CN1837205A - 吡唑并[4,3－c]吡啶－3－酮L－酒石酸盐的制备方法 - Google Patents

吡唑并[4,3－c]吡啶－3－酮L－酒石酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式XX化合物(3aR)－2，3a，4，5，6，7－六氢－2－甲基－3a(苯基甲基)－3H－吡唑并[4，3－c]吡啶－3－酮L－酒石酸盐的制备方法以及由该方法获得的产品。

Description

吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸盐的制备方法
本申请是申请日为2000年2月25日的中国专利申请03107552.5的分案申请。原申请的发明题目为“吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸盐的制备方法”。
技术领域
本发明涉及化合物(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮L-酒石酸盐的制备方法。
背景技术
国际专利申请公开No.WO97/24369，以下称为‘369申请，插入此引作参考，在该申请中公开了某些通式I的生长激素促分泌素化合物，
并在其中公开了各取代基的定义。‘369申请中公开的所述化合物，除了其它用途之外，可用于治疗骨质疏松症。
通式II化合物
Figure A20061007338500052
在‘369申请中作为制备通式III化合物过程中的中间体被公开，
它也在所述国际申请的公开范围内。
‘369申请中公开的方法需要偶合通式IV化合物和通式V化合物。偶合反应的第一步是通式IV化合物与有机胺反应形成通式IV化合物的游离碱和酒石酸的有机胺盐。在所公开的方法中下一步是过滤步骤，用于除去酒石酸的有机胺盐。为了消除在偶合条件下酒石酸与通式IV化合物之间可能发生的反应，该步骤被认为是必须的。由于在室温下吡唑并[4，3-c]吡啶的3a位会发生外消旋作用，过滤必须在降温条件下进行，即，在低温下进行。当偶合反应以批量规模进行时，降温过滤会出现技术问题，即，夹带物，缓慢过滤，需要使用附加的设备和额外的处理。结果导致产量减少。在本发明的方法中，避免了降温过滤，得到了更合理化的方法和提高的化学和旋光物的产量。
发明内容
本发明涉及一种制备通式II化合物的方法，称其为方法A，
其中：
R1为最多被三个氟原子任选取代的-(C1-C10)烷基；
R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基；
R3是-(C1-C5)烷基-0-(C0-C5)烷基苯基，其中在R3定义中的苯基最多被三个氟原子任选取代；且
Prt是氨基保护基，
包括：
a)在约-68℃至约-40℃将适宜的具有通式IV结构的手性酒石酸盐，
Figure A20061007338500071
其中R1和R2定义如上，
与有机胺在反应惰性溶剂中混合形成浆液；
b)向所述浆液中加入通式V化合物，
Figure A20061007338500072
其中R3和Prt定义如上，形成含有有机胺的酒石酸盐、通式IV化合物的游离碱和通式V化合物的反应混合物；和
c)向所述反应混合物中加入偶合剂，形成通式II化合物。
方法A中的一优选方法，称为方法B，是在加入有机胺之前将通式IV化合物悬浮于所述溶剂中。
方法B中的一优选方法，称为方法C，是在步骤b)之前将所述浆液升温至-50℃。
方法A中的另一优选方法，称为方法D，是这样一种方法，其中，在步骤a中，所述有机胺是三乙胺；在步骤b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基，且Prt是叔丁氧羰基；且在步骤c中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。
方法D中的一优选方法，称为方法E，是这样一种方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法E中的一优选方法是制备了选自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。
方法E中的另一优选方法中制备了通式IIA化合物，
Figure A20061007338500081
方法E中另一优选方法中制备了通式IIB化合物，
方法B中的另一优选方法，称为方法F，是这样一种方法，其中：在步骤a中有机胺是三乙胺；在步骤b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基且Prt是叔丁氧羰基；且在步骤c中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。
方法F中的一优选方法，称为方法G，是这样一种方法，其中：R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法F中的一优选方法中制备了选自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。
方法F中的另一优选方法中制备了通式IIA化合物，
Figure A20061007338500091
方法F中另一优选方法中制备了通式IIB化合物，
方法C中的另一优选方法，称为方法H，是这样一种方法，其中：在步骤a中有机胺是三乙胺；在步骤b中，R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基且Prt是叔丁氧羰基；且在步骤c中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。
方法H中的一优选方法，称为方法I，是这样一种方法，其中：R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法I中的一优选方法中制备了选自(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和(1-(2-3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的通式II化合物。
方法I中的另一优选方法中制备了通式IIA化合物，
方法I中另一优选方法中制备了通式IIB化合物，
Figure A20061007338500102
本发明还涉及一种制备通式III化合物的方法，称其为方法J，
Figure A20061007338500111
其中：
R1为最多被三个氟原子任选取代的-(C1-C10)烷基；
R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基；
R3是-(C1-C5)烷基-O-(C0-C5)烷基苯基，其中在R3定义中的苯基最多被三个氟原子任选取代；
包括：
a)在约-68℃至约-45℃将适宜的具有通式IV结构的手性酒石酸盐，
其中R1和R2定义如上，
与有机胺在反应惰性溶剂中混合形成浆液；
b)向所述浆液中加入通式V化合物，
Figure A20061007338500113
其中R3和Prt定义如上，形成含有有机胺的酒石酸盐、通式IV化合物的游离碱和通式V化合物的反应混合物；
c)向所述反应混合物中加入偶合剂形成通式II化合物；和
d)将所述通式II化合物与合适的脱保护试剂反应形成通式III化合物。
方法J中的一优选方法，称为方法K，是在加入有机胺之前将所述通式IV化合物悬浮于所述溶剂中，且在步骤b之前进行将所述浆液升温至约-50℃至约-40℃的附加步骤。
方法K中的一优选方法，称为方法L，是一种方法，其中，所述Prt是Boc，且通过将所述通式II化合物与酸反应除去所述Boc。
方法L中的一优选方法，称为方法M，是一种方法，其中所述酸是甲磺酸。
方法M中的一优选方法，称为方法N，是一种方法，其中R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基，在步骤b中所述有机胺是三乙胺；且在步骤c)中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。
方法N中的一优选方法，称为方法O，是一种方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法O中的一优选方法中制备了选自2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基]-异丁酰胺和2-氨基-N-((1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基-2-甲基-丙酰胺的通式III化合物。
方法O中的另一优选方法中制备了通式IIIA化合物，
