ES2226712T3 - Procedimiento para preparar secretagogos de hormonas del crecimiento. - Google Patents
Procedimiento para preparar secretagogos de hormonas del crecimiento.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de **fórmula** en la que: R1 es -alquilo(C1-C10) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; R2 es fenilmetilo o 2-piridilmetilo; R3 es -alquil(C1-C5)-O-alquil(C0-C5)fenilo, estando el sustituyente fenilo en la definición de R3 opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor; y Prt es un grupo protector de amina, que comprende: a) mezclar una sal tartrato quiral apropiada que tiene la estructura de **Fórmula** en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un disolvente inerte a la reacción, a una temperatura de aproximadamente -68ºC a aproximadamente -40ºC, para formar una suspensión; b) añadir un compuesto de **Fórmula** en la que R3 y Prt son como se han definido anteriormente, a dicha suspensión para formar una mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina orgánica; y c) añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de **Fórmula**.
Description
Procedimiento para preparar secretagogos de
hormonas del crecimiento.
Esta invención se refiere a un procedimiento
mejorado para preparar compuestos de Fórmula II, que comprende
acoplar un compuesto de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V.
Esta invención también se refiere a un procedimiento mejorado para
preparar compuestos de Fórmula III mediante el acoplamiento de un
compuesto de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V y la posterior
desprotección del compuesto Prt-protegido resultante
de Fórmula II.
La Publicación de la Solicitud de Patente
Internacional Nº. WO97/24369, cedida comúnmente, denominada en lo
sucesivo solicitud 24369, describe ciertos compuestos secretagogos
de hormonas del crecimiento de Fórmula I,
en la que las definiciones de las
variables se describen en este documento. Como se describe en la
solicitud 24369, dichos compuestos tienen utilidad en el
tratamiento, entre otras enfermedades, de la
osteoporosis.
Los compuestos de Fórmula II,
se describen en la solicitud 24369
como intermedios en un procedimiento para preparar los compuestos de
Fórmula
III,
que están dentro del alcance de la
descripción de dicha solicitud
internacional.
El procedimiento descrito en la solicitud 24369
requiere el acoplamiento de un compuesto de Fórmula IV con un
compuesto de Fórmula V. La primera etapa de la reacción de
acoplamiento es la reacción de un compuesto de Fórmula IV, mostrada
más adelante, con una amina orgánica para formar la base libre del
compuesto de Fórmula IV y la sal de amina orgánica del ácido
tartárico. La siguiente etapa en el procedimiento descrito es una
etapa de filtración para eliminar la sal de amina orgánica del ácido
tartárico. Esta etapa se consideró necesaria para eliminar la
posibilidad de reacción del ácido tartárico con el compuesto de
Fórmula IV en las condiciones de acoplamiento. Debido a la
racemización de la posición 3a de la
pirazolo[4,3-c]piridina, que ocurre a
temperatura ambiente, esta filtración tenía que realizarse
criogénicamente, es decir, a temperaturas reducidas. Cuando se
realiza la reacción de acoplamiento a gran escala, la filtración
criogénica presenta problemas técnicos, por ejemplo, arrastre,
filtración lenta, la necesidad de usar un equipo adicional y una
manipulación extra. Esto ocasiona bajos rendimientos del producto.
En el procedimiento de esta invención se evita la filtración
criogénica, obteniéndose un proceso más simplificado y mejores
rendimientos químico y óptico.
Además, los documentos WO98/58948 y WO98/58949
describen la praparación de un compuesto de fórmula (II) de
compuestos de fórmula (IV) y (V) con la incorporación de una etapa
de filtración para eliminar la amina orgánica del ácido
tartático.
Esta invención se refiere a un procedimiento,
denominado Procedimiento A, para preparar un compuesto de Fórmula
II,
en la
que:
R^{1} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) opcionalmente
sustituido con hasta tres átomos de
flúor;
R^{2} es fenilmetilo o
2-piridilmetilo;
R^{3} es
-alquil(C_{1}-C_{5})-O-alquil(C_{0}-C_{5})fenilo,
estando el sustituyente fenilo en la definición de R^{3}
opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
y
Prt es un grupo protector de
amina,
que
comprende:
a)
\;mezclar una sal tartrato quiral apropiada que tiene la estructura de Fórmula IV,
en la que R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un
disolvente inerte a la reacción, a una temperatura de
aproximadamente -68ºC a aproximadamente -40ºC, para formar una
suspensión;
b)
\;añadir un compuesto de Fórmula V,
en la que R^{3} y Prt son como se
han definido anteriormente, a dicha suspensión para formar una
mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina
orgánica, la base libre de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto
de Fórmula V;
y
c)
\;añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de Fórmula II.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento A, denominado Procedimiento B, es un procedimiento en
el que dicho compuesto de Fórmula IV se suspende en dicho disolvente
antes de la adición de dicha amina orgánica.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento B, denominado Procedimiento C, es un procedimiento en
el que dicha suspensión se calienta a aproximadamente -50ºC antes de
la etapa b.
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento A, denominado Procedimiento D, es el procedimiento en
el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la
etapa b, R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es
t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido
propanofosfónico.
Un procedimiento preferido del Procedimiento D,
denominado Procedimiento E, es un procedimiento en el que R^{1} es
metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R^{2} es
fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
Un procedimiento preferido del Procedimiento E es
un procedimiento en el que se prepara el compuesto de Fórmula II
seleccionado de entre éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
y el éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico.
Otro procedimiento preferido del Procedimiento E
es un procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula
IIA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro procedimiento preferido del Procedimiento E
es el procedimiento en el que se prepara un compuesto de Fórmula
IIB
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento B, denominado Procedimiento F, es el procedimiento en
el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la
etapa b, R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es
t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido
propanofosfónico.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento F, denominado Procedimiento G, es un procedimiento en
el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento F es un procedimiento en el que se prepara el
compuesto de Fórmula II seleccionado de entre éster
terc-butílico del ácido
(1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
y el éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico.
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento F es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIA
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento F es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIB
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento C, denominado Procedimiento H, es un procedimiento en
el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la
etapa b, R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es
t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo
de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento H, denominado Procedimiento I, es aquel en el que
R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y R^{2}
es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento I es un procedimiento en el que se prepara el
compuesto de Fórmula II seleccionado de entre éster
terc-butílico del ácido
(1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
y éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico.
