CN1247535A - 得自氨基醛的氨基环氧化物及现场形成的卤代甲基有机金属试剂 - Google Patents
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Abstract
制备氨基环氧化物的方法,其中使保护的氨基醛于－80℃以上的温度,在适当的溶剂中与卤代甲基有机金属试剂反应,其中所述有机金属试剂可通过有机金属试剂和二卤代甲烷之间的反应形成,改进方法包括使所述保护的氨基醛于维持0℃以下温度流进混合区,也包括使在所述的混合区流动的所述卤代甲基有机金属试剂与在所述的混合区的所述保护的氨基醛接触,并且还包括从所述保护的氨基醛和所述的卤代甲基有机金属试剂的所述混合区反应产物撤出。通过胺打开环氧化物环获得的氨基环氧化物可用作制备药物如HIV蛋白酶抑制剂的中间体。
Description
本发明背景
含有羟基乙胺电子等排体如天冬氨酰基蛋白酶HIV蛋白酶抑制剂的许多药物的合成涉及胺打开的环氧化物中间体。这些药物含有手性中心，它们可以在药物合成中通过使用手性环氧化物中间体而被引入、此类环氧化物(包括手性环氧化物)的制备可能需要从L-氨基酸如L-苯并氨酸或氨基酸衍生物如醇像苯并氨醇(phenylalaninol)开始的多-步骤合成。历史上，此类环氧化物是通过涉及氯代甲基酮中间体的还原方法制备的。该方法导致较低的总收率。所述氯代甲基酮常常通过需要使用高毒性和高爆炸性的重氮甲烷。由于重氮甲烷的性质，它通常不能运用于中间体或终产物的大规模(多公斤级)生产。而且，氯代酮(特别是用于制备HIV-蛋白酶抑制剂的那些)的非对映选择性还原的总收率是很低的。
WO 93/23388和WO 95/14653公开了制备这样的环氧化物中间体的改进方法。该方法涉及氯代甲基锂试剂与醛中间体的低温反应。该方法特别适于制备手性环氧化物中间体，但它需要盛有大量溶剂和试剂的大型反应器的冷却。WO 9617821公开了一种较不方便且效率较差的方法，即从锂金属生成氯代甲基锂试剂，以用于与α-氨基醛化合物反应。本发明涉及该氯代甲基有机金属试剂对醛羰基的加成制备环氧化物的方法中的一种改进。特别是，本发明涉及使用连续流动过程的非对映选择性生产手性环氧化物，其中试剂可以在不引发或适当引发下以连续的方式同时(几乎同时)加入。
Roberts等(Scierce，248，358(1990))、Krohn等(J.Med.Chem.344，3340(1991))和Getman等(J.Med.Chem.346，288(1993))曾经报道过含有羟基乙胺、羟基乙脲或羟基乙基磺酰胺等排物的HIV-蛋白酶抑制剂的合成，该合成包括由原料氨基酸开始的多-步骤合成所产生的环氧化物的开环。这些方法也含有包括在氯代甲基酮的合成中作为试剂的重氮甲烷及在形成环氧化物之前使氨基氯代甲基酮还原为氨基氯代-醇的步骤。这些合成的总收率很低。此外，如上所述，使用毒性的和易爆炸性的重氮甲烷阻止了这些方法用于药物的商业的或实验性的生产。因此，不管先有技术合成HIV-蛋白酶抑制剂的能力如何，仍需要更有效的，环境上可接受的和商业所需的方法。
Tinker等(美国专利4268688号)公开了由未饱和的烯烃制备旋光活性的醛的催化不对称加氢甲酰化方法。类似地，Reetz等(美国专利4990669号)公开了通过用氢化铝锂还原α-氨基羧酸或其酯，接着经二甲亚砜/草酰氯或三氧化铬/吡啶氧化生成的保护β-氨基醇来形成旋光活性的α-氨基醛。另外，保护的α-氨基羧酸或其酯也可用二异丁基氢化铝还原形成保护的氨基醛。
Beetz等(Tet.，Lett.，30，5425(1989))公开了锍和砷内鎓盐及它们与保护的α-氨基醛反应形成氨基烷基环氧化物的应用。该方法因使用高毒性的砷化合物或联合使用氰化钠和二甲亚砜(大规模使用时是极其有害的)而受到限制。Matteson等(Syn.Lett.，1991，631)报道了将氯代甲基锂或溴代甲基锂加对非手性或外消旋醛加成的方法。
本发明概述
本发明涉及使用卤代甲基锂试剂从醛制备环氧化物，特别是手性环氧化物的方法，该方法是在低温下现场连续合成的。这种连续的现场合成方法比现有技术采用的相应的一次法(batch)合成或分步合成方法更通用，更易控制，效率更高及成本更低。
特别是，根据本发明的优选实施方案，使本发明的醛(以下将要详细叙述)流入并通过一混合区，在该混合区内，使所述醛维持在-80℃-0℃温度之间，优选在-60℃--10℃之间，更优选在-40℃--15℃之间；在所述醛流过混合区的同时，以能连续现场产生卤代甲基锂试剂的方式加入二卤代甲烷试剂和有机金属(锂)试剂，随后从混合区的输出物中回收手性环氧化物。
本发明详述
本发明涉及制备HIV-蛋白酶抑制剂的方法，该方法可以制备商业量的下式中间体
其中R1选自烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基和芳基硫代烷基，其任选由选自烷基、卤素、硝基、OR9或SR9的基团取代，其中R9表示氢或烷基；及R3表示氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基、杂环基烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基及一-和二取代的氨基烷基，其中所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基和杂环基烷基烷基，或在二取代的氨基烷基的情况下，所述取代基与它们所连接的氮原子一起形成杂环基烷基或杂芳基。优选R3表示不含α-分支(如异丙基或叔-丁基)的如上定义的基团。优选的基团为在氮和所述基团的其余部分之间含有-CH2-部分的基团。这样的优选基团包括(但不限于)苄基、异丁基、正丁基、异戊基、环己基甲基等。
P1和P2独立选自胺保护基团，包括(但不限于)芳烷基、取代的芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和甲硅烷基。芳烷基的实例包括(但不限于)苄基、邻-甲基苄基、2，6-二氯代苄基、三苯甲基和二苯甲基，其可任选由卤素、C1-C8烷基、烷氧基、羟基、硝基、亚烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基和酰基，或其盐，如鏻盐和铵盐。芳基的实例包括苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基、1，2，4，5-四甲基苯基、9-(9-苯基芴基)和菲基、环烯基烷基或含有C6-C10环烷基的取代的环亚烷基烷基、适合的酰基包括苄酯基、叔-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基如2-甲基苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基和2，4，6-三异丙基苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基丁炔基、乙酰基、三-氟代乙酰基、三-氯代乙酰基、邻苯二甲酰基等。
另外，P1和/或P2保护基团可以与它们连接的氮原子形成杂环，例如1，2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基等，这些杂环基可以进一步包括邻接的芳基和环烷基环。此外，杂环基可以例如为一-、二-或三-取代的硝基邻苯二甲酰亚氨基。术语甲硅烷基指任选由一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。
适当的氨基甲酸酯保护基团包括(但不限于)氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯；氨基甲酸9-芴基甲酯；氨基甲酸9-(2-硫代)芴基甲酯；氨基甲酸9-(2，7-二溴代)芴基甲酯；2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10-四氢硫代呫顿基)甲基氨基甲酸酯；4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯；2，2，2-三氯代乙基氨基甲酸酯；2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯；2-苯基乙基氨基甲酸酯；1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯；1，f-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯；1，1-二甲基-2，2-二溴代乙基氨基甲酸酯；1，1-二甲基-2，2，2-三氯代乙基氨基甲酸酯；1-甲基-1-(4-联苯基)-乙基氨基甲酸酯；1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯；2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯；2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙基氨基甲酸酯；氨基甲酸叔丁酯；1-金刚烷基氨基甲酸酯；氨基甲酸乙烯酯；氨基甲酸烯丙酯；1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯；氨基甲酸肉桂酯；氨基甲酸4-硝基肉桂酯；8-喹啉基氨基甲酸酯；N-羟基哌啶基氨基甲酸酯；烷基二硫代氨基甲酸酯；氨基甲酸苄酯；对-甲氧基苄基氨基甲酸酯；对-硝基苄基氨基甲酸酯；对-溴代苄基氨基甲酸酯；对-氯代苄基氨基甲酸酯；2，4-二氯代苄基氨基甲酸酯；4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯；9-蒽基甲基氨基甲酸酯；氨基甲酸二苯基甲酯；2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯；2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯；2-(对-甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯；[2-(1，3-二thianyl)甲基氨基甲酸酯；4-甲基硫代苯基-2，4-二甲基硫代苯基、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯；2-三苯磷鎓基异丙基氨基甲酸酯；1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯；间-氯代-对-乙酰氧基苄基氨基甲酸酯；对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯；5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯；2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基氨基甲酸酯；氨基甲酸间-硝基苯酯；氨基甲酸3，5-二甲氧基苄酯；氨基甲酸邻-硝基苄酯；3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯；苯基(邻-硝基苯基)甲基氨基甲酸酯；苯噻嗪基-(10)-羰基衍生物；N’-对-甲苯磺酰基氨基羰基衍生物；N’-苯基氨基硫代羰基衍生物叔戊基氨基甲酸酯；S-苄基硫代氨基甲酸酯；氨基甲酸对-氰基苄酯；氨基甲酸环丁酯；氨基甲酸环己酯；氨基甲酸环戊酯；氨基甲酸环丙基甲酯；氨基甲酸对-葵氧基苄酯；氨基甲酸二异丙基甲酯；2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯；邻-(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基氨基甲酸酯；1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基氨基甲酸酯；1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯；双(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯；氨基甲酸2-呋喃基甲酯；氨基甲酸2-碘代乙酯；氨基甲酸异冰片酯；氨基甲酸异丁酯；异烟酰基氨基甲酸酯；对-(P’-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯；1-甲基环丁基氨基甲酸酯；1-甲基环己基氨基甲酸酯；1-甲基环丁基氨甲酸酯；1-甲基环己基氨甲酸酯；1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯；1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯；1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯；及1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯。
T.Greene和P.Wutz(“有机合成中的保护基”，第二版.，JohnWiley&Sons，Inc.(1991))描述了此类氨基保护基团的制备和裂解。
适合的甲硅烷基保护基团包括(但不限于)三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三-异丙基硅烷基、叔-丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、1，2-双(二甲基硅烷基)苯、1，2-双(二甲基硅烷基)乙烷和二苯基甲基硅烷基。使胺官能团甲硅烷基化以提供一-或二-二甲硅烷基胺的过程可以提供氨基醇、氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺的衍生物。在氨基酸、氨基酸酯和氨基酸酰胺的情况下，羰基官能团的还原提供所需的一-或二-甲硅烷基氨基醇。氨基醇的甲硅烷基化可以得到N，N，O-三-甲硅烷基衍生物。通过用，例如金属氢氧化物或氟化铵试剂(作为分开的反应步骤或当场在氨基醛试剂的制备过程中)处理可以容易地从甲硅烷基醚官能团中除去甲硅烷基官能团。合适的甲硅烷化剂为，例如三甲基硅烷基氯、叔-丁基-二甲基硅烷基氯、苯基二甲基硅烷基氯、二苯基甲硅烷基氯或它们与咪唑或DMF结合的产物。胺的甲硅烷基化和甲硅烷基保护基团的除去的方法是本领域技术人员所熟知的。从相应的氨基酸、氨基酸酰胺或氨基酸酯制备这些胺衍生物的方法也是有机化学领域包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学的技术人员所熟知的。
