TWI286142B - Process for preparing growth hormone secretagogues - Google Patents

Description

R1 1286142 A7 --B7 五、發明說明（ 發明之背景 本發明係關於式I I化合物之改良製法，其包含將式 1 v與式V化合物偶合，本發明亦關於藉將式I V化合物 與式V化合物偶合，繼而將所得式I I之經p r t保護之 化合物予以去保護以製備式；[1 I化合物之改良方法。 一般指派爲國際專利申請書公報w〇 97/ 2 4 3 6 9 ’其後稱之爲‘ 3 6 9專利申請書，其乃倂入 本文中以供參考，乃揭示某些式〗之生長激素促分泌化合 物， Ο X4 R3 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) R2 (CH2)€ ,(CH2)r N， I ,(CH2)v

O 、R8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中可變數之定義乃揭示於本文中，上述化合物乃揭示於 ‘3 6 9專利申請書中，其尤其具有治療骨質疏鬆症之用 途。 式I I化合物，

乃揭示於‘ 3 6 9專利申請書中作爲供製備式I I I化合 物之過程中之中間體， >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐i 1286142 A7 _____Β7 五、發明說明（2 )

III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其乃在上述國際專利申請書之揭示文之範圍內。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \ 3 6 9專利申請書中揭示之方法需對式I V化合物 與式V化合物偶合，偶合反應之第一步驟係將下示式I V 化合物與有機胺反應以形成式I V化合物之游離鹼及酒石 酸之有機胺鹽。所揭示方法中之下一步驟爲過濾步驟以移 除酒石酸之有機胺鹽，此步驟被認爲是在偶合狀況下消除 酒石酸與式I V化合物反應之可能性所需。由於在室溫下 會發生吡唑並〔4，3 - C〕吡啶之3 a位置之消旋作用 ，故此過濾必需於低溫下，亦即於減溫下進行，當偶合反 應係大量進行時，低溫過濾呈現技術上的問題，例如產生 霧沬，過濾緩慢，需要使用外加之設備及額外之處理，因 此造成產物之產量降低，本發明法中，乃避免使用低溫過 濾，因而使製備過程更有效率並使化學及光學產量改善。 發明之略要說明

本發明係關於式I I化合物之製法，稱爲方法A

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 1286142 A7 B7 五、發明說明（3 ) 其中 R1爲任被最高達三個之氟原子取代之一（Ci — Cio )院基； R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲基； R3爲一（Ci — C5)院基一〇一（c〇 — C5)火兀本 基’其中R3定義中之苯基取代基乃任被最高達三個之氟原 子所取代；且 P r t爲胺保護基團， 包含： a ) 將具有式I V結構之適當手性酒石酸鹽 R1

• D —或L —酒石酸 Η ---------------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1及R2乃如上所定義， 與有機胺於反應惰性溶劑中，於約- 6 8 °C至約 一 4 0 °C之溫度下混合以形成漿液； b ) 將式V化合物

V 其中R 3及P r t乃如上所定義，加至上述漿液中以形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - t— — ϋ IK - 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 成含有有機胺之酒石酸鹽，式I V化合物之游離鹼及式V 化合物之反應混合物；再 c ) 將偶合劑加至上述反應混合物中以形成式I I 化合物。 方法A中之理想方法，稱之爲方法b，係於將上述有 機胺加入之前，先令上述式I V化合物懸浮於上述溶劑中 〇 方法B中之理想方法，稱之爲方法c，係於步驟b之 前，先將上述漿液加溫至約一 5 0 t。 方法A中之另一理想方法，稱之爲方法d，爲其中步 驟a中，上述有機胺爲三乙胺；步驟b中，R3爲苯曱氧基 甲基或2 ，4 一二氟苯甲氧基甲基且P r t爲特丁氧羰基 ;且步驟c中，上述偶合試劑爲丙烷膦酸酐之方法。 方法D中之理想方法，稱之爲方法E，爲其中R 1爲甲 基或2 ’ 2，2 —三氟乙基且R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲 基之方法。 方法E中之理想方法爲製備由（1 一 2 —（1 (R) —(2 ，4 —二氟苄氧基甲基）一3a (R) 一吡d定—2 —基甲基一 2 —（2，2，2 —三氟基一乙基）一 3 —合 氧基一 2，3，3a ，4，6，7 —六氨基一 d比哇並〔4 ，3 — c〕吡啶—5 -基）一 2 —合氧基一乙基胺基甲醯 )一 1 一甲基一乙基）—胺基甲酸特丁酯及（1 一（2 一 (3a (R)—苄基—2 —甲基一3 —合氧基一2 ，3 ， 3 a ，4，6，7 -六氫基—吡唑並〔4，3 - c〕吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 1286142 A7 B7 五、發明說明（5 ) 一 5 —基）一1 (R)—节氧基甲基一 2 —合氧基—乙基 胺基甲醯）一1 一甲基一乙基）一胺基甲酸特丁酯中所擇 定之式I I化合物之方法。 方法E中之另一*理想方法爲製備式I I A化合物之方 法。

〇

IIA 方法E中之另一理想方法爲製備式I I B化合物之方 法。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I旧 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ό ) 方法B中之另一理想方法，稱之爲方法；P，爲其中步 驟a中，上述有機胺爲三乙胺；步驟b中，R3爲苯甲氧基 甲基或2，4 一二氟苯甲氧基甲基且p r t爲特丁氧鑛基 •，且步驟c中，上述偶合試劑爲丙烷膦酸酐之方法。 方法F中之理想方法，稱之爲方法g，爲其中R 1爲甲 基或2，2 ’ 2 —三氟乙基且R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲 基之方法。 方法F中之理想方法爲製備由（i 一 2 —（ 1 ( R ) 一（2，4 —二氟苄氧基甲基）一3 a (R)—吡啶一 2 —基甲基-2— (2，2，2 —三氟基—乙基）一3 —合 氧基〜2，3，3a ，4，6，7 -六氫基—卩比哩並〔4 ’ 3 — c〕吡啶一 5 —基）一 2 -合氧基—乙基胺基甲醯 )一 1〜甲基一乙基）一胺基甲酸特丁酯及（1 一（2 — (3a (R)—卡基—2 —甲基一 3 —合氧基一2 ，3 ’ 3 a ，4，6，7 —六氫基—吡唑並〔4，3 — c〕吡啶 一 5〜基）—1 (R)—苄氧基甲基—2 —合氧基一乙基 胺基甲醯）—1 一甲基一乙基）一胺基甲酸特丁酯中所擇 定之式I I化合物之方法。 方法F中之另一理想方法爲製備式I I A化合物之方 法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -----------卜·裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 1286142 A7 B7 五、發明說明（

IIA 方法F中之另一理想方法爲製備式I I b化合物之方 法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

IIB 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法C中之另一理想方法，稱之爲方法H ,爲其中步 驟a中’上述有機胺爲三乙胺；步驟b中，r3爲苯甲氧基 甲基或2 ，4 —二氟苯甲氧基甲基且P r t爲特丁氧羰基 •，且步驟c中，上述偶合試劑爲丙烷膦酸酐之方法。 方法Η中之理想方法，稱之爲方法丨，爲其中R 1爲甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -10- 1286142 A7 B7 五、發明說明（8 ) 基或2，2，2 — Η氟乙基且R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲 基之方法。 方法I中之理想方法爲製備由（1 一 2 —（ 1 ( R ) —(2 ，4 —二氟苄氧基甲基）一3a (R) —吡D定—2 —基甲基一2 — (2，2，2 —三氟基一乙基）一3 —合 氧基—2 ’ 3 ，3a ，4，6 ，7 —六氫一吡唑並〔4, 3 - c〕吡啶—5〜基）—2 —合氧基一乙基胺基甲醯） —1 一甲基—乙基）—胺基甲酸特丁酯及（1— (2 一（ 3a (R)—苄基〜2 —甲基—3 —合氧基—2，3，3 a ’ 4 ’ 6 ’ 7 —六氫基—卩比d坐並〔4，3 - c〕D比n定— 5 —基）—1 (R) 一苄氧基甲基一 2 —合氧基一乙基胺 基甲醯）一 1 一甲基一乙基）一胺基甲酸特丁酯中所擇定 之式I I化合物之方法。 方法I中之另一理想方法爲製備式I I A化合物之方 法。 ---I----訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

s'. -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286142 〇

A7 B7 五、發明說明（9 ) 方法I中之另一理想方法爲製備式I I B化合物之方 法。 cf3ch—

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IIB 本發明亦關於式I I I化合物之製法，稱爲方法

III 其中 R1爲任被最高達三個之氟原子取代之—（Ci-Cio )烷基； R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲基；且 R 爲一（Ci — C5)院基一〇一（c〇 — C5)火兀本 基’其中R3定義中之苯基取代基乃任被最高達三個之氟原 子所取代； 包含： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------裝--------訂--------- 辱丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1286142

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A7 B7 五、發明說明（10) a ) 將具有式I V結構之適當手性酒石酸鹽 〇 • D —或L _酒石酸 >

IV 其中R1及R2乃如上所定義， 與有機胺於反應惰性溶劑中，於約- 6 8 °C至約 - 4 5 °C之溫度下混合以形成漿液； b ) 將式V化合物

V 其中R3及P r t乃如上所定義，加至上述漿液中以形 成含有有機胺之酒石酸鹽，式I V化合物之游離鹼及式V 化合物之反應混合物； c ) 將偶合劑加至上述反應混合物中以形成式I I 化合物；再 d ) 令上述式I I化合物與適當去保護劑起反應以 形成式I I I化合物。 方法J中之理想方法，稱之爲方法K，爲在將上述有 機fee加入之前，先令上述式I V化合物懸浮於上述溶劑中 ，且於步驟b之前，增加將上述漿液加溫至約一 5 〇 °c至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------AW --------訂----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- A7 1286142 __B7___ 五、發明說明（11) 約一 4 0 °C之步驟之方法。 方法K中之理想方法，稱之爲方法L，爲其中上述 P r t爲B 〇 c且上述B 〇 c係藉令上述式I I化合物與 酸起反應而移除之方法。 方法L中之理想方法，稱之爲方法Μ，爲其中上述酸 爲甲磺酸之方法。 方法Μ中之理想方法，稱之爲方法Ν，爲其中：R 3爲 苯甲氧基甲基或2 ，4 一二氟苯甲氧基甲基；步驟b中， 上述有機胺爲三乙胺；且步驟c )中，上述偶合試劑爲丙 烷膦酸酐之方法。 方法N中之理想方法，稱之爲方法〇，爲其中R 1爲甲 基或2，2，2 —三氟乙基且R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲 基之方法。 方法〇中之理想方法爲製備由2 —胺基一N —〔2 — 3a (R)—苄基—2 —甲基—3—合氧基—2，3， 3 a ，4，6 ，7 —六氫基—吡唑並〔4，3 — c〕吡啶 —5 —基一1 (R) —节氧基甲基一 2 —合氧基一乙基〕 —異丁醯胺及 2 —胺基—N -（1 (R) — (2，4_ 二 氟基—苄氧基甲基）一 2 —合氧基一 2 —（3 —合氧基— 3a (R) — d比 π定—2 —基甲基）一2 — （2 ’ 2 ，2 — 三氟基一乙基）—2，3，3 a ，4，6 ，7 -六氫基一 口比哩並〔4，3 — c〕d比d定—5 —基）一乙基一2 —甲基 -丙醯胺中所擇定之上述式I I I化合物之方法。 方法〇中之另一理想方法爲製備式I I I A化合物之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r 裝--------訂--------- ^91.---- . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14- 1286142 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12) 方法。

