CN1849320A - 制备伦扎必利及其中间体的方法 - Google Patents

制备伦扎必利及其中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1849320A
CN1849320A CNA2004800259716A CN200480025971A CN1849320A CN 1849320 A CN1849320 A CN 1849320A CN A2004800259716 A CNA2004800259716 A CN A2004800259716A CN 200480025971 A CN200480025971 A CN 200480025971A CN 1849320 A CN1849320 A CN 1849320A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
acid
preparation
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800259716A
Other languages
English (en)
Inventor
R·M·J·帕莫
N·L·梅尔斯
J·科内特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alizyme Therapeutics Ltd
Original Assignee
Alizyme Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alizyme Therapeutics Ltd filed Critical Alizyme Therapeutics Ltd
Publication of CN1849320A publication Critical patent/CN1849320A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备[(±)－内]－4－氨基－5－氯－2－甲氧基－N－(I－氮杂双环[3.3.1]壬－4－基)苯甲酰胺盐酸盐及其中间体的改进方法。

Description

制备伦扎必利及其中间体的方法
本发明提供一种制备[(±)-内]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)苯甲酰胺盐酸盐及其中间体的改进方法。
EP-A-94742公开了一类具有多巴胺拮抗剂活性的取代的氮杂双环化合物，其适用于治疗与胃肠动力减弱相关的障碍，如停滞的胃排空、消化不良、胃肠气胀、食管反流、和消化性溃疡。EP-A-94742还公开了这些化合物在治疗呕吐、与胃肠动力减弱相关的障碍或中枢神经系统障碍中的用途。
EP-A-94742的实施例9公开了通用名称为伦扎必利的化合物(±)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)苯甲酰胺。
Figure A20048002597100081
如上所述，相对于游离碱，伦扎必利的盐酸盐(盐酸伦扎必利)由于其提高的稳定性而为优选。
EP-A-0239321公开了一种伦扎必利盐酸盐的水合形式，其以结晶形式存在并相对于无水的伦扎必利盐酸盐，其提供了改进的操作和稳定性特性。
EP-A-94742讨论了形成式I化合物的一般步骤
Figure A20048002597100082
其包括在存在有机或无机碱的情况下，在非极限温度下，在惰性非羟基溶剂中，使下述的式(XVIII)的化合物与式(XIX)的化合物反应，
Figure A20048002597100091
其中Q是卤素，Q6是NH2和Q7是H。EP-A-94742的实施例8和9中阐述了(±)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4′[1′-氮杂双环[3.3.1]壬基-苯甲酰胺的制备。
US4,857,647公开了用亚硫酰氯由相应酸制备式(XIX)的酰氯的方法。
US4,697,019公开了N-(杂环取代的)苯甲酰胺和它们的制备。US4,697,019公开了通过最初用盐酸羟胺将酮转化成肟由酮官能度制备胺的方法。然后用四氢呋喃(THF)中的氢化铝锂或用催化氢化还原肟。
本发明提供一种制备伦扎必利以及它的盐酸盐和盐酸盐水合物的方法。该方法允许以实验室或工业规模制备伦扎必利。因此可以大量的提供伦扎必利，其适用于治疗和/或试验使用。尤其是，本发明的方法可以以试验使用的5kg或大于5kg水平或者以工业或商业使用的100kg或大于100kg水平提供伦扎必利。本发明还提供一种制备伦扎必利合成中的重要中间体的改进方法。
本发明的第一个方面提供制备化合物(8)的方法
Figure A20048002597100092
其包括在选自二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)的溶剂中用活化剂如草酰氯或亚硫酰氯由酸(11)制备酰氯(13)，
Figure A20048002597100101
使甲苯中的酰氯(13)与胺(14)反应并从中分离产物(8)。
Figure A20048002597100102
优选，通过在存在THF的情况下，使酸(11)与DMF和亚硫酰氯反应来形成酰氯，其中在亚硫酰氯前将DMF添加到酸(11)中。过滤去除酰氯(13)。
优选在THF中制备酰氯(13)。该溶剂允许酸(11)充分地转化成酰氯(13)(转化率大于80％)。另外，得到的酰氯(13)不溶解在反应混合物中并因此能容易地被分离，例如通过过滤。优选，溶剂体积为1到10体积，优选1到6体积，更优选2体积或大于2体积以确保浆液更易流动并避免了搅拌问题。对于本发明的目的来说，术语“体积”与添加到反应混合物成分中的溶剂量有关并根据反应混合物的成分来确定。因此，如果10kg水平存在的反应容器中的成分被指定为1.0wt，那么5体积的溶剂将需要将50升的溶剂添加到反应容器中。
在亚硫酰氯前将DMF添加到酸中允许亚硫酰氯快速反应并提供更好的温度控制。以例如0.01％重量的催化量添加DMF，以便活化亚硫酰氯。
优选，在反应形成酰氯后，用甲苯进行溶剂交换。优选在减压以及低于30℃的内部温度下进行该甲苯溶剂交换。偶合前使用溶剂交换减少了来自亚硫酰氯的酸性副产物和酰氯中溶剂的水平。
在甲苯中进行偶合反应从而允许并缩制备酰氯和进行偶合反应的两个步骤。
对于本发明的目的来说，反应步骤的并缩是结合连串反应步骤并免除分离各个反应步骤产生的化合物的实践。反应步骤的并缩能够节约显著的植入(plant)时间并能够获得显著的溶剂经济节约。此外，当制备的化合物是危险的或不稳定的时候或者制备的化合物不是固体并更难于分离时该并缩是有利的。反应步骤的并缩免除了对某些工序的需要，例如将反应混合物蒸发成残留物，该工序耗费时间并不实用于更大规模。
偶合步骤可以在存在无机或有机碱如三乙胺的情况下任选地进行。偶合反应可以在室温下任选地进行或可以被加热到50℃或大于50℃。
酰氯(13)偶合到胺(14)建立了伦扎必利结构。通过选择溶剂或试剂的添加顺序最优化该偶合步骤允许更大量的供应伦扎必利。更大规模的供应伦扎必利容许了伦扎必利的治疗用途。
特别是，酰氯形成和偶合步骤的并缩提供了适用于工业规模使用的方法。第一方面的方法允许在无需分离酰氯(13)的情况下制备酰胺(8)。这种简化的方法更适用于商业生产伦扎必利。对于本发明的目的来说，实验室规模生产是指从大约0.1到大约10kg合成伦扎必利盐酸盐水合物，工业规模生产以大约100kg或大于100kg提供伦扎必利盐酸盐水合物，优选从大约10到大约200kg。
在第一个方面可选的特征中，酰氯形成和缩合反应可以在一个步骤中进行，其中酸(11)溶解在二甲基甲酰胺中并且添加三乙胺。将氯甲酸乙酯添加到溶液中以形成活化的酰基单元，如酰氯(13)，接着添加甲苯和胺(14)的甲苯溶液。