方法O中另一优选方法中制备了通式IIIB化合物，
Figure A20061007338500131
方法L中的另一优选方法，称为方法P，是一种方法，其中所述酸是三氟乙酸。
方法P中的一优选方法，称为方法R，是一种方法，其中R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基；在步骤b中，所述有机胺是三乙胺；且在步骤c中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。
方法R中的一优选方法，称为方法S，是一种方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法S中的一优选方法中制备了选自2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基]-异丁酰胺和2-氨基-N-((1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基-2-甲基-丙酰胺的通式III化合物。
方法S中的另一优选方法中制备了通式IIIA化合物，
Figure A20061007338500141
方法S中另一优选方法中制备了通式IIIB化合物，
Figure A20061007338500142
方法K中的另一优选方法，称为方法T，是一种方法，其中，所述Prt是Boc，且通过将所述通式II化合物与酸反应除去所述Boc。
方法T中的一优选方法，称为方法U，是一种方法，其中所述酸是甲磺酸。
方法U中的一优选方法，称为方法V，是一种方法，其中：R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基，在步骤b中所述有机胺是三乙胺；且在步骤c)中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。
方法V中的一优选方法，称为方法W，是一种方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法W中的一优选方法中制备了选自2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基]-异丁酰胺和2-氨基-N-((1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基-2-甲基-丙酰胺的通式III化合物。
方法W中的另一优选方法中制备了通式IIIA化合物，
Figure A20061007338500151
方法W中另一优选方法中制备了通式IIIB化合物，
Figure A20061007338500152
方法T中的另一优选方法，称为方法X，是一种方法，其中所述酸是三氟乙酸。
方法X中的一优选方法，称为方法Y，是一种方法，其中：R3是苯基甲氧基甲基或2，4-二氟苯基甲氧基甲基；在步骤b)中，所述有机胺是三乙胺；且在步骤c中，所述偶合剂是丙烷膦酸酐。
方法Y中的一优选方法，称为方法Z，是一种方法，其中，R1是甲基或2，2，2-三氟乙基且R2是苯基甲基或2-吡啶基甲基。
方法Z中的一优选方法中制备了选自2-氨基-N-[2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基]-异丁酰胺和2-氨基-N-((1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基-2-甲基-丙酰胺的通式III化合物。
方法Z中的另一优选方法中制备了通式IIIA化合物，
Figure A20061007338500161
方法Z中另一优选方法中制备了通式IIIB化合物，
Figure A20061007338500171
本发明还涉及制备通式XX化合物的方法，
包括下述连续步骤：
a)将所述4-氧-哌啶羧酸甲酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯和三乙胺在异丙基醚中反应形成4-氧-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯；
b)将所述4-氧-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯与苄基溴和碳酸钾在四氢呋喃中反应形成4-氧-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯；
c)将所述4-氧-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯与甲基肼在乙酸和甲基叔丁基醚中反应形成2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯；和
d)将所述2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯与三氟乙酸反应形成(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；
e)将所述(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮与L-酒石酸在丙酮和水中反应形成所述通式XX的L-酒石酸盐。
本发明特别涉及如前一段中所述的方法，其中加入所述L-酒石酸不需分离所述(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮。特别是，通式XX化合物以二水合物的形式分离。可从合适的溶剂混合物中冷却分离出所需结晶形式。
本发明还涉及通式XX化合物的二水合物多形体：
本发明特别涉及具有表1所列的原子配价(atomic coordinates)和各向同性等价置换系数(equivalent isotropic displacement coefficients)的多形体。本发明还特别涉及具有图1所示的X-射线晶体结构的多形体。
图1是通式XX化合物的X-射线晶体结构图，由Siemens R3Ra/v衍射仪收集得到。晶体结构显示它是所述化合物的L-酒石酸盐的二水合物。
下面的流程图举例说明通式II和III化合物的合成。符号“*”指立体化学中心。在流程图中“Prt”指本领域技术人员已知的任何适宜的氨基保护基。在每个流程图的描述中，尽管可使用其它的氨基保护基，但用优选的氨基保护基BOC来举例说明氨基保护基Prt。
                         流程1
Figure A20061007338500191
通式IV化合物，其中Alk是甲基或乙基，R1，R2和Prt定义如上，例如，通式1e化合物，可按照上述流程1或1a制备。按照流程1，步骤a，将通式1a化合物与反应惰性极性非质子溶剂如丙酮，甲基乙基酮，DMF(二甲基甲酰胺)或优选四氢呋喃在约0℃至室温，优选在室温混合。向溶液中加入R2-X，其中X是离去基团如卤素或烷基-或芳基-磺酸根；碱如叔丁醇钾或碳酸盐如Li2CO3，Cs2CO3或优选碳酸钾；和任选的相转移试剂如碘化钾或四丁基碘化铵。在以碳酸钾作为碱使用时，优选不使用相转移试剂。优选其中R2是苄基，R2-X是苄基溴化物和其中R2是2-吡啶基甲基，R2-X是吡啶甲基氯化物盐酸盐。在约-20℃至约70℃搅拌约2至16小时后，优选在60℃至约65℃搅拌12小时，使用本领域技术人员已知的技术将产物从反应混合物中分离出来。此步骤优选按照下面制备例5步骤D进行。
按照步骤b，使用肼衍生物与通式1b化合物反应。优选的肼衍生物是CF3CH2NHNH2(三氟乙基肼)的70％水溶液或含水CH3NHNH2(甲基肼)，使用其在乙醇，水或甲苯中的水溶液。当使用三氟乙基肼的70％溶液时，优选用甲苯萃取CF3CH2NHNH2的70％水溶液。向通式1b化合物在有机溶剂如乙醇，甲苯或优选甲基叔丁基醚(MTBE)的溶液中，先加入无水2，2，2-三氟乙基肼或甲基肼，接着加入乙酸。优选，用MTBE防止反应混合物达到危险的高温。将反应混合物在约50℃至约110℃加热约30分钟至24小时，优选在约60℃加热约12至15小时。将反应混合物冷却至室温并用碱水溶液如NaHCO3中和。这里所用的术语“室温”是指约20℃-25℃的温度。分离有机层并使用本领域已知的标准方法处理得到通式1c的化合物。此步骤优选按照下面制备例5，步骤E所述方法进行。
按照步骤c，向通式1c化合物在反应惰性有机溶剂如EtOH，IPE或优选CH2Cl2中的溶液中加入酸如HCl在IPE或乙醇中的溶液、三氟乙酸(TFA)或烷基磺酸如甲磺酸。将化合物搅拌约1至12小时，然后冷却至约0℃至约室温，优选冷却至室温。反应完成后，向反应混合物中加入碱如三乙胺或NH4OH。将反应混合物升温至室温，加入有机溶剂稀释并使用本领域技术人员已知的标准方法处理，得到通式1d化合物。可选择的并优选，不分离通式1d化合物而直接用于下一步。流程1的步骤c优选与流程1的步骤d合并按照下面制备例5，步骤F中所述的方法进行。
