KR100523190B1 - 아미노알데히드 및 인 시츄 합성된 할로메틸 유기금속 시약으로부터 제조된 아미노에폭시화물 - Google Patents

아미노알데히드 및 인 시츄 합성된 할로메틸 유기금속 시약으로부터 제조된 아미노에폭시화물 Download PDF

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Abstract

보호된 아미노알데히드를 -80℃ 이상의 온도에서 적절한 용매 상에서 할로메틸 유기금속 시약과 반응시키는 아미노에폭시화물 제조 방법으로서, 상기 할로메틸 유기금속 시약을 유기금속 시약 및 디할로메탄 간의 반응에 의해 제조하고, 상기 보호된 아미노알데히드를 0℃ 이하의 온도로 유지된 혼합 구역 안으로 흘려보내고, 또한 상기 할로메틸 유기금속 시약을 상기 보호된 아미노알데히드와 상기 혼합 구역 안에서 접촉시키기 위해 상기 혼합 구역 안으로 흘려보내고 또한 상기 보호된 아미노알데히드 및 상기 할로메틸 유기금속 시약의 반응 생성물을 상기 혼합 구역로부터 회수하는 것을 포함하는 개량을 특징으로 하는 방법이다. 얻어진 아미노에폭시화물은 에폭시화물 고리의 아민 오프닝을 통해 예컨대 HIV 프로테아제 저해제와 같은 약제의 제조에 있어서 중간체로서 유용하다.

Description

아미노알데히드 및 인 시츄 합성된 할로메틸 유기금속 시약으로부터 제조된 아미노에폭시화물{AMINOEPOXIDES FROM AMINOALDEHYDES AND IN-SITU FORMED HALOMETHYL ORGANOMETALLIC REAGENT}
아스파르틸 프로테아제 HIV 프로테아제 저해제와 같은 히드록시에틸아민 등량식을 함유하는 많은 약의 합성이 에폭시화물 중간체의 아민 오프닝에 관련있다. 그러한 약은 키랄 에폭시화물 중간체를 이용함으로써 약의 합성에서 도입될 수 있는 키랄 중심을 함유한다. 키랄 에폭시화물을 포함하는 그러한 에폭시화물의 제조는 L-페닐알라닌과 같은 L-아미노산 또는 페닐알라닌올 같은 알코올과 같은 아미노산 유도체로부터 출발하는 다단계 합성을 필요로 한다. 역사적으로 그러한 에폭시화물은 클로로메틸케톤 중간체의 환원에 관련된 방법에 의해 제조되었다. 이것은 낮은 총 수율을 유발할 수 있다. 그 클로로메틸케톤은 자주 극도로 독성이고 극도로 폭발성인 디아조메탄의 사용을 필요로 하는 공정에 의해 제조되었다. 디아조메탄의 성질 때문에 그것의 사용은 일반적으로 중간체 또는 최종산물의 큰 스케일(멀티킬로그램)의 생산에는 적용할 수 없다. 더구나 클로로케톤, 특히 HIV-프로테아제 저해제의 제조에서 사용되는 것들의 부분입체선택적인 환원에 대한 총 수율이 낮을 수 있다.
그러한 에폭시화물 중간체 제조의 개량된 공정이 WO 93/23388 및 WO 95/14653에 개시되어 있다. 그 공정은 할로메틸 리튬 시약의 알데히드 중간체와의 냉온 반응과 관련있다. 이 공정은 특히 키랄 에폭시화물 중간체의 제조에 적합하지만 대량의 용매 및 시약을 함유하는 큰 반응장치의 냉각을 필요로 한다. 알파-아미노알데히드 화합물과의 반응을 위해 리튬 금속으로부터 할로메틸 리튬 시약을 제조하는 덜 편리하고 덜 효율적인 방법이 WO 9617821에 개시되어 있다. 본 발명은 에폭시화물을 제조하는 알데히드 카르보닐 방법에 더하여 이 할로메틸 유기금속 시약에 있어서의 개량에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 방해되지 않는 방식으로 대략 동시에 시발하거나 하지 않고 시약 또는 시약들이 첨가될 수 있는 연속적인 플로우 공정을 이용하는 키랄 에폭시화물의 부분입체선택적인 생산에 관한 것이다.
Roberts et al, Science, 248, 358 (1990), Krohn et al, J. Med. Chem. 344, 3340 (1991) 및 Getman, et al, J. Med. Chem., 346, 288 (1993)이 이미 아미노산으로부터 출발하는 다단계 합성으로 제조된 에폭시화물의 오프닝을 포함하는 히드록시에틸아민, 히드록시에틸유레아 또는 히드록시에틸술폰아미드 등량식을 함유하는 HIV-프로테아제 저해제의 합성을 보고하였다. 이 방법은 또한 에폭시화물의 생성에 앞서 클로로메틸케톤의 합성 및 아미노클로로메틸 케톤 중간체의 아미노 할로-알코올로의 환원에서 시약으로서 디아조메탄을 포함하는 단계를 함유한다. 이러한 합성의 총 수율은 낮다. 게다가 상기 언급한 대로 독성이고 폭발성인 디아조메탄의 사용 때문에 그러한 방법은 약의 상업적 또는 시험적 공장 생산에 유용할 수 없다. 그러므로 선행기술이 HIV-프로테아제 저해제를 합성할 수 있음에도 불구하고 더욱 효율적이고 환경보호적으로도 허용되고 상업적으로도 바람직한 공정이 요구된다.
Tinker et al U.S. Patent No. 4,268,688은 불포화 올레핀으로부터 광활성의 알데히드를 제조하기 위한 촉매적 비대칭 히드로포르밀화 공정을 개시한다. 유사하게 Reetz et al U.S. Patent No. 4,990,669는 리튬 알루미늄 수화물로 알파 아미노 카르복실산 또는 그것의 에스테르를 환원시키고 뒤이어 그 결과된 보호된 베타 아미노 알코올을 디메틸 술폭시화물/염화 옥살일 또는 삼산화 크롬/피리딘에 의해 산화시키는 것을 통한 광활성인 알파 아미노 알데히드의 생성을 개시한다. 그렇지 않으면 보호된 알파 아미노 카르복실산 또는 그 에스테르를 디이소부틸알루미늄 수화물로 환원시켜 보호된 아미노 알데히드를 생성할 수 있다.
Reetz et al (Tet. Lett., 30, 5425 (1989) 가 술포늄 및 아르소늄 일리드의 이용 및 그것의 에폭시화 아미노알킬을 형성하기 위한 보호된 알파-아미노 알데히드와의 반응을 개시한다. 이 방법은 극도로 독성인 아르소늄 화합물의 이용 또는 큰 스케일에서 극도로 위험한 수산화 나트륨 및 술폭시화 디메틸의 조합의 이용을 견뎌낸다. Matteson, et. al.,Syn. Lett., 1991, 631이 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬을 비 키랄 또는 라세미 알데히드로 첨가하는 것을 보고하였다. 1996.12.15에 인터넷상으로 출판된 논문의 요약서 "Development of a large-scale process for an HIV Protease inhibitor" of C. Lui et al, Org. Proc. Res. and Dev., Vol. 1, No. 1, January 1997이 키랄 아미노 알데히드 및 (클로로메틸)리튬을 반응시키고 그 혼합물을 데움으로써 에폭시화물을 회수하는 연속적인 공정을 개시한다.
본 발명은 에폭시화물, 구체적으로 키랄 에폭시화물을 연속적으로 냉온에서 인 시츄 합성된 할로메틸 리튬 시약을 사용하여 알데히드로부터 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 그 연속적인 인 시츄 합성 공정은 선행기술에서 사용된 대응되는 한묶음의 또는 순차적인 합성 공정보다 더욱 다능하고 더 조절가능하고 더 효율적이고 더 저렴하다.
구체적으로 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 하기 더 상세히 기술한 바와 같이 본 발명의 알데히드를 그 안의 알데히드가 약 -80℃ 내지 0℃, 바람직하게는 약 -60℃ 내지 -10℃, 더 바람직하게는 -40℃ 내지 -15℃의 온도로 유지되는 혼합 구역 안으로 흘려보내고 그 알데히드가 혼합 구역를 통해 흐르는 동안 디할로메탄 시약 및 유기 금속 (리튬) 시약을 할로메틸 리튬 시약을 연속적으로 인시츄 합성하는 방식으로 첨가하고 이어서 혼합 구역의 결과물로부터 키랄 에폭시화물을 회수한다.
본 발명은 하기 식의 중간체를 상업적인 양으로 제조하는 것을 가능케 하는 HIV 프로테아제 저해제 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬 및 아릴티오알킬로부터 선택되고 그것은 선택적으로 알킬, 할로겐, NO2, OR9 또는 SR9로부터 선택된 기로 치환되고 그 R9는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R3는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아미노알킬 및 일- 및 이-치환된 아미노알킬 라디칼을 나타내고 그안의 상기 치환기는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나 이치환된 아미노알킬 라디칼의 경우 상기 치환기가 그들이 결합한 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성한다. 바람직하게는 R3는 예컨대 이소프로필 라디칼 또는 t-부틸 라디칼에서와 같이 알파 분지를 함유하지 않는 상기 한정한 것과 같은 라디칼을 나타낸다. 바람직한 라디칼은 질소와 라디칼의 나머지 부분 사이에서 -CH2-부분을 함유하는 것들이다. 그러한 바람직한 기는 벤질, 이소부틸, n-부틸, 이소아밀, 시클로헥실메틸 및 이와 유사한 것을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
P1 및 P2는 독립적으로 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알켄일알킬 및 치환된 시클로알켄일알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐 및 실일을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 아민 보호 기로부터 선택된다. 아릴알킬의 예는 선택적으로 할로겐, C1-C8의 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 아실 또는 포스포늄 및 암모늄 염과 같은 그것의 염으로 치환될 수 있는 벤질, 오르토-메틸벤질, 2,6-디클로로벤질, 트리틸 및 벤즈히드릴을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈렌일, 인단일, 안트라센일, 듀렌일(durenyl), 9-(9-페닐플루오르엔일) 및 페난트렌일, 시클로알켄일알킬 또는 C6-C10의 시클로알킬을 함유하는 치환된 시클로알킬렌일알킬 라디칼을 포함한다. 적당한 아실 기는 카르보벤족시, t-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, 벤조일, 2-메틸벤조일, 2,6-디메틸벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일 및 2,4,6-트리이소프로필벤조일과 같은 치환된 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 부티르일, 아세틸, 트리-플루오로아세틸, 트리-클로로아세틸, 프탈로일 및 그와 유사한 것을 포함한다.
부가적으로 P1 및/또는 P2 보호 기는 그들이 결합한 질소와 헤테로시클릭 고리, 예컨대 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈리미딜, 숙시니미딜, 말레이미딜 및 그와 유사한 고리를 형성할 수 있고 이러한 헤테로시클릭 기는 인접하는 아릴 및 시클로알킬 고리를 더욱 포함할 수 있다. 게다가 헤테로시클릭 기는 예컨대 니트로프탈리미딜과 같은 일-, 일- 또는 삼-치환될 수 있다. 용어 실일은 하나 이상의 알킬, 아릴 및 아랄킬 기로 선택적으로 치환된 실리콘 원자를 말한다.
적당한 카르바메이트(carbamate) 보호 기는 메틸 및 에틸 카르바메이트; 9-플루오르엔일메틸 카르바메이트; 9-(2-술포)플루오르엔일메틸 카르바메이트; 9-(2,7-디브로모)플루오르엔일메틸 카르바메이트; 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,-테트라히드로티옥산틸)메틸 카르바메이트; 4-메톡시페나실 카르바메이트; 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트; 2-트리메틸실일에틸 카르바메이트; 2-페닐에틸 카르바메이트; 1-(1-아다만틸(adamantyl))-1-메틸에틸 카르바메이트; 1,f-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트; 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트; 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트; 1-메틸-1-(4-비페닐일)-에틸 카르바메이트; 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트; 2-(2'-및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트; 2-(N,N-디시클로헥실카르복시아미도)에틸 카르바메이트; t-부틸 카르바메이트; 1-아다만틸 카르바메이트; 비닐 카르바메이트; 알릴 카르바메이트; 1-이소프로필알릴 카르바메이트; 신나밀 카르바메이트; 4-니트로신나밀 카르바메이트; 8-퀴놀일 카르바메이트; N-히드록시피페리딘일 카르바메이트; 알킬디티오 카르바메이트; 벤질 카르바메이트; p-메톡시벤질 카르바메이트; p-니트로벤질 카르바메이트; p-브로모벤질 카르바메이트; p-클로로벤질 카르바메이트; 2,4-디클로로벤질 카르바메이트; 4-메틸술핀일벤질 카르바메이트; 9-안트릴메틸 카르바메이트; 디페닐메틸 카르바메이트; 2-메틸티오에틸 카르바메이트; 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트; 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트; [2-(1,3-디티안일)메틸 카르바메이트; 4-메틸티오페닐-2,4-디메틸티오페닐, 2-포스폰에틸 카르바메이트; 2-트리페닐포스폰이소프로필 카르바메이트; 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트; m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트; p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트; 5-벤즈이속사졸일메틸 카르바메이트; 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트; m-니트로페닐 카르바메이트; 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트; o-니트로벤질 카르바메이트; 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트; 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트; 페노티아진일-(10)-카르보닐 유도체; N'-p-톨루엔술포닐아미노카르보닐 유도체; N'-페닐아미노티오카르보닐 유도체 t-아밀 카르바메이트; S-벤질 티오카르바메이트; p-시아노벤질 카르바메이트; 시클로부틸 카르바메이트; 시클로헥실 카르바메이트; 시클로펜틸 카르바메이트; 시클로프로필메틸 카르바메이트; p-데실옥시벤질 카르바메이트; 디이소프로필메틸 카르바메이트; 2,2-디메톡시카르보닐비닐 카르바메이트; o-(N,N-디메틸카르복시아미도)벤질 카르바메이트; 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미도)프로필 카르바메이트; 1,1-디메틸프로핀일 카르바메이트; 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트; 2-푸란일메틸 카르바메이트; 2-요오도에틸 카르바메이트; 이소보르닐 카르바메이트; 이소부틸 카르바메이트; 이소니코틴일 카르바메이트; p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트; 1-메틸시클로부틸 카르바메이트; 1-메틸시클로헥실 카르바메이트; 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트; 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트; 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트; 및 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. T. Greene and P. Wuts ("Protective Groups In Organic Synthesis," 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc. (1991))가 그러한 카르바메이트 보호 기의 제조 및 절단을 기술한다.
적당한 실일 보호 기는 트리메틸실일, 트리에틸실일, 트리-이소프로필실일, tert-부틸디메틸실일, 디메틸페닐실일, 1,2-비스(디메틸실일)벤젠, 1,2-비스(디메틸실일)에탄 및 디페닐메틸실일을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 모노- 또는 비스-디실일아민을 제공하기 위한 아민 기능기의 실일화가 아미노알코올, 아미노산, 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드의 유도체를 제공할 수 있다. 아미노산, 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드의 경우에, 카르보닐 기능기의 환원이 필요로되는 모노- 또는 비스-실일 아미노알코올을 제공한다. 아미노알코올의 실일화가 N,N,O-트리-실일 유도체를 유발할 수 있다. 실일 에테르 기능기로부터 실일 기능기의 제거는 아미노 알데히드 시약을 제조하는 동안 불연속적인 반응 단계로서 또는 인 시츄로서 예컨대 수산화 금속 또는 플루오르화 암모늄 시약으로 처리함으로써 쉽게 수행된다. 적당한 실일화제는 예컨대 염화 트리메틸실일, 염화 tert-부티-디메틸실일, 염화 페닐디메틸실일, 염화 디페닐메틸실일 또는 그것의 이미다졸 또는 DMF와의 조합 산물이다. 아민의 실일화 및 실일 보호기의 제거를 위한 방법이 당업자에게 잘 알려져 있다. 대응되는 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이러한 아민 유도체의 제조 방법 또한 아미노산/아미노산 에스테르 또는 아미노알코올 화학을 포함하는 유기 화학의 당업자에게 잘 알려져 있다.
바람직하게는 P1이 아랄킬, 치환된 아랄킬, 알킬카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고 P2는 아랄킬 및 치환된 아랄킬로부터 선택되고 R1은 아랄킬 및 치환된 아랄킬로부터 선택된다. 그렇지 않으면 P1이 알콕시카르보닐 또는 아랄콕시카르보닐일 때 P2는 수소일 수 있다. 더 바람직하게는 P1은 t-부톡시카르보닐, 페닐메톡시카르보닐 또는 벤질이고 P2는 수소 또는 벤질이고 R1은 벤질이다.
하기 식의 보호된 키랄 아미노 에폭시화물과
하기 식의 보호된 키랄 아미노 알파-히드록시시안화물, 니트로메틸렌 및 산과
(상기 식에서 X는 -CN, -CH2NO2 또는 -COOH이고,)
하기 식의 보호된 키랄 알파-아미노알데히드 중간체와
그리고 하기 식의 보호된 키랄 알파-아미노 알코올이
(상기 식에서 P1, P2 및 R1은 상기 한정한 바와 같고)
또한 여기서 기술되었다.