Figure A20048002597100111
本发明的第二个方面提供制备化合物(9)的方法，它包括由酸(16)原位制备活化的酰基单元如酰氯并且使所述酰氯和胺(14)反应。
原位生成对应活化的酰基单元例如酰氯，接着与胺(14)缩合。酸(16)溶解在二甲基甲酰胺并添加三乙胺。添加氯甲酸乙酯以形成活化的酰基单元(例如酰氯)，接着添加甲苯和胺(14)的甲苯溶液。从反应混合物中沉淀得到的酰胺(9)并过滤分离。
这种“一锅”合成提供了从胺(14)和酸(16)直接合成伦扎必利并免除了对苯胺保护的需要。这种合成可以以较少的合成步骤生产伦扎必利，因此提供了适于工业扩大规模的合成路线。
本发明的第三个方面提供由化合物(8)制备伦扎必利的方法，它包括通过用化合物NaOR回流化合物(8)由化合物(8)制备化合物(9)，其中，R是氢、甲基或乙基，优选甲基，以及甲醇或乙醇；
可以在回流下用乙醇/水混合物中的氢氧化钠或含甲醇的甲醇钠进行酰基保护胺的碱介导的水解。因为它们显示不与玻璃衬里的容器相容，条件如乙醇/水中的氢氧化钠必须慎重使用。在回流下使用甲醇中的甲醇钠允许相当地转化成脱保护胺并提供使用与玻璃相容的反应条件。这类反应条件允许使用常规的反应容器进行脱保护反应并因此允许在不要求使用钢或合金容器的情况下按比例扩大该步骤。
根据EP 0239321形成化合物(a)的盐酸盐，其中式(a)的化合物溶解在适当的溶剂中，优选乙醇，并添加适当溶剂，优选乙醇中的盐酸溶液，允许产物沉淀。
如EP 0239321中阐述的，通过将伦扎必利盐酸盐置于封闭容器中水上的塔盘上36小时，形成伦扎必利盐酸盐的水合物。
在形成盐之前，伦扎必利的乙醇溶液优选通过过滤器热澄清。澄清应当优选在40℃和65℃之间进行，更优选45℃和60℃之间。可以通过常规的介质如硅藻土进行澄清，但是通过过滤器或玻璃微纤维纸的澄清被发现是充分的。
本发明的第四个方面提供由化合物(7)制备化合物(14)的方法，它包括通过在甲苯中回流解络化合物(7)的叔胺以制备化合物(14)，接着共沸干燥溶液中生成的化合物(14)。
Figure A20048002597100132
通过回流甲苯中的胺(7)完成胺(7)的解络。用于解络的溶剂体积为1到10体积，优选1到6体积，更优选2体积或2体积以上。溶剂体积的增加允许初始浆液的搅动得到改进。
解络胺溶液的过滤允许去除由于形成和还原肟而存在的任何无机材料。这一过滤步骤通过去除反应混合物中的杂质提高了任何随后的偶合反应的收率。另外，由于胺络合物不能溶解在甲苯中，该过滤步骤还去除了任何络合胺(7)。
胺(14)是形成伦扎必利的关键中间体。该第四个方面提供适于工业放大规模的合成胺(14)的改进方法。
本发明的第五个方面提供形成式(7)化合物的方法，它包括使化合物(6)与钠反应，接着与二氧化碳反应，其特征在于该反应在丁醇中进行。
在正丁醇中通过添加钠还原肟(6)以制备胺(7)。使用正丁醇允许更好的控制反应的放热。另外，当形成肟和还原肟以形成胺都在丁醇中进行时，形成和还原步骤可以并缩。这允许更大的效率实施这些步骤。此外，使用正丁醇作为溶剂提供了与用乙醇获得的收率(50-60％)相比显著提高的收率(即，73-96％)。
通过将水添加到络合胺的丁醇溶液中可以获得络合胺的结晶。然后通过过滤可以分离该结晶的络合胺。
本发明的第六个方面涉及式(7)化合物
Figure A20048002597100142
本发明的第七个方面涉及形成肟(6)的方法，它包括化合物(5)与乙醇或丁醇中的羟胺反应。
通过用溶剂中的固体羟胺盐酸盐培育酮(5)制备肟(6)。尤其如果伴随着放热，将固体受控添加到反应中是困难的而且不合乎需要。因此本发明的第七个方面优选包括使用反向添加工序，包括将酮(5)的溶液添加到羟胺盐酸盐的正丁醇浆液中。该方法允许更容易的以及更安全的操作并且避免发生与固体的受控添加有关的问题。
本发明优选提供由式(5)化合物形成式(14)化合物的方法，它包括用第七个方面的方法将式(5)化合物转化成式(6)化合物，用第五个方面的方法将式(6)化合物转化成式(7)化合物以及用第四个方面的方法解络式(7)化合物以形成式(14)化合物。
本发明的第八个方面提供由3-哌啶甲酸乙酯制备化合物(5)的方法，其包括通过3-哌啶甲酸乙酯与丙烯酸乙酯反应制备化合物(3)；
通过用碱回流化合物(3)由化合物(3)制备化合物(4)
Figure A20048002597100153
以及通过化合物(4)与含水盐酸反应接着与氢氧化钠反应由化合物(4)形成化合物(5)。
Figure A20048002597100161
优选，3-哌啶甲酸乙酯与丙烯酸乙酯的反应在甲苯中进行。使用甲苯提供了用于更好的控制任何引起的放热反应的手段。另外，产物(3)在溶液中制备而且能够直接用于制备化合物(4)。溶剂的使用以及通过反应产物(3)进入后续反应的能力允许在不损失收率或质量的情况下消除化合物(3)通常的加工(work up)。
还优选在存在碱如氢化钠或叔丁醇钾(tBu-OK)，更优选tBu-OK的情况下在甲苯中制备化合物(4)。用水猝灭反应，通过添加浓盐酸将水相酸化至大约pH-1。然后该酸水溶液可以被直接用在随后的反应中以制备化合物(5)。通过回流包含化合物(4)的酸性水溶液，然后用正丁醇萃取产物(5)来制备正金刚烷酮。如本发明第七个方面的论述，使用正丁醇作为萃取溶剂允许溶液被直接用于形成肟(6)，由此提供更高效地合成化合物(5)和随后的肟(6)。
本发明的第九个方面涉及通过将含水氢氧化钠添加到水中的化合物(10)的浆液中，接着通过添加盐酸沉淀酸(11)，由化合物(10)制备酸(11)的方法。
本发明的第九个方面包括再结晶工序。该工序允许更好的控制二聚物杂质，其可能形成在酯脱保护成游离酸的时候。
本发明的第十个方面涉及由化合物(10)制备酸(16)的方法。化合物(10)用含水氢氧化钾和乙醇培育，接着添加盐酸以制备酸(16)。酸(16)可以作为盐酸提供。
本发明的第十一个方面提供制备胺(14)的方法，它包括步骤a)如本发明的第八个方面所述，制备酮(5)和b)如本发明的第七个、第五个和第四个方面所述，将酮(5)转化成胺(14)。
本发明第四个、第五个、第七个和第八个方面的所有优选的特征还涉及第十一个方面。
本发明的第十二个方面提供制备化合物(8)的方法，它包括a)如本发明的第十一个方面所述，形成胺(14)和b)如本发明的第一个方面所述，使胺(14)与酸(11)反应。
本发明第十一个和第一个方面的所有优选的特征还涉及第十二个方面。
本发明的第十三个方面提供制备化合物(8)的方法，它包括a)如本发明的第十一个方面所述，形成胺(14)和b)如本发明的第十个方面所述，由酸(10)形成酸(11)，以及c)如本发明第一个方面所述，使酸(11)与胺(14)反应。
本发明第一个、第十个和第十一个方面的所有优选的特征还涉及第十三个方面。
本发明的第十四个方面提供制备化合物(9)的方法，它包括如本发明的第三个方面所述，由根据第十二个或第十三个方面制备的化合物(8)制备化合物(9)。
本发明第三个、第十二个或第十三个方面的所有优选的特征还适用于第十四个方面。
本发明的第十五个方面提供形成化合物(9)的方法，它包括如由第十一个方面提供的胺(14)与本发明第二个方面所述的酸(16)反应。
本发明第二个和第十一个方面的所有优选的特征还适用于第十五个方面。
本发明的第十六个方面提供形成化合物(9)的方法，其包括a)如第十个方面所述，由化合物(10)形成酸(16)和b)如第十一个方面所述，形成胺(14)，以及c)如本发明第二个方面所述，使胺(14)与酸(16)反应。
本发明第二个、第十个和第十一个方面的所有优选的特征还适用于第十三个方面。
本发明的第十七个方面提供形成由第十四个、第十五个或第十六个方面制备的化合物(9)的盐酸盐的方法，它包括化合物(9)与含乙醇的盐酸反应。