按照步骤d，在室温向通式1d化合物在丙酮/水(约8∶1至约9∶1)中的溶液中加入(D)-或(L)-酒石酸，优选(L)-酒石酸。将反应混合物在约室温至混合溶剂的回流温度搅拌约1小时至过夜，例如，18小时，优选15至18小时。优选以二水合物结晶形式分离出通式1e化合物。然后将固体过滤，收集并用冷的丙酮洗涤，得到通式1e化合物，它优选是单一对映体的(L)-酒石酸盐。该步骤优选按照下述制备例5，步骤F进行，不需分离前体游离碱化合物。
Figure A20061007338500211
                         流程1a
                         流程2
Figure A20061007338500212
通式V化合物，其中R3是二氟苄氧甲基，R25是烷基，芳基或取代的芳基且Prt是氨基保护基，例如通式2d化合物，是按照流程2所述的方法制备的。按照步骤e，在约0℃向N-BOC-丝氨酸，优选N-BOC-(D)-丝氨酸、通式2a化合物在THF/DMF(约1∶1至约2∶1)中的溶液中加入n-BuLi或叔丁醇钾溶液。将反应混合物在0℃搅拌约10分钟至约30分钟，优选约20分钟，然后加入2，4-二氟苄基溴。升温至室温并搅拌约6至约24小时后，将反应混合物真空浓缩除去THF，并加入含水酸如1N HCl调节混合物的pH至3左右。将反应混合物在水和有机溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)或IPE之间分配。将有机溶液用本领域技术人员已知的标准方法处理，得到通式2b化合物，优选在立体中心具有R构型，而且已知为(D)-对映体。
按照步骤f，向通式2b化合物在有机溶剂如THF，CH2Cl2，IPE或它们的混合物，优选CH2Cl2/IPE(约1∶1)中的溶液中加入烷基-或芳基磺酸如甲磺酸。过滤固体并用CH2Cl2/IPE(约1∶1)混合物洗涤得到通式2c化合物，优选在立体中心具有R构型，而且已知为(D)-对映体。
按照步骤g，向通式2c化合物在THF/水(约4∶1)中的溶液中加入2-叔丁氧羰基氮基-2-甲基丙酸-2，5-二氧吡咯烷-1-基酯和烷基胺如三乙胺。将反应混合物在室温搅拌约1-24小时并用含水酸如10％柠檬酸水溶液淬灭反应。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯中分配，分出有机层并用本领域技术人员已知的标准方法处理，得到通式2d化合物，优选在立体中心具有R构型，而且已知为(D)-对映体。
通式V化合物，其中R3是苄氧甲基且Prt是Boc的化合物可按照下面制备例3，步骤A和B中所述的方法制备。其中Prt是除Boc之外的氨基保护基的化合物通过用取代的合适的N-保护的α-甲基丙氨酸衍生物代替N-叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸制备。合适的N-保护的α-基丙氨酸衍生物如果不能从厂家买到，可按照本领域技术人员已知的方法从α-甲基丙氨酸容易地制备。
                          流程3
Figure A20061007338500231
通式II，III和3c化合物，其中R1，R2，和R3定义如上，可按照流程3的方法制备。按照步骤h，将通式IV(1e)化合物，优选单一对映体的(L)-酒石酸盐，在约-68℃至约-45℃，优选在约-68℃至约-60℃，且最优选在约-68℃与反应惰性溶剂，优选乙酸乙酯匀浆。向其中加入有机胺，如二异丙基乙基胺，三甲胺或三乙胺，优选三乙胺。在加入有机胺的过程中，温度保持在约-68℃至约-45℃，优选在约-68℃至约-60℃。将反应混合物在约-78℃至约-45℃搅拌约30至约120分钟。所得浆液含有通式IV化合物的游离碱和酒石酸的有机胺盐。向该浆液中加入有机胺，如二异丙基乙基胺，三甲胺或三乙胺，优选三乙胺。在加入过程中，反应混合物的温度保持在低于-50℃。向还含有酒石酸的有机胺盐的反应混合物中一次加入通式V化合物，同时保持反应混合物的温度在约-68℃至约-45℃。然后经过约5分钟至约30分钟的时间加入偶合试剂如丙烷膦酸酐。反应温度允许缓慢升至约-25℃至约0℃，优选经约1小时升至-20℃。将反应混合物用本领域技术人员已知的标准方法处理，得到通式II化合物，优选具有绝对和相对3a(R)，1(R)构型。
按照步骤i，在约0℃至室温向通式II化合物在反应惰性溶剂如CH2Cl2，IPE或THF中的溶液中加入酸如HCl在EtOH中、或甲磺酸或三氟乙酸在CH2Cl2中的溶液。将混合物在室温搅拌约40分钟至4小时，然后加入饱和碱如Na2CO3或NaHCO3水溶液直至溶液达到中性(7.0)pH。分出有机层并用本领域技术人员已知的标准方法处理，得到通式III化合物，优选具有绝对和相对3a(R)，1(R)构型。
按照步骤j，向通式III化合物在醇如甲醇乙醇或异丙醇，优选异丙醇中的溶液中，加入L-(+)酒石酸。当使用甲醇或乙醇时，将反应混合物搅拌约1小时至约12小时，然后过滤并浓缩滤液。在这两种情况下，粗品剩余物用有机溶剂如乙酸乙酯稀释，加热并慢慢冷却至室温。过滤固体并干燥得到通式3c化合物的L-(+)-酒石酸盐，优选具有绝对和相对3a(R)，1(R)构型。
本发明方法中使用的起始原料和试剂可从一般厂家购买到或可按照有机化学领域技术人员已知的方法制备。特别是，4-氧-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐可按照下面制备例5，步骤A中所述方法制备，或者可选择地，按照Hoffman，N.和Erinjeri，A.，杂环化学杂志，1965，2，326中描述的方法制备。
这里所用的术语“反应惰性溶剂”是指不与反应起始物，试剂，中间体或产物以对所需产物的产量有副作用的方式反应。在步骤a中的所述反应惰性溶剂是通式IV化合物的游离碱可溶的溶剂。
这里所用的术语“有机胺”是指低级烷基胺，如三乙胺，三甲胺或二异丙基乙基胺；或环胺，如哌啶，吡咯烷或N-甲基吗啉。
具体实施方式
下面的实施例只为进一步举例说明本发明并不用于限制本发明的公开。
硅胶用于柱色谱。熔点是用Buchi 510仪器测定的且是未经校正的。质子NMR谱用Varian XL-300，Bruker AC-300，Varian Unity 400或Bruker AC-250在25℃记录得到。有机化学技术领域的技术人员应知道这里得到的NMR数据也可用其它本领域技术人员已知的不同厂家获得的NMR仪器获得。化学位移用低于三甲基硅烷磁场的百万分之份数表示。
一般方法A：(使用浓盐酸除去Boc-保护的胺中的Boc-保护基)：将Boc-保护的胺溶于最小体积的乙醇中，并将所得溶液冷却至0℃，向其中加入浓盐酸
(一般每mmol Boc-保护的胺加入约1至4ml)，将反应混合物加温至室温并搅拌约1至约2.5小时(或用薄层色谱判断的起始原料完全消失转化为极性产物所需的时间)。将所得溶液或悬浮液浓缩，向剩余物中加入乙醇共同蒸发数次得到游离胺，不需进一步纯化或特别的纯化。
                         实施例1
(1-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶- 5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁基 酯
Figure A20061007338500251
向干燥的，装备有机械搅拌器，氮气封端的冷凝器，热电偶和加液漏斗的氮气净化的1升4颈圆底烧瓶中，通过加液漏斗加入3a-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸盐(按照制备例1，步骤D制备，66.09g，0.168摩尔，1.12当量)和乙酸乙酯(660ml，10体积)。形成浆液。搅拌浆液并将内部温度冷却至-68℃至-66℃。搅拌下通过加液漏斗向冷的浆液中加入三乙胺(TEA，58ml，42.5g，0.42摩尔，2.8当量)。在加入过程中，内部温度保持在-68℃至-66℃。将反应混合物搅拌约1.5小时同时内部温度上升至约-52℃。向反应混合物(它是三乙胺酒石酸盐和3a-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸盐的浆液)中用5分钟加入三乙胺(96.5ml，70g，0.69摩尔，4.6当量)，在加入过程中保持内部温度为-53℃至-50℃。向反应混合物中一次加入3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸(按照制备例3，步骤B制备，57.07g，0.150摩尔，1.0当量)。在加入过程中内部温度保持在-55℃至-50℃。向反应混合物中以50％丙烷膦酸酐在乙酸乙酯中的溶液的形式加入丙烷膦酸酐(PPAA，180ml，190g，2.0当量)。加入PPAA用15分钟，在加入过程中，内部温度升温至约-30℃。将反应混合物在-30℃搅拌约0.5小时。将反应混合物倒入剧烈搅拌着的异丙醚(IPE，660ml，10体积)和水(660ml，10体积)的混合物中。将所得二相性的混合物搅拌1小时然后将反应混合物静置沉降。倾析出水相，有机相依次用HCl水溶液(1N，165ml，2.5体积，1.3当量)，10％Na2CO3水溶液(330ml，5体积，2.1当量)，和15％NaCl水溶液(165ml)洗涤。将洗涤过的有机相真空浓缩至最低可搅拌体积。向浓缩物中加入IPE(330ml，约5体积)。再次真空浓缩至最低可搅拌体积。在浓缩物中加入IPE(330ml.约5体积)并将溶液在大气压下加热至内部温度达到67℃。可观察到沉淀时，将浆液用1小时在搅拌下冷却至内部温度为约1℃。过滤固体并在约50℃真空干燥，得到54.85g标题化合物(产率，60.4％)。