优选P1选自芳烷基、取代的芳烷基、烷基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和芳基烷氧基羰基，P2选自芳烷基和取代的芳烷基及R1选自芳烷基和取代的芳烷基。或者，当P1为烷氧基羰基或芳基烷氧基羰基时，P2可以为氢。更优选P1为叔-丁氧基羰基、苯基甲氧基羰基或苄基，P2为氢或苄基及R1为苄基。
本文还描述了下式的保护的手性氨基环氧化物下式的保护的手性氨基α-氨基氰化物、硝基亚甲基和酸
其中X为-CN、-CH2NO2或-COOH，下式的保护的手性α-氨基醛中间体。和下式的保护的手性α-氨基醇
其中P1、P2和R1如上所定义。
如在此所用的，术语“氨基环氧化物”单独或结合使用时，指氨基-取代的烷基环氧化物，其中氨基可以是含有选自下列取代基的一(由一个另外的基团取代)或二级(由两个另外的基团取代)氨基：氢，及烷基、芳基、芳烷基、链烯基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、环烯基、甲硅烷基、环烷基链烯基等且所述环氧化物可以在所述胺的α位上。术语“氨基醛”单独或结合使用时，指氨基-取代的烷基醛，其中氨基可以是含有选自下列取代基的一级或二级的氨基：氢，及烷基、芳基、芳烷基、链烯基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、环烯基、甲硅烷基、环烷基链烯基等且所述醛可以在所述胺的α位上。术语“烷基”单独或结合使用时，指含有1-约10个，优选1-约8个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。术语“链烯基”单独或结合使用时，指含有一个和多个双键并含有2-约18个，优选2-约8个碳原子的直链或支链烃基。适合的链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、1，4-丁二烯基等。术语“烷氧基”单独或结合使用时，指烷基醚基，其中术语烷基如上所定义。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。术语“环烯基”单独或结合使用时，指含有约3-约8个碳原子且为环状的并在非芳族性质的环上含有至少一个双键的烷基。术语“炔基”单独或结合使用时，指含有一个和多个三键并含有2-约10个碳原子的直链烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、(炔丙基)、丁炔基等。术语“环烯基烷基”指与烷基连接的如上定义的环烯基，所述环部分含有3-约8个，优选3-约6个碳原子。此类环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、二氢苯基等。术语“环烷基”单独或结合使用时，指含有约3-约8个碳原子且为环状的烷基。术语“环烷基烷基”指由含有约3-约8个，优选约3个-6个碳原子的环烷基取代的如上定义的烷基。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“芳基”单独或结合使用时，指含有一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中这些环可以以侧接的方式连接在一起或者可以稠合。“芳基”的实例包括苯基或萘基，两者均可任选带有一个和多个选自下列的取代基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基等，以及对-甲苯基、4-甲氯基苯基、4-(叔-丁氧基)苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基等。术语“芳烷基”单独或结合使用时，指如上定义的烷基，其中一个氢原子被如上定义的芳基如苄基、2-苯乙基等取代。取代的芳烷基的实例包括3，5-二甲氧基苄基溴、3，4-二甲氧基苄基溴、2，4-二甲氧基苄基溴、3，4，5-三甲氧基苄基溴、4-硝基苄基碘、2，6-二氯代苄基溴、1，4-双(氯代甲基)苯、1，2-双(溴代甲基)苯、1，3-双(氯代甲基)苯、4-氯代苄基氯、3-氯代苄基氯、1，2-双(氯代甲基)苯、6-氯代胡椒基氯、2-氯代苄基氯、4-氯代-2-硝基苄基氯、2-氯代-6-氟代苄基氯、1，2-双(氯代甲基)-4，5-二甲基苯、3，6-双(氯代甲基)杜烯、9，10-双(氯代甲基)蒽、2，5-双(氯代甲基)-对-二甲苯、2，5-双(氯代甲基)-1，4-二甲氧基苯、2，4-双(氯代甲基)-苯甲醚、4，6-双(氯代甲基)-间-二甲苯、2，4-双(氯代甲基)-、4-(溴代甲基)-3，5-二氯代二苯酮、正-(α-氯代-邻-甲苯基)-苄胺盐酸盐、3-(氯代甲基)苯甲酰氯、2-氯代-4-氯代甲基甲苯、3，4-二氯代苄基溴、6-氯代-8-氯代甲基苯并-1，3-二氧六环、4-(2，6-二氯代苄基磺酰基)苄基溴、5-(4-氯代甲基苯基)-3-(4-氯代苯基)-1，2，4-噁二唑、5-(3-氯代甲基苯基)-3-(4-氯代苯基)-1，2，4-噁二唑、4-(氯代甲基)苯甲酰基氯、二(氯代甲基)甲苯、4-氯代-3-硝基苄基氯、1-(二甲基氯代甲硅烷基)-2-(p，m-氯代甲基苯基)乙烷、1-(二甲基氯代甲硅烷基)-2-(p，m-氯代甲基苯基)乙烷、1-(二甲基氯代甲硅烷基)-2-(p，m-氯代甲基苯基)乙烷、3-氯代-4-甲氧基苄基氯、2，6-双(氯代甲基)-4-甲基苯酚、2，6-双(氯代甲基)-对-甲苯乙酸酯、4-溴代苄基溴、对-溴代苯甲酰溴、αα‘-二溴-间-二甲苯、3-溴代苄基溴、2-溴代苄基溴、1，8-双(溴代甲基)萘、邻-亚二甲苯(xylylene)二溴化物、对-亚二甲苯二溴化物、2，2’-双(溴代甲基)-1，1’-联苯基、αα‘-二溴-2，5-二甲氧基-对-二甲苯、苄基氯、苄基溴、4，5-双(溴代甲基)菲、3-(溴代甲基)苄基三苯基溴化鏻、4-(溴代甲基)苄基三苯基溴化鏻、2-(溴代甲基)苄基三苯基鏻、1-(2-溴代乙基)-2-(溴代甲基)-4-硝基苯、2-溴代-5-氟代苄基溴、2，6-双(溴代甲基)氟代苯、邻-溴代甲基苯甲酰溴、对-溴代甲基苯甲酰溴、1-溴代-2-(溴代甲基)萘、2-溴代-5-甲氧基苄基溴、2，4-二氯代苄基氯、3，4-二氯代苄基氯、2，6-二氯代苄基氯、2，3-二氯代苄基氯、2，5-二氯代苄基氯、甲基二氯代甲硅烷基(氯代甲基苯基)乙烷、甲基二氯代甲硅烷基(氯代甲基苯基)乙烷、甲基二氯代甲硅烷基(氯代甲基苯基)乙烷、3，5-二氯代苄基氯、3，5-二溴代-2-羟基苄基溴、3，5-二溴代苄基溴、对-(氯代甲基)苯基三氯硅烷、1-三氯代甲硅烷基-2-(p，m-氯代甲基苯基)乙烷、1-三氯代甲硅烷基-2-(p，m-氯代甲基苯基)乙烷、1，2，4，5-四(溴代甲基)苯。术语芳基硫代烷基指通过硫醚硫原子连接于烷基的芳基，如Ar-S-CH2-。术语芳烷氧基羰基指连接于羰基的芳烷氧基。羰基苯甲酰氯基是芳烷氧基羰基的实例。术语”杂环体系”指含有一个或多个选自氮、氧、硅和硫的杂原子作为环原子的饱和或部分未饱和的一环、二环或三环的杂环，其任选在一个或多个碳原子上由卤素、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上由烷基、芳烷氧基羰基、链烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或在叔氮原子(即＝N-)上由氧取代且其是通过碳原子连接的。杂芳酰基、杂芳氧基羰基或杂芳烷氧基羰基等的杂芳基部分是含有杂原子的芳族单环、双环或三环杂环，其可任选由如上定义的芳基取代。此种杂环基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗琳基、硫代吗啉基、吡咯基、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基等。也包括含有两个同时连接于氮原子和与碳原子连接的硅原子。术语“烷基氨基”单独或结合使用时，指氨基-取代的烷基，其中氨基可以是含有选自下列取代基的一取代或二取代的氨基：氢，及烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语二卤代烷基指两个相同或不同的卤原子在相同的碳原子上取代。术语“氧化剂”包括单一的氧化剂或几种氧化剂的混合物。氧化剂的混合物的实例包括三氧化硫-吡啶/二甲亚砜、草酰氯/二甲亚砜、乙酰氯/二甲亚砜、乙酰基酸酐/二甲亚砜、三氟乙酰氯/二甲亚砜、甲苯磺酰溴/二甲亚砜、五氯化磷/二甲亚砜和氯代甲酸异丁酯/二甲亚砜。
制备用作合成HIV蛋白酶抑制剂的中间体的氨基环氧化物的通用图式示于下面图式1中。
图式1
制备本发明的蛋白酶抑制剂的经济的和安全的大规模方法也可以选择使用氨基酸或氨基醇以形成下式的N，N-保护的α-氨基醇
其中P1、P2和R1如上所定义。
无论式II化合物是由氨基酸还是由氨基醇形成，这样的化合物都有用如前指定的基团P1和P2保护的胺。例如在碱存在下，在合适的溶剂中，通过加入适合的烷化剂可以使氮原子烷基化。
用于烷基化反应的其它碱包括氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙或氧化钙，或叔胺碱如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶、氮杂双环壬烷。反应可以是匀相的或多相的。适合的溶剂为水和质子溶剂或与水可混溶的溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等，可以加入或不加入水。偶极非质子溶剂也可以在加入或不加入质子溶剂包括水的情况下使用。偶极非质子溶剂的实例包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酰胺、四甲基脲及其环状类似物、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢噻吩砜、硝基甲烷等。反应温度可以在约-20℃-100℃之间，优选约25℃-85℃的温度。该反应可以在惰性气体如氮气或氩气，或在正常或干燥空气中，在大气压或在正压下于密闭反应容器中进行。最优选的烷化剂为苄基溴或苄基氯或一取代芳烷基卤代物或多取代的芳烷基卤代物如2，6-二氯苄基氯。硫酸酯或磺酸酯也是提供相应的苄基类似物的合适的试剂并且它们可以从相应的苄基醇预先形成或通过本领域技术人员所熟知的方法现场形成。三苯甲基、二苯甲基、取代的三苯甲基和取代的二苯甲基也各自为有效的胺保护基团[P1，P2]，烯丙基和取代的烯丙基也是如此。它们的卤衍生物也可以通过本领域技术人员所熟知的方法，例如用亚磺酰氯或亚磺酰溴，或者用三氯(溴或碘)化磷或五氯(溴或碘)化磷，或用相应的磷酰三卤化物处理，从相应的醇制备。可以在芳环上取代的基团的实例包括烷基、烷氧基、羟基、硝基、卤素和亚烷基、氨基、一-和二烷基氨基和酰氨基、酰基及水溶性基团如鏻盐和铵盐。所述芳环可以由，例如苯、萘、2，3-二氢化茚、蒽、9-(9-苯基芴基)、杜烯、菲等。此外、1，2-双(取代的亚烷基)芳基卤或磺酸酯也可以用于[与P1和P2]形成含氮芳基或非芳族杂环衍生物或双杂环。环亚烷基烷基或含有6-10个碳原子的取代的环亚烷基和亚烷基构成在氮上的另一类可接受的如上所述制备的取代基，包括，例如环亚己基亚甲基。
通过例如，由醛与胺和还原剂的加成、Schiff碱、甲醇胺(carbinolamine)或烯胺的还原或酰基化胺衍生物的还原所形成的化合物和中间体的还原性烷基化反应可以制备式II化合物。还原剂包括金属[铂、钯、氢氧化钯、钯炭、氧化铂、铑等]与氢气或氢转移分子如环己烯或环己二烯或氢化物试剂如氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝或三-叔-丁氧基铝氢化锂。
添加剂如溴化钠或溴化钾、碘化钠或碘化钾可以催化或加速胺烷基化的速率，尤其是当苄基氯用作氮烷化剂时。
相转移催化是使胺氮烷基化的另一种方法，其中被保护的胺和氮烷化剂在相转移试剂、催化剂或助催化剂存在下，在溶剂混合物中与碱反应。所述混合物可以由，例如甲苯、苯、二氯乙烷、环己烷、二氯甲烷等与水或有机的水可溶的溶剂(如THF)的水溶液组成。相转移催化剂或试剂的实例包括四丁基氯化铵、四丁基碘化铵或四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、三丁基辛基氯化铵、十二烷基三己基氢氧化铵、甲基三己基氯化铵等。
形成取代的胺的优选方法包括将约3摩尔的有机卤的水溶液加入氨基酸或约2尔的有机卤的水溶液加入氨基醇中。在形成保护的氨基醇的更优选的方法中，使用约2摩尔苄基卤的碱性水溶液。在甚至更优选的方法中，于50℃-80℃，与碳酸钾在水、乙醇/水或变性酒精/水中发生烷基化。在形成保护的氨基酸酯的更优选的方法中，将约3摩尔苄基卤加入含有氨基酸的溶液中。
另外，可将保护的氨基酸酯在有机溶剂中还原为保护的氨基醇。优选的还原剂包括氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼烷、三-叔-丁氧基铝氢化锂、硼烷。THF配合物。最优选的还原剂为在甲苯中的二异丁基氢化铝(DiBAL-H)。这些还原条件对氢化铝锂还原提供其它的选择。
提供层析纯化是可能的。在优选的纯化方法中，α氨基醇可以通过用酸(如盐酸)淬灭反应获得纯化，生成的盐可以作为固体滤除，而氨基醇可以，例如通过酸/碱萃取释出。
保护的α-氨基醇氧化可形成下式的手性氨基醛
可接受的氧化试剂包括，例如三氧化硫-吡啶配合物和DMSO、草酰氯和DMSO、乙酰氯或酸酐和DMSO、三氟乙酰氯或酸酐和DMSO、甲磺酰氯和DMSO或四氢噻吩-s-氧化物、甲磺酰溴和DMSO、三氟甲磺酰酸酐(三氟甲磺酸酐)和DMSO、五氯化磷和DMSO、二甲基磷酰氯和DMSO及氯代甲酸异丁酯和DMSO。Reetz等[Angew Chem.，99，p.1186，(1987)]，Angew Chem.Int.Ed.Engl.，26，p，1141，1987)报道的氧化条件是于-78℃使用草酰氯和DMSO。
本发明描述的优选氧化方法是在室温下使用三氧化硫-吡啶配合物、三乙胺和DMSO。该体系提供无需纯化即可使用的高收率的所需保护的手性氨基醛，即排除了对公斤级的中间体层析纯化的必要且大规模操作危害较小。室温下的反应也排除了使用低温反应器的必要，使该方法更适合于商业生产的需要。
该反应可以在惰性气体如氮气或氩气，或在正常或干燥空气中，在大气压或在正压下于密闭反应容器中进行。最优选的是氮气。另外的胺碱包括，例如三-丁胺、三异丙胺、N-甲基哌啶、N-己基吗啉、氮杂双环壬烷、二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶，N，N-二甲基氨基吡啶或这些碱混合物。三乙胺是优选的碱。代替纯DMSO作为溶剂的其它选择包括DMSO与非质子或卤代溶剂如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷等的混合物。偶极非质子共溶溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酰胺、四甲基脲及其环状类似物、N-甲基吡咯烷酮、四氢噻吩砜等。与N，N-二苄基苯基苯丙氨醇作为醛前体不同，上面讨论的苯基苯丙氨醇衍生物可以用于提供相应的N-一取代的[P1或P2为H]或N，N-二取代的醛。