第十四个、第十五个或第十六个方面的所有优选的特征还适用于第十七个方面。
本发明的第十八个方面提供制备伦扎必利盐酸盐的方法，它包括
·在甲苯中使3-哌啶甲酸乙酯与丙烯酸乙酯反应；
·使得到的溶液与tBuOK反应，在水中萃取得到的化合物并酸化该水溶液；
·用盐酸回流该水溶液并将得到的产物萃取到丁醇中；
·将丁醇溶液反向添加到羟胺盐酸盐的浆液中以形成肟；
·使丁醇中的肟与钠反应接着与二氧化碳反应以形成络合胺；
·在甲苯中通过回流解络所述胺；
·解络胺与酰氯(13)反应并从中分离产物；
·通过用含甲醇的甲醇钠回流，脱保护酰基保护胺并通过添加含乙醇盐酸最终制备盐酸盐。
第十九个方面涉及由本发明第一个到第十八个方面的方法制备的化合物。
本发明的第二十个方面涉及包括由本发明第一个到第十九个方面的方法制备的式(9)化合物或其盐酸盐，以及药物赋形剂的药物组合物。
适宜的载体和/或稀释剂在本领域是公知的，而且包括药物级淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸镁、明胶、油、酒精、洗涤剂、乳化剂或水(优选无菌的)。该组合物可以是组合物的混合制剂或可以是同时、分开或连续使用(包括给药)的组合制剂。
使用在上述适应症中的本发明的化合物可以用任何方便的方法给药，例如通过口服(包括吸入)、肠胃外、粘膜(例如颊、舌下、鼻)、阴道、直肠或透皮给药并且组合物相应地适合。
为了口服给药，该化合物可以被制成液体或固体，例如溶液、糖浆、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊、锭剂、干粉和/或颗粒。
液体制剂将通常由适当的水性或非水性液体载体中的化合物或生理学上可接受盐的悬浮液或溶液构成，所述载体例如水、乙醇、丙三醇、聚乙二醇或油。该配方还可以包含助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
片剂形式的组合物可以用常规用于制备固体制剂的任何适宜的药物载体制备。这类载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纤维素。
胶囊形式的组合物可以用常规的包囊工序制备。例如，可以用标准载体制备包含活性成分的粉末、颗粒或小丸，然后将其填充到硬的明胶胶囊中；可选择的是，可以用任何适宜的药物载体，例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散体或悬浮液，然后将所述分散体或悬浮液填充到软的明胶胶囊中。
用于口服给药的组合物可以被设计成当它通过消化道时能防止活性成分降解，例如通过在片剂或胶囊上外部涂覆制剂。
典型的肠胃外组合物由无菌水性载体或者非水性或肠胃外可接受油中的化合物或生理学上可接受盐的溶液或悬浮液构成，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。可选择的是，该溶液可以被冻干，然后用适当的溶剂重新构成，紧接着给药。
用于鼻或口服给药的组合物可以被方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。气雾剂制剂典型地包括生理上可接受的水或非水溶剂中的活性物质的溶液或细悬浮液，而且通常以无菌形式的单剂量或多剂量量存在于密封容器中，其可以采取药筒或补充物的形式以便与雾化装置一起使用。可选择的是，密封容器可以是单元分配装置如单剂量鼻吸入器或装有计量阀的气雾剂分配器，一旦容器内的物质用尽，该计量阀用于进行配置。剂型包括气雾剂分配器时，它将包含药学上可接受的推进剂。气雾剂剂型还可以采用泵-雾化器的形式。
适用于颊或舌下给药的组合物包括片剂、糖锭和锭剂，其中用载体如糖和阿拉伯树胶、黄芪胶或明胶和甘油配制活性成分。
用于直肠或阴道给药的组合物便利地为栓剂(包含常规的栓剂基质如可可脂)、阴道栓、阴道片、泡沫或灌肠剂的形式。
适于透皮给药的组合物包括软膏、凝胶剂和药膏，以及注射剂，包括粉末注射剂。
便利地，该组合物是单元剂量形式如片剂、胶囊或安瓿。
根据给药方法，该组合物可以包含0.1％-99％(w/w)，优选0.1-60％(w/w)，更优选0.2-12％重量，最优选0.25-8％(w/w)的伦扎必利或它的盐酸盐、或盐酸盐水合物。
尤其是，第十七个方面涉及用于口服给药的药物组合物。该组合物优选作为片剂或胶囊提供而且赋形剂优选为淀粉。
本发明的第十八个方面涉及治疗与胃肠动力减弱有关的障碍的方法，其包括将式(9)化合物或其盐酸盐给药至需要它的患者。对于本发明的目的，胃肠包括食管、胃、小肠和大肠(包括结肠和直肠)。伦扎必利通常可以用于治疗与胃肠动力减弱有关的障碍。所述障碍包括下面的一种或多种：过敏性肠综合征、停滞的或延迟的胃排空、消化不良、食管反流、消化溃疡、肠胃气胀、排便减少、便秘、糖尿病性神经病、功能性腹气胀或腹痛。伦扎必利还可以用于治疗与包括腹痛和/或不适、腹气胀、大便稠度异常、排便频率异常、不完全排空感觉、紧迫感觉和粘液排出感觉的这类障碍相关联的症状。它还可以用于治疗呕吐和/或治疗中枢神经系统障碍如精神病。优选伦扎必利用于治疗过敏性肠综合征，更优选便秘主导的或交替的(混合症状)过敏性肠综合征。
有效治疗上述障碍的伦扎必利的量取决于被治疗障碍的性质和严重性以及需要它的患者的重量。然而，每天用于70kg成人的一个单元剂量将通常包含0.01到100mg，例如0.1到50mg，优选0.5到6mg的本发明化合物。单元剂量可以一天一次或一天多次给药，例如一天2、3或4次，通常为一天1到3次，更优选每天1或2次。总的每日剂量可为大约每天每kg 0.0001到0.2mg，更通常为每天每kg 0.001到0.1mg，优选每天每kg 0.01到0.1mg。单元剂量优选以胶囊或片剂的形式提供。
现在将参考以下的非限制性实施例来阐述本发明。
实施例
方案A
第1阶段
将3-哌啶甲酸乙酯(1.0wt，0.99vol，1.0mol eq)加入到反应容器中，接着将甲苯(1.0vol，0.86wt)加入到反应容器中。然后将得到的溶液的温度调节到18-23℃。保持低于45℃的温度，在40-50分钟内加入丙烯酸乙酯(1.03mol eq，0.71vol，0.66wt)。然后在15-20分钟内加入甲苯(0.5vol，0.43wt)。取样反应物，然后将温度升至48-52℃直到反应完成(＜2％原料，根据GC)。反应预期进行12小时，然而反应稳定至少48小时。反应完成后，移去样品用于1H NMR，以便确定丙烯酸乙酯的残留水平。
然后将甲苯(1.0vol，0.86wt)加入到反应混合物中，然后在40-52℃用真空蒸馏去除甲苯。添加进一步加入的甲苯(1.0vol，0.86wt)并如前所述进行蒸馏，然后移去反应混合物的样品用于1H NMR(通过＜0.2％w/w丙烯酸乙酯)。
然后将生成的黄色/绿色溶液直接用于第2阶段，该溶液可以在室温下储存至少2个星期。
如由1H NMR确定的，最终的溶液浓度预期为大约60％(w/w)。收率为160％(w/w)；97.6％th。
第2阶段
将叔丁醇钾(0.87wt，2.0mol eq)和甲苯(10.8wt，12.5vol)加入到反应容器中并将混合物加热至回流(108-111℃)。将第1阶段的产物(1.00wt，1.0mol eq)的甲苯溶液(总共约1.7vol)添加到反应容器中，保持内部温度在108到111℃。添加管线冲洗(a line rinse)的甲苯(1.3wt，1.5vol)，保持内部温度在108到111℃，然后在回流下搅拌该混合物直至根据GC完成反应(约2小时，＜0.03％(w/w)原料，根据GC)。