                         实施例2
2-氨基-N-[2-(3a (R)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-基)-1(R)-苄氧甲基-2-氧-乙基]-异丁酰胺(L-酒石酸盐)
Figure A20061007338500261
向装备有机械搅拌器，热电偶，冷凝器和加料漏斗的5升4颈圆底烧瓶中，连续加入3a(R)-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸盐(按照制备例1，步骤D制备，60.57g，0.10摩尔，1.0当量)和二氯甲烷(400ml，6.7体积)。将混合物搅拌达到澄清溶液，并将溶液冷却至内部温度为约-10℃至-5℃。向冷却的搅拌着的溶液中加入三氟乙酸(TFA，180ml，3.0体积/23.6当量/2.33摩尔)，加入速率保持在内部温度不超过-5℃。用约10分钟加完，然后将反应混合物用约1小时慢慢升温至8℃。在保持内部温度在10℃-20℃的同时，向反应混合物中慢慢加入Na2CO3(1.0N，1200ml，12当量/12摩尔)以使反应混合物的pH大于8。将反应混合物静置并倾析出有机相。将水相用二氯甲烷萃取(2×100ml，1.65体积每次)。合并有机相用水(100ml)洗涤。将洗涤过的有机相大气压下蒸馏浓缩至最低可搅拌体积。向浓缩物中加入乙酸乙酯(2000ml，33体积)。向乙酸乙酯溶液中加入L-酒石酸(15.05g，0.1摩尔/当量)在甲醇(60ml，1体积)中的溶液。将反应混合物加热并蒸除甲醇。持续蒸馏直到内部温度和顶部温度为77℃-78℃，并将反应混合物回流1-2小时。经数小时后将反应混合物冷却至约15℃。过滤固体，用乙酸乙酯洗涤(200ml)并在约50℃真空干燥过夜，得到60.79g标题化合物(产率92.7％)。
                         实施例3
(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-(3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟 乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基 甲酰基)-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20061007338500271
向干燥的，装备有机械搅拌器，氮气封端的冷凝器，热电偶和加液漏斗的氮气净化的0.5升4颈圆底烧瓶中，连续加入3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，，3a，4，5，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸盐(按照制备例2，步骤D制备，10.35g，0.0224摩尔，1.12当量)和乙酸乙酯(110ml，10体积)。形成浆液。将浆液搅拌并冷却至内部温度-68℃至-60℃。向冷却的搅拌着的浆液中经加液漏斗加入三乙胺(TEA，7.75ml，5.66g，0.056摩尔，2.8当量)。在加入过程中内部温度保持在-68℃至-60℃。将反应混合物搅拌约1.5小时同时内部温度上升至约-62℃至-52℃。向反应混合物(它是三乙胺酒石酸盐和3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮(L)-酒石酸盐的浆液)中用5分钟加入三乙胺(12.7ml，9.30g，0.092摩尔，4.6当量)，在加入过程中保持内部温度为-62℃至-50℃。向反应混合物中一次加入2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2，4-二氟苄氧基)-丙酸(按照制备例4，步骤C制备，8.34g，0.020摩尔，1.0当量)。在加入过程中内部温度保持在-60℃至-58℃。将丙烷膦酸酐(PPAA，24ml，25.5g，2.0当量)用乙酸乙酯(24ml，2.2体积)稀释制成50％丙烷膦酸酐在乙酸乙酯中的溶液并冷却至约-45℃。将PPAA溶液加入反应混合物。向反应混合物中加入PPAA用15分钟，并且用1小时将内部温度缓慢升至-19℃。将反应混合物倒入剧烈搅拌着的异丙醚(IPE，100ml，9.1体积)和水(100ml，9.1体积)的混合物中。将所得二相性的混合物搅拌5分钟然后将反应混合物静置沉降。倾析出水相，有机相依次用HCl水溶液(0.5N，50ml，4.5体积，1.3当量)，NaHCO3饱和水溶液(50ml，4.5体积，约2.5当量)，和15％NaCl水溶液(50ml)洗涤。将洗涤过的有机相真空浓缩得到油状物。将油状物与己烷(50ml，约2.5体积)一起搅拌，得到玻璃状固体，13.75g(粗产率96.8％)。将固体溶于氯仿并真空浓缩得到油状物。该过程用己烷重复。最后，所得油状物与己烷一起搅拌16小时。将所得固体过滤，得到10.45g标题化合物(产率73.6％)。
                        实施例4
2-氨基-N-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基 -2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙 基)-2-甲基丙酰胺
Figure A20061007338500281
将(1-(2-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-2-氧-乙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁基酯(按照实施例3的方法制备，17.5g，25.3mmol)按照一般方法A中所述方法脱保护，得到无色固体。将产物用乙醚研制得到标题化合物(13.6g，90％)：+Apcl MS(M+H)+591。
                           实施例5
2-氨基-N-{1-(2，4-二氟苄氧甲基)-2-氧-2-[3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基}- 2-甲基丙酰胺L-(+)酒石酸盐
向在装备有机械搅拌器的12L圆底烧瓶中的2-氨基-N-(1(R)-(2，4-二氟苄氧甲基)-2-氧-2-(3-氧-3a(R)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基丙酰胺(按照实施例4的方法制备，370g，0.6mol)在甲醇(4,070ml)中的溶液中加入L-(+)-酒石酸(90g，0.6mol)。将反应混合物在22℃搅拌90分钟，过滤并浓缩。将粗剩余物用乙酸乙酯(4,560ml)稀释，在约70℃加热并用约17小时允许其慢慢冷却至室温。过滤固体并干燥得到白色晶体，mp 188-189℃(348.46g，产率76％)。
1H NMR(MeOH，d4)δ：8.28(d，1H)，7.59(t，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.92(t，1H)，5.2(t，1H)，4.56(bs，3H)，4.36(s，2H)，4.31-4.25(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.78(d，2H)，3.21(t，1H)，3.18-2.96(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.57(d，6H).MS：MH+611.[a]589+22.03(c＝11.9，MeOH).