此外，可以进行相应的烷基、苄基或环烯基氮保护的苯丙氨酸的酰胺或酯衍生物、取代的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的环烷基类似物的氢化物还原以提供式III化合物。在避免醛缩合的条件下，氢化物转移是醛合成的另外的方法，参看Oppenauer Oxidation。
该过程中的醛也可以通过用，例如在乙醇HCl中的钠汞合金或在氨中的锂或钠或钾或钙的盐使保护的苯丙氨酸、苯丙氨酸类似物或它们的酰胺或酯的衍生物还原的方法制备。该反应温度可以在约-20℃-约45℃，优选约5℃-约25℃。获得氮保护的醛的另外两个方法包括在催化量的2，2，6，6-四甲基-1-吡啶氧基游离基存在下，用漂白剂氧化相应的醇。在第二个方法中，在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在下，通过催化量的四丙基过钌酸铵使醇氧化为醛。
另外，以上公开的保护的苯丙氨酸或苯丙氨酸的衍生物的酰氯衍生物可以用氢和催化剂，例如在碳酸钡或硫酸钡上的Pd，在加入或不加入另外的催化调节剂如硫或硫醇的情况下还原(RosenmundReduction)。
本发明的一个重要方面是涉及氯代甲基锂或溴代甲基锂与α-氨基醛中的加成反应。虽然氯代甲基锂或溴代甲基锂与α-氨基醛的加成反应是已知的，但基本连续的现场合成以及在此后将要描述的条件下，这些物质与外消旋的或手性氨基醛的加成反应形成下式的氨基环氧化物的方法却是新的。
通过该方法将氯代甲基锂或溴代甲基锂对手性氨基醛的加成是高非立体选择性的。氯代甲基锂或溴代甲基锂通常是从二卤代甲烷和正-丁基锂的反应现场产生的。可接受的亚甲基化的卤代甲烷包括氯代碘代甲烷、溴代氯代甲烷、二溴代甲烷、二碘代甲烷、溴代氟代甲烷等。例如，溴化氢与甲醛的加成反应产物的磺酸酯也是亚甲基化剂。四氢呋喃是优选的溶剂，然而，其它的溶剂，例如甲苯、二甲氧基乙烷(DME)、二氯乙烷(EDC)、二氯甲烷(ME)或叔-丁基甲醚(TBME)可以作为纯溶剂或混合物使用。偶极非质子溶剂，例如乙腈、DMF、N-甲基吡咯烷酮用作溶剂或溶剂混合物的部分。该反应可以在惰性气体如氮气或氩气中进行。其它的有机金属试剂，例如甲基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠等可以代替正丁基锂。有机金属试剂通常在溶剂如己烷、甲苯等中作为溶液使用。也使用锂金属产生卤代甲基锂试剂。它可以接受加入或用，例如溶剂、萘基锂、超声、刮、磨、脱脂和/或除去氢氧化锂的预处理或活化。根据本发明，卤代亚甲基的生成可以在-80℃-0℃的温度进行，但优选在约-60℃--10℃。最优选的反应温度是在-40℃--15℃之间。如以下将要讨论的，试剂可以各自分别加入或同时加入。优选的反应压力是大气压，但在某些情况下，例如高湿环境下，正压可能是有益的。可以使用负压并且可能是有用的，例如当将试剂、反应混合物或溶液从一个容器移到另一个容器或在两个加入体系之间时。该反应的气体通常是惰性气体或气体混合物如氮气、氦气或氩气。
正-丁基锂与二卤代甲烷(如BrCH2Cl)和醛(III)溶液的加成反应是剧烈放热的反应。在如先有技术所述的一步法或分步加入体系的情况下，正-丁基锂的加入速率受到，例如冷却系统维持恒温的能力的限制并避免过热点。因此，将例如正-丁基锂分步加入到其它的试剂中是可行的且该方法需要频繁地、相当长时间地少量加入该试剂。对于公斤级的制备，整个加入时间可能延长到24小时。锂金属盐的使用需要制备和处理固体。将固体金属加入卤化物试剂可能需要频繁打开和关闭反应容器，因在反应容器或反应溶液中及在金属表面产生热量和过热点，故引起批间和/或各个加入步骤之间的速率差异。这些变异和难题可以影响或发生于整个制备过程或(各批)制备之间，或同一制备或同一批之间。要想精确使用正确的纯金属的化学当量数以便完全地及精确地与卤代烷基或二卤代烷基试剂反应，这在实际上也是不可能的。一般来说，这些因素可以使金属试剂系统不够便利且昂贵，特别是在大规模系统时对安全有害。本发明的新的现场连续合成方法提供改进的或至少是与安全和操作简单相符的可比较产率的环氧化物(IV)。该方法也是更有效的，因而减少了这些贵重试剂的使用。
实施本发明的现场连续合成方法安排的实例包括反应器A，它能在有或无控制气体和/或维持室温(如所需调冷或调热)的条件下被搅动。伴有或不伴有溶剂的试剂(优选醛(III)与少量二卤代甲烷试剂)可以从反应器A泵入(机械，气压差或重力)或虹吸到混合区，混合区包括混合器B，或由混合器B和混合器B’组成，混合器B’基本上与混合器B相同并和混合器B一样连接于反应器A上。混合器B和混合器B’可以以串联或并联的方式相互连接或相互作用。混合器B和/或混合器B’可以维持在低温、高温或室温下，具有控制的气体，可以含有通过机械方式如用于Morton Flasks的浆或叶轮增强混合的条件，通过试剂输入系统提供稳定的混合，提供机械的混合或搅拌系统或所需方法的结合。所述混合器也可以安装如上对反应器A讨论的装置，以便将新的试剂和/或另外量的已使用过的或正在使用的试剂或试剂的混合物直接加入混合器中。将从混合器B和/或混合器B’中的输出物通过如上讨论的任何方法转移到反应器B中。反应器B可以如反应器A那样安装，例如可以加热或冷却反应混合物，并根据所需安装加入试剂或溶剂的装置，以便连续进行化学合成或化学合成反应的后处理，提供所需的中间体或终产物。
有几种实施本发明的现场连续合成工艺以制备环氧化物IV的方法。例如，可以将有机金属试剂连续加入二卤代甲烷和醛III的混合物中；可以将有机金属试剂连续加入醛III中，并且独立地将二卤代甲烷连续加入醛III中；可以将有机金属试剂连续加入并且将另外的二卤代甲烷连续加入到二卤代甲烷和醛III的混合物中；可以将有机金属试剂和二卤代甲烷的混合物连续加入醛III中；可以将分流的有机金属试剂、二卤代甲烷和醛用一个混合器连续混合或可以将有机金属试剂、二卤代甲烷和醛用两个混合器连续混合。如前所述，优选使所述醛与至少一部分二卤代甲烷试剂被引发，然后连续加入有机金属试剂，一般是与另外的二卤代甲烷同时加入，以便现场连续合成卤代甲基锂试剂。不使用预先形成的有机金属试剂，可以使用金属和有机卤化物的混合物。这样的一个实例是使用正-丁基溴和锂金属。实施本发明的优选方法包括有机金属试剂(如正-丁基锂)与醛III和二卤代甲烷的预先形成的混合物连续混合。其它的替换将为本领域技术人员所认知。
转化为本发明的环氧化物的其它方法包括其它荷电甲基化前体类的取代，接着用碱对其处理，形成类似的阴离子。这些种类的实例包括三甲基氧化锍对甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐、四甲基卤化铵、甲基二苯基氧化锍卤化物，其中卤化物为氯化物、溴化物或碘化物。
也可以以多步骤进行式III的醛向其环氧化物衍生物的转化。例如，将从例如丁基锂或芳基锂试剂中制备的硫代苯甲醚的阴离子对保护的氨基醛加成，用熟知的氧化剂如过氧化氢、叔丁基次氯酸酯、漂白剂、高碘酸钠氧化生成的保护的氨基硫(sulfide)醇，得到亚砜。在有机碱或无机碱存在下，用例如，甲基碘或甲基溴、对甲苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、乙基溴、异丙基溴、苄基氯等使所述亚砜烷基化。此外，保护的氨基亚硫酸醇也可以用，例如以上的烷化剂进行烷基化，提供锍盐，随后用叔胺或无机碱将其转化为目标环氧化物。
采用本发明的优选条件，可非立体选择性地形成至少约85∶15比率(S∶R)量的所需环氧化物。该产物可经层析纯化得到非对映体纯和对映体纯的产物，该产物可不经纯化，较方便地直接用于制备HIV蛋白酶抑制剂。
然后在合适的溶剂体系中，使所述环氧化物与等量的，或最好是过量的胺(R3NH2)反应，形成式I的氨基醇其中R3如上所定义。
该反应可以在较宽的温度范围内进行，例如约10℃-100℃，但优选(不是必需)在溶剂开始回流的温度下进行。适合的溶剂体系包括这些溶剂，其中溶剂是醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，醚如四氢呋喃、二氧六环等，及甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，以及它们的混合物。优选的溶剂为异丙醇。相应于式R3NH2的示例性的胺包括苄胺、异丁胺、正丁胺、异戊胺、环己烷甲胺、萘甲胺等。在某些情况下，胺(R3NH2)自身可以用作溶剂，例如异丁胺。
此外，式III的保护的氨基醛也可以与氰酸盐如氰化钠或氰化钾反应形成下式的手性氰醇
最好使用反应速率促进剂，例如亚硫酸氢钠，以增加氰醇形成的速率。或者可以使用三甲基硅烷基腈生成三甲基硅烷氧基氰基中间体，它可以很容易被水解为氰醇。
该反应可以在约-5℃-5℃温度之间进行，但优选在约0℃-5℃。使用氰化钠和亚硫酸氢钠，可形成至少约88∶12比率(S∶R)量的非立体选择性的所需氰醇。该产物可经层析纯化得到非对映体纯和对映体纯的产物。
氰基可以还原为式V的胺
使用本领域技术人员熟知的各种还原试剂如氢化物转移剂、金属还原和催化氢化可以完成还原作用。氢化物试剂(有或无重金属或重金属盐作为辅助试剂)的实例包括，例如氢化铝锂、硼氢化钠、三-叔-丁氧基铝氢化锂。三甲氧基铝氢化锂、氢化铝、二硼烷(或硼烷)、硼烷/THF、硼烷/亚硫酸二甲酯、硼烷/吡啶、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠/钴盐、硼氢化钠/阮内镍、硼氢化钠/乙酸等。用于该反应，即用于更具反应活性的氰化物的溶剂包括THF、乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲苯、庚烷、环己烷、甲基叔丁醚等。在使用试剂如硼氢化钠，并在上面所列的非质子溶剂中进行还原所用的溶剂或溶剂混合物可以包括乙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等。金属还原剂包括，例如钠和乙醇。反应温度可以在溶剂回流温度和-20℃之间变化。惰性气体如氮气或氩气通常是优选的，特别是在有可燃气体或溶剂产生或发生的可能性时。用金属或金属盐如镍、氯化钯、铂。铑、氧化铂或钯炭或本领域技术人员已知的其它催化剂，可以在上述相同的溶剂中进行催化氢化反应(金属催化剂加氢气)。也可以用例如，膦配体、硫或含硫化合物或胺如喹啉修饰这些催化剂。氢化可以在大气压下或升高的气压下，例如约1500psi时，于0-250℃之间的温度进行。最优选的还原剂为二硼烷。四氢呋喃，优选在室温，氮气及大气压下。
然后可以使式V的胺与R3L反应，其中L为选自卤素、对甲苯磺酸酯等的离去基团，而R3表示烷基、链烯基、链炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基。另外，用醛可以使式V的伯胺基还原性烷基化以引入R3基团。例如，当R3为异丁基时，在还原性胺化条件下，用异丁醛处理式V得到所需式I。类似地，当R3是异戊基时，在还原胺化条件下，用异戊醛处理式V得到所需的式I。其它的醛也可用来引入各种R3基团。采用本领域技术人员熟知的各种反应条件可以进行还原性胺化作用。例如，式V与醛的还原性胺化反应可以用还原剂如氰基硼氢化钠或硼氢化钠在如甲醇、乙醇、四氢呋喃等合适的溶剂中进行。或者，在催化剂如钯或铂、钯炭或铂炭，或本领域技术人员已知的其它金属催化剂存在下，在如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯等合适的溶剂中，可以用氢进行还原性胺化反应。
此外，通过将下式的保护的氨基酸(从Nippin Kayaku，Japan经商业获得)
还原为下式的相应的醇
可以制备式I的胺。
采用各种还原剂和条件可以完成该还原反应。优选的还原剂为二硼烷。四氢呋喃。然后通过甲苯磺酰化、甲磺酰化将所述醇转化为离去基团(L’)或转化为卤代基团，例如氯代或溴代：
最后，使离去基团(L’)与如上所述的R3NH2反应形成式I的氨基醇。此外，用碱处理所述醇可以引起式IV的胺环氧化物的形成。在该方法中，重要的中间体为结构式VI所示醇的金属盐
当所述盐在无水条件下形成时，优选的金属M+是锂，但钠和钾也是令人满意的。当该反应在使用质子溶剂或共溶溶剂的条件下时，任何这些盐及季胺盐都是令人满意的。术语质子溶剂包括水。金属也可以是带两个电荷的种类，如衍生自钙、镁、铜等。应该注意到，结构式VI也可认为是下面要讨论的卤代甲基锂试剂的形成及与醛的反应的连续过程中的中间体。
上面对式I氨基醇的制备可应用于旋光异构体的混合物及拆分的化合物。如果需要特定的旋光异构体，通过选择原料如L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、D-六氢苯丙氨醇等，或拆分可以发生在中间体或最后的步骤上。手性辅助剂如一个或两个当量的樟脑磺酸、柠檬酸、樟脑酸、2-甲氧基苯基乙酸等可以用以形成本发明化合物的盐、酯或酰胺。使用结晶或本领域技术人员熟知的手性柱或非手性柱层析可以分离这些化合物或衍生物。
本方法的另一个优点在于，该物质可以通过上述步骤转移，而无需中间过程的纯化。然而，如果需要纯化，则可以制备并贮存纯态的所公开的中间体。
在此所述的可行的和有效的合成法已成功扩大到制备大量的用于制备HIV蛋白酶抑制剂的中间体。它对于成公斤级的制备提供以下几个优点：(1)它不需要使用有害的试剂如重氮甲烷，(2)不必需层析纯化，但可以使用，(3)快速并有效，(4)使用便宜的且容易获得的市售试剂及(5)产生具有满意的对映体纯的α-氨基环氧化物。特别是，本方法产生所需的对映体纯的环氧化物，以制备对映体纯的中间体，并进一步合成HIV蛋白酶抑制剂。也期望本发明能相对于先有技术的分步加合方法而更有效地使用二卤代甲烷和有机金属试剂。
当应用于大规模的成公斤级制备时，新的现场连续合成方法具有几个另外的极其宝贵的优点。它排除了试剂的频繁的一步加入，因而只需要化学家的较少的时间。它还需要较少的时间监测反应。在本发明的现场连续合成方法中，因为只需要较小的容器，反应容器或混合器(试剂在此发生混合)的温度控制非常容易且较便宜。由于快速的、连续的通过醛(III)和现场形成的卤代甲基锂试剂的流动，不需要大型的、昂贵的低温反应器。温度控制的改进也使得有关温度和速率有了另外的选择。
采用如下图式II公开的下列程序制备所述氨基环氧化物。
图式II