여기서 이용된 것과 같이 용어 "아미노 에폭시화물"은 단독으로 또는 조합으로 그안의 아미노 기가 수소, 그리고 알킬, 아릴, 아랄킬, 알켄일, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 시클로알켄일, 실일, 시클로알킬알켄일 라디칼 및 그와 유사한 것으로부터 선택된 치환기를 함유하는 일차 {하나의 부가 기로 치환된}, 또는 이차 {두개의 부가 기로 치환된} 아미노기일 수 있고 그 에폭시화물은 아민에 대해 알파인 아미노-치환된 알킬 에폭시화물을 의미한다. 용어 "아미노 알데히드"는 단독으로 또는 조합으로 그안의 아미노기가 수소 ,그리고 알킬, 아릴, 아랄킬, 알켄일, 아랄콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 시클로알켄일, 실일, 시클로알킬알켄일 라디칼 및 그와 유사한 것으로부터 선택된 치환기를 함유하는 일차 또는 이차 아미노기이고 그 알데히드가 아민에 대해 알파인 아미노-치환된 알킬 알데히드를 의미한다. 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 약 10, 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유하는 일직선의 사슬 또는 분지된 사슬의 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 및 그와 유사한 것을 포함한다. 용어 "알켄일"은 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 약 18개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 약 8개의 탄소원자를 함유하는 일직선-사슬 또는 분지-사슬의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적당한 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로펜일, 알릴, 1,4-부타디엔일 및 그와 유사한 것을 포함한다. 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 그안의 용어 알킬이 상기 한정한 바와 같은 알킬 에테르 라디칼을 의미한다. 적당한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 및 그와 유사한 것을 포함한다. 용어 "시클로알켄일"은 단독으로 또는 조합으로 약 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유하고 고리형이고 특징으로 비 방향족인 고리에 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "알킨일"은 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소원자를 함유하는 일직선-사슬의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킨일 라디칼의 예는 에틴일, 프로핀일, (프로파르길), 부틴일 및 그와 유사한 것을 포함한다. 용어 "시클로알켄일알킬"은 고리형 부분이 3 내지 약 8, 바람직하게는 3 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하고 알킬 라디칼에 결합한 상기 한정한 바와 같은 시클로알켄일 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알켄일 라디칼의 예는 시클로프로펜일, 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 디히드로페닐 및 그와 유사한 것을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 약 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유하고 고리형인 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "시클로알킬알킬"은 약 3 내지 약 8, 바람직하게는 약 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼에 의해 치환된 상기 한정한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 그와 유사한 것을 포함한다. 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로 매달린 방식으로 서로 결합되거나 융합된 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 고리형 탄화수소 방향족 계를 의미한다. "아릴"의 예는 p-톨일, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 그와 유사한 것 뿐만 아니라 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로 및 그와 유사한 것으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 선택적으로 운반하는 것 중 하나인 페닐 또는 나프틸 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄킬"은 단독으로 또는 조합으로 하나의 수소 원자가 벤질, 2-페닐에틸 및 그와 유사한 것과 같은 상기 한정한 바와 같은 아릴 라디칼에 의해 치환된 상기 한정한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 치환된 아랄킬의 예는 3,5-디메톡시벤질 브롬화물, 3,4-디메톡시벤질 브롬화물, 2,4-디메톡시벤질 브롬화물, 3,4,5-트리메톡시벤질 브롬화물, 4-니트로벤질 요오드화물, 2,6-디클로로벤질 브롬화물, 1,4-비스(클로로메틸)벤젠, 1,2-비스(브로모메틸)벤젠, 1,3-비스(클로로메틸)-벤젠, 4-클로로벤질 염화물, 3-클로로벤질 염화물, 1,2-비스(클로로메틸)벤젠, 6-클로로피페론일 염화물, 2-클로로벤질 염화물, 4-클로로-2-니트로벤질 염화물, 2-클로로-6-플루오로벤질 염화물, 1,2-비스(클로로메틸)-4,5-디메틸벤젠, 3,6-비스(클로로메틸)듀렌, 9,10-비스(클로로메틸)안트라센, 2,5-비스(클로로메틸) -p-크실렌, 2,5-비스(클로로메틸)-1,4-디메톡시벤젠, 2,4-비스(클로로메틸) 아니솔(anisole), 4,6-(디클로로메틸)-m-크실렌, 2,4-비스(클로로메틸)메시틸렌, 4-(브로모메틸)-3,5-디클로로벤조페논, n-(알파-클로로-o-톨일)-벤질아민 염산염, 3-(클로로메틸)벤조일 염화물, 2-클로로-4-클로로메틸톨루엔, 3,4-디클로로벤질 브롬화물, 6-클로로-8-클로로메틸벤조-1,3-디옥산, 4-(2,6-디클로로벤질술포닐)벤질브롬화물, 5-(4-클로로메틸페닐)-3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 5-(3-클로로메틸페닐)-3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸, 4-(클로로메틸)벤조일 염화물, 디(클로로메틸)톨루엔, 4-클로로-3-니트로벤질 염화물, 1-(디메틸클로로실일)-2-(p,m-클로로메틸페닐)에탄, 1-(디메틸클로로실일)-2-(p,m-클로로메틸페닐)에탄, 3-클로로-4-메톡시벤질 염화물, 2,6-비스(클로로메틸)-4-메틸페놀, 2,6-비스(클로로메틸) -p-톨일 아세트산염, 4-브로모벤질 브롬화물, p-브로모벤조일 브롬화물, 알파 알파'-디브로모-m-크실렌, 3-브로모벤질 브롬화물, 2-브로모벤질 브롬화물, 1,8-비스(브로모메틸)나프탈렌, o-크실일렌 이브롬화물, p-크실일렌 이브롬화물, 2,2'-비스(브로모메틸)-1,1'-비페닐, 알파,알파'-디브로모-2,5-디메톡시-p-크실렌, 벤질 염화물, 벤질 브롬화물, 4,5-비스(브로모메틸)페난트렌, 3-(브로모메틸)벤질트리페닐포스포늄 브롬화물, 4-(브로모메틸)벤질트리페닐포스포늄 브롬화물, 2-(브로모메틸)벤질트리페닐포스포늄 브롬화물, 1-(2-브로모에틸)-2-(브로모메틸)-4-니트로벤젠, 2-브로모-5-플루오로벤질브롬화물, 2,6-비스(브로모메틸)플루오로벤젠, o-브로모메틸벤조일 브롬화물, p-브로모메틸 벤조일 브롬화물, 1-브로모-2-(브로모메틸)나프탈렌, 2-브로모-5-메톡시벤질 브롬화물, 2,4-디클로로벤질 염화물, 3,4-디클로로벤질 염화물, 2,6-디클로로벤질 염화물, 2,3-디클로로벤질 염화물, 2,5-디클로로벤질 염화물, 메틸디클로로실일(클로로메틸페닐)에탄, 메틸디클로로실일(클로로메틸페닐)에탄, 메틸디클로로실일(클로로메틸페닐)에탄, 3,5-디클로로벤질 염화물, 3,5-디브로모-2-히드록시벤질 브롬화물, 3,5-디브로모벤질 브롬화물, p-(클로로메틸)페닐트리클로로실란, 1-트리클로로실일-2-(p,m-클로로메틸페닐)에탄, 1-트리클로로실일-2-(p,m-클로로메틸페닐)에탄, 1,2,4,5-테트라키스(브로모메틸)벤젠을 포함한다. 용어 "아릴티오알킬"은 예컨대 Ar-S-CH2-와 같은 티오에테르 황 원자를 통해 알킬 기에 결합된 알킬 기를 의미한다. 용어 "아랄콕시카르보닐"은 카르보닐에 결합한 아랄콕시 기를 의미한다. 카르보벤족시가 아랄콕시카르보닐의 한 예이다. 용어 "헤테로 고리계"는 질소, 산소, 실리콘 및 황으로부터 선택된 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리의 헤테로시클일을 의미하고 그것은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 및 그와 유사한 것에 의해 선택적으로 치환되고/되거나, 이차 질소 원자(즉 -NH-) 상에서 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해, 또는 삼차 질소 원자(즉 =N-) 상에서 탄소 원자를 통해 결합된 옥시도(oxido)에 의해 선택적으로 치환된다. 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시카르보닐 또는 헤테로알랄콕시 카르보닐 기 또는 그와 유사한 것의 헤테로아릴 부분은 헤테로 원자를 함유하는 방향족 단일고리형, 이중고리형, 또는 삼중고리형 헤테로시클일이고 아릴의 정의에 대해서 상기 한정한 바와 같이 선택적으로 치환된다. 그러한 헤테로고리 기의 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 피롤일, 프탈이미드, 숙신이미드, 말레이미드 및 그와 유사한 것이다. 또한 포함되는 것은 동시에 질소 원자에 결합하고 탄소 원자에 의해 연합된 두개의 실리콘 원자를 함유하는 헤테로시클일이다. 용어 "알킬아미노"는 단독으로 또는 조합으로 그안의 아미노 기가 수소, 그리고 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 및 그와 유사한 것으로부터 선택된 치환기를 함유하는 일차 또는 이차 아미노 기인 아미노-치환된 알킬기를 의미한다. 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "디할로알킬"은 같은 탄소 원자 상에서 치환된 같은 또는 다른 두개의 할로겐 원자를 의미한다. 용어 "산화제"는 단일 산화제 또는 산화제의 혼합물을 포함한다. 산화제의 혼합물의 예는 삼산화 황-피리미딘/디메틸 술폭시화물, 옥살일 염화물/ 디메틸 술폭시화물, 아세틸 염화물/디메틸 술폭시화물, 아세틸 무수물/디메틸 술폭시화물, 트리플루오로아세틸 염화물/디메틸 술폭시화물, 톨루엔술포닐 브롬화물/디메틸 술폭시화물, 인 오염화물/디메틸 술폭시화물 및 이소부틸클로로포름산염/디메틸 술폭시화물을 포함한다.
HIV 프로테아제 저해제의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 아미노 에폭시화물의 제조를 위한 일반적인 합성도가 아래 반응식 I으로 나타나 있다.
본 발명의 프로테아제 저해제 제조의 경제적이고 안전한 큰 스케일의 방법은 양가 택일적으로 아미노산 또는 아미노 알코올을 이용하여 하기 식의 N,N-보호된 알파-아미노알코올을 생성할 수 있다.
(화학식 II)
상기 식에서 P1, P2 및 R1은 상기 기술한 바와 같다.
화학식 II의 화합물이 아미노산으로부터 생성되든지 아미노알코올로부터 생성되든지 그러한 화합물은 이미 인지한 대로 기 P1 및 P2로 보호된 아민을 갖는다. 질소 원자는 염기의 존재하에 적절한 용매에서 적당한 알킬화제의 첨가에 의한 것과 같이 알킬화될 수 있다.
알킬화에 사용되는 교체 염기는 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 세슘, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 또는 산화 칼슘,또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 아자비시클로노난과 같은 삼차 아민 염기를 포함한다. 반응은 동종성 또는 이종성일 수 있다. 적당한 용매는 물 및 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란 및 그 유사용매와 같은 양성자성 용매 또는 물과 혼화되기 쉬운 용매이고 이는 물이 첨가되거나 첨가되지 않는다. 쌍극성 비양성자성 용매 또한 물을 포함하는 양성자성 용매가 첨가되거나 첨가되지 않고 사용될 수 있다. 쌍극성 비양성자성 용매의 예는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세트아미드, 테트라메틸 유레아 및 그 고리형 유사체, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 술폴란, 니트로메탄 및 그 유사용매를 포함한다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 100℃ 이고 바람직하게는 약 25℃ 내지 85℃ 의 범위이다. 그 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 대기 하에서, 또는 정상 또는 건조 공기하에서, 대기압 하에서 또는 양압 하 밀봉된 반응 용기 안에서 수행될 수 있다. 가장 바람직한 알킬화제는 벤질 브롬화물 또는 벤질 염화물 또는 일치환된 아랄킬 할로겐화물 또는 2,6-디클로로벤질 염화물과 같은 다치환된 아랄킬 할로겐화물이다. 술페이트 또는 술포네이트 에스테르 또한 대응하는 벤질 유사체를 제공하는 적당한 시약이고 그것들은 대응하는 벤질 알코올로부터 미리 합성되거나 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 인 시츄 합성될 수 있다. 알릴 및 치환된 알릴 기와 같이 트리틸, 벤즈히드릴, 치환된 트리틸 및 치환된 벤즈히드릴 기는, 독립적으로 또한 효과적인 아민 보호 기 {P1,P2} 이다. 그것들의 할로겐화물 유도체 또한 티오닐 염화물 또는 브롬화물로의 처리 또는 포스포러스 삼- 또는 오염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 또는 대응하는 포스포릴 삼할로겐화물의 처리와 같이 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 대응하는 알코올로부터 제조될 수 있다. 아릴 고리 상에서 치환될 수 있는 기의 예는 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 할로 및 알킬렌, 아미노, 모노- 및 디알킬 아미노 및 아실 아미노, 아실 및 포스포늄 염 및 암모늄 염과 같은 수용성 기를 포함한다. 아릴 고리는 예컨대 벤젠, 나프텔렌, 인단, 안트라센, 9-(9-페닐 플루오르엔일, 듀렌, 페난트렌 및 그 유사물로부터 유도될 수 있다. 게다가 1,2-비스 (치환된 알킬렌) 아릴 할로겐화물 또는 술포네이트 에스테르가 질소 함유 아릴 또는 비-방향족 헤테로고리형 유도체 [ P1 및 P2를 갖는] 또는 비스-헤테로시클을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 6-10개의 탄소 원자 및 알킬렌 라디칼을 함유하는 시클로알킬렌알킬 또는 치환된 시클로알킬렌 라디칼이 예컨대 시클로헥실렌메틸렌을 포함하는 상기 기술할 바와 같이 제조된 질소 상의 치환기의 부가적인 허용되는 클래스를 구성한다.
화학식 II의 화합물은 또한 예컨대 아민을 갖는 알데히드 및 환원제의 부가, Schiff Base, 카르비놀아민 또는 에나민의 환원 또는 아실화된 아민 유도체의 환원으로부터 형성된 화합물 및 중간체에 의한 환원적 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 환원제는 수소 기체, 또는 시클로헥센 또는 시클로헥사디엔과 같은 수소 전달 분자, 또는 리튬 알루미늄수화물, 나트륨 붕소수화물, 리튬 붕소수화물, 나트륨 시아노붕소수화물, 디이소부틸알루미늄 수화물 또는 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 수화물과 같은 수화제를 갖는 금속 [백금, 팔라듐, 수산화 팔라듐, 탄소 상의 팔라듐, 산화 백금, 로듐 및 그 유사금속]을 포함한다.
브롬화 나트륨 또는 칼륨, 요오드화 나트륨 또는 칼륨과 같은 첨가제가 특히 염화 벤질이 질소 알킬화제로서 사용될 때 아민 알킬화 속도를 촉매 또는 가속시킬 수 있다.
보호된 아민 및 질소 알킬화제가 상 전달 시약, 촉매 또는 촉진제의 존재하에 용매 혼합물에서 염기와 반응되는 상 전달 촉매 반응이 아민 질소의 알킬화의 또다른 방법이다. 그 혼합물은 물 또는 THF와 같은 유기 친수성 용매의 수성 용액과 함께 예컨대 톨루엔, 벤젠, 에틸렌 이염화물, 시클로헥산, 메틸렌 염화물 또는 그 유사물로 구성된다. 상 전달 촉매 또는 시약의 예는 테트라부틸암모늄 염화물 또는 요오드화물 또는 브롬화물, 테트라부틸암모늄 수산화물, 트리-부틸옥틸암모늄 염화물, 도데실트리헥실암모늄 수산화물, 메틸트리헥실암모늄 염화물 및 그 유사물을 포함한다.
바람직한 치환된 아민의 생성 방법은 약 3 몰의 유기 할로겐화물을 아미노산에 또는 약 2몰을 아미노알코올에 수성 첨가하는 것에 관련된다. 더 바람직한 보호된 아미노 알코올 생성 방법에서 염기성 수용액에 존재하는 약 2몰의 벤질할로겐화물이 이용된다. 더욱 바람직한 방법에서 알킬화는 물, 에탄올/물 또는 변성된 에탄올/물에서 탄산 칼륨으로 50℃ 내지 80℃에서 알킬화가 수행된다. 더욱 바람직한 보호된 아미노산 에스테르 생성 방법에서 약 3몰의 벤질할로겐화물이 아미노산을 함유하는 용액으로 첨가된다.
보호된 아미노산 에스테르는 부가적으로 유기용매 상에서 보호된 아미노 알코올로 환원된다. 바람직한 환원제는 리튬 알루미늄수화물, 리튬 붕소수화물, 나트륨 붕소수화물, 보란, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 수화물, 보란·THF 복합체를 포함한다. 가장 바람직하게 환원제는 톨루엔 상의 디이소부틸알루미늄 수화물 (DiBAL-H)이다. 이러한 환원 조건은 리튬 알루미늄 수화물 환원에 대안성를 제공한다.