                           实施例6
单晶X-射线分析。测定代表性结晶并在西门子(Siemens)R3RA/V衍射仪上收集1_数据设置(最大θ/λ＝0.5)。原子散射系数从国际X-射线晶体学表1获得。所有晶体学计算均使用SHELXTL2系统。所有衍射仪数据都是在室温收集的。Pertinent结晶，数据收集，和精制参量都集中在下面表I中。
用直接方法获得试验结构。将该试验结构按照常规方法校正(refined)。任何时候都计算氢的位置。甲基氢和氮原子上的氢和氧使用差值付里叶技术定位。将氢参数加入结构系数计算中，但未作校正。在最小乘方校正的最后周期的位移计算都小于它们相应标准偏差0.1。最后R-指数是4.95％。最终的差值付里叶分析结果显示没有丢失或错位电子密度。
校正了的结构用SHELXTL绘图软件包绘出(图1)。绝对构型按照已知的L-酒石酸的构型来确定。配位的，各向异性温度系数，距离和角度作为补充材料可得到，参见表II至VI。
               表I.单晶X-射线结晶图分析
A.晶体参数：
  分子式   C14H18N3O+C4H5O6 -·2H2O(429.4)
  结晶介质晶体大小，mm空池尺寸间隔基分子/单元空池密度计算值，g/cm3线性吸收系数，mm-1B.校正参数：反射数   丙酮和水(1∶1)0.05×0.12×0.32a＝8.235(3)_b＝7.032(2)_c＝18.106(6)_α＝90.0°β＝99.41(2)°γ＝90.0°V＝1034.4(6)_3P2121.3790.9461174.39
  非零(nonzero)反射(1＞3.0σ)R-指数aGOFb次级消光系数c，χ   10254.95％152(8)×10-4
R-指数＝∑||Fo|-|Fc|/∑|Fo|
GOF＝[∑w(Fo2-Fc2)2/(m-s)]1/2
其中＝[σ2(F)+|g|F2]-1和g＝0.0005
F*＝F[1+0.002χF2/sin(2θ)]-1/4
表II.原子配位(×104)和等价各向同性置换系数(_2×103)
  x   y   z   U(当量)
  C(1’)O(1A’)O(1B’)C(2’)O(2’)C(3’)O(3’)C(4’)O(4A’)O(4B’)N(1)N(2)C(2A)C(3)O(3)C(4)C(5)   7050(7)5715(5)8234(5)7120(6)8733(5)6707(7)7899(5)6647(7)5644(5)7465(5)5011(6)4317(6)2623(6)5357(7)5039(5)6998(6)6515(6)   12045(7)12748(6)12946(6)9881(7)9232(6)9167(7)9726(6)6999(7)6263(6)6110(7)83796558(7)6380(8)5149(8)3491(6)6172(8)8177(8)   6424(4)6097(3)6748(3)6388(4)6715(3)5599(4)5160(3)5583(4)5971(3)5213(3)1995(3)1896(3)1541(4)2171(4)2188(3)2450(3)2299(4)   31(1)41(1)41(1)29(1)37(1)32(1)47(1)32(1)39(1)59(1)43(1)40(1)55(1)36(1)46(1)28(1)33(1)
  C(6)N(7)C(8)C(9)C(10)C(11)C(12)C(13)C(14)C(15)C(16)O(1W)O(2W)   7511(6)8723(6)8153(7)7643(7)8290(6)7862(7)8463(7)8108(8)7080(*)6443(8)6872(7)8100(5)10828(5)   5878(8)7355(7)9366(8)9700(8)5440(8)5776(8)7317(8)7675(9)6405(9)4882(8)4533(8)6278(7)8138(7)   3290(4)3591(3)3440(4)2603(4)1989(4)11667(4)853(4)76(5)-336(5)-59(5)705(4)7609(3)5099(3)   39(1)40(1)49(1)46(1)37(1)43(1)69(1)97(1)96(1)81(1)75(1)54(1)62(1)
*等价各向同性U定义为正交的Uij张量痕量的3/1
                           表III.键长(_)
  C(1’)-O(1A’)   1.262(7)   C(1’)-O(1B’)   1.229(7)
  (C1’)-C(2’)C(2’)-C(3’)C(3’)-C(4’)C(4’)-O(4B’)N(1)-C(5)N(2)-C(3)C(3)-C(4)C(4)-C(6)C(5)-C(9)N(7)-C(8)C(10)-C(11)C(11)-C(16)C(13)-C(14)C(15)-C(16)   1.525(7)1.500(9)1.526(7)1.201(8)1.278(7)1.350(7)1.541(7)1.526(9)1.465(7)1.501(7)1.492(9)1.380(8)1.365(9)1.393(11)   C(2’)-O(2’)C(3’)-O(3’)C(4’)-O(4A’)N(1)-N(2)N(2)-C(2A)C(3)-O(3)C(4)-C(5)C(4)-C(10)C(6)-N(7)C(8)-C(9)C(11)-C(12)C(12)-C(13)C(14)-C(15)   1.4347(6)1.416(8)1.277(8)1.402(5)1.443(7)1.196(7)1.478(7)1.544(9)1.481(7)1.524(10)1.355(9)1.411(12)1.327(10)
表IV.键角( °)
  O(1A’)-C(1’)-O(1B’)   125.8(5)   O(1A’)-C(1’)-C(2’)   114.1(5)
  O(1B’)-C(1’)-C(2’)C(1’)-C(2’)-C(3’)C(2’)-C(3’)-O(3’)O(3’)-C(3’)-C(4’)C(3’)-C(4’)-O(4B’)N(2)-N(1)-C(5)N(1)-N(2)-C(3)N(2)-C(3)-O(3)O(3)-C(3)-C(4)C(3)-C(4)-C(6)C(3)-C(4)-C(10)C(6)-C(4)-C(10)N(1)-C(5)-C(9)C(4)-C(6)-N(7)N(7)-C(8)-C(9)C(4)-C(10)-C(11)C(10)-C(11)-C(16)C(11)-C(12)-C(13)C(13)-C(14)-C(15)C(11)-C(16)-C(15)   120.2(5)111.7(5)111.9(4)106.9(5)120.7(6)107.4(3)113.8(4)126.6(5)129.0(5)110.4(5)108.2(5)113.0(4)126.2(4)109.4(5)110.7(5)114.5(4)121.6(6)122.0(6)124.7(8)121.2(6)   C(1’)-C(2’)-O(2’)O(2’)-C(2’)-C(3’)C(2’)-C(3’)-C(4’)C(3’)-C(4’)-O(4A’)O(4A1)-C(4’)-O(4B’)N(1)-N(2)-C(2A)C(2A)-N(2)-C(3)N(2)-C(3)-C(4)C(3)-C(4)-C(5)C(5)-C(4)-C(6)C(5)-C(4)-C(10)N(1)-C(5)-C(4)C(4)-C(5)-C(9)C(6)-N(7)-C(8)C(5)-C(9)-C(8)C(10)-C(11)-C(12)C(12)-C(11)-C(16)C(12)-C(13)-C(14)C(14)-C(15)-C(16)   109.8(4)109.7(5)110.7(5)114.6(5)124.6(5)118.7(4)127.5(5)104.3(4)100.9(4)109.6(5)114.0(5)113.4(4)119.5(4)115.0(4)108.4(5)120.2(5)118.3(7)115.9(7)117.8(6)
表V.各向异性置换系数(_2×103)
  U11   U22   U33   U12   U13   U23
  C(1’)O(1A’)O(1B’)C(2’)O(2’)C(3’)O(3’)C(4’)O(4A’)O(4B’)N(1)N(2)C(2A)C(3)O(3)C(4)C(5)C(6)N(7)C(8)C(9)C(10)C(11)C(12)C(13)C(14)C(15)C(16)O(1W)O(2W)   32(1)35(1)35(1)32(1)32(1)41(1)71(1)28(1)41(1)56(1)39(1)30(1)27(1)39(1)45(1)23(1)31(1)38(1)39(1)44(1)41(1)37(1)39(1)72(1)103(1)103(1)81(1)80(1)56(1)58(1)   26(1)19(1)26(1)17(1)33(1)18(1)33(1)27(1)32(1)35(1)48(1)39(1)66(1)40(1)27(1)34(1)32(1)38(1)42(1)46(1)42(1)46(1)55(1)85(1)108(1)108(1)93(1)88(1)45(1)48(1)   34(1)67(1)60(1)36(1)43(1)37(1)41(1)39(1)45(1)92(1)37(1)47(1)68(1)30(1)65(1)26(1)36(1)38(1)34(1)54(1)52(1)29(1)37(1)49(1)82(1)73(1)63(1)58(1)60(1)91(1)   2(1)-4(1)-4(1)1(1)4(1)6(1)-2(1)2(1)-7(1)7(1)4(1)2(1)-3(1)8(1)-3(1)0(1)-1(1)4(1)1(1)-1(1)6(1)6(1)10(1)4(1)2(1)13(1)-4(1)-4(1)-7(1)3(1)   5(1)2(1)-2(1)-1(1)-1(1)6(1)23(1)3(1)10(1)32(1)-6(1)-2(1)-2(1)10(1)5(1)2(1)6(1)1(1)-6(1)1(1)2(1)9(1)7(1)2(1)16(1)4(1)-6(1)13(1)7(1)42(1)   -8(1)2(1)-13(1)1(1)0(1)-6(1)1(1)2(1)-9(1)-2(1)7(1)-4(1)-1(1)-7(1)1(1)3(1)0(1)-4(1)-1(1)-9(1)0(1)4(1)-2(1)1(1)27(1)6(1)-17(1)-12(1)-2(1)7(1)