在图式II中，显示了所述环氧化物，手性N，N，α-S-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲烷-胺的合成。该合成从L-苯丙氨酸开始。从L-苯丙氨酸或苯丙氨醇经三个步骤制备所述醛。在含水条件下，用苄基溴将L-苯丙氨酸转化为N，N-二苄基氨基酸苄酯。用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)选择甲苯中进行苄酯的还原。不用层析纯化，通过酸(盐酸)淬灭反应纯化该反应物。滤去为白色固体的盐酸盐，然后用酸/碱萃取释出。经过一次重结晶后，获得化学纯和光学纯的醇。或者优选在含水条件下，用苄基溴使L-苯丙氨酸苄基化可以一步获得收率88％的所述醇。醇氧化成醛的反应也改进为在增大规模时更方便的操作。代替于低温下，在二氯甲烷中使用草酰氯和DMSO的标准Swern方法(极度放热反应)，使用于室温即可方便进行的三氧化硫-吡啶/DMSO(Parikh，J.Doering，W.，J.Am.Chem.Soc.，89，P.5505，1967)，以得到具有高化学纯和对映体纯的极佳收率的所需醛，而无需纯化。
在本发明中，氯代甲基锂或溴代甲基锂是在醛存在下，于约-80℃-约0℃的温度范围内，在THF中由氯代碘代甲烷(或溴代氯代甲烷)或二溴代甲烷和正-丁基锂现场生成的。优选的温度为-60℃--10℃。最优选的反应温度为-40℃--15℃。该反应的产物被认为是
即如上所示的氯代醇和/或其锂盐。该金属盐是将卤代甲基有机金属试剂对醛加成的初始产物和中间体。它也是卤代醇转化为环氧化物的中间体。通过TLC分析，证实形成所需的氯代醇或溴代醇。温热至室温后，非立体选择性地形成比率为85∶15(S∶R)量的所需的环氧化物。该产物可以经层析纯化，得到为无色油状物的非对映纯的产物，而且它可更方便地直接使用而无需纯化。
图式II也显示了制备有价值的脲如化合物(9)的实例。用相同的方法，使用同样的中间体(10)制备新的和有价值的磺酰胺，如实施例33所示。
图式III说明了使用混合的保护的苯丙氨醇的胺制备氨基丙脲(9)，其中BOC是叔丁氧基羰基和Bn是苄基。
图式III
图式IV说明了使用硫的内鎓盐制备氨基环氧化物(5)的其它方法。
图式IV
采用下面图式V所公开的方法也可制备氨基丙脲(9)。
图式V
在图式V中，混合的保护的苯丙氨醛的胺(其中BOC是叔丁氧基羰基和Bn是苄基)可与氰化钾反应形成高收率的所需立体异构的氰醇(12)。除了氰醇反应的立体特异性外，因为反应温度不需要低于-5℃，该方法还有容易进行和较便宜的附加优点。
采用下面图式VI所公开的方法也可制备氨基脲(9)。
图式VI
图式VI的方法对羟基氨基酸的胺仅需要一个保护基团，BOC。该方法具有在原料中所确立的苄基和羟基的所需立体化学的优点。因此，不需要引入手性，以免引起因制备非对映体所致的物质损失。
上面的图式说明了取代的1-氨基-2-羟基-3-(保护的)氨基-4-取代的-丁烷二胺与异氰酸酯反应，产生作为制备HIV蛋白酶抑制剂的重要中间体的脲。例如，用磺酰氯处理取代的1-氨基-2-羟基-3-(保护的)氨基-4-取代的-丁烷二胺将提供在磺酰胺HIV-蛋白酶抑制剂的合成中重要的中间体。
实施例1
β-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇
方法1：
步骤1：L-苯丙氨酸的苄基化
将L-苯丙氨酸(50.0g，0.302mol)、氢氧化钠(24.2g，0.605mol)和碳酸钾(83.6g，0.605mol)的水(500ml)溶液加热至97℃。然后缓慢加入(加入时间-25分钟)苄基溴(108.5ml，0.605mol)。在氮气下，于97℃搅拌该混合物30分钟。将该溶液冷却至室温并用甲苯(2×250ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至油状物。产物的鉴定如下证实。分析TLC(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶)显示在Rf值＝0.32的主要成分为所需的三苄基化的化合物，N，N-双(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯基甲酯。该化合物可以经柱层析(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)纯化。通常，该产物的纯度足以直接用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR谱与公开的文献一致。1HNMR(CDCl3)，3.00和3.14(ABX-系统，2H，JAB＝14.1Hz，JAX＝7.3Hz和JBX＝5.9Hz)，3.54和3.92(AB-系统，4H，JAB＝13.9Hz)，3.71(t，1H，J＝7.6Hz)，5.11和5.23(AB-系统，2H，JAB＝12.3Hz)，和7.18(m，20H)。EIMS：m/z 434(M-1)。
步骤2：得自N，N-双(苯甲基)-L-苯丙氨酸苯基甲酯的DIBAL还原的βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇
将得自前一反应的苄基化的苯丙氨酸苯基甲酯(0.302mol)溶于甲苯(750ml)中并冷却至-55℃。以维持温度在-55℃--50℃之间的速率加入(加入时间-1小时)1.5M DIBAL的甲苯(443.9ml，0.666mol)溶液。在氮气下，将该混合物搅拌20分钟，然后于-55℃通过缓慢加入甲醇(37ml)淬灭。再将该冷溶液倾入冷却(5℃)的1.5N HCl溶液(1.8L)中。滤出沉淀的固体(约138g)并用甲苯洗涤。使固体物质悬浮于甲苯(400ml)和水(100ml)的混合物中。将该混合物冷却至5℃并用2.5N氢氧化钠(186ml)处理，然后于室温下搅拌，直至固体溶解。将甲苯层由水相分离并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至75ml(89g)的体积。将乙酸乙酯(25ml)和己烷(25ml)加入残留物中，从中开始结晶出所需产物。30分钟后，加入另外的50ml己烷以促使进一步结晶。滤出固体并用50ml己烷洗涤，得到34.9g第一次收获的产物。通过再过滤母液分离第二次收获的产物(5.6g)。合并两次的收获物，经从乙酸乙酯(20ml)和己烷(30ml)中重结晶，得到40g的βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇，由L-苯丙氨酸计收率40％。另外的7g(7％)产物可从重结晶浓缩的母液获得。产物TLC的Rf值＝0.23(10％乙酸乙酯/己烷，硅胶)；1H NMR(CDCl3)，2.44(m，1H，)，3.09(m，2H)，3.33(m，1H)，3.48和3.92(AB-系统，4H，JAB＝13.3Hz)，3.52(m，1H)和7.23(m，15H)；[α]D 25+42.4(c 1.45，二氯甲烷)；DSC 77.67℃；C23H25ON的分析计算值：C，83.34；H，7.60；N，4.23。实测值：C，83.43；H，7.59；N，4.22。手性固定相的HPLC：Cyclobond I SP柱(250×4.6mm I.D.)，流动相：甲醇/三乙基乙酸铵缓冲液pH4.2(58∶42，v/v)，流速0.5ml/min，检测器于230nm和0℃温度下检测。保留时间：11.25min.，所需产物对映体的保留时间：12.5min。
方法2：
从N，N-二苄基化的L-苯丙氨醇制备βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇
将L-苯丙氨醇(176.6g，1.168mol)加入在710ml水中的碳酸钾(484.6g，3.506mol)的搅拌溶液中。在氮气下，将该混合物加热至65℃。以维持温度在60℃-68℃之间的速率加入在3A乙醇(305ml)中的苄基溴(400g，2.339mol)溶液。于65℃搅拌该两相溶液55分钟，然后在剧烈搅拌下使之冷却至10℃。将油性产物固化成小颗粒。用2.0L自来水稀释该产物并搅拌5分钟使无机副产物溶解。通过减压过滤分离产物并用水洗涤直至pH为7。将获得的粗产物风干过夜，得到半-干固体(407g)，使其从1.1L乙酸乙酯/庚烷(1∶10体积)中重结晶。过滤(于-8℃)分离产物，用1.6L冷却的(-10℃)乙酸乙酯/庚烷(1∶10体积)洗涤，风干得到339g(收率88％)βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯丙醇，mp 71.5-73.0℃。如果需要，可以从母液中获得更多的产物。其它的分析特征与如方法1中所述制备的化合物相同。
实施例2
αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛
方法1：
将βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯-丙醇(200g，0.604mol)溶于三乙胺(300ml，2.15mol)中。使该混合物冷却至12℃，以维持温度在8℃-17℃之间的速率加入(加入时间-1.0小时)三氧化硫/吡啶配合物(380g，2.39mol)的DMSO(1.6L)溶液。在氮气下，于室温搅拌该溶液1.5小时，此时经TLC分析(33％乙酸乙酯/己烷，硅胶)该反应完成。用冰水冷却反应混合物并经45分钟用1.6L冷水(10-15℃)淬灭。用乙酸乙酯(2.0L)萃取生成的溶液，用5％柠檬酸(2.0L)和盐水(2.2L)洗涤，经硫酸镁(280g)干燥并过滤。于35-40℃旋转蒸发除去溶剂，然后真空干燥得到198.8g的αS-[双-(苯甲基)氨基]-苯丙醛，为淡黄色油状物(99.9％)。该粗产物的纯度足以直接用于下一步骤而无需进一步纯化。该化合物的分析数据与公开的文献一致。[α]D 25-92.9(c 1.87，二氯甲烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)，2.94和3.15(ABX-系统，2H，JAB＝13.9Hz，JAX＝7.3Hz和JBX＝6.2Hz)，3.56(t，1H，7.1Hz)，3.69和3.82(AB-系统，4H，JAB＝13.7Hz)，7.25(m，15H)和9.72(S，1H)；对于(M+1)C23H24ON的HRMS计算值：330.450，实测值：330.1836。C23H23ON的分析计算值：C，83.86；H，7.04；N，4.25。实测值：C，83.64；H，7.42；N，4.19。手性固定相的HPLC：(S，S)Pirkle-Whelk-O 1柱(250×4.6mm I.D.)，流动相：己烷/异丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速1.5ml/min，用UV检测器于210nm检测。所需S-异构体的保留时间：8.75min.，R-对映体的保留时间：10.62min。
方法2：
将草酰氯(8.4ml，0.096mol)的二氯甲烷(240ml)溶液冷却至-74℃。以维持温度在-74℃的速率缓慢加入(加入时间约1.25小时)DMSO(12.0ml，0.155mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。搅拌该溶液5分钟，接着加入(加入时间约20分钟，温度-75℃--68℃)在100ml二氯甲烷中的βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯-丙醇(0.074mol)。在氮气下，于-78℃搅拌该溶液35分钟。然后用10分钟(温度-78℃--68℃)加入三乙胺(41.2ml，0.295mol)，此时沉淀出铵盐。搅拌冷却的化合物30分钟，然后加水(225ml)。将二氯甲烷层与水相分离并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯和己烷稀释残留物，然后过滤以进一步除去铵盐。浓缩滤液得到αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛。该醛可转入下一步骤而无需进一步纯化。
方法3：
将53mg(0.15mmol)四丙基过钌酸铵(TPAP)加入1.0g(3.0mmol)βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯-丙醇、0.531g(4.53mmol)的N-甲基吗啉、2.27g分子筛(4A)和9.1ml乙腈的混合物中。于室温下搅拌该混合物40分钟，减压浓缩。使残留物悬浮于15ml乙酸乙酯中，通过硅胶垫过滤。减压浓缩滤液，得到含有约50％αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛的产物，为淡黄色油状物。
方法4：
将4.69mg(0.03mmol)的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基、游离基(TEMPO)、0.32g(3.11mmol)溴化钠、9.0ml乙酸乙酯和1.5ml水加入在9.0ml甲苯中的1.0g(3.02mmol)的βS-2-[双(苯甲基)氨基]苯-丙醇的溶液中。使混合物冷却至0℃，用25分钟缓慢加入含有0.735g(8.75mmol)碳酸氢钠的2.87ml 5％的家用漂白粉的水溶液和8.53ml水。于0℃搅拌该混合物60分钟。再加入两次漂白粉(每次1.44ml)，接着搅拌10分钟。分离该两相混合物。水层用20ml乙酸乙酯萃取两次。用4.0ml含有25mg碘化钾和水(4.0ml)、20ml10％硫代硫酸钠水溶液及盐水溶液顺序溴代合并的有机层。经硫酸镁干燥有机溶液，过滤并减压浓缩，得到1.34g含有少量所需产物醛，αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛的粗品油。
方法5：
按照实施例2(方法1)所述相同的方法，但使用3.0当量的三氧化硫吡啶配合物，以可比较产率分得αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛。
实施例3
N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺
方法1：