크로마토그래피에 의한 정제가 가능하다. 바람직한 정제 방법에서 알파 아미노 알코올을 염산으로 하는 것과 같이 그 반응의 산 동결에 의해 정제할 수 있고 결과된 염을 고체로서 여과하여 제거할 수 있고 그 아미노 알코올을 산/염기 추출에 의한 것과 같이 유리시킬 수 있다.
보호된 알파 아미노 알코올을 산화시켜 하기 식의 키랄 아미노 알데히드를 형성한다.
(화학식 III)
허용되는 산화제는 예컨대 삼산화 활-피리딘 복합체 및 DMSO, 옥살일 염화물 및 DMSO, 아세틸 염화물 또는 무수물 및 DMSO, 트리플루오로아세틸 염화물 또는 무수물 및 DMSO, 메탄술포닐 염화물 및 DMSO 또는 테트라히드로티아펜-S-산화물, 톨루엔술포닐 브롬화물 및 DMSO, 트리플루오로메탄술포닐 무수물(트리플릭 무수물) 및 DMSO, 오염화 인 및 DMSO, 염화 이메틸인 및 DMSO 및 이소부틸클로로포름산염 및 DMSO를 포함한다. Reetz et al[Angew Chem.,99, p. 1186, (1987)], [Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, p. 1141, (1987)]에 의해 보고된 산화 조건은 -78℃에서 옥살일 염화물 및 DMSO를 채택하였다.
본 발명에서 기술된 바람직한 산화 방법은 실온에서 삼산화 황 피리딘 복합체, 트리에틸아민 및 DMSO를 사용한다. 이 시스템은 정제의 필요 없이 사용가능한 바람직한 키랄 보호된 아미노 알데히드의 우수한 수율을 제공한다, 즉 크로마토그래피에 의해 몇 킬로그램의 중간체를 정제할 필요가 없어지고 큰 스케일의 조작이 덜 위험하게 된다. 실온에서의 반응 또한 저온 반응장치 사용의 필요를 제거하여 공정이 상업적 생산에 더욱 적합하도록 만들었다.
그 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 대기 하에서, 정상 또는 건조 공기, 대기압하 또는 양압 하의 밀봉된 반응 용기안에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 질소대기이다. 대안적인 아민 염기는 예컨대 트리-부틸 아민, 트리-이소프로필 아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 아자비시클로노난, 디이소프로필에틸아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 이 염기들의 혼합물을 포함한다. 트리에틸아민이 바람직한 염기이다. 용매로서 순수한 DMSO의 대안으로 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 에틸렌 이염화물 및 그 유사용매와 같은 비양성자성 또는 할로겐화된 용매와 DMSO와의 혼합물을 포함한다. 쌍극성 비양성자성 보조-용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세트아미드 테트라메틸 유레아 및 그 고리형 유사체, N-메틸피롤리돈, 술폴란 및 그 유사용매를 포함한다. 알데히드 전구체로서 N,N-디벤질페닐알라닌올보다 상기 논의된 페닐알라닌올 유도체가 대응하는 N-일치환된[P1 또는 P2중 하나는 H] 또는 N,N-이치환된 알데히드를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
게다가 대응하는 알킬, 벤질 또는 시클로알켄일 질소 보호된 페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌 또는 페닐알라닌 유도체의 시클로알킬 유사체의 아미드 또는 에스테르 유도체의 수화물 환원을 수행하여 화학식 III의 화합물을 제공할 수 있다. 수화물 전달은 Oppenauer Oxidation 과 비교하여 알데히드 축합을 피하는 조건 하에서의 알데히드 합성의 부가적인 방법이다.
이 과정의 알데히드는 또한 보호된 페닐알라닌 및 페닐알라닌 유사체 또는 그 아미드 또는 에스테르 유도체를 예컨대 에탄올 상의 HCl을 갖는 나트륨 아말감 또는 암모니아 상의 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨 또는 칼슘에 의해 환원시키는 방법에 의해 제조될 수 있다. 그 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 45℃이고 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 25℃이다. 질소 보호된 알데히드를 얻는 두 부가적 방법은 대응되는 알코올을 촉매적 양의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피리딜옥시 자유 라디칼의 존재하에 표백제로 산화시키는 것을 포함한다. 두번째 방법에서 알코올의 알데히드로의 산화는 N-메틸모르폴린-N-산화물의 존재하에 촉매적 양의 테트라프로필암모늄 과르테늄산염에 의해 수행된다.
대안으로는 상기 기재된 바와 같은 보호된 페닐알라닌 또는 페닐알라닌 유도체의 산 염화물 유도체가 수소 및 탄산 바륨 또는 황산 바륨 상에서 Pd와 같은 촉매로, 황 또는 티오일과 같은 부가적인 촉매 조절제의 존재 또는 부재하에 환원될 수 있다(Rosenmund Reduction).
본 발명의 중요한 관점은 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬의 알파-아미노 알데히드로의 첨가에 관련된 반응이다. 비록 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬의 알데히드로의 첨가가 알려졌다 해도 본질적으로 연속적인 인 시츄 합성 및 이에 수반하여 그러한 종류의 것을 라세미 또는 키랄 아미노 알데히드로 하기 기술할 조건하에 첨가하여 다음 화학식 IV의 아미노에폭시화물을 생성하는 것은 신규하다.
(화학식 IV)
이 공정에 의해 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬을 키랄 아미노 알데히드로 첨가하는 것은 극도로 부분입체 선택적이다. 그 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬이 디할로메탄 및 n-부틸리튬의 반응으로부터 인 시츄 제조되었다. 허용되는 메틸렌화 할로메탄은 클로로요오도메탄, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 디요오도메탄, 브로모플루오로메탄 및 그 유사물을 포함한다. 예컨대 브롬화 수소의 포름알데히드로의 첨가 생성물의 술폰산 에스테르 또한 메틸렌화제이다. 테트라히드로푸란이 바람직한 용매이지만 톨루엔, 디메톡시에탄(DME), 에틸렌 이염화물(EDC), 메틸렌 염화물(ME) 또는 tert-부틸메틸에테르(TBME)와 같은 대안적인 용매가 순수 용매 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴, DMF, N-메틸피롤리돈과 같은 쌍극성 비양성자성 용매가 용매 또는 용매 혼합물의 일부로서 유용하다. 그 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 대기하에서 수행될 수 있다. n-부틸 리튬 대신 메틸 리튬, tert-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, 페닐 리튬, 페닐 나트륨 및 그 유사물과 같은 다른 유기금속 시약으로 치환될 수 있다. 그 유기금속 시약은 일반적으로 헥산, 톨루엔 및 그 유사물과 같은 용매 상에서 용액으로서 사용된다. 리튬 금속은 또한 할로메틸리튬 시약을 제조하는 데에 사용되어져 왔다. 그것은 예컨대 용매, 나프탈화 리튬, 초음파, 긁힘, 갈기, 그리스 제거 및/또는 수산화 리튬의 제거를 받거나 그것들로 전처리되거나 활성화됨으로써 첨가될 수 있다. 본 발명에 따른 할로메틸렌 제조는 약 -80℃ 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있지만 바람직하게는 약 -60℃ 내지 -10℃이다. 가장 바람직한 반응 온도는 -40℃ 내지 -15℃이다. 시약은 하기 시약들은 하기 논의될 예정인 것과 같이 단독으로 또는 동시에 첨가될 수 있다. 그 반응의 바람직한 압력은 대기압이지만 고 습도 환경과 같은 특정 조건하에서는 양압이 가치있다. 음압이 사용될 수 있고 이는 유용한데 예컨대 한 용기로부터 다른 용기로 또는 부가 시스템 간에 이동하는 시약, 반응 혼합물 또는 용액에 대하여 그렇다. 그 반응의 대기는 일반적으로 질소, 헬륨 또는 아르곤과 같은 비활성 기체 또는 기체 혼합물이다.
n-부틸 리튬의 BrCH2Cl과 같은 디할로메탄으로, 및 알데히드(III) 용액으로의 첨가는 극도의 발열 반응이다. 선행 기술에 기재된 바와 같은 한 묶음의 또는 계단식의 첨가 시스템의 경우에 n-BuLi 첨가 속도는 예컨대 일정 온도를 유지하고 과열점을 피하는 냉각 시스템의 능력에 의해 제한된다. 결과로서 계단식 첨가, 예컨대 n-부틸 리튬의 다른 시약에로의 첨가가 실행되고 그 과정은 잦고 지루한 이 시약의 상대적으로 적은 첨가를 필요로 한다. 멀티킬로그램 제조를 위해 총 첨가 시간은 24시간에 걸쳐 확장될 수 있었다. 리튬 금속의 사용은 고체의 제조 및 조작을 필요로 한다. 고체 금속을 할로겐화물 시약에 첨가하는 것는 반응 용기의 잦은 개폐, 반응 용기 또는 반응 용액에서 그리고 금속의 표면에서 열 및 과열점의 생성을 필요로 할 수 있으므로 한 묶음들 및/또는 개개의 첨가 단계들 사이에 속도 차이를 유발한다. 이러한 다양성 및 차이점은 제조들(한묶음들)사이에 또는 교차하여 또는 같은 제조 또는 묶음 내에서 적용되거나 발생할 수 있다. 완전히 반응시키기 위해 딱맞는 적절한 화학적 당량수의 순수한 금속을 딱맞는 적절한 할로알킬 또는 디할로알킬 시약과 함께 공급한다는 것 또한 사실상 불가능하다. 규칙으로서 이러한 요소들이 그 금속 시약 시스템을 특히 큰 스케일의 시스템에서 불편하고 값 비싸고 안전성 위험이 있게 한다. 본 발명의 신규한 연속적인 인 시츄 합성 공정은 일관되게 안전하고 조작이 간단하게 개량된 또는 적어도 비교할 만한 수율로 에폭시화물(IV)을 공급한다. 그 공정은 또한 더욱 효율적이므로 이러한 값비싼 시약의 이용을 줄일 수 있다.
본 발명의 연속적인 인 시츄 합성 공정을 실행하기 위한 준비의 한 예는 조절된 대기의 존재 또는 부재하에 진동될 수 있고 그리고/또는 실온으로 유지될 수 있고 원하는 대로 냉각 또는 가열될 수 있는 반응장치 A에 관련있다. 반응장치 A로부터 용매의 존재 또는 부재하의 시약 또는 시약들(바람직하게는 적은 양의 디할로메탄 시약을 갖는 알데히드(III))이 끌어 올려지거나(기계적, 기체 압력 차이 또는 중력) 또는 믹서B를 포함하는 또는 믹서B 및 믹서B'를 포함하는 혼합 구역 안으로 빨아올려질 수 있는데 여기서 믹서 B'는 본질적으로 믹서 B와 같고 믹서B가 반응장치 A에 연결된 것 같이 연결되어 있다. 믹서B 및 믹서B'가 서로 연결되거나 연속적으로 또는 평행적으로 상호작용할 수 있다. 믹서B 및/또는 믹서B'는 낮은, 높은 또는 실온으로 유지될 수 있고 조절된 대기를 가질 수 있고 Morton Flasks에서 사용되는 것이 같은 패들 또는 바람개비 같은 기계적 수단에 의해 혼합을 증가시키기 위한 설비를 포함할 수 있고, 시약 입력 시스템을 통한 정적인 혼합을 위한 설비가 제공될 수 있고 기계적 혼합 또는 교반 시스템 또는 방법들의 조합을 위한 설비가 제공될 수 있다. 반응장치 A에 대해 상기 논의된 바와 같이 믹서들 또한 새로운 시약 또는 시약들의 첨가 및/또는 이미 사용된 또는 현재 사용된 부가적인 양의 시약 또는 시약들의 혼합물을 믹서 안으로 직접 첨가하는 것을 허용하는 방법 또는 장치를 갖추고 있을 수 있다. 믹서B 및/또는 믹서B'로부터의 출력은 상기 기술한 바와 같은 어떤 수단에 의해 반응장치B로 이전된다. 반응장치B는 예컨대 반응 혼합물을 가열 또는 냉각시키기 위해 반응장치A와 같이 장비를 갖출 수 있고 바람직한 중간체 또는 최종산물을 얻기 위한 화학적 합성의 유지 또는 화학적 합성 반응의 마무리를 위해 필요로 되는 시약들 또는 용매들의 첨가를 위한 장비를 갖출 수 있다.
에폭시화물 IV 제조를 위한 연속적인 인 시츄 합성 공정을 수행하기 위한 여러 방법들이 있다. 예컨대, 디할로메탄 및 알데히드 III의 혼합물에 유기금속 시약이 연속적으로 첨가될 수 있고, 알데히드 III에 유기금속 시약이 연속적으로 첨가되고, 독립적으로 디할로메탄이 연속적으로 첨가될 수 있고, 디할로메탄 및 알데히드 III의 혼합물에 유기금속 시약이 연속적으로 첨가되고 부가적인 디할로메탄이 연속적으로 첨가될 수 있고, 알데히드 III에 유기금속 시약 및 디할로메탄의 혼합물이 연속적으로 첨가될 수 있고, 유기금속 시약, 디할로메탄 및 알데히드의 각각 개별적인 흐름이 하나의 믹서를 사용하여 연속적으로 혼합될 수 있고, 또는 유기금속 시약 및 디할로메탄 및 알데히드가 두개의 믹서를 사용하여 연속적으로 혼합될 수 있다. 상기 지적한 바와 같이 할로메틸 리튬 시약의 연속적인 인 시츄 합성을 위해 바람직하게는 알데히드는 적어도 일부분의 디할로메탄 시약으로 시발되어 유기금속 시약이 연속적으로 첨가되고 일반적으로 부가적인 디할로메탄이 동시에 첨가된다. 미리 형성된 유기금속 시약의 사용보다 금속 및 유기 할로겐화물의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 그러한 예는 n-부틸 브롬화물 및 리튬 금속의 사용이다. 본 발명의 실행을 위한 바람직한 공정은 유기금속 시약 예컨대 n-부틸리튬을 알데히드 III 및 디할로메탄의 미리 생성된 혼합물로 연속적으로 혼합시키는 것에 관련있다. 다른 변경들이 당업자에 의해 인식되어질 것이다.
본 발명의 에폭시화물로 변환시키는 대안적인 방법은 다른 하전된 메틸화 전구체 종들의 치환 후 그것들을 염기로 처리하여 상동성의 음이온을 생성하는 것을 포함한다. 이러한 종들의 예는 트리메틸술폭소늄 토실산염 또는 트리플레이트(triflate), 할로겐화물이 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물인 테트라메틸암모늄 할로겐화물, 메틸디페닐술폭소늄 할로겐화물을 포함한다.
화학식 III의 알데히드의 그 에폭시화물 유도체로의 변환 또한 다단계로 수행되었다. 예컨대 부틸 또는 아릴 리튬 시약으로부터 제조된 티오아니솔의 음이온을 보호된 아미노알데히드로 첨가하고, 결과된 보호된 아미노술피드 알코올을 과산화 수소, tert-부틸 차아염소산염, 표백제 또는 과요오드산 나트륨과 같은 잘 알려진 산화제로 산화시켜 술폭시드를 얻었다. 그 술폭시드를 유기 또는 무기 염기의 존재하에 예컨대 메틸 요오드화물 또는 브롬화물, 메틸 토실산염, 메틸 메실산염, 메틸 트리플레이트, 에틸 브롬화물, 이소프로필 브롬화물, 벤질 염화물 또는 그 유사물로 알킬화시킨다. 그렇지 않으면 그 보호된 아미노술피드 알코올을 예컨대 상기 알킬화제로 알킬화시켜 술포늄 염을 얻어 이어서 그것을 tert-아민 또는 무기 염기로 문제의 에폭시화물로 변환시킨다.
바람직한 에폭시화물은 본 발명의 바람직한 조건을 이용하여 적어도 약 85:15 비율(S:R)의 양으로 부분입체 선택적으로 생성된다. 그 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질적으로 및 거울상이성질적으로 순수한 생성물을 얻을 수 있지만 그 생성물은 정제 없이 더 편리하게 HIV 프로테아제 저해제 제조를 위해 직접 사용된다.
그 에폭시화물을 적당한 용매 시스템에서 동등한 양의 또는 바람직하게는 과잉의 아민(R3NH2)으로 반응시켜 화학식 I의 아미노 알코올을 생성시킨다.
(화학식 I)
상기 식에서 R3는 상기 한정한 바와 같다.
그 반응은 예컨대 약 10℃ 내지 약 100℃의 온도의 넓은 범위에 걸쳐 수행될 수 있지만 바람직하게는 필수적이지는 않지만 용매가 환류하기 시작하는 온도에서 수행된다. 적당한 용매 시스템은 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 그 유사물과 같은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 그 유사물과 같은 에테르, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시화물 및 그 혼합물인 것을 포함한다. 바람직한 용매는 이소프로판올이다. 화학식 R3NH2에 대응하는 예시 아민은 벤질 아민, 이소부틸아민, n-부틸 아민, 이소펜틸 아민, 이소아밀아민, 시클로헥산메틸 아민, 나프틸렌 메틸 아민 및 그 유사물을 포함한다. 일부 경우에 아민(R3NH2) 그자체가 이소-부틸아민과 같이 용매로서 사용될 수 있다.