在2到3小时内将该混合物冷却至5到10℃，然后用纯净水(5.0vol)猝灭，保持内部温度≤15℃。将混合物的温度调节到20到25℃并分离相。检测水相的pH(预期为14)并在30到60分钟内将该相冷却至5到10℃。用浓盐酸(0.56到0.62wt，0.47到0.52vol，预期的)将pH调节到8到9，保持内部温度≤25℃。将该水溶液进行取样用于收率/纯度测定，然后通过添加另外的浓盐酸(0.56到0.62wt，0.47到0.52vol，预期的)酸化至pH1，保持内部温度≤25℃。
然后将浅橙色的水溶液转入第3阶段。
收率为62.2％(w/w)，64.5％th。
第3阶段
将第2阶段的酸性水溶液加入到反应容器中。将浓盐酸(3.76wt，3.13vol，基于包含的第2阶段产物的量)添加到溶液中，保持温度低于35℃。该添加预期进行30-45分钟。在90-120分钟内将容器中的内容物加热到100到105℃，同时蒸馏出挥发性杂质(大约0.7-0.8vol)。在回流下保持温度(≥100℃)而且用TLC监控反应。当与参考标准相比第2阶段的产物不存在时，该反应被认为完成。该反应预期进行12-16小时。
当反应完成时，在2到3小时内将溶液冷却至5到10℃，用40％(w/v)氢氧化钠水溶液(约5.13vol)将pH调节到11.5到12.5，保持内部温度≤15℃，时间为2到3小时。如果pH范围超出，应添加含水HCl使其恢复到上述范围内。
调节含水层30-35℃，用正丁醇(4×5.27wt，4×6.5vol)萃取并结合有机层。对该含水层用TLC进行产物的存在的检测，如果需要，用正丁醇再次萃取。在真空下将结合的有机溶液浓缩至大约4vol，保持温度在40到50℃。用Karl Fischer水测定方法(KF)确定有机相的含水量，如果结果＞0.2％(w/w)，进一步添加正丁醇(4.05wt，5.0vol)，在40-50℃的真空下蒸馏，对该溶液再次分析含水量。
根据GC(w/w)分析确定第3阶段的收率，将正丁醇中的第3阶段的溶液转入第4阶段反应。
收率52.0％(w/w)，91.9％th。
第4阶段
通过真空蒸馏将正丁醇(体积改变)中的第3阶段产物(1.0wt，1.0mol eq)的溶液浓缩至大约4vol，保持温度低于50℃。
将羟胺盐酸盐(0.55wt，1.1mol eq)和正丁醇(3.0vol，2.43wt)加入到反应容器中。将浓缩的伦扎必利第3阶段的溶液加入到羟胺盐酸盐/正丁醇混合物中，保持温度在20到30℃(添加预期进行0.5到1小时)，接着添加管线冲洗的正丁醇(1.0vol，0.81wt)。在20-25℃搅拌该反应并根据GC监控(通过结果为＜1％面积SM；预期持续12小时)。
然后将反应混合物冷却至5-10℃并老化至少2小时直至判定沉淀完成。如果8小时后沉淀没有完成，将反应混合物冷却至0-2℃并搅拌直至72小时以达到最大沉淀。
然后通过过滤收集固体，用冷(＜10℃)的正丁醇(1.62wt，2.0vol)洗涤滤饼。注意产物是显著吸湿的；避免受潮。
然后将滤饼转移至真空炉在直到40℃的温度下干燥直至恒重(预期的干燥时间为18-24小时)。
收率91.0th，125.0％(w/w)。
第5阶段
将第4阶段的产物(1.0wt，1.0mol eq)加入到反应容器中，接着添加正丁醇(11.34wt，14.0vol)并将搅拌的浆液加热至90-95℃。停止加热，经由固体添加口分次添加金属钠(0.81wt，6.75mol eq)，保持温度在90-130℃。需要时，调节外套以防止反应温度低于90℃。该添加预期进行1.5-2.5小时。
然后根据GC监控该反应(通过结果为＜2％面积原料；预期结束添加钠时完成)。如果该反应没有趋向完成，进一步添加钠(0.1wt)。
通过添加纯净水(6.0vol)猝灭该反应混合物，保持温度在50-130℃。该添加预期进行15-30分钟。然后将该反应冷却至20-25℃。分离两个相并用10％(w/v)盐水溶液(2×2.0vol)洗涤有机相。在大气压下，通过去除约15vol的蒸馏物并同时添加正丁醇(8.1wt，10.0vol)将有机相浓缩至大约9vol。
将该反应冷却至20-25℃，然后澄清去除无机物，用正丁醇(0.405wt，0.5vol)漂洗过滤器并称重结合的有机溶液。将该溶液返回到反应器，需要时，通过添加纯净水接着将管线冲洗的正丁醇(0.405wt，0.5vol)和水含量调节至4.5-4.9％(w/w)(重量基于溶液和管线冲洗剂的总重量)。
将温度调节至30-35℃并使二氧化碳气体通过该溶液，保持温度在35-45℃。持续添加气体直至没有可辨别的放热，然后持续额外30分钟。
将浆液冷却至0-5℃并在该温度下老化2-3小时。如果判断沉淀完成，滤出固体并用TBME(1.48wt，2.0vol)洗涤，在直到40℃干燥直到正丁醇的含量＜1％w/w。
收率69.5％th，67.3％(w/w)。
第6阶段
第6阶段反应/纯化
将纯净水(5.0vol)加入到反应容器中，伴随着搅拌添加来自第5阶段的甲氧基苯甲酸酯(1.00wt，1.0mol eq)。在15到25℃搅拌该混合物20到30分钟，然后添加氢氧化钠溶液(在4.7wt纯净水中0.31wt)，保持内部温度在15到25℃。进行pH检测而且应当在pH14。然后在20-25℃搅拌该混合物直至完全溶解或根据HPLC氨基酸杂质的水平达到2％。
将该混合物冷却至5到10℃，过滤并用纯净水(2.0vol)洗涤。一旦反应完成后可实行时就将浓盐酸(1.14wt，0.95vol)添加到结合的滤液中，保持内部温度≤25℃。得到的混合物的pH应当＜1。然后在1到2小时内将浆液冷却至5到10℃，在该温度下另外搅拌1到2小时，然后过滤。用纯净水(2.0vol)洗涤滤饼直至在用水成浆时，滤饼的pH为＞4(需要洗涤总共大约4次)。然后在直至60℃的温度下真空干燥粗产物直至根据Karl Fischer水测定方法(KF)的含水量为＜1％。
筛分该粗产物，然后加入到反应容器中。添加IPA(15.7wt，20.0vol)并加热混合物至回流。一旦固体溶解，就在60-80℃将混合物浓缩至8.7vol。然后在1到2小时内将该溶液冷却至5到10℃并老化该浆液2到3小时。过滤收集固体并用预冷却至5到10℃的IPA(1.57wt，2.0vol)洗涤滤饼。然后在直至60℃的温度下真空干燥该固体直至根据1H NMR的IPA为＜0.1％。
第6阶段再次加工过程
将纯净水(3.0vol)加入到反应容器中，伴随着搅拌添加甲氧基苯甲酸(Code NT/0055，1.00wt，1.0mol eq)。将混合物冷却至5-10℃并添加氢氧化钠溶液(7.0wt纯净水中0.28wt，所需约6.15vol)，保持内部温度5-10℃。进行pH检测而且应当为pH14。如果需要，进一步添加氢氧化钠溶液至pH14。因为分解将出现，所以混合物不应放置任何长短时间。可能出现或可能不出现完全溶解，取决于输入材料的IPA含量。
将浓盐酸(0.87wt，0.74vol)添加到反应中，保持内部温度≤15℃。得到的混合物的pH应当＜1。如果需要，添加额外的盐酸以提供恰当的pH。随着酸化进行，混合物将成为稠浆液。然后将该浆液冷却至5到10℃并在该温度下搅拌60-120分钟。过滤该固体并用纯净水(4×2.0vol)洗涤滤饼直至用水成浆时滤饼的pH为＞4。需要时可以进行另外的洗涤。然后在过滤器上干燥产物至少2小时，然后在直到50℃的温度下真空干燥直至根据KF的含水量为＜0.1％。
收率(包括再次加工过程在内)68.0％(w/w)，71.9％th。
第7阶段
要正视的是，首先进行胺解络以便在分批加入用于形成酰氯的第6阶段的酸之前确定可适用的胺的量。应当严格排除二氧化碳和形成酰氯前的水在惰性气氛下保持解络胺。
第7B阶段：胺-二氧化碳络合物的解络
将第5阶段的产物(1.00wt，1.0mol eq)加入到被成形用于共沸蒸馏的反应容器中。添加甲苯(8.65wt，10.0vol)并在20到25℃搅拌该混合物直至获得浆液(预期时间为15到30分钟)。然后在30到60分钟内加热反应混合物至回流，在不收集水的情况下在回流下保持该混合物60到75分钟。