方法〇中之另一理想方法爲製備式I I I B化合物之 方法。

\ IIIB 方法L中之理想方法，稱之爲方法P，爲其中上述酸 爲三氟乙酸之方法。 方法P中之理想方法，稱之爲方法R，爲其中：R 3爲 ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 苯甲氧基甲基或2 ，4 —二氟苯甲氧基甲基；步驟b中， 上述有機胺爲二乙胺；且步驟c中’上述偶合試劑爲丙院 膦酸酐之方法。 方法R中之理想方法，稱之爲方法S，爲其中R 1爲甲 基$2 ’ 2 ’ 2 —二氣乙基且R2爲苯甲基或2 —卩比d定基甲 基之方法。 方法S中之理想方法爲製備由2 —胺基一 N —〔2 — 3a (R)—苄基—2_甲基一 3 —合氧基—2，3， 3a ’ 4 ’ 6 ，7 —六氫基一吼哩並〔4，3 — c〕d比u定 —5 —基一 1 (R)—苄氧基甲基一 2 一合氧基一乙基〕 —異丁醯胺及 2- 胺基—N — (1 (R) -（2，4 一二 氟基一苄氧基甲基）一 2 —合氧基一 2 -（3 —合氧基— 3a (R) — 口 比 p定—2 —基甲基）一2 —（2 ，2 ，2 — 三氟基—乙基）—2，3，3 a ，4，6 ，7〜六氫基— 口比哩並〔4，3 — c〕口比D定一 5 —基）一乙基〜2 —甲基 -丙醯胺中所擇定之上述式III化合物之方法。 方法S中之另一理想方法爲製備式I I I a化合物之 方法。 -------1·---卜•裝--------訂--------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 Α7 Β7 五、發明說明（Μ)

方法S中之另一理想方法爲製備式I I I Β化合物之 方法。

ΙΙΙΒ 方法Κ中之另一理想方法，稱之爲方法τ，爲其中上 述P r t爲Β 〇 c且上述Β ◦ C係藉令上述式I I化合物 與酸起反應而移除之方法。 方法T中之理想方法，稱之爲方法U，爲其中上述酸 爲甲磺酸之方法。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公P T]7 - ------------装--------訂-------------l· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1286142 A7 ____B7___ 五、發明說明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法U中之理想方法，稱之爲方法V，爲其中：R 3爲 苯甲氧基甲基或2 ，4 一二氟苯甲氧基甲基；步驟b中， 上述有機胺爲三乙胺；且步驟c中，上述偶合試劑爲丙烷 膦酸酐之方法。 方法V中之理想方法，稱之爲方法W，爲其中R 1爲甲 基或2，2，2 —三氟乙基且R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲 基之方法。 方法W中之理想方法爲製備由2 —胺基一 N —〔2 — 3a (R)—苄基一 2 —甲基一 3 —合氧基一2，3， 3 a ，4，6 ，7 —六氫基一吡唑並〔4，3 — c〕吡啶 一 5 —基一 1 (R) —苄氧基甲基一 2 —合氧基一乙基〕 —異丁醯胺及 2 - 胺基一 N -（1 (R) — (2，4 —二 氟基一爷氧基甲基）—2 -合氧基一 2 —（ 3 —合氧基一 3a (R) —吡啶一2 — 基甲基）一2— (2，2，2 — 二截基一乙基）一2，3，3a ，4，6 ，7 —六氯基一 吡唑並〔4 ，3 — c〕吡啶一 5 —基）一乙基一2 —甲基 -丙醯胺中所擇定之上述式III化合物之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法W中之另一理想方法爲製備式I I I A ’化合物之 方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1286142 A7 ^s___B7 一五、發明說明（16)

0

方法W中之另〜理想方法爲製備式〗〗〗B化合物之 方法。

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r ^--------訂--------- 辱r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 且 IIB法 法 一 ； ”方 W 4胺 想。想，乙 理法理 2 三 之方之或爲 中之中基胺 T 酸X甲機 法乙法基有 方氟方氧述 三 甲上 爲 苯， 酸 述 上 中 其 爲 X 法 方 爲 之 稱 R 中 其 爲 Y 法 方 爲 之 稱 苯驟 氟步 爲中爲 3 劑 b 試 驟合 步偶 ;述 基上 甲， 基中 氧} 甲

C 197 12 X 1(210 格 規 A4 5) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 ____B7___ 五、發明說明（17) 丙院膦酸酐之方法。 方法Y中之理想方法，稱之爲方法Z，爲其中R 1爲甲 基或2，2，2 —三氟乙基且R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲 基之方法。 方法Z中之理想方法爲製備由2 —胺基一 n —〔 2 — 3 a (R)—苄基一 2 —甲基—3 —合氧基—2，3， 3 a ’ 4 ’ 6 ，7 —六氯基一口比口坐並〔4，3 — c〕口比口定 一 5 —基一1 (R) 一苄氧基甲基一 2 —合氧基一乙基〕 —異丁醯胺及 2 —胺基—N — (1 (R) -（2，4 一二 氣基一卡氧基甲基）—2 —合氧基一 2 —（ 3 —合氧基一 3a (R) 一 d比[I定一 2 —基甲基）—2 — (2 ，2 ，2 — 三氟基一乙基）—2，3，3 a ，4，6 ，7 —六氫基一 吡唑並〔4，3 — c〕吡啶一5 —基）一乙基一2 —甲基 -丙醯胺中所擇定之上述式I I I化合物之方法。 方法Z中之另一理想方法爲製備式I I I A化合物之 方法。 ------------裝--------訂-----------I l· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 1286142 A7 B7 五、發明說明（18) 方法Z中之另一理想方法爲製備式I I I B化合物之 方法，

N

IIIB 本發明亦關於式X X化合物之製法

酒石酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝-------—訂--I I s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包含下列連續之步驟： a ) 令上述4 -合氧基哌啶竣酸甲酯，氫氯酸鹽與 二碳酸二特丁酯及三乙胺於異丙醚中起反應以形成4 -合 氧基一1 ，3 —哌啶二羧酸1— (1—二甲基乙基）3 — 甲酯； b ) 令上述4 —合氧基一 1 ，3 —哌啶二羧酸1 一 (1 一二甲基乙基）3 -甲酯與苄基溴及碳酸鉀於四氫口夫 喃中起反應以形成4 一合氧基一（苯甲基）一 1 ’ 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 __B7____ 五、發明說明（19) 啶二羧酸1— (1 一二甲基乙基）3 —甲酯； C) 令上述4 —合氧基一（苯甲基）—1 ，3 — 口底 啶二羧酸1一（1一二甲基乙基）3—甲酯與甲肼於乙酸 及甲基特丁基醚中從反應以形成2 ，3a ，4，5 ，6， 7 —六氫基一2 —甲基一 3 —合氧基一 3 a —(苯甲基） —5H —吡唑並〔4，3 — c〕吡啶一 5 —羧酸1 ，1 — 二甲塞乙酯；再 d ) 令上述2，3a ，4，5，6，7 -六氫基— 2 —甲基一 3 —合氧基一3 a—(苯甲基）一 5H —吡唑 並〔4，3 — c〕吡啶一 5 —羧酸1 ，1—二甲基乙酯與 三氟乙酸起反應以形成（3aR) — 2 ，3a ，4，5， 6 ，7 —六氫基一 2 —甲基一 3 a — （苯甲基）一3H — 吡唑並〔4，3 — c〕吡啶—3 -酮； e) 令上述（3aR)— 2，3a ，4，5，6， 7 —六氫基一 2_甲基一 3 a —(苯甲基）一3H —吡唑 並〔4，3 — c〕吡啶一 3 -酮與L —酒石酸於丙酮及水 中起反應以形成上述式X X之L -酒石酸鹽。 本發明尤其關於方才前一段所述之方法，其中上述L 一酒石酸乃予加入而不必將（3 aR) - 2，3a ，4， 5，6 ，7—六氫基一2 —甲基一3a—(苯甲基）一 3 Η -吡唑並〔4，3 — c〕吡啶一 3 —酮離析出。尤其 ’式X X化合物係以二水合物形式離析出，期望之結晶形 式則係於冷卻後由適當溶劑混合液中離析出。 本發明亦關於式X X化合物之二水合物之多晶型物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 1286142 A7 B7

Η 五、發明說明（20) f & L —酒石酸鹽

XX 本發明尤其關於具有如同表1所不原子座標及同等各向同 性置換係數之多晶型物。本發明尤其亦關於具有根據圖1 之X光結晶結構之多晶型物。 附圖之略要說明 圖1爲於Siemens R3RA/V繞射計上所收集之式X X化 合物之X光結晶結構，結晶結構顯示化合物爲上述化合物 之L -酒石酸鹽之二水合物。 發明之詳細說明 下列反應圖係說明式I I及I I I化合物之合成法。 符號'' * 〃意指立體化學中心，反應圖中，'' P r t 〃乃用 以意指熟知技藝者已知之任何適當胺保護基團’在每〜反 應圖後之說明中，胺保護基團P r t已知亦可使用其它胺 保護基團，然而較理想之胺保護基團爲B 0 C ° ------r-----Aw --------訂---------^---t (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 1286142 A7 B7 五、發明說明（21) 反應圖1

R2-X P 〇

OAlk

(D)-或（L)-酒石酸 1 e

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中A1 k爲甲基或乙基，R1，R2及Pr t如上所 定義之式I V化合物，例如式1 e化合物，係依反應圖1 或1 a所述之法製得。根據反應圖1，步驟a，乃將式 1 a化合物與反應惰性極性質子惰性溶劑諸如丙酮，甲基 乙基酮，二甲基甲醯胺或最好四氫呋喃中，於約0 °C至室 溫下，最好於室溫下混合，再將R 2 - X，其中X爲離基諸 如鹵基或烷基-或芳基-磺酸鹽；鹼諸如特丁醇鉀或碳酸 鹽諸如碳酸鋰或碳酸絶或最好碳酸鉀等；及任意將相轉移 試劑諸如碘化鉀或特丁基銨化碘等加至溶液中，如果使用 碳酸鉀作爲鹼，則最好不使用相轉移試劑。當R 2爲苄基時 ，則R 2 — X最好爲苄基溴，而當R 2爲2 -吡啶甲基時， 則R 2 — X最好爲吡啶甲基氫氯酸鹽，於約—2 0 °C至約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24 - 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____—_B7____ 五、發明說明（22) 7 〇 t下攪拌約2至1 6小時，最好於6 0 °C至約6 5 °C 下攪拌約1 2小時後，將產物根據熟知技藝者詳知之技術 ，由反應混合物中離析出，此步驟最好依下示製備例五， 步驟D所提之法進行。 根據步驟b，乃令肼衍生物與式1 b化合物起反應， 肼衍生物最好爲CF3CH2NHNH2 (三氟乙肼）或無 水C fi 3 Ν Η N Η 2 (甲肼）之7 0 %水性溶液，其係以溶 於乙醇，水或甲苯中之水性溶液形式使用。當使用7 0 % 三氟乙胼溶液時，則以將7 0 %三氟乙肼水性溶液以甲苯 萃取更佳，先將無水2，2，2 —三氟乙胼或甲肼，繼而 將乙酸加至溶於有機溶劑諸如乙醇，甲苯或最好甲基特丁 基醚（Μ Τ Β Ε )中之式1 b化合物溶液中，最好使用甲 基特丁基醚以避免反應混合物達到危險性高溫。再將反應 混合物於約5 0 °C至約1 1 0 t：下加熱約3 0分鐘至2 4 小時，最好於約6 0 °C下加熱約1 2至約1 5小時。繼而 將反應混合物冷卻至室溫，再以水性鹼諸如碳酸氫鈉中和 ’本文中所用之所謂&室溫〃乃意指約2 0 t至2 5 t之 溫度。而後將有機層分離出，並使用技藝中已知之標準方 法逐步完成以形成式1 c化合物，此步驟係依下示製備例 五，步驟E所提之方法進行。 根據步驟c ，乃將酸諸如氫氯酸之異丙醚或乙醇液， 三氟乙酸（T F A )或烷磺酸諸如甲磺酸加至溶於反應惰 性有機溶劑諸如乙醇，異丙醚或最好二氯甲烷內之式1 c 化合物溶液中，再將混合物攪拌約1至1 2小時，而後冷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------裝--------訂------------h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 1286142 A7 B7 五、發明說明（23) 卻至約0 °C至約室溫，最好至室溫，待反應完全後，將驗 諸如三乙胺或氫氧化銨加至混合物中。再令混合物加溫至 室溫，以另外之有機溶劑稀釋，並使用技藝中已知之標準 法逐步完成以得式1 d化合物，此外，式1 d化合物最好 可不必離析地使用於下一步驟中。反應圖1之步驟c最好 依下示製備例五，步驟F所提之法，與反應圖1之步驟d 合倂進行。 根據步驟d，乃將（D ) -或（L ) 一酒石酸，最好 (L ) -酒石酸加至於室溫下之式1 d化合物之丙酮/水 (約8 : 1至約9 : 1 )液中，再將混合物於約室溫至約 溶劑混合液之迴流溫度下攪拌約1小時至過夜，例如1 8 小時，最好1 5至1 8小時，式1 e化合物最好以二水合 物結晶形式離析出，而後將固狀物過濾，收集並以冷丙酮 淸洗以得式1 e化合物，其最好爲單一對映體之（L ) 一 酒石酸鹽，此步驟係依製備例五，步驟F所提之法進行， 不必將先質游離鹼化合物離析。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 __B7________ 五、發明說明（25) 其中R3爲二氟苄氧基甲基，R25爲烷基，芳基或經 取代芳基且P r t爲胺保護基團之式V化合物，例如式 2 d化合物，係依反應圖2所提之法製得。根據步驟e， 將正丁基鋰或特丁醇鉀溶液加至於約〇 °C下之N - B〇C —絲胺酸，最好N — B〇C 一（ D ) —絲胺酸，式2 a化 合物之四氫呋喃/二甲基甲醯胺（約1 : 1至約2 : 1 ) 溶液中，再將反應混合物於約〇 °C下攪拌約1 〇至約3 0 分鐘，最好2 0分鐘，而後將2，4 一二氟苄基溴加入， 加溫至室溫並攪拌約6至約2 4小時後，將反應混合物於 真空中濃縮以移除四氫呋喃，繼而將水性酸諸如1 N氫氯 酸加入以調整混合物之p Η至約3。而後令反應混合物分 界於水與有機溶劑諸如二氯甲烷或異丙醚間，再將有機溶 液使用技藝中已知之標準法逐步完成以得式2 b化合物， 最好於立體中心具有R —構型，亦已知爲（D ) —對映體 〇 根據步驟f ，乃將烷基或芳基磺酸諸如甲磺酸加至溶 於有機溶劑諸如四氫呋喃，二氯甲烷，異丙醚或其混合液 ，最好二氯甲烷/異丙醚（約1 : 1 )內之式2 b化合物 溶液中，再將固狀物過濾並以二氯甲烷/異丙醚混合液（