그렇지 않으면 화학식 III의 보호된 아민 알데히드가 또한 시안화 나트륨 또는 시안화 칼륨과 같은 시안화염으로 반응하여 하기 화학식의 키랄 시아노히드린을 형성할 수 있다.
바람직하게는 중아황산 나트륨과 같은 반응 속도 촉진제가 시아노히드린 생성 속도를 촉진하기 위해 사용된다. 그렇지 않으면 트리메틸실일니트릴이 트리메틸실일옥시시아노 중간체를 형성하기 위해 사용될 수 있고 그것은 쉽게 시아노히드린으로 가수분해될 수 있다.
그 반응은 약 -5℃ 내지 5℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 시아노히드린은 시안화 나트륨 및 중아황산 나트륨을 사용하여 적어도 약 88:12의 비율(S:R)의 비율 양으로 부분입체선택적으로 형성된다. 그 생성물은 크로마토그래피에 의해 정제되어 부분입체이성질적으로 및 거울상이성질적으로 순수한 생성물을 얻을 수 있다.
시아노 기가 하기 화학식 V의 아민으로 환원될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 수화물 전달, 금속 환원 및 촉매적 수소화와 같이 다양한 환원제를 사용하여 수행될 수 있다. 보조 시약으로서 중금속 또는 중금속 염의 존재 및 부재의 수화물 시약의 예는 예컨대 리튬 알루미늄 수화물, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 수화물, 리튬 트리메톡시-알루미늄 수화물, 알루미늄 수화물, 디보란(또는 보란), 보란/THF, 보란/디메틸 술피드, 보란/피리딘, 나트륨 붕소수화물, 리튬 붕소수화물, 나트륨 붕소수화물/코발트 염, 나트륨 붕소수화물/Raney-니켈, 나트륨 붕소수화물/아세트산 및 그 유사물을 포함한다. 반응을 위한 용매는 더욱 반응성있는 수화물을 위해 THF, 디에틸 에테르, 디메톡시 에탄, 디글림(diglyme), 톨루엔, 헵탄, 시클로헥산, 메틸 tert-부틸 에테르 및 그 유사물을 포함한다. 상기 열거된 비양성자성 용매에 더하여 나트륨 붕소수화물과 같은 시약을 사용하는 환원을 위한 용매 또는 용매 혼합물은 에탄올, n-부탄올, tert-부틸 알코올, 에틸렌 글리콜 및 그 유사물을 포함할 수 있다. 금속 환원은 예컨대 나트륨 및 에탄올을 포함한다. 반응 온도는 용매 환류 온도 내지 -20℃ 로 다양할 수 있다. 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 대기는 일반적으로 인화성 기체 또는 용매의 생산/방출의 가능성이 있는 경우 특히 바람직하다. 촉매적 수소화(금속 촉매 + 수소 기체)가 상기와 같은 용매 상에서 니켈, 팔라듐 염화물, 백금, 로듐, 산화 백금 또는 탄소 상의 팔라듐 또는 당업자에게 알려진 다른 촉매와 같은 금속 또는 금속 염으로 수행될 수 있다. 이러한 촉매는 또한 예컨대 포스핀 리간드, 황 또는 황 함유 화합물을 함유하는 황 또는 퀴놀린과 같은 아민으로 변경될 수 있다. 수소화는 약 0℃ 내지 약 250℃의 온도에서 대기압 또는 약 1500psi까지 증가된 압력하에서 수행될 수 있다. 가장 바람직한 환원제는 디보란·테트라히드로푸란이고, 바람직하게는 실온, 질소 대기 및 대기압에서 수행된다.
화학식 V의 아민은 R3L과 반응될 수 있는데 여기서 L은 할로, 토실산염 및 그 유사물로부터 선택된 이탈기이고, R3는 알킬, 알켄일, 알킨일, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아랄킬 및 헤테로알랄킬을 나타낸다. 그렇지 않으면 화학식 V의 일차 아미노 기는 알데히드로 환원적으로 알킬화되어 R3기를 도입할 수 있다. 예컨대 R3가 이소부틸 기일 때, 화학식 V을 환원성 아민화 조건하에서 이소부틸알데히드로 처리하여 원하는 화학식 I을 얻는다. 유사하게 R3가 이소아밀 기일 때 화학식 V를 환원성 아민화 조건 하에 이소발레르알데히드로 처리하여 바람직한 화학식 I을 얻는다. 다른 알데히드가 다양한 R3기를 도입하기 위해 사용될 수 있다. 환원성 아민화가 당업자에게 잘 알려진 다양한 반응 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 예컨대 화학식 V를 알데히드로 환원성 아민화하는 것은 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 그 유사물과 같은 적당한 용매에서 나트륨 시아노붕소수화물 또는 나트륨 붕소수화물과 같은 환원제로 수행할 수 있다. 그렇지 않으면 환원성 아민화가 팔라듐 또는 백금, 탄소 상의 팔라듐 또는 탄소 상의 백금, 또는 당업자에게 알려진 다양한 다른 금속 촉매와 같은 촉매의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 톨루엔 및 그 유사물과 같은 적당한 용매하에서, 수소를 사용하여 수행될 수 있다.
그렇지 않으면 화학식 I의 아민은 하기 화학식의 보호된 아미노산을
(Nippon Kayaku, Japan으로부터 상업적으로 구입가능) 하기 화학식의 대응하는 알코올로 환원함으로써 제조될 수 있다.
그 반응은 다양한 환원제 및 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는 디보란·테트라히드로푸란이다. 그 알코올은 다시 토실화, 메실화에 의해 이탈기(L')로 변환되거나 클로로 또는 브로모와 같은 할로 기로 변환된다.
최종적으로 이탈기(L')를 상기 기술한 것과 같은 R3NH2로 반응시켜 화학식 I의 아미노 알코올을 생성한다. 그렇지 않으면 그 알코올의 염기 처리로 화학식 IV의 아미노 에폭시화물의 생성이 가능하다. 이 공정에서 가치 있는 중간체는 화학식 VI에서 보여지는 알코올의 금속 염이다.
바람직한 금속 M+는 그 염이 무수의 조건하에서 생성될 때 리튬이지만 나트륨 및 칼륨도 만족스럽다. 양성자성 용매 또는 공동-용매가 사용되는 조건 하에서 그 반응이 수행될 때 이러한 염들중 어떤 것 그리고 4원소의 암모늄 염과 같은 것이 만족할 만 하다. 용어 양성자성 용매는 물을 포함한다. 금속 또한 칼슘, 마그네슘, 구리 및 그 유사물로부터 유도될 수 있는 것과 같은 2-하전된 종이다. 화학식 VI 또한 할로메틸 리튬 시약 생성의 연속적인 공정에서 그리고 하기 논의될 알데히드와의 반응에서 중간체인 것으로 믿어지는 것을 주목해야 한다.
상기 화학식 I의 아미노 알코올의 제조는 용해된 화합물 뿐만 아니라 광학적 이성질체의 혼합물에도 적용가능하다. 만약 특별한 광학적 이성질체가 바람직하다면 그것은 예컨대 L-페닐알라닌, D-페닐알라닌, L-페닐알라닌올, D-페닐알라닌올, D-헥사히드로페닐알라닌올 및 그 유사물과 같은 출발 물질의 선택에 의해 선별될 수 있고 용해는 중간체 또는 최종 단계에서 발생할 수 있다. 1 또는 2 당량의 장뇌 술폰산, 시트르산, 장뇌산, 2-메톡시페닐아세트산 및 그 유사물과 같은 키랄 보조물질이 본 발명의 화합물의 염, 에스테르 또는 아미드를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물 또는 유도체는 결정화되고 당업자에게 잘 알려진 것과 같은 키랄성 또는 비키랄성 칼럼을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
본 공정의 더한 잇점은 물질들이 중간 산물의 정제 없이 상기 단계를 통해 수행될 수 있다는 것이다. 그러나 만약 정제가 바람직하다면 그 중간체는 순수한 상태로 제조 및 저장 될 수 있다.
여기서 기술된 실용적이고 효율적인 합성이 HIV 프로테아제 저해제의 제조를 위한 대량의 중간체를 제조하기 위해 성공적으로 스케일업 되어왔다. 그것은 멀티킬로그램 제조를 위한 여러 잇점을 제공한다:(1) 그것은 디아조메탄과 같은 위험한 시약의 사용을 필요로 하지 않는다, (2)크로마토그래피에 의한 정제가 필요하지 않다, 그러나 사용될 수는 있다,(3)그것은 빠르고 효율적이다,(4)그것은 값싸고 쉽게 구입할 수 있는 상업적 시약을 이용한다, (5)그것은 만족할 만한 거울상 이성질성 순도를 갖는 알파 아미노 에폭시화물을 제공한다. 구체적으로 본 발명의 공정은 HIV 프로테아제 저해제의 더한 합성을 위한 거울상이성질적으로 깨끗한 중간체의 제조를 위해 필요로 되는 것으로서 거울상 이성질적으로 깨끗한 에폭시화물을 생산한다. 본 발명이 선행 기술의 단계적인 첨가 공정에 비하여 디할로메탄 및 유기금속 시약의 더욱 효율적인 사용을 가능하게 하는 것 또한 기대된다.
신규한 연속적인 인 시츄 합성 공정은 특히 큰 스케일의 멀티킬로그램 제조에 적용할 때 가치 있는 여러 부가적인 잇점을 갖는다. 그것은 잦은 시약의 한 묶음 첨가를 제거하므로 화학자로부터 시간을 덜 요구한다. 그것은 또한 그 반응들을 모니터하는 시간을 덜 요구한다. 본 발명의 연속적인 인 시츄 합성 공정에서 시약의 혼합이 일어나는 반응 용기 또는 용기들 (믹서들)의 온도 조절이 더 작은 용기를 필요로 하기 때문에 더 쉽고 더 저렴하다. 필요하다. 크고, 값비싼 저온 반응장치는 빠르고, 연속적인 알데히드(III) 및 인 시츄 제조된 할로메틸 리튬 시약의 흐름 때문에 필요하지 않다. 온도 조절에 있어서의 개량으로 온도 및 속도에 관해 부가적인 선택을 할 수 있게 됐다.
아미노 에폭시화물을 하기 반응식 II에 기재된 바와 같이 하기 절차를 이용하여 제조하였다.
반응식 II에서 에폭시화물, 키랄 N,N,α-S-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄-아민을 위한 합성을 보여준다. 그 합성은 L-페닐알라닌으로부터 출발한다. 알데히드가 L-페닐알라닌 또는 페닐알린올로부터 세 단계로 제조된다. L-페닐알라닌은 수성 조건하에 벤질 브롬화물을 사용하여 N,N-디벤질아미노산 벤질 에스테르로 변환된다. 벤질 에스테르의 환원이 톨루엔 상의 디이소부틸알루미늄 수화물 (DIBAL-H)을 사용하여 수행될 수 있다. 크로마토그래피에 의한 정제 대신에 그 생성물을 그 반응의 산 (염산)의 동결에 의해 정제되고 그 염산염은 흰색 고체로서 여과되어 제거되고 그 다음 산/염기 추출에 의해 유리된다. 한번의 재결정화 후 화학적으로 그리고 광학적으로 순수한 알코올이 얻어진다. 그렇지 않으면 바람직하게는 그 알코올이 수성 조건하에서 벤질 브롬화물을 사용하여 L-페닐알라닌올의 벤질화에 의해 88% 수율로 한 단계에서 얻어질 수 있다. 알코올의 알데히드로의 산화 또한 스케일 업 동안 더욱 편리한 작동이 가능하도록 변경될 수 있다. 저온에서(매우 발열 반응), 메틸렌 염화물 상에서 옥살일 염화물 및 DMSO를 사용하는 표준 Swern 절차 대신에 삼산화 황-피리딘/DMSO를 사용하여 (Parikh, J., Doering, W., J. Am. Chem. Soc., 89, p. 5505, 1967) 실온에서 편리하게 수행하여 정제가 필요하지 않은 높은 화학적 및 거울상 이성질체 순도를 갖는 바람직한 알데히드의 우수한 산출물을 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬이 클로로요오도메탄 (또는 브로모클로로메탄) 또는 디브로모메탄 및 n-부틸리튬으로부터 약-80℃ 내지 약0℃의 온도 범위에서 알데히드의 존재하에 THF 상에서 인시츄 제조된다. 바람직한 온도는 -60℃ 내지 -10℃이다. 가장 바람직한 반응 온도는 -40℃ 내지 -15℃이다. 이 반응의 생성물이
상기에 보여진 바와 같이 클로로히드린 및/또는 그것의 리튬 염인 것으로 믿어진다. 그 금속 염은 할로메틸 유기금속 시약의 알데히드로의 첨가로부터 얻은 초기 생성물 및 중간체이다. 그것은 또한 할로히드린의 에폭시화물로의 전환에 있어서 중간체이다. 바람직한 클로로히드린 또는 브로모히드린이 TLC 분석에 의해 증명된 대로 형성된다. 실온으로 데운 후 바람직한 에폭시화물이 85:15의 비율 (S:R)로 부분입체선택적으로 형성된다. 그 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 부분입체 이성질적으로 순수한 생성물을 얻을 수 있지만 그것은 정제 없이 직접 더 편리하게 사용된다.
반응식 II는 또한 화합물(9)와 같은 가치있는 유레아 제조의 예를 보여준다. 그 같은 중간체(10)가 실시예 33에서 보여지는 바와 같이 신규하고 가치있는 술폰아미드를 제조하는 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
반응식 III은 페닐알라닌올의 혼합된 보호된 아민을 이용하는 아미노프로필유레아(9)의 제조를 도시하는데 그 BOC는 t-부톡시카르보닐이고 Bn은 벤질이다.
반응식 IV는 황 일리드을 이용하는 아미노 에폭시화물(5)의 대안적인 제조를 도시한다.
아미노프로필유레아(9)는 또한 하기 반응식 V에 개시된 바와 같은 절차를 이용하여 제조되었다.
그 BOC는 t-부톡시카르보닐이고 Bn은 벤질인 반응식 V에서 페닐알라닌알의 혼합된 보호된 아민은 시안화 칼륨과의 반응으로 바람직한 입체이성질의 시아노히드린(12)를 높은 수율로 생성된다. 시아노히드린 반응의 입체특이성에 더하여 이 공정은 그 반응 온도가 -5℃미만이 될 필요가 없기 때문에 더 쉽고 더 저렴한 부가된 잇점을 갖는다.
아미노유레아(9) 또한 하기 반응식 VI에 개시된 바와 같은 절차를 이용하여 제조되었다.
반응식 VI의 절차는 히드록시아미노산의 아민을 위해 단지 하나의 보호 기, BOC를 필요로한다. 이 절차는 벤질의 바람직한 입체화학 및 출발물질에서 확립된 히드록시 기를 갖는 잇점이 있다. 그러므로 키랄성은 부분입체이성질체의 제조로 인한 물질의 결과된 손실을 가지고 도입될 필요가 없다.
상기 반응식은 치환된 1-아미노-2-히드록시-3-(보호된)아미노-4-치환된-부탄디아민의 이소시안산염과의 반응으로 HIV 프로테아제 저해제의 제조에서 핵심 중간체로서 유레아를 생산한다. 예컨대 치환된 1-아미노-2-히드록시-3-(보호된)아미노-4-치환된-부탄디아민의 염화 술포닐로의 처리가 HIV 프로테아제 저해제, 술폰아미드의 합성에 있어서 핵심 중간체를 제공할 것이다.
실시예 1
β-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올
방법 1:
단계 1: L-페닐알라닌의 벤질화
물(500mL)중 L-페닐알라닌(50.0g, 0.302몰), 수산화나트륨(24.2g, 0.605몰) 및 탄산칼륨(83.6g, 0.605몰)을 97℃로 가열하였다. 그런 다음, 벤질브로미드 (108.5mL, 0.605몰)를 서서히 첨가하였다(첨가시간-25분). 혼합물을 질소분위기하에 97℃에서 30분동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 톨루엔(2×250mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물과 브린으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일화하였다. 생성물의 밀도를 다음과 같이 확인하였다. 분석 TLC(10% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)는 Rf치= 0.32에서 주성분은 바람직한 트리벤질화된 화합물, N,N-비스(페닐메틸)-L-페닐알라닌페닐메틸에스테르임을 나타내었다. 이 화합물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 15% 에틸아세테이트/헥산)로 정제할 수 있다. 통상 생성물은 추가의 정제과정없이 다음 단계에서 직접 사용될 수 있을만큼 충분히 순수하다. 1H NMR 스펙트럼은 공보된 문헌과 일치하였다. 1H NMR(CDCl3)∂, 3.00 및 3.14(ABX-시스템, 2H, JAB=14.1Hz, JAX=7.3Hz 및 JBX=5.9Hz), 3.54 및 3.92(AB-시스템, 4H, JAB=13.9Hz), 3.71(t,1H, J=7.6Hz), 5.11 및 5.23(AB-시스템, 2H, JAB=12.3Hz), 및 7.18(m, 20H). EIMS:m/z 434(M-1).