在氮气下，在不锈钢反应容器中将αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛(191.7g，0.58mol)和氯代碘代甲烷(56.4ml，0.77mol)的四氢呋喃(1.8L)溶液冷却至-30℃--35℃(较冷的温度如-70℃也能很好地进行，但较温和的温度在大规模操作时容易达到)。以维持温度低于-25℃的速率加入正丁基锂的己烷(1.6M，365ml，0.58mol)溶液。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。以下列方式另外加入更多的试剂：(1)加入另一份二氯甲烷(17ml)，接着于＜-25℃加入正丁基锂(110ml)。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。重复该过程1次。(2)加入另一份二氯甲烷(8.5ml，0.11mol)，接着于＜-25℃加入正丁基锂(55ml，0.088mol)。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。重复该过程5次。(3)加入另一份二氯甲烷(8.5ml，0.11mol)，接着于＜-25℃加入正丁基锂(37ml，0.059mol)。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。重复该过程1次。当TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)表明该反应完成时，停止外部冷却并用4-16个小时使该混合物温热至室温。冷却反应混合物至10℃，用1452g 16％的氯化铵溶液(通过将232g氯化铵溶于1220ml水中制备)淬灭，保持温度低于23℃。搅拌该混合物10分钟，分离有机层和水层。用乙酸乙酯(2×500ml)萃取水相。将乙酸乙酯层与四氢呋喃层合并。经硫酸镁(220g)干燥合并的溶液，过滤并于65℃在旋转蒸发器上浓缩。于70℃真空(0.8bar)干燥棕色油状残留物1小时，得到222.8g粗品物质。(粗产物重量＞100％。由于硅胶上的产物的相对不稳定性，粗产物常常可以不经纯化而直接用于下一步骤)。粗品混合物的非对映体的比率通过质子NMR测定：(2S)/(2R)：86∶14。该混合物中的次要的和主要的环氧化物非对映体通过tlc分析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)定性，Rf分别＝0.29和0.32。每种非对映体的分析样品通过硅胶层析纯化(3％乙酸乙酯/己烷)获得并鉴定如下：N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺1H NMR(400 MHz，CDCl3)，2.49和2.51(AB-系统，1H，JAB＝2.82)，2.76和2.77(AB-系统，1H，JAB＝4.03Hz)，2.83(m，2H)，2.99和3.03(AB-系统，1H，JAB＝10.1Hz)，3.15(m，1H)，3.73和3.84(AB-系统，4H，JAB＝14.00Hz)，7.21(m，15H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)，139.55，129.45，128.42，128.14，128.09，126.84，125.97，60.32，54.23，52.13，45.99，33.76；C24H26ON(M+1)的HRMS计算值：344.477，实测值：344.2003。N，N，αS-三(苯甲基)-2R-环氧乙烷甲胺1H NMR(300MHz，CDCl3)，2.20(m，1H)，2.59(m，1H)，2.75(m，2H)，2.97(m，1H)，3.14(m，1H)，3.85(AB-系统，4H)，7.25(m，15H)。手性固定相的HPLC：Pirkle-Whelk-O 1柱(250×4.6mm I.D.)，流动相：己烷/异丙醇(99.5∶0.5，v/v)，流速1.5ml/min，用UV检测器于210nm检测。(8)的保留时间：9.38min.，(4)的对映体的保留时间：13.75min。
方法2：
将粗品醛(0.074mol)和氯代碘代甲烷(7.0ml，0.096mol)的四氢呋喃(285ml)溶液冷却至-78℃。以维持温度于-75℃的速率加入(加入时间-15分钟)1.6M正丁基锂的己烷(25ml，0.040mol)溶液。第一次加入后，再加入另一份氯代碘代甲烷(1.6ml，0.022mol)，接着加入正丁基锂(23ml，0.037mol)，保持温度在-75℃。搅拌该混合物15分钟。于-75℃用45分钟加入4次以上的各试剂，每次氯代碘代甲烷(0.70ml，0.010mol)和正丁基锂(5ml，0.008mol)。然后移去冷浴，用1.5小时使该溶液温热至22℃。将该混合物倾入300ml饱和氯化铵水溶液中。分离四氢呋喃层。用乙酸乙酯(1×300ml)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到棕色油状物(27.4g)。该产物可用于下一步骤而无需纯化。所需的非对映体可在随后的步骤中经重结晶纯化。该产物也可经层析纯化。
方法3：
在氮气下，在不锈钢反应容器中将αS-[双(苯甲基)氨基]苯丙醛(178.84g，0.54mol)和溴代氯代甲烷(46ml，0.71mol)的四氢呋喃(1.8L)溶液冷却至-30℃--35℃(较冷的温度如-70℃也能很好地进行，但较温和的温度在大规模操作时容易达到)。然后以维持温度低于-25℃的速率加入正丁基锂的己烷(1.6M，340ml，0.54mol)溶液。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。以下列方式另外加入更多的试剂：(1)加入另一份溴代氯甲烷(14ml)，接着于＜-25℃加入正丁基锂(102ml)。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。重复该过程1次。(2)加入另一份溴代氯甲烷(7ml，0.11mol)，接着于＜-25℃加入正丁基锂(51ml，0.082mol)。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。重复该过程5次。(3)加入另一份溴代氯甲烷(7ml，0.11mol)，接着于＜-25℃加入正丁基锂(51ml，0.082mol)。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。重复该过程1次。当TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)表明该反应完成时，停止外部冷却并用4-16个小时使该混合物温热至室温。冷却反应混合物至10℃，用1452g 16％的氯化铵溶液(通过将232g氯化铵溶于1220ml水中制备)淬灭，保持温度低于23℃。搅拌该混合物10分钟，分离有机层和水层。用乙酸乙酯(2×500ml)萃取水相。将乙酸乙酯层与四氢呋喃层合并。经硫酸镁(220g)干燥合并的溶液，过滤并于65℃在旋转蒸发器上浓缩。于70℃真空(0.8bar)干燥棕色油状残留物1小时，得到222.8g粗品物质。
方法4：
按照实施例3(方法3)所述相同的方法，但反应温度为-20℃。得到的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺是比方法3的产物纯度低的非对映体的混合物。
方法5：
按照实施例3(方法3)所述相同的方法，但反应温度为-70--78℃。得到的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺是非对映体的混合物，其可不经纯化而直接用于随后的步骤。
方法6：
按照实施例3(方法2)所述相同的方法，但用二溴代甲烷代替氯代碘代甲烷。反应后和如实施例3(方法2)所述处理步骤后，分离所需的N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺。
方法7：
在氮气下，向装配有机械搅拌器、温度仪、加料漏斗的园底烧瓶加入THF(760ml)，接着加入αS-[双(苯甲基)氨基]苯-丙醛(76g，230.7mmol)。然后将该溶液冷却至-30℃，再将BrCH2Cl(39.7g，306.8mmol)加入反应混合物中。搅拌该溶液5分钟并维持温度在-35℃+/-5℃。在该试验中，正丁基锂的加入是伴随其余量的二氯甲烷的周期性加入而连续进行的。第一份正丁基锂(144ml)是通过加料漏斗加入反应器中的。用注射器将少部分BrCH2Cl(6ml)快速引入反应混合物，同时不停止正丁基锂的加入。在另外44ml正丁基锂加入(连续加入)到反应混合物中后，另一少部分的BrCH2Cl(6ml)以同样的方式移入反应混合物中。在另外44ml正丁基锂加入到反应混合物中后，再将BrCH2Cl(3ml)加入反应混合物中，接着加入22ml正丁基锂。该加入顺序重复7次而不中断正丁基锂的加入。然后使反应混合物温热至室温并再搅拌4小时。然后取少部分经TLC检查环氧化物形成是否完毕。用16％氯化铵(aq)(440ml)淬灭反应混合物。分离各相后，于60℃减压浓缩有机层，得到含有所需N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷-甲胺的粗品油82.2g。
方法8：
在氮气下，向装配有机械搅拌器、温度仪的园底烧瓶加入THF(220ml)，接着加入αS-[双(苯甲基)氨基]苯-丙醛(25g，75.9mmol)。然后将该溶液冷却至-35℃，再将BrCH2Cl(5.7ml，87.7mmol)加入反应混合物中。搅拌该溶液5分钟并维持温度在-35℃+/-5℃。用注射器吸筒将溴代氯代己烷(BrCH2Cl)(6.8ml)和1.6M正丁基锂分别以0.16ml/min和2.5ml/min的加入速率接近同时导入反应器中。加入完毕后，使反应混合物温热至室温并再搅拌4小时。然后用16％氯化铵(aq)(190ml)淬灭反应混合物并分离各相。用水(190ml)洗涤有机层，然后于60℃减压浓缩。残留的油与甲苯(30ml×2)共沸，得到27.14g粗品油。HPLC分析显示为40.2％(重量)的所需N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷-甲胺(收率41.8％)。
方法9：
在氮气下，向装配有机械搅拌器、特氟隆(Teflon)导管和温度仪的园底烧瓶加入THF(500ml)，接着加入αS-[双(苯甲基)氨基]苯-丙醛(10g，30.4mmol)。然后将BrCH2Cl(5ml，76.9mmol)加入反应器中并于室温下搅拌该溶液5分钟。反应器A的Teflon导管连接于浸泡在约-30℃温度冷浴中的固定混合器上。装配有机械搅拌器、Teflon进口管和温度仪的另一个烧瓶与该固定混合器的导管连接。将第一个烧瓶的醛/BrCH2Cl/THF溶液以21ml/min的速度通过Teflon管泵入所述固定混合器中。同时，用注射器吸筒以1.8ml/min的速度将正丁基锂(1.6M)(约42ml)导入固定混合器中。在第二个反应器中搅拌得自固定混合器的反应混合物并立即温热至室温。在氯代醇转化为环氧化物后，用16％氯化铵(aq)(150ml)淬灭反应混合物。用水(150ml)洗涤有机层，然后浓缩。残留物与甲苯(100ml)共沸，得到11.06g棕色的粗品N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷-甲胺。HPLC分析显示52.3％(重量)的所需环氧化物N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷甲胺(收率55.48％)。
实施例3A
在不锈钢反应容器中，将醛3(190kg，576mol)和氯代碘代甲烷(48.8L，751mol)的四氢呋喃(1900L)溶液冷却至-40℃--45℃。然后以维持温度低于-30℃的速率加入正丁基锂的己烷(1.6M，244kg)溶液。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。以下列方式另外加入更多的试剂：(1)加入另一份氯代碘甲烷(15.2L)，接着于＜-30℃加入正丁基锂(73.3kg)。加入后，于-30℃--35℃搅拌该混合物10分钟。重复该过程3次。取样用于通过HPLC控制过程。当醛的含量少于5％时，认为氯代醇反应完成。使反应混合物温热至室温，于室温搅拌至少2小时，直至HPLC或TLC(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)表明环氧化反应完成。使反应混合物冷却至5℃并用16％的氯化铵溶液(1092L)淬灭。在低于25℃的温度下搅拌30分钟，分离各层。用水(825L)萃取有机相。分离各相后，于60℃真空浓缩有机相直至最少的可搅拌的体积。接着将甲苯(430L)加至该反应器中并蒸发至最小可搅动体积。然后重复该过程两次得到棕色油状残留物4(粗产物重量为＞100％收率)。用HPLC(柱Partisil 5(制造商，Whatman)；(250mm×4.6mm i.d.，5μm粒度；流动相：己烷/甲基叔丁基醚(95∶5，v/v)，流速1.0ml/min，UV检测器于210nm；醇的保留时间＝6.5min.，不需要的环氧化物的保留时间＝9.5min；需要的环氧化物的保留时间：10.5min)。在此处粗产物含有约55％的所需环氧化物。测得的该产物的旋光纯＞99.9％。其它的分析数据如NMR与公开的文献一致。获得的油可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例4
3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇
用2分钟将异丁胺(1.7kgm，23.1mol)加入得自实施例3的粗品N，N，αS-三(苯甲基)-2S-环氧乙烷-甲胺(388.5g，1.13mol)的异丙醇(2.7L)或乙酸乙酯溶液中。温度由25℃增至30℃。将该溶液加热至82℃并于此温度搅拌1.5小时。于65℃减压浓缩该温热的溶液。将棕色的油状残留物移入3升的烧瓶中并真空(0.8mm Hg)干燥16小时，得到450g粗品油的3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇。该产物可直接用于下一步骤而无需纯化。通过硅胶层析(40％乙酸乙酯/己烷)纯化少量的粗产物样品获得所需的主要非对映产物的分析样品。Tlc分析：硅胶，40％乙酸乙酯/己烷；Rf＝0.28；HPLC分析：ultrasphere ODS柱，25％三乙胺/磷酸缓冲液pH 3/乙腈，流速1ml/min，UV检测器；保留时间：7.49min.；C28H37N20(M+1)的HRMS计算值417.616，实测值417.2887。
通过硅胶层析(40％乙酸乙酯/己烷)纯化少量的粗产物样品还获得次要的非对映产物，3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇的分析样品。
实施例5
3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(3-甲基丁基)氨基-4-苯基丁-2R-醇
按照实施例4，但用异戊胺代替异丁胺制备相对于实施例4的产物的可比较收率的3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(3-甲基丁基)氨基-4-苯基丁-2R-醇和3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(3-甲基丁基)氨基-4-苯基丁-2S-醇。该粗品胺可用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例6