1 : 1 )淸洗以得式2 c化合物，最好於立體中心具有R —構型，亦已知爲（D) -對映體。 根據步驟g，乃將2 -特丁氧羰基烯基一 2 —甲基一 丙酸一 2，5 -二合氧基—吡咯啶一 1 —基酯及烷胺諸如 三乙胺加至式2 c化合物之四氫呋喃/水（約4 : 1 )溶 ------r-----裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 1286142 Α7 Β7 五、發明說明（26) 液中。再將反應混合物於室溫下攪拌約1 一 2 4小時，而 後使用水性酸諸如1 〇 %水性檸檬酸溶液令反應中止。繼 而使用有機溶劑諸如乙酸乙酯將混合物分界，再將有機層 分離，並使用技藝中已知之標準法逐步完成以得式2 d化 合物’最好於立體中心具有R -構型，亦已知爲（D ) -對映體。 其中R3爲；氧基甲基且P r t爲B 〇 c之式又化合物 係依下示製備例三，步驟A及B所提之方法製得。其中 P r t爲B 〇 c以外之胺保護基團之化合物係藉以適當n -經保護α -甲基丙胺酸衍生物取代N -特丁氧鑛基一 α -甲基丙胺酸而製得。適當之Ν —經保護α 一甲基丙胺酸 衍生物如果不能輕易由買賣獲得，則可根據熟知技藝者詳 知之方法由α —甲基丙胺酸中輕易製得。 反應圖3

〇 U Ο Ν- -NH-Prt

R1—N

V

Wx：r II (3a) ------i.—裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IV (1e) (D)-或(L)-酒石酸

W>C III (3b) 其中R1，R2及R3如上所定義之式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 ___B7__ 五、發明說明（27) 3 c化合物係根據反應圖3製得。根據步驟h，將式I v (1 e )化合物，最好爲單一對映體至（L ) 一酒石酸鹽 ’於約一 6 8 °C至約一 4 5 °C下，最好於約一 6 8。(：至約 一 6 〇 t下，尤其於約一 6 8 t下以反應惰性溶劑，最好 以乙酸乙酯漿化。再將有機胺諸如二異丙基乙胺，三甲胺 或三乙胺，最好三乙胺加入。有機胺之添加期間，令溫度 保持於約一 6 8。(：至約—4 5 °C，最好於約—6 8 °C至約 一 6 0 t：，而後將反應混合物於約一 7 8 °C至約一 4 5 t 間之溫度下攪拌約3 0至約1 2 0分鐘。所得漿液乃含有 式I V化合物游離鹼及酒石酸有機胺鹽之混合物。繼而將 有機胺諸如二異丙基乙胺，三甲胺或三乙胺，最好三乙胺 加至此漿液中，此添加期間，令反應混合物之內溫保持低 於- 5 0 °C，再將式V化合物立刻加入仍含有酒石酸有機 胺鹽之此反應混合物中，同時保持反應混合物之溫度於約 一 6 8 °C至約一 4 5 °C，而後將偶合劑諸如丙烷膦酸酐於 約5分鐘至約3 0分鐘期間加入，再令溫度逐漸加溫至約 一 2 5 °C至約0 °C，最好於下一小時期間加溫至約 - 2 0 °C，繼而將反應混合物使用技藝中已知之標準法逐 步完成，以得式I I化合物，最好具有絕對及相對3 a ( R ) ，1 ( R )構型。 根據步驟i ，將酸諸如氫氯酸之乙醇液，或甲磺酸或 三氟乙酸之二氯甲烷液於約0 t至室溫下加至溶於反應惰 性溶劑諸如二氯甲烷，異丙醚或四氫呋喃內之式I I化合 物中。再將混合物於室溫下攪拌約4 0分鐘至約4小時’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--------訂-----^-----*---Γ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 __B7 五、發明說明（28) 而後將飽和水性鹼諸如碳酸鈉或碳酸氫鈉加入直至溶液爲 中性（7·0) pH爲止。再將有機層分離出並使用技藝 中已知之標準方法逐步完成以得式I I I化合物，最好具 有絕對及相對3 a ( R ) ，1 ( R )構型。 根據步驟j ，將L 一（ + ) -酒石酸加至溶於醇諸如 甲醇，乙醇或異丙醇最好異丙醇內之式III化合物溶液 中，當使用甲醇或乙醇時，乃將反應混合物攪拌約1小時 至約1 2小時’而後過濾，再將濾液濃縮。在任一狀況下 ，乃將粗製餘留物以有機溶劑如乙酸乙酯稀釋，加熱，再 令其徐緩冷卻至室溫。而後將固狀物過濾並予乾燥以得式 3 c化合物之L 一（ + )酒石酸鹽，最好具有絕對及相對 3 a ( R ) ，1 ( R )構型。 本發明方法中所用之原材料及試劑可由普通行商購得 或根據熟知有機化學技藝者詳知之方法製得。尤其；4 -合氧基-（苯甲基）- 3 —哌啶羧酸甲酯，氫氯酸鹽可依 下示製備例五，步驟A所提之法製得，或另可依Hoffman, Ν· and Erinjeri，A.，J. Heterocyclic Chem·，1 965，2，326 所提 之法製得。 本文中所用之所謂 ''反應惰性溶劑〃乃意指以不會不 利地影響期望產物之產率之方式下，不與原材料，試劑， 中間體或產物交互反應之溶劑，步驟a中之上述反應惰性 溶劑爲可使式I V化合物之游離鹼溶解之溶劑。 本文中所用之所謂、、有機胺〃乃意指低級烷胺，諸如 三乙胺，三甲胺或二異丙基乙胺；或環胺，諸如哌啶，吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------r-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1286142 A7 B7

五、發明說明（24) 1. 特丁醇鉀 _碳酸二旨 --， 2. HCI

ΙΡΒΤΕΑ (Boc)2〇

反應圖1 a 反應圖2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

Me 2d 蠢· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- A7 1286142 B7 ___ 五、發明說明（29) 咯啶或N —甲基嗎啉。 下列實例僅提供以供說明之目的，而不欲限制所揭示 之本發明之範圍。 矽膠乃用以供柱色層分離。熔點則於Buchi 510儀器上 獲得且未經校正。質子核磁共振光譜乃於Varian XL-300, Bruker AC-300，Varian Unity 400 或 Burker A-250 上，於 2 5 0 °C下記錄，彼此熟知有機化學技藝者已知，本文所 得核磁共振（N M R )資料亦可由熟知技藝者詳知之各個 不同行商獲得之N M R儀器上得知，化學位移則以距三甲 基矽烷之百萬分之份低磁場表示。一般步驟A :(使用濃 氫氯酸將B 〇 c -保護基團由經B 〇 c保護之胺中裂解） :令經B 〇 c保護之胺溶於最小量之乙醇中，再將所得溶 液冷卻至約0 °C，而後將濃氫氯酸（通常每毫莫耳經 B 〇 c保護之胺約1至4毫升）加入，再將反應混合物加 溫至室溫，繼而攪拌約一小時至約2 · 5小時（或藉薄層 色層分離法判定原材料完全消失成較具極性之產物所需之 時間）。再將所得溶液或懸浮液濃縮，而後將餘留物與所 加入之乙醇共蒸發數次以得游離胺，彼乃予使用而不必更 進一步純化或者依指定之法純化。 實例1 (1=-(2-— (3a (R)—苄基—2 —甲基一3 —合氣 基一 ’ 3 —，3 a ，4，6，7 -六氫基—吡唑並〔4， ς_〕DIE定一5 —基）—1 (R)—苄氧基甲基—2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------1-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30) 盒—乙基胺基甲醯）一 1 一甲基一乙基）—胺基甲酸

&XJI

將 3 a —苄基一2 —甲基—2 ，3 ，3 a ，4 ，6 ， 六氫基一 d比π坐並〔4，3 — c〕吼π定—3 -酮（L) -酒石酸鹽（根據製備例一，步驟D之法製得， 66 · 〇9克，〇· 168莫耳，1 · 12當量）及乙酸 乙酯（6 6 0毫升，1 0倍量）加至備有機械攪拌器氮蓋 式冷凝器，熱電偶器，及添加漏斗之乾燥且已以氮沖洗之 1升4頸圓底燒瓶中，漿液乃因而形成，再將漿液攪動， 而後冷卻至一 6 8 °C至一 6 6 °C之內溫。繼而將三乙胺（ TEA，58毫升，42·5克，0·42莫耳，2·8 當量）經由添加漏斗加至已冷卻且己攪動之漿液中，添加 期間乃保持內溫於一 6 8 °C至—6 6 °C，再將反應混合物 攪動約1 · 5小時，同時將內溫加溫至約一 5 2 °C，而後 將三乙胺（96 · 5毫升，70克，0 · 69莫耳， 4 · 6當量）於5分鐘期間加至反應混合物（其爲三乙胺 酒石酸鹽及3a -苄基—2 —甲基—2，3，3a ，4， 6，7 —六氫基_吡唑並〔4，3 - c〕吡啶一 3 —酮（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------T-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -33- 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31) L ) -酒石酸鹽游離鹼之漿液）中，添加期間乃保持內溫 於一 53 °C至一50 °C，再將3 —苄氧基一 2 — (2 —特 丁氧羰基胺基- 2 —甲基-丙醯胺基）-丙酸（根據製備 例二，步驟B之法製備，57 · 07克，〇 · 150莫耳 ’ 1 . 0當量）全部一次地加至反應混合物中，添加期間 乃保持內溫於—5 5 °C至一 5 0 t：，而後將丙烷膦酸酐（ PPAA，180毫升，190克，2.0當量）以 5 0 %丙烷膦酸酐之乙酸乙酯溶液形式加至反應混合物中 。丙烷膦酸酐乃於1 5分鐘期間加入，且添加期間內溫乃 升至約- 3 0 °C，繼而將反應混合物於約-3 0 t：下攪動 約0 · 5小時，再將反應混合物倒至已強烈攪動之異丙醚 (IPE，660毫升，10倍量）及水（660毫升， 1 0倍量）之混合液中，而後將所得雙相混合物攪動1小 時，繼而令反應混合物靜置，將水性部分傾析，再將有機 部分連續以水性氫氯酸（1 N，1 6 5毫升，2 · 5倍量 ’ 1 · 3當量），1 〇 %水性碳酸鈉（3 3 0毫升，5倍 量，2 · 1當量），及1 5 %水性氯化鈉（1 6 5毫升） 淸洗。將已淸洗之有機部分於真空中濃縮成最低之可攪拌 量，再將異丙醚（3 0 0毫升，約5倍量）加至濃縮物中 。而後將溶液再度於真空中濃縮成最低之可攪拌量，繼而 將異丙醚（3 3 0毫升，約5倍量）加至濃縮物中，再將 溶液大氣加熱至約6 7 °C之內溫，由此可觀察到沈澱物， 再將漿液邊攪動邊於1小時期間冷卻至約1 °C之內溫。而 後將固狀物過濾，及於真空中於約5 0 °C下乾燥’即得 ------r-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 1286142五、發明說明（32) 5 4 . 8 5克標題化合物 A7 B7 6 0 · 4 %產率） 實例 2 — fl安某一 N -〔2 — 3 —合氧基一 2，3_，a a 並〔4 ^ — c 〕吼啶〜