各向异性置换指数采用下列形式：
-2π2(h2a*2U11+…+2hka*b*U12)
表VI.H-原子配位(×104)和各向同性置换系数(_2×103)
  x   y   z   U
  H(2’)H(2A’)H(3’)H(3A’)H(4A’)H(2A)H(2B)H(2C)H(6A)H(6B)H(7A)H(7B)H(8A)H(8B)H(9A)H(9B)H(10A)H(10B)H(12)H(13)H(14)H(15)H(16)H(1WA)H(1WB)H(2WA)H(2WB)   63148195(10)56568259(10)5234(10)231924951928799965629771(10)9183(10)722990338599710184179315915285596799571064718471(10)6863(10)11347(10)11515(10)   93858867(10)970411720(10)6488(10)506169077053464259727980(10)7721(10)96051022096851090840956067819287476628404934065946(10)5969(10)8095(10)9176(10)   66657105(9)53985037(9)6270(9)151210461829338135333431(9)4160(9)3689363023622520207121661169-149-864-3759157323(9)7529(9)5456(9)4829(9)   805080505080808080805050808080808080808080808052(1)505050
                      制备例1
步骤A. 4-氧-派啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯
Figure A20061007338500361
在约0℃用约30分钟向7.00g(36.2mmol)4-氧-哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐和8.82g(72.3mmol)4，4-二甲基氨基哌啶在200ml二氯甲烷中的混合物中加入7.88g(36.2mmol)碳酸二叔丁酯在150ml二氯甲烷中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌约17小时。将混合物浓缩，剩余物用氯仿稀释，并分别用10％HCl水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤三次，用MgSO4干燥，浓缩得到9.18g澄清黄色油状物。
步骤B. 3-(R，S)-苄基-4-氧-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲酯
Figure A20061007338500362
向步骤A制备的化合物(5.00g，19.4mmol)在10mL DMF中的溶液中加入745mg(7.4mmol)氢化钠(60％，油分散液)并将混合物在室温搅拌约15分钟。通过套管向搅拌着的溶液中加入3.32g(19.4mmol)苄基溴在15mlDMF中的溶液，并将混合物在室温搅拌42小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤一次，用盐水洗涤4次，用MgSO4干燥，浓缩得到6.0g步骤B的标题化合物，为黄色油状物。MS(Cl，NH3)348(MH+)。
步骤C. 3a(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶 -5-羧酸叔丁基酯
将按照步骤B制备的化合物(4.00g，11.5mmol)和530mg(11.5mmol)甲基肼在100ml乙醇中的混合物加热回流约8小时。将混合物浓缩，并将剩余物溶于100ml甲苯并加热回流17小时。将混合物浓缩并将剩余物用硅胶色谱纯化，使用(15∶85v/v乙酸乙酯∶己烷)到(75∶25v/v乙酸乙酯∶己烷)梯度洗脱，得到2.6g步骤C的标题化合物，为澄清无色油状物。MS(Cl，NH3)344(MH+)。
步骤D. 3a(R)-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮 (L)-酒石酸盐
向装备有机械搅拌器，加料漏斗，和热电偶的2L圆底烧瓶中依次加入3a(R，S)-苄基-2-甲基-3-氧-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(按照步骤C制备，51.5g，0.15摩尔，1.0当量)和二氯甲烷(515ml，10体积)。将混合物搅拌形成溶液并将其冷却至内部温度为0℃-5℃。向冷却的混合物中加入三氟乙酸(TFA，130ml，192g，1.68摩尔，11.2当量，2.5体积)。用15分钟通过加料漏斗加入TFA，同时保持内部温度为0℃-5℃。将反应混合物用3小时升温至20℃，然后将反应混合物冷却至10℃-15℃。用20分钟向冷却的反应混合物中加入碳酸钠(92g，0.868摩尔)的水(920ml)溶液。pH为7.5。将反应混合物转移至2L分液漏斗中并静置沉降。倾析出有机层，水层用二氯甲烷(130ml，2.5体积)萃取。合并有机层并转移回2L反应器中，向其中加入溶解于丙酮(354ml，约7体积)和水(44ml，约1体积)中的L-酒石酸(24.77g，0.165摩尔，1.1当量)。将反应混合物搅拌并在约38℃加热过液。将所得浆液冷却至0℃-5℃，成粒1小时，然后过滤。将固体用100ml冷丙酮洗涤并在40℃-50℃真空干燥16小时，得到51.86g(产率87.9％)的步骤D标题化合物。
                       制备例2
步骤A. 4-氧-3-吡啶-2-基甲基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯
在约0℃向4-氧-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(按照制备例1步骤A制备，10.34g，38.2mmol)在DMF(40ml)中的溶液中加入吡啶甲基氯盐酸盐(5.7g，34.7mmol)，碳酸钾(14.4g，104.1mmol)和碘化钾(5.76g，34.7mmol)。在0℃搅拌约2小时后，除去冰浴，加入DABCO(973mg，8.68mmol)。将反应混合物搅拌30分钟并将其倒入水和IPE的混合物中。分出有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品剩余物用己烷结晶得到白色固体(8.19g，产率65％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t，3H)，1.48(s，9H)，1.55(s，2H)，2.61(m，1H)，2.71(m，1H)，3.31-3.50(m，3H)，4.11(d，2H)，4.49(d，1H)，7.06(br s，1H)，7.17(d，1H)，7.54(m，1H)，8.40(s，1H).
步骤B. 3-氧-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氢 吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯
将CF3CH2NHNH2(325ml，1.986mol)的70％水溶液用甲苯(3×1200ml)萃取。向按照步骤A制备的化合物(600g，1.655mol)在甲苯(900ml)中的溶液中先加入含有无水2，2，2-三氟乙基肼的合并的甲苯萃取物，接着加入乙酸(121.4g，1.986mol)。将反应混合物在约70℃加热约2小时，然后向其中再加入2，2，2-三氟乙基肼(50g)的70％水溶液甲苯萃取物。将反应混合物在约80℃加热约3.5小时，冷却至室温并用饱和NaHCO3(2L)水溶液稀释。分出甲苯层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到油状物(754.8g)。用甲醇/水结晶，得到为白色固体的所需产品(609.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.53(d，1H)，2.70(br s，2H)，2.88(br s，1H)，3.31(m，2H)，3.97(m，1H)，4.19(m，1H)，4.46(br s，1H)，4.63(br s，1H)，7.06(m，2H)，7.51(m，1H)，8.34(m，1H).
步骤C. 3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑并 [4，3-c]吡啶-3-酮
Figure A20061007338500391
向按照步骤B制备的化合物(10g，24.2mmol)在CH2Cl2(100ml)的溶液中用30分钟滴加入甲磺酸(11.6g，121mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后冷却至约0℃，然后通过加液漏斗加入三乙胺(18.6mL，133.1mmol)。将混合物用约1小时升温至室温，再加入CH2Cl2稀释并用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物为白色固体(7.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.51-2.72(m，4H)，3.35(m，2H)，3.49(m，2H)，4.03(m，1H)，4.25(m，1H)，7.08(d，2H)，7.51(t，1H)，8.37(d，1H).