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento I es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIA
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento I es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIB
Esta invención también se refiere a un
procedimiento, denominado Procedimiento J, para preparar un
compuesto de Fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) opcionalmente
sustituido con hasta tres átomos de
flúor;
R^{2} es fenilmetilo o
2-piridilmetilo;
y
R^{3} es
-alquil(C_{1}-C_{5})-O-alquil(C_{0}-C_{5})fenilo,
estando el sustituyente fenilo en la definición de R^{3}
opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de
flúor,
que comprende:
a)
\;mezclar una sal tartrato quiral apropiada de Fórmula IV,
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un
disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente
-68ºC a aproximadamente -45ºC para formar una
suspensión;
b)
\;añadir un compuesto de Fórmula V,
en la que R^{3} y Prt son como se
han definido anteriormente, a dicha suspensión, para formar una
mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina
orgánica, la base libre de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto
de Fórmula
V;
c)
\;añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de Fórmula II; y
d)
\;hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula II con un reactivo desprotector adecuado para formar un compuesto de Fórmula III.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento J, denominado Procedimiento K, es un procedimiento en
el que dicho compuesto de Formula IV se suspende en dicho disolvente
antes de la adición de dicha amina orgánica y la etapa adicional de
calentar dicha suspensión a una temperatura de aproximadamente -50ºC
a aproximadamente -40ºC se realiza antes de la etapa b.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento K, denominado Procedimiento L, es un procedimiento en
el que dicho Prt es Boc y dicho Boc se retira haciendo reaccionar
dicho compuesto de Fórmula II con un ácido.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento L, denominado Procedimiento M, es un procedimiento en
el que dicho ácido es ácido metanosulfónico.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento M, denominado Procedimiento N, es un procedimiento en
el que: R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b,
dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido
propanofosfónico.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento N, denominado Procedimiento O, es un procedimiento en
el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento O es un procedimiento en el que se prepara dicho
compuesto de fórmula III seleccionado de entre
2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento O es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIIA
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento O es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIIB
\vskip1.000000\baselineskip
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento L, denominado Procedimiento P, es un procedimiento en
el que dicho ácido es el ácido trifluoroacético.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento P, denominado Procedimiento R, es un procedimiento en
el que: R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b,
dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido
propanofosfónico.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento R, denominado Procedimiento S, es un procedimiento en
el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento S es un procedimiento en el que se prepara dicho
compuesto de Fórmula III seleccionado entre
2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento S es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIIA
\vskip1.000000\baselineskip
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento S es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIIB
Otro procedimiento preferido dentro de la
reivindicación K, denominado Procedimiento T, es un procedimiento en
el que dicho Prt es Boc y dicho Boc se retira mediante la reacción
de dicho compuesto de Fórmula II con un ácido.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento T, denominado Procedimiento U, es un procedimiento en
el que dicho ácido es el ácido metanosulfónico.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento U, denominado Procedimiento V, es un procedimiento en
el que: R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b,
dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido
propanofosfónico.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento V, denominado Procedimiento W, es un procedimiento en
el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento W es un procedimiento en el que se prepara dicho
compuesto de Fórmula III seleccionado de entre
2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento W es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de fórmula IIIA
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento W es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIIB
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento T, denominado Procedimiento X, es un procedimiento en
el que dicho ácido es el ácido trifluoroacético.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento X, denominado Procedimiento Y, es un procedimiento en
el que: R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b,
dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido
propanofosfónico.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento Y, denominado Procedimiento Z, es un procedimiento en
el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
Un procedimiento preferido dentro del
Procedimiento Z es un procedimiento en el que se prepara dicho
compuesto de Fórmula III seleccionado de entre
2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento Z es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIIA
Otro procedimiento preferido dentro del
Procedimiento Z es un procedimiento en el que se prepara un
compuesto de Fórmula IIIB
Un procedimiento para preparar un compuesto de
Fórmula XX,
que comprende las siguientes etapas
consecutivas:
a)
\;hacer reaccionar dicho clorhidrato del éster metílico del ácido 4-oxo-piperidinacarboxílico con dicarbonato de di-t-butilo y trietilamina en éter isopropílico para formar el 1-(1-dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1,3-piperidinadicarboxílico;
b)
\;hacer reaccionar dicho 1-(1-dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-1,3-piperidinadicarboxílico con bromuro de bencilo y carbonato potásico en tetrahidrofurano para formar el 1-(1-dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-(fenilmetil)-1,3-piperidinadicarboxílico;
c)
\;hacer reaccionar dicho 1-(1-dimetiletil) 3-metil éster del ácido 4-oxo-(fenilmetil)-1,3-piperidinadicarboxílico con metilhidrazina en ácido acético y metil t-butil éter para formar el 1,1-dimetiletil éster del ácido 2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3-oxo-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico;
d)
\;hacer reaccionar dicho 1,1-dimetiletil éster del ácido 2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3-oxo-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico con ácido trifluoroacético para formar (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona; y
e)
\;hacer reaccionar dicha (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona con ácido L-tartárico en acetona y agua para formar dicha sal L-tartrato de Fórmula XX.
Una característica preferida del procedimiento
como se ha indicado en el párrafo inmediatamente anterior es que
dicho ácido L-tartárico se añade sin aislamiento de
dicha
(3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona.
En particular, el compuesto de fórmula XX se aísla como un
dihidrato. La forma cristalina deseada se aísla tras refrigeración
en una mezcla apropiada de disolventes.
Existe un polimorfo de un dihidrato de un
compuesto de fórmula XX:
que tiene las coordenadas atómicas
y los coeficientes de desplazamiento isotrópico equivalentes a los
indicados en la Tabla 1 y preferiblemente la estructura cristalina
de Rayos-X de acuerdo con la Figura
1.
La Figura 1 es una estructura cristalina de
Rayos-X del compuesto de Fórmula XX, recogida en un
difractómetro Siemens R3RA/v. La estructura cristalina muestra que
el compuesto es un dihidrato de la sal L-tartrato de
dicho compuesto.
Los siguientes esquemas ilustran la síntesis de
los compuestos de Fórmulas II y III. El símbolo "^{*}" indica
un centro estereoquímico. En el esquema, "Prt" se usa para
indicar cualquier grupo protector de amina adecuado conocido por los
especialistas en la técnica. En la descripción que sigue a cada
esquema, el grupo protector de amina Prt se ilustra con el grupo
protector de amina preferido BOC, aunque se reconocerá que también
pueden utilizarse otros grupos protectores de amina.
Esquema
1
ÁCIDO (D)-
\;O
\;(L)-TARTÁRICO
1e
Los compuestos de Fórmula IV en la que Alk es
metilo o etilo, R^{1}, R^{2} y Prt son como se han definido
anteriormente, por ejemplo, los compuestos de Fórmula 1e, se
preparan como se indica en el Esquema 1 ó 1a. De acuerdo con el
Esquema 1, etapa a, se mezcla un compuesto de fórmula 1a con un
disolvente aprótico polar inerte a la reacción tal como acetona,
metil etil cetona, DMF (dimetilformamida) o preferiblemente
tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente. A la
solución se añade R^{2}-X, siendo X un grupo
saliente tal como halo o un sulfonato de alquilo o arilo; una base
tal como t-butóxido potásico o un carbonato tal
como Li_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o, preferiblemente,
carbonato potásico; y opcionalmente un reactivo de transferencia de
fase tal como yoduro potásico o yoduro de tetrabutilamonio. En el
caso de que se use carbonato potásico como base, se prefiere no usar
un reactivo de transferencia de fase. Se prefiere que cuando R^{2}
es bencilo, R^{2}-X sea bromuro de bencilo, y que
cuando R^{2} es 2-piridilmetilo,
R^{2}-X sea clorhidrato de cloruro de picolilo.
Después de agitar a una temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 2 a 16 horas,
preferiblemente a una temperatura de 60ºC a aproximadamente 65ºC
durante aproximadamente 12 horas, el producto se aísla de la mezcla
de reacción de acuerdo con técnicas bien conocidas para los
especialistas en la técnica. Esta etapa se realiza preferiblemente
como se indica en la Preparación Cinco, Etapa D, mostrada más
adelante.
De acuerdo con la etapa b, se hace reaccionar un
derivado de hidrazina con un compuesto de Fórmula 1b.