甲基一 —2 一合氬某一乙基） ，7 -六氫基一吡晔 基一 1 (R) —苄氧基甲基 胺〔L 一酒石酸鹽）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，6，7 -六氫基一吡唑並〔4，3 — c〕吡啶—3 —酮 (L ) 一酒石酸鹽（根據製備例一，步驟D之法製得， 60 · 57克，0 · 1〇莫耳，工· 〇當量）及二氯甲烷 (400毫升，6 · 7倍量）連續加至備有機械攪動器， 熱電偶器，冷凝器及添加漏斗之5升4頸式圓底燒瓶中， 再將混合物攪動以得淸澈溶液，而後將溶液冷卻至 一 10°C至一5°C之內溫。繼而將三氟乙酸（TFA， 180毫升，3 · 0倍量/23 · 6當量/2 · 33莫耳 )以使內溫不超過- 5 °C之速率加至已冷卻及攪動之溶液 中。添加乃於1 0分鐘內完全。而後將反應混合物於1小 ------r-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 35- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 _B7 五、發明說明（33) 時 期 間 徐 緩 加 「溫 至 8 °C 1 邊 保 持內 溫 ：於 • 1 0 °c -2 0 °C ， 邊 藉 徐 緩 加 入 碳 酸 鈉 ( 1 • 0 N， 1 2 0 0毫 升， 1 2 當 量 / 1 2 莫 耳 ) 以 使 反 .應 混 合 物之 P Η 大 於8 〇而 後 令 反 應 混 合 物 靜 置 ， 再 將 有 機 部 分 傾析 〇 繼 而 將水 性部 分 以 二 氯 甲 院 萃 取 ( 2 X 1 0 0 毫 升 ，每 次 1 • 6 5 倍量 ) ， 再 將 結 合 之 有 機 部 分 以 水 ( 1 0 0毫 升 ) 淸 洗， 將淸 洗 之 有 機 部 分 藉 大 氣 蒸 餾 法 濃 縮 成 最 低之 可 攪 動 量， 而後 將 乙 酸 乙 酯 ( 2 0 〇 0 毫 升 3 3 倍 量） 加 至 濃 縮物 中， 繼 而 將 L — 酒 石 酸 ( 1 5 • 0 5 克 0 · 1 0 莫 耳/ 1當 量 ) 之 甲 醇 ( 6 〇 毫 升 j 1 倍 量 ) 溶 液加 至 乙 酸 乙酯 溶液 中 j 再 將 反 應 混 合 物 加 熱 並 將 甲 醇 蒸 餾出 蒸 餾 作用 乃持 續 直 至 內 及 頭 溫 爲 7 7 °C — 7 8 °C 爲 止， 而 後 將 反應 混合 物 迴 流 1 — 2 小 時 〇 繼 而 將 反 應 於 數 小時 期 間 冷 卻至 約1 5 °C ， 再 將 固 狀 物 過 濾 以 乙 酸 乙 酯 (2 〇 0 毫 升） 淸洗 而 後 於 真 空 中 於 約 5 0 °C 下 乾 燥 過夜 即 得 6 0 • 7 9 克 標 題 化 合 物 ( 9 2 • 7 % ，產率） 〇 實 例 二 ( 1 _ ( 2 — ( 1 ( R ) ( 2， 4 — 二 氟苄 氧基 甲 基 ) 3 a ( R ) 吡 π定 2 苺 甲基 2 一 (2 ，2 ， 2 — 二 氟 蒂 蒂 ) 3 合 氧 苺 一 2 ’ 3 J 3 a ，4 6 7 _,r · 氫 基 吡 唑 並 ( 4 3 一 C ] 吡 D定 一 5 -基 ) — 2 一 合 氧 蒂 苺 胺 苺 甲 醯 ) 1 一 甲 基 一 乙基 )— 胺 基 甲 酸特丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 30 - 1286142 A7 ___B7 五、發明說明（34)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3 a — π比D定—2 —基甲基一 2 —（2 ，2，2 —三 氟乙基）—2 ，3 a ，4，5 ，6 ，7 —六氫基一吡唑並 〔4，3 - c〕吡啶一 3 -酮（L ) 一酒石酸鹽（根據製 備例二，步驟D之法製得，10 · 35克，0 · 0224 莫耳，1 · 12當量）及乙酸乙酯（110毫升，10倍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 量）連續加至備有機械攪拌器，氮蓋式冷凝器，熱電偶器 ，及添加漏斗之乾燥且已以氮沖洗之〇 · 5升4頸圓底燒 瓶中，漿液乃因而形成。再將漿液攪動，而後冷卻至 —6 8°C至一6 0°C之內溫。繼而將三乙胺（TEA， 7.75毫升，5.66克，0.056莫耳，2.8當 量）經由添加漏斗加至此已冷卻且己攪動之漿液中，添加 期間乃保持內溫於一 6 8 t至一 6 0 °C，而後將反應混合 物攪動約1 · 5小時，同時將內溫加溫至約一 6 2 °C至 —52 °C，再將三乙胺（12 · 7毫升，9 · 30克， 0 · 092莫耳，4 . 6當量）於5分鐘期間加至反應混 合物（其爲三乙胺酒石酸鹽及3 a -吡啶一 2 —基甲基― 2— (2，2，2 —三氟乙基）一2，3a，4，5，6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 ______B7____ 五、發明說明（35) ，7 -六氫基—吡唑並〔4，3 — c〕吡啶一 3 —酮（L )-酒石酸鹽游離鹼之漿液）中。添加期間乃保持內溫於 —62 t：至一 50 °C，再將2 -（2 —特丁氧羰基胺基— 2 —甲基一丙醯胺基）一 3 —（2 ，4 一二氟基一苄氧基 )一丙酸（根據製備例四，步驟C之法製得，8 , 34克 ’ 0 · 020莫耳，1 · 0當量）全部一次地加至反應混 合物中，添加期間乃保持內溫於一 6 0 °C至一 5 8 °C將丙 烷膦酸酐（PPAA，24毫升，25 · 5克，2 · 0當 量）以5 0 %丙烷膦酸酐之乙酸乙酯溶液形式以乙酸乙酯 (24毫升，2 · 2倍量）稀釋，再冷卻至約—45 °C， 將此丙烷膦酸酐溶液加至反應混合物中，丙烷膦酸酐乃於 1 5分鐘期間加入，且內溫乃於約1小時期間逐漸升至約 - 1 9 °C，再將反應混合物倒至已強烈攪動之異丙醚（ IPE，1〇〇毫升，9 · 1倍量）及水（100毫升， 9 · 1倍量）之混合液中。而後將所得雙相混合物攪動5 分鐘，繼而令反應混合物靜置，將水性部分傾析，再將有 機部分連續以水性氫氯酸（0 · 5 N，5 0毫升，4 · 5 倍量，1 · 3當量），飽和水性碳酸氫鈉（5 0毫升， 4 · 5倍量，約2 · 5當量）及1 5 %水性氯化鈉（5 0 毫升）淸洗。將已淸洗之有機部分於真空中濃縮以得油狀 物。將油狀物以己烷（5 0毫升，約2 · 5倍量）攪動以 得玻璃狀固體，1 3 · 7 5克（9 6 · 8 %粗略產率）。 令此固體溶於氯仿中，再於在真空中濃縮以得油狀物，此 步驟乃以己烷重覆進行，最後，將所得油狀物以己烷攪動 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -38- 1286142 A7 B7 五、發明說明（36) 1 6 小 時 ， 再 將 所得 固 狀物 公Μ m 即 得 1 0 . 4 5 克 標 題 化合 物 ( 7 3 • 6 %產; 率） ο 實 例 四 2 _ 胺 基 一 N 一 (1 ( R ) — (2 ， 4 — 二氟 基 — 苄 氧 基 甲 基 ) 2 — 合 氧基 2 - ( 3 - 氧 基 一 3 a ( R ) _ 吡 D定 2 基 甲 基） 2 - ( 2， 2 2 —三 氟 基 _ 乙 基 ) _ 2 ， 3 5 3 a ， 4 ，6 7 — —Γ · /、 氫 基 -吡 唑 並 ( 4 9 3 - C 〕批啶一 5 —基）一乙基）一 2 一甲基-丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據一般步驟A所述之方法，將（1 一（ 2 -（ 1 ( R) — (2，4 一二氟节氧基甲基）-3a (R) — d比口定 —2 —基甲基一2 — (2，2 ，2 —三氟基一乙基）一3 一合氧基一 2，3，3 a ，4，6 ，7_六氫基—吡唑並 〔4，3 - c〕吡啶一 5 -基）—2 -合氧基—乙基胺基 曱醯）一1一甲基一乙基）一胺基甲酸特丁酯（根據實例 三製得，1 7 · 5克，2 5 · 3毫莫耳）予以去保護以得 無色固狀物，再將產物以乙醚碾磨，即得標題化合物（ 1 3 · 6 克，9 0 % ): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 1286142 A7 _____B7_ 五、發明說明（37) + A p c 1 MS(M + H)+591 實例五

