JP2003327585A - 成長ホルモン分泌促進薬の製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 化学的および光学的収率の向上した、成長ホ
ルモン分泌促進薬の製造法を提供する。 【解決手段】 式ＩＩ 【化１】 の化合物および式ＩＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲｒｔは明細書に示す通
りである）の化合物の改良製造法。
ルモン分泌促進薬の製造法を提供する。 【解決手段】 式ＩＩ 【化１】 の化合物および式ＩＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲｒｔは明細書に示す通
りである）の化合物の改良製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式ＩＶの化合物を
式Ｖの化合物とカップリングさせることを含む式ＩＩの
化合物の改良製造法に関する。本発明はまた、式ＩＶの
化合物を式Ｖの化合物とカップリングさせ、その後、得
られた式ＩＩのＰｒｔ保護化合物の脱保護を行うことに
よる、式ＩＩＩの化合物の改良製造法に関する。
式Ｖの化合物とカップリングさせることを含む式ＩＩの
化合物の改良製造法に関する。本発明はまた、式ＩＶの
化合物を式Ｖの化合物とカップリングさせ、その後、得
られた式ＩＩのＰｒｔ保護化合物の脱保護を行うことに
よる、式ＩＩＩの化合物の改良製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般譲渡された国際特許出願公開第ＷＯ
９７／２４３６９（以後’３６９出願と呼ぶ、これは参
照することによってここに記載されたものとする）に
は、式Ｉ
９７／２４３６９（以後’３６９出願と呼ぶ、これは参
照することによってここに記載されたものとする）に
は、式Ｉ
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中の記号の定義はその中で開示されて
いる）の特定の成長ホルモン分泌促進化合物が開示され
ている。それらの化合物は’３６９出願において、特に
骨粗しょう症の治療に有用であることが開示されてい
る。
いる）の特定の成長ホルモン分泌促進化合物が開示され
ている。それらの化合物は’３６９出願において、特に
骨粗しょう症の治療に有用であることが開示されてい
る。
【０００５】式ＩＩ
【０００６】
【化３】
【０００７】の化合物は’３６９出願において、式ＩＩ
Ｉ
Ｉ
【０００８】
【化４】
【０００９】の化合物の製造工程における中間体として
開示されており、これらは上記国際出願の開示範囲内で
ある。
開示されており、これらは上記国際出願の開示範囲内で
ある。
【００１０】’３６９出願に開示されている方法は、式
ＩＶの化合物を式Ｖの化合物とカップリングさせること
を必要とする。カップリング反応の第１工程は、下式Ｉ
Ｖの化合物を有機アミンと反応させて式ＩＶの化合物の
遊離塩基および酒石酸の有機アミン塩を形成するもので
ある。記載の方法における次の工程は、酒石酸の有機ア
ミン塩を除去する濾過工程である。これは、カップリン
グ条件下での酒石酸と式ＩＶの化合物との反応の可能性
をなくすために必要であると考えられた。室温で生じる
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの３ａ位置のラセミ化
のため、この濾過は極低温、すなわち温度を下げて行わ
なければならない。カップリング反応を大量規模で操作
するとき、極低温濾過には、例えばエントレインメン
ト、遅い濾過、追加装置の必要性、および特別な取り扱
い等の技術的な問題が存在する。その結果、生成物の収
率は低下する。
ＩＶの化合物を式Ｖの化合物とカップリングさせること
を必要とする。カップリング反応の第１工程は、下式Ｉ
Ｖの化合物を有機アミンと反応させて式ＩＶの化合物の
遊離塩基および酒石酸の有機アミン塩を形成するもので
ある。記載の方法における次の工程は、酒石酸の有機ア
ミン塩を除去する濾過工程である。これは、カップリン
グ条件下での酒石酸と式ＩＶの化合物との反応の可能性
をなくすために必要であると考えられた。室温で生じる
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの３ａ位置のラセミ化
のため、この濾過は極低温、すなわち温度を下げて行わ
なければならない。カップリング反応を大量規模で操作
するとき、極低温濾過には、例えばエントレインメン
ト、遅い濾過、追加装置の必要性、および特別な取り扱
い等の技術的な問題が存在する。その結果、生成物の収
率は低下する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、極低温濾過
を回避し、その結果、工程はより簡素化し、化学的およ
び光学的収率が向上する方法を提供する。
を回避し、その結果、工程はより簡素化し、化学的およ
び光学的収率が向上する方法を提供する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、式ＩＩ
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｒ1は３つ以下のフルオロ原子で
置換されていてもよい−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであ
り；Ｒ2はフェニルメチルまたは２−ピリジルメチルで
あり；Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−
Ｃ5）アルキルフェニルであり、このＲ3の定義における
フェニル置換基は３つ以下のフルオロ原子で置換されて
いてもよく；Ｐｒｔはアミン保護基である）の化合物の
製造方法（方法Ａとする）であって、 ａ） 式ＩＶ
置換されていてもよい−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであ
り；Ｒ2はフェニルメチルまたは２−ピリジルメチルで
あり；Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−
Ｃ5）アルキルフェニルであり、このＲ3の定義における
フェニル置換基は３つ以下のフルオロ原子で置換されて
いてもよく；Ｐｒｔはアミン保護基である）の化合物の
製造方法（方法Ａとする）であって、 ａ） 式ＩＶ
【００１５】
【化６】
【００１６】（式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義通りであ
る）の構造を有する適切なキラル酒石酸塩および有機ア
ミンを反応不活性溶媒中で約−６８℃〜約−４０℃にて
混合してスラリーを形成すること； ｂ） 式Ｖ
る）の構造を有する適切なキラル酒石酸塩および有機ア
ミンを反応不活性溶媒中で約−６８℃〜約−４０℃にて
混合してスラリーを形成すること； ｂ） 式Ｖ
【００１７】
【化７】
【００１８】（式中、Ｒ3およびＰｒｔは上記定義通り
である）の化合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒
石酸塩、式ＩＶの化合物の遊離塩基および式Ｖの化合物
を含む反応混合物を形成すること；並びに ｃ） カップリング試薬を反応混合物に加えて式ＩＩの
化合物を形成することを含む上記の方法に関する。
である）の化合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒
石酸塩、式ＩＶの化合物の遊離塩基および式Ｖの化合物
を含む反応混合物を形成すること；並びに ｃ） カップリング試薬を反応混合物に加えて式ＩＩの
化合物を形成することを含む上記の方法に関する。
【００１９】方法Ａの好ましい方法（方法Ｂとする）
は、有機アミンの添加前に式ＩＶの化合物を溶媒に懸濁
させる方法である。
は、有機アミンの添加前に式ＩＶの化合物を溶媒に懸濁
させる方法である。
【００２０】方法Ｂの好ましい方法（方法Ｃとする）
は、工程ｂの前にスラリーを約−５０℃に温める方法で
ある。
は、工程ｂの前にスラリーを約−５０℃に温める方法で
ある。
【００２１】方法Ａの別の好ましい方法（方法Ｄとす
る）は、工程ａにおいて、有機アミンがトリエチルアミ
ンであり；工程ｂにおいて、Ｒ3がフェニルメチルオキ
シメチルまたは２，４−ジフルオロフェニルメチルオキ
シメチルであり、そしてＰｒｔがｔ−ブチルオキシカル
ボニルであり；工程ｃにおいて、カップリング試薬が無
水プロパンホスホン酸である方法である。
る）は、工程ａにおいて、有機アミンがトリエチルアミ
ンであり；工程ｂにおいて、Ｒ3がフェニルメチルオキ
シメチルまたは２，４−ジフルオロフェニルメチルオキ
シメチルであり、そしてＰｒｔがｔ−ブチルオキシカル
ボニルであり；工程ｃにおいて、カップリング試薬が無
水プロパンホスホン酸である方法である。
【００２２】方法Ｄの好ましい方法（方法Ｅとする）
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、そしてＲ2がフェニルメチルまたは２−ピリ
ジルメチルである方法である。
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、そしてＲ2がフェニルメチルまたは２−ピリ
ジルメチルである方法である。
【００２３】方法Ｅの好ましい方法は、（１−（２−
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。
【００２４】方法Ｅの別の好ましい方法は、式ＩＩＡ
【００２５】
【化８】
【００２６】の化合物が製造される方法である。方法Ｅ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ
【００２７】
【化９】
【００２８】の化合物が製造される方法である。方法Ｂ
の別の好ましい方法（方法Ｆとする）は、工程ａにおい
て、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程ｂにお
いて、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４
−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、Ｐｒ
ｔがｔ−ブチルオキシカルボニルであり；工程ｃにおい
て、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である
方法である。
の別の好ましい方法（方法Ｆとする）は、工程ａにおい
て、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程ｂにお
いて、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４
−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、Ｐｒ
ｔがｔ−ブチルオキシカルボニルであり；工程ｃにおい
て、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である
方法である。
【００２９】方法Ｆの好ましい方法（方法Ｇとする）
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
【００３０】方法Ｆの好ましい方法は、（１−（２−
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。
【００３１】方法Ｆの別の好ましい方法は、式ＩＩＡ
【００３２】
【化１０】
【００３３】の化合物が製造される方法である。方法Ｆ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ
【００３４】
【化１１】
【００３５】の化合物が製造される方法である。方法Ｃ
の別の好ましい方法（方法Ｈとする）は、工程ａにおい
て、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程ｂにお
いて、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４
−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、Ｐｒ
ｔがｔ−ブチルオキシカルボニルであり；工程ｃにおい
て、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である
方法である。
の別の好ましい方法（方法Ｈとする）は、工程ａにおい
て、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程ｂにお
いて、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４
−ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり、Ｐｒ
ｔがｔ−ブチルオキシカルボニルであり；工程ｃにおい
て、カップリング試薬が無水プロパンホスホン酸である
方法である。
【００３６】方法Ｈの好ましい方法（方法Ｉとする）
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
【００３７】方法Ｉの好ましい方法は、（１−（２−
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。
（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチ
ル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステルおよび（１−（２−（３ａ
（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから選
択される式ＩＩの化合物が製造される方法である。
【００３８】方法Ｉの別の好ましい方法は、式ＩＩＡ
【００３９】
【化１２】
【００４０】の化合物が製造される方法である。方法Ｉ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＢ
【００４１】
【化１３】
【００４２】の化合物が製造される方法である。本発明
はまた、式ＩＩＩ
はまた、式ＩＩＩ
【００４３】
【化１４】
【００４４】（式中、Ｒ1は３つ以下のフルオロ原子で
置換されていてもよい−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであ
り；Ｒ2はフェニルメチルまたは２−ピリジルメチルで
あり；Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−
Ｃ5）アルキルフェニルであり、このＲ3の定義における
フェニル置換基は３つ以下のフルオロ原子で置換されて
いてもよい）の化合物を製造する（方法Ｊとする）方法
であって、 ａ） 式ＩＶ
置換されていてもよい−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであ
り；Ｒ2はフェニルメチルまたは２−ピリジルメチルで
あり；Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル−Ｏ−（Ｃ0−
Ｃ5）アルキルフェニルであり、このＲ3の定義における
フェニル置換基は３つ以下のフルオロ原子で置換されて
いてもよい）の化合物を製造する（方法Ｊとする）方法
であって、 ａ） 式ＩＶ
【００４５】
【化１５】
【００４６】（式中、Ｒ1およびＲ2は上記定義通りであ
る）の適切なキラル酒石酸塩および有機アミンを反応不
活性溶媒中で約−６８℃〜約−４５℃にて混合してスラ
リーを形成すること； ｂ） 式Ｖ
る）の適切なキラル酒石酸塩および有機アミンを反応不
活性溶媒中で約−６８℃〜約−４５℃にて混合してスラ
リーを形成すること； ｂ） 式Ｖ
【００４７】
【化１６】
【００４８】（式中、Ｒ3およびＰｒｔは上記定義通り
である）の化合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒
石酸塩、式ＩＶの化合物の遊離塩基および式Ｖの化合物
を含む反応混合物を形成すること； ｃ） カップリング試薬を反応混合物に加えて式ＩＩの
化合物を形成すること；並びに ｄ） 式ＩＩの化合物を適当な脱保護試薬と反応させて
式ＩＩＩの化合物を形成することを含む上記の方法に関
する。
である）の化合物をスラリーに加えて、有機アミンの酒
石酸塩、式ＩＶの化合物の遊離塩基および式Ｖの化合物
を含む反応混合物を形成すること； ｃ） カップリング試薬を反応混合物に加えて式ＩＩの
化合物を形成すること；並びに ｄ） 式ＩＩの化合物を適当な脱保護試薬と反応させて
式ＩＩＩの化合物を形成することを含む上記の方法に関
する。
【００４９】方法Ｊの好ましい方法（方法Ｋとする）
は、有機アミンの添加前に式ＩＶの化合物が溶媒に懸濁
され、そして工程ｂの前にスラリーを約−５０℃〜約−
４０℃に温める追加工程が行われる方法である。
は、有機アミンの添加前に式ＩＶの化合物が溶媒に懸濁
され、そして工程ｂの前にスラリーを約−５０℃〜約−
４０℃に温める追加工程が行われる方法である。
【００５０】方法Ｋの好ましい方法（方法Ｌとする）
は、ＰｒｔがＢｏｃであり、Ｂｏｃが式ＩＩの化合物と
酸との反応によって除去される方法である。
は、ＰｒｔがＢｏｃであり、Ｂｏｃが式ＩＩの化合物と
酸との反応によって除去される方法である。
【００５１】方法Ｌの好ましい方法（方法Ｍとする）
は、酸がメタンスルホン酸である方法である。
は、酸がメタンスルホン酸である方法である。
【００５２】方法Ｍの好ましい方法（方法Ｎとする）
は、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。
は、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。
【００５３】方法Ｎの好ましい方法（方法Ｏとする）
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
【００５４】方法Ｏの好ましい方法は、２−アミノ−Ｎ
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドからから選択される式ＩＩＩの
化合物が製造される方法である。
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドからから選択される式ＩＩＩの
化合物が製造される方法である。
【００５５】方法Ｏの別の好ましい方法は、式ＩＩＩＡ
【００５６】
【化１７】