Preferiblemente, el derivado de hidrazina es una solución acuosa al
70% de CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} (trifluoroetilhidrazina) o
CH_{3}NHNH_{2} (metilhidrazina) anhidra, que se usa como una
solución acuosa en etanol, agua o tolueno. Cuando se usa la solución
al 70% de trifluoroetilhidrazina, se prefiere adicionalmente que la
solución acuosa al 70% de CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} se extraiga con
tolueno. A una solución de un compuesto de fórmula 1b en un
disolvente orgánico tal como etanol, tolueno o, preferiblemente,
metil t-butil éter (MTBE), se añade primero la
2,2,2-trifluoroetilhidrazina o metilhidrazina
anhidra, seguido de ácido acético. Preferiblemente, se usa MTBE para
impedir que la mezcla de reacción alcance una temperatura
excesivamente elevada. La mezcla de reacción se calienta a una
temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 110ºC durante
un período de aproximadamente 30 minutos a 24 horas, preferiblemente
a aproximadamente 60ºC durante un período de aproximadamente 12 a
aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente y se neutraliza con una base acuosa tal como
NaHCO_{3}. Cuando se usa en el presente documento, el término
"temperatura ambiente" significa una temperatura de
aproximadamente 20ºC-25ºC. La capa orgánica se
separa y se trata usando procedimientos convencionales conocidos en
la técnica para producir un compuesto de fórmula 1c. Esta etapa se
realiza preferiblemente como se indica en la Preparación Cinco,
Etapa E, mostrada más adelante.
De acuerdo con la etapa c, se añade un ácido tal
como HCl en IPE o etanol, ácido trifluoroacético (TFA) o un ácido
alquilsulfónico, tal como el ácido metanosulfónico, a una solución
de un compuesto de fórmula 1c, en un disolvente orgánico inerte a la
reacción tal como EtOH, IPE o preferiblemente CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agita durante un período de aproximadamente 1 a 12 horas y
después se enfría a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura
ambiente. Después de completarse la reacción, se añade una base tal
como trietilamina o NH_{4}OH a la mezcla. La mezcla se deja
calentar a temperatura ambiente, se diluye con más disolvente
orgánico y se trata usando procedimientos convencionales conocidos
en la técnica para producir un compuesto de fórmula 1d. como
alternativa, y preferiblemente, el compuesto de fórmula 1d puede
usarse sin aislamiento en la siguiente etapa. La etapa c del Esquema
1 se realiza preferiblemente en combinación con la etapa d del
Esquema 1 como se indica en la Preparación Cinco, Etapa F, mostrada
más adelante.
De acuerdo con la etapa d, se añade ácido (D)- o
(L)-tartárico, preferiblemente ácido
(L)-tartárico, a un compuesto de fórmula 1d en
acetona/agua (de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 9:1) a una
temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. La mezcla se
agita a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de
disolventes durante un período de aproximadamente 1 hora a una
noche, por ejemplo, durante 18 horas, preferiblemente de 15 a 18
horas. Preferiblemente, el compuesto de fórmula 1e se aísla en forma
cristalina dihidrato. Después, el sólido se filtra, se recoge y se
lava con acetona fría produciendo un compuesto de fórmula 1e, que es
preferiblemente el (L)-tartrato de un solo
enantiómero. Esta etapa se realiza preferiblemente como se indica en
la Preparación Cinco, Etapa F, sin aislamiento del compuesto
precursor de base libre.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1a
Esquema
2
Los compuestos de fórmula V en la que R^{3} es
difluorobenciloximetilo, R^{25} es alquilo, arilo o arilo
sustituido y Prt es un grupo protector de amina, por ejemplo, los
compuestos de fórmula 2d, se preparan como se indica en el Esquema
2. De acuerdo con la etapa e, a una solución de
N-BOC-serina, preferiblemente
N-BOC-(D)-serina, el compuesto de
fórmula 2a, en THF/DMF (de aproximadamente 1:1 a aproximadamente
2:1) a aproximadamente 0ºC, se añade n-BuLi o una
solución de terc-butóxido potásico. La mezcla de reacción se
agita a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 10 a
aproximadamente 30 minutos, preferiblemente durante 20 minutos, y
después se añade bromuro de 2,4-difluorobencilo.
Después de calentar a temperatura ambiente y de agitar durante un
período de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas, la mezcla
de reacción se concentra a vacío para eliminar el THF y se añade un
ácido acuoso tal como HCl 1 N para ajustar la mezcla a un pH de
aproximadamente 3. La mezcla de reacción después se reparte entre
agua y un disolvente orgánico tal como el cloruro de metileno
(CH_{2}Cl_{2}) o IPE. La solución orgánica se trata usando
procedimientos convencionales conocidos en la técnica, produciendo
el compuesto de Fórmula 2b, preferiblemente el que tiene la
configuración R en el centro quiral, también conocido como
enantiómero (D).
De acuerdo con la etapa f, a una solución del
compuesto de fórmula 2b en un disolvente orgánico tal como THF,
CH_{2}Cl_{2}, IPE o una mezcla de los mismos, preferiblemente
CH_{2}Cl_{2}/IPE (aproximadamente 1:1), se añade un ácido
alquil- o arilsulfónico tal como el ácido metanosulfónico. El sólido
se filtra y se lava con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1)
produciendo el compuesto de fórmula 2c, preferiblemente el que tiene
la configuración R en el centro quiral, también conocido como
enantiómero (D).
De acuerdo con la etapa g, a una solución del
compuesto de fórmula 2c en THF/agua (aproximadamente 4:1) se añade
el
2,5-dioxo-pirrolidin-1-il
éster del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico
y una alquilamina tal como trietilamina. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante aproximadamente
1-24 horas y se inactiva con un ácido acuoso tal
como una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. La mezcla se
reparte con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y la
capa orgánica se separa y se trata usando procedimientos
convencionales conocidos en la técnica, produciendo un compuesto de
fórmula 2d, preferiblemente el que tiene la configuración R en el
centro quiral, también conocido como enantiómero (D).
El compuesto de Fórmula V en la que R^{3} es
benciloximetilo y Prt es Boc, se prepara como se indica en la
Preparación Tres, Etapas A y B, mostrada más adelante. Los
compuestos en los que Prt es un grupo protector de amina distinto de
Boc, se preparan sustituyendo el derivado de
\alpha-metilalanina N-protegido
apropiado por
N-t-butiloxicarbonil-\alpha-metilalanina.
Los derivados de \alpha-metilalanina
N-protegidos apropiados, si no están disponibles en
el mercado, pueden prepararse fácilmente a partir de
\alpha-metilalanina de acuerdo con procedimientos
bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Esquema
3
Los compuestos de fórmulas II, III y 3c en las
que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido
anteriormente, se preparan de acuerdo con el Esquema 3. De acuerdo
con la etapa h, un compuesto de fórmula IV (1e), preferiblemente la
sal (L)-tartrato de un solo enantiómero, se suspende
a una temperatura de aproximadamente -68ºC a aproximadamente -45ºC,
preferiblemente de aproximadamente -68ºC a aproximadamente -60ºC y,
más preferiblemente, a aproximadamente -68ºC, con un disolvente
inerte a la reacción, preferiblemente acetato de etilo. Se añade una
amina orgánica, tal como diisopropiletilamina, trimetilamina o
trietilamina, preferiblemente trietilamina. Durante la adición de la
amina orgánica, la temperatura se mantiene en un intervalo de
aproximadamente -68ºC a aproximadamente -45ºC y preferiblemente de
aproximadamente -68ºC a aproximadamente -60ºC. La mezcla de reacción
se agita durante un período de aproximadamente 30 a aproximadamente
120 minutos a una temperatura comprendida entre aproximadamente
-78ºC y aproximadamente -45ºC. La suspensión resultante contiene una
mezcla de la base libre de un compuesto de Fórmula IV y una sal de
amina orgánica del ácido tartárico. A esta suspensión se añade una
amina orgánica tal como diisopropiletilamina, trimetilamina o
trietilamina, preferiblemente trietilamina. Durante esta adición, la
temperatura interna de la mezcla de reacción se mantiene por debajo
de -50ºC. A esta mezcla de reacción, que aún contiene una sal de
amina orgánica del ácido tartárico, se añade un compuesto de Fórmula
V, todo de una vez, mientras se mantiene la temperatura de la mezcla
de reacción en un intervalo de aproximadamente -68ºC a
aproximadamente -45ºC. Después se añade un reactivo de acoplamiento
tal como anhídrido de ácido propanofosfónico durante un período de
aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 30 minutos. Durante la
siguiente hora, se deja que la temperatura se eleve gradualmente a
un intervalo de aproximadamente -25ºC a aproximadamente 0ºC,
preferiblemente a aproximadamente -20ºC. La mezcla de reacción se
trata usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica,
produciendo un compuesto de Fórmula II, preferiblemente con la
configuración absoluta y relativa 3a(R), 1(R).