N-[3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲
将得自实施例4的粗品3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇(446.0g，1.1mol)的四氢呋喃(6 L)或乙酸乙酯溶液冷却至8℃。然后以维持温度在10-12℃之间的速率将异氰酸叔丁酯(109.5g，1.1mo)从加料漏斗加入(加入时间约10分钟)所述胺的溶液中。停止外部冷却，30分钟后，使该反应物温热至18℃。通过teflon管真空将该溶液从反应器直接转移到旋转蒸发器烧瓶(10L)中，然后浓缩。在2小时内，将烧瓶置于50℃水浴中加热以蒸馏溶剂。将棕色残留物溶于乙酸乙酯(3L)，用5％柠檬酸水溶液(1×1.2L)、水(2×500ml)、盐水(1×400ml)洗涤，经硫酸镁(200g)干燥并过滤。于50℃在旋转蒸发器上用2小时使产物溶液的体积减少至671ml。搅拌浓缩液并用1.6L己烷稀释。使该混合物冷却至12℃并搅拌15小时。过滤分离产物结晶用10％乙酸乙酯/己烷(1×500ml)、己烷(1×200ml)洗涤，于50℃真空(2mm)干燥1小时，得到248g的N-[3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲。合并母液和洗液并经旋转蒸发器浓缩，得到270g棕色油状物。于50℃，将该物质溶于乙酸乙酯(140ml)中，用己烷(280ml)稀释，用第一次收获的产物的晶体(20mg)加入种晶。在冷浴中冷却该混合物并搅拌1小时。过滤分离固体，用10％乙酸乙酯/己烷(1×200ml)洗涤并于50℃真空(2mm)干燥1小时，得到55.7g的11，为第二次收获(总收率49％)。Mp 126℃；[α]D25＝-59.0°(c＝1.0.CH2Cl2)，TLC：Rf＝0.31(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)。
在较早的实验中，通过硅胶层析(10-15％乙酸乙酯/己烷)分离出并鉴定了次要的非对映产物，N-[3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2S-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲的分析样品。
实施例7
N-[3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲
按照实施例6的方法，使得自实施例5的粗产物与异氰酸叔丁酯反应制备相对于实施例6的可比较收率的N-[3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲和N-[3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2S-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲。
实施例8
N-[3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲
将得自实施例6的N-[3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲(125.77g，0.244mol)溶于乙醇(1.5L)(或甲醇)中，在氮气下，将炭负载的20％氢氧化钯(18.87g)(或4％钯炭)加入该溶液中。在60psi氢气下，于室温搅拌该混合物约8小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液得到85g N-[3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲，为无色油状物。
实施例9
N-[3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲。
按照实施例8的方法，使得自实施例7的N-[3S-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲氢化制备相对于实施例8的可比较收率的N-[3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲。
实施例10
N-苄基-L-苯丙氨醇
方法1：
在惰性气体中，将L-苯丙氨醇(89.51g，0.592mol)溶于375ml甲醇中，加入35.52g(0.592mol)冰醋酸和50ml甲醇，接着加入在100ml甲醇中的62.83g(0.592mol)苯甲醛。将该混合物冷却至约15℃，用约40分钟时间加入在700ml甲醇中的134.6g(2.14mol)氰基硼氢化钠溶液，保持温度在15℃-25℃之间。于室温下搅拌该混合物18小时。减压浓缩该混合物并在1L 2M氢氧化铵溶液和2L醚中分配。用1L 1M氢氧化铵溶液洗涤醚层，用500ml水洗涤两次，用500ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥1小时。过滤醚层，减压浓缩，固体粗产物从110ml乙酸乙酯和1.3L己烷中重结晶得到115g(收率81％)N-苄基-L-苯丙氨醇，为白色固体。
方法2：
在惰性气体下，将L-苯丙氨醇(5g，33mmol)和3.59g(33.83mmol)苯甲醛溶于在Parr振荡器中的55ml的3A乙醇中。将该混合物温热至60℃2.7小时。冷却该混合物至约25℃，加入0.99g 5％钯炭，于40℃，60psi氢气下氢化该混合物10小时。滤去催化剂，减压浓缩产物，从150ml庚烷中重结晶固体粗产物，得到3.83g(收率48％)N-苄基-L-苯丙氨醇，为白色固体。
实施例11
N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇
使得自实施例10的N-苄基-L-苯丙氨醇(2.9g，12mmol)溶于3ml三乙胺和27ml甲醇中，加入5.25g(24.1mmol)二碳酸二叔丁酯。将该混合物温热至60℃35分钟，减压浓缩。使残留物溶于150ml乙酸乙酯中并用10ml冷(0-5℃)的稀盐酸(pH2.5-3)、15ml水、10ml盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。粗产物油经硅胶层析(乙酸乙酯∶己烷，12∶3作为洗脱溶剂)纯化，得到3.98g(收率97％)无色油状物。
实施例12
N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛
方法1：
将2.4mg(0.015mmol)的2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基、游离基(TEMPO).0.1g(0.97mmol)溴化钠、2.8ml乙酸乙酯和0.34ml水加入在2.8ml甲苯中的0.32g(0.94mmol)得自实施例11的N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇溶液中。将该混合物冷却至0℃，用30分钟缓慢加入含有0.23g(3.0ml，2.738mmol)碳酸氢钠的4.2ml 5％的家用漂白粉水溶液。于0℃搅拌该混合物10分钟。再加入三次另外的漂白粉(每次0.4ml)，在每次加入后接着搅拌10分钟，以消耗所有的原料。分离两相混合物。水层用8ml甲苯萃取两次。用1.25ml含有0.075g碘化钾、硫酸氢钠(0.125g)和水(1.1ml)的溶液、1.25ml 10％硫代硫酸钠水溶液、1.25ml pH7的磷酸缓冲液和1.5ml盐水溶液顺序洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥有机溶液，过滤并减压浓缩，得到0.32g(收率100％)N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛。
方法2：
于10℃，将在17ml二甲亚砜中的4.33g(27.2mmol)三氧化硫吡啶配合物加入在3.8ml(27.2mmol)三乙胺中的得自实施例11的2.38g(6.98mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醇溶液中。使该混合物温热至室温并搅拌1小时。加入水(16ml)，用20ml乙酸乙酯萃取该混合物。用20ml 5％柠檬酸、20ml水、20ml盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液得到2.37g(收率100％)N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛。
实施例13
N，αS-双(苯甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-2S-环氧乙烷甲胺
方法1：
将得自实施例12的2.5g(7.37mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛和0.72ml氯代碘代甲烷的35ml THF溶液冷却至-78℃。缓慢加入4.64ml正丁基锂(1.6M在己烷中，7.42mmol)溶液，保持温度低于-70℃。于-70℃--75℃搅拌该混合物10分钟。顺序加入另外两份0.22ml氯代碘甲烷和1.4ml正丁基锂，每次加入后，于-70℃--75℃搅拌该混合物10分钟。顺序加入另外4份0.11ml氯代碘甲烷和0.7ml正丁基锂，每次加入后，于-70℃--75℃搅拌该混合物10分钟。使该混合物温热至室温3.5小时。在低于5℃时，用24ml冰冷的水淬灭产物。分离两相各层。用30ml乙酸乙酯萃取水层两次。用10ml水洗涤合并的有机层3次，然后用10ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2.8g黄色粗品油。该粗品油(＞100％收率)为非对映的环氧化物N，αS-双(苯甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-双(苯甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。该粗品混合物可不经纯化而直接用于下一步骤。
方法2：
将1.49g(13.28mmol)叔丁醇钾加入2.92g(13.28mmol)三甲基氧化锍碘化物的45ml乙腈的悬浮液中。加入在18ml乙腈中的3.0g(8.85mmol)得自实施例12的N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛溶液，于室温下搅拌该混合物1小时。用150ml水稀释该混合物，用200ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并用100ml水、50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3.0g黄色粗品油。粗产物经硅胶层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶8作为洗脱溶剂)纯化，得到1.02g(收率32.7％)的两种非对映体N，αS-双(苯甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-双(苯甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。
方法3：
将0.495g(4.42mmol)叔丁醇钾加入0.90g(4.42mmol)三甲基氧化锍碘化物的18ml乙腈的悬浮液中。加入在7ml乙腈中的1.0g(2.95mmol)得自实施例12的N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛溶液，于室温下搅拌该混合物1小时。用80ml水稀释该混合物，用80ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并用100ml水、30ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1.04g黄色粗品油。该粗产物为两种非对映体N，αS-双(苯甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-2S-环氧乙烷甲胺和N，αS-双(苯甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-2R-环氧乙烷甲胺的混合物。
实施例14
3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇
将0.71ml(7.14mmol)异丁胺加入得自实施例13的500mg(1.42mmol)粗品环氧化物的异丙醇(0.98ml)溶液中。将该混合物加热至85℃-90℃回流1.5小时。减压浓缩该混合物，产物油通过硅胶层析(氯仿∶甲醇，100∶6作为洗脱溶剂)纯化，得到330mg的3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，为无色油状物(收率54.5％)。还分离到3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2S-醇。当纯化的N，αS-双(苯甲基)-N-(叔-丁氧基羰基)-2S-环氧乙烷甲胺用作原料时，经层析纯化后，分离到3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，收率86％。
实施例15
N-[3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲
向得自实施例14的309mg(0.7265mmol)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的5mlTHF溶液加入0.174ml(1.5mmol)异氰酸叔丁酯。于室温下将该混合物搅拌1.5小时。减压浓缩产物，得到350mg(收率92％)白色固体粗产物。该粗产物经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷：1∶4作为洗脱溶剂)纯化，得到324mg N-[3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲，为白色固体(产率85.3％)。
实施例16