H- H0-

COOH -0H 一 Η

COOH 2 — fl安基—N— { 1— (2 ’ 4 —二氟基—爷氧基甲某） —2 —合氧基—2 —j 3 —合氧基—3 a ( R )—吡啶一 2 — 基甲基一(2，2，2 氟基一乙基）一2 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 4 7-六氫基—吡唑並〔4，3 — c 1 吡啶—5—基〕—乙基丨—2 —甲基一丙醯胺L 一（ + ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -酒石酸鹽 將 L 一（ + 於備有機械攪拌 (1 ( R ) -（ 氧基—2 -（ 3 基）一2 — （ 2 )一酒石酸（90克，0· 6莫耳）加至 器之1 2升圓底燒瓶內之2 —胺基一 N — 2 ，4 一二氟基一苄氧基甲基）一 2 —合 一合氧基—3 a (R) — D比陡一 2 -基甲 ，2 ’ 2 —二氟基一乙基）一2，3， 7 —六氫基一吼u坐並〔4 ’ 3 — c〕π比η定 基）一 2 -甲基—丙醯胺（根據實例四製 3 a ，4 ，6 ， —5 —基）一乙 得，370克，0 · 6莫耳）之甲醇（4，〇7〇毫升） 溶液中。再將反應混合物於約2 2 °C下攪拌約9 〇分_， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（38) 過濾及濃縮。而後將粗製餘留物以乙酸乙酯（4，5 6 0 毫升）稀釋，於約7 0 °C下加熱，繼而於約1 7小時期間 令其徐緩冷卻至室溫，再將固狀物過濾及乾燥，即得白色 結晶。熔點1 8 8 — 1 8 9 °C ( 3 4 8 · 4 6克，產率 7 6%) 〇1H NMR(Me〇H，d4) (5:8.28 (d，lH)，7.59(t，lH)，7·41 — 7.39(m，lH)，7.18- 7.13(m，lH )，6.92(t，lH)，5.2(t，lH)， 4.56(bs，3H) ，4.36(s，2H)， 4.31 — 4.25(m，lH) ，4.13 — 4.06 (m，lH)，3,78(d，2H)，3.21(t， 1 H )，3·18 — 2·96(πί，2Η)，2·65-2.55(m，2H) ，1.57(d，6H) °MS: MH+611。〔a〕589+22.03(c = 11.9 ，M e 〇 H )。 實例六 單一結晶X光分析，檢測代表性結晶，並將1 A資料 組套（最大（9 / λ = 〇 · 5 )於Siemens R3RA/V繞射計上 收集，原子散射率則採用供X -光結晶學1用之國際表格， 所有結晶學計算法均經由SHELXTL2系統輔助，所有繞射資 料均於室溫下收集，適切結晶，資料收集，及精煉參數乃 略示於下列表1中。 試驗結構乃藉直接法獲得。此試驗結構係依常規精煉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 1286142 A7 B7 五、發明說明（39) ，氫之位置無論在哪裡均儘可能計算出。甲基之氫及位於 氮及氧上之氫乃藉差示付里葉（Fourier )技術以確定位。 將氫參數加至結構因子計算中但未予精煉，最終循環之最 小平方精煉中所計算之位移均小於其相關標準偏差〇 · 1 ，最終之R —指數爲4 · 9 5 %，最終差示付里葉顯示並 無遺漏或錯置之電子密度。 精煉結構則使用SHELXTL繪圖包予以繪圖（圖1 ) ° 絕對構型乃指定L -酒石酸之已知構型，座標，各向異性 溫度因數，距離及角度均可用以作爲輔助資料，參見表 I I 至 V I 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1286142 A7 _B7_五、發明說明（4〇) 表I.單一結晶X —光結晶學分析 A.結晶參數： 公式 結晶介質 結晶大小，毫米 電池尺寸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Cl4Hl8N3〇 + C4H5〇6· 丙酮及水（4:1) 0.05x0.12x0.32 a = 8..235(3)A b=7.032(2)A c=18.106(6)A a =90.0 ° ^=99.41(2)° r =90.0 ° V=1034.4(6)A 3 空間群 P2i 分子/單位電池 2 實測密度，克/立方公分1.379 線性吸收率，毫米" 0.946 B.精煉參數： 反射數 1174.39 非零之反射（1>3·0 σ ) 1025 R-指數 a 4.95% G〇Fb 1 二次消光率 e，X52(8)xl(T4 a R-指數=Σ I Fo I - I Fc I /Σ | Fo | b G〇F=[ Σ w(Fo2-Fc2)2/(m-s)]1/2 其中 w：z[c7 2(F)+ I g I F2]·1 且 g = 0.0005 c F* = F[l+0.002XF2/sin(2 Θ )]1/4 2H2〇(429.4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 1286142 A7 __B7_ 五、發明說明（41) 表II·原子座標（Χίο4)及同等各向同性置換係數（A 2χ103) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X y z U(eq) c(l，） 7050(7) 12045(7) 6424(4) 31(1) OdA') 5715(5) 12748(6) 6097(3) 41(1) 〇（1B，） 8234(5) 12946(6) 6748(3) 41(1) C(2，） 7120(6) 9881(7) 6388(4) 29(1) 〇(2，） 8733(5) 9232(6) 6715(3) 37(1) C(3，） 6707(7) 9167(7) 5599(4) 32(1) 〇(3，） 7899(5) 9726(6) 5160(3) 47(1) C(4，） 6647(7) 6999(7) 5583(4) 32(1) 〇（4A，） 5644(5) 6263(6) 5971(3) 39(1) 〇（4B，） 7465(5) 6110(7) 5213(3) 59(1) N(l) 5011(6) 8379 1995(3) 43(1) N(2) 4317(6) 6558(7) 1896(3) 40(1) C(2A) 2623(6) 6380(8) 1541(4) 55(1) C(3) 5357(7) 5149(8) 2171(4) 36(1) 0(3) 5039(5) 3491(6) 2183(3) 46(1) C(4) 6998(6) 6172(8) 2450(3) 28(1) C(5) 6515(6) 8177(8) 2299(4) 33(1) C(6) 7511(6) 5878(8) 3290(4) 39(1) N(7) 8723(6) 7355(7) 3591(3) 40(1) C(8) 8153(7) 9366(8) 3440(4) 49(1) C(9) 7643(7) 9700(8) 2603(4) 46(1) C(10) 8290(6) 5440(8) 1989(4) 37(1) C(ll) 7862(7) 5776(8) 11667(4) 43(1) C(12) 8463(7) 7317(8) 853(4) 69(1) C(13) 8108(8) 7675(9) 76(5) 97(1) C(14) 7080(*) 6405(9) -336(5) 96(1) C(15) 6443(8) 4882(8) -59(5) 81(1) C(16) 6872(7) 4533(8) 705(4) 75(1) 〇（1W) 8100(5) 6278(7) 7609(3) 54(1) 〇（2W) 10828(5) 8138(7) 5099(3) 62(1) *同等各向同性U乃定義爲直角化Uij張量之圖形之三分之 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 42) 表III.鍵長（A ) C(l，）-〇（1Α，） 1.262(7) C(r )-〇（lB，） 1.229(7) (CT )-C(2,) 1.525(7) C(2，）-〇(2J ) 1.4347(6) C(2J )-C(3，） 1.500(9) C(3J )-〇(3，） 1.416(8) C(3，）-C(4，） 1.526(7) C(4，）-〇(4A，） 1.277(8) C(4，）-〇(4B，） 1.201(8) N(l)-N(2) 1.402(5) N(l)-C(5) 1.278(7) N(2)-C(2A) 1.443(7) N(2)-C(3) 1.350(7) C(3)-0(3) 1.196(7) C(3)-C(4) 1.541(7) C(4)-C(5) 1.478(7) C ⑷-C(6) 1.526(9) C(4)-C(10) 1.544(9) C(5)-C(9) 1.465(7) C(6)-N(7) 1.481(7) N(7)-C(8) 1.501(7) C(8)_C(9) 1.524(10) C(10)-C(ll) 1.492(9) C(ll)-C(12) 1.355(9) C(ll)-C(16) 1.380(8) C(12)-C(13) 1.411(12) C(13)-C(14) 1.365(9) C(14)-C(15) 1.327(10) C(15)-C(16) 1.393(11) ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 45- 1286142 A7 B7 五、發明說明（43) 表IV.鍵角（4 〇（1A, )-C(l, )·〇（1Β，） 125.8(5) 〇(1B，）-C(l，）-C(2,） 120.2(5) C(1，）-C(2,）-C(3,） 111.7(5) C(2,）-C(3,）-〇(3,） 111.9(4) 〇(3,）-C(3,）-C(4,） 106.9(5) C(3,）-C(4,），〇(4B，） 120.7(6) N(2)-N ⑴-C(5) 107.4(3) N(l)-N(2)-C(3) 113.8(4) N ⑵-C(3)-〇(3) 126.6(5) 〇(3)-C(3)-C(4) 129.0(5) C(3)-C ⑷-C(6) 110.4(5) C(3)-C(4)-C(10) 108.2(5) C ⑹-C ⑷-C(10) 113.0(4) N ⑴-C(5)-C(9) 126.2(4) C ⑷-C ⑹-N(7) 109.4(5) N(7)-C ⑻-C(9) 110.7(5) C(4)-C(10)-C(ll) 114.5(4) C(10)-C(ll)-C(16) 121.6(6) C(ll)-C(12)-C(13) 122.0(6) C(13)-C(14)-C(15) 124.7(8) C(ll)-C(16)-C(15) 121.2(6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇(1A，）-C(l，）-C(2，） 114.1(5) C(l，）-C(2，）-〇(2，） 109.8(4) 0(2，）-C(2，）-C(3，） 109.7(5) C(2，）-C(3，）-C(4，） 110.7(5) C(3，）-C(4，）-〇(4A，） 114.6(5) 〇(4A，）-C(4，）-〇(4B，）124.6(5) N(1)-N(2)-C(2A) 118.7(4) C(2A)-N(2)-C(3) 127.5(5) N(2)-C(3)-C(4) 104.3(4) C(3)-C ⑷-C(5) 100.9(4) C(5)-C(4)-C(6) 109.6(5) C(5)-C ⑷-C(10) 114.0(5) N(l)-C(5)-C(4) 113.4(4) C(4)-C(5)-C(9) 119.5(4) C(6)-N(7)-C(8) 115.0(4) C(5)-C(9)-C(8) 108.4(5) C(10)-C(ll-C(12) 120.2(5) C(12)-C(ll)-C(16) 118.3(7) C(12)-C(13)-C(14) 115.9(7) C(14)-C(15)-C(16) 117.8(6) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- 1286142 A7 —_ B7 五、發明說明（44) 表V.各向異性置換係數（A 2χ103) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Un U22 U33 U12 Ul3 U23 c(l，） 32(1) 26(1) 34(1) 2(1) 5(1) -8(1) 〇（1A，） 35(1) 19(1) 67(1) 4(1) 2(1) 2(1) 〇（1B，） 35(1) 26(1) 60(1) -4(1) -2(1) -13(1) C(2，） 32(1) 17(1) 36(1) 1(1) -1(1) 1(1) 〇(2，） 32(1) 33(1) 43(1) 4(1) -1(1) 0(1) C(3，） 41(1) 18(1) ' 37(1) 6(1) 6(1) -6(1) 〇(3，） 71(1) 33(1) 41(1) •2(1) 23(1) 1(1) C(4，） 28(1) 27(1) 39(1) 2(1) 3(1) 2(1) 〇（4A，) 41(1) 32(1) 45(1) -7(1) 10(1) -9(1) 〇（4B，） 56(1) 35(1) 92(1) 7(1) 32(1) -2(1) N(l) 39(1) 48(1) 37(1) 4(1) -6(1) 7(1) N(2) 30(1) 39(1) 47(1) 2(1) •2(1) -4(1) C(2A) 27(1) 66(1) 68(1) -3(1) -2(1) -1(1) C(3) 39(1) 40(1) 30(1) 8(1) 10(1) -7(1) 0(3) 45(1) 27(1) 65(1) -3(1) 5(1) 1(1) C(4) 23(1) 34(1) 26(1) 0(1) 2(1) 3(1) C(5) 31(1) 32(1) 36(1) -1(1) 6(1) 0(1) C(6) 38(1) 38(1) 38(1) 4(1) 1(1) -4(1) N(7) 39(1) 42(1) 34(1) 1(1) -6(1) -1(1) C(8) 44(1) 46(1) 54(1) -1(1) 1(1) -9(1) C(9) 41(1) 42(1) 52(1) 6(1) 2(1) 0(1) C(10) 37(1) 46(1) 29(1) 6(1) 9(1) 4(1) C(ll) 39(1) 55(1) 37(1) 10(1) 7(1) -2(1) C(12) 72(1) 85(1) 49(1) 4(1) 2(1) 1(1) C(13) 103(1) 108(1) 82(1) 2(1) 16(1) 27(1) C(14) 103(1) 108(1) 73(1) 13(1) 4(1) 6(1) C(15) 81(1) 93(1) 63(1) -4(1) -6(1) -17(1) C(16) 80(1) 88(1) 58(1) -4(1) 13(1) -12(1) 〇（1W) 56(1) 45(1) 60(1) -7(1) 7(1) -2(1) 〇（2W) 58(1) 48(1) 91(1) 3(1) 42(1) 7(1) 各向異性置換指數乃採用下列形式： -2 π 2(h2a*2Un + ... +2hka*b*Ui2) ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47- 1286142 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 45) 表VI.H-原子 座標（xlO4 )及各向同性置換係數（A 2 xlO3) X y z U H(25 ) 6314 93 85 6665 80 H(2A，) 8195(10) 8867(10) 7105(9) 50 H(3，） 5656 9704 5398 80 H(3A，） 8259(10) 11720(10) 5037(9) 50 H(4A，) 5234(10) 6488(10) 6270(9) 50 H(2A) 2319 506 1 1512 80 H(2B) 2495 6907 1046 80 H(2C) 1928 7053 1829 80 H(6A) 7999 4642 33 8 1 80 H(6B) 6562 5972 35 3 3 80 H(7A) 9771(10) 7980(10) 3431(9) 50 H(7B) 9183(10) 7721(10) 4160(9) 50 H(8A) 7229 9605 3689 80 H(8B) 9033 1 0220 3630 80 H(9A) 8599 9685 2362 80 H(9B) 7101 1 0908 2520 80 H(IOA) 8417 4095 207 1 80 H(10B) 9315 6067 2166 80 H(12) 9152 8192 1169 80 H(13) 85 59 8747 -149 80 H(14) 6799 6628 -864 80 H(15) 5710 4049 -375 80 H(16) 647 1 3406 915 80 H(1 WA) 8471(10) 5946(10) 7323(9) 52(1) H(1WB) 6863(10) 5969(10) 7529(9) 50 H(2WA) 11347(10) 8095(10) 5456(9) 50 H(2WB) 11515(10) 9176(10) 4829(9) 50 -----------裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 1286142 A7 _______B7____ 五、發明說明（46) 製備例一 步驟A · 4 —合氧基一哌啶一 1，3 —二羧酸1 一特丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲酯

將7 · 88克（36 · 2毫莫耳）二碳酸二特丁酯之 1 5 〇毫升二氯甲烷溶液於約3 0分鐘期間加至於約0 °C 下之7 · 00克（36 · 2毫莫耳）4 一合氧基一哌啶— 3 —羧酸甲酯及8 · 82克（72 · 3毫莫耳）4 ，4一 二甲胺基吡啶之2 0 0毫升二氯甲烷混合液中。再將混合 物加溫至室溫，而後攪拌約1 7小時。繼而將混合物濃縮 ’再將餘留物以氯仿稀釋，及1 0 %水性氫氯酸，飽和水 性碳酸氫鈉溶液而後飽和水性氯化鈉溶液各淸洗三次，於 硫酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得9 · 1 8克淸澈黃色油狀 物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 步驟Β · 3— (R，S) -苄基—4 —合氧基一ρ底啶— 1 ，3 -二羧酸1 一特丁酯3 -甲__酉1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 ____B7____ 五、發明說明（47) 將745毫克（7 · 4毫莫耳）氫化鈉（60%油分 散液）加至根據步驟A所製化合物（5 . 0 0克， 1 9 · 4毫莫耳）之1 0毫升二甲基甲醯胺溶液中，再將 混合物於室溫下攪拌約1 5分鐘，而後將3 . 3 2克（ 1 9 · 4毫莫耳）苄基溴之1 5毫升二甲基甲醯胺溶液藉 由套管加至已攪拌之溶液中，再將混合物於室溫下攪拌約 4 2小時，繼而將混合物以乙酸乙酯稀釋並以水淸洗一次 及以飽和水性氯化鈉溶液淸洗四次，於硫酸鎂上乾燥，再 予濃縮，即得6 · 0克黃色油狀之步驟B標題化合物。 MS(C1，NH3)348(MH + )。 步驟C · 3a — (R，S)—苄基一2 —甲基一3 —色 氧基—2，3，3a，4，6，7—六氣某—吡唑並〔4 ，3 - c〕吡啶—5 -羧酸特丁酯

將根據步驟B所製化合物（4 · 0 0克，1 1 . 5毫 莫耳）及530毫克（11 · 5毫莫耳）甲肼之1〇〇毫 升乙醇混合液於迴流下加熱約8小時。再將混合物濃縮， 而後令餘留物溶於1 〇 〇毫升甲苯中’再於迴流下加熱約 1 7小時，繼而將混合物濃縮，再將餘留物藉矽膠色層分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------^------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) .i. 1286142 A7 __B7 ______ 五、發明說明（48) 離並使用（15:85體積/體積 乙酸乙酯：己烷）至 ( 7 5:2 5 體積/體積 乙酸乙酯：己烷）之洗提梯 度予以純化，即得2 · 6克淸澈無色油狀之步驟C標題化 合物。MS (Cl ，NHs) 344 (MH+)。 步驟D · 3 a (R)—苄基一2 —甲基一2 ，3 ，3a ，4 ， 6 ， 7 —六氫基一吡唑並〔4 ， 3 — c 〕口比n定一 3 一酮（L) 一酒石酸鹽

CHU

H- H0- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) COOH -OH -Η

COOH 將3a — (R，S) -苄基一2 —甲基一3 —合氧基 —2，3，3a ，4，6，7 —六氫基一吼哩並〔4，3 一 c〕吡啶一 5 —羧酸特丁酯（根據步驟C製得， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 15 漏斗， 成混合 酸（T 11 . 氟乙酸 溫於0 51 · 5克，0 · 15莫耳，1 · 0當量）及二氯甲烷（ 毫升，1 0倍量）連續加至備有機械攪拌器，添加 及熱電偶器之2升圓底燒瓶中再將混合物攪動以形 物，而後冷卻至0 °C - 5 °C之內溫。繼而將三氟乙 FA，130 毫升，192 克，1.68 莫耳， 2當量，2 · 5倍量）加至已冷卻之混合物中，三 係經由添加漏斗於1 5分鐘期間加入，同時保持內 °C - 5 °C ’再將反應混合物於3小時期間加溫至約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公羞） -51 - 1286142 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49) 2 〇 C ’而後將反應混合物冷卻至1 〇 °c〜1 5 。繼而 將碳酸鈉（9 2克，0 · 868莫耳）之水（9 20毫升 )液於2 0分鐘期間加至已冷卻之反應混合物中，ρ η爲 7 · 5，將反應混合物轉移至2升分液漏斗中，再令其靜 置。而後將有機部分傾析，並將水性部分以二氯甲烷（ 1 3 0毫升，2 · 5倍量）萃取，繼而將結合之有機部分 反轉移回2升反應器中，再將溶於丙酮（3 5 4毫升，約 7倍量）及水（4 4毫升，約1倍量）中之L 一酒石酸（ 24 · 77克，0 · 165莫耳，1 · 1當量）加入，而 後將反應混合物攪動，再加熱至約3 8 °C過夜。繼而將所 得漿液冷卻至0 °C - 5 °C，粒化1小時，並予過濾。再將 固狀物以1 0 0毫升冷丙酮淸洗，而後於真空中，於 4 0 °C — 5 0 °C下乾燥1 6小時，即得5 1 . 8 6克（ 8 7 · 9%產率）步驟D之標題化合物。 製備例二 步驟A · 4 —合氧基一 3 —吡啶一 2 —基一甲基一哌啶 一 1，3 -二羧酸1 一特丁酯3 —乙酯 〇

將吡啶甲基氯氫氯酸鹽（5 . 7克，34 · 7毫莫耳 )，碳酸鉀（14 · 4克，104 . 1毫莫耳）及碘化鉀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 29Γ公釐） ~ 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1286142 ____B7__ 五、發明說明（50) (5 ♦ 76克，34 · 7毫莫耳）加至於約〇t：下之4一 合氧基—哌啶—1 ，3 —二羧酸1 一特丁酯3〜乙酯（根 據製備例一，步驟A之方法製得，1〇 · 34克， 38 · 2毫莫耳）之二甲基甲醯胺（4〇毫升）溶液中。 於0 °C下攪拌約2小時後，將冰浴移除，再將1 ，4 _重 氮二環〔2 · 2 · 2〕辛烷（DABCO，973 毫克， 8 · 6 8毫莫耳）加入，而後將反應混合物攪拌約3 〇分 鐘，再倒至水與異丙醚之混合液中，繼而將有機層分離出 並以飽和水性碳酸氫鈉及飽和水性氯化鈉溶液淸洗，於硫 酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。再將粗製餘留物由己烷中結 晶，即得白色固狀物（8 · 1 9克，產率6 5 % )。 'H-NMR (CDC la) · 17 (t，3H)， 1.48(s，9H) ，1.55(s，2H)， 2.61(m，lH) ，2.71(m，lH)，

3·31 — 3.50(m，3H) ，4.11(d，2H ) ，4.49(d，lH)，7.06(br s，lH )，7.17(d，lH)，7.54(m，lH)， 8 · 4 0 ( s，1 H )。 步驟β · 3 —合氧基—3 a —吡啶一 2 —基甲基一2 — (2，2’2 —三氟基—乙基）一2，3，3a，4，6 ，7 —六氫基一吡唑並〔4，3 — c〕d比啶一5 —羧酸特 丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------^---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -53- 1286142 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（51 ) 、 〇^3 Μ—Ν

將7 0 %三氟乙肼水性溶液（3 2 5毫升， 1 · 986莫耳）以甲苯（3x1200毫升）萃取。首 先將含無水2，2，2 -三氟乙胼之結合甲苯萃取液繼而 將乙酸（121 · 4克，1 . 986莫耳）加至根據Α所 製化合物（600克，1 · 655莫耳）之甲苯（900 毫升）溶液中，再將反應混合物於約7 0 °C下加熱約2小 時，而後將另一份7 0 %水性2，2，2 —三氟乙肼（ 5 0克）之甲苯萃取液加入，繼而將反應混合物於約 8 0 °C下加熱約3 · 5小時，冷卻至室溫並以飽和水性碳 酸氫鈉（2升）稀釋。再將甲苯層分離出，並以飽和水性 氯化鈉淸洗，於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮以得油狀物 (7 5 4 · 8克），再由甲醇/水中予以結晶，即得白色 固狀之期望產物（609 .5克）。 2H-NMR (CDCls) δ 1 . 50 (s » 9H)， 2.53(d，lH)，2.7〇(br s，2H)， 2.88 ( b r s，lH) ，3·31 (m，2H)， 3.97(m，lH)，4.19(m，lH)， 4.46 ( b r s，lH)，4.63(br s，

Aw M--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -54- 1286142 A7 B7 五、發明說明（52) lH)，7.06(m，2H)，7.51(m，lH)，8.34(m，lH)。 步驟C · 3 a —吡啶—2 —基—甲基-2 — ( 2 ，2 ，

將甲磺酸（11 · 6克，121毫莫耳）於約30分 鐘期間逐滴加至根據步驟B所製化合物（1 0克， 24 · 2毫莫耳）之二氯甲烷（1〇〇毫升）溶液中，再 將反應混合物攪拌約1小時，而後冷卻至約0 °C，繼而將 三乙胺（18 · 6毫升，133 · 1毫莫耳）經由添加漏 斗加入。再令混合物於約1小時期間加溫至室溫，以另外 之二氯曱烷稀釋，再以飽和水性氯化鈉淸洗，於硫酸鎂上 乾燥，過濾及於真空中濃縮，即得白色固狀之產物（ Αν ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 · 2 克）〇1H — NMR(CDC13) (52.51 — 2 . 7 2 ( m ^ 4 Η ) ，3.35(m，2H)， 3.49(m，2H) ，4.03(m，lH)， 4.25(m，lH) ，7.08(d，2H)， 7.51(t，lH)，8.37(d，lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 1286142 Α7 _ ___ Β7 _五、發明說明（53) 步驟D · 3 a —吡啶一2—某甲基—2— (2 ，2，2 二二氟乙基）—2 ’ 3 a ’ 4 ， 5，6，7 —六氫基—口比 藍並〔4，3 — c〕吡J定一 3 -酮（D) -酒石酸鹽 PH0CF, Μ -Ν

Η0· Η . Η

COOH Η ΟΗ COOH 於備有機械攪拌器之乾燥且已以氮沖洗之5升圓底燒 瓶內，將（D) —（―）一酒石酸（129克，〇 · 86 莫耳）加至於約1 7 °C下之根據步驟C所製化合物（ 243克，0 · 78莫耳）之丙酮/水（9 ·· 1 ， 2 4 3 0毫升）液中，再將混合物於室溫下攪拌過夜，過 濾，而後收集固狀物，以冷丙酮淸洗及於真空下乾燥，即 得黃色固狀產物（284克，產率78 .8%)。 π先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例三 步驟A · 特丁氧羰基胺基一 2 -甲基一丙酶？.，R 一二合氧基一 1¾略卩定一 1 一基酯 π

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 1286142 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（54) 將已攪拌之N -羥基琥珀醯亞胺（1 1 2克， 0.973莫耳），N —特丁氧羰基—α —甲基丙胺酸（ 197克，0 · 969莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基 )—3 -乙基碳化二亞胺（186克，0 · 970莫耳） 之無水二氯甲烷（1 · 4升）溶液於室溫下於氮氣層下攪 拌約1 8小時。再將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液，而 後飽和水性氯化鈉溶液各淸洗三次，再將有機層於硫酸鈉 上乾燥，過濾及於真空中濃縮以得白色固狀之步驟Α標題 化合物（256克，88%)。 PBMS (M+18)+318 ; 1 H NMR=250MHz ( C D C 1 3 ) 5:4.91 (N H_，b r s，1 H )， 2·84( — C〇（Cli_2)2C〇一 ，s，4H)， 1.67(Me，s，6H) ，1.48(B〇C，s， 9 H )。 步驟B · 2 (R) — 3 -卡氧基—2— (2 —特丁氧辦 基胺基一2-甲基一丙醯胺基）一丙酸