De acuerdo con la etapa i, a un compuesto de
Fórmula II en un disolvente inerte a la reacción, tal como
CH_{2}Cl_{2}, IPE o THF, se añade un ácido tal como HCl en EtOH,
ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2},
a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la
temperatura ambiente. La mezcla se agita durante un período de
aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 4 horas a temperatura
ambiente y después se añade una base acuosa saturada tal como
Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3} hasta que la solución esté a pH
neutro (7,0). La capa orgánica se separa y se trata usando
procedimientos convencionales conocidos en la técnica, produciendo
un compuesto de Fórmula III, preferiblemente con la configuración
absoluta y relativa 3a(R), 1(R).
De acuerdo con la etapa j, a una solución de un
compuesto de Fórmula III en un alcohol tal como metanol, etanol o
isopropanol, preferiblemente isopropanol, se añade ácido L-(+)
tartárico. Cuando se usa metanol o etanol, la mezcla de reacción se
agita durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente
12 horas, después se filtra y el filtrado se concentra. En cualquier
caso, el residuo bruto se diluye con un disolvente orgánico tal como
acetato de etilo, se calienta y se deja enfriar lentamente a
temperatura ambiente. El sólido se filtra y se seca dando la sal del
ácido L-(+) tartárico del compuesto de fórmula 3c, preferiblemente
con la configuración absoluta y relativa 3a(R),
1(R).
Los materiales de partida y reactivos usados en
los procedimientos de esta invención pueden adquirirse a partir de
vendedores habituales o prepararse de acuerdo con procedimientos
bien conocidos por los especialistas en la técnica de la química
orgánica. En particular, el clorhidrato del éster metílico del ácido
4-oxo-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxílico
puede prepararse como se indica en la Preparación Cinco, Etapa A,
mostrada más adelante o, como alternativa, puede prepararse como se
indica en Hoffman, N. y Erinjeri, A., J. Heterocyclic Chem., 1965,
2, 326.
Cuando se usa en el presente documento, el
término "disolvente inerte a la reacción" significa un
disolvente que no interacciona con los materiales de partida,
reactivos, intermedios o productos de una forma que afecte
adversamente al rendimiento del producto deseado. Dicho disolvente
inerte a la reacción de la etapa a es un disolvente en el que es
soluble la base libre del compuesto de Fórmula IV.
Cuando se usa en el presente documento documento,
el término "amina orgánica" significa una alquilamina inferior,
tal como trietilamina, trimetilamina o diisopropiletilamina; o una
amina cíclica tal como piperidina, pirrolidina o
N-metilmorfolina.
Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo con
fines ilustrativos y no deben considerarse una limitación de la
invención descrita.
Para la cromatografía en columna se usó gel de
sílice. Los puntos de fusión se tomaron en un aparato Buchi 510 y
están sin corregir. Los espectros de RMN de protón se registraron en
un dispositivo Varian XL-300, Bruker
AC-300, Varian Unity 400 o Bruker
AC-250 a 25ºC. Los especialistas en la técnica de la
química orgánica reconocerán que los datos de RMN obtenidos en el
presente documento también pueden obtenerse con otros instrumentos
de RMN disponibles a partir de una diversidad de vendedores bien
conocidos por los especialistas en la técnica. Los desplazamientos
químicos se expresan en partes por millón campo abajo de
trimetilsilano.
Procedimiento General
A
La amina protegida por Boc se disuelve en un
volumen mínimo de etanol, la solución resultante se enfría a
aproximadamente 0ºC, se añade HCl concentrado (típicamente de
aproximadamente 1 a 4 ml por mmol de amina protegida por Boc) y la
mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 horas
(o el tiempo necesario para que desaparezca completamente el
material de partida y aparezca un producto más polar según la
cromatografía de capa fina). La solución o suspensión resultante se
concentra y el residuo se evapora varias veces conjuntamente con
etanol añadido para producir la amina libre, que se usa sin
purificación adicional o se purifica como se especifica.
A un matraz de fondo redondo seco, de 4 bocas, de
un 1 litro de capacidad, purgado con nitrógeno y equipado con un
agitador mecánico, un condensador de nitrógeno tapado, un termopar y
un embudo de adición, se añadió (L)-tartrato de
3a-bencil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
(preparado de acuerdo con la Preparación Uno, Etapa D, 66,09 g,
0,168 mmoles, 1,12 equivalentes) y acetato de etilo (660 ml, 10
volúmenes). Se formó una suspensión. La suspensión se agitó y se
enfrió a una temperatura interna de -68ºC a -66ºC. A la suspensión
agitada y enfriada se añadió trietilamina (TEA, 58 ml, 42,5 g, 0,42
moles, 2,8 equivalentes) mediante el embudo de adición. La
temperatura interna se mantuvo a una temperatura de -68ºC a -66ºC
durante la adición. La mezcla de reacción se agitó durante
aproximadamente 1,5 horas mientras la temperatura interna se elevaba
a aproximadamente -52ºC. A la mezcla de reacción (que era una
suspensión de la sal tartrato de trietilamina y la base libre de
(L)-tartrato de
3a-bencil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona)
se añadió trietilamina (96,5 ml, 70 g, 0,69 mmoles, 4,6
equivalentes) durante 5 minutos. Durante la adición se mantuvo una
temperatura interna de -53ºC a -50ºC. A la mezcla de reacción se
añadió ácido
3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico
(preparado de acuerdo con la Preparación Tres, Etapa B, 57,07 g,
0,150 moles, 1,0 equivalentes) todo en una sola porción. Durante la
adición se mantuvo una temperatura interna de -55ºC a -50ºC. A la
mezcla de reacción se añadió anhídrido del ácido propanofosfónico
(PPAA, 180 ml, 190 g, 2,0 equivalentes) como una solución al 50% de
anhídrido del ácido propanofosfónico en acetato de etilo. El PPAA se
añadió durante 15 minutos y, durante la adición, la temperatura
interna se elevó a aproximadamente -30ºC. La mezcla de reacción se
agitó a aproximadamente -30ºC durante aproximadamente 0,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada vigorosamente de
éter diisopropílico (IPE, 660 ml, 10 volúmenes) y agua (660 ml, 10
volúmenes). La mezcla bifásica resultante se agitó durante 1 hora y
después la mezcla de reacción se dejó sedimentar. La porción acuosa
se decantó y la porción orgánica después se lavó secuencialmente con
HCl acuoso (1 N, 165 ml, 2,5 volúmenes, 1,3 equivalentes),
Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (330 ml, 5 volúmenes, 2,1
equivalentes) y NaCl acuoso al 15% (165 ml). La porción orgánica
lavada se concentró a vacío hasta que se obtuvo el menor volumen
agitable y se añadió IPE (300 ml, aproximadamente 5 volúmenes) al
concentrado. La solución se concentró de nuevo a vacío hasta el
menor volumen agitable. Al concentrado se añadió IPE (330 ml,
aproximadamente 5 volúmenes) y la solución se calentó
atmosféricamente a una temperatura interna de aproximadamente 67ºC.