步骤D. 3a-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3a，4，5，6，7-六氢-吡唑 并[4，3-c]吡啶-3-酮(D)-酒石酸盐
Figure A20061007338500392
在约17℃，在装备有机械搅拌器的干燥和氮气净化的5L圆底烧瓶中，向按照步骤C制备的化合物(243g，0.78mol)的丙酮/水(9∶1，2430ml)的溶液中加入D-(-)酒石酸(129g，0.86mol)。将混合物在室温搅拌过夜，过滤，收集固体并用冷丙酮洗涤，真空干燥。得到产物为黄色固体(284g，产率78.8％)。
                        制备例3
步骤A. 2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯
在氮气氛围下，将N-羟基琥珀酰亚胺(112g，0.973mol)，N-叔丁氧羰基-α-甲基丙氨酸(197g，0.969mol)，和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(186g，0.970mol)在无水二氯甲烷(1.4L)中的溶液在室温搅拌约18小时。将反应混合物每次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，共三次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤A的标题化合物为白色固体(256g，88％)。
PBMS(M+18)+318；1H NMR＝250MHz(CDCl3)δ：4.91(NH，br s，1H)，2.84(-CO(CH2)2CO-，s，4H)，1.67(Me，s，6H)，1.48(BOC，s，9H).
步骤B. 2(R)-3-苄氧基-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-丙酸
Figure A20061007338500402
在室温向D-O-苄基丝氨酸(106g，0.532mol)和步骤A的标题化合物(160g，0.532mol)在水/二噁烷(250/1000ml)中的溶液中慢慢加入三乙胺(223ml，1.60mol)。将反应混合物加热至约50℃并在氮气氛围下搅拌约15小时。然后真空除去溶剂，加入乙酸乙酯，搅拌混合物并用10％HCl水溶液将其酸化至pH2-3。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到步骤B的标题化合物(200g，99％)。
-Apcl MS(M-1)-379；1H NMR＝300MHz(甲醇-d4)δ：7.69(NH，d，1H)，7.32(Ph，m，5H)，4.60(CHCO2H，m，1H)，4.51(CH2Ph，s，2H)，3.81(CH2Obz，m，2H)，1.41(Me，s，6H)，1.40(BOC，s，9H).
                          制备例4
步骤A. 2(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2，4-二氟-苄基氧)丙酸
Figure A20061007338500411
在约0℃向N-Boc-(D)-丝氨酸(452g，2.2026mol)在THF(7L)和DMF(3L)混合物的溶液中加入叔丁醇钾溶液(515.8g，4.5963mol)。将反应混合物在约0℃搅拌约30分钟，然后加入2，4-二氟苄基溴(456.5g，2.2051mol)。升温至室温后，将反应混合物真空浓缩除去THF。将反应混合物在4.5L H2O和4.5L IPE之间分配。分层，并用1N HCl将含水层的pH调节至约为3。水层每次用4L IPE萃取两次。有机溶液用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色蜡状固体(518.0g，产率70.9％)。
70.9％).1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.73(m，1H)，3.94(d，1H)，4.44(brs，1H)，4.54(s，2H)，5.34(m，1H)，6.78(m，1H)，6.84(m，1H)，7.30(m，1H).
步骤B. 2(R)-2-氨基-3-(2，4-二氟-苄氧)-丙酸，甲磺酸盐
通过注射器用约10分钟向步骤A的产物(1.19g，3.59mmol)的CH2Cl2/IPE(1∶1，12ml)溶液中加入甲磺酸(1.72g，17.95mmol)。溶液中立刻沉淀出固体。约1小时后，过滤固体并用CH2Cl2/IPE(1∶1)的混合物洗涤，得到939mg产物(产率80％)。
步骤C. 2(R)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2，4-二氟苄氧)丙 酸
向步骤B产物(520mg，1.46mmol)在THF/水(4∶1，10mL)中的溶液中加入2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙酸-2，5-二氧-吡咯烷-1-基酯(438mg，1.46mmol)和三乙胺(369mg，3.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌约1小时，然后用10％柠檬酸水溶液(10ml)淬灭反应。约15分钟后，加入乙酸乙酯(50ml)并分出有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到泡沫状物质(534.1mg，产率88％)。
1H-NMR(CD3OD)：δ1.38(br s，15H)，3.77(d，1H)，3.92(d，1H)，4.52(m，3H)，6.92(m，1H)，7.41(m，1H)，7.58(d，1H).
                          制备例5
(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶- 3-酮，(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)
Figure A20061007338500422
步骤A： 4-氧-1-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐
在15℃至25℃制备1-苄基-4-哌啶酮(56.5kg，1.0当量)在甲苯(189L)中的溶液。在15℃至25℃，在另一反应器中放入甲苯(659L)，叔丁醇钾(71.9kg，2.25当量)和碳酸二甲酯(51.5kg，2.0当量)。将所得浆液升温至80℃至90℃。用60至90分钟将1-苄基-4-哌啶酮在甲苯中的溶液慢慢加入浆液中。再过90分钟后，将反应混合物冷却至15℃以下。加入乙酸(38.5kg，2.25当量)和水(367L)淬灭反应。分离两相混合物。过滤有机层除去固体。减压蒸馏浓缩有机滤液至体积约为150L。向浓缩的混合物中加入甲苯(799L)。再加入氯化氢(气体，11.0kg，1.05当量)，得到盐酸盐为沉淀固体。将浆液在10℃至15℃搅拌30分钟。过滤分离固体，用己烷洗涤(130L)，并真空干燥，得到79.4Kg的4-氧-1-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐(产率97.8％)。C14H17NO3·HCl的元素分析，理论值：C 59.3；H 6.39；N 4.94；实测值：C 59.7；H 6.65；N 4.85。
步骤B. 4-氧-1-哌啶羧酸甲酯盐酸盐
向一干净，干燥的氮气净化的反应器中加入4-氧-1-(苯基甲基)-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐(按照制备例5，步骤A制备，78.8kg，1.0当量)，乙醇(416L)，水(340L)，和10％钯炭(催化剂，7.88kg，0.1kg/kg)。将混合物置于氢化条件下约45psig(32×103kg/m2)氢压，在温度25℃至35℃氢化约18小时。在反应完成后，反应混合物用氮气置换，并过滤除去失效的催化剂。催化剂饼用乙醇(150L)洗涤。将滤液和洗涤液在减压下浓缩至约57L。慢慢加入2-丙醇(227L)使产物结晶。将浆液冷却至10℃至20℃并搅拌约1小时。过滤分离产物，用己烷(76L)洗涤，并真空干燥约24小时，得到4-氧-1-哌啶羧酸甲酯盐酸盐43.2kg(产率80.0％)。C7H11NO3·HCl的元素分析，理论值：C 43.42；H 6.25；N 7.23；实测值：C 43.7；H 6.59；N 7.19。
步骤C. 4-氧-1，3-哌啶羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯
在15℃至25℃，向一干净，干燥，氮气净化的搪玻璃容器中装入异丙醚(IPE，309L)，4-氧-1-哌啶羧酸甲酯盐酸盐(按照制备例5，步骤B制备，42.6kg，1.0当量)，和水(153L)。加入三乙胺(28.9kg，1.3当量)得到粘稠的白色乳液。向反应混合物中慢慢加入二碳酸二叔丁酯(52.6kg，50L，1.1当量)，然后用IPE洗涤，得到澄清的两相溶液。将混合物在15℃至25℃搅拌约12小时。反应完成后，分出水层并用IPE(20L)萃取。合并有机萃取物依次用1N HCl(110L)，水(90L)，和饱和氯化钠溶液(103L)洗涤。洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤除去不溶物。真空蒸馏浓缩滤液得到油状4-氧-1，3-派啶羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯。收集得到约49L(53kg)油状产物(假设产率为95％)。将油状物留在反应器中直接用于下一步。