3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2S-羟基-4-苯基丁腈
将得自实施例12的7.0g(20.65mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-N-苄基-L-苯丙氨醛的125ml THF溶液冷却至-5℃。用40分钟加入12.96g亚硫酸氢钠的68ml水溶液，保持温度低于5℃。于0-5℃搅拌该混合物3小时，加入另外的1.4g亚硫酸氢钠并再搅拌该混合物2小时。于0℃-5℃将氰化钠(3.3g，82.56mmol)加入亚硫酸氢盐产物中，于室温下再搅拌该混合物16小时。用150ml乙酸乙酯萃取该双相混合物。用100ml乙酸乙酯萃取水层两次。用30ml水洗涤合并的有机层2次，用25ml盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到7.5g(两种非对映体的粗产率100％)粗品油。该粗品油经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷：1∶4作为洗脱溶剂)纯化，得到5.725g(收率76％)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2S-羟基-4-苯基丁腈，为主要的较后相洗脱的非对映体，及0.73g(产率9.6％)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁腈，为次要的非对映体。两种氰醇异构体的合并收率为85.6％。
实施例17
3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-氨基-4-苯基丁-2R-醇
将2.4ml硼烷的THF(1.0M，4mmol)溶液加入得自实施例16的205.5mg(0.56mmol)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2S-羟基-4-苯基丁腈的4ml THF溶液中。于室温下将该混合物搅拌半小时。加入另外1.4ml在THF中的硼烷溶液并于室温下将该混合物再搅拌半小时。使该混合物冷却至0℃并缓慢加入2.0ml冷水(0-5℃)。使该混合物温热至室温并搅拌30分钟。用30ml乙酸乙酯萃取该产物两次。合并有机层并用4ml水、4ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到200mg 3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-氨基-4-苯基丁-2R-醇，为白色固体(收率96.4％)。
实施例18
3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇
将0.592ml(6.522mmol)异丁醛和0.373ml(6.522mmol)乙酸加入得自实施例17的2.41g(6.522mmol)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-氨基-4-苯基丁-2R-醇的40ml甲醇溶液中。将该混合物搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(1.639g，26mmol)并于室温下将该混合物搅拌16小时。减压浓缩产物混合物并在150ml乙酸乙酯和50ml 1.5M氢氧化铵中分配。用20ml水洗涤有机层两次，用20ml盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色油状物。粗产物通过硅胶层析(氯仿∶甲醇，100∶6作为洗脱溶剂)纯化，得到2.326g 3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基苯基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，为无色油状物(收率88.8％)。
实施例19
N-[3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲
向得自实施例18的309mg(0.7265mmol)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的5mlTHF溶液加入0.174ml(1.5mmol)异氰酸叔丁酯。于室温下将该混合物搅拌1.5小时。减压浓缩产物，得到350mg(收率92％)白色固体粗产物。该粗产物经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷：1∶4作为洗脱溶剂)纯化，得到324mg N-[3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲，为白色固体(产率85.3％)。
实施例20
N-[3S-[N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲
向得自实施例19的210mg(0.4mmol)N-[3S-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲的5.0ml THF溶液加入5ml 4N盐酸。于室温下将该混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，得到200mg(100％)N-[3S-[N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲，为白色固体。
实施例21
N-[3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲
向得自实施例20的200mg(0.433mmol)N-[3S-[N-(苯甲基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲的7ml 3A乙醇溶液中加入0.05g 20％钯炭。于40℃在5psi下氢化该混合物约1.8小时，接着于室温60psi下氢化22小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂和副产物，得到150mg(得率93.4％)N-[3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲，为白色固体。
实施例22
3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇
于0℃，向1g(3.39mmol)2S-(N-叔-丁氧基羰基)氨基-1S-羟基-3-苯基丁酸(从Nippon Kayaku，Japan经商业获得)的50ml THF溶液加入50ml硼烷-THF配合物(液体，1.0M在THF中)，保持温度低于5℃。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时，冷却该混合物至0℃，缓慢加入20ml水以消除过量BH3并使产物混合物淬灭，保持温度低于12℃。搅拌淬灭的混合物20分钟并减压浓缩。用60ml乙酸乙酯萃取该产物混合物3次。合并有机层并用20ml水、25ml饱和氯化钠溶液盐水洗涤，减压浓缩得到1.1g粗品油。该粗产物通过硅胶层析(氯仿/甲醇，10∶6作为洗脱溶剂)纯化，得到900mg(收率94.4％)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇，为白色固体。
实施例23
3S-(N-叔-丁氧基羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯
于0℃，将914mg甲苯磺酰氯一次性加入得自实施例22的744.8mg(2.65mmol)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基-4-苯基丁-1，2R-二醇的13ml吡啶溶液中。于0-5℃搅拌该混合物5小时。将6.5ml乙酸乙酯和15ml 5％碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中并搅拌5分钟。用50ml乙酸乙酯萃取该产物混合物3次。合并有机层并用15ml水、10ml饱和氯化钠溶液盐水洗涤，减压浓缩得到约1.1g黄色块状固体。该粗产物经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷，1∶3作为洗脱溶剂)纯化，得到850mg(收率74％)3S-(N-叔-丁氧基羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯，为白色固体。
实施例24
3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇
将0.103ml(1.034mmol)异丁胺加入得自实施例23的90mg(0.207mmol)3S-(N-叔-丁氧基羰基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁-1-基甲苯磺酸酯的0.143ml异丙醇和0.5ml甲苯溶液中。将该混合物加热至80℃-85℃并搅拌1.5小时。于40-50℃减压浓缩该产物混合物，经硅胶层析(氯仿∶甲醇，10∶1作为洗脱溶剂)纯化，得到54.9mg(收率76.8％)的3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲基苯基)氨基-4-苯基丁-2R-醇，为白色固体。
实施例25
N-[3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲
于0℃，向得自实施例24的0.1732g(0.516mmol)3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲基丙基)氨基-4-苯基丁-2R-醇的5ml乙酸乙酯溶液加入1.62ml(12.77mmol)异氰酸叔丁酯并搅拌该混合物1小时。减压浓缩产物并经硅胶层析(氯仿∶甲醇，100∶1.5作为洗脱溶剂)纯化，得到96mg(收率42.9％)N-[3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲，为白色固体。
实施例26
N-[3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲
于0℃，向得自实施例27的10mg(0.023mmol)N-[3S-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲的1ml甲醇溶液中加入1.05ml 4M在甲醇中的氯化氢，于室温搅拌该混合物45分钟。减压浓缩产物。将残留物溶于5ml甲醇并减压浓缩。重复该操作3次以从产物中除去水，此后获得为白色固体的8.09mg(收率，95.2％)N-[3S-氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)脲盐酸盐。
实施例27
35-(N，N-二苄基)氨基-2S-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚
于-20℃，氮气下，向24.33g(73.86mmol)2S-(N，N-二苄基)氨基-3-苯基丙醛的740ml无水二氯甲烷溶液中加入11.8ml(8.8g，88.6mmol)三甲基硅烷基氰化物，然后加入19.96g(88.6mmol)无水溴化锌。于-15℃4小时，及室温下18小时后，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到31.3g棕色油状物，经鉴定分别为3S-(N，N-二苄基)氨基-2S-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚，m/e＝429(M+H)和3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚的95∶5的混合物。
实施例28
3S-(N，N-二苄基)氨基-2S-羟基-4-苯基丁腈
在剧烈搅拌下，将得自实施例27的10.4mg(24.3mmol)3S-(N，N-二苄基)氨基-2S-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚，和3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚的95∶5的粗品混合物的40ml甲醇溶液加入220ml 1N盐酸中。收集生成的固体，使其溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到8.04g粗产物，将其从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到纯的3S-(N， N-二苄基)氨基-2S-羟基-4-苯基丁腈，m/e＝357(M+H)。
实施例29
3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁胺
方法1：
在回流下，将得自实施例27的20.3g(47.3mmol)3S-(N，N-二苄基)氨基-2S-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚，和3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚的95∶5的粗品混合物的20ml无水乙醚溶液加入在乙醚中的71ml(71mmol)的1M氢化锂铝中。加入完毕后，使反应混合物回流1小时，冷却至0℃，小心加入2.7ml水、2.7ml的15％氢氧化钠水溶液和8.1ml水淬灭之。过滤除去生成的固体，用水、盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到13.8g粗品物质，将其从四氢呋喃和异辛烷中重结晶，得到10.6g的3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁胺，mp 46-49℃，m/e＝361(M+H)，该物质混有约2℃的3S-(N，N-二苄基)氨基-2S-羟基-4-苯基丁胺。
方法2：