Se observaron precipitados y la suspensión se enfrió a una
temperatura interna de aproximadamente 1ºC durante 1 hora con
agitación. Los sólidos se filtraron y se secaron a vacío a
aproximadamente 50ºC produciendo 54,85 g del compuesto del título
(rendimiento del 60,4%).
A un matraz de fondo redondo de 5 litros de
capacidad y 4 bocas, equipado con un agitador mecánico, un termopar,
un condensador y un embudo de adición, se añadieron consecutivamente
(L)-tartrato de
3a(R)-bencil-2-metil-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
(preparado de acuerdo con la Preparación Uno, Etapa D, 60,57 g,
0,10 moles, 1,0 equivalente) y cloruro de metileno (400 ml, 6,7
volúmenes). La mezcla se agitó para producir una solución
transparente y la solución después se enfrió a una temperatura
interna de -10ºC a -5ºC. A la solución enfriada y agitada se añadió
ácido trifluoroacético (TFA, 180 ml, 3,0 volúmenes/23,6
equivalentes/2,33 moles) a tal velocidad que la temperatura interna
no superara los -5ºC. La adición se completó en aproximadamente 10
minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó lentamente a 8ºC
durante 1 hora. Mientras se mantenía una temperatura interna de
10ºC-20ºC, la mezcla de reacción se llevó a un pH
superior a 8 mediante la adición lenta de Na_{2}CO_{3} (1,0 N,
1200 ml, 12 equivalentes/12 moles). La mezcla de reacción se dejó
sedimentar y se decantó la porción orgánica. La fracción acuosa se
extrajo con cloruro de metileno (2 porciones de 100 ml, cada una de
1,65 volúmenes). Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con
agua (100 ml). La fracción orgánica lavada se concentró al menor
volumen agitable mediante destilación a presión atmosférica y al
concentrado se añadió acetato de etilo (2000 ml, 33 volúmenes). A la
solución de acetato de etilo se añadió una solución de ácido
L-tartárico (15,05 g, 0,10 moles/1 equivalente) en
metanol (60 ml, 1 volumen). La mezcla de reacción se calentó y el
metanol se retiró por destilación. La destilación se continuó hasta
que las temperaturas interna y de licuación fueron de
77ºC-78ºC y después la mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 1-2 horas. Posteriormente, la
reacción se enfrió a aproximadamente 15ºC durante varias horas. Los
sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (200 ml) y se
secaron durante una noche a vacío a aproximadamente 50ºC,
produciendo 60,79 g del compuesto del título (rendimiento del
92,7%).
A un matraz de fondo redondo seco, de 0,5 litros
de capacidad y 4 bocas, purgado con nitrógeno y equipado con un
agitador mecánico, un condensador de nitrógeno tapado, un termopar y
un embudo de adición, se añadieron secuencialmente
(L)-tartrato de
3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
(preparado de acuerdo con la Preparación Dos, Etapa D, 10,35 g,
0,0224 moles, 1,12 equivalentes) y acetato de etilo (110 ml, 10
volúmenes). Se formó una suspensión. La suspensión se agitó y se
enfrió hasta una temperatura interna de -68ºC a -60ºC. A la
suspensión agitada y enfriada se añadió trietilamina (TEA, 7,75 ml,
5,66 g, 0,056 moles, 2,8 equivalentes) a través del embudo de
edición. Durante la adición, la temperatura interna se mantuvo en un
intervalo de temperaturas de -68ºC a -60ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante aproximadamente 1,5 horas mientras la temperatura
interna se elevaba a una temperatura de aproximadamente -62ºC a
-52ºC. A la mezcla de reacción (que era una suspensión de la sal
tartrato de trietilamina y la base libre de
(L)-tartrato de
3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona)
se añadió trietilamina (12,7 ml, 9,30 g, 0,092 moles, 4,6
equivalentes) durante 5 minutos. Durante la adición, se mantuvo una
temperatura interna de -62ºC a -50ºC. A la mezcla de reacción se
añadió ácido
2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benciloxi)-propiónico
(preparado de acuerdo con la Preparación Cuatro, Etapa C, 8,34 g,
0,020 moles, 1,0 equivalentes), todo en una porción. Durante la
adición, se mantuvo una temperatura interna de -60ºC a -58ºC. Se
diluyó anhídrido del ácido propanofosfónico (PPAA, 24 ml, 25,5 g,
2,0 equivalentes), hasta una solución al 50% de anhídrido del ácido
propanofosfónico en acetato de etilo, con acetato de etilo (24 ml,
2,2 volúmenes) y la solución se enfrió a aproximadamente -45ºC. La
solución de PPAA después se añadió a la mezcla de reacción. El PPAA
se añadió durante 15 minutos y la temperatura interna se elevó
gradualmente hasta aproximadamente -19ºC durante aproximadamente 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada
vigorosamente de éter diisopropílico (IPE, 100 ml, 9,1 volúmenes) y
agua (100 ml, 9,1 volúmenes). La mezcla bifásica resultante se agitó
durante 5 minutos y después la mezcla de reacción se dejó
sedimentar. La porción acuosa se decantó y la porción orgánica se
lavó después secuencialmente con HCl acuoso (0,5 N, 50 ml, 4,5
volúmenes, 1,3 equivalentes), NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml,
4,5 volúmenes, - 2,5 equivalentes) y NaCl acuoso al 15% (50 ml). La
porción orgánica lavada se concentró a vacío produciendo un aceite.
El aceite se agitó con hexanos (50 ml, aproximadamente 2,5
volúmenes) produciendo un sólido vítreo, 13,75 g (rendimiento bruto
del 96,8%). Los sólidos se disolvieron en cloroformo y se
concentraron a vacío produciendo un aceite. Este procedimiento se
repitió con hexanos. Finalmente, el aceite resultante se agitó con
hexanos durante 16 horas. Los sólidos resultantes se filtraron
produciendo 10,45 g del compuesto del título (rendimiento del
73,6%).
Se desprotegió el éster
terc-butílico del ácido
(1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
(preparado de acuerdo con el Ejemplo Tres, 17,5 g, 25,3 mmoles) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Procedimiento General A,
produciendo un sólido incoloro. El producto se trituró con éter
dietílico para producir el compuesto del título. (13,6 g, 90%):
+APCI EM (Espectrometría de masas por ionización química a presión
atmosférica) (M+H)^{+} 591.
A una solución de
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,
2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida (preparada de acuerdo con el Ejemplo Cuatro, 370 g, 0,6 moles) en metanol (4.070 ml) en un matraz de fondo redondo de 12 l equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido L-(+) tartárico (90 g, 0,6 moles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 22ºC, se filtró y se concentró. El residuo bruto se diluyó con acetato de etilo (4,560 ml), se calentó a aproximadamente 70ºC y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas.
2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida (preparada de acuerdo con el Ejemplo Cuatro, 370 g, 0,6 moles) en metanol (4.070 ml) en un matraz de fondo redondo de 12 l equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido L-(+) tartárico (90 g, 0,6 moles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 22ºC, se filtró y se concentró. El residuo bruto se diluyó con acetato de etilo (4,560 ml), se calentó a aproximadamente 70ºC y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas.
El sólido se filtró y se secó dando cristales
blancos, p.f. 188-189ºC (348,46, rendimiento del
76%). ^{1}H RMN (MeOH, d4) \delta: 8,28 (d, 1H), 7,59 (t, 1H),
7,41-7,39 (m, 1H), 7,18-7,13 (m,
1H), 6,92 (t, 1H), 5,2 (t, 1H), 4,56 (s a, 3H), 4,36 (s, 2H),
4,31-4,25 (m, 1H), 4,13-4,06 (m,
1H), 3,78 (d, 2H), 3,21 (t, 1H), 3,18-2,96 (m, 2H),
2,65-2,55 (m, 2H), 1,57 (d, 6H). EM: MH+ 611.
[a]^{589} +22,03 (c = 11,9, MeOH).
Análisis de Rayos X de Cristales Individuales. Se
examinó un cristal representativo y se recogieron una serie de datos
de 1 \ring{A} (máximo \theta/\lambda: 0,5) en un difractómetro
Siemens R3RA/V. Los factores de dispersión atómica se tomaron de las
Tablas Internacionales para Cristalografía de Rayos X^{1}. Todos
los cálculos cristalográficos se facilitaron por el sistema
SHELXTL^{2}. Todos los datos del difractómetro se recogieron a
temperatura ambiente. En la Tabla I mostrada más adelante se resumen
los parámetros pertinentes de ajuste, de recogida de datos y del
cristal.
Se obtuvo una estructura de prueba por
procedimientos directos. Esta estructura de prueba se ajustó
rutinariamente. Las posiciones de hidrógeno se calcularon siempre
que fue posible. Los hidrógenos de metilo y los hidrógenos del
nitrógeno y el oxígeno se localizaron por técnicas diferenciales de
Fourier. Los parámetros de hidrógeno se añadieron a los cálculos del
factor de estructura, pero no se ajustaron. Los desplazamientos
calculados en el ciclo final de ajuste por mínimos cuadrados fueron
todos inferiores a 0,1 con respecto a sus desviaciones típicas
correspondientes. El índice R final fue del 4,95%. Una diferencia
final de Fourier no reveló ninguna ausencia o situación errónea de
densidad electrónica.
La estructura ajustada se representó usando el
paquete de representación SHELXTL (Figura 1). Se asignó la
configuración absoluta a la configuración conocida del ácido
L-tartárico. Las coordenadas, factores de
temperatura anisotrópica, distancias y ángulos se proporcionan como
material suplementario, véanse las Tablas II a VI.
| fórmula | C_{14}H_{18}N_{3}O^{+}C_{4}H_{5}O_{6}^{-}\cdot2H_{2}O (429,4) |
| medio de cristalización | acetona y agua (4:1) |
| tamaño del cristal, mm | 0,05 x 0,12 x 0,32 |
| dimensiones de la celda | a = 8,235 (3) \ring{A} |
| b = 7,032 (2) \ring{A} | |
| c = 18,106 (6) \ring{A} | |
| \alpha = 90,0º | |
| \beta = 99,41 (2)º | |
| \gamma = 90,0º | |
| V = 1034,4 (6) \ring{A}^{3} | |
| grupo espacial | P2_{1} |
| moléculas/celda unidad | 2 |
| densidad calculada, g/cm^{3} | 1,379 |
| factor de absorción lineal, mm^{-1} | 0,946 |
| número de reflexiones | 1174,39 |
| reflexiones no nulas (I>3,0\sigma) | 1025 |
| Índice^{a} R | 4,95% |
| GOF^{b} | 1 |
| Factor de extinción secundario^{c}, | \chi52(8)x10^{4} |
| a | Índice-R=\Sigma || Fo | - | Fc |/\Sigma | Fo | |
| b | GOF=[\Sigmaw(Fo^{2}-Fc^{2})^{2}/(/m-s)]^{1/2} |
| en la que w=[\sigma^{2}(F) + | g | F^{2}]^{-1} and g = 0,0005 | |
| c | F^{*}=F[1 + 0,002\chiF^{2}/sin(2\theta)]^{-1/4} |
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Coordenadas atómicas (x10^{4})
y coeficientes de desplazamiento isotrópico equivalentes
(\ring{A}^{2} x
10^{3})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cmEl exponente de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2 \pi^{2} (h^{2}a^{*2}U_{11} + ... + 2hka^{*}b^{*}U_{12}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Uno
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 7,00 g (36,2 mmoles) de éster
metílico del ácido
4-oxo-piperidina-3-carboxílico
y 8,82 g (72,3 mmoles) de 4,4-dimetilaminopiridina
en 200 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC, se añadió
una solución de 7,88 g (36,2 mmoles) de dicarbonato de
di-terc-butilo en 150 ml de cloruro
de metileno durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se calentó
a temperatura ambiente y después se agitó durante aproximadamente 17
h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con cloroformo y se
lavó tres veces con HCl acuoso al 10%, solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró dando 9,18 g de un aceite amarillo transparente.
\newpage
Etapa
B
A una solución del compuesto preparado de acuerdo
con la Etapa A (5,00 g, 19,4 mmoles) en 10 ml de DMF, se añadieron
745 mg (7,4 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente
15 minutos. A la solución en agitación se añadió mediante una cánula
una solución de 3,32 g (19,4 mmoles) de bromuro de bencilo en 15 ml
de DMF y la mezcla se agitó durante aproximadamente 42 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se
lavó una vez con agua y cuatro veces con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró dando 6,0 g del compuesto del título de la
Etapa B en forma de un aceite amarillo. EM (CI, NH_{3}) 348
(MH^{+}).
Etapa
C
Una mezcla del compuesto preparado de acuerdo con
la Etapa B (4,00 g, 11,5 mmoles) y 530 mg (11,5 mmoles) de
metilhidrazina en 100 ml de etanol se calentó a reflujo durante
aproximadamente 8 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió
en 100 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla
se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice usando un gradiente de elución de (15:85 v/v de acetato de
etilo:hexano) a (75:25 v/v de acetato de etilo:hexano), dando 2,6 g
del compuesto del título de la Etapa C en forma de un aceite
incoloro transparente. EM (CI, NH_{3}) 344 (MH^{+}).
Etapa
D
A un matraz de fondo redondo, de 2 litros,
equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un
termopar se añadieron secuencialmente éster
terc-butílico del ácido
3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3,a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]-piridina-5-carboxílico
(preparado de acuerdo con la Etapa C, 51,5 g, 0,15 moles, 1,0
equivalentes) y cloruro de metileno (515 ml, 10 volúmenes). La
mezcla se agitó formando una solución que después se enfrió hasta
una temperatura interna de 0ºC-5ºC. A la mezcla
enfriada se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 130 ml, 192 g, 1,68
moles, 11,2 equivalentes, 2,5 volúmenes). El TFA se añadió a través
del embudo de adición durante 15 minutos mientras se mantenía una
temperatura interna de 0ºC-5ºC. La mezcla de
reacción se calentó a aproximadamente 20ºC durante 3 horas y después
la mezcla de reacción se enfrió de 10ºC-15ºC. A la
mezcla de reacción enfriada se añadió carbonato sódico (92 g, 0,868
moles) en agua (920 ml) durante 20 minutos. El pH fue de 7,5. La
mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación de 2
litros y se dejó sedimentar. La porción orgánica se decantó y la
porción acuosa se extrajo con cloruro de metileno (130 ml, 2,5
volúmenes). Las porciones orgánicas reunidas se transfirieron de
nuevo al reactor de 2 litros y se añadió ácido
L-tartárico (24,77 g, 0,165 moles, 1,1 equivalentes)
disuelto en acetona (354 ml, aproximadamente 7 volúmenes) y agua (44
ml, aproximadamente 1 volumen). La mezcla de reacción se agitó y se
calentó a aproximadamente 38ºC durante una noche. La suspensión
resultante se enfrió a 0ºC-5ºC, se granuló durante 1
hora y después se filtró. Los sólidos se lavaron con 100 ml de
acetona fría y después se secaron a vacío a
40ºC-50ºC durante 16 horas, produciendo 51,86 g
(rendimiento del 87,9%) del compuesto del título de la etapa D.