【００５７】の化合物が製造される方法である。方法Ｏ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ
【００５８】
【化１８】
【００５９】の化合物が製造される方法である。方法Ｌ
の別の好ましい方法（方法Ｐとする）は、酸がトリフル
オロ酢酸である方法である。
の別の好ましい方法（方法Ｐとする）は、酸がトリフル
オロ酢酸である方法である。
【００６０】方法Ｐの好ましい方法（方法Ｒとする）
は、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。
は、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。
【００６１】方法Ｒの好ましい方法（方法Ｓとする）
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
【００６２】方法Ｓの好ましい方法は、２−アミノ−Ｎ
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。
【００６３】方法Ｓの別の好ましい方法は、式ＩＩＩＡ
【００６４】
【化１９】
【００６５】の化合物が製造される方法である。方法Ｓ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ
【００６６】
【化２０】
【００６７】の化合物が製造される方法である。方法Ｋ
の別の好ましい方法（方法Ｔとする）は、ＰｒｔがＢｏ
ｃであり、Ｂｏｃが式ＩＩの化合物と酸との反応によっ
て除去される方法である。
の別の好ましい方法（方法Ｔとする）は、ＰｒｔがＢｏ
ｃであり、Ｂｏｃが式ＩＩの化合物と酸との反応によっ
て除去される方法である。
【００６８】方法Ｔの好ましい方法（方法Ｕとする）
は、酸がメタンスルホン酸である方法である。
は、酸がメタンスルホン酸である方法である。
【００６９】方法Ｕの好ましい方法（方法Ｖとする）
は、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。
は、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。
【００７０】方法Ｖの好ましい方法（方法Ｗとする）
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
【００７１】方法Ｗの好ましい方法は、２−アミノ−Ｎ
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。
【００７２】方法Ｗの別の好ましい方法は、式ＩＩＩＡ
【００７３】
【化２１】
【００７４】の化合物が製造される方法である。方法Ｗ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ
【００７５】
【化２２】
【００７６】の化合物が製造される方法である。方法Ｔ
の別の好ましい方法（方法Ｘとする）は、酸がトリフル
オロ酢酸である方法である。
の別の好ましい方法（方法Ｘとする）は、酸がトリフル
オロ酢酸である方法である。
【００７７】方法Ｘの好ましい方法（方法Ｙとする）
は、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。
は、Ｒ3がフェニルメチルオキシメチルまたは２，４−
ジフルオロフェニルメチルオキシメチルであり；工程ｂ
において、有機アミンがトリエチルアミンであり；工程
ｃにおいて、カップリング試薬が無水プロパンホスホン
酸である方法である。
【００７８】方法Ｙの好ましい方法（方法Ｚとする）
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
は、Ｒ1がメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチ
ルであり、Ｒ2がフェニルメチルまたは２−ピリジルメ
チルである方法である。
【００７９】方法Ｚの好ましい方法は、２−アミノ−Ｎ
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。
−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミドおよび２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，
４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−
２−（３−オキソ−（３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル−２−メ
チル−プロピオンアミドから選択される式ＩＩＩの化合
物が製造される方法である。
【００８０】方法Ｚの別の好ましい方法は、式ＩＩＩＡ
【００８１】
【化２３】
【００８２】の化合物が製造される方法である。方法Ｚ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ
の別の好ましい方法は、式ＩＩＩＢ
【００８３】
【化２４】
【００８４】の化合物が製造される方法である。本発明
はまた、式ＸＸ
はまた、式ＸＸ
【００８５】
【化２５】
【００８６】の化合物の製造方法であって、次の一連の
工程： ａ） ４−オキソ−ピペリジンカルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩をジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよびトリ
エチルアミンと、イソプロピルエーテル中で反応させ
て、４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−
（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを形成する
こと； ｂ） ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１
−（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを臭化ベ
ンジルおよび炭酸カリウムと、テトラヒドロフラン中で
反応させて、４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３
−ピペリジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）
３−メチルエステルを形成すること； ｃ） ４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３−ピペ
リジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）３−メ
チルエステルをメチルヒドラジンと、酢酸およびメチル
−ｔ−ブチルエーテル中で反応させて、２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
エステルを形成すること； ｄ） ２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢酸と
反応させて、（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）
−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンを
形成すること； ｅ） （３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンをＬ−酒
石酸と、アセトンおよび水の中で反応させて、式ＸＸの
Ｌ−酒石酸塩を形成することを含む上記の方法に関す
る。
工程： ａ） ４−オキソ−ピペリジンカルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩をジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよびトリ
エチルアミンと、イソプロピルエーテル中で反応させ
て、４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−
（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを形成する
こと； ｂ） ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１
−（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを臭化ベ
ンジルおよび炭酸カリウムと、テトラヒドロフラン中で
反応させて、４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３
−ピペリジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）
３−メチルエステルを形成すること； ｃ） ４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３−ピペ
リジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）３−メ
チルエステルをメチルヒドラジンと、酢酸およびメチル
−ｔ−ブチルエーテル中で反応させて、２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
エステルを形成すること； ｄ） ２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢酸と
反応させて、（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）
−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンを
形成すること； ｅ） （３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンをＬ−酒
石酸と、アセトンおよび水の中で反応させて、式ＸＸの
Ｌ−酒石酸塩を形成することを含む上記の方法に関す
る。
【００８７】本発明は特に、（３ａＲ）−２，３ａ，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−
（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−３−オンを単離することなくＬ−酒石酸が加え
られる、すぐ上の段落に記載の方法に関する。特に、式
ＸＸの化合物は２水和物として単離される。望ましい結
晶形は溶媒の適切な混合物から冷却したときに単離され
る。
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−
（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−３−オンを単離することなくＬ−酒石酸が加え
られる、すぐ上の段落に記載の方法に関する。特に、式
ＸＸの化合物は２水和物として単離される。望ましい結
晶形は溶媒の適切な混合物から冷却したときに単離され
る。
【００８８】本発明はまた、式ＸＸ
【００８９】
【化２６】
【００９０】の化合物の２水和物の多形体に関する。本
発明は特に、表１に示すような原子座標および相当する
等方性変位係数を有する多形体に関する。本発明はまた
特に、図１のＸ線結晶構造を有する多形体に関する。
発明は特に、表１に示すような原子座標および相当する
等方性変位係数を有する多形体に関する。本発明はまた
特に、図１のＸ線結晶構造を有する多形体に関する。
【００９１】
【発明の実施の形態】次のスキームは式ＩＩおよびＩＩ
Ｉの化合物の合成について説明するものである。記号
「＊」は立体化学中心を示す。スキームにおいて、「Ｐ
ｒｔ」は本技術分野における当業者に公知の適当なアミ
ン保護基を示すのに用いる。次の各スキームにおいて、
アミン保護基Ｐｒｔは、好ましいアミン保護基ＢＯＣで
説明するが、他のアミン保護基も用いうることは明らか
であろう。
Ｉの化合物の合成について説明するものである。記号
「＊」は立体化学中心を示す。スキームにおいて、「Ｐ
ｒｔ」は本技術分野における当業者に公知の適当なアミ
ン保護基を示すのに用いる。次の各スキームにおいて、
アミン保護基Ｐｒｔは、好ましいアミン保護基ＢＯＣで
説明するが、他のアミン保護基も用いうることは明らか
であろう。
【００９２】
【化２７】
【００９３】Ａｌｋがメチルまたはエチルであり、
Ｒ1、Ｒ2およびＰｒｔが上記定義通りの式ＩＶの化合
物、例えば式１ｅの化合物は、スキーム１または１ａに
示すように製造される。スキーム１、工程ａにより、式
１ａの化合物は反応不活性極性非プロトン溶媒、例えば
アセトン、メチルエチルケトン、ＤＭＦ（ジメチルホル
ムアミド）または好ましくはテトラヒドロフランと約０
℃〜室温、好ましくは室温で混合される。溶液に、Ｘが
脱離基、例えばハロまたはアルキル−もしくはアリール
−スルホネートであるＲ2−Ｘ；塩基、例えばカリウム
ｔ−ブトキシド、または炭酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｃ
ｓ2ＣＯ3または好ましくは炭酸カリウム；および任意に
相転移試薬、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラ
ブチルアンモニウムを加える。炭酸カリウムを塩基とし
て用いる場合、相転移試薬は用いないのが好ましい。Ｒ
2がベンジル、Ｒ2−Ｘが臭化ベンジルである場合、およ
びＲ2が２−ピリジルメチル、Ｒ2−Ｘが塩化ピコリル塩
酸塩である場合が好ましい。約−２０℃〜約７０℃で約
２〜１６時間、好ましくは６０〜６５℃で約１２時間の
撹拌後、生成物を本技術分野における当業者に周知の技
術により反応混合物から単離する。この工程は以下の製
造５、工程Ｄに示すように行うのが好ましい。
Ｒ1、Ｒ2およびＰｒｔが上記定義通りの式ＩＶの化合
物、例えば式１ｅの化合物は、スキーム１または１ａに
示すように製造される。スキーム１、工程ａにより、式
１ａの化合物は反応不活性極性非プロトン溶媒、例えば
アセトン、メチルエチルケトン、ＤＭＦ（ジメチルホル
ムアミド）または好ましくはテトラヒドロフランと約０
℃〜室温、好ましくは室温で混合される。溶液に、Ｘが
脱離基、例えばハロまたはアルキル−もしくはアリール
−スルホネートであるＲ2−Ｘ；塩基、例えばカリウム
ｔ−ブトキシド、または炭酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｃ
ｓ2ＣＯ3または好ましくは炭酸カリウム；および任意に
相転移試薬、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラ
ブチルアンモニウムを加える。炭酸カリウムを塩基とし
て用いる場合、相転移試薬は用いないのが好ましい。Ｒ
2がベンジル、Ｒ2−Ｘが臭化ベンジルである場合、およ
びＲ2が２−ピリジルメチル、Ｒ2−Ｘが塩化ピコリル塩
酸塩である場合が好ましい。約−２０℃〜約７０℃で約
２〜１６時間、好ましくは６０〜６５℃で約１２時間の
撹拌後、生成物を本技術分野における当業者に周知の技
術により反応混合物から単離する。この工程は以下の製
造５、工程Ｄに示すように行うのが好ましい。
【００９４】工程ｂにより、ヒドラジン誘導体を式１ｂ
の化合物と反応させる。ヒドラジン誘導体は、エタノー
ル、水またはトルエン中の水性溶液として用いられるＣ
Ｆ3ＣＨ2ＮＨＮＨ2（トリフルオロエチルヒドラジン）
または無水ＣＨ3ＮＨＮＨ2（メチルヒドラジン）の７０
％水性溶液であるのが好ましい。トリフルオロエチルヒ
ドラジンの７０％溶液を用いるとき、ＣＦ3ＣＨ2ＮＨＮ
Ｈ2の７０％水性溶液をトルエンで抽出するとさらに好
ましい。式１ｂの化合物の有機溶媒、例えばエタノー
ル、トルエンまたは好ましくはメチルｔ−ブチルエーテ
ル（ＭＴＢＥ）中の溶液に、まず無水２，２，２−トリ
フルオロエチルヒドラジンまたはメチルヒドラジンを、
次いで酢酸を加える。ＭＴＢＥは反応混合物が危険な高
温に達するのを防ぐのに用いる。反応混合物は約５０〜
約１１０℃で約３０分〜２４時間、好ましくは約６０℃
で約１２〜１５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却
し、そしてＮａＨＣＯ3のような水性塩基で中和する。
ここで、「室温」とは約２０〜２５℃の温度を意味す
る。有機層を分離し、本技術分野で公知の標準法を用い
て処理して、式１ｃの化合物を得る。この工程は以下の
製造５、工程Ｅに示すように行うのが好ましい。
の化合物と反応させる。ヒドラジン誘導体は、エタノー
ル、水またはトルエン中の水性溶液として用いられるＣ
Ｆ3ＣＨ2ＮＨＮＨ2（トリフルオロエチルヒドラジン）
または無水ＣＨ3ＮＨＮＨ2（メチルヒドラジン）の７０
％水性溶液であるのが好ましい。トリフルオロエチルヒ
ドラジンの７０％溶液を用いるとき、ＣＦ3ＣＨ2ＮＨＮ
Ｈ2の７０％水性溶液をトルエンで抽出するとさらに好
ましい。式１ｂの化合物の有機溶媒、例えばエタノー
ル、トルエンまたは好ましくはメチルｔ−ブチルエーテ
ル（ＭＴＢＥ）中の溶液に、まず無水２，２，２−トリ
フルオロエチルヒドラジンまたはメチルヒドラジンを、
次いで酢酸を加える。ＭＴＢＥは反応混合物が危険な高
温に達するのを防ぐのに用いる。反応混合物は約５０〜
約１１０℃で約３０分〜２４時間、好ましくは約６０℃
で約１２〜１５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却
し、そしてＮａＨＣＯ3のような水性塩基で中和する。
ここで、「室温」とは約２０〜２５℃の温度を意味す
る。有機層を分離し、本技術分野で公知の標準法を用い
て処理して、式１ｃの化合物を得る。この工程は以下の
製造５、工程Ｅに示すように行うのが好ましい。
【００９５】工程ｃにより、ＩＰＥ中のＨＣｌのような
酸、エタノール、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、または
メタンスルホン酸のようなアルキルスルホン酸を、式１
ｃの化合物のＥｔＯＨ、ＩＰＥまたは好ましくはＣＨ2
Ｃｌ2のような反応不活性有機溶媒中の溶液に加える。
混合物を約１〜１２時間撹拌し、次に約０℃〜ほぼ室
温、好ましくは室温に冷却する。反応完了後、トリエチ
ルアミンまたはＮＨ4ＯＨのような塩基を混合物に加え
る。混合物を室温に温め、追加の有機溶媒で希釈し、本
技術分野で公知の標準法を用いて処理して、式１ｄの化
合物を得る。あるいは、そして好ましくは、式１ｄの化
合物を単離することなく次の工程で用いてもよい。スキ
ーム１の工程ｃは、以下の製造５、工程Ｆに示すような
スキーム１の工程ｄと組み合わせて行うのが好ましい。
酸、エタノール、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、または
メタンスルホン酸のようなアルキルスルホン酸を、式１
ｃの化合物のＥｔＯＨ、ＩＰＥまたは好ましくはＣＨ2
Ｃｌ2のような反応不活性有機溶媒中の溶液に加える。
混合物を約１〜１２時間撹拌し、次に約０℃〜ほぼ室
温、好ましくは室温に冷却する。反応完了後、トリエチ
ルアミンまたはＮＨ4ＯＨのような塩基を混合物に加え
る。混合物を室温に温め、追加の有機溶媒で希釈し、本
技術分野で公知の標準法を用いて処理して、式１ｄの化
合物を得る。あるいは、そして好ましくは、式１ｄの化
合物を単離することなく次の工程で用いてもよい。スキ
ーム１の工程ｃは、以下の製造５、工程Ｆに示すような
スキーム１の工程ｄと組み合わせて行うのが好ましい。
【００９６】工程ｄにより、（Ｄ）−または（Ｌ）−酒
石酸、好ましくは（Ｌ）−酒石酸をほぼ室温のアセトン
／水（約８：１〜約９：１）中の式１ｄの化合物に加え
る。混合物をほぼ室温〜溶媒混合物のほぼ還流温度で約
１時間〜一晩、例えば１８時間、好ましくは１５〜１８
時間撹拌する。式１ｅの化合物は２水和物結晶形として
単離するのが好ましい。次に、固体を濾過し、集め、冷
アセトンで洗浄して、好ましくは単一光学的対掌体の
（Ｌ）−酒石酸塩である式１ｅの化合物を得る。この工
程は、先駆体遊離塩基化合物の単離を行うことなく、製
造４、工程Ｆに示すように行うのが好ましい。
石酸、好ましくは（Ｌ）−酒石酸をほぼ室温のアセトン
／水（約８：１〜約９：１）中の式１ｄの化合物に加え
る。混合物をほぼ室温〜溶媒混合物のほぼ還流温度で約
１時間〜一晩、例えば１８時間、好ましくは１５〜１８
時間撹拌する。式１ｅの化合物は２水和物結晶形として
単離するのが好ましい。次に、固体を濾過し、集め、冷
アセトンで洗浄して、好ましくは単一光学的対掌体の
（Ｌ）−酒石酸塩である式１ｅの化合物を得る。この工
程は、先駆体遊離塩基化合物の単離を行うことなく、製
造４、工程Ｆに示すように行うのが好ましい。
【００９７】
【化２８】
【００９８】
【化２９】
【００９９】Ｒ3がジフルオロベンジルオキシメチル、
Ｒ25がアルキル、アリールまたは置換アリール、Ｐｒｔ
がアミン保護基である式Ｖの化合物、例えば式２ｄの化
合物は、スキーム２に示すように製造される。工程ｅに
より、Ｎ−ＢＯＣ−セリン、好ましくはＮ−ＢＯＣ−
（Ｄ）−セリン、式２ａの化合物の約０℃のＴＨＦ／Ｄ
ＭＦ（約１：１〜約２：１）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ
またはカリウムｔ−ブトキシド溶液を加える。反応混合
物を約０℃で約１０〜約３０分間、好ましくは２０分間
撹拌し、次に臭化２，４−ジフルオロベンジルを加え
る。室温に温め、約６〜約２４時間撹拌した後、反応混
合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、そして１Ｎ
ＨＣｌのような水性酸を加えて混合物のｐＨを約３に調
整する。次に、反応混合物を水と塩化メチレン（ＣＨ2
Ｃｌ2）またはＩＰＥのような有機溶媒との間で分配す
る。有機溶液を当業界で公知の標準法を用いて処理し
て、（Ｄ）−光学的対掌体としても公知の、好ましくは
立体中心にＲ配置を有する、式２ｂの化合物を得る。
Ｒ25がアルキル、アリールまたは置換アリール、Ｐｒｔ
がアミン保護基である式Ｖの化合物、例えば式２ｄの化
合物は、スキーム２に示すように製造される。工程ｅに
より、Ｎ−ＢＯＣ−セリン、好ましくはＮ−ＢＯＣ−
（Ｄ）−セリン、式２ａの化合物の約０℃のＴＨＦ／Ｄ
ＭＦ（約１：１〜約２：１）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ
またはカリウムｔ−ブトキシド溶液を加える。反応混合
物を約０℃で約１０〜約３０分間、好ましくは２０分間
撹拌し、次に臭化２，４−ジフルオロベンジルを加え
る。室温に温め、約６〜約２４時間撹拌した後、反応混
合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、そして１Ｎ
ＨＣｌのような水性酸を加えて混合物のｐＨを約３に調
整する。次に、反応混合物を水と塩化メチレン（ＣＨ2
Ｃｌ2）またはＩＰＥのような有機溶媒との間で分配す
る。有機溶液を当業界で公知の標準法を用いて処理し
て、（Ｄ）−光学的対掌体としても公知の、好ましくは
立体中心にＲ配置を有する、式２ｂの化合物を得る。
【０１００】工程ｆにより、式２ｂの化合物の有機溶
媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＩＰＥまたはこれらの
混合物、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＥ（約１：１）中
の溶液に、アルキルまたはアリールスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸を加える。固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2
／ＩＰＥ混合物（約１：１）で洗浄して、（Ｄ）−光学
的対掌体としても公知の、好ましくは立体中心にＲ配置
を有する、式２ｃの化合物を得る。
媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＩＰＥまたはこれらの
混合物、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＥ（約１：１）中
の溶液に、アルキルまたはアリールスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸を加える。固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2
／ＩＰＥ混合物（約１：１）で洗浄して、（Ｄ）−光学
的対掌体としても公知の、好ましくは立体中心にＲ配置
を有する、式２ｃの化合物を得る。
【０１０１】工程ｇにより、式２ｃの化合物のＴＨＦ／
水（約４：１）中の溶液に、２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−メチル−プロピオン酸−２，５−ジオキ
ソ−ピロリジン−１−イルエステル、およびトリエチル
アミンのようなアルキルアミンを加える。反応混合物を
室温で約１〜２４時間撹拌し、そして水性酸、例えば１
０％水性クエン酸溶液で急冷する。混合物を酢酸エチル
のような有機溶媒で分配し、有機層を分離し、当業界で
公知の標準法を用いて処理して、（Ｄ）−光学的対掌体
としても公知の、好ましくは立体中心にＲ配置を有す
る、式２ｄの化合物を得る。
水（約４：１）中の溶液に、２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−メチル−プロピオン酸−２，５−ジオキ
ソ−ピロリジン−１−イルエステル、およびトリエチル
アミンのようなアルキルアミンを加える。反応混合物を
室温で約１〜２４時間撹拌し、そして水性酸、例えば１
０％水性クエン酸溶液で急冷する。混合物を酢酸エチル
のような有機溶媒で分配し、有機層を分離し、当業界で
公知の標準法を用いて処理して、（Ｄ）−光学的対掌体
としても公知の、好ましくは立体中心にＲ配置を有す
る、式２ｄの化合物を得る。
【０１０２】Ｒ3がベンジルオキシメチル、ＰｒｔがＢ
ｏｃである式Ｖの化合物は、以下の製造３、工程Ａおよ
びＢに示すように製造される。ＰｒｔがＢｏｃ以外のア
ミン保護基である化合物は、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−α−メチルアラニンを適切なＮ−保護α−メチ
ルアラニン誘導体で置換することによって製造される。
適切なＮ−保護α−メチルアラニン誘導体は、業者から
容易に入手できなければ、本技術分野における当業者に
周知の方法によりα−メチルアラニンから簡単に製造し
うる。
ｏｃである式Ｖの化合物は、以下の製造３、工程Ａおよ
びＢに示すように製造される。ＰｒｔがＢｏｃ以外のア
ミン保護基である化合物は、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−α−メチルアラニンを適切なＮ−保護α−メチ
ルアラニン誘導体で置換することによって製造される。
適切なＮ−保護α−メチルアラニン誘導体は、業者から
容易に入手できなければ、本技術分野における当業者に
周知の方法によりα−メチルアラニンから簡単に製造し
うる。
【０１０３】
【化３０】
【０１０４】Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上記定義通りの式Ｉ
Ｉ、ＩＩＩおよび３ｃの化合物は、スキーム３により製
造される。工程ｈにより、式ＩＶ（１ｅ）の化合物、好
ましくは単一光学的対掌体の（Ｌ）−酒石酸塩を、約−
６８℃〜約−４５℃、好ましくは約−６８℃〜約−６０
℃、最も好ましくは約−６８℃にて、反応不活性溶媒、
好ましくは酢酸エチルでスラリー化する。有機アミン、
例えばジイソプロピルエチルアミン、トリメエチルアミ
ンまたはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミ
ンを加える。有機アミンの添加の間、温度は約−６８℃
〜約−４５℃、好ましくは約−６８℃〜約−６０℃に維
持する。反応混合物を約３０〜約１２０分間、約−７８
℃〜約−４５℃で撹拌する。得られたスラリーは、式Ｉ
Ｖの化合物の遊離塩基および酒石酸の有機アミン塩の混
合物を含む。このスラリーに、有機アミン、例えばジイ
ソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンまたはトリ
エチルアミン、好ましくはトリエチルアミンを加える。
この添加の間、反応混合物の内部温度は約−５０℃より
下に維持する。酒石酸の有機アミン塩をまだ含む反応混
合物に、反応混合物の温度を約−６８℃〜約−４５℃に
維持しながら、式Ｖの化合物を一度に加える。次に、無
水プロパンホスホン酸のようなカップリング試薬を約５
〜約３０分かけて加える。温度は約−２５℃〜約０℃、
好ましくは約−２０℃に１時間かけて徐々に温める。反
応混合物を当業界で公知の標準法を用いて処理して、好
ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１（Ｒ）配置を有
する、式ＩＩの化合物を得る。
Ｉ、ＩＩＩおよび３ｃの化合物は、スキーム３により製
造される。工程ｈにより、式ＩＶ（１ｅ）の化合物、好
ましくは単一光学的対掌体の（Ｌ）−酒石酸塩を、約−
６８℃〜約−４５℃、好ましくは約−６８℃〜約−６０
℃、最も好ましくは約−６８℃にて、反応不活性溶媒、
好ましくは酢酸エチルでスラリー化する。有機アミン、
例えばジイソプロピルエチルアミン、トリメエチルアミ
ンまたはトリエチルアミン、好ましくはトリエチルアミ
ンを加える。有機アミンの添加の間、温度は約−６８℃
〜約−４５℃、好ましくは約−６８℃〜約−６０℃に維
持する。反応混合物を約３０〜約１２０分間、約−７８
℃〜約−４５℃で撹拌する。得られたスラリーは、式Ｉ
Ｖの化合物の遊離塩基および酒石酸の有機アミン塩の混
合物を含む。このスラリーに、有機アミン、例えばジイ
ソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンまたはトリ
エチルアミン、好ましくはトリエチルアミンを加える。
この添加の間、反応混合物の内部温度は約−５０℃より
下に維持する。酒石酸の有機アミン塩をまだ含む反応混
合物に、反応混合物の温度を約−６８℃〜約−４５℃に
維持しながら、式Ｖの化合物を一度に加える。次に、無
水プロパンホスホン酸のようなカップリング試薬を約５
〜約３０分かけて加える。温度は約−２５℃〜約０℃、
好ましくは約−２０℃に１時間かけて徐々に温める。反
応混合物を当業界で公知の標準法を用いて処理して、好
ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１（Ｒ）配置を有
する、式ＩＩの化合物を得る。
【０１０５】工程ｉにより、ＥｔＯＨ中のＨＣｌのよう
な酸、またはＣＨ2Ｃｌ2中のメタンスルホン酸もしくは
トリフルオロ酢酸を、約０℃〜室温で反応不活性溶媒、
例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＩＰＥまたはＴＨＦ中の式ＩＩの化
合物に加える。混合物を約４０分〜約４時間、室温で撹
拌し、次に、Ｎａ2ＣＯ3またはＮａＨＣＯ3のような飽
和水性塩基を、溶液が中性（７．０）ｐＨとなるまで加
える。有機層を分離し、当業界で公知の標準法を用いて
処理して、好ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１
（Ｒ）配置を有する、式ＩＩＩの化合物を得る。
な酸、またはＣＨ2Ｃｌ2中のメタンスルホン酸もしくは
トリフルオロ酢酸を、約０℃〜室温で反応不活性溶媒、
例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＩＰＥまたはＴＨＦ中の式ＩＩの化
合物に加える。混合物を約４０分〜約４時間、室温で撹
拌し、次に、Ｎａ2ＣＯ3またはＮａＨＣＯ3のような飽
和水性塩基を、溶液が中性（７．０）ｐＨとなるまで加
える。有機層を分離し、当業界で公知の標準法を用いて
処理して、好ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１
（Ｒ）配置を有する、式ＩＩＩの化合物を得る。
【０１０６】工程ｊにより、式ＩＩＩの化合物のアルコ
ール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパ
ノール、好ましくはイソプロパノール中の溶液に、Ｌ−
（＋）酒石酸を加える。メタノールまたはエタノールを
用いるとき、反応混合物を約１〜１２時間撹拌し、次に
濾過し、濾液を濃縮する。いずれの場合でも、粗残留物
を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈し、加熱し、そし
て室温に徐々に冷却する。固体を濾過し、乾燥させて、
好ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１（Ｒ）配置を
有する、式３ｃの化合物のＬ−（＋）酒石酸塩を得る。
ール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパ
ノール、好ましくはイソプロパノール中の溶液に、Ｌ−
（＋）酒石酸を加える。メタノールまたはエタノールを
用いるとき、反応混合物を約１〜１２時間撹拌し、次に
濾過し、濾液を濃縮する。いずれの場合でも、粗残留物
を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈し、加熱し、そし
て室温に徐々に冷却する。固体を濾過し、乾燥させて、
好ましくは絶対および相対３ａ（Ｒ），１（Ｒ）配置を
有する、式３ｃの化合物のＬ−（＋）酒石酸塩を得る。
【０１０７】本発明の方法で用いられる出発物質および
試薬は、一般業者から購入したり、あるいは有機化学分
野に詳しい人々に周知の方法により製造することができ
る。特に、４−オキソ−（フェニルメチル）−３−ピペ
リジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩は以下の製造
５、工程Ａに示すように製造しても、あるいはＨｏｆｆ
ｍａｎ，Ｎ．よびＥｒｉｎｊｅｒｉ，Ａ．，Ａ．，Ｊ．
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９６５，
２，３２６に示すように製造してもよい。
試薬は、一般業者から購入したり、あるいは有機化学分
野に詳しい人々に周知の方法により製造することができ
る。特に、４−オキソ−（フェニルメチル）−３−ピペ
リジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩は以下の製造
５、工程Ａに示すように製造しても、あるいはＨｏｆｆ
ｍａｎ，Ｎ．よびＥｒｉｎｊｅｒｉ，Ａ．，Ａ．，Ｊ．
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９６５，
２，３２６に示すように製造してもよい。
【０１０８】ここで、「反応不活性溶媒」とは、出発物
質、試薬、中間体または生成物と相互作用して所望生成
物の収量に悪影響を及ぼすことのない溶媒を意味する。
工程ａにおける反応不活性溶媒は、式ＩＶの化合物の遊
離塩基が可溶性の溶媒である。
質、試薬、中間体または生成物と相互作用して所望生成
物の収量に悪影響を及ぼすことのない溶媒を意味する。
工程ａにおける反応不活性溶媒は、式ＩＶの化合物の遊
離塩基が可溶性の溶媒である。
【０１０９】ここで、「有機アミン」とは、低級アルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン
もしくはジイソプロピルエチルアミン；または環式アミ
ン、例えばピペリジン、ピロリジンもしくはＮ−メチル
モルホリンである。
ルアミン、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン
もしくはジイソプロピルエチルアミン；または環式アミ
ン、例えばピペリジン、ピロリジンもしくはＮ−メチル
モルホリンである。
【０１１０】次の実施例は単にさらなる説明のために示
すのであり、開示する本発明を制限するものではない。
すのであり、開示する本発明を制限するものではない。
【０１１１】シリカゲルをカラムクロマトグラフィーに
用いた。融点はＢｕｃｈｉ ５１０装置で測定し、未補
正である。プロトンＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ
ＸＬ−３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ−３００、Ｖａｒｉ
ａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ−
２５０で２５℃にて記録した。有機化学分野に詳しい人
々にとって、ここで得られるＮＭＲデータが、当業者に
周知の様々な業者から入手しうる他のＮＭＲ装置におい
ても得られることは明らかなことである。化学シフトは
トリメチルシランから下流のｐｐｍで表す。一般的手順
Ａ： （濃ＨＣｌを用いるＢｏｃ保護アミンからのＢｏ
ｃ保護基の開裂）： Ｂｏｃ保護アミンをできるだけ少
量のエタノールに溶解し、得られた溶液を約０℃に冷却
し、濃ＨＣｌ（一般に、Ｂｏｃ保護アミン１mmol当たり
約１〜４mL）を加え、反応混合物を室温に温め、約１〜
約２．５時間（または薄層クロマトグラフィーで判定さ
れるような、出発物質が完全に消失してより極性の生成
物になるのに必要な時間）撹拌する。得られた溶液また
は懸濁液を濃縮し、残留物を数回、加えたエタノールと
共に同時蒸発させて遊離アミンを得る。これはさらに精
製することなく用いるか、あるいは規定通り精製する。
用いた。融点はＢｕｃｈｉ ５１０装置で測定し、未補
正である。プロトンＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ
ＸＬ−３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ−３００、Ｖａｒｉ
ａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ−
２５０で２５℃にて記録した。有機化学分野に詳しい人
々にとって、ここで得られるＮＭＲデータが、当業者に
周知の様々な業者から入手しうる他のＮＭＲ装置におい
ても得られることは明らかなことである。化学シフトは
トリメチルシランから下流のｐｐｍで表す。一般的手順
Ａ： （濃ＨＣｌを用いるＢｏｃ保護アミンからのＢｏ
ｃ保護基の開裂）： Ｂｏｃ保護アミンをできるだけ少
量のエタノールに溶解し、得られた溶液を約０℃に冷却
し、濃ＨＣｌ（一般に、Ｂｏｃ保護アミン１mmol当たり
約１〜４mL）を加え、反応混合物を室温に温め、約１〜
約２．５時間（または薄層クロマトグラフィーで判定さ
れるような、出発物質が完全に消失してより極性の生成
物になるのに必要な時間）撹拌する。得られた溶液また
は懸濁液を濃縮し、残留物を数回、加えたエタノールと
共に同時蒸発させて遊離アミンを得る。これはさらに精
製することなく用いるか、あるいは規定通り精製する。
【０１１２】
【実施例】実施例１
（１−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３
−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカ
ルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル
−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカ
ルバモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル
【０１１３】
【化３１】
【０１１４】機械撹拌機、窒素封止冷却器、熱電対、お
よび添加漏斗を備えた乾燥窒素パージ１リットル四つ口
丸底フラスコに、３ａ−ベンジル−２−メチル−２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩（製造１、
工程Ｄにより製造、６６．０９ｇ、０．１６８mol、
１．１２当量）および酢酸エチル（６６０mL、１０容量
部）を加えた。スラリーが形成された。スラリーを撹拌
し、−６８℃〜−６６℃の内部温度に冷却した。冷却撹
拌スラリーにトリエチルアミン（ＴＥＡ、５８mL、４
２．５ｇ、０．４２mol、２．８当量）を添加漏斗によ
り加えた。撹拌中、内部温度を−６８℃〜−６６℃に維
持した。内部温度を約−５２℃に温めながら、反応混合
物を約１．５時間撹拌した。反応混合物（トリエチルア
ミンの酒石酸塩および３ａ−ベンジル−２−メチル−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩の遊
離塩基のスラリーであった）に、５分かけてトリエチル
アミン（９６．５mL、７０ｇ、０．６９mol、４．６当
量）を加えた。撹拌中、−５３℃〜−５０℃の内部温度
に維持した。反応混合物に、３−ベンジルオキシ−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−プロピオン酸（製造３、工程Ｂに
より製造、５７．０７ｇ、０．１５mol、１．０当量）
を一度に加えた。撹拌中、内部温度−５５℃〜−５０℃
を維持した。反応混合物に、無水プロパンホスホン酸
（ＰＰＡＡ、１８０mL、１９０ｇ、２．０当量）を、無
水プロパンホスホン酸の酢酸エチル中の５０％溶液とし
て加えた。ＰＰＡＡは１５分かけて加え、添加中、内部
温度は約−３０℃に上昇した。反応混合物を約−３０℃
で約０．５時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピル
エーテル（ＩＰＥ、６６０mL、１０容量部）および水
（６６０mL、１０容量部）の激しく撹拌した混合物に注
いだ。得られた２相混合物を１時間撹拌し、そして反応
混合物を沈降させた。水性部分をデカントし、有機部分
を水性ＨＣｌ（１Ｎ、１６５mL、２．５容量部、１．３
当量）、１０％水性Ｎａ2ＣＯ3（３３０mL、５容量部、
２．１当量）、および１５％水性ＮａＣｌ（１６５mL）
で順次洗浄した。洗浄有機部分を真空中で撹拌可能な最
少容量に濃縮し、濃縮物にＩＰＥ（３００mL、約５容量
部）を加えた。溶液を真空中で撹拌可能な最少容量に再
び濃縮した。濃縮物にＩＰＥ（３３０mL、約５容量部）
を加え、溶液を内部温度約６７℃に大気で加熱した。沈
殿物が観察された。撹拌しながら、スラリーを１時間か
けて内部温度約１℃に冷却した。固体を濾過し、約５０
℃で真空乾燥して、５４．８５ｇ（収率６０．４％）の
表題化合物を得た。実施例２ ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−
メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−
エチル］−イソブチルアミド（Ｌ−酒石酸塩）
よび添加漏斗を備えた乾燥窒素パージ１リットル四つ口
丸底フラスコに、３ａ−ベンジル−２−メチル−２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩（製造１、
工程Ｄにより製造、６６．０９ｇ、０．１６８mol、
１．１２当量）および酢酸エチル（６６０mL、１０容量
部）を加えた。スラリーが形成された。スラリーを撹拌
し、−６８℃〜−６６℃の内部温度に冷却した。冷却撹
拌スラリーにトリエチルアミン（ＴＥＡ、５８mL、４
２．５ｇ、０．４２mol、２．８当量）を添加漏斗によ
り加えた。撹拌中、内部温度を−６８℃〜−６６℃に維
持した。内部温度を約−５２℃に温めながら、反応混合
物を約１．５時間撹拌した。反応混合物（トリエチルア
ミンの酒石酸塩および３ａ−ベンジル−２−メチル−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩の遊
離塩基のスラリーであった）に、５分かけてトリエチル
アミン（９６．５mL、７０ｇ、０．６９mol、４．６当
量）を加えた。撹拌中、−５３℃〜−５０℃の内部温度
に維持した。反応混合物に、３−ベンジルオキシ−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−プロピオン酸（製造３、工程Ｂに
より製造、５７．０７ｇ、０．１５mol、１．０当量）
を一度に加えた。撹拌中、内部温度−５５℃〜−５０℃
を維持した。反応混合物に、無水プロパンホスホン酸
（ＰＰＡＡ、１８０mL、１９０ｇ、２．０当量）を、無
水プロパンホスホン酸の酢酸エチル中の５０％溶液とし
て加えた。ＰＰＡＡは１５分かけて加え、添加中、内部
温度は約−３０℃に上昇した。反応混合物を約−３０℃
で約０．５時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピル
エーテル（ＩＰＥ、６６０mL、１０容量部）および水
（６６０mL、１０容量部）の激しく撹拌した混合物に注
いだ。得られた２相混合物を１時間撹拌し、そして反応
混合物を沈降させた。水性部分をデカントし、有機部分
を水性ＨＣｌ（１Ｎ、１６５mL、２．５容量部、１．３
当量）、１０％水性Ｎａ2ＣＯ3（３３０mL、５容量部、
２．１当量）、および１５％水性ＮａＣｌ（１６５mL）
で順次洗浄した。洗浄有機部分を真空中で撹拌可能な最
少容量に濃縮し、濃縮物にＩＰＥ（３００mL、約５容量
部）を加えた。溶液を真空中で撹拌可能な最少容量に再
び濃縮した。濃縮物にＩＰＥ（３３０mL、約５容量部）
を加え、溶液を内部温度約６７℃に大気で加熱した。沈
殿物が観察された。撹拌しながら、スラリーを１時間か
けて内部温度約１℃に冷却した。固体を濾過し、約５０
℃で真空乾燥して、５４．８５ｇ（収率６０．４％）の
表題化合物を得た。実施例２ ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−
メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−
エチル］−イソブチルアミド（Ｌ−酒石酸塩）
【０１１５】
【化３２】
【０１１６】機械撹拌機、熱電対、冷却器および添加漏
斗を備えた５Ｌ四つ口丸底フラスコに、３ａ（Ｒ）−ベ
ンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン
（Ｌ）酒石酸塩（製造１、工程Ｄにより製造、６０．５
７ｇ、０．１０mol、１．０当量）および塩化メチレン
（４００mL、６．７容量部）を連続して加えた。混合物
を撹拌すると透明な溶液が得られた。次に、溶液を−１
０℃〜−５℃の内部温度に冷却した。冷却撹拌溶液にト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１８０mL、３．０容量部、２
３．６当量、２．３３mol）を、内部温度が−５℃〜を
越えない速度で加えた。添加は約１０分で完了した。次
に、反応混合物を１時間かけて８℃にゆっくり温めた。
内部温度を１０℃〜２０℃に維持しながら、Ｎａ2ＣＯ3
（１．０Ｎ、１２００mL、１２当量、１２mol）を徐々
に添加することによって反応混合物のｐＨを８より上に
した。反応混合物を沈降させ、有機部分をデカントし
た。水性部分を塩化メチレン（２×１００mL部、各１．
６５容量部）で抽出した。一緒にした有機部分を水（１
００mL）で洗浄した。洗浄有機部分を常圧蒸留によって
撹拌可能な最少容量に濃縮し、濃縮物に酢酸エチル（２
０００mL、３３容量部）を加えた。酢酸エチル溶液にＬ
−酒石酸（１５．０５ｇ、０．１０mol、１当量）のメ
タノール（６０mL、１容量部）中の溶液を加えた。反応
混合物を加熱し、メタノールを留去した。内部および加
熱温度が７７〜７８℃となるまで、蒸留を続け、そして
反応混合物を１〜２時間還流した。次に、反応混合物を
数時間かけて約１５℃に冷却した。固体を濾過し、酢酸
エチル（２００mL）で洗浄し、真空中、約５０℃で一晩
乾燥して、表題化合物６０．７９ｇ（収率９２．７％）
を得た。実施例３ （１−（２−（１（Ｒ）−２，４−ジフルオロベンジル
オキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチ
ル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−
オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキ
ソ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル
斗を備えた５Ｌ四つ口丸底フラスコに、３ａ（Ｒ）−ベ
ンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン
（Ｌ）酒石酸塩（製造１、工程Ｄにより製造、６０．５
７ｇ、０．１０mol、１．０当量）および塩化メチレン
（４００mL、６．７容量部）を連続して加えた。混合物
を撹拌すると透明な溶液が得られた。次に、溶液を−１
０℃〜−５℃の内部温度に冷却した。冷却撹拌溶液にト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１８０mL、３．０容量部、２
３．６当量、２．３３mol）を、内部温度が−５℃〜を
越えない速度で加えた。添加は約１０分で完了した。次
に、反応混合物を１時間かけて８℃にゆっくり温めた。
内部温度を１０℃〜２０℃に維持しながら、Ｎａ2ＣＯ3
（１．０Ｎ、１２００mL、１２当量、１２mol）を徐々
に添加することによって反応混合物のｐＨを８より上に
した。反応混合物を沈降させ、有機部分をデカントし
た。水性部分を塩化メチレン（２×１００mL部、各１．
６５容量部）で抽出した。一緒にした有機部分を水（１
００mL）で洗浄した。洗浄有機部分を常圧蒸留によって
撹拌可能な最少容量に濃縮し、濃縮物に酢酸エチル（２
０００mL、３３容量部）を加えた。酢酸エチル溶液にＬ
−酒石酸（１５．０５ｇ、０．１０mol、１当量）のメ
タノール（６０mL、１容量部）中の溶液を加えた。反応
混合物を加熱し、メタノールを留去した。内部および加
熱温度が７７〜７８℃となるまで、蒸留を続け、そして
反応混合物を１〜２時間還流した。次に、反応混合物を
数時間かけて約１５℃に冷却した。固体を濾過し、酢酸
エチル（２００mL）で洗浄し、真空中、約５０℃で一晩
乾燥して、表題化合物６０．７９ｇ（収率９２．７％）
を得た。実施例３ （１−（２−（１（Ｒ）−２，４−ジフルオロベンジル
オキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチ
ル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−
オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキ
ソ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル）−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０１１７】
【化３３】
【０１１８】機械撹拌機、窒素封止冷却器、窒素封止冷
却機、熱電対および添加漏斗を備えた乾燥窒素パージ
０．５Ｌ四つ口丸底フラスコに、３ａ−ピリジン−２−
イル−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチ
ル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩
（製造２、工程Ｄにより製造、１０．３５ｇ、０．０２
２４mol、１．１２当量）および酢酸エチル（１１０m
L、１０容量部）を順次加えた。スラリーが形成され
た。スラリーを撹拌し、−６８℃〜−６０℃の内部温度
に冷却した。冷却撹拌スラリーにトリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ、７．７５mL、５．６６ｇ、０．０５６mol、２．
８当量）を添加漏斗により加えた。撹拌中、内部温度は
−６８℃〜−６０℃に維持した。内部温度を約−６２℃
〜−５２℃に温めながら、反応混合物を約１．５時間撹
拌した。反応混合物（トリエチルアミンの酒石酸塩およ
び３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
−トリフルオロエチル）−２，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−
オン（Ｌ）酒石酸塩の遊離塩基のスラリーであった）
に、５分かけてトリエチルアミン（１２．７mL、９．３
０ｇ、０．０９２mol、４．６当量）を加えた。撹拌
中、−６２℃〜−５０℃の内部温度に維持した。反応混
合物に、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（２，４−ジフ
ルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸（製造４、工
程Ｃにより製造、８．３４ｇ、０．０２０mol、１．０
当量）を一度に加えた。撹拌中、内部温度は−６０℃〜
−５８℃に維持した。無水プロパンホスホン酸（ＰＰＡ
Ａ、２４mL、２５．５ｇ、２．０当量）を、無水プロパ
ンホスホン酸の酢酸エチル中の５０％溶液として、酢酸
エチル（２４mL、２．２容量部）で希釈し、約−４５℃
に冷却した。次に、ＰＰＡＡ溶液を反応混合物に加え
た。ＰＰＡＡは１５分かけて加えた。内部温度は約１時
間かけて約−１９℃に上昇した。反応混合物をジイソプ
ロピルエーテル（ＩＰＥ、１００mL、９．１容量部）お
よび水（１００mL、９．１容量部）の激しく撹拌した混
合物に注いだ。得られた２相混合物を５分間撹拌し、そ
して反応混合物を沈降させた。水性部分をデカントし、
有機部分を水性ＨＣｌ（０．５Ｎ、５０mL、４．５容量
部、１．３当量）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０mL、
４．５容量部、〜２．５当量）、および１５％水性Ｎａ
Ｃｌ（５０mL）で順次洗浄した。洗浄有機部分を真空中
で濃縮して油状物を得た。油状物をヘキサン（５０mL、
約２．５容量部）と共に撹拌して、ガラス質固体１３．
５７ｇ（粗収率９６．８％）を得た。固体をクロロホル
ムに溶解し、真空中で濃縮して油状物を得た。この手順
をヘキサンを用いて繰り返した。最後に、得られた油状
物をヘキサンと共に１６時間撹拌した。得られた固体を
濾過して、表題化合物１０．４５ｇ（収率７３．６％）
を得た。実施例４ ２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベ
ンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ
−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プ
ロピオンアミド
却機、熱電対および添加漏斗を備えた乾燥窒素パージ
０．５Ｌ四つ口丸底フラスコに、３ａ−ピリジン−２−
イル−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチ
ル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）酒石酸塩
（製造２、工程Ｄにより製造、１０．３５ｇ、０．０２
２４mol、１．１２当量）および酢酸エチル（１１０m
L、１０容量部）を順次加えた。スラリーが形成され
た。スラリーを撹拌し、−６８℃〜−６０℃の内部温度
に冷却した。冷却撹拌スラリーにトリエチルアミン（Ｔ
ＥＡ、７．７５mL、５．６６ｇ、０．０５６mol、２．
８当量）を添加漏斗により加えた。撹拌中、内部温度は
−６８℃〜−６０℃に維持した。内部温度を約−６２℃
〜−５２℃に温めながら、反応混合物を約１．５時間撹
拌した。反応混合物（トリエチルアミンの酒石酸塩およ
び３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
−トリフルオロエチル）−２，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−
オン（Ｌ）酒石酸塩の遊離塩基のスラリーであった）
に、５分かけてトリエチルアミン（１２．７mL、９．３
０ｇ、０．０９２mol、４．６当量）を加えた。撹拌
中、−６２℃〜−５０℃の内部温度に維持した。反応混
合物に、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（２，４−ジフ
ルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸（製造４、工
程Ｃにより製造、８．３４ｇ、０．０２０mol、１．０
当量）を一度に加えた。撹拌中、内部温度は−６０℃〜
−５８℃に維持した。無水プロパンホスホン酸（ＰＰＡ
Ａ、２４mL、２５．５ｇ、２．０当量）を、無水プロパ
ンホスホン酸の酢酸エチル中の５０％溶液として、酢酸
エチル（２４mL、２．２容量部）で希釈し、約−４５℃
に冷却した。次に、ＰＰＡＡ溶液を反応混合物に加え
た。ＰＰＡＡは１５分かけて加えた。内部温度は約１時
間かけて約−１９℃に上昇した。反応混合物をジイソプ
ロピルエーテル（ＩＰＥ、１００mL、９．１容量部）お
よび水（１００mL、９．１容量部）の激しく撹拌した混
合物に注いだ。得られた２相混合物を５分間撹拌し、そ
して反応混合物を沈降させた。水性部分をデカントし、
有機部分を水性ＨＣｌ（０．５Ｎ、５０mL、４．５容量
部、１．３当量）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０mL、
４．５容量部、〜２．５当量）、および１５％水性Ｎａ
Ｃｌ（５０mL）で順次洗浄した。洗浄有機部分を真空中
で濃縮して油状物を得た。油状物をヘキサン（５０mL、
約２．５容量部）と共に撹拌して、ガラス質固体１３．
５７ｇ（粗収率９６．８％）を得た。固体をクロロホル
ムに溶解し、真空中で濃縮して油状物を得た。この手順
をヘキサンを用いて繰り返した。最後に、得られた油状
物をヘキサンと共に１６時間撹拌した。得られた固体を
濾過して、表題化合物１０．４５ｇ（収率７３．６％）
を得た。実施例４ ２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベ
ンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ
−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プ
ロピオンアミド
【０１１９】
【化３４】
【０１２０】（１−（２−（１（Ｒ）−２，４−ジフル
オロベンジルオキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−
２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エ
チル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチル
−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例
３により製造、１７．５ｇ、２５．３mmol）を一般的手
順Ａに記載の方法により脱保護して無色の固体を得た。
生成物をジエチルエーテル中で粉砕して表題化合物（１
３．６ｇ、９０％）を得た：＋Ａｐｃｌ ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+５９１。実施例５
オロベンジルオキシメチル）−３ａ（Ｒ）−ピリジン−
２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エ
チル）−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチル
−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例
３により製造、１７．５ｇ、２５．３mmol）を一般的手
順Ａに記載の方法により脱保護して無色の固体を得た。
生成物をジエチルエーテル中で粉砕して表題化合物（１
３．６ｇ、９０％）を得た：＋Ａｐｃｌ ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+５９１。実施例５
【０１２１】
【化３５】
【０１２２】２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフル
オロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−
オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プ
ロピオンアミドＬ−（＋）酒石酸塩 機械撹拌機を備えた１２Ｌ丸底フラスコ内の２−アミノ
−Ｎ−（１（Ｒ）−２，４−ジフルオロベンジルオキシ
メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）
−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−ト
リフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド（実施
例４により製造、３７０ｇ、０．６mmol）のメタノール
（４，０７０mL）中の溶液に、Ｌ−（＋）酒石酸（９０
ｇ、０．６mol）を加えた。反応混合物を約９０分間２
２℃で撹拌し、濾過し、濃縮した。粗残留物を酢酸エチ
ル（４，５６０mL）で希釈し、約７０℃で加熱し、約１
７時間かけて室温にゆっくり冷却した。固体は濾過し、
乾燥して、融点１８８〜１８９℃の白色結晶を得た（３
４８．４６ｇ、収率７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯ
Ｈ，ｄ４）δ：８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，
１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８−
７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．２
（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｂｓ，３Ｈ），４．３６
（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．
１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），
３．２１（ｔ，１Ｈ），３．１８−２．９６（ｍ，２
Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５７
（ｄ，６Ｈ）。ＭＨ：ＭＨ＋ ６１１。［ａ］589＋２
２．０３（ｃ＝１１．９，ＭｅＯＨ）。実施例６ 単結晶Ｘ線分析。代表的な結晶を調べ、１オングストロ
ームデータ（最大θ／λ＝０．５）をシーメンスＲ３Ｒ
Ａ／Ｖ回折計で集めた。原子構造因子は国際Ｘ線結晶学
表1から得た。全ての結晶学的計算はＳＨＥＬＸＴＬ2シ
ステムにより容易になった。全ての回折計のデータは室
温で集めた。関連のある結晶、データ収集、およびリフ
ァインメント（ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）パラメーターを
以下の表１に示す。
オロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−
オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プ
ロピオンアミドＬ−（＋）酒石酸塩 機械撹拌機を備えた１２Ｌ丸底フラスコ内の２−アミノ
−Ｎ−（１（Ｒ）−２，４−ジフルオロベンジルオキシ
メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）
−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−ト
リフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミド（実施
例４により製造、３７０ｇ、０．６mmol）のメタノール
（４，０７０mL）中の溶液に、Ｌ−（＋）酒石酸（９０
ｇ、０．６mol）を加えた。反応混合物を約９０分間２
２℃で撹拌し、濾過し、濃縮した。粗残留物を酢酸エチ
ル（４，５６０mL）で希釈し、約７０℃で加熱し、約１
７時間かけて室温にゆっくり冷却した。固体は濾過し、
乾燥して、融点１８８〜１８９℃の白色結晶を得た（３
４８．４６ｇ、収率７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯ
Ｈ，ｄ４）δ：８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，
１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１８−
７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），５．２
（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｂｓ，３Ｈ），４．３６
（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．
１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），
３．２１（ｔ，１Ｈ），３．１８−２．９６（ｍ，２
Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５７
（ｄ，６Ｈ）。ＭＨ：ＭＨ＋ ６１１。［ａ］589＋２
２．０３（ｃ＝１１．９，ＭｅＯＨ）。実施例６ 単結晶Ｘ線分析。代表的な結晶を調べ、１オングストロ
ームデータ（最大θ／λ＝０．５）をシーメンスＲ３Ｒ
Ａ／Ｖ回折計で集めた。原子構造因子は国際Ｘ線結晶学
表1から得た。全ての結晶学的計算はＳＨＥＬＸＴＬ2シ
ステムにより容易になった。全ての回折計のデータは室
温で集めた。関連のある結晶、データ収集、およびリフ
ァインメント（ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）パラメーターを
以下の表１に示す。
【０１２３】試験構造は直接法によって得た。この試験
構造はいつものようにリファインした。水素の位置は可
能なところはどこも計算した。メチル水素並びに窒素お
よび酸素上の水素は、差フーリエ法によって位置決定し
た。水素パラメーターは構造因子計算に加えたが、リフ
ァインしなかった。最小二乗リファインメントの最終サ
イクルで計算したシフトは全て、それらの相当する標準
偏差の０．１未満であった。最終Ｒ−指数は４．９５％
であった。最終差フーリエで電子密度が明らかになっ
た。
構造はいつものようにリファインした。水素の位置は可
能なところはどこも計算した。メチル水素並びに窒素お
よび酸素上の水素は、差フーリエ法によって位置決定し
た。水素パラメーターは構造因子計算に加えたが、リフ
ァインしなかった。最小二乗リファインメントの最終サ
イクルで計算したシフトは全て、それらの相当する標準
偏差の０．１未満であった。最終Ｒ−指数は４．９５％
であった。最終差フーリエで電子密度が明らかになっ
た。
【０１２４】リファインされた構造をＳＨＥＬＸＴＬプ
ロッティングパッケージを用いてプロットした（図
１）。絶対配置はＬ−酒石酸の既知配置に基づいて決定
した。座標、異方性温度因子、距離および角度は補足材
料として利用できる（表ＩＩ〜ＶＩ参照）。
ロッティングパッケージを用いてプロットした（図
１）。絶対配置はＬ−酒石酸の既知配置に基づいて決定
した。座標、異方性温度因子、距離および角度は補足材
料として利用できる（表ＩＩ〜ＶＩ参照）。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
【表２】
【０１２７】
【表３】
【０１２８】
【表４】
【０１２９】
【表５】
【０１３０】
【表６】
【０１３１】製造例１ 工程Ａ
４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン
酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【０１３２】
【化３６】
【０１３３】７．００ｇ（３６．２mmol）の４−オキソ
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび
８．８２ｇ（７２．３mmol）の４，４−ジメチルアミノ
ピリジンの塩化メチレン２００mL中の約０℃の混合物
に、７．８８ｇ（３６．２mmol）のジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネートの塩化メチレン１５０mL中の溶液を約３０分
かけて加えた。混合物を室温に温め、約１７時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムで希釈し、
３回、各々１０％水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濃縮して、９．１８ｇの透明な黄色油状物を得た。工程Ｂ ３−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−ピペ
リジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル
３−メチルエステル
−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび
８．８２ｇ（７２．３mmol）の４，４−ジメチルアミノ
ピリジンの塩化メチレン２００mL中の約０℃の混合物
に、７．８８ｇ（３６．２mmol）のジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネートの塩化メチレン１５０mL中の溶液を約３０分
かけて加えた。混合物を室温に温め、約１７時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムで希釈し、
３回、各々１０％水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濃縮して、９．１８ｇの透明な黄色油状物を得た。工程Ｂ ３−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−ピペ
リジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル
３−メチルエステル
【０１３４】
【化３７】
【０１３５】工程Ａにより製造された化合物（５．００
ｇ、１９．４mmol）のＤＭＦ１０mL中の溶液に、７４５
mg（７．４mmol）の水素化ナトリウム（６０％油分散
液）を加え、混合物を室温で約１５分間撹拌した。３．
３２ｇ（１９．４mmol）の臭化ベンジルのＤＭＦ１５mL
中の溶液をカニューレによって撹拌溶液に加え、混合物
を約４２時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、水で１回、ブラインで４回洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濃縮して、６．０ｇの工程Ｂの表題化合物を黄
色油状物として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３４８（Ｍ
Ｈ+）。工程Ｃ ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３
−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル
ｇ、１９．４mmol）のＤＭＦ１０mL中の溶液に、７４５
mg（７．４mmol）の水素化ナトリウム（６０％油分散
液）を加え、混合物を室温で約１５分間撹拌した。３．
３２ｇ（１９．４mmol）の臭化ベンジルのＤＭＦ１５mL
中の溶液をカニューレによって撹拌溶液に加え、混合物
を約４２時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希
釈し、水で１回、ブラインで４回洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濃縮して、６．０ｇの工程Ｂの表題化合物を黄
色油状物として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３４８（Ｍ
Ｈ+）。工程Ｃ ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３
−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル
【０１３６】
【化３８】
【０１３７】工程Ｂにより製造された化合物（４．００
ｇ、１１．５mmol）および５３０mg（１１．５mmol）の
メチルヒドラジンのエタノール１００mL中の混合物を、
約８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をトル
エン１００mLに溶解し、約１７時間加熱還流した。混合
物を濃縮し、残留物を（１５：８５ｖ／ｖ 酢酸エチ
ル：ヘキサン）〜（７５：２５ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘ
キサン）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製して、工程Ｃの表題化合物２．６ｇを
無色透明油状物として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３４
４（ＭＨ+）。工程Ｄ ３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）−酒石酸塩
ｇ、１１．５mmol）および５３０mg（１１．５mmol）の
メチルヒドラジンのエタノール１００mL中の混合物を、
約８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をトル
エン１００mLに溶解し、約１７時間加熱還流した。混合
物を濃縮し、残留物を（１５：８５ｖ／ｖ 酢酸エチ
ル：ヘキサン）〜（７５：２５ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘ
キサン）の溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製して、工程Ｃの表題化合物２．６ｇを
無色透明油状物として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）３４
４（ＭＨ+）。工程Ｄ ３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−３−オン（Ｌ）−酒石酸塩
【０１３８】
【化３９】
【０１３９】機械撹拌機、添加漏斗および熱電対を備え
た２Ｌ丸底フラスコに、３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−
２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−
ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程Ｃにより製造、５
１．５ｇ、０．１５mol、１．０当量）および塩化メチ
レン（５１５mL、１０容量部）を順次加えた。混合物を
撹拌して溶液を形成し、次いで、これを０〜５℃の内部
温度に冷却した。冷却混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ、１３０mL、１９２ｇ、１．６８mol、１１．２当
量、２．５容量部）を加えた。０〜５℃の内部温度を維
持しながら、ＴＦＡを添加漏斗により１５分かけて加え
た。反応混合物を３時間かけて約２０℃に温め、そして
１０〜１５℃に冷却した。冷却反応混合物に水（９２０
mL）中の炭酸ナトリウム（９２ｇ、０．８６８mol）を
２０分かけて加えた。ｐＨは７．５であった。反応混合
物を２Ｌ分液漏斗に移し、沈降させた。有機部分はデカ
ントし、水性部分は塩化メチレン（１３０mL、２．５容
量部）で抽出した。一緒にした有機部分を２Ｌ反応器へ
戻し、これに、アセトン（３５４mL、約７容量部）およ
び水（４４mL、約１容量部）に溶解したＬ−酒石酸（２
４．７７ｇ、０．１６５mol、１．１当量）を加えた。
反応混合物を撹拌し、約３８℃で一晩加熱した。得られ
たスラリーを０〜５℃に冷却し、１時間顆粒化し、そし
て濾過した。固体を１００mLの冷アセトンで洗浄し、真
空中、４０〜５０℃で１６時間乾燥して、工程Ｄの表題
化合物５１．８６ｇ（収率８７．９％）を得た。製造例２ 工程Ａ ４−オキソ−３−ピリジン−２−イル−メチル
−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエ
ステル３−エチルエステル
た２Ｌ丸底フラスコに、３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−
２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−
ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程Ｃにより製造、５
１．５ｇ、０．１５mol、１．０当量）および塩化メチ
レン（５１５mL、１０容量部）を順次加えた。混合物を
撹拌して溶液を形成し、次いで、これを０〜５℃の内部
温度に冷却した。冷却混合物にトリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ、１３０mL、１９２ｇ、１．６８mol、１１．２当
量、２．５容量部）を加えた。０〜５℃の内部温度を維
持しながら、ＴＦＡを添加漏斗により１５分かけて加え
た。反応混合物を３時間かけて約２０℃に温め、そして
１０〜１５℃に冷却した。冷却反応混合物に水（９２０
mL）中の炭酸ナトリウム（９２ｇ、０．８６８mol）を
２０分かけて加えた。ｐＨは７．５であった。反応混合
物を２Ｌ分液漏斗に移し、沈降させた。有機部分はデカ
ントし、水性部分は塩化メチレン（１３０mL、２．５容
量部）で抽出した。一緒にした有機部分を２Ｌ反応器へ
戻し、これに、アセトン（３５４mL、約７容量部）およ
び水（４４mL、約１容量部）に溶解したＬ−酒石酸（２
４．７７ｇ、０．１６５mol、１．１当量）を加えた。
反応混合物を撹拌し、約３８℃で一晩加熱した。得られ
たスラリーを０〜５℃に冷却し、１時間顆粒化し、そし
て濾過した。固体を１００mLの冷アセトンで洗浄し、真
空中、４０〜５０℃で１６時間乾燥して、工程Ｄの表題
化合物５１．８６ｇ（収率８７．９％）を得た。製造例２ 工程Ａ ４−オキソ−３−ピリジン−２−イル−メチル
−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエ
ステル３−エチルエステル
【０１４０】
【化４０】
【０１４１】４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカル
ボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（製
造例１、工程Ａの方法により製造、１０．３４ｇ、３
８．２mmol）のＤＭＦ（４０mL）中の約０℃の溶液に、
塩化ピコリル塩酸塩（５．７ｇ、３４．７mmol）、炭酸
カリウム（１４．４ｇ、１０４．１mmol）およびヨウ化
カリウム（５．７６ｇ、３４．７mmol）を加えた。約０
℃で約２時間撹拌した後、氷浴を除き、ＤＡＢＣＯ（９
７３mg、８．６８mmol）を加えた。反応混合物を約３０
分間撹拌し、水およびＩＰＥの混合物に注ぎ入れた。有
機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ3および飽和水性Ｎ
ａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮し
た。粗残留物をヘキサンから結晶化して、白色固体
（８．１９ｇ、収率６５％）を得た。
ボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（製
造例１、工程Ａの方法により製造、１０．３４ｇ、３
８．２mmol）のＤＭＦ（４０mL）中の約０℃の溶液に、
塩化ピコリル塩酸塩（５．７ｇ、３４．７mmol）、炭酸
カリウム（１４．４ｇ、１０４．１mmol）およびヨウ化
カリウム（５．７６ｇ、３４．７mmol）を加えた。約０
℃で約２時間撹拌した後、氷浴を除き、ＤＡＢＣＯ（９
７３mg、８．６８mmol）を加えた。反応混合物を約３０
分間撹拌し、水およびＩＰＥの混合物に注ぎ入れた。有
機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ3および飽和水性Ｎ
ａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮し
た。粗残留物をヘキサンから結晶化して、白色固体
（８．１９ｇ、収率６５％）を得た。
【０１４２】
【数１】
【０１４３】工程Ｂ ３−オキソ−３ａ−ピリジン−２
−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステル
−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステル
【０１４４】
【化４１】
【０１４５】ＣＦ3ＣＨ2ＮＨＮＨ2（３２５mL、１．９
８６mol）の７０％水溶液をトルエン（３×１２００m
L）で抽出した。工程Ａにより製造された化合物（６０
０ｇ、１．６５５mol）のトルエン（９００mL）中の溶
液に、まず無水２，２，２−トリフルオロエチルヒドラ
ジンを含有する一緒にしたトルエン抽出物を、次いで酢
酸（１２１．４ｇ、１．９８６mol）を加えた。反応混
合物を約７０℃で約２時間加熱し、次いで、７０％水性
２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（５０ｇ）
の別のトルエン抽出物を加えた。反応混合物を約８０℃
で約３．５時間加熱し、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3（２Ｌ）で希釈した。トルエン層を分離し、飽和
水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で
濃縮して油状物（７５４．８ｇ）を得た。メタノール／
水からの結晶化で所望生成物を白色固体（６０９．５
ｇ）として得た。
８６mol）の７０％水溶液をトルエン（３×１２００m
L）で抽出した。工程Ａにより製造された化合物（６０
０ｇ、１．６５５mol）のトルエン（９００mL）中の溶
液に、まず無水２，２，２−トリフルオロエチルヒドラ
ジンを含有する一緒にしたトルエン抽出物を、次いで酢
酸（１２１．４ｇ、１．９８６mol）を加えた。反応混
合物を約７０℃で約２時間加熱し、次いで、７０％水性
２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（５０ｇ）
の別のトルエン抽出物を加えた。反応混合物を約８０℃
で約３．５時間加熱し、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3（２Ｌ）で希釈した。トルエン層を分離し、飽和
水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で
濃縮して油状物（７５４．８ｇ）を得た。メタノール／
水からの結晶化で所望生成物を白色固体（６０９．５
ｇ）として得た。
【０１４６】
【数２】
【０１４７】工程Ｃ ３ａ−ピリジン−２−イル−メチ
ル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３
ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−３−オン
ル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３
ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−３−オン
【０１４８】
【化４２】
【０１４９】メタンスルホン酸（１１．６ｇ、１２１mm
ol）を、工程Ｂにより製造された化合物（１０ｇ、１．
２４．２mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）中の溶液に約
３０分かけて滴加した。反応混合物を約１時間撹拌し、
次に、約０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（１
８．６mL、１３３．１mmol）を添加漏斗を通して加え
た。混合物を約１時間かけて室温に温め、追加のＣＨ2
Ｃｌ2で希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物
を白色固体（７．２ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ２．５１−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．３
５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０３
（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，
２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１
Ｈ）。工程Ｄ ３ａ−ピリジン−２−イル−メチル−２−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−３−オン（Ｄ）−酒石酸塩
ol）を、工程Ｂにより製造された化合物（１０ｇ、１．
２４．２mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）中の溶液に約
３０分かけて滴加した。反応混合物を約１時間撹拌し、
次に、約０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（１
８．６mL、１３３．１mmol）を添加漏斗を通して加え
た。混合物を約１時間かけて室温に温め、追加のＣＨ2
Ｃｌ2で希釈し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物
を白色固体（７．２ｇ）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）δ２．５１−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．３
５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０３
（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，
２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１
Ｈ）。工程Ｄ ３ａ−ピリジン−２−イル−メチル−２−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−３−オン（Ｄ）−酒石酸塩
【０１５０】
【化４３】
【０１５１】機械撹拌機を備えた乾燥した窒素パージ５
Ｌ丸底フラスコで、Ｄ−（−）−酒石酸（１２９ｇ、
０．８６mol）を、約１７℃のアセトン／水（９：１、
２４３０mL）中の工程Ｃにより製造された化合物（２４
３ｇ、０．７８mol）に加えた。混合物を室温で一晩撹
拌し、濾過し、固体を集め、冷アセトンで洗浄し、真空
下で乾燥した。生成物は黄色固体（２８４ｇ、収率７
８．８％）として得られた。製造例３ 工程Ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−
イルエステル
Ｌ丸底フラスコで、Ｄ−（−）−酒石酸（１２９ｇ、
０．８６mol）を、約１７℃のアセトン／水（９：１、
２４３０mL）中の工程Ｃにより製造された化合物（２４
３ｇ、０．７８mol）に加えた。混合物を室温で一晩撹
拌し、濾過し、固体を集め、冷アセトンで洗浄し、真空
下で乾燥した。生成物は黄色固体（２８４ｇ、収率７
８．８％）として得られた。製造例３ 工程Ａ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−
イルエステル
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１１２
ｇ、０．９７３mol）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
α−メチルアラニン（１９７ｇ、０．９６９mol）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−
カルボジイミド（１８６ｇ、０．９７０mol）の無水ジ
クロロメタン（１．４Ｌ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気
下、室温で約１８時間撹拌した。反応混合物を３回、各
々飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て真空中で濃縮して、工程Ａの表題化合物を白色固体
（２５６ｇ、８８％）として得た：
ｇ、０．９７３mol）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
α−メチルアラニン（１９７ｇ、０．９６９mol）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−
カルボジイミド（１８６ｇ、０．９７０mol）の無水ジ
クロロメタン（１．４Ｌ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気
下、室温で約１８時間撹拌した。反応混合物を３回、各
々飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て真空中で濃縮して、工程Ａの表題化合物を白色固体
（２５６ｇ、８８％）として得た：
【０１５４】
【数３】
【０１５５】工程Ｂ ２（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸
【０１５６】
【化４５】
【０１５７】Ｄ−Ｏ−ベンジルセリン（１０６ｇ、０．
５３２mol）および工程Ａの表題化合物（１６０ｇ、
０．５３２mol）の水／ジオキサン（２５０／１０００m
L）中の溶液に、トリエチルアミン（２２３mL、１．６
０mol）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を約５０
℃に加熱し、約１５時間窒素雰囲気下で撹拌した。次
に、溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、撹拌混
合物を１０％水性ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３にした。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、工程Ｂの表題化合物（２００ｇ、９９％）を得た：
５３２mol）および工程Ａの表題化合物（１６０ｇ、
０．５３２mol）の水／ジオキサン（２５０／１０００m
L）中の溶液に、トリエチルアミン（２２３mL、１．６
０mol）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を約５０
℃に加熱し、約１５時間窒素雰囲気下で撹拌した。次
に、溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、撹拌混
合物を１０％水性ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３にした。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、工程Ｂの表題化合物（２００ｇ、９９％）を得た：
【０１５８】
【数４】
【０１５９】製造例４ 工程Ａ
２（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロ
ピオン酸
−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロ
ピオン酸
【０１６０】
【化４６】
【０１６１】Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−セリン（４５２ｇ、
２．２０２６mol）のＴＨＦ（７Ｌ）とＤＭＦ（３Ｌ）
との混合物中の約０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシ
ド溶液（５１５．８ｇ、４．５９６３mol）を加えた。
反応混合物を約０℃で約３０分間撹拌し、次に、臭化
２，４−ジフルオロベンジル（４５６．５ｇ、２．２０
５１mol）を加えた。室温に温めた後、反応混合物を真
空中で濃縮してＴＨＦを除去した。反応混合物を４．５
ＬのＨ2Ｏと４．５ＬのＩＰＥとの間で分配した。層を
分離し、水性層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約３に調整し
た。水性層を２回、各４ＬのＩＰＥで抽出した。有機溶
液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色のワ
ックス状固体（５１８．０ｇ、収率７０．９％）を得
た。
２．２０２６mol）のＴＨＦ（７Ｌ）とＤＭＦ（３Ｌ）
との混合物中の約０℃の溶液に、カリウムｔ−ブトキシ
ド溶液（５１５．８ｇ、４．５９６３mol）を加えた。
反応混合物を約０℃で約３０分間撹拌し、次に、臭化
２，４−ジフルオロベンジル（４５６．５ｇ、２．２０
５１mol）を加えた。室温に温めた後、反応混合物を真
空中で濃縮してＴＨＦを除去した。反応混合物を４．５
ＬのＨ2Ｏと４．５ＬのＩＰＥとの間で分配した。層を
分離し、水性層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約３に調整し
た。水性層を２回、各４ＬのＩＰＥで抽出した。有機溶
液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、黄色のワ
ックス状固体（５１８．０ｇ、収率７０．９％）を得
た。
【０１６２】
【数５】
【０１６３】工程Ｂ ２（Ｒ）−２−アミノ−３−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン
酸メタンスルホン酸塩
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン
酸メタンスルホン酸塩
【０１６４】
【化４７】
【０１６５】工程Ａの生成物（１．１９ｇ、３．５９mm
ol）のＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＥ（１：１、１２mL）中の溶液
に、メタンスルホン酸（１．７２ｇ、１７．９５mmol）
を注射器を通して約１０分かけて加えた。溶液から固体
が直ちに沈殿した。約１時間後、固体を濾過し、ＣＨ2
Ｃｌ2／ＩＰＥ混合物（１：１）で洗浄して、９３９mg
の生成物（収率８０％）を得た。工程Ｃ ２（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン
酸
ol）のＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＥ（１：１、１２mL）中の溶液
に、メタンスルホン酸（１．７２ｇ、１７．９５mmol）
を注射器を通して約１０分かけて加えた。溶液から固体
が直ちに沈殿した。約１時間後、固体を濾過し、ＣＨ2
Ｃｌ2／ＩＰＥ混合物（１：１）で洗浄して、９３９mg
の生成物（収率８０％）を得た。工程Ｃ ２（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン
酸
【０１６６】
【化４８】
【０１６７】工程Ｂの生成物（５２０mg、１．４６mmo
l）のＴＨＦ／水（４：１、１０mL）中の溶液に、２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオ
ン酸−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステ
ル（４３８mg、１．４６mmol）およびトリエチルアミン
（３６９mg、３．６５mmol）を加えた。反応混合物を室
温で約１時間撹拌し、１０％水性クエン酸溶液（１０m
L）で急冷した。約１５分後、酢酸エチル（５０mL）を
加え、有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、泡状物（５３
４．１mg、収率８８％）を得た。
l）のＴＨＦ／水（４：１、１０mL）中の溶液に、２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオ
ン酸−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステ
ル（４３８mg、１．４６mmol）およびトリエチルアミン
（３６９mg、３．６５mmol）を加えた。反応混合物を室
温で約１時間撹拌し、１０％水性クエン酸溶液（１０m
L）で急冷した。約１５分後、酢酸エチル（５０mL）を
加え、有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、泡状物（５３
４．１mg、収率８８％）を得た。
【０１６８】
【数６】
【０１６９】製造例５
（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン，（２Ｒ，３
Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：
１）
−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン，（２Ｒ，３
Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：
１）
【０１７０】
【化４９】
【０１７１】工程Ａ ４−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩 １−ベンジル−４−ピペリドン（５６．５kg、１．０当
量）のトルエン（１８９Ｌ）中の溶液を１５〜２５℃で
製造した。第２反応器にトルエン（６５９Ｌ）、カリウ
ムｔ−ブトキシド（７１．９kg、２．２５当量）および
炭酸ジメチル（５１．５kg、２．０当量）を１５〜２５
℃で入れた。得られたスラリーを８０〜９０℃に温め
た。１−ベンジル−４−ピペリドンのトルエン中の溶液
をスラリーに６０〜９０分かけてゆっくり加えた。さら
に９０分後、反応混合物を１５℃より下の温度に冷却し
た。反応完了混合物を酢酸（３８．５kg、２．２５当
量）および水（３６７Ｌ）で急冷した。２相混合物を分
離した。有機層を濾過して固体を除いた。有機濾液は減
圧下での蒸留で約１５０Ｌの体積に濃縮した。トルエン
（７９９Ｌ）を濃縮混合物に加えた。塩化水素（ガス、
１１．０kg、１．０５当量）を加えて、塩酸塩を沈殿物
として得た。スラリーを１０〜１５℃で３０分間撹拌し
た。固体を濾過により単離し、ヘキサン（１３０Ｌ）で
洗浄し、真空乾燥して、７９．４kgの４−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩（収率９７．８％）を得た。分析値：Ｃ
14Ｈ17ＮＯ 3・ＨＣｌとして計算した理論値：Ｃ５９．
３；Ｈ６．３９；Ｎ４．９４；実験値：Ｃ５９．７；Ｈ
６．６５；Ｎ４．８５。工程Ｂ ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩 清浄で乾燥した窒素パージ反応器に、４−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩（製造例５、工程Ａにより製造、７８．
８kg、１．０当量）、エタノール（４１６Ｌ）、水（３
４０Ｌ）、および１０％パラジウム担持炭素（触媒、
７．８８kg、０．１kg/kg）を加えた。混合物を水素圧
４５psig（３２×１０3kg/m2）、温度２５〜３５℃で約
１８時間、水素添加した。反応完了後、反応混合物を窒
素でガス抜きし、濾過して、使用触媒を除去した。触媒
ケーキはエタノール（１５０Ｌ）で洗浄じた。濾液およ
び洗浄液を減圧下で約５７Ｌに濃縮した。生成物を２−
プロパノール（２２７Ｌ）をゆっくり加えることによっ
て結晶化した。スラリーを１０〜２０℃に冷却し、約１
時間撹拌した。生成物を、濾過により単離し、ヘキサン
（７６Ｌ）で洗浄し、真空下で約２４時間乾燥して、４
３．２kgの４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩（収率８０．０％）を得た。分析値：
Ｃ7Ｈ11ＮＯ3・ＨＣｌとして計算した理論値：Ｃ４３．
４２；Ｈ６．２５；Ｎ７．２３；実験値：Ｃ４３．７；
Ｈ６．５９；Ｎ７．１９。工程Ｃ ４−オキソ−１，３−ピペリジンカルボン酸１
−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル 清浄で乾燥した窒素パージガラスライニング容器に、イ
ソプロピルエーテル（ＩＰＥ、３０９Ｌ）、４−オキソ
−１−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（製
造例５、工程Ｂにより製造、４２．６kg、１．０当
量）、および水（１５３Ｌ）を１５〜２５℃で入れた。
トリエチルアミン（２８．９kg、１．３当量）を加える
と、粘稠な白色エマルジョンが得られた。ジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート（５２．６kg、５０Ｌ、１．１当量）
を反応混合物にゆっくり加え、そしてＩＰＥですすぐ
と、透明な２相溶液が得られた。混合物を１５〜２５℃
で約１２時間撹拌した。反応完了後、水性相を分離し、
ＩＰＥ（２０Ｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、
１Ｎ ＨＣｌ（１１０Ｌ）、水（９０Ｌ）、および飽和
塩化ナトリウム溶液（１０３Ｌ）で順次洗浄した。洗浄
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過
して不溶性物質を除去した。真空蒸留を用いて濾液を濃
縮して、４−オキソ−１，３−ピペリジンカルボン酸１
−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステルを
得た。約４９Ｌ（５３kg）の油状生成物（推定収率９５
％）を集めた。油状物は次の工程ですぐに用いるため反
応器に留めておいた。工程Ｄ ４−オキソ−３−（フェニルメチル）−１，３
−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチ
ル）−３−メチルエステル ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−
（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル（製
造例５、工程Ｃにより製造、５３kg、４９Ｌ、１．０当
量）を含む窒素パージ容器に、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ、５３６Ｌ）および炭酸カリウム（７２kg、２．５
当量）を入れた。スラリーを臭化ベンジル（３６．０k
g、１．０１当量）で１０〜１５分かけて処理した。反
応が完了する（一般に１２〜１８時間）まで、反応混合
物を還流温度で加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却
し、濾過して塩を除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（１３４
Ｌ）で洗浄した。ＴＨＦを部分真空蒸留により混合物か
ら除去し、ヘプタン（４０２Ｌ）に代えた。得られたス
ラリーを−５℃〜５℃に冷却し、約１時間撹拌した。固
体を濾過により集め、０〜１０℃に冷却したヘプタン
（５７Ｌ）で洗浄し、４５〜５５℃の真空下で乾燥し
て、５０．１kgの４−オキソ−３−（フェニルメチル）
−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメ
チルエチル）−３−メチルエステル（収率６９．２％）
を得た。ＨＰＬＣ分析は、約１２分で９９．２％の生成
物ピークを示した。ＨＰＬＣ条件：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ
Ｃ−８カラム、４．６×１５０mm；移動相：５０％アセ
トニトリル／水；水性相：１Ｌ水、３mLトリエチルアミ
ンおよび１mLＨ3ＰＯ4、ｐＨ６．５；流量１．０mL／
分；２１０nmのＵＶにより検出。工程Ｅ ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−２
−メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステル メチルヒドラジンは非常に毒性であり、発癌性が疑われ
る薬剤であり、引火性であり、爆発性である。これは極
めて注意深く取り扱うべきである。取り扱い中は手近に
スピルキット（ｓｐｉｌｌ ｋｉｔ）、乾燥剤、リクア
パック（ｌｉｑｕａ ｐａｋ）および消火器を置かなけ
ればならない。エアホースはどのような事故からも逃れ
られるほど確実に十分に長くしなければならない。メチ
ルヒドラジンは金属酸化物と反応するため、反応容器を
調べて、反応開始前に金属表面が露出していないことを
確かめた。清浄なガラスライニング窒素パージ容器で、
４−オキソ−３−（フェニルメチル）−１，３−ピペリ
ジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）−３
−メチルエステル（製造例５、工程Ｄによリ製造、５
０．１kg１．０当量）をメチル−ｔ−ブチルエーテル
（ＭＴＢＥ、２０８Ｌ）に１５〜２０℃で溶解して、溶
液を形成した。反応溶液をメチルヒドラジン（７．６k
g、１．１５当量）と共に入れた。約３０分間撹拌した
後、酢酸（１３．０kg，１．５当量）を加えた。反応混
合物を還流温度（５３〜５７℃）にゆっくり加熱し、１
５〜２０時間還流した。反応混合物を２０〜２５℃に冷
却した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１７５Ｌ）をゆっくり入れた。
２層混合物を分離し、有機層を水（１７５Ｌ）および飽
和塩化ナトリウム溶液（１７５Ｌ）で順次洗浄した。水
性洗浄層は一緒にし、漂白剤溶液で処理して、廃棄前に
残留メチルヒドラジンを壊すべきである。有機溶液は部
分真空下で１３０〜１７０Ｌの体積に濃縮した。混合物
にヘプタン（１７４Ｌ）を加えると生成物が沈殿した。
スラリーを５〜１０℃で２時間撹拌した。固体を濾過に
より単離し、冷ＭＴＢＥ（３４Ｌ）で洗浄し、真空下、
３５〜４５℃で２４時間乾燥して、４７．１kgの２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３
−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチルエステル（収率９５．１％）を得た。ＨＰＬ
Ｃ分析は約５分で９９．１％の生成物ピークを示した。
ＨＰＬＣ条件：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ Ｃ−８カラム、４．
６×１５０mm；移動相：５０％アセトニトリル／水；水
性相：１Ｌ水、３mLトリエチルアミンおよび１mLＨ3Ｐ
Ｏ4、ｐＨ６．５；流量１．０mL／分；２０５nmのＵＶ
により検出。工程Ｆ （３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン，（２
Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート
（１：１）中間遊離アミンが溶液中でおよび単離固体と
してエピ化することが観察されている。従って、動的分
割工程は脱保護工程の直後に完了する。清浄な窒素パー
ジ反応器に塩化メチレン（４７１Ｌ）および２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエ
チルエステル（製造例５、工程Ｅにより製造、４７．０
kg、１．０当量）を入れた。混合物を撹拌し、−５℃〜
５℃に冷却した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（１１
７kg、７．５当量）と共にゆっくり装入した。反応混合
物を２０〜３０℃に温め、１２〜１５時間撹拌した。５
〜１５℃の１０％炭酸ナトリウム水溶液（４８６Ｌ、
０．５当量）をゆっくり加えることによって、反応混合
物を急冷した。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン
（１９Ｌ）で抽出した。
ル）−３−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩 １−ベンジル−４−ピペリドン（５６．５kg、１．０当
量）のトルエン（１８９Ｌ）中の溶液を１５〜２５℃で
製造した。第２反応器にトルエン（６５９Ｌ）、カリウ
ムｔ−ブトキシド（７１．９kg、２．２５当量）および
炭酸ジメチル（５１．５kg、２．０当量）を１５〜２５
℃で入れた。得られたスラリーを８０〜９０℃に温め
た。１−ベンジル−４−ピペリドンのトルエン中の溶液
をスラリーに６０〜９０分かけてゆっくり加えた。さら
に９０分後、反応混合物を１５℃より下の温度に冷却し
た。反応完了混合物を酢酸（３８．５kg、２．２５当
量）および水（３６７Ｌ）で急冷した。２相混合物を分
離した。有機層を濾過して固体を除いた。有機濾液は減
圧下での蒸留で約１５０Ｌの体積に濃縮した。トルエン
（７９９Ｌ）を濃縮混合物に加えた。塩化水素（ガス、
１１．０kg、１．０５当量）を加えて、塩酸塩を沈殿物
として得た。スラリーを１０〜１５℃で３０分間撹拌し
た。固体を濾過により単離し、ヘキサン（１３０Ｌ）で
洗浄し、真空乾燥して、７９．４kgの４−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩（収率９７．８％）を得た。分析値：Ｃ
14Ｈ17ＮＯ 3・ＨＣｌとして計算した理論値：Ｃ５９．
３；Ｈ６．３９；Ｎ４．９４；実験値：Ｃ５９．７；Ｈ
６．６５；Ｎ４．８５。工程Ｂ ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩 清浄で乾燥した窒素パージ反応器に、４−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸メチル
エステル塩酸塩（製造例５、工程Ａにより製造、７８．
８kg、１．０当量）、エタノール（４１６Ｌ）、水（３
４０Ｌ）、および１０％パラジウム担持炭素（触媒、
７．８８kg、０．１kg/kg）を加えた。混合物を水素圧
４５psig（３２×１０3kg/m2）、温度２５〜３５℃で約
１８時間、水素添加した。反応完了後、反応混合物を窒
素でガス抜きし、濾過して、使用触媒を除去した。触媒
ケーキはエタノール（１５０Ｌ）で洗浄じた。濾液およ
び洗浄液を減圧下で約５７Ｌに濃縮した。生成物を２−
プロパノール（２２７Ｌ）をゆっくり加えることによっ
て結晶化した。スラリーを１０〜２０℃に冷却し、約１
時間撹拌した。生成物を、濾過により単離し、ヘキサン
（７６Ｌ）で洗浄し、真空下で約２４時間乾燥して、４
３．２kgの４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩（収率８０．０％）を得た。分析値：
Ｃ7Ｈ11ＮＯ3・ＨＣｌとして計算した理論値：Ｃ４３．
４２；Ｈ６．２５；Ｎ７．２３；実験値：Ｃ４３．７；
Ｈ６．５９；Ｎ７．１９。工程Ｃ ４−オキソ−１，３−ピペリジンカルボン酸１
−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル 清浄で乾燥した窒素パージガラスライニング容器に、イ
ソプロピルエーテル（ＩＰＥ、３０９Ｌ）、４−オキソ
−１−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（製
造例５、工程Ｂにより製造、４２．６kg、１．０当
量）、および水（１５３Ｌ）を１５〜２５℃で入れた。
トリエチルアミン（２８．９kg、１．３当量）を加える
と、粘稠な白色エマルジョンが得られた。ジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート（５２．６kg、５０Ｌ、１．１当量）
を反応混合物にゆっくり加え、そしてＩＰＥですすぐ
と、透明な２相溶液が得られた。混合物を１５〜２５℃
で約１２時間撹拌した。反応完了後、水性相を分離し、
ＩＰＥ（２０Ｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、
１Ｎ ＨＣｌ（１１０Ｌ）、水（９０Ｌ）、および飽和
塩化ナトリウム溶液（１０３Ｌ）で順次洗浄した。洗浄
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過
して不溶性物質を除去した。真空蒸留を用いて濾液を濃
縮して、４−オキソ−１，３−ピペリジンカルボン酸１
−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステルを
得た。約４９Ｌ（５３kg）の油状生成物（推定収率９５
％）を集めた。油状物は次の工程ですぐに用いるため反
応器に留めておいた。工程Ｄ ４−オキソ−３−（フェニルメチル）−１，３
−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチ
ル）−３−メチルエステル ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−
（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル（製
造例５、工程Ｃにより製造、５３kg、４９Ｌ、１．０当
量）を含む窒素パージ容器に、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ、５３６Ｌ）および炭酸カリウム（７２kg、２．５
当量）を入れた。スラリーを臭化ベンジル（３６．０k
g、１．０１当量）で１０〜１５分かけて処理した。反
応が完了する（一般に１２〜１８時間）まで、反応混合
物を還流温度で加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却
し、濾過して塩を除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（１３４
Ｌ）で洗浄した。ＴＨＦを部分真空蒸留により混合物か
ら除去し、ヘプタン（４０２Ｌ）に代えた。得られたス
ラリーを−５℃〜５℃に冷却し、約１時間撹拌した。固
体を濾過により集め、０〜１０℃に冷却したヘプタン
（５７Ｌ）で洗浄し、４５〜５５℃の真空下で乾燥し
て、５０．１kgの４−オキソ−３−（フェニルメチル）
−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメ
チルエチル）−３−メチルエステル（収率６９．２％）
を得た。ＨＰＬＣ分析は、約１２分で９９．２％の生成
物ピークを示した。ＨＰＬＣ条件：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ
Ｃ−８カラム、４．６×１５０mm；移動相：５０％アセ
トニトリル／水；水性相：１Ｌ水、３mLトリエチルアミ
ンおよび１mLＨ3ＰＯ4、ｐＨ６．５；流量１．０mL／
分；２１０nmのＵＶにより検出。工程Ｅ ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−２
−メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステル メチルヒドラジンは非常に毒性であり、発癌性が疑われ
る薬剤であり、引火性であり、爆発性である。これは極
めて注意深く取り扱うべきである。取り扱い中は手近に
スピルキット（ｓｐｉｌｌ ｋｉｔ）、乾燥剤、リクア
パック（ｌｉｑｕａ ｐａｋ）および消火器を置かなけ
ればならない。エアホースはどのような事故からも逃れ
られるほど確実に十分に長くしなければならない。メチ
ルヒドラジンは金属酸化物と反応するため、反応容器を
調べて、反応開始前に金属表面が露出していないことを
確かめた。清浄なガラスライニング窒素パージ容器で、
４−オキソ−３−（フェニルメチル）−１，３−ピペリ
ジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）−３
−メチルエステル（製造例５、工程Ｄによリ製造、５
０．１kg１．０当量）をメチル−ｔ−ブチルエーテル
（ＭＴＢＥ、２０８Ｌ）に１５〜２０℃で溶解して、溶
液を形成した。反応溶液をメチルヒドラジン（７．６k
g、１．１５当量）と共に入れた。約３０分間撹拌した
後、酢酸（１３．０kg，１．５当量）を加えた。反応混
合物を還流温度（５３〜５７℃）にゆっくり加熱し、１
５〜２０時間還流した。反応混合物を２０〜２５℃に冷
却した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１７５Ｌ）をゆっくり入れた。
２層混合物を分離し、有機層を水（１７５Ｌ）および飽
和塩化ナトリウム溶液（１７５Ｌ）で順次洗浄した。水
性洗浄層は一緒にし、漂白剤溶液で処理して、廃棄前に
残留メチルヒドラジンを壊すべきである。有機溶液は部
分真空下で１３０〜１７０Ｌの体積に濃縮した。混合物
にヘプタン（１７４Ｌ）を加えると生成物が沈殿した。
スラリーを５〜１０℃で２時間撹拌した。固体を濾過に
より単離し、冷ＭＴＢＥ（３４Ｌ）で洗浄し、真空下、
３５〜４５℃で２４時間乾燥して、４７．１kgの２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３
−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメ
チルエチルエステル（収率９５．１％）を得た。ＨＰＬ
Ｃ分析は約５分で９９．１％の生成物ピークを示した。
ＨＰＬＣ条件：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ Ｃ−８カラム、４．
６×１５０mm；移動相：５０％アセトニトリル／水；水
性相：１Ｌ水、３mLトリエチルアミンおよび１mLＨ3Ｐ
Ｏ4、ｐＨ６．５；流量１．０mL／分；２０５nmのＵＶ
により検出。工程Ｆ （３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン，（２
Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート
（１：１）中間遊離アミンが溶液中でおよび単離固体と
してエピ化することが観察されている。従って、動的分
割工程は脱保護工程の直後に完了する。清浄な窒素パー
ジ反応器に塩化メチレン（４７１Ｌ）および２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエ
チルエステル（製造例５、工程Ｅにより製造、４７．０
kg、１．０当量）を入れた。混合物を撹拌し、−５℃〜
５℃に冷却した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（１１
７kg、７．５当量）と共にゆっくり装入した。反応混合
物を２０〜３０℃に温め、１２〜１５時間撹拌した。５
〜１５℃の１０％炭酸ナトリウム水溶液（４８６Ｌ、
０．５当量）をゆっくり加えることによって、反応混合
物を急冷した。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン
（１９Ｌ）で抽出した。
【０１７２】アセトン（４５６Ｌ）、水（５６．４
Ｌ）、およびＬ−酒石酸（２２．６kg、１．１当量）の
混合物を第２反応器で製造した。酒石酸混合物を有機層
と２０〜２５℃で一緒にした。得られたスラリーは３５
〜４５℃に加熱し、８〜１８時間（一晩）撹拌した。反
応の完了が判明したら、スラリーを冷却し、０〜１０℃
で３〜４時間顆粒化し、濾過した。生成物ケーキはアセ
トン（４０Ｌ）と水（４．５Ｌ）との混合物で洗浄し
た。生成物は、もっぱら穏やかな加熱を加えて（アセト
ンの蒸発で冷却が生じるならば）、真空下、乾燥した。
３７．７kg（収率７０．１％）の（３ａＲ）−２，３
ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ
−（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］
ピリジン−３−オン，（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒド
ロキシブタンジオエート（１：１）が得られた。
Ｌ）、およびＬ−酒石酸（２２．６kg、１．１当量）の
混合物を第２反応器で製造した。酒石酸混合物を有機層
と２０〜２５℃で一緒にした。得られたスラリーは３５
〜４５℃に加熱し、８〜１８時間（一晩）撹拌した。反
応の完了が判明したら、スラリーを冷却し、０〜１０℃
で３〜４時間顆粒化し、濾過した。生成物ケーキはアセ
トン（４０Ｌ）と水（４．５Ｌ）との混合物で洗浄し
た。生成物は、もっぱら穏やかな加熱を加えて（アセト
ンの蒸発で冷却が生じるならば）、真空下、乾燥した。
３７．７kg（収率７０．１％）の（３ａＲ）−２，３
ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ
−（フェニルメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］
ピリジン−３−オン，（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒド
ロキシブタンジオエート（１：１）が得られた。
【図１】 シーメンスＲ３ＲＡ／ｖ回折計で得た式ＸＸ
の化合物のＸ線結晶構造である。結晶構造は、化合物が
上記化合物のＬ−酒石酸塩の２水和物であることを示し
ている。
の化合物のＸ線結晶構造である。結晶構造は、化合物が
上記化合物のＬ−酒石酸塩の２水和物であることを示し
ている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 チャールズ・ウォク−ファン・チュー
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロートン，イースタン・ポイント・ロー
ド，ファイザー・セントラル・リサーチ
(72)発明者 クリフォード・ナサニエル・メルツ
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロートン，イースタン・ポイント・ロー
ド，ファイザー・セントラル・リサーチ
(72)発明者 ロナルド・ジェームズ・ポスト
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロートン，イースタン・ポイント・ロー
ド，ファイザー・セントラル・リサーチ
(72)発明者 ピーター・ロバート・ローズ
アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ
ロートン，イースタン・ポイント・ロー
ド，ファイザー・セントラル・リサーチ
Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02
HH02 HH09 JJ01 KK02 KK09
LL04 PP03 PP12 QQ02 QQ04
QQ05 QQ07 QQ09
4H006 AA02 AC83 AD30
Claims (4)
- 【請求項１】 式ＸＸ 【化１】 のＬ−酒石酸塩の製造方法であって、次の一連の工程： ａ） ４−オキソ−ピペリジンカルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩をジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよびトリ
エチルアミンと、イソプロピルエーテル中で反応させ
て、４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１−
（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを形成する
こと； ｂ） ４−オキソ−１，３−ピペリジンジカルボン酸１
−（１−ジメチルエチル）３−メチルエステルを臭化ベ
ンジルおよび炭酸カリウムと、テトラヒドロフラン中で
反応させて、４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３
−ピペリジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）
３−メチルエステルを形成すること； ｃ） ４−オキソ−（フェニルメチル）−１，３−ピペ
リジンジカルボン酸１−（１−ジメチルエチル）３−メ
チルエステルをメチルヒドラジンと、酢酸およびメチル
−ｔ−ブチルエーテル中で反応させて、２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−
３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
エステルを形成すること； ｄ） ２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−３ａ−（フェニルメチル）−５Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢酸と
反応させて、（３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）
−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンを
形成すること； ｅ） （３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチル）−３Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンをＬ−酒
石酸と、アセトンおよび水の中で反応させて、式ＸＸの
Ｌ−酒石酸塩を形成することを含む上記の方法。 - 【請求項２】 （３ａＲ）−２，３ａ，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−２−メチル−３ａ−（フェニルメチ
ル）−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オ
ンを単離することなくＬ−酒石酸が加えられる、請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】 式ＸＸのＬ−酒石酸塩をアセトンおよび
水の溶液から結晶化する追加工程を含む、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項４】 式ＸＸのＬ−酒石酸塩が２水和物として
単離される、請求項３に記載の方法。
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| AU6497701A (en) | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Merck & Co Inc | Melanocortin receptor agonists |
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| GB8901423D0 (en) | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
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| CZ134296A3 (en) | 1993-11-09 | 1996-12-11 | Merck & Co Inc | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
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| TW432073B (en) | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
| AU2334097A (en) | 1996-03-21 | 1997-10-10 | Merck & Co., Inc. | 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone |
| WO1997036873A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
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| AU7445498A (en) | 1997-06-25 | 1999-01-04 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues |
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