然后通过去除水共沸干燥该反应混合物。这一过程预期进行3到4小时，此后水应停止收集。回流3小时后以大致间隔30分钟对反应物进行取样以根据KF确定含水量。当反应混合物的KF为＜0.1％(w/w)时反应完成。另外，根据1H NMR检测正丁醇的含量，如果相对于胺含量正丁醇的含量＞1.5％(w/w)，然后添加甲苯(0.865wt，1.0vol)而且在大气压下蒸馏该溶液以去除约1vol的蒸馏物。需要时重复该甲苯添加/去除顺序以控制正丁醇水平。如果KF结果大于0.1％(w/w)，共沸干燥、去除水，应当持续另外的时间，并且再次取样该溶液。3小时后反应混合物几乎成为均匀的，尽管在反应容器的壁上可能出现无机材料的结块。在工厂规模上，要正视的是，在冷凝返回中观测不到水之后，回流周期将持续1小时，然后冷却溶液用于取样。这能够使混合物的取样更安全。
当反应完成时，将混合物冷却至20到25℃(典型地在60到75分钟内)，整个过程保持氮气气氛，老化1到2小时并在氮气下过滤到适当的容器中，接着甲苯管线冲洗(0.865wt，1.0vol)。称重滤出液，分析确定在溶液中存在的游离胺的％(w/w)含量(预期值为约4到7％(w/w))，然后转入到下面的步骤。所述胺是非常吸湿的，不论什么时候应当防止湿气和二氧化碳。
第7A阶段：形成酰氯
加入量依赖于适用解络胺的量。相对重量和体积与加入的第6阶段的酸相关。推荐在需要进一步的加入以达到反应完成的情况下，保留大约10％的可适用的解络胺。
将第6阶段的产物(1.00wt，1.0mol eq)加入到反应容器中，接着添加THF(5.33wt，6.0vol)。彻底搅拌该混合物直至获得流动的浆液。将DMF(0.01wt，0.01vol)添加到容器中而且搅拌得到的混合物10到20分钟。然后添加亚硫酰氯(0.608wt，0.373vol，1.22mol eq)确保内部温度保持在20到25℃，随后添加管线冲洗的THF(0.88wt，1.0vol)。亚硫酰氯的添加预期进行20-40分钟。注意：该反应在整个过程中保持多相。根据IPC监控该反应，当起始酸的水平为＜2％面积时，反应完成。
用庚烷(6.26wt，9.2vol)稀释该反应混合物，在30到60分钟内冷却到5到10℃，老化1-1.5小时，然后在氮气下过滤。用庚烷(2×2.72wt，2×4.0vol)洗涤滤饼，然后在氮气覆盖下在过滤器上干燥30到40分钟。该产物是湿气敏感的，必须始终保持在氮气气氛下。
将该粗产物加入到反应容器中，接着添加甲苯(6.92wt，8.0vol)。利用在减压下甲苯(约8vol)的同时添加/蒸馏去除，同时保持反应器内容物在约9体积以及内部温度在25到30℃，去除残留的THF和庚烷。蒸馏要求压力在约8-11mmHg。根据IPC监控蒸馏的进度。通过标准是当1H NMR显示相对于(wrt)甲苯，THF和庚烷各自＜1％(w/w)时。然后将得到的浆液直接用于后续第7阶段的偶合。
通过分析母液确定酸/酰氯的量来确定反应的收率，假定剩余物是滤饼中的酰氯。
第7C阶段：偶合形成第7阶段的产物
相对进料与酰氯的量相关(第7A阶段)
在20到25℃氮气下彻底搅拌从上述反应并缩的甲苯中的酰氯(1.00wt，1.0mol eq)。然后以一定的速率添加甲苯中的解络胺溶液(约10到15vol；基于％(w/w)测定包含0.57wt，1.07mol eq)，以使内部温度始终保持在20到30℃。该添加预期进行30到60分钟。将甲苯管线冲洗(1.73wt，2.0vol)添加到反应器中。在整个过程中反应保持多相。约3小时后，对该反应进行取样并根据HPLC监控它的进度。其后以大约1小时间隔对该反应进行取样直至IPC指示反应完成。当二乙基酰胺为＜1％HPLC面积时，该反应被认为完成。该反应预期在4小时后完成。
然后过滤反应物，用甲苯(2×4.32wt，2×5.0vol)接着用庚烷(2×3.4wt，2×5.0vol)洗涤滤饼，然后在过滤器上干燥30到90分钟。将滤饼转移到真空炉并在直到45℃的温度下真空干燥直至根据1H NMR庚烷和甲苯的水平各自分别为＜1％(w/w)和＜2％(w/w)。
第6阶段的酸的总收率为75.6％th，128.0％(w/w)。
第8阶段
将第7C阶段盐(1.0wt，1.0mol eq)加入到反应容器中，接着添加甲醇(3.16wt，4.0vol)。在20-25℃搅拌得到的悬浮液15-30分钟以允许任何大块固体崩裂。添加甲醇钠(25％(w/w)甲醇中的溶液，1.52wt，1.61vol，2.83mol eq)，保持内部温度在20-30℃。该添加预期进行20-30分钟。反应混合物始终保持多相。然后将管线冲洗的甲醇(0.5vol)添加到反应混合物中。加热该反应混合物至回流并保持回流直至反应完成(通过标准是＜0.5％原料，根据HPLC报告)。该反应预期进行60分钟。
将反应混合物冷却至20-25℃，然后添加水(11.0vol.)，保持内部温度在20-30℃。水的添加预期进行15-30分钟。在20-25℃将得到的沉淀老化50-70分钟，然后进一步冷却至5-10℃，另外老化50-70分钟并过滤分离。用冷水(5-10℃，2×3.0vol)洗涤滤饼并检测固体的pH(预期范围为7-9)。如果pH为＞9，进一步进行水洗。在转移至真空炉之前空气干燥该固体1到2小时，在直到50℃干燥直至含水量为＜1％(w/w)。
干燥第8阶段材料的收率为85.7％th，69.6％(w/w)。
第9阶段
将第8阶段的材料(1.0wt，1.0mol eq)悬浮在96％乙醇B(3.95wt，5.0vol)中并在20-25℃搅拌以获得流动的浆液(时间预期为15-30分钟)。加热该反应物至回流；不期望该材料在低于45℃加入到溶液中。回流50-70分钟后，将该溶液冷却至60-65℃，用加热的输送管通过预热的串连过滤器进行过滤以去除不溶材料。不溶物的预期重量为＜0.01wt。在直到40-45℃的温度下第8阶段材料在乙醇中是溶解的。用热乙醇(60-65℃，0.79wt，1.0vol)洗涤过滤器和管。
将含有产物的溶液冷却至20-25℃，添加浓盐酸(0.4wt，0.34vol)，保持温度在20-30℃。该添加预期进行30-45分钟。在添加大约0.17-0.26vol的酸后，第9阶段的产物将出现沉淀。一旦添加完成，就添加管线冲洗的乙醇(0.79wt，1.0vol)，在20-25℃老化该浆液1-2小时。将该浆液冷却至0-5℃并且在过滤前进一步搅拌1-2小时。
用冷乙醇(0-5℃，0.79wt，1.0vol)洗涤该固体，然后在过滤器上干燥1-2小时，然后在直到40℃的温度下干燥直至根据1H NMR，乙醇含量为＜0.1％(w/w)。根据GC顶部空间确定溶剂含量，如果＜0.1％(w/w)，根据KF确定含水量。如果含水量为＜8％(w/w)，再次水合该产物直至含水量在8-15％(w/w)之间。
伦扎必利盐酸盐H2O的收率为66.4％th，73.9％(w/w)。
方案B
可替代的合成方法
第1阶段
制备乙基3-[1-(3-乙氧甲酰)-哌啶基]丙酸酯
用水冷却下将丙烯酸乙酯缓慢加入到3-哌啶甲酸乙酯中。在约55℃加热该混合物几个小时以完成反应。真空蒸馏掉过剩的丙烯酸乙酯留下粗产物，该粗产物直接用于下一步骤。
收率为162.0％(w/w)。
第2阶段
制备(±)-3-乙氧甲酰-l-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮盐酸盐
在氮气下谨慎地将氢化钠添加到甲苯中并将搅拌的混合物加热到回流。缓慢添加甲苯中的第1阶段的二酯，然后回流该反应混合物几小时。冷却至大约5℃后，慎重地添加水，然后分离相。将浓盐酸添加到含水层直至pH8.5，然后用二氯甲烷对其进行萃取。将浓盐酸添加到结合的有机溶液中并且在真空中整体蒸发至小体积。浓缩在二氯甲烷溶液中的粗产物被直接用于第3阶段。
收率为90％(w/w)。
第3阶段
制备(±)-l-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮
伴随着搅拌将第2阶段粗产物添加到稀盐酸中，缓慢升温去除残留的二氯甲烷。接着冷却几小时。在用浓氢氧化钠溶液碱化后，用二氯甲烷萃取该混合物几次并在真空中蒸发该有机溶液，以产生直接用于第4阶段的第3阶段的粗产物。
收率为56.0％(w/w)。
第4阶段
制备(±)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮肟盐酸盐
伴随着冷却和搅拌，用羟胺盐酸盐逐步处理乙醇中的第3阶段粗产物。在室温下搅拌该混合物几小时，滤出结晶材料并用乙醇洗涤。干燥产生浅棕色结晶固体的第4阶段产物。
收率为75％(w/w)。
第5阶段
制备[(±)-内]-l-氮杂双环-[3.3.1]壬-4-胺二氧化碳络合物
搅拌第4阶段肟盐酸盐并在氮气下在正戊醇中温热。快速添加钠以保持回流，当所有的钠溶解时，冷却该混合物并添加冰和水的混合物。从含水层中分离戊醇溶液，在无水硫酸钠上干燥，过滤并用固体二氧化碳颗粒处理。放置几小时后，滤出第5阶段的产物，用正戊醇和醚洗涤并真空干燥。
收率为65％(w/w)。
A阶段
制备4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸
搅拌甲基4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸酯和含水氢氧化钠直至获得完全溶液。过滤后，添加浓盐酸，于是，产物以白色固体的形式沉淀出，滤出该产物，洗涤并干燥。从异丙醇中结晶4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸，滤出，洗涤并干燥。
收率为85％(w/w)。
B阶段
制备4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸
将甲基4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸酯溶解在乙醇中并添加含水氢氧化钾。短时间回流该溶液，冷却并添加浓盐酸。滤出得到的沉淀，用水洗涤并干燥以产生白色固体的标题化合物。
6A阶段
制备[(±)-内]-4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(l-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)-苯甲酰胺盐酸盐
将草酰氯添加到4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸(A阶段的产物)的二氯甲烷悬浮液中，立即接着添加二甲基甲酰胺。真空蒸馏该悬浮液以产生浅黄色固体的酰氯，其溶解在甲苯中。
可选择地是，将亚硫酰氯添加到4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸中并在室温下搅拌该混合物几分钟。将得到的溶液倒入石油精中使酰氯沉淀为白色固体，过滤该沉淀，用石油精洗涤并溶解在甲苯中。
同时，将第5阶段的产物的甲苯悬浮液加热至回流，过滤该热溶液并冷却至大约50℃。然后将其快速添加到如上制备的酰氯的甲苯热搅拌溶液中，于是，该产物开始结晶。搅拌若干时间并同时冷却后，滤出6A阶段的产物，用甲苯和醚洗涤并干燥。
收率为99％(w/w)
6B阶段
制备((±)-内]4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(l-氮杂双环[3.3.1壬-4-基)-苯甲酰胺盐酸盐
将4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酸(B阶段的产物)溶解在二甲基甲酰胺中并添加三乙胺。冷却后，将氯甲酸乙酯添加到搅拌溶液中，接着添加甲苯，然后添加如6A阶段所述制备的第5阶段胺的甲苯溶液。在室温若干时间后，过滤该溶液产生白色固体，用甲苯洗涤该固体并真空干燥。用含水丙-1-醇结晶该粗物质两次并真空干燥以产生白色固体的6B阶段的产物。如果需要，可通过将其保持在用水蒸汽饱和的气氛下几天，使其水合。
自始至终可以使用二氯甲烷代替二甲基甲酰胺和甲苯作为溶剂。
第7阶段
制备[(±)-内]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(l-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)-苯甲酰胺
在乙醇中搅拌6A阶段的产物并添加氢氧化钾水溶液。回流该混合物，然后冷却至室温，在真空中去除乙醇以留下浆液。添加水并搅拌该混合物若干时间，然后滤出白色的第7阶段产物，用水洗涤并真空干燥。
收率为86％(w/w)。
第8阶段
制备[(±)-内]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(l-氮杂双环[3.3.1]壬-4-基)-苯甲酰胺盐酸盐
在回流下将第7阶段游离碱溶解在乙醇中，通过硅藻土过滤并用氯化氢的乙醇溶液处理以沉淀产物。搅拌下冷却至室温后，滤出第8阶段的产物，用乙醇洗涤并真空干燥。如果需要，可以通过将其保持在用水蒸汽饱和的气氛下几天，使其水合。
收率为78％(w/w)。

Claims (29)

1.一种制备化合物(8)的方法，
该方法包括
1)通过在二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，使酸(11)与草酰氯或亚硫酰氯反应，由酸(11)制备酰氯(13)
Figure A2004800259710002C2
2)使甲苯中的酰氯(13)与胺(14)反应
并从中分离产物(8)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过在存在THF的情况下，使酸(11)与DMF和亚硫酰氯反应来进行酰氯(13)的制备，其中在亚硫酰氯前将DMF添加到酸中并且在酰氯与胺(14)反应前进行溶剂与甲苯的交换。
3.一种由酸(16)和胺(14)制备伦扎必利的方法，
它包括将酸(16)与DMF、三乙胺和氯甲酸乙酯反应，然后在甲苯中使酰氟与胺(14)原位反应。
4.由权利要求1中限定的化合物(8)制备伦扎必利的方法，它包括
通过化合物(8)与化合物NaOR回流，由化合物(8)制备化合物(9)，
其中R是氢、甲基或乙基以及甲醇或乙醇。
5.一种制备伦扎必利盐酸盐的方法，它包括在乙醇中用乙醇和盐酸培育由权利要求4的方法制备的化合物(9)
Figure A2004800259710003C3
并且让产物沉淀。
6.根据权利要求4所述的方法，其中通过在含甲醇的甲醇钠中回流化合物(8)进行化合物(9)的制备。
7.一种由化合物(7)制备化合物(14)的方法，
它包括通过在甲苯中回流使化合物(7)的胺解络合，接着共沸干燥所产生的化合物(14)。
8.一种由化合物(6)制备化合物(7)的方法，
Figure A2004800259710004C1
它包括将化合物(6)与钠反应，接着与二氧化碳反应，其特征在于化合物(6)与钠的反应在丁醇中进行。
9.式(7)的化合物
10.一种由化合物(5)形成化合物(6)的方法
Figure A2004800259710004C3
它包括通过将丁醇中的化合物(5)反向添加到羟胺盐酸盐的浆液中，由化合物(5)形成肟(6)。
11.一种由3-哌啶甲酸乙酯制备化合物(5)的方法，它包括
1)通过3-哌啶甲酸乙酯与丙烯酸乙酯的反应，由3-哌啶甲酸乙酯制备化合物(3)
Figure A2004800259710005C1
2)通过化合物(3)与碱回流，由化合物(3)制备化合物(4)
Figure A2004800259710005C2
和3)通过化合物(4)与含水HCl反应，接着与氢氧化钠反应，