步骤D. 4-氧-3-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯
向氮气净化的含有4-氧-1，3-哌啶羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯(按照制备例5，步骤C制备，53kg，49L，1.0eq)的容器中加入四氢呋喃(THF，536L)和碳酸钾(72kg，2.5当量)。将浆液用苄基溴(36.0kg，1.01当量)处理约10至15分钟。将反应混合物在回流温度加热直至反应完成(一般在12至18小时之间)。将混合物冷却至20℃至25℃，过滤除去盐，且滤饼用THF(134L)洗涤。用部分真空蒸馏除去混合物中的THF并用庚烷置换(402L)。将所得浆液冷却至-5℃至5℃并搅拌约1小时。过滤收集固体，用冷却至0℃至10℃的庚烷(57L)洗涤，并在45℃至55℃真空干燥得到50.1kg 4-氧-3-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯(产率69.2％)。HPLC分析显示99.2％的产物峰在约12分钟。HPLC条件：intersil C-8柱，4.6×150mm；移动相：50％乙腈/水；含水相：1L水，3ml三乙胺和1ml H3PO4，pH为6.5；流速为1.0ml/分钟；在210nm UV检测。
步骤E： 2，3，3a，4，6，7-六氢-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯
甲基肼是高毒性的，可能是致癌剂，可燃且可能会爆炸。使用时要格外小心。在操作过程中手边要有泄漏处理色，干燥剂，液化包(liqua paks)和灭火器。要确保空气软管足够长能逃离任何事故地点。由于甲基肼可与金属氧化物反应，检查反应容器确保在起始反应之前没有金属表面暴露。在15℃至20℃，在一个干净的，搪玻璃的，氮气净化的容器中，将4-氧-3-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯(按照制备例5，步骤D制备，50.1kg，1.0当量)溶于甲基叔丁基醚(MTBE，208L)制成溶液。在反应溶液中加入甲基肼(7.6g，1.15当量)。在搅拌约30分钟后，加入乙酸(13.0kgm 1.5当量)。将反应混合物慢慢加热至回流温度(53℃至57℃)并保持回流15至20小时。将反应混合物冷却至20℃至25℃。将反应混合物冷却至5℃至10℃并慢慢加入10％碳酸氢钠水溶液(175L)。将两相混合物分离，有机相依次用水(175L)和饱和氯化钠溶液(175L)洗涤。合并含水洗涤层用漂白溶液处理，在丢弃前破坏任何剩余的甲基肼。将有机溶液在部分真空条件下浓缩至体积为130至170L。向混合物中加入庚烷(174L)沉淀产物。将浆液在5℃至10℃之间搅拌2小时。过滤分离固体，用冷的MTBE(34L)洗涤，并在35℃至45℃之间真空干燥24小时，得到2，3，3a，4，6，7-六氢-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯47.1kg(产率95.1％)。HPLC分析显示99.1％的产物峰在约5分钟。HPLC条件：intersil C-8柱，4.6×150mm；移动相：50％乙腈/水；水相：1L水，3ml三乙胺和1ml H3PO4，pH为6.5；流速为1.0ml/分钟；在205nm UV检测。
步骤F： (3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-3-酮，(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)
已观察到中间体游离胺在溶液中差向异构化并作为固体分离。因此，动态拆分步骤可在脱保护步骤后立即完成。向干净的，氮气净化的反应器中加入二氯甲烷(471L)和2，3，3a，4，6，7-六氢-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲酯(按照制备例5，步骤E制备，47.0kg，1.0当量)。将混合物搅拌并冷却至-5℃至5℃。向反应混合物中慢慢加入三氟乙酸(117kg，7.5当量)。将反应混合物升温至20℃至30℃并搅拌12至15小时。在5℃至15℃慢慢加入10％碳酸钠水溶液(486L，0.5当量)淬灭反应。分出有机层，水层用二氯甲烷(19L)萃取。
在另一反应器中制备丙酮(456L)，水(56.4L)和L-酒石酸(22.6kg，1.1当量)的混合物。在20℃至25℃将酒石酸混合物与有机层混合。所得浆液加热至35℃至45℃并搅拌8至18小时(过液)。当断定反应完成后，将浆液冷却并在0℃至10℃成粒3至4小时并过滤。将产物饼用丙酮(40L)和水(4.5L)的混合物洗涤。产物在真空干燥只使用中度加热(如果丙酮蒸发导致冷却时使用)。得到37.7kg(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮，(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸酯(1∶1)(产率70.1％)。

Claims (6)

1.一种制备通式XX的L-酒石酸盐的方法，
Figure A2006100733850002C1
包括下述连续步骤：
a)将所述4-氧-哌啶羧酸甲酯盐酸盐与二碳酸二叔丁酯和三乙胺在异丙基醚中反应，形成4-氧-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯；
b)将所述4-氧-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯与苄基溴和碳酸钾在四氢呋喃中反应，形成4-氧-3-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯；
c)将所述4-氧-3-(苯基甲基)-1，3-哌啶二羧酸1-(1-二甲基乙基)3-甲酯与甲基肼在乙酸和甲基叔丁基醚中反应，形成2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5羧酸1，1-二甲基乙基酯；
d)将所述2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3-氧-3a-(苯基甲基)-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯与三氟乙酸反应，形成(3a)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮；和
e)将所述(3a)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮与L-酒石酸在丙酮和水中反应，形成所述通式XX的L-酒石酸盐，其中加入所述L-酒石酸时不需分离所述(3aR)-2，3a，4，5，6，7-六氢-2-甲基-3a-(苯基甲基)-3H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮。
2.按照权利要求1的方法，包括从所述丙酮和水溶液中结晶所述通式XX的L-酒石酸盐的附加步骤。
3.按照权利要求2的方法，其中所述通式XX的L-酒石酸盐以二水合物的形式被分离。
4.通式XX化合物二水合物的多形体：
5.权利要求4的多形体，它具有图1所示的X-射线晶体结构。
6.权利要求4的多形体，它具有表II所列的原子配位和等价各向同性置换系数：
表II.原子配位(x104)和等价各向同性置换系数(_2×103)   x   y  z   U(当量)   C(1’)O(1A’)O(1B’)C(2’)O(2’)C(3’)O(3’)C(4’)O(4A’)O(4B’)N(1)N(2)C(2A)C(3)O(3)C(4)C(5)   7050(7)5715(5)8234(5)7120(6)8733(5)6707(7)7899(5)6647(7)5644(5)7465(5)5011(6)4317(6)2623(6)5357(7)5039(5)6998(6)6515(6)   12045(7)12748(6)12946(6)9881(7)9232(6)9167(7)9726(6)6999(7)6263(6)6110(7)83796558(7)6380(8)5149(8)3491(6)6172(8)8177(8)  6424(4)6097(3)6748(3)6388(4)6715(3)5599(4)5160(3)5583(4)5971(3)5213(3)1995(3)1896(3)1541(4)2171(4)2188(3)2450(3)2299(4)   31(1)41(1)41(1)29(1)37(1)32(1)47(1)32(1)39(1)59(1)43(1)40(1)55(1)36(1)46(1)28(1)33(1)
  C(6)N(7)C(8)C(9)C(10)C(11)C(12)C(13)C(14)C(15)C(16)O(1W)O(2W)   7511(6)8723(6)8153(7)7643(7)8290(6)7862(7)8463(7)8108(8)7080(*)6443(8)6872(7)8100(5)10828(5)   5878(8)7355(7)9366(8)9700(8)5440(8)5776(8)7317(8)7675(9)6405(9)4882(8)4533(8)6278(7)8138(7)   3290(4)3591(3)3440(4)2603(4)1989(4)11667(4)853(4)76(5)-336(5)-59(5)705(4)7609(3)5099(3)   39(1)40(1)49(1)46(1)37(1)43(1)69(1)97(1)96(1)81(1)75(1)54(1)62(1)
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