向在甲苯中的15.6ml(60.4mmol)70％双(甲氧基乙氧基)氢化铝钠中加入15ml无水甲苯，接着在冷却至0℃后，以维持温度低于15℃的速率加入得自实施例27的20.0g(46mmol)3S-(N，N-二苄基)氨基-2S-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚，和3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁腈，O-三甲基硅烷基醚的95∶5的粗品混合物的10ml无水甲苯溶液。于室温2.5小时后，小心加入200ml氢氧化钠水溶液淬灭该反应。用乙酸乙酯稀释该溶液，用5％氢氧化钠、酒石酸钠溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到16.6g粗产物，将其用HPLC分析，显示含有87％的3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁胺。
实施例30
N-[3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲
步骤1：向得自实施例29的1.0g(2.77mmol)的3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁胺的4.6ml乙醇溶液中加入0.3ml(0.24g，2.77mmol)异戊醛。于室温1小时后，减压除去乙醇，加入4ml乙酸乙酯并向该溶液通入氮气。将360mg 5％钯炭催化剂加入该溶液中。向该溶液通入40psi氢气，然后在40psi氢气下完成20小时。向该溶液通入氮气，过滤除去催化剂，减压除去溶剂，得到473mg粗产物。
步骤2：将得自步骤A的粗产物直接溶于5.4ml乙酸乙酯中，加入109mg(1.1mmol)异氰酸叔丁酯。于室温下1小时后，用5％柠檬酸、盐水洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到470mg粗产物。该粗产物经从乙酸乙酯和异辛烷中重结晶，得到160mg N-[3S-(N，N-二苄基)氨基-2R-羟基-4-苯基丁基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-(3-甲基丁基)脲，mp 120.4-121.7℃，m/e＝530(M+H)。
实施例31
1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的制备
方法1：
于0℃及氮气下，将7.84g磺酰氯加入4.25g无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，生成固体。搅拌15分钟后，加入6.45g 1，3-苯并间二氧杂环戊烯，于100℃加热该混合物2小时。使该反应液冷却，倾入冰水中，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到7.32g为黑色油状的粗品物质。将其经硅胶层析，用20％二氯甲烷/己烷洗脱，得到1.9g(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰氯。
方法2：
向装配有机械搅拌器、冷凝器、加热罩和压力调节滴液漏斗的22L园底烧瓶加入三氧化硫DMF配合物(2778g，18.1mmol)。然后加入二氯乙烷(4L)并开始搅拌。再用5分钟时间通过滴液漏斗加入1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1905g，15.6mmol)。然后使温度升至75℃并保持22小时(NMR指示9小时后该反应完成)。使反应物冷却至26℃，以维持温度低于40℃(1.5小时)的速率加入草酰氯(2290g，18.1mmol)。将该混合物加热至67℃5小时，接着用冰浴冷却至16℃。以维持温度低于20℃的速率加入水(5L)淬灭反应。水加毕后，搅拌混合物10分钟。分层并用水(5L)再洗涤所得有机层两次。经硫酸镁(500g)干燥有机层，过滤以除去干燥剂。于50℃真空除去溶剂。使生成的温热的母液冷却，此时固体形成。1小时后，用己烷(400ml)洗涤固体，过滤并干燥，提供所需的磺酰氯(2823g)。浓缩己烷洗液，并用400ml己烷洗涤生成的固体，提供另外的磺酰氯(464g)。总收率为3287g(基于1，3-苯并间二氧杂环戊烯为95.5％)。
方法3：
根据EP 583960公开的方法制备1，4-苯并二氧六环-6-磺酰氯，通过引用结合于本文中。
实施例32
1-[N-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[双(苯甲基)氨基]-4-苯基-2R-丁醇的制备
方法1：
向装配有机械搅拌器的5000ml的三颈烧瓶加入N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁基胺。草酸盐(WO96/22275)(354.7g，0.7mol)和1，4-二氧六环(2000ml)。然后加入碳酸钾(241.9g，1.75mol)的水(250ml)溶液。于室温下搅拌生成的非均匀混合物2小时。接着用15分钟加入溶于1，4-二氧六环(250ml)中的1，3-苯并二氧六环-5-磺酰氯(162.2g，0.735mol)。于室温下搅拌反应混合物18小时。向反应器中加入乙酸乙酯(1000ml)和水(500ml)并再搅拌1小时。分离水层并进一步用乙酸乙酯(200ml)萃取。用25％的盐水溶液(500ml)洗涤合并的乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥。过滤和用乙酸乙酯(200ml)洗涤硫酸镁后，减压除去滤液中的溶剂，得到所需磺酰胺，为粘稠黄色泡沫油(440.2g，收率105％)。HPLC/MS(电喷雾)(m/z 601[M+H]+]。
实施例33
1-[N-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-氨基]-4-苯基-2(R)-丁醇。甲磺酸盐的制备
方法1：
将粗品1-[N-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[双(苯甲基)氨基]-4-苯基-2R-丁醇(6.2g，0.010mol)溶于甲醇(40ml)中。然后将甲磺酸(0.969g，0.010mol)和水(5ml)加入该溶液中。将该混合物置于含有碳(255mg，50％含水量)负载的20％Pd(OH)2的500ml Parr氢化瓶中。将瓶置于氢化器中并用氮气吹洗5次，用氢气吹洗5次。于35℃，使反应在63 PSI氢气压力下进行18小时。加入其余的催化剂(125mg)，吹洗后，继续氢化另外20小时。通过硅藻土过滤该混合物，用甲醇(2×10ml)洗涤。减压除去约三分之一的甲醇。其余的甲醇在80torr通过与甲苯共沸蒸馏除去。加入15、10、10、和10ml份的甲苯。产物由该混合物中结晶并过滤，用10ml份甲苯洗涤两次。于室温及在1torr下干燥固体6小时，得到胺盐(4.5g，84％)。HPLC/MS(电喷雾)与所需产物(m/z 421[M+H]+)一致。
方法2：
部分A：将N-[3(S)-[N，N-双(苯甲基)氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-N-异丁胺。草酸盐(2800g，5.53mol)和THF(4L)加入装配有机械搅拌器的22L园底烧瓶中。使碳酸钾(1921g，13.9mol)溶于水(2.8L)中并加入THF淤浆中。然后搅拌该混合物1小时。将1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(1281g，5.8mmol)溶于THF(1.4L)中并用25分钟加入反应混合物中。使用另外200ml THF淋洗加料漏斗。使反应物搅拌14小时，然后加入水(4L)。搅拌该混合物30分钟，分离各层。移出各层，用THF(500ml)洗涤水层两次。经硫酸镁(500g)干燥合并的THF层1小时。然后过滤该溶液以除去干燥剂并用于随后的反应中。
部分B：向1-[N-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基]-N-(2-甲基丙基)氨基]-3(S)-[双(苯甲基)氨基-4-苯基-2(R)-丁醇的THF溶液中加入水(500ml)，接着加入甲磺酸(531g，5.5mol)。搅拌该溶液以确保充分混合并加入到5加仑高压釜中。将Pearlman’s催化剂(200mg的碳负载的20％Pd(OH)/50％水)与THF(500mg)一起加入高压釜中。将反应器用氮气吹洗4次，用氢气吹洗4次。在60psig氢气充入反应器中并以450rpm开始搅拌。16小时后，HPLC分析指示还存在少量的单-苄基中间体。加入其余的催化剂(50g)并进行反应过夜。通过硅藻土(500g)过滤该溶液以除去催化剂，真空浓缩成5份。向每一份加入甲苯(500ml)，减压除去，再共沸除去残留的水。将生成的固体分成3份，每份用甲基叔-丁醚(2L)洗涤并过滤。于室温及至少小于1torr的真空釜中除去残留的溶剂，得到2714g期望的盐。
如果需要，该产物可以经下列方法进一步纯化。将总共500ml甲醇与得自上面的170g物质加热至回流，直至其全部溶解。冷却该溶液，加入200ml异丙醇，然后加入1000-1300ml己烷，此时白色固体形成。冷却至0℃后，收集沉淀并用己烷洗涤，得到123g所需物质。通过该方法，具有醇非对映体的95∶5的混合物的原始物质得到大于99∶1的所需非对映体。
实施例34
2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺
部分A：2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸苯基甲酯的制备
将0.87g三乙胺加入3.19g(8.6mmol)N-[3S-苄氧基羰基氨基-2R-羟基-4-苯基]-N-异丁胺的40ml无水二氯甲烷的溶液中。使该溶液冷却至0℃，加入1.90g(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰氯，于0℃冷却该溶液15小时，然后于室温下搅拌17小时。加入乙酸乙酯，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗品物质。将该物质从乙醚/己烷中重结晶，得到4.77g纯的2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基氨基甲酸苯基甲酯。
部分B：2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺的制备
在50psig氢气下，将在45ml四氢呋喃和25ml甲醇中的4.11g氨基甲酸，2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙基-，苯基甲酯经1.1g 10％钯炭氢化16小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液得到1.82g所需的2R-羟基-3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)丙胺。
从前面的详述中，本领域技术人员可以很容易确定本发明的基本特征，在不背离其经精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种修改和修饰以使它适应各种用途和条件。
如上所述，参照如上的现场连续合成，本发明包括几个重要特点。根据该方法，使保护的氨基醛(如通过氧化保护的氨基醇可以制得)流入温度维持在0℃以下的混合区，同时也使相对于所述保护的氨基醛摩尔过量的氯代甲基有机金属试剂流入该混合区，以便在所述的混合区与所述的保护的氨基醛接触，所述的有机金属试剂可以分开加入或由有机金属试剂和二卤代甲烷(或二卤代甲烷的混合物)之间的反应现场生成。同时，使所述的保护的氨基醛和所述的卤代甲烷有机金属试剂的反应产物从所述的混合区撤出，经温热反应产物，生成氨基环氧化物。该方法的其它特殊的细节可以从Liu等，Organic ProcessResearch & Development，1(1)：45-54(1997)中获得，该文献通过引用结合于本文中。
通过将保护的氨基醛与适当摩尔量(过量)的卤代甲基有机金属试剂加入混合区中，可使与保护的氨基醇反应的完成时间减少，同时大大限制了不需要的副反应的程度。本发明的方法使人们可将混合区的规模与要反应的保护的氨基醛的量分开考虑。因此，该方法可使人们使用小的混合区，其温度可以容易地和仔细地加以控制，甚至在合成成公斤级量的氨基过氧化物也是如此。
Claims (17)
1.制备氨基环氧化物的方法，其中所述的保护的氨基醛于-80℃以上的温度，在合适的溶剂中与卤代甲基有机金属试剂反应，其中所述的卤代甲基有机金属试剂是通过有机金属试剂和二卤代甲烷之间的反应形成的，该改进包括使所述保护的氨基醛流入温度维持在0℃以下的混合区，同时也使所述的氯代甲基有机金属试剂流入该混合区，以便在所述的混合区与所述的保护的氨基醛接触，且还使所述的保护的氨基醛和所述的卤代甲基有机金属试剂的反应产物从所述的混合区撤出。
2.权利要求1的方法，其中所述的保护的氨基醛与作为溶液的二卤代甲烷流入所述的混合区。
3.权利要求2的方法，其中所述的有机金属试剂为以相对于所述保护的氨基醛摩尔过量提供的有机锂试剂。
4.权利要求3的方法，其中所述有机锂试剂为正-丁基锂。
5.权利要求3的方法，其中所述二卤代甲烷选自溴代氯代甲烷、氯代碘代甲烷、碘代溴代甲烷、二溴代甲烷、二碘代甲烷和溴代氟代甲烷。
6.权利要求5的方法，其中所述混合区维持在-80℃-0℃的温度范围。
7.权利要求5的方法，其中所述混合区维持在-40℃-15℃的温度范围。
8.权利要求1的方法，其中所述的保护的氨基醛、二卤代甲烷和有机金属试剂分开流入所述的混合区。
9.权利要求8的方法，其中所述的有机金属试剂为以相对于所述保护的氨基醛摩尔过量提供的有机锂试剂。
10.权利要求9的方法，其中所述二卤代甲烷选自溴代氯代甲烷、氯代碘代甲烷、碘代溴代甲烷、二溴代甲烷、二碘代甲烷和溴代氟代甲烷。
11.权利要求10的方法，其中所述混合区维持在-80℃-0℃的温度范围。
12.权利要求10的方法，其中所述混合区维持在-40℃--15℃的温度范围。
13.权利要求1的方法，其中所述的卤代甲基有机金属试剂为以相对于所述保护的氨基醛摩尔过量提供的卤代甲基锂试剂。
14.权利要求13的方法，其中所述卤代甲基有机金属试剂是在混合区外形成的并流入混合区以便与保护的氨基醛反应。
15.权利要求13的方法，其中所述卤代甲基有机金属试剂是在混合区内通过有机锂试剂和二卤代甲烷之间的现场反应形成的。
16.权利要求14的方法，其中所述二卤代甲烷选自溴代氯代甲烷、氯代碘代甲烷、碘代溴代甲烷、二溴代甲烷、二碘代甲烷和溴代氟代甲烷。
17.权利要求15的方法，其中所述二卤代甲烷选自溴代氯代甲烷、氯代碘代甲烷、碘代溴代甲烷、二溴代甲烷、二碘代甲烷和溴代氟代甲烷。
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