由化合物(4)形成化合物(5)。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在甲苯中进行3-哌啶甲酸乙酯和丙烯酸乙酯的反应，而且将化合物(3)与tBuOK反应。
13.一种通过将含水氢氧化钠添加到化合物(10)在水中的浆液中，接着通过添加盐酸沉淀酸(11)，由化合物(10)制备酸(11)的方法，
14.一种通过使化合物(10)与含水氢氧化钾和乙醇反应，接着添加盐酸，由化合物(10)制备酸(16)的方法。
15.一种由3-哌啶甲酸乙酯制备胺(14)的方法，它包括a)按照权利要求11或12所述，形成化合物(5)并且b)按照权利要求7、8和/或10所述，将化合物(5)转化成胺(14)。
16.一种制备化合物(8)的方法，它包括a)按照权利要求15所述形成胺(14)并且b)按照权利要求1或2所述，使所述胺(14)与酸(11)反应。
17.根据权利要求16所述的制备化合物(8)的方法，其中按照权利要求13所述制备酸(11)。
18.一种制备化合物(9)的盐酸盐的方法，它包括按照权利要求4或6所述，将由权利要求16或17的方法制备的化合物(8)转化成化合物(9)。
19.一种制备化合物(9)的方法，它包括a)按照权利要求15所述，形成胺(14)并且b)按照权利要求3所述，使胺(14)与酸(16)反应。
20.根据权利要求15所述的方法，其中酸(16)由权利要求14所述的方法制备。
21.根据权利要求1、2、16或17任一项的方法制备的式(8)的化合物。
22.根据权利要求3、4、6、18、19或20任一项的方法制备的式(9)的化合物。
23.根据权利要求7或15的方法制备的式(14)的化合物。
24.根据权利要求11或12任一项的方法制备的式(5)的化合物。
25.根据权利要求13的方法制备的式(11)的化合物。
26.根据权利要求14的方法制备的式(16)的化合物。
27.一种药物组合物，它包含由权利要求3、4、6、18、19或20的方法制备的式(9)化合物和/或其盐酸盐以及药学上可接受的赋形剂。
28.一种治疗与胃肠动力减弱有关的障碍的方法，它包括将由权利要求3、4、6、18、19或20的方法制备的式(9)化合物给予需要它的受治疗者。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述障碍是过敏性肠综合征、停滞或延迟的胃排空、消化不良、食管反流、消化性溃疡、肠胃气胀、排便减少、便秘、糖尿病性神经病、功能性腹气胀或腹痛中的一种或多种。
CNA2004800259716A 2003-09-09 2004-09-06 制备伦扎必利及其中间体的方法 Pending CN1849320A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0321091.1 2003-09-09
GBGB0321091.1A GB0321091D0 (en) 2003-09-09 2003-09-09 Synthesis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1849320A true CN1849320A (zh) 2006-10-18

Family

ID=29226752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800259716A Pending CN1849320A (zh) 2003-09-09 2004-09-06 制备伦扎必利及其中间体的方法

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7189852B2 (zh)
EP (1) EP1664048A2 (zh)
JP (1) JP2007505089A (zh)
KR (1) KR20060092211A (zh)
CN (1) CN1849320A (zh)
AR (1) AR045625A1 (zh)
AU (1) AU2004270465A1 (zh)
BR (1) BRPI0414200A (zh)
CA (1) CA2537536A1 (zh)
EA (1) EA200600563A1 (zh)
GB (1) GB0321091D0 (zh)
IL (1) IL173736A0 (zh)
MX (1) MXPA06002743A (zh)
NO (1) NO20061575L (zh)
TW (1) TW200526661A (zh)
WO (1) WO2005023808A2 (zh)
ZA (1) ZA200601991B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112094239A (zh) * 2020-11-03 2020-12-18 燃点(南京)生物医药科技有限公司 一种乌拉地尔杂质化合物、制备方法及其应用
CN113773219A (zh) * 2021-09-30 2021-12-10 内蒙古康普药业有限公司 一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法
CN114286813A (zh) * 2019-08-29 2022-04-05 詹森生物科技公司 取代的脲二氢乳清酸脱氢酶抑制剂

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080008933A1 (en) * 2005-12-23 2008-01-10 Boston-Power, Inc. Lithium-ion secondary battery
US7811707B2 (en) * 2004-12-28 2010-10-12 Boston-Power, Inc. Lithium-ion secondary battery
TWI426678B (zh) * 2006-06-28 2014-02-11 Boston Power Inc 具有多重充電率之電子裝置、電池組、充電於電子裝置中的鋰離子電荷儲存電源供應器之方法及可攜式電腦
US20090297937A1 (en) * 2008-04-24 2009-12-03 Lampe-Onnerud Christina M Lithium-ion secondary battery
US20100108291A1 (en) * 2008-09-12 2010-05-06 Boston-Power, Inc. Method and apparatus for embedded battery cells and thermal management
CN102422504A (zh) * 2009-05-18 2012-04-18 波士顿电力公司 可充电电池的能量效率及快速充电模式
US20110049977A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-03 Boston-Power, Inc. Safety and performance optimized controls for large scale electric vehicle battery systems
CN102484228B (zh) * 2009-09-01 2016-10-19 波士顿电力公司 大型电池系统和组装的方法
KR102546647B1 (ko) 2017-07-21 2023-06-22 롬 앤드 하아스 컴패니 폴리(메틸 메타크릴레이트) 수지 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2119724B2 (de) 1970-04-24 1976-04-29 Teikoku Hormone Manufacturing Co. Ltd., Tokio Verfahren zur herstellung einer halogensubstituierten benzoesaeure