將三乙胺（2 2 3毫升，1 · 6 0莫耳）於室溫下徐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57- 1286142 A7 — B7 五、發明說明（55) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 緩加至D —〇一苄基絲胺酸（1 〇 6克，〇 · 5 3 2莫耳 )及步驟A標題化合物（160克，0 · 532莫耳）之 水/二噚烷（2 5 0/1 0 〇 〇毫升）溶液中。再將反應 加熱至約5 0 °C，而後於氮氣層下攪拌約1 5小時，繼而 將溶劑於真空中移除，將乙酸乙酯加入，再將已攪拌之混 合物以1 0 %水性氫氯酸酸化至p Η 2 - 3，而後將有機 層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空中濃縮，即得步驟Β之 標題化合物（200克，99%) 。一 Apcl MS ( Μ - 1 ) - 3 7 9 ^ 1 H NMR=300MHz (甲醇一 d4)5:7.69(N[，d，lH)，7.32(Ph ，m，5H) ，4.60(C 1C 〇 2 H，m，1 H ) ’ 4.51(C12PH，s，2H)， 3.81(C!L2〇bz，m，2H) ，1.41(Me’ s，6H)，1.40(B〇C，s，9H)。 製備例四 步驟A · 2 (R) — 2 —特丁氧羰基胺基—3二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 一二氟基一苄氧基）一丙酸

將特丁醇鉀溶液（515 · 8克，4 · 5963莫耳 )加至於約0 t：下之Ν — Β 〇 c —（ D ) —絲胺酸（ -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1286142 A7 B7 五、發明說明（56) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 452克，2 · 206莫耳）之四氫呋喃（7升）與二甲 基甲醯胺（3升）混合溶液中。再將反應混合物於約〇 °c 下攪拌約3 0分鐘，而後將2，4 一二氟苄基溴（ 4 5 6 · 5克，2 · 2 0 5 1莫耳）加入。加溫至室溫後 ’將反應混合物於真空中濃縮以移除四氫呋喃。繼而令反 應混合物分界於4 · 5升水與4 · 5升異丙醚中，而後分 層’將水性層之p Η以1 N氫氯酸調整至約3，再將水性 層以各4升異丙醚萃取兩次。繼而將有機溶液於硫酸鈉上 乾燥，及於真空中濃縮，即得黃色鱲狀固體（5 1 8 · 0 克，產率·· 70 · 9%) 〇1H — NMR (CDC 13) 5 1.44(s，9H)，3.73(m，lH)， 3.94(d，lH) ，4.44(br s，lH)， 4.54(s，2H) ，5.34(m，lH)， 6.78(m，lH) ，6.84(m，lH)， 7 · 3 〇（m，1 H )。 步驟B · 2 (R) — 2 -胺某—4 一二氟某 一苄氧基）一丙酸，甲磺酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將甲磺酸（1 · 7 2克，1 7 · 9 5毫莫耳）於約 1 0分鐘期間經由注射管加至步驟A產物（丨 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59- 1286142 A7 ___B7_ 五、發明說明（57) 3 · 59毫莫耳）之二氯甲烷/異丙醚（1 : 1 ，12毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）溶液中。固狀物乃立即由溶液中沈澱出。約1小時後 ，將固狀物過濾，並以二氯甲烷/異丙醚混合液（1 : 1 )淸洗，即得9 3 9毫克產物（產率8 0 % )。 步驟C · 2 (R) — 2 -（2 -特丁氧羰基胺基一 2二 田甚一丙醯胺基）一 3— (2，4 —二氟基一苄氧基）一 丙酸

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 -特丁氧羰基胺基一 2 —甲基一丙酸一 2，5 — 二合氧基一吡咯啶—1 一基酯（438毫克，1 · 46毫 莫耳）及三乙胺（369毫，3 · 65毫莫耳）加至步驟 B產物（520毫克，1 · 46毫莫耳）之四氫呋喃/水 (4 ·· 1，1 〇毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下 攪拌約1小時，而後使用1 0 %水性檸檬酸溶液（1 〇毫 升）令反應中止。約1 5分鐘後，將乙酸乙酯（5 0毫升 )加入，將有機層分離出，以飽和水性氯化鈉淸洗’於硫 酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，即得泡沬狀物（5 3 4 · 1 毫克，產率 88%) 〇1H — NMR(CD3〇D) ά 1 . 3 8 ( b r s，15H)，3.77(d，lH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 1286142 A7 __B7五、發明說明（58 ) ，3.92(d，lH)，4.52(m 6.92(m，lH)，7.41(m， 7 · 5 8 ( d，1 Η ) 〇 Η Η a R ) 製備例五 丨 4 ， 5 ， ,7 —六氫基一 2 甲某一 3 a —(苯甲基）一 3 Η —吡哇 吡啶一 3 —酮，（2 R」3 R 二 經基丁一一酸 鹽

.L-酒石酸鹽

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟A · 4 —合氧基一 1—(苯甲某）一--3 一 _ 11 疋...续酉夂 田酯，氫氯酸鹽 於1 5。(：至2 5°C下製備1 —苄基—4 一峨11定嗣（ 56 · 5公斤，1 · 0當量）之甲苯（I89升）溶液。 第二個反應器則於1 5 °C至2 5t：下裝入甲苯（6 5 9升 )，特丁醇鉀（71 · 9公斤，2 · 25當量）及碳酸二 甲酯（5 1 · 5公斤，2 · 〇當量）。再將所得獎液加溫 至8 0°C至9 0°C之溫度。而後將1 一苄基一 4 一哌啶酮 之甲苯溶液於6 0至9 0分鐘期間徐緩加至漿液中。另 9 0分鐘後，將反應混合物冷卻至低於1 5 °C，繼而將已 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 ___B7_ 五、發明說明（59) 完全之反應以乙酸（38 · 5公斤，2 · 25當量）及水 (3 6 7升）令反應中止。再將兩相混合物予以分離。而 後將有機層過濾以移除固狀物。再將有機濾液藉於減壓下 蒸餾而予濃縮成約1 5 0升之量。繼而將甲苯（7 9 9升 )加至濃縮混合物中’再將氯化氫（氣體，1 1 · Q公斤 ，1 · 0 5當量）加入以得沈澱物形式之氫氯酸鹽。將漿 液於1 0 °C至1 5 °C下攪拌3 0分鐘。再將固狀物藉過濾 法離析，以約1 3 0升己烷淸洗，再使用真空乾燥，即得 79 · 4公斤 4 一合氧基—1 一（苯甲基）一 3 -派口定 氫氯酸甲酯，氫氯酸鹽（97 .8%產率）。 c 1 4 Η 1 7 N 0 3 · HC1 之分析計算値：C 5 9.3； Η 6 · 3 9 ; Ν 4 · 9 4 ;實測値：C 59.7； Η 6 . 6 5 ； Ν 4.85。 步驟β · 4 一合氧基一 1 一哌啶羧酸甲酯，氫氯酸鹽 將4 一合氧基一 1 一（苯甲基）一 3 —哌啶羧酸甲酯 ，氫氯酸鹽（根據製備例五，步驟Α製得，78 . 8公斤 ，1.0當量），乙醇（416升），水（340升）及 1 0 % 鈀/碳（催化劑，7 .88公斤，0.1公斤/ 公斤）加至乾燥，已以氮沖洗之反應器中。再將混合物於 約45psig (32X103公斤/平方公尺）氫壓下， 於2 5 °C至3 5 °C間之溫度下接受氫化狀況約1 8小時， 待反應完全後，將反應混合物以氮通氣並予過濾以移除所 耗費之催化劑。將催化劑塊以乙醇（1 5 0毫升）淸洗。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- A7 1286142 ___B7_____ 五、發明說明（60) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再將濾液及淸洗液於減壓下濃縮成約5 7升。繼而藉徐緩 加入2 -丙醇（2 2 7升）以將產物結晶。再將獎液冷卻 至1 0 °C至2 0 °C，並攪拌約一小時，而後將產物藉過濾 法離析，以己烷（7 6升）潤洗，再於真空下乾燥約2 4 小時，即得4 3 · 2公斤 4 一合氧基一 1 一哌II定殘酸甲 酯，氫氯酸鹽（80.0%，產率）。 C 7 Η 1 1 N 0 3 · HC 1 之分析計算値：C 43.42; Η 6 . 2 5 ； Ν 7.23。實測値：C 43.7； Η 6·59;Ν 7.19。 步驟C : 4_ 一合氧基—1 ，3 —哌啶羧酸1 一（ 1 ，1 —二甲基乙基）3—甲酯 於15至25°C下，將異丙醚（IPE，309升） ，4 一合氧基一 1 一哌啶羧酸甲酯，氫氯酸鹽（根據製備 例五，步驟B製得，42 · 6公斤，1 · 0當量）及水（ 1 5 3升）裝入乾淨，乾燥，以氮沖洗，搪玻璃容器中。 再將三乙胺（2 8 · 9公斤，1 · 3當量）加入以得濃稠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之白色乳膠。而後將二碳酸二特丁酯（52 · 6公斤， 5 0升，1 · 1當量）徐緩加至反應混合物中，繼而以異 丙醚潤洗以得淸澈之雙相溶液。而後將混合物於1 5 °C至 2 5 °C下攪動約1 2小時。待反應完全後，將水性層分離 出並以異丙醚（2 0升）萃取。繼而將有機萃取液結合並 連續以1 N氫氯酸（1 1 〇升），水（9 0升）及飽和氯 化鈉溶液（1 0 3升）淸洗。再將已淸洗之有機層於無水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 B7 五、發明說明（61 ) 硫酸鈉上乾燥。而後將混合物過濾以移除不可溶物。再將 濾液於真空蒸餾下濃縮以得油狀4 一合氧基一 1 ’ 3 — _ 啶二羧酸1 一（1 ，1 一二甲基乙基）3 —甲酯，由此收 集約4 9升（5 3公斤）油狀產物（設定爲接合部分％產 率）。油狀物乃保持於反應器中以供下一步驟立即使用。 步驟D : 4 一合氧基一（苯甲基）—1 ，3 —哌啶 >竣酉变1- (1，1— —^甲基乙基）3 -甲酉 將四氫呋喃（THF，536升）及碳酸鉀（72公 斤，2 · 5當量）裝入含有4 —合氧基一 1 ，3 —哌啶二 羧酸1 一（1 ，1 一二甲基乙基）3 —甲酯（根據製備例 五，步驟C，53公斤，49升，1 · 0當量）之已以氮 沖洗之容器中，再將漿液以苄基溴（3 6 · 0公斤，

1 · 0 1當量）於1 0至1 5分鐘期間處理。而後將反應 混合物於迴流溫度下加熱直至反應完全爲止（通常爲12 至1 8小時間）。繼而將混合物冷卻至2 0 °C至2 5 °C， 過濾以移除鹽，再將瀘塊以四氫呋喃（1 3 4升）處理， 而後藉部分真空蒸餾法將四氫呋喃由混合物中移除並以庚 烷（4 0 2升）替換，再將所得漿液冷卻至一 5 °C至5 °C ’並予攪拌約一小時，繼而將固狀物藉過濾法收集，以庚 烷（5 7升）淸洗，冷卻至〇 °c至1 0 t間，再於真空下 ，於4 5 °C至5 5 t間乾燥，以得5 0 · 1公斤 4 —合 氧基一 3 —（苯甲基）_1 ，3 —哌啶二羧酸1 一 （1 ， 1—二甲基乙基）3_甲酯（69 · 2%產率）。高效能 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------^1^—.· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -64- 1286142 A7 ____B7___ 五、發明說明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液體色層（Η P L C )分析顯示於約1 2分鐘出現 99 . 2%之產物高峯。HPLC (狀況：Intersil C-8柱 ’ 4 · 6 X 1 5 0毫米；流動相：5 0 %乙腈/水；水性 相：1升水，3毫升三乙胺及1毫升磷酸（pH6 · 5) ;流速1 · 0毫升/分鐘；於2 1 0 n m下以紫外線檢測 〇 步驟E : 2，3，3a，4，6，7 —六氫基一 2 —田 基一 3 —合氧基—3 a —(苯甲基）—5H —吡唑並〔4 — c〕吡啶一5 —羧酸1 ，1—二甲基乙酯 甲肼爲具高度毒性，爲疑致癌劑，爲易燃性且可能爆 裂。其必需極度小心處理。處理期間手邊乃具有溢流裝備 ’乾燥劑，液化包及滅火器並確定空氣軟管夠長而足以避 免任何偶發事件。既然甲肼可與金屬氧化物起反應，故需 檢查反應容器以確使反應開始之前並無金屬表面暴露出。 於乾淨，搪玻璃之以氮沖洗之容器內，令4 -合氧基- 3 一（苯甲基）一1 ，3 —哌陡二竣酸1— (1 ，1—二甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基乙基）一 3 —甲酯（根據製備例五，步驟D製得， 50 . 1公斤，1 · 〇當量）於15°C至下溶於甲 基特丁基醚（MTBE，208升）中以形成溶液。再將 甲肼（7 · 6公斤，1 · 15當量）裝至反應溶液中，攪 拌約3 0分鐘後，將乙酸（1 3 · 0公斤，1 · 5當量） 加入。而後將反應混合物徐緩加熱至迴流溫度（5 3 °C至 5 7 °C )，再保持於迴流下1 5至2 0小時。繼而將反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -65- 1286142 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 冷卻至2 0 °C至2 5 °C，再將反應混合物冷卻至5 °C至 1 〇 °C，而後徐緩裝入1 〇 %碳酸氫鈉之水溶液（1 7 5 升）。繼而將雙相混合物予以分離，再將有機層連續以水 (1 7 5升）及飽和氯化鈉溶液（1 7 5升）淸洗。水性 淸洗層必需予結合，再於處置前以漂白溶液處理以破壞任 何餘留之甲肼，而後將有機溶液於部分真空下濃縮成 1 3 0至1 70升之量。再將庚烷（1 74升）加至混合 物中以將產物沈澱。繼而將漿液於5 °C至1 〇 °C間之溫度 下攪拌2小時，再將固狀物藉過濾法離析，以冷甲基特丁 基醚（3 4升）淸洗，及於真空下，於3 5 °C至4 5 °C間 之溫度下乾燥2 4小時以得4 7 · 1公斤 2，3 ，3 a ’ 4 ’ 6 ，7 —六氫基—2 —甲基一3 —合氧基一3 a — (苯甲基）_ 5 Η —吡唑並〔4，3 — c〕吡啶一 5 —羧 酸 1 ，1 一二甲基乙酯（9 5 · 1 %產率）。高效能液 體色層分離（HPLC)分析顯示於約5分鐘有99 · 1 %之產物高峯。HPLC狀況：Intersil C-8柱，4 · 6 X 1 5 0毫米；流動相：5 0 %乙腈/水；水性相：1升水 ，3毫升三乙胺及1毫升磷酸（pH6 · 5);流速 1 · 0毫升/分鐘；於2 0 5 n m下以紫外線檢測。 步驟 F · (3aR) — 2，3a ’ 4 ’【，β，7 —六 氣基一 2 —甲基—3 a —(苯甲基）~~ 3 一 d比口坐並〔4 ，3 — c〕D比啶一3 —酮，（2 R ，3_—R 2 ，3 —二 羥基丁二酸鹽（1 : 1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -66- A7 1286142 ___B7____ 五、發明說明（64 ) 中間體游離胺業已觀察到於溶液中差向立體異構化且 爲離析之固狀物形式。因此，動力解析步驟乃於去保護步 驟之後立即完成。將二氯甲烷（4 7 1升）及2，3， 3 a，4 ’ 6 ’ 7 —六氫基一2 —甲基—3 -合氧基一 3 3—（苯甲基）一51^ —吼哗並〔4，3 —（3〕卩比11定一 5 -羧酸1 ，1—二甲基乙酯（根據製備例五，步驟E製 得，4 7 · 0公斤，1 · 0當量）裝入乾淨，以氮沖洗之 反應器中。再將混合物攪動，而後冷卻至- 5 °C至5 °C間 。繼而將三氟乙酸（1 1 7公斤，7 · 5當量）徐緩裝入 反應混合物中，再將反應混合物加溫至2 0 °C至3 0 °C間 ，並予攪拌1 2至1 5小時。而後藉將1 〇 %碳酸鈉水性 溶液（4 8 6升，0 · 5當量）於5 t至1 5 °C間之溫度 下徐緩加入以令反應混合物之反應中止，再將有機層分離 出，並將水性層以二氯甲烷（1 9升）萃取。 將丙酮（456升），水（56 .4升）及L 一酒石 酸（22 · 6公斤，1 · 1當量）之混合物於第二個反應 器中製備。將酒石酸混合物與有機層於2 0 °C至2 5 °C間 之溫度下結合。再將所得漿液加熱至3 5 °C至4 5 °C間， 並予攪拌8至1 8小時（過夜），當反應經判定完全後， 將漿液冷卻，再於0 °C至1 〇 t：間粒化三至四小時，並予 過濾。而後將產物塊以丙酮（4 0升）及水（4 · 5升） 之混合液淸洗。再將產物於真空下使用僅溫和之熱（如果 丙酮蒸發導致冷卻時應用之）予以乾燥。即得3 7 · 7公 斤（3aR) — 2，3a，4，5，6，7 —六氫基—2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------^9— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1286142 A7 _ B7___ 五、發明說明（65) —甲基一3a —(苯甲基）一3H —吡唑並〔4，3 — c 羥 二I 3 21 \)/R 3R 2 酮I 3I 啶 吼 酸 鹽 ο 7 率 產 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1286142 Α8 Β8 C8 D8

「、申請專利範圍 附件2A: 第89 1 030 14號專利申請案 中文申請專利範圍替換本； 民國95年9月14日修正 1 . 一種製備式I I化合物之方法，

(請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1爲任被最高達三個之氟原子取代之—（Ci 一 c1〇 )烷基； R 2爲苯甲基或2 —吡啶基甲基； R3爲—（Ci — c5)烷基一〇一（c〇 — c5)烷苯 基’其中R3定義中之苯基取代基乃任被最高達三個之氟原 子所取代；且 p r t爲胺保護基團， 包含： a ) 將具有式I v結構之L —酒石酸鹽 R1

0 Η L 一酒石酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 訂 1286142 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R1及R2乃如上所定義， -------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 與有機胺於反應惰性溶劑中，於約-6 8 °C至約 - 4 0 °C之溫度下混合以形成漿液； b ) 將式V化合物

V 其中R 3及P r t乃如上所定義，加至上述漿液中以形 成含有有機胺之酒石酸鹽，式I V化合物之游離鹼及式V化 合物之反應混合物；再 訂 c ) 將偶合劑加至上述反應混合物中以形成式I I化 合物。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中上述式I v化 合物係於將上述有機胺加入之前，先懸浮於上述溶劑中。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中上述漿液係於 步驟b之前，先加溫至約—5 0 °C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中··步驟a中， 上述有機胺爲三乙胺；步驟b中，R3爲苯甲氧基甲基或2 ’ 4 一二氟苯甲氧基甲基且P r t爲特丁氧羰基；且步驟^ 中，上述偶合試劑爲丙烷膦酸酐。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中R 1爲甲基或 2 ’ 2 ’ 2 —二氛乙基且R爲本甲基或2 — ΰ比u定基甲基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 2 1286142 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 .如申請專利範圍第5項之方法，其中，由（1 一 2 —(1 (R) -（2，4 一二氟苄氧基甲基）一 3 a (R) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 Rttu定一 2 -基甲基一 2 — (2，2，2 -二氟基—乙基） —3 —合氧基—2，3，3 a，4，6，7 —六氫基一吡哩 並〔4，3 — c〕吡啶一 5 —基）—2 —合氧基—乙基胺基 甲醯）一 1 一甲基一乙基）一胺基甲酸特丁酯及（1 一（2 —(3a (R)—苄基—2 —甲基—3 —合氧基—2，3， 3a，4，6，7 —六氫基—坐並〔4，3 — c〕D比 D定― 5 -基）—1 (R) —节氧基甲基一 2 -合氧基一乙基胺基 甲醯）一 1 -甲基-乙基）—胺基甲酸特丁酯中所擇定之式 I I化合物被製得。 7 .如申請專利範圍第5項之方法，其中，式I I A化 合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被製得。 8 .如申請專利範圍第5項之方法，其中，式I I B化 合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 - 1286142 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

0 F iiB 被製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 . 一種製備式I I I化合物之方法，

II! *νό 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 Rl爲任被最高達三個之氟原子取代之—（Ci — Cio )院基； R2爲苯甲基或2 -吡啶基甲基；且 R3 爲—（Ci — C5)烷基—〇—（C〇— C5)烷苯 基’其中R3定義中之苯基取代基乃任被最高達三個之氟原 子所取代； 包含： a ) 將具有式I V結構之L 一酒石酸鹽 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 1286142 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1 / N一N

Η ) IV 其中R1及R2乃如上所定義， 與有機胺於反應惰性溶劑中，於約- 6 8 °C至約 - 4 5 °C之溫度下混合以形成漿液； b ) 將式V化合物 H0

V (請先閲嘰背面之注意事項再填寫本頁} *^τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 3及P r t乃如上所定義，加至上述漿液中以形 成含有有機胺之酒石酸鹽，式I V化合物之游離鹼及式V化 合物之反應混合物； c ) 將偶合劑加至上述反應混合物中以形成式I I化 合物；再 d ) 令上述式I I化合物與適當去保護劑起反應以形 成式I I I化合物。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中，在將上 述有機胺加入之前，先令上述式I V化合物懸浮於上述溶劑 中，且於步驟b之前，增加將上述漿液加溫至約- 5 0 °C至 約—4 0 C之步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5 - 1286142 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中上述P r t爲B 〇 c且上述B 〇 c係藉令上述式I I化合物與酸起 反應而移除。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中上述酸 爲甲磺酸。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之方法，其中：R 3爲 苯甲氧基甲基或2，4 一二氟苯甲氧基甲基；步驟b中，上 述有機胺爲三乙胺；且步驟c中，上述偶合試劑爲丙烷膦酸 酐。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中R 1爲甲 基或2，2，2 —三氟乙基且R2爲苯甲基或2 —吡啶基甲 基。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之方法，其中，由2 — 胺基—N —〔2 - 3 a (R)—节基—2 —甲基一 3 —合氧 基一 2，3，3a，4，6，7 -六氫基一吡唑並〔4，3 一 c〕吡啶—5 -基一 1 (R) -苄氧基甲基一 2 —合氧基 一乙基〕一異丁醯胺及2 —胺基—N -（1 (R) —（2， 4 一二氟基—节氧基甲基）一 2 -合氧基一 2— (3 -合氧 基—3 a (R) — Rttu定—2 —基甲基）〜2 — (2，2，2 —三氟基—乙基）—2，3，3a，4，6，7 —六氫基一 吡唑並〔4，3 — c〕吡啶一 5 —基）〜乙基一 2 —甲基— 丙醯胺中所擇定之上述式III化合物被製得。 1 6 _如申請專利範圍第1 4項之方法，其中式I I I A化合物 (請先閲部背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1286142 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

N 0

IIIA 被製得。 1 7 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中式I I I B化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 CF3CH 厂

F 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F I1IB 被製得。 1 8 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中上述酸爲 三氟乙酸。 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7 - 1286142 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 9 .如申請專利範圍第1 7項之方法，其中·· R 3爲 苯甲氧基曱基或2，4 一二氟苯甲氧基甲基；步驟b中，上 述有機胺爲三乙胺；且步驟c中，上述偶合試劑爲丙院鱗酸 酐。 2 0 ·如申請專利範圍第1 8項之方法，其中R 1爲甲 基或2，2，2 —三氟乙基且R2爲苯曱基或2 -吡陡基甲 基。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中，由2 _ 胺基—N —〔2 — 3 a (R)—节基一 2 -甲基一 3 -合氧 基—2 ’ 3，3a，4 ’ 6，7 —六氯基—啦哩並〔4，3 一 c〕D比B定一 5 -基一 1 (R)—爷氧基甲基—2 -合氧基 一乙基〕一異丁醯胺及2 —胺基一 N — (1 (R) 一（2， 4 一一氣基—节氧基甲基）一 2 -合氧基一 2-（3 -合氧 基—3a (R)—毗啶—2 —基甲基）一2— (2，2，2 一三氟基—乙基）—2，3，3 a，4，6，7 -六氫基— 吡唑並〔4，3 — c〕吡啶—5 -基）一乙基一 2 —甲基— 丙醯胺中所擇定之上述式I I I化合物被製得。 2 2 _如申請專利範圍第1 9項之方法，其中，I工j A化合物 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 8 - (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 0

1286142 六、申請專利範圍

N IIIA 被製得。 2 3 .如申請專利範圍第1 9項之方法，其中，式I I I B化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CF.CHr-

F 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HIB 被製得。 0

F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 -