단계 2: N,N-비스(페닐메틸)-L-페닐알라닌페닐메틸에스테르의 DIBAL 환원으로부터 유래된 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올
이전의 반응으로부터의 벤질화된 페닐알라닌페닐메틸에스테르(0.302몰)를 톨루엔(750mL)에 용해시키고 -55℃로 냉각하였다. 톨루엔(443.9mL, 0.666몰)중 DIBAL의 1.5M 용액을 -55 내지 -50℃ 사이의 온도를 유지하기 위한 속도(첨가시간-1시간)로 첨가하였다. 혼합물을 질소분위기하에 20분간 교반시키고 그런다음 메탄올(37mL)을 서서히 첨가하면서 -55℃에서 급냉하였다. 차가운 용액을 차가운(5℃)1.5N HCl 용액(1.8L)에 부었다. 침전된 고체(약 138g)를 여과하여 톨루엔으로 세척하였다. 고체물질을 톨루엔(400mL) 및 물(100mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고 2.5N NaOH(186mL)로 처리하고 그런다음 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 톨루엔층을 수상으로부터 분리하고 물과 브린으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축시켜 부피 75mL(89g)로 하였다. 에틸아세테이트 (25mL) 및 헥산(25mL)을 바람직한 알콜생성물이 결정화되기 시작할때 잔여물에 첨가하였다. 30분후, 더욱 결정화를 진행시키기 위해 추가의 50mL 헥산을 첨가하였다. 고체를 여과하고 50mL 헥산으로 세척하여 34.9g의 첫번째 수확물을 얻었다. 두번째 수확물(5.6g)을 모액을 재여과함으로써 분리하였다. 두개의 수확물을 조합하고 에틸아세테이트(20mL) 및 헥산(30mL)으로부터 재결정하여 L-페닐알라닌으로부터 40% 수율의 40g의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판올을 얻었다. 농축된 모액을 재결정함으로써 추가의 7g(7%)의 생성물을 얻을 수 있다. 생성물 Rf=0.23(10% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)의 TLC; 1H NMR(CDCl3)∂, 2.44 (m, 1H), 3.09(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.48 및 3.92(AB-시스템, 4H, JAB=13.3Hz), 3.52(m, 1H) 및 7.23(m, 15H);[α]D 25 +42.4(c 1.45, CH2Cl2); DSC 77.67℃; C23H25ON에 대한 Anal. Calcd.: C, 83.34; H, 7.60; N, 4.23. : C, 83.43; H, 7.59; N, 4.22.으로 나타남. 키랄 정지상에 대한 HPLC: 시클로본드 I SP 컬럼(250×4.6mm I.D.), 이동상: 메탄올/트리에틸 암모늄 아세테이트 완충액 pH 4.2(58:42, v/v), 0.5ml/분의 유속, 230nm 및 0℃의 온도에서 디텍터로 디텍션. 리텐션 시간: 11.25분., 바람직한 생성물 거울상이성체의 리텐션시간:12.5분.
방법 2:
L-페닐알라닌올의 N,N-디벤질화로부터 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판올의 제조:
L-페닐알라닌올(176.6g, 1.168몰)을 710mL의 물 중 탄산칼륨(484.6g, 3.506몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소분위기하에서 65℃로 가열하였다. 3A 에탄올(305mL)중 벤질브로미드(400g, 2.339몰)의 용액을 60-68℃ 사이의 온도로 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 두개의 상을 갖는 용액을 65℃에서 55분동안 교반한 후 강한 교반과 함께 10℃로 냉각하였다. 오일화된 생성물을 작은 미립자로 고체화하였다. 생성물을 2.0L의 수돗물로 희석하고 5분동안 교반하여 부산물인 무기물을 용해시켰다. 생성물을 감압하에 여과로 분리하고 pH가 7.0이 될 때까지 물로 세척하였다. 얻어진 크루드 생성물을 하룻밤 공기건조시켜 1.1L의 에틸아세테이트/헵탄(부피상 1:10)으로부터 재결정된 세미-건조 고체(407g)를 얻었다. 생성물을 여과로 분리하고(-8℃에서), 1.6L의 차가운(-10℃) 에틸아세테이트/헵탄(부피상 1:10)으로 세척하고 공기건조시켜 mp 71.5-73.0℃, 339g(88% 수율)의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판올을 얻었다. 필요하다면 추가 생성물을 모액으로부터 얻을 수 있다. 다른 분석적 특성은 방법 1에서 설명한 바와 같이 제조된 화합물과 일치하였다.
실시예 2
αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드
방법 1:
βS-2-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판올(200g, 0.604몰)을 트리에틸아민 (300mL, 2.15몰)에 용해시켰다. 혼합물을 12℃로 냉각시키고 DMSO(1.6L)중 삼산화유황/피리딘 착체(380g, 2.39몰)의 용액을 8-17℃의 온도를 유지하기 위한 속도로 추가하였다(추가시간-1.0시간). 반응이 TLC 분석(33% 에틸아세테이트/헥산, 실리카겔)에 의하여 완료되었을 때 1.5시간동안 질소분위기하에 주위온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 냉각시키고 1.6L의 냉수(10-15℃)로 45분에 걸쳐 급냉하였다. 얻어진 용액을 에틸아세테이트(2.0L)로 추출하고, 5% 시트르산(2.0L) 및 브린(2.2L)으로 세척하고 MgSO4(280g)으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 35-40℃에서 로터리 이베포레이터로 제거하고 진공하에 건조시켜 바랜 노란색의 오일 (99.9%)인 198.8g의 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 얻었다. 얻어진 크루드 생성물은 정제과정없이 다음 단계에서 직접적으로 사용될만큼 충분히 순수하였다. 화합물의 분석치는 공보된 문헌과 일치하였다. [α]D 25=-92.9°(c 1.87, CH2Cl2); 1H NMR(400MHz,CDCl3)∂, 2.94 및 3.15(ABX-시스템, 2H, JAB=13.9Hz, JAX=7.3Hz 및 JBX=6.2Hz), 3.56(t, 1H, 7.1Hz), 3.69 및 3.82(AB-시스템, 4H, JAB=13.7Hz), 7.25(m,15H), 및 9.72(s, 1H); (M+1)C23H24NO에 대한 HRMS calcd 330.450, 330.1836으로 나타남. C23H23ON에 대한 Anal. Calcd.: C, 83.86; H, 7.04; N, 4.25. C, 83.64; H, 7.42; N, 4.19로 나타남. 키랄 정지상에 대한 HPLC: (S,S) Pirkle-Whelk-O 1컬럼(250×4.6mm I.D.), 이동상: 헥산/이소프로판올 (99.5:0.5, v/v), 유속: 1.5 ml/분, 210nm에서 UV 디텍터로 디텍션. 바람직한 S-이소머의 리텐션 시간: 8.75분, R-거울상이성체의 리텐션 시간 10.62분.
방법 2:
디클로로메탄(240ml)중 옥살릴클로리드(8.4ml, 0.096몰)의 용액을 -74℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(50ml)중 DMSO(12.0ml, 0.155몰)의 용액을 -74℃의 온도를 유지하기 위한 속도로 서서히 첨가하였다(첨가시간-1.25시간). 혼합물을 5분동안 교반한 후 100ml의 디클로로메탄에 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노] 벤젠-프로판올(0.074몰) 용액을 첨가하였다(첨가시간-20분, 온도.-75℃ 내지 -68℃). 용액을 질소분위기하에 35분동안 -78℃에서 교반하였다. 그런 다음, 트리에틸아민(41.2ml, 0.295몰)을 암모늄염이 침전하자마자 10분(온도. -78 내지 -68℃)에 걸쳐 첨가하였다. 차가운 혼합물을 30분동안 교반하고 물(225ml)을 가하였다. 디클로로메탄층을 수상으로부터 분리하고 물, 브린으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과 및 농축하였다. 잔여물을 에틸아세테이트 및 헥산으로 희석하고 그런다음, 암모늄염을 더욱 제거하기위해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 얻었다. 알데히드를 정제과정없이 계속해서 다음 단계로 옮겼다.
방법 3:
53mg(0.15mmol)의 테트라프로필암모늄과루테늄산염(TRAP)을 1.0g(3.0mmol)의βS-2-[비스(페닐메틸)아미노] 벤젠-프로판올, 0.531g(4.53mmol)의 N-메틸몰핀, 2.27g의 분자체(4A) 및 9.1mL의 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 15ml의 에틸아세테이트에서 현탁시키고, 패드의 실리카겔을 통하여 여과시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켜 바랜 노란색 오일인 약 50%의 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 포함하는 생성물을 얻었다.
방법 4:
4.69mg(0.03mmol)의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유라디칼 (TEMPO), 0.32g(3.11mmol)의 브롬화나트륨, 9.0mL의 에틸아세테이트 및 1.5mL의 물을 9.0mL의 톨루엔 중 1.0g(3.02mmol)의 βS-2-[비스(페닐메틸)아미노] 벤젠-프로판올의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 0.735g(8.75mmol)의 중탄산나트륨 및 8.53mL의 물을 포함하는 5% 가정용 표백제의 수용액 2.87mL를 서서히 25분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 60분동안 교반하였다. 2회의 추가 표백제를(각 1.44mL)씩 첨가하고 10분동안 교반하였다. 두개의 상을 갖는 혼합물을 분리되도록 하였다. 수상을 20mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 25mg의 요오드화칼륨 및 물(4.0mL)을 포함하는 4.0mL의 용액, 10% 수용성 티오황산나트륨용액 20mL 그리고 브린용액으로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 바람직한 생성물인 알데히드, αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드의 적은량을 포함하는 1.34g의 크루드 오일을 얻었다.
방법 5:
삼산화유황 피리딘 착체의 3.0 당량을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2(방법 1)에서 설명한 것과 같은 과정에 이어서 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드를 동등한 수율로 분리하였다.
실시예 3
N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민
방법 1:
테트라히드로퓨란(1.8L) 중 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드 (191.7g, 0.58몰) 및 클로로요오도메탄(56.4mL, 0.77몰)의 용액을 질소분위기하에서 스테인레스 철 반응기내에서 -30 내지 -35℃(-70℃와 같이 더욱 차가운 온도 또한 양호하게 작용하지만 보다 따뜻한 온도가 큰규모의 작동에서는 보다 쉽게 성취된다)로 냉각하였다. 그런다음, 헥산(1.6M, 365mL, 0.58몰) 중 n-부틸리튬의 용액을 온도를 -25℃ 이하로 유지하기위한 속도로 첨가하였다. 첨가후 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 다음의 방법으로 추가의 시약을 첨가하였다: (1) <-25℃에서 추가의 클로로요오도메탄(17mL)에 이어 n-부틸리튬(110mL)을 첨가하였다. 첨가후 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 이를 한번 더 반복하였다. (2) <-25℃에서 추가의 클로로요오도메탄(8.5mL, 0.11몰)에 이어 n-부틸리튬(55mL, 0.088몰)을 첨가하였다. 첨가후 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 이를 5회 반복하였다. (3) <-25℃에서 추가의 클로로요오도메탄 (8.5mL, 0.11몰)에 이어 n-부틸리튬(37mL, 0.059몰)을 첨가하였다. 첨가후 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 이를 한번 더 반복하였다. 외부의 냉각을 멈추고 TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 나타낼 때 혼합물을 4 내지 16시간에 걸쳐 주위온도로 데웠다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 1452g의 16% 염화암모늄용액(1220mL의 물에 232g의 염화암모늄을 용해시켜 제조된)으로 식히고, 온도를 23℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 10분동안 교반하고 유기 및 수층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(2×500mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로퓨란층과 조합하였다. 조합된 용액을 황산마그네슘(220g)으로 건조시키고, 여과하고 65℃에서 로터리 이베포레이터상에서 농축하였다. 갈색의 오일 잔여물을 70℃에서 1시간동안 진공(0.8bar)으로 건조시켜 222.8g의 크루드물질을 얻었다(크루드 생성물 무게는 >100%이었다. 실리카겔상에서 생성물의 상대적인 불안정성으로 인하여 통상 크루드 생성물을 정제과정 없이 다음 단계에서 직접 사용한다). 크루드생성물의 부분입체이성질체 비율을 양성자NMR 에 의해서 결정하였다: (2S)/(2R): 86:14. 이 혼합물에서 소수 및 다수 에폭시드 부분입체이성질체를 tlc 분석(실리카겔, 10% 에틸아세테이트/헥산), Rf=0.29 & 0.32 각각에 의해 특성화하였다. 각각의 부분입체이성질체의 분석샘플을 실리카겔 크로마토그래피(3% 에틸아세테이트/헥산)상에서 정제함으로써 얻고 다음과 같이 특성화하였다:
N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민
1H NMR (400MHz, CDCl3)∂2.49 및 2.51(AB-시스템, 1H, JAB=2.82), 2.76 및 2.77(AB-시스템, 1H, JAB=4.03), 2.83(m, 2H), 2.99 & 3.03(AB-시스템, 1H, JAB=10.1Hz), 3.15(m, 1H), 3.73 & 3.84(AB-시스템, 4H, JAB=14.00), 7.21(m, 15H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3)∂139.55, 129.45, 128.42, 128.14, 128.09, 126.84, 125.97, 60.32, 54.23, 52.13, 45.99, 33.76; C24H26NO(M+1)에 대한 HRMS calcd 344.477, 344.2003으로 나타남.
N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2R-옥시란메탄아민
1H NMR (300MHz, CDCl3)∂2.20(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.97(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.85(AB-시스템, 4H), 7.25(m, 15H). 키랄 정지상의 HPLC: Pirkle-Whelk-O 1컬럼(250×4.6mm I.D.), 이동상: 헥산/이소프로판올 (99.5:0.5, v/v), 유속: 1.5ml/분, 210nm에서 UV 디텍터로 디텍션. (8)의 리텐션시간: 9.38분., (4)의 거울상이성체의 리텐션시간: 13.75분.
방법 2:
테트라히드로퓨란(285ml) 중 크루드알데히드 0.074몰 및 클로로요오도메탄 (7.0ml, 0.096몰)의 용액을 질소분위기하에 -78℃로 냉각하였다. 헥산(25ml, 0.040몰) 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 -75℃에서 온도를 유지하기 위한 속도로 첨가하였다(첨가시간-15분). 첫번째 첨가후, 추가의 클로로요오도메탄(1.6ml, 0.022몰)을 다시 첨가하고, 이어 n-부틸리튬(23ml, 0.037몰)을 가하고, 온도는 -75℃로 유지하였다. 각각의 시약, 클로로요오도메탄(0.70ml, 0.010몰) 및 n-부틸리튬(5ml, 0.008몰)을 -75℃에서 45분에 걸쳐 4회 더 가하였다. 그런 다음 냉각조를 제거하고 용액을 1.5시간에 걸쳐 22℃로 데웠다. 혼합물을 300ml의 포화된 수용성 염화암모늄 용액속에 부었다. 테트라히드로퓨란층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트(1× 300ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 브린으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 농축시켜 갈색의 오일(27.4g)을 얻었다. 생성물을 정제과정없이 다음 단계에서 사용할 수 있었다. 목적한 부분입체이성질체는 연속적 단계에서 재결정함으로써 정제될 수 있다. 생성물을 또한 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다.
방법 3:
테트라히드로퓨란(1.8L) 중 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠프로판알데히드 (178.84g, 0.54몰) 및 브로모클로로메탄(46mL, 0.71몰)의 용액을 질소분위기하에 스테인글레스 철 반응기에서 -30 내지 -35℃(-70℃와 같이 더욱 차가운 온도 또한 양호하게 작용하지만 보다 따뜻한 온도가 큰규모의 작동에서는 보다 쉽게 성취된다)로 냉각하였다. 그런 다음 헥산 중 n-부틸리튬(1.6M, 340mL, 0.54몰)의 용액을 온도를 -25℃로 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 다음의 방법으로 추가의 시약을 첨가하였다: (1) <-25℃에서 추가의 브로모클로로메탄(14mL)에 이어 n-부틸리튬(102mL)을 첨가하였다. 첨가후 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 이를 한번 더 반복하였다. (2) <-25℃에서 추가의 브로모클로로메탄 (7mL, 0.11몰)에 이어 n-부틸리튬(51mL, 0.082몰)을 첨가하였다. 첨가후 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 이를 5회 반복하였다. (3)<-25℃에서 추가의 브로모클로로메탄(7mL, 0.11몰)에 이어 n-부틸리튬(51mL, 0.082몰)을 첨가하였다. 첨가후 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 이를 한번 반복하였다. 외부의 냉각을 멈추고 TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 반응이 완료되었음을 나타낼 때 혼합물을 4 내지 16시간에 걸쳐 주위온도로 데웠다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 1452g의 16% 염화암모늄용액(1220mL의 물에 232g의 염화암모늄을 용해시켜 제조된)으로 식혀 온도를 23℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 10분동안 교반하고 유기 및 수층을 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트 (2×500mL)로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로퓨란층과 조합하였다. 조합된 용액을 황산마그네슘(220g)으로 건조시키고, 여과하고 65℃에서 로터리 이베포레이터상에서 농축하였다. 갈색의 오일 잔여물을 70℃에서 1시간동안 진공 (0.8bar)으로 건조시켜 222.8g의 크루드 물질을 얻었다
방법 4:
반응 온도가 -20℃인 것을 제외하고는 실시예 3(방법 3)에서 설명한 것과 같은 과정. 얻어진 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민은 방법 3의 것보다 순도가 낮은 부분입체이성질체 혼합물이었다.
방법 5:
반응 온도가 -70 내지 -78℃인 것을 제외하고는 실시예 3(방법 3)에서 설명한 것과 같은 과정. 얻어진 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민은 부분입체이성질체 혼합물이며 이는 정제과정없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
방법 6:
디브로모메탄을 클로로요오도메탄 대신으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 3(방법 2)에서 설명한 것과 같은 과정. 실시예 3(방법 2)에서 설명한 반응 및 마무리 과정 후, 바람직한 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란-메탄아민을 분리하였다.
방법 7:
기계적 교반기, 온도계, 첨가깔때기가 설치된 원형 바닥 플라스크에 THF (760ml)에 이어 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판알데히드(76g, 230.7mmol)를 질소하에 넣었다. 용액을 -30℃로 냉각하고 BrCH2Cl(39.7g, 306.8mmol)를 반응혼합물에 채워넣었다. 용액을 5분간 교반하고 온도를 -35+/- 5℃에서 유지하였다. 이 실험에서, n-부틸리튬의 첨가는 디할로메탄 시약의 첨가량을 주기적으로 첨가하는 과정에 연속적이었다. n-BuLi의 첫번째 일부(144ml)를 첨가깔때기를 통하여 반응기에 넣었다. BrCH2Cl의 작은 일부(6ml)를 n-BuLi 첨가를 멈추지않은 채 시린지를 사용하여 재빠르게 반응혼합물에 주입하였다. 44ml의 n-BuLi(연속적 첨가)을 반응혼합물에 넣은 후, 다른 BrCH2Cl의 작은 일부(6ml)를 같은 방법으로 반응혼합물에 옮겼다. 44ml의 n-BuLi을 반응혼합물에 넣은 후, 다시 BrCH2Cl(3ml)에 이어 22ml의 n-BuLi을 반응혼합물에 넣었다. 이러한 연속적 첨가과정을 n-BuLi을 가하는 것을 중단하지 않고 7회 반복하였다. 그런 다음 반응혼합물을 실온으로 데우고 4시간 더 교반하였다. 작은 분취량을 취하여 에폭시드 형성 완료여부를 위해 TLC로 확인하였다. 반응혼합물을 16% NH4Cl(aq)(440ml)로 식혔다. 상분리 후, 유기층을 감압하에 60℃에서 축합하여 목적한 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란-메탄아민을 포함하는 82.2g의 크루드 오일을 얻었다.
방법 8:
기계적 교반기, 온도계가 설치된 원형바닥 플라스크에 THF(220ml)에 이어 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판알데히드(25g, 75.9mmol)를 질소하에 넣었다. 그런 다음 용액을 -35℃로 냉각하고 BrCH2Cl(5.7ml, 87.7mmol)을 반응혼합물에 채워넣었다. 용액을 5분동안 교반하고 온도를 -35 +/-5℃로 유지하였다. 브로모클로로메틸렌(BrCH2Cl)(6.8ml) 및 1.6M n-BuLi(104.2ml)를 각각 0.16ml/분 및 2.5ml/분의 첨가속도로 시린지 펌프로 거의 동시에 반응기에 주입하였다. 첨가가 완료된 후, 반응혼합물을 실온으로 데우고 4시간동안 교반하였다. 얻어진 반응혼합물을 16% NH4Cl(aq)(190ml)로 식히고 얻어진 상을 분리하였다. 유기층을 물(190ml)로 세척하고 그런다음 감압하에 60℃에서 축합하였다. 나머지 오일을 톨루엔(30ml×2)으로 공비시켜 27.14g의 크루드 오일을 얻었다. HPLC분석은 40.2wt%의 목적한 N,N,aS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란-메탄아민(41.8%수율)을 나타내었다.
방법 9:
기계적 교반기, 테플론 아우트렛 라인 및 온도계가 갖추어진 원형 바닥 플라스크에 THF(500ml)에 이어 αS-[비스(페닐메틸)아미노]벤젠-프로판알데히드(10g, 30.4mmol)를 질소하에 넣었다. 그런 다음 BrCH2Cl(5ml, 76.9mmol)을 반응기에 채워넣고 용액을 실온에서 5분동안 교반하였다. 반응기 A의 테플론 아우트렛을 약 -30℃에서 냉각조에 담그어진 정적혼합기에 연결하였다. 기계적 교반기, 테플론 인렛 라인 및 온도계가 설치된 분리플라스크를 정적혼합기의 아우트렛에 연결하였다. 첫번째 플라스크 내의 알데히드/BrCH2Cl/THF 용액을 21ml/분의 속도로 Teflon 라인을 통하는 정적혼합기를 통해 공급하였다. 동시에, n-BuLi(1.6M)(약 42ml)를 1.8ml/분의 속도로 시린지펌프로 정적혼합기에 주입하였다. 정적혼합기로부터 반응혼합물을 두번째 반응기에서 교반하고 즉시 실온으로 데웠다. 클로로히드린이 에폭시드로 전환된 후, 반응혼합물을 16% NH4Cl(aq)(150ml)로 식혔다. 유기층을 H2O(150ml)로 세척하고난 후 농축하였다. 잔여물을 톨루엔으로 공비하여 11.06g의 갈색 크루드 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란-메탄아민을 얻었다. HPLC 분석은 52.3wt%의 목적한 에폭시드 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란-메탄아민(55.48% 수율)을 나타내었다.
실시예 3A
테트라히드로퓨란(1900L) 중 알데히드 3(190Kg; 576몰) 및 클로로요오도메탄 (48.8L; 751몰)의 용액을 스테인레스 철 반응기내에서 -40 내지 -45℃로 냉각하였다. 헥산 중 n-부틸리튬용액(1.6M, 244Kg)을 -30℃이하의 온도로 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 추가의 시약을 다음의 방법으로 수행하였다: (1) 추가의 클로로요오도메탄(15.2L)에 이어 n-부틸리튬(73.3Kg)을 <-30℃에서 가하였다. 첨가 완료후 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분동안 교반하였다. 이를 3회 반복하였다. HPLC에 의하여 과정 제어를 위한 샘플을 취하였다. 알데히드 함량이 5% 미만일 때 클로로히드린 반응은 완료된것으로 간주된다. 반응혼합물을 주위온도로 데우고 HPLC 또는 TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/헥산)가 에폭시화 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 적어도 2시간동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 5℃로 냉각하고 16% 염화암모늄용액 (1092L)으로 식혔다. 25℃ 이하의 온도에서 30분동안 교반을 유지한 후, 층을 분리하였다. 유기상을 물(825L)로 추출하였다. 상분리 후, 유기상을 최소한의 교반가능한 부피까지 진공하에 60℃에서 농축하였다. 그런 다음 톨루엔(430L)을 반응기에 첨가하고 증발시켜 최소한의 교반가능한 부피로 하였다. 이 과정을 두 번 반복하여 갈색 오일의 잔여물 4(크루드 생성물 무게는 >100% 수율이었다)를 얻었다.
이러한 크루드 오일의 생성혼합물의 조성을 HPLC(컬럼, Partisil 5(제조업자, 왓트만); 250mm×4.6mmi.d., 5㎛ 입자크기; 이동상, 헥산/메틸 터트-부틸 에테르, 95:5(v/v); 유속, 1.0mL/분 ; 215nm에서 UV 디텍터 ; 알코올의 리텐션시간=6.5분; 바람직하지 않은 에폭시드의 리텐션시간 =9.5분; 바람직한 에폭시드의 리텐션시간= 10.5분)로 분석하였다. 크루드 생성물은 이 지점에서 약 55%의 바람직한 에폭시드를 포함하였다. 생성물의 광학적순도는 >99.9%으로 결정되었다. NMR과 같은 다른 분석자료는 공보된 문헌과 일치하였다. 얻어진 오일을 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 4
3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올
이소프로판올(2.7L)(또는 에틸아세테이트) 중 실시예 3으로부터의 크루드 N,N,αS-트리스(페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민(388.5g, 1.13몰)의 용액에 이소부틸아민(1.7kgm, 23.1몰)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 25℃ 에서 30℃로 올렸다. 용액을 82℃로 가열하고 이 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. 따뜻한 용액을 65℃에서 감압하에 농축하였다. 갈색오일의 잔여물을 3-L 플라스크에 옮기고 진공 (0.8mmHg)에서 16시간동안 건조시켜 크루드 생성물로서 450g의 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올을 얻었다. 생성물을 정제과정없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 바람직한 다수 부분입체이성질체 생성물의 분석 샘플을 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 크루드 생성물의 적은 샘플을 정제함으로써 얻었다. Tlc 분석: 실리카겔, 40% 에틸아세테이트/헥산 ; Rf=0.28; HPLC 분석: 울트라스피어 ODS 컬럼, 25% 트리에틸아민-/인산 완충액 pH 3/아세토니트릴, 유속 1mL/분, UV 디텍터; 리텐션시간 7.49분; C28H37N20(M+1)에 대한 HRMS calcd 417.616, 417.2887로 나타남.
소수 부분입체이성질체 생성물, 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 분석 샘플을 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 크루드 생성물의 적은 샘플을 정제함으로써 얻었다.
실시예 5
3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(3-메틸부틸)아미노-4-페닐부탄-2R-올
실시예 4와 동등한 수율로 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(3-메틸부틸)아미노-4-페닐부탄-2R-올 및 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(3-메틸부틸)아미노-4-페닐부탄-2S-올을 제조하기 위해 이소부틸아민 대신 이소아밀아민을 사용하여 실시예 4와 같이 하였다. 크루드 아민을 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 6
N-[3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소
테트라히드로퓨란(6L)(또는 에틸아세테이트) 중 실시예 4로부터 크루드 3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올(446.0g, 1.1몰)의 용액을 8℃로 냉각하였다. t-부틸 이소시아네이트(109.5g, 1.1몰)를 10-12℃사이의 온도를 유지하기 위한 속도로 첨가깔때기로부터의 아민용액에 첨가하였다(첨가시간은 10분이었다). 외부냉각을 멈추고 30분 후 반응물을 18℃로 데웠다. 용액을 진공을 사용하여 테플론 튜브를 통해 반응기로부터 로터리 이베포레이터 플라스크(10L)에 직접 옮기고 농축시켰다. 용매를 증류시키기 위해 요구되는 2시간동안 플라스크를 50℃ 수조에서 가열하였다. 갈색 잔여물을 에틸아세테이트(3L)에서 용해시키고, 5% aq 시트르산 용액(1×1.2L), 물(2×500mL), 브린(1×400mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여 여과시켰다. 생성물 용액의 부피를 50℃에서 로터리 이베포레이터상에서 2시간에 걸쳐 671mL로 감소시켰다. 농축물을 교반하고 1.6L의 헥산으로 희석하였다. 혼합물을 12℃로 냉각하고 15시간동안 교반하였다. 생성물 결정을 여과로 분리하고 10% 에틸아세테이트/헥산(1×500mL), 헥산 (1×200mL)으로 세척하고, 1시간동안 50℃에서 진공(2mm)으로 건조하여 248g의 N-[3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소를 얻었다. 모액 및 세척물을 조합하여 로터리 이베포레이트상에서 농축하여 270g의 갈색오일을 얻었다. 이 물질을 50℃에서 에틸아세테이트(140mL)로 용해시키고 헥산(280mL)으로 희석하고 첫번째 수확물 (20mg)의 결정으로 씨드하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉가하고 1시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 10% 에틸아세테이트/헥산(1×200mL)으로 세척하고 1시간동안 50℃에서 진공(2mm)으로 건조시켜 두번째 수확물(총수율 49% )로서 55.7g의 11을 얻었다. Mp 126℃; [α]D25=-59.0℃ (c=1.0, CH2Cl2), TLC: Rf 0.31(실리카겔, 25% 에틸아세테이트/헥산).
이전의 실험에서 소수 부분입체이성질체, N-[3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노] -2S-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소의 분석샘플을 실리카겔 크로마토그래피(10-15% 에틸아세테이트/헥산)로 분리하고 특성화하였다.
실시예 7
N-[3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(3-메틸프로필)요소
실시예 5로부터 크루드 생성물을 실시예 6의 방법에 따라 t-부틸이소시아네이트와 반응시켜 N-[3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)요소 및 N-[3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2S-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)요소를 실시예 6과 동등한 수율로 제조하였다.
실시예 8
N-[3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소
실시예 6으로부터의 N-[3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소(125.77g, 0.244몰)을 에탄올 (1.5L)(또는 메탄올)에 용해시키고 탄소상의 20% 수산화팔라듐(18.87g)(또는 탄소상의 4% 팔라듐)을 질소하에 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 8시간동안 60psi의 수소분위기하에 주위온도에서 교반하였다. 촉매를 여과함으로써 제거하고 여과물을 농축하여 무색 오일인 85g의 N-[3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소를 얻었다.
실시예 9
N-[3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)요소
실시예 7로부터의 N-[3S-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)요소를 실시예 8의 방법에 다라서 수소화하여 실시예 8과 동등한 수율로 N-[3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)요소를 제조하였다.
실시예 10
N-벤질-L-페닐알라닌올
방법 1:
L-페닐알라닌올(89.51g, 0.592몰)을 불활성 분위기하에 375mL의 메탄올에 용해시키고, 35.52g(0.592몰)의 결정 아세트산 및 50mL의 메탄올에 이어 100mL의 메탄올 중 62.83g(0.592몰)의 벤즈알데히드용액을 첨가하였다. 혼합물을 약 15℃로 냉각하고 700mL의 메탄올 중 134.6g(2.14몰)의 소듐시아노보로하이드리드 용액을 약 40분이 지나서 가하고 온도를 15℃와 25℃사이의 온도로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 1L의 2M 수산화암모늄 용액과 2L의 에테르 사이에 나누었다. 에테르층을 1L의 1M 수산화암모늄 용액, 500mL의 물로 두번, 500mL의 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 1시간동안 건조하였다. 에테르 층을 여과하고 감압하에 농축하고 크루드 고체 생성물을 110mL의 에틸아세테이트 및 1.3L의 헥산으로 재결정하여 백색 고체인 115g(81% 수율)의 N-벤질-L-페닐아라닌올을 얻었다.
방법 2:
L-페닐알라닌올(5g, 33mmol) 및 3.59g (33.83mmol)의 벤즈알데히드를 Parr 쉐이커에서 불활성 분위기하에 3A 에탄올로 용해시키고 혼합물을 2.7시간동안 60℃로 데웠다. 혼합물을 약 25℃로 냉각하고 0.99g의 5% 탄소상의 플라티늄을 첨가하고 혼합물을 10시간동안 40℃에서 60psi의 수소로 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 생성물을 감압하에 농축하여 크루드 고체 생성물을 150mL의 헵탄으로 재결정하여 백색고체인 3.83g(48% 수율)의 N-벤질-L-페닐알라닌올을 얻었다.
실시예 11
N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올
실시예 10으로부터의 N-벤질-L-페닐알라닌올(2.9g, 12mmol)을 3mL의 트리에틸아민에 용해시키고 27mL의 메탄올 및 5.25g(24.1mmol)의 디-터트-부틸 디카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 35분동안 60℃로 데우고 감압하에 농축하였다. 잔여물을 150mL의 에틸아세테이트로 용해시키고 10mL의 차갑고(0-5℃), 묽은 염산(pH 2.5 내지 3), 15mL의 물, 10mL의 브린으로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압하에 농축시켰다. 크루드생성물 오일을 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 에틸아세테이트:헥산, 12:3)로 정제하여 3.98g(97% 수율)의 무색 오일을 얻었다.
실시예 12
N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알
방법 1:
2.8mL의 톨루엔 중 실시예 11으로부터의 0.32g(0.94mmol)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올 용액에 2.4mg(0.015mmol)의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유라디칼(TEMPO), 0.1g(0.97mmol)의 소듐브로미드, 2.8mL의 에틸아세테이트 및 0.34mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 0.23g(3.0mL, 2.738mmol)의 중탄산나트륨을 포함하는 4.2mL의 5% 가정용 표백제의 수용성 용액을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 0℃에서 교반하였다. 표백제를 세번 더 첨가(각각 0.4mL)한데 이어 모든 원료를 써버리기 위해 각각의 첨가 후 10분동안 교반하였다. 두 개의 상을 갖는 혼합물을 분리하였다. 수층을 8mL의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 0.075g의 요오드화칼륨, 중황산나트륨 (0.125g) 및 물(1.1mL)을 포함하는 1.25mL의 용액, 1.25mL의 10% 수용성 티오황산나트륨용액, 1.25mL의 pH7 인산완충액 및 1.5mL의 브린용액으로 세척하였다.
유기용액을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 0.32g (100% 수율)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알을 얻었다.
방법 2:
3.8mL(27.2mmol)의 트리에틸아민 중 실시예 11로부터의 2.38g(6.98mmol)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌올의 용액에 17mL의 디메틸술폭시드 중 4.33g(27.2mmol)의 삼산화유황 피리딘 착체의 용액을 10℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 데우고 한 시간동안 교반하였다. 물(16mL)을 첨가하고 혼합물을 20mL의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 20mL의 5% 시트르산, 20mL의 물, 20mL의 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 2.37g(100% 수율)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알을 얻었다.
실시예 13
N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민
방법 1:
35mL의 THF 중 실시예 12로부터의 2.5g(7.37mmol)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 및 0.72mL의 클로로요오도메탄의 용액을 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 7.42mmol)의 용액 4.64mL을 서서히 가하고 온도를 -70℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 -70 내지 -75℃ 사이의 온도에서 10분동안 교반하였다. 두개의 첨가 일부인 0.22mL의 클로로요오도메탄 및 1.4mL의 n-부틸리튬을 연속적으로 첨가하고 각각의 첨가 후 혼합물을 -70 내지 -75℃ 사이의 온도에서 10분동안 교반하였다. 0.11mL의 클로로요오도메탄 및 0.7mL의 n-부틸리튬의 네 개의 추가 일부를 연속적으로 가하고 혼합물을 각각의 첨가 후 혼합물을 -70 내지 -75℃ 사이의 온도에서 10분동안 교반하였다. 혼합물을 3.5시간동안 실온으로 데웠다. 생성물을 24mL의 얼음-냉수로 5℃ 이하에서 급냉하였다. 두 상을 갖는 층을 분리하고 수층을 30mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 10mL 물, 10mL 브린으로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 2.8g의 노란 크루드 오일을 얻었다. 이 크루드 오일(>100% 수율)은 부분입체이성질체 에폭시드 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민의 혼합물이다. 크루드 혼합물을 정제과정없이 다음 단계에서 직접 사용한다.
방법 2:
45mL의 아세토니트릴 중 2.92g(13.28mmol)의 요오드화 트리메틸술폭소늄의 현탁액에 1.49g(13.28mL)의 포타슘 t-부톡시드를 첨가하였다. 18mL의 아세토니트릴 중 실시예 12로부터의 3.0g(8.85mmol)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알의 용액을 가하고 혼합물을 한시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 150mL의 물로 희석하고 200mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고 100mL 물, 50mL 브린으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 3.0g의 노란 크루드 오일을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (추출용매로서 에틸아세테이트/헥산: 1:8)로 정제하여 1.02g(32.7% 수율)의 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸) -N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민 혼합물을 얻었다.
방법 3:
18mL의 아세토니트릴 중 0.90g(4.42mmol)의 요오드화 트리메틸술포늄 현탁액에 0.495g(4.42mmol)의 포타슘 t-부톡시드를 첨가하였다. 7mL의 아세토니트릴 중 실시예 12로부터의 1.0g(2.95mmol)의 N-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-페닐알라닌알 용액을 가하고 혼합물을 한 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 80mL의 물로 희석하고 80mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고 100mL 물, 30mL 브린으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 1.04g의 노란색 크루드오일을 얻었다. 크루드생성물은 두 개의 부분입체이성질체 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민 및 N,αS-비스(페닐메틸) -N-(t-부톡시카르보닐)-2R-옥시란메탄아민 혼합물이었다.
실시예 14
3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올
0.98mL의 이소프로판올 중 실시예 13으로부터의 500mg(1.42mmol)의 크루드 에폭시드의 용액에 0.71mL(7.14mmol)의 이소부틸아민을 넣었다. 혼합물을 1.5시간동안 85℃ 내지 90℃에서 환류로 데웠다. 혼합물을 감압하에 농축하여 생성물 오일을 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 클로로포름:메탄올, 100:6)로 정제하여 330mg의 무색 오일인 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올을 얻었다(54.5%). 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2S-올 또한 분리하였다. 정제된 N,αS-비스(페닐메틸)-N-(t-부톡시카르보닐)-2S-옥시란메탄아민을 원료로 사용하였을 때, 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올을 정제 후 크로마토그래피에 의해 86% 수율로 분리하였다.
실시예 15
N-[3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소
5mL의 THF 중 실시예 14로부터의 309mg(0.7265mmol)의 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 용액에 0.174mL(1.5mmol)의 t-부틸이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 생성물을 감압하에 농축하여 350mg(92% 수율)의 백색고체 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 에틸아세테이트 /헥산: 1:4)로 정제하여 백색 고체인(85.3% 수율) 324mg의 N-[3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소를 얻었다.
실시예 16
3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴
125mL의 THF 중 실시예 12로부터의 7.0g(20.65mmol)의 N-(t-부톡시카르보닐) -N-벤질-L-페닐알라닌알의 용액을 -5℃로 냉각하였다. 68mL 물 중 12.96g의 중아황산나트륨의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하고 온도를 5℃이하로 유지하였다. 추가의 중아황산나트륨 1.4g을 가하고 혼합물을 또 다른 2시간동안 교반하였다. 시안화나트륨 (3.3g, 82.56mmol)을 0 내지 5℃에서 중아황산 생성물에 넣고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 두 상의 혼합물을 150mL의 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층을 100mL의 에틸아세테이트로 각각 두번 추출하였다. 조합된 유기층을 30mL 물로 2회, 25mL 브린으로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 7.5g(두 부분입체이성질체의 100% 크루드 수율)의 크루드 오일을 얻었다. 크루드 오일을 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 에틸아세테이트:헥산, 1:4)로 정제하여 5.725g (76% 수율)의 다수의 후 추출 부분입체이성질체인 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴과 0.73g(9.6% 수율)의 소수 부분입체이성질체인 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부티로니트릴을 얻었다. 시아노히드린의 두 이성체의 조합된 수율은 85.6%이다.
실시예 17
3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-아미노-4-페닐부탄-2R-올
4mL의 THF 중 실시예 16으로부터의 205.5mg(0.56mmol)의 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴의 용액에 THF 중 보란(borane)의 용액 2.4mL(1.0M, 4mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 추가로 THF 중 보란 1.4mL를 넣고 혼합물을 또 다른 30분동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 2.0mL의 냉수(0-5℃)를 서서히 가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 생성물을 30mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고 4mL 물, 4mL 브린으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 200mg의 백색 고체(96.4% 수율)인 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-아미노-4-페닐부탄-2R-올을 얻었다.
실시예 18
3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올
40mL의 메탄올 중 실시예 17로부터 2.41g(6.522mmol)의 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-아미노-4-페닐부탄-2R-올의 용액에 0.592mL (6.522mmol)의 이소부티르알데히드 및 0.373mL(6.522mmol)의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드리드(1.639g, 26mmol)를 넣고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 생성혼합물을 감압하에 농축하고 150mL의 에틸아세테이트 및 50mL의 1.5M 수산화암모늄 사이에 나누었다. 유기층을 20mL 물로 2회, 20mL 브린으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 노란 오일을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 클로로포름:메탄올, 100:6)로 정제하여 무색오일(88.8% 수율)인 2.326g의 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올을 얻었다.
실시예 19
N-[3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소
5mL의 THF 중 실시예 18로부터의 309mg(0.7265mmol)의 3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 용액에 0.174mL(1.5mmol)의 t-부틸이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 감압하에 농축하여 350mg(92% 수율)의 백색 크루드 고체 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 에틸아세테이트/헥산 1:4)로 정제하여 백색고체(85.3%)인 324mg의 N-[3S-[N-(t-부톡시카르보닐) -N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소를 얻었다.
실시예 20
N-[3S-[N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소
5.0mL의 THF 중 실시예 19로부터의 210mg(0.4mmol)의 N-[3S-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소의 용액에 5mL의 4N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체인 200mg(100%)의 N-[3S-[N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소를 얻었다.
실시예 21
N-[3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소
7mL의 3A 에탄올 중 실시예 20 으로부터의 200mg(0.433mmol)의 N-[3S-[N-(페닐메틸)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소의 용액에 0.05g의 20% 카본상의 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 1.8시간동안 40℃에서 5psi로 수소화하고 이어서 22시간동안 실온에서 60psi로 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용매 및 부산물을 감압하에 제거하여 백색고체인 150mg(93.4% 수율)의 N-[3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소를 얻었다.
실시예 22
3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올
50mL의 THF 중 1g(3.39mmol)의 2S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-1S-히드록시-3-페닐부탄산(일본, 니폰 가야쿠로부터 시중에서 입수가능한)의 용액에 50mL의 보란-THF 착체(액체, THF 중 1.0M)를 넣고 온도를 5℃이하로 유지하였다. 반응혼합물을 실온으로 데우고 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 20mL의 물을 서서히 가하여 과잉의 BH3를 없애고 생성혼합물을 식혀 온도를 12℃ 이하로 유지하였다. 식힌 혼합물을 20분동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 생성혼합물을 60mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고 20mL의 물, 25mL의 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 감압하에 농축하여 1.1g의 크루드 오일을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 클로로포름/메탄올, 10:6)로 정제하여 백색고체인 900mg(94.4% 수율)의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노 -4-페닐부탄-1,2R-디올을 얻었다.
실시예 23
3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술포네이트
13mL의 피리딘 중 실시예 22로부터의 744.8mg(2.65mmol)의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-4-페닐부탄-1,2R-디올의 용액에 914mg의 톨루엔술포닐 클로리드를 한 일부로 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 5시간동안 교반하였다. 6.5mL의 에틸아세테이트 및 15mL의 5% 수용성 중탄산나트륨 용액의 혼합물을 반응혼합물에 넣고 5분동안 교반하였다. 생성혼합물을 50mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고 15mL의 물, 10mL의 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 감압하에 농축하여 약 1.1g의 노란 덩어리 고체를 얻었다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 에틸아세테이트/헥산 1:3)로 정제하여 백색고체인 850mg(74% 수율)의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술포네이트를 얻었다.
실시예 24
3S-[N-t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올
0.143mL의 이소프로판올 중 실시예 23으로부터의 90mg(0.207mmol)의 3S-(N-t-부톡시카르보닐)아미노-2R-히드록시-4-페닐부트-1-일 톨루엔술포네이트 용액에 0.103mL(1.304mmol)의 이소부틸아민을 넣었다. 혼합물을 80 내지 85℃로 데우고 1.5시간동안 교반하였다. 생성혼합물을 40 내지 50℃에서 감압하에 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 클로로포름/메탄올, 10:1)로 정제하여 백색 고체인 54.9mg(76.8% 수율)의 3S-[N-t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올을 얻었다.
실시예 25
N-[3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소
5mL의 에틸아세테이트 중 실시예 24로부터의 0.1732g(0.516mmol)의 3S-[N-t-부톡시카르보닐)아미노]-1-(2-메틸프로필)아미노-4-페닐부탄-2R-올의 용액에 1.62mL(12.77mmol)의 t-부틸이소시아네이트를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 생성물을 감압하에 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(추출용매로서 클로로포름/메탄올, 100:1.5)로 정제하여 백색 고체인 96mg(42.9% 수율)의 N-[3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소를 얻었다.
실시예 26
N-[3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소
1mL의 메탄올 중 실시예 25로부터의 10mg(0.023mmol)의 N-[3S-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소 용액에 0℃에서 1.05mL의 메탄올 중 4M 염화수소를 첨가하고 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 5mL의 메탄올에 용해시키고 감압하에 농축하였다. 이 조작을 3회 반복하여 생성물로부터 물을 제거한 후, 백색고체인 8.09mg(95.2% 수율)의 N-[3S-아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(2-메틸프로필)요소 히드로클로리드 염을 얻었다.
실시예 27
3S-(N,N-디벤질)아미노-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴에테르
740mL의 무수염화메틸렌 중 24.33g(73.86mmol)의 2S-(N,N-디벤질)아미노-3-페닐프로판알 용액에 11.8mL(8.8g, 88.6mmol)의 트로메틸시릴시아니드에 이어 19.96g(88.6mmol)의 무수브롬화아연을 질소분위기하에 20℃에서 첨가하였다. -15℃ 에서 4시간 및 실온에서 18시간 후, 감압하에 용매를 제거하고, 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 브린으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하여 각각 3S-(N,N-디벤질)아미노-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴에테르, m/e=429(M+H) 및 3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴 에테르의 95:5 혼합물로 확인된 31.3g의 갈색 오일을 얻었다.
실시예 28
3S-(N,N-디벤질)아미노-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴
40mL의 메탄올 중 실시예 27로부터의 10.4g(24.3mmol)의 3S-(N,N-디벤질)아미노-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴에테르 및 3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴에테르 95:5 크루드 혼합물 용액을 220mL의 1N 염산에 강한 교반과 함께 첨가하였다. 얻어진 고체를 수집하고 에틸아세테이트에 용해시키고 수용성 중탄산나트륨, 브린으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 8.04g의 크루드 생성물을 얻었다. 이를 에틸아세테이트 및 헥산으로 재결정하여 순수한 3S-(N,N-디벤질)아미노-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴 m/e=357(M+H)를 얻었다.
실시예 29
3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸아민
방법 1:
20mL의 무수디에틸에테르 중 실시예 27로부터의 20.3g(47.3mmol)의 3S-(N,N-디벤질)아미노-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴에테르 및 3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴에테르 95:5 크루드 혼합물 용액을 디에틸에테르 중 71mL(71mmol)의 1M 수소화알루미늄리튬 용액에 환류에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 1시간동안 환류시키고 0℃로 냉각하고 2.7mL의 물, 2.7mL의 15% 수용성 수산화나트륨, 8.1mL의 물을 조심스럽게 가하면서 식혔다. 얻어진 고체를 여과로 제거하고 여과물을 물, 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 13.8g의 크루드 물질을 얻었으며, 이를 테트라히드로퓨란 및 이소옥탄으로 재결정하여 10.6g의 3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸아민, mp 46-49℃, m/e=361(M+H)를 얻고, 이는 약 2%의 3S-(N,N-디벤질)아미노-2S-히드록시-4-페닐부틸아민으로 오염되었다.
방법 2:
톨루엔 중 15.6mL(60.4mmol)의 70% 소듐 비스(메톡시에톡시)알루미늄 하이드리드에 15mL의 무수톨루엔을 넣고 0℃로 냉각 후, 10mL의 무수톨루엔 중 실시예 27로부터의 20.0g(46mmol)의 3S-(N,N-디벤질)아미노-2S-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴에테르 및 3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부티로니트릴, O-트리메틸시릴에테르 95:5 크루드 혼합물 용액을 온도가 15℃ 이하로 유지되기 위한 속도로 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 후, 반응물을 200mL의 5% 수용성 수산화나트륨을 조심스럽게 가하면서 급냉하였다. 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 5% 수산화나트륨, 소듐 타르트레이트 용액, 브린으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 16.6g의 크루드 생성물을 얻었으며, 이를 HPLC로 검정하여 87%의 3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸아민을 함유하는 것으로 나타났다.
실시예 30
N-[3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)요소
단계 1: 4.6mL의 에탄올 중 실시예 29로부터의 1.0g(2.77mmol)의 3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸아민 용액에 0.3mL(0.24g, 2.77mmol)의 이소발레르알데히드를 첨가하였다. 실온에서 약 1시간 후, 에탄올을 감압하에 제거하고, 4mL의 에틸아세테이트를 가하고 용액을 질소로 정화하였다. 용액에 360mg의 5% 카본상 플라티늄 촉매를 가하고, 용액을 40psig의 수소로 정화하고 그런 다음 20시간동안 40psig의 수소하에 유지하였다. 용액을 질소로 정화하고 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 감압하에 제거하여 473mg의 크루드 생성물을 얻었다.
단계 2: 단계 A로부터의 크루드 생성물을 5.4mL의 에틸아세테이트에 용해시키고 109mg(1.1mmol)의 터셔리-부틸 이소시아네이트를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 용액을 5% 시트르산, 브린으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 470mg의 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 에틸아세테이트 및 이소옥탄으로 재결정하여 160mg의 N-[3S-(N,N-디벤질)아미노-2R-히드록시-4-페닐부틸]-N'-(1,1-디메틸에틸)-N-(3-메틸부틸)요소, mp 120.4-121.7℃, m/e=530(M+H)을 얻었다.
실시예 31
1,3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로리드의 제조
방법 1:
4.25g의 무수 N,N-디메틸포름아미드 용액에 7.84g의 술퓨릴클로리드를 첨가하고, 그러자 고체가 형성되었다. 15분간 교반 후, 6.45g의 1,3-벤조디옥솔을 가하고, 그런 다음 혼합물을 2시간동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각하고 얼음물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 흑색 오일인 7.32g의 크루드 물질을 얻었다. 이를 20% 염화메틸렌/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 1.9g의 (1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐클로리드를 얻었다.
방법 2:
기계적 교반기, 냉각 콘덴서, 가열맨틀 및 등압적하깔때가 갖추어진 22리터 원형바닥 플라스크에 삼산화유황 DMF 착체(2778g, 18.1몰)를 가하였다. 디클로에탄 (4리터)을 가하고 교반을 시작하였다. 1,3-벤조디옥솔(1905g, 15.6몰)을 5분에 걸쳐 적하깔때기를 통해 첨가하였다. 온도를 75℃로 올리고 22시간 정치하였다(NMR에 의하면 9시간 후 반응이 완료되었다). 반응물을 26℃로 냉각하고 온도를 40℃이하로 유지하기 위한 속도로 옥살릴클로리드 (2290g, 18.1몰)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간동안 67℃로 가열하고 이어 얼음조에서 16℃로 냉각하였다. 온도를 20℃ 이하로 유지하기 위한 속도로 반응물을 물(5l)로 급냉하였다. 물을 다 첨가한 후, 혼합물을 10분동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(5l)로 다시 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘(500g)으로 건조하고 건조제를 제거하기 위해 여과하였다. 용매를 50℃에서 진공하에 제거하였다. 얻어진 따뜻한 액체를 고체가 형성되기 시작하는 시간에 냉각하였다. 한 시간 후, 고체를 헥산(400mL)으로 세척하고 여과하고 건조하여 바람직한 술포닐클로리드(2823g)를 제공하였다. 헥산 세척물을 농축하고 얻어진 고체를 400mL 헥산으로 세척하여 추가의 술포닐클로리드(464g)를 제공하였다. 총수율은 3287g(1,3-벤조디옥솔을 기준으로 95.5%)이었다.
방법 3:
참고문헌으로 포함된 EP 583960 에 개시되어 있는 과정에 따라 1,4-벤조디옥산-6-술포닐클로리드를 제조하였다.
실시예 32
1-[N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)-아미노]-3(S)-[비스(페닐메틸)아민]-4-페닐-2(R)-부탄올의 제조
방법 1:
기계적 교반기를 갖춘 5000mL, 3구 플라스크에 N-[3(S)-[N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐브틸]-N-이소부틸아민·옥살산염(WO 96/22275) 및 1,4-디옥산(2000mL)를 넣었다. 그 후 물 중(250mL) 탄산칼륨용액(241.9g, 1.75몰)을 첨가하였다. 얻어진 이질화 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 이어 1,4-디옥산(250mL)에 용해된 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐클로리드(162.2g, 0.735몰)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(1000mL) 및 물(500mL)을 반응기에 채우고 1시간동안 교반을 계속하였다. 수층을 분리하고 에틸아세테이트(200mL)로 다시한번 추출하였다. 조합된 에틸아세테이트층을 25% 브린용액(500mL)로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 및 에틸아세테이트(200mL)로 황산마그네슘을 세척한 후, 여과물중 용매를 감압하에 제거하여 점성의 노란 발포체 오일(440.2g, 105% 수율)인 바람직한 술포아미드를 얻었다. HPLC/MS(전기분무)(m/z 601[M+H]+].
실시예 33
1-[N-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노]-3(S)-아미노-4-페닐-2(R)-부탄올·메탄술폰산염의 제조
방법 1:
크루드 1-[N-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노]-3(S)-[비스(페닐메틸)아미노]-4-페닐-2(R)-부탄올(6.2g, 0.010몰)을 메탄올(40mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 메탄술폰산(0.969g, 0.010몰) 및 물(5mL)을 용액에 첨가하였다. 카본상 20% Pd(OH)2 (255mg, 50% 함수량)를 포함하는 500mL Parr 수소화 보틀에 혼합물을 두었다. 보틀을 하이드로지네이터에 두고 질소로 5회 및 수소로 5회 정화하였다. 반응물을 35℃에서 63PSI 수소압력으로 18시간동안 계속 진행시켰다. 추가로 촉매(125mg)를 넣고 정화 후, 수소화를 다시 20시간동안 계속하였다. 혼합물을 메탄올(2×10mL)로 세척한 셀라이트를 통해 여과하였다. 약 메탄올의 1/3을 감압하에 제거하였다. 남아있는 메탄올을 80torr에서 톨루엔으로 공비증류로 제거하였다. 톨루엔을 15,10,10 및 10mL 일부로 추가하였다. 생성물을 혼합물로부터 재결정하고 여과하고 톨루엔의 10mL 일부로 2회 세척하였다. 고체를 1torr에서 6시간동안 실온으로 건조하여 아민염(4.5g, 84%)을 얻었다. HPLC/MS(전기분무)는 바람직한 생성물(m/z 421 [M+H]+과 일치하였다.
파트 A: N-[3(S)-N,N-비스(페닐메틸)아미노]-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소부틸아민·옥살산염(2800g, 5.53몰) 및 THF(4L)을 기계적 교반기가 갖추어진 22L 원형바닥 플라스크에 넣었다. 탄산칼륨(1921g, 13.9몰)을 물(2.8L)에 용해시키고 THF 슬러리에 가하였다. 그런 다음 혼합물을 한 시간동안 교반하였다. 1,3-벤조디옥솔-5-술포닐 클로리드(1281g, 5.8몰)를 THF(1.4L)에 용해시키고 25분에 걸쳐 반응혼합물에 가하였다. 또 다른 THF 200mL를 첨가깔때기를 헹구는 데 사용하였다. 반응물을 14시간동안 교반하고 난 후 물(4L)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분동안 교반하고 층을 분리하였다. 층을 제거하고 수층을 THF(500mL)로 2회 세척하였다. 조합된 THF 층을 황산마그네슘(500g)으로 한 시간동안 건조하였다. 이 용액을 여과하여 건조제를 제거하고 연속적 반응에 사용하였다.
파트 B: 크루드 1-[N-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐]-N-(2-메틸프로필)아미노]-3(S)-[비스(페닐메틸)아미노]-4-페닐-2(R)-부탄올의 THF 용액에 물(500mL)과 이어서 메탄술폰산(531g, 5.5몰)을 첨가하였다. 용액을 교반하여 완전한 혼합을 꾀하고 5겔론 오토클레이브에 넣었다. 펄만(Pearlman)촉매(C/50% 물 상에 20% Pd(OH)2 200g)를 THF(500mL)의 보조로 오토클레이브에 넣었다. 반응기를 질소로 4회, 수소로 4회 정화하였다. 반응기를 60psig 수소로 채우고 450rpm에서 교반을 시작하였다. 16시간 후, HPLC분석은 소량의 모노-벤질 중간물질이 여전히 존재함을 나타내었다. 추가의 촉매(50g)를 넣고 반응을 밤새 진행토록 하였다. 그런 다음 용액을 셀라이트(500g)를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 진공하에 농축하여 다섯개의 부분으로 나누었다. 각 일부에, 톨루엔(500mL)을 가하고 진공하에 제거하여 남아있는 물을 공비적으로 제거하였다. 얻어진 고체를 세 부분으로 나누고 각각을 메틸 t-부틸에테르(2L)로 세척하고 여과하였다. 남아있는 용매를 1torr이하에서 진공오븐내에 실온으로 제거하여 2714g의 예상된 염을 얻었다.
바람직하다면, 다음과 같은 과정으로 생성물을 더욱 정제할 수 있다. 총 500mL의 메탄올 및 상기로부터 170g의 물질을 모두 용해될 때까지 환류로 가열하였다. 용액을 냉각하고 200mL의 이소프로판올 및 1000-1300mL의 헥산을 가하자, 백색 고체가 침전되었다. 0℃로 냉각한 후, 이들 침전물을 수집하고 헥산으로 세척하여 123g의 목적한 물질을 얻었다. 이 과정을 통해, 알콜 부분입체이성질체의 95:5 혼합물인 원래의 물질은 목적한 부분입체이성질체의 99:1 이상이었다.
실시예 34
2R-히드록시-3-[[1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
파트 A: 2R-히드록시-3-[[1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카바산페닐메틸에스테르의 제조
40mL의 무수염화메틸렌 중 3.19g(8.6mmol)의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민의 용액에 0.87g의 트리에틸아민을 넣었다. 용액을 0℃로 냉각하고 1.90g의 (1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐클로리드를 첨가하고 0℃에서 15분, 실온에서 17시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 5% 시트르산 , 포화된 중탄산나트륨, 브린으로 세척하고 건조하고 농축하여 크루드 물질을 얻었다. 이를 디에틸에테르/헥산으로 재결정하여 4.77g의 순수한 2R-히드록시-3-[[1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카바산페닐메틸에스테르를 얻었다.
파트 B: 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민의 제조
45mL의 테트라히드로퓨란 및 25mL의 메탄올 중 2R-히드록시-3-[[1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필카바민산페닐메틸에스테르의 용액을 16시간동안 50psig의 수소하에 10% 카본상 팔라듐 1.1g으로 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여과물을 농축하여 1.82g의 목적한 2R-히드록시-3-[[(1,3-벤조디옥솔-5-일)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민을 얻었다.
앞서 상세한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특성을 쉽게 확인할 수 있고 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 용도와 조건에 맞도록 여러 변화와 변형을 꾀할 수 있다.
상기 설명과 같이, 연속적인 인 시츄 합성과정이라는 것을 감안할 때 본 발명은 여러가지 주요 특성을 포함한다. 본 과정에 따르면, 보호된 아미노알콜을 산화시켜 생성될 수 있는 보호된 아미노알데히드를 분리해서 첨가하거나 유기금속성 제제 및 디할로메탄(또는 디할로메탄의 혼합물)사이에서 반응물로부터 인시츄 합성된 할로메틸 유기금속성 제제와 동시에 0℃ 이하로 유지되는 믹싱 존(mixing zone)에 흘리고, 또한 상기의 믹싱 존에서 상기의 보호된 알데히드와 접촉하게끔 보호된 알데히드와 비교해서 몰상 과잉으로 흘린다. 동시에, 상기의 보호된 아미노알데히드와 상기의 할로메틸 유기금속성 제제의 반응생성물을 상기 믹싱 존으로부터 회수하여 데우면 아미노에폭시드가 형성된다. 본 과정의 추가의 구체적 사항은 여기에 참고문헌으로 포함된 Liu, et al., Organic Process Research & Development,1(1):45-54(1997)으로부터 얻을 수 있다.
보호된 아미노알데히드를 적당한 몰량(과잉)의 할로메틸 유기금속성 제제와 함께 믹싱 존에 주입함으로써 보호된 아미노알데히드와 반응을 완료하는데 필요한 시간은 바람직하지 못한 부반응의 정도를 놀라울 정도로 제한하면서 현저하게 감소된다. 본 발명의 과정은 믹싱 존의 규모와 반응하는 보호된 알데히드의 양과의 관계를 분리한다. 그러므로, 아미노에폭시드의 멀티-킬로그램을 합성하는 데에 있어서도 작은 믹싱 존을 사용할 수 있고 온도를 쉽게 그리고 조심스럽게 조절 가능토록 한다.

Claims (17)

  1. 다음 화학식
    (상기식에서, P1 및 P2는 독립적으로 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알켄일알킬 및 치환된 시클로알켄일알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐 및 실일로부터 선택되거나; 또는 P1 이 알콕시카르보닐 또는 아랄콕시카르보닐일 때, P2 는 수소이거나; 또는 P1 및 P2 는 그들이 결합한 질소와 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 그리고
    R1 은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 아릴티오알킬로부터 선택되고, 이것은 알킬, 할로겐, NO2, OR9 또는 SR9으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되고, R9 는 수소 또는 알킬을 나타낸다.)
    의 보호된 아미노알데히드를 -80℃ 내지 0℃의 온도 및 적절한 용매 상에서 할로메틸 유기금속 시약과 반응시키고, 상기 할로메틸 유기금속 시약을 디할로메탄 및 n-부틸 리튬, 메틸 리튬, tert-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, 페닐 리튬, 및 페닐 나트륨으로부터 선택된 유기금속 시약 간의 반응에 의해 제조하는 아미노에폭시화물의 제조 방법으로서,
    상기 보호된 아미노알데히드를 첫번째 혼합 구역 안으로 흘려보내고, 또한 상기 디할로메탄을 상기 첫번째 혼합 구역 안에서 상기 보호된 아미노알데히드와 접촉시키기 위해 상기 첫번째 혼합 구역 안으로 흘려보냄으로써 첫번째 혼합물을 생성시키고;
    상기 유기금속 시약을 -80℃ 내지 0℃ 의 온도로 유지된 두번째 혼합 구역 안으로 흘려 보내고 또한 상기 첫번째 혼합물을 상기 두번째 혼합 구역 안에서 상기 첫번째 혼합물의 상기 디할로메탄을 상기 유기금속 시약과 접촉시키기 위해 상기 두번째 혼합 구역 안으로 흘려보냄으로써 상기 할로메틸 유기금속 시약을 함유하는 반응 혼합물을 생성시키고;
    상기 반응 혼합물을 세번째 혼합 구역 안으로 흘려보내고, 상기 세번째 혼합 구역으로부터 상기 보호된 아미노알데히드 및 상기 할로메틸 유기금속 시약의 반응 생성물을 회수하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 아미노에폭시화물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 유기금속 시약이 상기 보호된 아미노알데히드에 비하여 1몰의 과잉량으로 제공된 n-부틸 리튬, 메틸 리튬, tert-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, 페닐 리튬으로부터 선택된 유기리튬 시약인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 유기리튬 시약이 n-부틸 리튬인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 디할로메탄이 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄, 요오도브로모메탄, 디브로모메탄, 디요오도메탄 및 브로모플루오로메탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 삭제
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 두번째 혼합 구역이 -40℃ 내지 -15℃ 범위의 온도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 보호된 아미노알데히드 및 디할로메탄의 개별적인 흐름을 상기 첫번째 혼합구역 안으로 흘려보내고, 유기금속 시약 및 상기 첫번째 혼합물의 개별적인 흐름을 상기 두번째 혼합 구역 안으로 흘려보내는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 유기금속 시약이 상기 보호된 아미노알데히드에 비하여 1 몰의 과잉량으로 제공된 n-부틸 리튬, 메틸 리튬, tert-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, 페닐 리튬으로부터 선택된 유기리튬 시약인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 디할로메탄이 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄, 요오도브로모메탄, 디브로모메탄, 디요오도메탄 및 브로모플루오로메탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 두번째 혼합 구역이 -40℃ 내지 -15℃ 범위의 온도로 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 할로메틸 유기금속 시약이 상기 보호된 아미노알데히드에 비하여 1 몰의 과잉량으로 제공된 할로메틸리튬인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 디할로메탄이 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄, 요오도브로모메탄, 디브로모메탄, 디요오도메탄 및 브로모플루오로메탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6123662A (en) 1998-07-13 2000-09-26 Acorn Cardiovascular, Inc. Cardiac disease treatment and device
US6085754A (en) * 1998-07-13 2000-07-11 Acorn Cardiovascular, Inc. Cardiac disease treatment method
US6169922B1 (en) 1998-11-18 2001-01-02 Acorn Cardiovascular, Inc. Defibrillating cardiac jacket with interwoven electrode grids
US6230714B1 (en) * 1998-11-18 2001-05-15 Acorn Cardiovascular, Inc. Cardiac constraint with prior venus occlusion methods
US6155972A (en) 1999-02-02 2000-12-05 Acorn Cardiovascular, Inc. Cardiac constraint jacket construction
US6193648B1 (en) 1999-09-21 2001-02-27 Acorn Cardiovascular, Inc. Cardiac constraint with draw string tensioning
US6179791B1 (en) 1999-09-21 2001-01-30 Acorn Cardiovascular, Inc. Device for heart measurement
US6174279B1 (en) 1999-09-21 2001-01-16 Acorn Cardiovascular, Inc. Cardiac constraint with tension indicator
US6293906B1 (en) 2000-01-14 2001-09-25 Acorn Cardiovascular, Inc. Delivery of cardiac constraint jacket
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6755779B2 (en) 2000-12-01 2004-06-29 Acorn Cardiovascular, Inc. Apparatus and method for delivery of cardiac constraint jacket
US6575921B2 (en) 2001-02-09 2003-06-10 Acorn Cardiovascular, Inc. Device for heart measurement
US6696594B2 (en) 2002-05-13 2004-02-24 Saudi Basic Industries Corporation Process for the conversion of aldehydes to esters
RU2485114C2 (ru) 2006-12-29 2013-06-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаинов
WO2009136365A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof
ES2523343T3 (es) * 2008-09-24 2014-11-25 Zach System Procedimiento de preparación de nebivolol

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268688A (en) * 1973-02-16 1981-05-19 Monsanto Company Asymmetric hydroformylation process
DE3711911A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-20 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole
WO1993023388A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
EP0730570B1 (en) * 1993-11-23 2000-04-19 G.D. SEARLE &amp; CO. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
CA2137406C (en) * 1994-12-06 2005-09-13 Pierre Louis Beaulieu Process for key intermediates for hiv protease inhibitors

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