Preparación
Dos
Etapa
A
A una solución del éster
3-etílico y 1-terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidina-1,3-dicarboxílico
(preparado de acuerdo con el procedimiento de la Preparación Uno,
Etapa A, 10,34 g, 38,2 mmoles) en DMF (40 ml) a aproximadamente 0ºC,
se añadió clorhidrato de cloruro de picolilo (5,7 g, 34,7 mmoles),
carbonato potásico (14,4 g, 104,1 mmoles) y yoduro potásico (5,76 g,
34,7 mmoles). Después de agitar a aproximadamente 0ºC durante
aproximadamente 2 horas, se retiró el baño de hielo y se añadió
DABCO (973 mg, 8,68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante
aproximadamente 30 minutos y se vertió en una mezcla de agua e IPE.
La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado
y NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío. El residuo bruto se cristalizó en hexanos dando
un sólido blanco (8,19 g, rendimiento del 65%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,17 (t, 3H), 1,48
(s, 9H), 1,55 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,71 (m, 1H),
3,31-3,50 (m, 3H), 4,11 (d, 2H), 4,49 (d, 1H), 7,06
(s a, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
Etapa
B
Una solución acuosa al 70% de
CF_{3}CH_{2}NHNH_{2} (325 ml, 1,986 moles) se extrajo con
tolueno (3 x 1200 ml). A una solución del compuesto preparado de
acuerdo con la etapa A (600 g, 1,655 moles) en tolueno (900 ml), se
añadieron en primer lugar los extractos de tolueno reunidos que
contenían la 2,2,2-trifluoroetilhidrazina anhidra,
seguidos de ácido acético (121,4 g, 1,986 moles). La mezcla de
reacción se calentó a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 2
horas, y después se añadió otro extracto de
2,2,2-trifluoroetilhidrazina acuosa al 70% (50 g) en
tolueno. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80ºC
durante aproximadamente 3,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente
y se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 l). La capa de
tolueno se separó y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío dando un aceite (754,8 g).
La cristalización en metanol/agua dio el producto deseado en forma
de un sólido blanco (609,5 g). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,50 (s, 9H), 2,53 (d, 1H), 2,70 (s a, 2H),
2,88 (s a, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,46 (s a,
1H), 4,63 (s a, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
Etapa
C
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (11,6
g, 121 mmoles) a una solución del compuesto preparado de acuerdo con
la etapa B (10 g, 24,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante
aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante
aproximadamente 1 hora, después se enfrió a aproximadamente 0ºC y
después se añadió trietilamina (18,6 ml, 133,1 mmoles) a través de
un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente durante aproximadamente 1 hora, se diluyó con más
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío dando el producto
en forma de un sólido blanco (7,2 g). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta: 2,51-2,72 (m, 4H), 3,35 (m,
2H), 3,49 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,51
(t, 1H), 8,37 (d, 1H).
Etapa
D
En un matraz de fondo redondo, de 5 l de
capacidad, seco y purgado con nitrógeno, equipado con un agitador
mecánico, se añadió ácido D-(-) tartárico (129 g, 0,86 moles) al
compuesto preparado de acuerdo con la etapa C (243 g, 0,78 moles) en
acetona/agua (9:1, 2430 ml) a aproximadamente 17ºC. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró y el
sólido se recogió, se lavó con acetona fría y se secó a vacío. El
producto se obtuvo en forma de un sólido amarillo (284 g,
rendimiento del 78,8%).
Preparación
Tres
Etapa
A
Una solución agitada de
N-hidroxisuccinimida (112 g, 0,973 moles),
N-t-butoxicarbonil-\alpha-metilalanina
(197 g, 0,969 moles) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(186 g, 0,970 moles) en diclorometano anhidro (1,4 l) se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas en atmósfera
de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó tres veces con solución
saturada de bicarbonato sódico y después con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a
vacío dando el compuesto del título de la Etapa A en forma de un
sólido blanco (256 g, 88%): PBEM (Espectrometría de masas de haz de
partículas) (M+18)^{+} 318; ^{1}H-RMN =
250 MHz (CDCl_{3}) \delta: 4,91 (NH, s a, 1H), 2,84
(-CO(CH_{2})_{2}CO-, s, 4H), 1,67 (Me, s,
6H), 1,48 (BOC, s, 9H).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
D-O-bencilserina (106 g, 0,532
moles) y el compuesto del título de la Etapa A (160 g, 0,532 moles)
en agua/dioxano (250/1000 ml), se añadió lentamente trietilamina
(223 ml, 1,60 moles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó
a aproximadamente 50ºC y se agitó durante aproximadamente 15 horas
en atmósfera de nitrógeno. El disolvente después se eliminó a vacío,
se añadió acetato de etilo y la mezcla agitada se acidificó con
solución acuosa de HCl al 10% a pH 2-3. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a
vacío dando el compuesto del título de la Etapa B (200 g, 99%):
-APCI EM (M-1)^{-}: 379; ^{1}H RMN = 300
MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,69 (NH, d,
1H), 7,32 (Ph, m, 5H), 4,60 (CHCO_{2}H, m, 1H), 4,51
(CH_{2}Ph, s, 2H), 3,81 (CH_{2}Obz, m, 2H), 1,41
(Me, s, 6H), 1,40 (BOC, s, 9H).
Preparación
Cuatro
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-Boc-(D)-Serina (452 g, 2,2026
moles) en una mezcla de THF (7 l) y DMF (3 l) a aproximadamente 0ºC,
se añadió una solución de terc-butóxido potásico
(515,8 g, 4,5963 moles). La mezcla de reacción se agitó a
aproximadamente 0ºC durante 30 minutos y después se añadió bromuro
de 2,4-difluorobencilo (456,5 g, 2,2051 moles).
Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
concentró a vacío para eliminar el THF. La mezcla de reacción se
repartió entre 4,5 l de H_{2}O y 4,5 l de IPE. Las capas se
separaron y el pH de la capa acuosa se ajustó con HCl 1 N a
aproximadamente 3. La capa acuosa se extrajo dos veces con 4 l, cada
vez, de IPE. La solución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró a vacío produciendo un sólido ceroso amarillo (518,0 g,
rendimiento: 70,9%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 1,44 (s, 9H), 3,73 (m, 1H), 3,94 (d, 1H), 4,44 (s a, 1H),
4,54 (s, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,30 (m,
1H).