JPS5010573B1 (zh) * 1970-04-24 1975-04-22
IE56226B1 (en) * 1982-04-14 1991-05-22 Beecham Group Plc Substituted azabicyclo compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA832549B (en) * 1982-04-14 1988-09-28 Beecham Group Plc Pharmaceutically active compounds
GB8523211D0 (en) * 1985-09-19 1985-10-23 Beecham Group Plc Compounds
GB8607163D0 (en) 1986-03-22 1986-04-30 Beecham Group Plc Chemical compound
US5330982A (en) * 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
US5140023A (en) 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
WO1995024399A1 (fr) 1994-03-11 1995-09-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agoniste de recepteur 5-ht3, nouveau derive de thiazole et intermediaire destine a son obtention
GB0329319D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Alizyme Therapeutics Ltd Synthesis

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114286813A (zh) * 2019-08-29 2022-04-05 詹森生物科技公司 取代的脲二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
CN112094239A (zh) * 2020-11-03 2020-12-18 燃点(南京)生物医药科技有限公司 一种乌拉地尔杂质化合物、制备方法及其应用
CN113773219A (zh) * 2021-09-30 2021-12-10 内蒙古康普药业有限公司 一种甲氧氯普胺双氯新杂质的制备方法
CN113773219B (zh) * 2021-09-30 2024-08-13 内蒙古康普药业有限公司 一种甲氧氯普胺双氯杂质的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO20061575L (no) 2006-06-09
US20050049416A1 (en) 2005-03-03
TW200526661A (en) 2005-08-16
MXPA06002743A (es) 2006-06-05
EA200600563A1 (ru) 2006-12-29
US7189852B2 (en) 2007-03-13
AR045625A1 (es) 2005-11-02
WO2005023808A2 (en) 2005-03-17
GB0321091D0 (en) 2003-10-08
WO2005023808A3 (en) 2005-07-07
CA2537536A1 (en) 2005-03-17
BRPI0414200A (pt) 2006-10-31
US20070135641A1 (en) 2007-06-14
EP1664048A2 (en) 2006-06-07
JP2007505089A (ja) 2007-03-08
ZA200601991B (en) 2009-08-26
IL173736A0 (en) 2006-07-05
KR20060092211A (ko) 2006-08-22
AU2004270465A1 (en) 2005-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1121387C (zh) 3,4,4－三取代的哌啶基－n－烷基羧酸盐类化合物的制备及中间体
CN1052227C (zh) 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物
CN1245974C (zh) 卡维地洛
CN1097054C (zh) 三环类吡唑衍生物及其组合物
CN1849320A (zh) 制备伦扎必利及其中间体的方法
CN85101353A (zh) 制备带有含氮脂环的吡啶-2-醚或吡啶-2-硫醚化合物的方法
CN1204143C (zh) EtO2C－CH2－(R)Cgl－Aze－Pab－OH的晶形
CN101031548A (zh) N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n'－(4－(2－甲基丙氧基)－苯基甲基)脲的盐及其制备
CN1468236A (zh) 可作为药物的新颖抗胆碱能制剂及其制备方法
CN86107627A (zh) 新颖的4-苄基-1-(2h)-酞嗪酮衍生物的制备方法
CN1040985C (zh) 苯并氮杂䓬类化合物的制备方法
CN1942437A (zh) 作为环氧化酶－1－环氧化酶－2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药物的用途
TW200813094A (en) Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
JP7229997B2 (ja) Ｒｏｒガンマの阻害剤
CN1372566A (zh) 抗细小核糖核酸病毒的化合物和组合物,它们的药物用途,及其合成原料
CN1039910C (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1261887A (zh) 氮杂环丁基丙基哌啶衍生物、中间体以及作为速激肽拮抗剂的用途
CN1247535A (zh) 得自氨基醛的氨基环氧化物及现场形成的卤代甲基有机金属试剂
CN1043042C (zh) 7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－(Z)－羟亚胺基－乙酰胺基]－3－(甲氧甲基)－3－头孢烯－4－羧酸－α－(2,2－二甲基丙酰氧)乙酯拆分的方法
CN113121412A (zh) 一种雷芬那辛中间体的制备方法
CN1014058B (zh) 制备2-吡咯烷酮衍生物的方法
CN1330065A (zh) 用于制备对映纯的吲哚羧酸类及其活性衍生物的中间体
CN1092074A (zh) 二氮杂䓬衍生物
CN1461301A (zh) 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
TW201718479A (zh) 用來製備（５ｓ，１０ｓ）－１０－苄基－１６－甲基－１１，１４，１８－三側氧基－１５，１７，１９－三氧雜－２，７，８－三噻基－１２－氮二十一烷基－５－銨基（ｅ）－３－羧基丙烯酸鹽的工業方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication