -52"С. До реакційної суміші (яка є суспензією тартратної солі триетиламіну і вільної о
ОСНОВИ - За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3а,4,5,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он - (О)-тартрату) протягом 5 хвилин додавали триетиламін (12,7мл, 9,30г, О0,092моль, 4,6 еквівалентів). Внутрішню температуру під час додавання підтримували в межах від -627С до -50"С. До реакційної суміші однією порцією додавали 2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-3-(2,4-дифтор-бензилокси)пропіонову кислоту « (одержали згідно Приготування Чотири, Стадія С, 8,34г, 0,02Омоль, 1,0 еквівалентів). Внутрішню температуру під час додавання підтримували в межах від -607С до -587С. Ангідрид пропанфосфонової кислоти (АПФК, 24мл, 8 с 25,5Гг, 2,0 еквівалентів) у вигляді 5095 розчину ангідриду пропанфосфонової кислоти в етилацетаті розводили ц етилацетатом (24мл, 2,2 об'ємів) і охолоджували до приблизно -457"С. Розчин АПФК додавали до реакційної "» суміші. АПФК додавали протягом 15 хвилин і внутрішню температуру протягом приблизно 1 години обережно підіймали до приблизно -19"С. Реакційну суміш виливали в інтенсивно перемішуєму суміш діїзопропілового 5 етеру (ІПЕ, 10Омл, 9, Тоб'ємів) і води (100мл, 9,1 об'ємів). Одержану біфазну суміш перемішували протягом 5 -І хвилин і потім реакційну суміш залишали для розділення. Водну фазу декантували і органічну фазу промивали послідовно водним НСІ (0,5М, 5Омл, 4,5 об'ємів, 1,3 еквівалентів), насиченим водним МаНсо» (5Омл, 4,5 о об'ємів, «2,5 еквівалентів), і 15906 водним Масі (5бмл). Промиту органічну фазу концентрували під вакуумом (95) одержую !-масло. Масло перемішували з гексаном (50мл, приблизно 2,5 об'ємів) одержуючи склоподібну тверду о 50 речовину, 13,75г (вихід неочищеного 96,85). Тверду речовину розчиняли в хлороформі і концентрували під вакуумом одержуючи масло. Процедуру гексаном повторювали. В кінці кінців, одержане масло перемішували з 42) гексаном протягом 16 годин. Одержану тверду речовину фільтрували одержуючи 10,45г вказаної в заголовку сполуки (вихід 73,60).
Приклад Чотири 2-Аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторети о л)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил)-2-метилпропіонамід ву й У А
І
60 Мох ге)
Бай Ге! (в) кон ме Ме
З третбутилового естеру бо (1-(2-(1(К)-(2,4-Дифторбензилоксиметил)-За(К)-піридин-2-оксо-етилкарбамоіл)-1-метилетил)карбамінової кислоти (одержали згідно Прикладу Три, 17,5г, 25,3ммоль) знімали захист згідно способу описаному в Основній
Процедурі А одержуючи безбарвну тверду речовину. Продукт розтирали з діетиловим ефіром одержуючи вказану в заголовку сполуку. (13,6бг, 90905): тАрсі МС (МАН) "591.
Приклад П'ять щи
Я АХ
Ї
70 Му о соон ка ї « н-|-он р. Кок но-ї-н : мі Ме сон 2-Аміно-М-11--2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-|З-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2, 19 З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл|-етил)-2-метилпропіонамід І-(ї) тартрат
До розчину 2-аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2,
З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил)-2-метиллропіонаміду (одержали згідно Прикладу Чотири, 370г, О,бмоль) в метанолі (407Омл) в 12л круглодонній колбі спорядженій механічною мішалкою додавали
І -()-винну кислоту (90г, О0,бмоль). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 90 хвилин приблизно при 227С, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок розводили етилацетатом (456Омл), нагрівали приблизно до 70"С і повільно охолоджували до кімнатної температури приблизно 17 годин. Осад фільтрували і сушили одержуючи білі кристали, Тпл. 188-189" (348,46г, вихід 76905). ІН ЯМР (меон, а4) 5: 8,28 (д, 1Н), ря 7,59 (т, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 7Н), 6,92 (т, 1Н), 5,2 (т, 1Н), 4,56 (шс, ЗН), 4,36 (с, 2Н), сч 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,13-4,06 (м, 71Н), 3,78 (д, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 3,18-2,96 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 2Н), 1,57 (о) (д, 6Н). МС: МН. 611. (а)?99 122,03 (с-11,9, МеОН).
Приклад Шість
Один кристал піддавали рентгеноструктурному аналізу. Представлений кристал досліджували і 1 со зо ангстремний набір даних (максимум 86/52-0,5) знімали на дифрактометрі Зіетепз КЗКАЛ/. Атомні коефіцієнти розсіяння брали з Міжнародних таблиць по рентгеноструктурній кристалографії. / Всі кристалографічні о розрахунки полегшували використовуючи систему ЗНЕЇ ХТІ..2 Всі дифрактометричні дані знімали при кімнатній СО температурі. Дані кристалу, дані, що були зняті і оброблені параметри приведені в Таблиці І нижче. о
Експериментальна структура одержана з використанням загальних методів. Ця експериментальна структура була удосконалена як звичайно. Позиції воднів розраховані всюди де можливо. Водні метильних груп і водні біля - атомів азоту і кисню були розміщені за розрахунками методом Фурн'є. Параметри воднів додавали до вирахуваного коефіцієнту але не уточнювали. Зсуви розраховували на кінцевому етапі з найменшої кількості уточнень і всі були менше ніж 0,1 від їх відповідних стандартних похідних. Кінцевий К-індекс дорівнював « 4,95965. Розраховане кінцеве значення Фурн'є показало, що втрати або зміщення електронної густини не було виявлено. - с Уточнену структуру одержали використовуючи пакет ЗНЕЇ ХТІ (Фігура 1). Абсолютну конфігурацію визначали и з відомої конфігурації І-винної кислоти. Координати, анізотропні температурні фактори, відстані і кути в ,» якості допоміжних матеріалів приведені в Таблицях з ІІ по МІ. -
АоПараметититу 000001 о о о розміри комірки а-8,235(3) А ши с-8,106(6) А
А-90,0 в-99,41(237 г-90,02 - З о М-1034 4(6) А з 7
Бутяенларамети 00111 б5
СОкВ 1 вторинний екстенційний фактор, у52(8)х104 а К - індекс-у/| |Бо|-|ІЕс|/х |Бо в сОг-(м (Бо2-Бс2)2Ц(т-в)| 12, де мІс(ЕЧо| 2171 і ге0,0005 2 с Ер 0,002уЕ2/віп(2ву Я д ую й 2 сч о
Ф зо о со щі зв м « 2 не с » - о с о о т ов о ю бо ісивисив) заз 111 де
Кути між зв'язками (7)
' ї5 сптуспвуюн тя 1 с о 190 ба | зв || з ов ї-о о со о з т « й З - » 4 - о с я.
Ф т ов о м - -2п(п?ах2О44ж. опКкатьо 12) яв х у 7 |в)
не | вм | взяв | вв | в ну 1вв010вля0овюв во нею ме 010вю 0520 нев | ою вої ляє 180 везе 010лова0лв во о в т6000явю0ззи во нев 0обвва000воа 00зва во нал 010ввов0звве во і ня воло» 0звю во не вве 00збвво0озва во нев ло 010ловов 0 во вдо вит 102 ов) вм 000вб7 0660 в 15 010вва ве во ну 1ввю010вмт 010491 ва 1 вве 010ввя 01 но 0вмо1ямю 0151 в вто 010зюб 1 во см 5 о як
Приготування Один о
Стадія А. 1-Третбутиловий естер 3-метилоеий естер 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти
Ге) со су (ав)
М - фодви
До суміші 7,00г (36,2ммоль) метилового естеру 4-оксопіперидин-3З-карбонової кислоти і 8,82г (72,3ммоль) 4,4-диметиламінопіридину в 200мл метиленхлориду приблизно при 0"С додавали розчин 7,88г (36,2ммоль) « дитретбутилдикарбонату в 15О0мл метиленхлориду приблизно 30 хвилин. Суміш нагрівали до кімнатної ту с температури і перемішували протягом приблизно 17 годин. Суміш концентрували і залишок розводили хлороформом і три рази послідовно промивали 1095 водним НСЇ, насиченим водним розчином бікарбонату з натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Мао5О) і концентрували одержуючи 9,18г чистого жовтого масла.
Стадія В. 1-Третбутиловий естер З-метиловий естер 3-(К,5)-бензил-4-оксо-піперидин-1,3-дикарбонової -І кислоти (в) (ав) со, (95) ге Ж Ї
СОВИ с До розчину сполуки одержали згідно Стадії А (5,00г, 19,4ммоль) в їмл ДМФА додавали 745мг (7 4ммоль) гідриду натрію (6095 дисперсія в маслі) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 15 хвилин. До перемішуємого розчину через канюлю додавали розчин 3,32г (194ммоль) бензилброміду в 15мл 59 ДМФА і суміш перемішували протягом приблизно 42 годин при кімнатній температурі. Суміш розводили
ГФ) етилацетатом і один раз промивали водою і чотири рази насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили т над Мазо), і концентрували одержуючи 6,Ог вказаної в заголовку Стадії В сполуки у вигляді жовтого масла. МС (СІ, МНз) 348 (МН).
Стадія с. Третбутиловий естер 60 За-(К,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3За,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти б5
В,
М-М
Ї о
Ї
СОВИ
Суміш сполуки одержаної згідно Стадії В (4,00г, 11,5ммоль) і 53Омг (11,5ммоль) метилгідразину в 100мл /о етанолу нагрівали із зворотнім холодильником протягом приблизно 8 годин. Суміш концентрували і залишок розводили 7О00мл толуолу і нагрівали із зворотнім холодильником протягом приблизно 17 годин. Суміш концентрували і залишок очищали хроматографією на силікагелі використовуючи в якості елюенту градієнт (15:85 об/об етилацетаттексан) до (75:25 об/об етилацетаттексан) одержуючи 2,6г вказаної в заголовку Стадія С сполуки у вигляді чистого безбарвного масла. МС (СІ, МНз) 344 (МН).
Стадія 0. За(К)-Бензил-2-метил-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-3-он (І )-тартрат сн, 7
ТВ сон ори зв бн---н
М соон н
До 2 літрової, круглодонної колби, спорядженої механічною мішалкою, воронкою і термопарою послідовно додавали третбутиловий естер.0ї СІ
За-("К,5)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової Кислоти (одержали о згідно Стадії С, 51,5г, О,15моль, 1,0 еквівалент) і метиленхлорид (515мл, 10 об'ємів). Суміш перемішували до утворення розчину, який охолоджували до внутрішньої температури 070-570. До охолоджуємої суміші додавали трифтороцтову кислоту (ТФО, 1ЗОмл, 192г, 1,68моль, 11,2ек.,, 2,5 об'ємів). ТФО додавали через воронку протягом 15 хвилин підтримуючи внутрішню температуру в межах 0"С-5"С. Реакційну суміш нагрівали до (Се) приблизно 207С протягом З годин і потім реакційну суміш охолоджували до 1070-1572. До охолодженої реакційної суміші протягом 20 хвилин додавали карбонат натрію (92г, 0,868моль) у воді (920мл). рН був 7,5. о
Реакційну суміш переносили у 2 літрову роздільну воронку і залишали для розділення. Органічну фазу со декантували і водну фазу екстрагували метиленхлоридом (1З3Омл, 2,5 об'ємів). Об'єднані органічні екстракти переносили до 2 літрового реактору і додавали І-винну кислоту (24,77г, 0,16бмоль, 1,1 еквівалентів), о розчинену в ацетоні (3З354мл, приблизно 7 об'ємів) і воді (44мл, приблизно 1 об'єм). Реакційну суміш їх перемішували і нагрівали приблизно при 38"С на протязі ночі. Одержану суспензію охолоджували до 07С-57С, гранулювали протягом 1 години, фільтрували. Тверду речовину промивали 100мл холодного ацетону і потім сушили під вакуумом при температурі 407"С-507С протягом 16 годин одержуючи 51,86г (вихід 87,995) вказаної в « заголовку Стадії О сполуки.
Приготування Два - с Стадія А. 1-Третбутиловий естер З-етиловий естер 4-оксо-3-піридин-2-іл-метилпіперидин-1,3-дикарбонової а кислоти и"? в) со, ав | Чодви пт с До розчину 1-третбутилового естеру З-етилового естеру 4-оксопіперидин-1,3-дикарбонової кислоти (одержали згідно способу Приготування Один, Стадія А, 10,34г, 38,2ммоль) в ДМФА (40мл) приблизно при 07С (ав) 50 додавали гідрохлорид піколілхлориду (5,7г, 34,7ммоль), карбонат калію (14,4г, 104,1ммоль) і йодид калію
Ф (5,76г, 34,7ммоль). Після перемішування приблизно при 07"С протягом приблизно 2 годин льодяну баню прибирали і додавали САВСО (97Змг, 8,6в8ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 30 хвилин і виливали у суміш води і ІПЕ. Органічний шар відділяли і промивали насиченим водним Мансо, і насиченим водним МасСіІ, сушили над Ма»5О); і концентрували під вакуумом. Неочищений залишок 25 кристалізували з гексану одержуючи білу тверду речовину (8,19г, вихід 6595). "Н-ЯМР (СОСІз) 5 1,17 (Т, ЗН), (Ф) 1,48 (с, 9Н), 1,55 (с, 2Н), 2,61 (м, 71Н), 2,71 (м, 1Н), 3,31-3,50 (м, ЗН), 4,11 (д, 2Н), 4,49 (д, тн), 7,06 ко (шс, 1Н), 7,17 (д,1Н), 7,54 (м.1Н), 8,40 (с.1Н).
Стадія В. Третбутиловий естер во З-оксо-За-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифтор-етил)-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти б5 уст,
М-Фй
Ї о
М хх
СОВИ -- 710 7096 водний розчин СЕзЗСНоОМНМН»о (325мл, 1,98бмоль) екстрагували толуолом (3х1200мл). До розчину сполуки одержаної згідно стадії А (бО0Ог, 1,655моль) в толуолі (9Ф0Омл) спочатку додавали об'єднаний толуольний екстракт, що містить безводний 2,2,2-трифторетилгідразин і потім оцтову кислоту (121,4г, 1,986бмоль).
Реакційну суміш нагрівали приблизно при 707С протягом приблизно 2 годин, потім додавали іншу порцію толуольного екстракту 7095 водного 2,2,2-трифторетилгідразину (50г). Реакційну суміш нагрівали приблизно при 75 80"С протягом приблизно 3,5 годин, охолоджували до кімнатної температури і розводили насиченим водним
МансСоОз (2л). Толуольний шар відділялли і промивали насиченим водним МасСі, сушили над Ма 550, і концентрували під вакуумом одержуючи масло (754,8г). Кристалізацією з суміші метанол/вода одержували бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (609,5г). "Н-ЯМР (СОСІв) 5 1,50 (с, 9Н), 2,53 (д, 1Н), 2,70 (шс, 2Н), 2,88 (шс, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 4,19 (м, 71Н), 4,46 (шс, 1Н), 4,63 (шс, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н).
Стадія С. За-Піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он урМоСЕ
М-М сч
Ї ге о
М н / х
Нн ди (Се)
Метансульфонову кислоту (11,6г, 121ммоль) по краплям додавали до розчину сполуки одержаної згідно ав) стадії В (10г, 24,2ммоль) в СНьЬСІ» (100мл) протягом приблизно 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували со протягом приблизно 1 години, охолоджували до приблизно 0"С, і через воронку додавали триетиламін (18,бмл, 133,1ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури протягом приблизно 1 години, додатково розводили ав
СНь»СІ» і промивали насиченим водним Масі, сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували під вакуумом "а одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (7,2 г). "Н-ЯМР (СОСІз) 5: 2,51-2,72 (м, 4Н), 3,35 (м, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 4,03 (м, 1 Н), 4,25 (м, 1 Н), 7,08 (д, 2Н), 7,51 (т, 1 Н), 8,37 (д, 1 Н).
Стадія р.
За-Піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-2,За,4,5,6,7-гексагідро-піразоліІ4.3-Іпіридин-3-он(О)-тартрат « 20 ум ш-в с Ті соон :» о но-і н / мо н--ОН
М х -І | соон н й о В суху і промиту азотом бл круглодонну колбу споряджену механічною мішалкою, що містила сполуку с одержану згідно стадії С (243г, 0,78моль) в суміші ацетон/вода (9:11, 2430мл) приблизно при 177С додавали
О0-(-)-винну кислоту (129г, 0,8бмоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, о фільтрували, тверду речовину збирали і промивали холодним ацетоном і сушили під вакуумом. Продукт
Ф одержували у вигляді жовтої твердої речовини (284г, вихід 78,8905).
Приготування Три
Стадія А. 2,5-Діоксопіролідин-1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метил-пропіонової кислоти (9) о (Ф, Мо А нн іме) Ме о Ме 60 Розчин М-гідроксисукциніміду (112г, 0,97Змоль), М-третбутоксикарбоніл-А-метилаланіну (197г, 0,969моль) і 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (186г, 0,970моль) в безводному дихлорметані (1,4л) перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 18 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш послідовно три рази промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і потім насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в 65 заголовку Стадії А сполуку у вигляді білої твердої речовини (256г, 8895): РВМС (М-18)7 318; "Н ЯМР - 250 МГЦ (СОСІ»з) 6: 4,91 (МН, шс, 1Н), 2,84 (--СО(СНОІ)2СО-, с, АН), 1,67 (Ме, с, 6Н), 1,48 (ВОС, с, 9Н).
Стадія В, 2(К)-3-Бензилокси-2-(2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніл-аміно)пропіонової кислоти
І) 9)
С и нос М
Н Ме 70 Ме
До розчину ої ЮО-О-бензилсеріну (10бг, 0,532моль) і вказаної в заголовку Стадії А сполуки (160Гг, 0,532моль) у суміші вода/діоксан (250/100Омл) повільно при кімнатній температурі додавали триетиламін (223мл, 1,6бмоль). Реакційну суміш нагрівали до приблизно 50"С і перемішували протягом приблизно 15 годин в атмосфері азоту.
Розчинник відганяли під вакуумом, додавали етилацетат, і суміш перемішували підкислюючи 1095 водним розчином НСІ до рН 2-3. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи вказану в заголовку Стадії В сполуку (200г, 99965): -Арсі МС (М-1)- 379; "Н ЯМР-З300 МГЦ (метанол-а4) 5: 7,69 (МН, д, 1Н), 7,32 (РИ, м, 5Н), 4,60 (СНСО5Н, м, 1 Н), 4,51 (СНР, с, 2Н), 3,81 (СНЬОБа, м, 2Н), 1,41 (Ме, с, 6Н), 1,40 (ВОС, с, 9Н).
Приготування Чотири
Стадія А. 2(К)-2-Третбутоксикарбоніламіно-3-(2,4-дифторбензилокси)пропіонова кислота
Е Е
2 сч нос свн, о
До розчину М-Вос-(0)-серіну (452г, 2,2026бмоль) у суміші ТГФ (7л) і ДМФА (Зл) приблизно при 0"С додавали розчин третбутоксиду калію (515,8г, 4,5963моль). Реакційну суміш перемішували приблизно при 07С протягом приблизно 30 хвилин, потім додавали 2,4-дифторбензилбромід (456,5г, 2,2051моль). Після нагрівання до іс), кімнатної температури, реакційну суміш концентрували під вакуумом видаляючи ТГФ. Реакційну суміш розділяли о між 4,5л Но і 4,5л ІПЕ. Шари розділяли і рН водного шару доводили 1М НСЇ до приблизно 3. Водний шар двічі екстрагували по 4л ІПЕ. Органічний розчин сушили над Ма»зО), і концентрували під вакуумом одержуючи жовту і) смолоподібну тверду речовину (518,0г, вихід: 70,9 95). ТН-ЯМР (СОСІз) 5 1,44 (с, 9Н), 3,73 (м, 1Н), 3,94 (д, Га») 1Н), 4,44 (шс, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 5,34 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н).
Зо Стадія В. Сіль метансульфонової кислоти 2(К)-2-аміно-3-(2,4-дифторбензилокси)-пропіонової кислоти т
Е Е
У «
СГ - Мебозн - с ноос МНВос ц До розчину продукту Стадії А (1,19г, 3,59ммоль) в СНоСі» ІПЕ (1:11, 12мл) через шприц протягом приблизно 10 "» хвилин додавали метансульфонову кислоту (1,72г, 17,95ммоль). Негайно з розчину випадав осад. Через приблизно 1 годину, тверду речовину фільтрували і промивали сумішшю СН»оСІ»ЛПЕ (1:11) одержуючи 939мМг продукту (вихід 8095). -І Стадія С. 2(К)-2-(2-Третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіоніламіно)-3-(2,4-дифторбензилокси)пропіонова кислота о Е Е (95) о 50 ча)
Ф 9)
Х Кон нос М
Н Ме
Ме
До розчину продукту Стадії В (52Омг, 14бммоль) у ТГФ/вода (4:11,10мл) додавали (Ф) 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер 2-третбутоксикарбоніламіно-2-метилпропіонової кислоти (438мг, 1,4бммоль) і
ГІ триетиламін (З3бОмг, 3,65ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 1 години і гасили 1095 водним розчином лимонної кислоти (1Омл). Через приблизно 15 хвилин додавали бор етилацетат (5Омл) і органічний шар відділяли і промивали насиченим водним Масі, сушили над Ма 2550, і концентрували під вакуумом одержуючи піну (534,1мг, вихід 8895). "Н-ЯМР (СО3О0): 5 1,38 (шс, 15Н), 3,77 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 4,52 (м, ЗН), 6,92 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н).
Приготування П'ять (Зак)-2,За.4,5,6,7-Гексагідро-2-метил-За-(фенілметил)-ЗН-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он, бв' (2К,35)-2,3-дигідроксибутандіоат (1:1)
уе
М-М
Д ів) "і лартрат
М н- 70 Стадія А: Гідрохлорид метилового естеру 4-оксо-1-(фенілметил)-З-піперидин-карбонової кислоти
Одержували розчин 1-бензил-4-піперідону (56,5кг, 1,0ек.) у толуолі (189л) при температурі від 157 до 25"С. У другий реактор завантажували толуол (659л), третбутоксид калію (71,9кг, 2,25ек.) і диметилкарбонат (51,5кг, 2,0ек.) при температурі від 1573 до 257"С. Одержану суспензію нагрівали до температури 80-9072. До суспензії повільно протягом 60-90 хвилин додавали розчин 1-бензил-4-піперідону в толуолі. Через 90 хвилин, реакційну суміш охолоджували нижче 15"С. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою (38,5кг, 2,25ек.) і водою т (367л). Фази розділяли. Органічний шар фільтрували відділлючи тверду речовину. Органічний фільтрат концентрували під вакуумом до об'єму приблизно 150л. До концентрованої суміші додавали толуол (799л).
Додаючи хлороводень (газ, 11,О0кг, 1,0бек.) одержували хлорводневу сіль, що випадали в осад. Суспензію перемішували при температурі від 107С до 157С протягом ЗО хвилин. Осад відокремлювали фільтруванням, промивали гексаном (13ЗОл) і сушили використовуючи вакуум одержуючи 79 4кг гідрохлориду метилового естеру 4-оксо-1-(фенілметил)-3З-піперидинкарбонової кислоти (вихід 97,895). Елементний аналіз розраховано для
С14Н47МОзеНОСЇ: С 59,3; Н 6,39; М 4,94; знайдено: С 59,7; Н 6,65; М 4,85.
Стадія В: Гідрохлорид метилового естеру 4-оксо-1-піперидинкарбонової кислоти
В чистий, сухий, промитий азотом реактор завантажували гідрохлорид метилового естеру 4-оксо-1-(фенілметил)-3-піперидинкарбонової кислоти (одержали згідно Приготування П'ять, Стадія А, 78,8кг, сч 29 1,0ек.), етанол (41бл), воду (340л) і 1095 паладій на вугіллі (каталізатор, 7,88кг, О,кг/кг). Суміш піддавали Го) гідруванню приблизно при тиску водню 45псі (32х10Укг/м2) і температурі в межах від 25С до 35"С протягом приблизно 18 годин. Після завершення реакції, реакційну суміш продували азотом і фільтрували видаляючи використаний каталізатор. Каталізатор промивали етанолом (150л). Фільтрат і промивний розчин концентрували «со під вакуумом до приблизно 57л. Продукт кристалізували повільним додаванням 2-пропанолу (227л). Суспензію охолоджували до 10-207"С і перемішували приблизно одну годину. Продукт відокремлювали фільтруванням, («в») промивали гексаном (7бл) і сушили під вакуумом приблизно 24 години одержуючи 43,2кг гідрохлориду со метилового естеру 4-оксо-1-піперидинкарбонової кислоти (вихід 80,095). Елементний аналіз розраховано для
СНІ МОз»еНСЇ: С 43,42; Н 6,25; М 7,23; знайдено: С 43,7; Н 6,59; М 7,19. (ав)
Стадія С: 1-(1,1-Диметилетиловий) З-метиловий естер 4-оксо-1,3-піперидинди-карбонової кислоти їч-
В чистий, сухий, промитий азотом, емальований реактор при температурі 15-25"С завантажували ізопропіловий етер (ІПЕ, З0Ол), гідрохлорид метилового естеру 4-оксо-1-піперидинкарбонової кислоти (одержали згідно Приготування П'ять, Стадія В, 42,бкг, 1,0ек.) і воду (153л). Після додавання триетиламіну (28,9Ккг, 1,Зек.) одержували густу білу емульсію. До реакційної суміші повільно додавали дитретбутилдикарбонат (52,6кг, « 20 5О0,л, 1,1ек.) після чого додавали ІПЕ одержуючи чистий біфазний розчин. Суміш перемішували при температурі ш-в від 157"С до 257"С протягом приблизно 12 годин. Після завершення реакції водний шар відокремлювали і с екстрагували ІПЕ (20л). Органічні екстракти об'єднували і промивали послідовно 1 М НОСІ (110л), водою (90л) і :з» насиченим розчином хлориду натрію (103л). Промитий органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію. Суміш фільтрували відокремлюючи нерозчинні домішки. Фільтрат концентрували за допомогою вакуумної перегонки одержуючи масло 1-31,1-диметилетил) З-метилового естеру - 4-оксо-1,3-піперидиндикарбонової кислоти. Приблизно збирали 4Ол (5Зкг) масла (сумарний вихід 9595).
Одержане масла негайно переносили в реактор і використовували на наступній стадії. о Стадія 0: 1-(1.1-Диметилетиловий) З-метиловий естер 4-оксо-3-(Фенілметил)-1,3-піперидиндикарбонової с кислоти
До промитої азотом колби, що містить1-(1,1-диметилетиловий) З-метиловий естер (ав) 4-оксо-1,3-піперидиндикарбонової кислоти (одержали згідно Приготування П'ять, Стадія С, 5Зкг, 4Ол, 1,Оек.)
Ф додавали тетрагідрофуран (ТГФ, 53бл) і карбонат калію (72кг, 2,бек.). Суспензію обробляли бензилбромідом (36б,Окг, 1,01ек.) протягом 10-15 хвилин. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником до повного проходження реакції (зазвичай від 12 до 18 годин). Суміш охолоджували до 20-25"С, фільтрували видаляючи солі, і відфільтровану речовину промивали ТГФ (134л). ТГФ відганяли від суміші частково вакуумною перегонкою і заміняли гептаном (402л). Одержану суспензію охолоджували до -5-57С і перемішували протягом приблизно (Ф) однієї години. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали гептаном (57л) і охолоджували до 0-107С,
ГІ сушили під вакуумом при температурі 45-557С одержуючи 50,1кг 1-(1,1-диметилетилового) З-метилового естеру 4-оксо-3-(фенілметил)-1,3-піперидиндикарбонової кислоти (вихід 69,296). ВЕРХ показала пік продукту 99,290 во приблизно на 12 хвилині. Умови ВЕРХ: колонка Іпіегвії С-8, 4,6х150мм; рухома фаза: 5095 ацетонітрил/вода; водна фаза: 1л води, Змл триетиламіну і їмл НзРоО) з рН 6,5; швидкість 1,О0мл/хвилину; визначення в ОМ 21Онм.
Стадія Е: 1.1-Диметилетиловий естер 2,3,3а,4,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-За-(Фенілметил)-5Н-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти
Метилгідразин високотоксичний з підозрою на канцерогенність агент, легкозаймистий і потенційно бе вибухонебезпечний. При його використанні слід притримуватись жорстких правил безпеки. При його використанні на робочому місці слід мати аптечку, підсушуючи агенти, ліквапакс і вогнегасники. Слід перевірити що рукава брансбойтів достатньо довгі, щоб достати до будь яких місць приміщення. Оскільки метилгідразин може реагувати з оксидами металів, реакційний реактор перед початком реакції слід перевірити на відсутність металічних частин. В чистому, емальованому, промитому азотом реакторі в метилтретбутиловому етері (МТБЕ, 208л) при 15-207С0 розчиняли 1-31,1-диметилетиловий) З-метиловий естер 4-оксо-3-(фенілметил)-1,3-піперидиндикарбонової кислоти (одержали згідно Приготування П'ять, Стадія ОЮ, 50,1кг, 1,О0ек.). До реакційного розчину додавали метилгідразин (7,6бкг, 1,15ек.). Після перемішування протягом приблизно ЗО хвилин, додавали оцтову кислоту (13,Окг, 1,бек.). Реакційну суміш повільно нагрівали із зворотнім холодильником (53-57"С) і витримували із зворотнім холодильником протягом'15-20 годин. Реакційну 7/0 буміш охолоджували до температури 20-257С. Реакційну суміш охолоджували до 5-10" і повільно додавали 10965 розчин бікарбонату натрію у воді (175л). Біфазну суміш розділяли і органічний шар промивали послідовно водою (175л) і насиченим водним розчином хлориду натрію (17бл). Водні промивні шари об'єднували і обробляли розчином вапна для руйнування залишків метилгідразину. Органічний розчин концентрували до об'єму 130-170л під вакуумом. Для висадження продукту до суміші додавали гептан (174л). Суспензію 7/5 перемішували 2 години при температурі 5-10"С. Тверду речовину відокремлювали фільтруванням, промивали холодним МТБЕ (З4л) і сушили під вакуумом при температурі 35-45" протягом 24 годин одержуючи 47,1кг 1,1-диметилетилового естеру 2,3,3а,4,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-За-(фенілметил)-5Н-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти (вихід 95,195). ВЕРХ показали пік продукту 99,195 приблизно на 5 хвилині. Умови ВЕРХ: колонка Іпіегзі! С-8, 4,6х150мм; 2о рухома фаза: 5095 ацетонітрил/вода; водна фаза: 1л води, Змл триетиламіну і їмл НзРОу з рН 6,5; швидкість 1,Омл/хвилину; визначення в ОМ 205нм.
Стадія Е. (Зак)-2,За.4,5,6,7-Гексагідро-2-метил-За-(Фенілметил)-ЗН-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-3-он, (2К,35)-2,3-дигідроксибутандісат (1:1)
Було встановлено, що проміжний вільний амін епімеризується як в розчині, так і у вигляді виділеної сч ов твердої речовини. Таким чином, стадія динамічного розчинення завершувалася одразу ж після стадії зняття захисту. У чистий, промитий азотом реактор завантажували метиленхлорид (471л) і 1,1-диметилетиловий естер і) 2,3,3а,4,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-За-(фенілметил)-5Н-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти (одержали згідно Приготування П'ять, Стадія Е, 47,Окг, 1,0ек.). Суміш перемішували і охолоджували до -5-576.
До реакційної суміші повільно додавали трифтороцтову кислоту (117кг, 7,бек.). Реакційну суміш нагрівали до Ге зо температури 20-30"С і перемішували протягом 12-15 годин. Реакційну суміш гасили повільно додаючи водний розчин 1095 карбонату натрію (48бл, 0,бек.) при температурі 5-157С. Органічний шар відокремлювали і водний о шар екстрагували метиленхлоридом (19л). с
Суміш ацетону (45бл), води (56,4л) і І-винної кислоти (22,бкг, 1,1ек.-) одержували у іншому реакторі.
Суміш винної кислоти об'єднували з органічним шаром при температурі 20-257"С. Одержану суспензію нагрівали о
Зз5 до температури 35-45" і перемішували протягом 8-18 годин (протягом ночі). Коли реакція закінчувалася ї- суспензію охолоджували і гранулювали при температурі 0-107С протягом від трьох до чотирьох годин і фільтрували. Продукт промивали сумішшю ацетон (40л) і вода (4,5л). Продукт сушили під вакуумом використовуючи слабе нагрівання (використовується, якщо випаровування ацетону приводить до охолодження розчину). Одержали 37,7кг « (Зак)-2,За,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-За-(фенілметил)-ЗН-піразолід4,3-с|піридин-З-он, з с (2К,35)-2,3-дигідроксибутандіоату (1:1) (вихід 70,1905). 5 як посилюють «СБ ОДЕРЖАННЯ сполук, с) Ж о, С13итів щ соус сг С, («в) З паз о СІ 4 а
ХХ 5 о ЩО ств со Й о рт (Я (95) КУ У с3 (бач, | сво М й ЛУ оз о с16 о ра реф о СИ 26, с Да т с1о м. І Од,оз З сяє ху спра ДБ Сус 77 й с» р о, т; у І (А лу су с 7
ОВ Ві в аа, Ов! , ад" с о ок. СУ Ом си Фіг. 1 бо Сава
Claims (1)
- Формула винаходу бо 1. Спосіб одержання сполуки формули ЇЇ в) Ме "0 (о; Н м АЖ ж й вм І : МН от шо! хи Е в) ЇМ 70 в якій В'є -(С1-С.д)алкілом, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору, ВІ є фенілметилом або 2-піридилметилом, ВЗ є -(С4-Св)алкіл-О-(Со-Св)алкілфенілом, в якому фенільний замісник необов'язково заміщений до трьох атомів фтору, та Рії - амінозахисна група, що включає: а) змішування прийнятної хіральної винної солі, що має структурну формулу ІМ р! оп О- або І -винна кислота, (ІМ) кі Й ж с К (8) н в якій В! та 22 такі, як зазначено вище, і органічного аміну в реакційно інертному розчиннику при температурі від приблизно -68"С до приблизно («о зо -40"С для одержання суспензії; Б) додавання сполуки формули М о І о о о иа МАР їч- Н Ме о Ме в якій ВЗ та Рг такі, як зазначено вище, до згаданої суспензії з утворенням реакційної суміші, що містить шщ с тартратну сіль органічного аміну, вільну основу сполуки формули ІМ і сполуку формули У, та й с) додавання конденсуючого реагенту до згаданої реакційної суміші для утворення сполуки формули І. «» 2. Спосіб за п. 1, в якому згадану сполуку формули ІМ суспендують у згаданому розчиннику перед додаванням згаданого органічного аміну.3. Спосіб за п. 2, в якому суспензію нагрівають до температури приблизно -50"С перед виконанням стадії б. -І 4. Спосіб за п. 1, в якому: на стадії а) згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії б) ВЗ є о фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Ргї є трет-бутилоксикарбонілом; і на стадії с) згаданим конденсуючим реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти. (95) 5. Спосіб за п. 4, в якому ВЕ! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і 2 є фенілметилом або 2-піридилметилом. о 50 б. Спосіб за п. 5, в якому одержують сполуку формули І, якою є трет-бутиловий естер (1-(2-(1(Кк)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-За(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гекс 4) агідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти або трет-бутиловий естер (1-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1(К)-бензилоксиметил-2-о ксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти.о 7. Спосіб за п. 5, в якому одержують сполуку формули ПА іме) 60 б5(ПА). 95 З 8. ц Ме М : МНЕос мМе-М : 70 щЩ- М о о8. Спосіб за п. 5, в якому одержують сполуку формули ІІВ -- (Ів). ІЧ хи с С Н ме се Іще: ме о К : МНВосСсЕ.СнНА-М : 3-72 я х то. М а со Е о со «в) і -Е9. Спосіб за п. 2, в якому: на стадії а) згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії Б) ВЗ є « фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Рії є трет-бутилоксикарбонілом; і на стадії с) с згаданим конденсуючим реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти. ц 10. Спосіб за п. 9, в якому Б ! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і БК? є фенілметилом або "» 2-піридилметилом.11. Спосіб за п. 10, в якому одержують сполуку формули І, якою є трет-бутиловий естер (1-(2-(1(к)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-За(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гекс -І агідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти або трет-бутиловий естер о (1-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1(К)-бензилоксиметил-2-о (4) ксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти. о 50 12. Спосіб за п. 10, в якому одержують сполуку формули ПА 42) Ф) іме) 60 б5(ПА). 95 З 8. ц Ме М : МНЕос мМе-М : 70 щЩ- М о о13. Спосіб за п. 10, в якому одержують сполуку формули ІІВ -- (В). ІЧ хи с С Н ме се Іще: ме о К : МНВосСсЕ.СнНА-М : 3-72 я х то. М а со Е о со «в)м. Е14. Спосіб за п. З, в якому: на стадії а) згаданим органічним аміном є триетиламін; на стадії Б) ВЗ є « фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом і Рії є трет-бутилоксикарбонілом; і на стадії с) с згаданим конденсуючим реагентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти. ц 15. Спосіб за п. 14, в якому Б ! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і Б? є фенілметилом або "» 2-піридилметилом.16. Спосіб за п. 15, в якому одержують сполуку формули І, якою є трет-бутиловий естер (1-(2-(1(к)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-За(К)-піридин-2-ілметил-2-(2,2,2-трифторетил)-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гекс -І агідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксо-етилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти або трет-бутиловий естер о (1-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1(К)-бензилоксиметил-2-о (4) ксоетилкарбамоїл)-1-метилетил)карбамінової кислоти. о 50 17. Спосіб за п. 15, в якому одержують сполуку формули ПА 42) Ф) іме) 60 б5(ПА). 95 З 8. ц Ме М : МНЕос мМе-М : а 70 щЩ- о18. Спосіб за п. 15, в якому одержують сполуку формули ІІВ -- (Ів). ІЧ хи с С Н ме сеЖ. М Ме (5) К : МНВосСсЕ.СнНА-М : 3-72 я х то. М а со Е о со «в)м. Е19. Спосіб одержання сполуки формули ЇЇ « ші (7 с З о Н Ме а МІ ме з - 1 М І М н. Е -76-т ЧІ с м Е в. -І о в якій В! є -(С4-Сід)алкілом, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтору, (95) В2 є фенілметилом або 2-піридилметилом та о 20 ВЗ є -(С4-Св)алкіл-О-(Со-Св)алкілфенілом, в якому фенільний замісник необов'язково заміщений до трьох атомів фтору, що включає: 0 а) змішування прийнятної хіральної винної солі, що має структурну формулу ІМ о О- або І -винна кислота , (М) Е!;є. МАМ іме) / а 60 я Й н 65 м РІ в якій ЕК" та К- такі, як зазначено вище,і органічного аміну в реакційно інертному розчиннику при температурі від приблизно -68"С до приблизно -45"С для одержання суспензії; Б) додавання сполуки формули М рі о що но МНмпП ІЧ д е о ме в якій В та Рі такі, як зазначено вище, до згаданої суспензії з утворенням реакційної суміші, що містить тартратну сіль органічного аміну, вільну основу сполуки формули ІМ і сполуку формули М; с) додавання конденсуючого реагенту до згаданої реакційної суміші для утворення сполуки формули ЇЇ; а) взаємодію згаданої сполуки формули ІІ з прийнятним знімаючим захист реагентом для одержання сполуки 75 формули ІІ.20. Спосіб за п. 19, в якому згадану сполуку формули ІМ суспендують у згаданому розчиннику перед додаванням згаданого органічного аміну, що включає додаткову стадію нагрівання суспензії до від приблизно -БО"С до приблизно -40"С, яку здійснюють перед стадією Б.21. Спосіб за п. 20, в якому згадана Р'і є Вос і згадана Вос вилучають реакцією згаданої сполуки формули Ії з кислотою.22. Спосіб за п. 21, в якому згаданою кислотою є матансульфонова кислота.23. Спосіб за п. 22, в якому ВЗ є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії Б) згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с) згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти. с24. Спосіб за п. 23, в якому Б ! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і БК? є фенілметилом або г) 2-піридилметилом.25. Спосіб за п. 24, в якому одержують сполуку формули Ш, якою є 2-аміно-М-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл-1(К)-бензилоксилме тил-2-оксоетиліізобутирамід або ісе) 2-аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2, о З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил-2-метилпропіонамід.26. Спосіб за п. 24, в якому одержують сполуку формули ША ме) «в) (ІА).м. о Ме о Н « МІ Ме М : МН. не) с Ме-- м : ч МЕ Б ІФ) и? С -І («в) (95) , о 27. Спосіб за п. 24, в якому одержують сполуку формули ПІВ 42) Ф) іме) 60 б5- (ПІВ). ІЧ хи о о Н Ме Ж м ме Ме МН, сс М ЕЙ 70 МІ 0 Е Е28. Спосіб за п. 21, в якому згаданою кислотою є трифтороцтова кислота.29. Спосіб за п. 28, в якому ВЗ є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії Б) згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с) згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.30. Спосіб за п. 29, в якому БК ! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і БК? є фенілметилом або с 2-піридилметилом. о31. Спосіб за п. ЗО, в якому одержують сполуку формули Ш, якою є 2-аміно-М-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл-1(К)-бензилоксилме тил-2-оксоетиліізобутирамід або 2-аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2, ікс, З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил-2-метил-пропіонамід. о32. Спосіб за п. 30, в якому одержують сполуку формули ША со (ІА). о і - о о Н Ме А м Ме « МО МН, ме--М, : З с М за о ;» -І («в) о ! 20 33. Спосіб за п. 30, в якому одержують сполуку формули ІВ («в) 42) Ф) іме) 60 б5- (ПІВ). ІЧ хи о о Н Ме Ж м ме Ме МН, сс М ЕЙ 70 МІ 0 Е Е34. Спосіб за п. 20, в якому згадана Рг є Вос і згадану Вос вилучають реакцією згаданої сполуки формули Ії з кислотою.35. Спосіб за п. 34, в якому згаданою кислотою є метансульфонова кислота.36. Спосіб за п. 35, в якому ВЗ є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії Б) згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с) згаданим конденсуючим агентом є ангідрид СМ пропанфосфонової кислоти. о37. Спосіб за п. 36, в якому Б !/ є метилом або 2,2,2-трифторетилом і БК? є фенілметилом або 2-піридилметилом.38. Спосіб за п. 37, в якому одержують сполуку формули Ш, якою є 2-аміно-М-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразол(І4,3-с|Іпіридин-5-іл-1(К)-бензилоксилме ікс, тил-2-оксоетиліізобутирамід або о 2-аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2, З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил-2-метилпропіонамід. ме)39. Спосіб за п. 37, в якому одержують сполуку формули ША о (ІА). - о з ДИНИ Ме « А м ме -о с як МО МН, 2-- І :з» МЕ ке с о -І («в) (95) о 50 Ф 40. Спосіб за п. 37, в якому одержують сполуку формули ПІВ Ф) іме) 60 б5- (ПІВ). ІЧ хи о о Н Ме Ж м ме Ме МН, сс М ЕЙ 70 МІ 0 Е Е41. Спосіб за п. 34, в якому згаданою кислотою є трифтороцтова кислота.42. Спосіб за п. 41, в якому ВЗ є фенілметилоксиметилом або 2,4-дифторфенілметилоксиметилом; на стадії Б) згаданим органічним аміном є триетиламін; і на стадії с) згаданим конденсуючим агентом є ангідрид пропанфосфонової кислоти.43. Спосіб за п. 42, в якому Б! є метилом або 2,2,2-трифторетилом і БК? є фенілметилом або с 2-піридилметилом. о44. Спосіб за п. 43, в якому одержують сполуку формули Ш, якою є 2-аміно-М-(2-(За(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл-1(К)-бензилоксилме тил-2-оксоетиліізобутирамід або 2-аміно-М-(1(К)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-(3-оксо-За(К)-піридин-2-ілметил)-2-(2,2,2-трифторетил)-2, ікс, З,За,4,6,7-гексагідропіразолі4,3-с|Іпіридин-5-іл)-етил-2-метилпропіонамід. о45. Спосіб за п. 43, в якому одержують сполуку формули ША со (ІА). о і - о о Н Ме А м Ме « МО МН, ме--М, : З с М за о ;» -І («в) о ! 20 46. Спосіб за п. 43, в якому одержують сполуку формули ПІВ («в) 42) Ф) іме) 60 б5-- (ПВ). ІЧ хи о о Н Ме Ж м ме ІЧ : МН. сс М ЕЙ 70 МІ та Е Е47. Спосіб одержання І -тартратної солі формули ХХ Ме О С-тартрат , (ХХ) ЩЧ-М с і (Се) й Р «в) Н со що включає наступні послідовні стадії: о а) взаємодію згаданого гідрохлориду метилового естеру 4-оксопіперидинкарбонової кислоти з Зо ди-трет-бутилдикарбонатом і триетиламіном в ізопропіловому етері з утворенням - 1-"1-диметилетил)-3-метилового естеру 4-оксо-1,3-піперидиндикарбонової кислоти; Б) взаємодію згаданого 1-(1-диметилетил)-3-метилового естеру 4-оксо-1,3-піперидиндикарбонової кислоти з бензилбромідом і карбонатом калію в тетрагідрофурані з утворенням 1-(1-диметилетил)-3-метилового естеру « 4-оксо-(фенілметил)-1,3-піперидиндикарбонової кислоти; с) взаємодію згаданого 1-"1-диметилетил)-3-метилового естеру З с 4-оксо-(фенілметил)-1,3-піперидиндикарбонової кислоти з ометилгідразином в оцтовій кислоті ( "з метил-трет-бутиловому етері З утворенням 1,1-диметилетилового естеру " 2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-За-(фенілметил)-5Н-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти; і а) взаємодію 1,1-диметилетилового естеру 2,За,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-3-оксо-За-(фенілметил)-5Н-піразоліІ4,3-с|піридин-5-карбонової кислоти з це. трифтороцтовою кислотою З утворенням о (Зак)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-За-(фенілметил)-ЗН-піразолі4,3-с|Іпіридин-З-ону; е) взаємодію згаданого о (Зак)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-За-(фенілметил)-ЗН-піразолІ4,3-с|Іпіридин-З-ону з І-винною кислотою в о 20 ацетоні і воді з утворенням згаданої І -тартратної солі формули ХХ.48. Спосіб за п. 47, в якому згадану І-винну кислоту додають без виділення згаданого щи (Зак)-2,3а,4,5,6,7-гексагідро-2-метил-За-(фенілметил)-ЗН-піразолі4,3-с|Іпіридин-3-ону.49. Спосіб за п. 47, що включає додаткову стадію кристалізації згаданої І -тартратної солі формули ХХ із розчину ацетону і води.50. Спосіб за п. 49, в якому згадану І -тартратну сіль формули ХХ виділяють у вигляді дигідрату. Ф) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ді мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12274599P | 1999-02-26 | 1999-02-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70306C2 true UA70306C2 (en) | 2004-10-15 |
Family
ID=22404505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000021098A UA70306C2 (en) | 1999-02-26 | 2000-02-24 | A method for the preparation of compounds increasia method for the preparation of compounds increasing growth hormone secretion ng growth hormone secretion |
Country Status (44)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1132388A3 (en) * | 2000-03-09 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine metabolites |
| JP2003534377A (ja) | 2000-05-30 | 2003-11-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | メラノコルチン受容体作働薬 |
| WO2004103983A1 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Biocon Limited | Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl]benzoic acid derivatives |
| WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
| US9117477B2 (en) | 2013-05-08 | 2015-08-25 | HGST Netherlands B.V. | Perpendicular magnetic recording media having novel seed layer |
| US9499543B2 (en) * | 2013-05-28 | 2016-11-22 | Raqualia Pharma Inc. | Polymorph forms |
| CN109320515A (zh) * | 2018-11-22 | 2019-02-12 | 常州大学 | 一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8610980D0 (en) | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
| GB8901423D0 (en) | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| US5578593A (en) | 1992-12-11 | 1996-11-26 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone |
| CA2175218A1 (en) | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Gregori J. Morriello | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
| US5609150A (en) | 1995-04-18 | 1997-03-11 | Maged; Jeffrey M. | Method for dilating respiratory passages |
| TW432073B (en) | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
| WO1997034604A1 (en) | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Merck & Co., Inc. | 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone |
| WO1997036873A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
| UA64751C2 (uk) * | 1997-06-25 | 2004-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) |
| USRE38524E1 (en) | 1997-06-25 | 2004-06-01 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues |
| UA53716C2 (uk) | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
-
2000
- 2000-02-01 US US09/496,075 patent/US6541634B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 SG SG200000835A patent/SG90096A1/en unknown
- 2000-02-17 IL IL134599A patent/IL134599A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 IL IL157103A patent/IL157103A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-18 IS IS5380A patent/IS5380A/is unknown
- 2000-02-21 HN HN2000000021A patent/HN2000000021A/es unknown
- 2000-02-21 SK SK230-2000A patent/SK284982B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-21 IN IN138DE2000 patent/IN192352B/en unknown
- 2000-02-22 TW TW089103014A patent/TWI286142B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 TW TW095134050A patent/TW200718702A/zh unknown
- 2000-02-22 BG BG104175A patent/BG104175A/bg unknown
- 2000-02-23 ZA ZA200000888A patent/ZA200000888B/xx unknown
- 2000-02-23 PE PE2000000148A patent/PE20001550A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-23 CO CO00012732A patent/CO5160252A1/es unknown
- 2000-02-23 MA MA25911A patent/MA25072A1/fr unknown
- 2000-02-23 DZ DZ000037A patent/DZ3018A1/xx active
- 2000-02-23 TN TNTNSN00035A patent/TNSN00035A1/fr unknown
- 2000-02-23 OA OA1200000050A patent/OA11325A/en unknown
- 2000-02-23 GT GT200000018A patent/GT200000018A/es unknown
- 2000-02-24 AU AU19471/00A patent/AU764122B2/en not_active Ceased
- 2000-02-24 AP APAP/P/2000/001754A patent/AP1221A/en active
- 2000-02-24 PA PA20008491201A patent/PA8491201A1/es unknown
- 2000-02-24 UA UA2000021098A patent/UA70306C2/uk unknown
- 2000-02-24 ID IDP20000134D patent/ID24861A/id unknown
- 2000-02-24 CA CA2299495A patent/CA2299495C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 AR ARP000100784A patent/AR029617A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-24 JP JP2000047626A patent/JP3437813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 HR HR20000103A patent/HRP20000103A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 ES ES00301526T patent/ES2226712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 NZ NZ503062A patent/NZ503062A/en unknown
- 2000-02-25 PL PL00338628A patent/PL338628A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 KR KR10-2000-0009296A patent/KR100372063B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-25 HU HU0000907A patent/HUP0000907A3/hu unknown
- 2000-02-25 SI SI200030502T patent/SI1031575T1/xx unknown
- 2000-02-25 PT PT00301526T patent/PT1031575E/pt unknown
- 2000-02-25 DE DE60014212T patent/DE60014212T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 AT AT00301526T patent/ATE277944T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 CN CNA031075525A patent/CN1515570A/zh active Pending
- 2000-02-25 NO NO20000965A patent/NO20000965L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-02-25 EP EP00301526A patent/EP1031575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-25 CN CNA200610073385XA patent/CN1837205A/zh active Pending
- 2000-02-25 EA EA200000172A patent/EA003218B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 TR TR2000/00536A patent/TR200000536A2/xx unknown
- 2000-02-25 EP EP04009914A patent/EP1449842A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-25 DK DK00301526T patent/DK1031575T3/da active
- 2000-02-25 CN CNB001053884A patent/CN1137891C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-28 BR BRPI0017522A patent/BRPI0017522B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 BR BRPI0000967A patent/BRPI0000967B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-28 EE EEP200000193A patent/EE200000193A/xx unknown
-
2001
- 2001-02-21 HK HK01101247A patent/HK1030219A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-20 KR KR1020020042729A patent/KR100361783B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-30 US US10/283,720 patent/US6673929B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-04 JP JP2003101700A patent/JP2003261565A/ja active Pending
- 2003-04-04 JP JP2003101688A patent/JP4051314B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-05 AR ARP060101825A patent/AR053722A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100917698B1 (ko) | 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법 | |
| TWI331602B (en) | A coupling process for preparing quinolone intermediates | |
| UA70306C2 (en) | A method for the preparation of compounds increasia method for the preparation of compounds increasing growth hormone secretion ng growth hormone secretion | |
| EP1598347A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| WO2014020467A2 (en) | Process for the preparation of pyrazole substituted aminoheteroaryl compounds | |
| WO2012113325A1 (zh) | 一种制备氨氯地平的方法 | |
| CA3163206A1 (en) | G9a inhibitor | |
| CA3096687A1 (en) | Methods for preparing substituted pyridinone-containing tricyclic compounds | |
| KR101691353B1 (ko) | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| TW202328068A (zh) | 尼羅司他（ｎｉｒｏｇａｃｅｓｔａｔ）之合成 | |
| KR100264113B1 (ko) | 키랄 에틸(5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도[3,4-ｂ]피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법 | |
| CZ2000704A3 (cs) | Způsob přípravy sloučenin podporujících sekreci růstového hormonu | |
| WO1998027052A1 (en) | Process for the preparation of nmda antagonists | |
| JPH054987A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
| MXPA00002031A (en) | Process for preparing growth hormone secretagogues |