\newpage
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (1,19
g, 3,59 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}/IPE (1:1, 12 ml) se añadió ácido
metanosulfónico (1,72 g, 17,95 mmoles) a través de una jeringa
durante aproximadamente 10 minutos. Inmediatamente precipitó un
sólido de la solución. Después de aproximadamente 1 hora, el sólido
se filtró y se lavó con una mezcla (1:1) de CH_{2}Cl_{2}/IPE,
produciendo 939 mg del producto (rendimiento del 80%).
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa B (520
mg, 1,46 mmoles) en THF/agua (4:1, 10 ml) se añadieron
2,5-dioxo-pirrolidin-1-il
éster del ácido
2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico
(438 mg, 1,46 mmoles) y trietilamina (369 mg, 3,65 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 1 hora y se inactivó con una solución acuosa de
ácido cítrico al 10% (10 ml). Después de aproximadamente 15 minutos,
se añadió acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se separó y se
lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío dando una espuma (534,1 mg, rendimiento del 88%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 1,38 (s a, 15H),
3,77 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,52 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,41 (m,
1H), 7,58 (d, 1H).
Preparación
Cinco
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se preparó una solución de
1-bencil-4-piperidona
(56,5 kg, 1,0 eq.) en tolueno (189 l) a una temperatura de 15ºC a
25ºC. En un segundo reactor se introdujeron tolueno (659 l),
terc-butóxido potásico (71,9 kg, 2,25 eq.) y
carbonato de dimetilo (51,5 kg, 2,0 eq.) a una temperatura de 15ºC a
25ºC. La suspensión resultante se calentó a una temperatura de 80ºC
a 90ºC. La solución de
1-bencil-4-piperidona
en tolueno se añadió lentamente a la suspensión durante un periodo
de 60 a 90 minutos. Después de 90 minutos más, la mezcla de reacción
se enfrió por debajo de 15ºC. La reacción completada se interrumpió
con ácido acético (38,5 kg, 2,25 eq.) y agua (367 l). La mezcla de
dos fases se separó. La capa orgánica se filtró para eliminar los
sólidos. El filtrado orgánico se concentró por destilación a presión
reducida hasta un volumen de aproximadamente 150 l. A la mezcla
concentrada se añadió tolueno (799 l). La adición de cloruro de
hidrógeno (gas, 11,0 kg, 1,05 eq.) produjo la sal clorhidrato en
forma de un precipitado. La suspensión se agitó a una temperatura de
10ºC a 15ºC durante 30 minutos. Los sólidos se aislaron por
filtración, se lavaron con hexanos (aproximadamente 130 l) y se
secaron usando vacío, dando 79,4 kg de clorhidrato del éster
metílico del ácido
4-oxo-1-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxílico
(rendimiento del 97,8%). Análisis calculado para
C_{14}H_{17}NO_{3}\cdotHCl: C 59,3; H, 6,39; N, 4,94;
encontrado: C, 59,7; H, 6,65; N, 4,85.
Etapa
B
En un reactor purgado con nitrógeno, limpio y
seco se añadieron clorhidrato del éster metílico del ácido
4-oxo-1-(fenilmetil)-3-piperidinacarboxílico
(preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa A, 78,8 kg,
1,0 eq.), etanol (416 l), agua (340 l) y paladio al 10% sobre
carbono (catalizador, 7,88 kg, 0,1 kg/kg). La mezcla se sometió a
condiciones de hidrogenación de aproximadamente 32 x 10^{3}
kg/m^{2} de presión de hidrógeno a una temperatura comprendida
entre 25ºC y 35ºC durante aproximadamente 18 horas. Después de
completar la reacción, la mezcla de reacción se ventiló con
nitrógeno y se filtró para eliminar el catalizador agotado. La torta
de catalizador se lavó con etanol (150 l). El filtrado y el líquido
de lavado se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente
57 l. El producto se cristalizó mediante la adición lenta de
2-propanol (227 l). La suspensión se enfrió a una
temperatura de 10ºC a 20ºC y se agitó durante aproximadamente una
hora. El producto se aisló por filtración, se aclaró con hexanos (76
l) y se secó a vacío durante aproximadamente 24 horas dando 43,2 kg
de clorhidrato del éster metílico del ácido
4-oxo-1-piperidinacarboxílico
(rendimiento del 80,0%). Análisis calculado para
C_{7}H_{11}NO_{3}\cdotHCl: C 43,42; H 6,25; N 7,23;
encontrado: C, 43,7; H, 6,59; N, 7,19.
Etapa
C
En un recipiente de revestido de vidrio, purgado
con nitrógeno, limpio y seco se introdujeron éter isopropílico (IPE,
309 l), clorhidrato de éster metílico del ácido
4-oxo-1-piperidinacarboxílico
(preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa B, 42,6 kg,
1,0 eq.) y agua (153 l) a una temperatura de 15 a 25ºC. La adición
de trietilamina (28,9 kg, 1,3 eq.) produjo una emulsión blanca
espesa. La adición lenta de dicarbonato de
di-terc-butilo (52,6 kg, 50 l, 1,1
eq.) a la mezcla de reacción, seguido de un aclarado con IPE,
produjo una solución bifásica transparente. La mezcla se agitó a una
temperatura de 15ºC a 25ºC durante aproximadamente 12 horas. Después
de completar la reacción, la capa acuosa se separó y se extrajo con
IPE (20 l). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron
secuencialmente con HCl 1 N (110 l), agua (90 l) y solución saturada
de cloruro sódico (103 l). La capa orgánica lavada se secó sobre
sulfato sódico anhidro. La mezcla se filtró para eliminar los
compuestos insolubles. El filtrado se concentró usando destilación a
vacío, dando el aceite 1-(1,1-dimetiletil)
3-metil éster del ácido
4-oxo-1,3-piperidinadicarboxílico.
Se recogieron aproximadamente 49 l (53 kg) de producto aceitoso
(rendimiento estimado del 95%). El aceite se mantuvo en el reactor
para uso inmediato en la siguiente etapa.
Etapa
D
En el recipiente purgado con nitrógeno que
contenía aproximadamente 1-(1,1-dimetiletil)
3-metil éster del ácido
4-oxo-1,3-piperidinadicarboxílico
(preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa C, 53 kg, 49
l, 1,0 eq.) se introdujeron tetrahidrofurano (THF, 536 l) y
carbonato potásico (72 kg, 2,5 eq.). La suspensión se trató con
bromuro de bencilo (36,0 kg, 1,01 eq.) durante 10 a 15 minutos. La
mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo hasta que
se completó la reacción (generalmente entre 12 y 18 horas). La
mezcla se enfrió a una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC, se
filtró para eliminar las sales y la torta de filtro se lavó con THF
(134 l). El THF se retiró de la mezcla mediante destilación parcial
a vacío y se reemplazó con heptanos (402 l). La suspensión
resultante se enfrió a una temperatura comprendida entre -5ºC y 5ºC
y se agitó durante aproximadamente 1 hora. Los sólidos se recogieron
por filtración, se lavaron con heptanos (57 l), se enfriaron entre
0ºC y 10ºC y se secaron a vacío entre 45ºC y 55ºC, dando 50,1 kg de
1-(1,1-dimetiletil) 3-metil éster
del ácido
4-oxo-3-(fenilmetil)-1,3-piperidinadicarboxílico
(rendimiento del 69,2%). El ensayo de HPLC mostró un pico de
producto del 99,2% a aproximadamente 12 minutos. Condiciones de
HPLC: columna Intersil C-8, 4,6 x 150 mm; fase
móvil: acetonitrilo al 50%/agua; fase acuosa: 1 l de agua, 3 ml de
trietilamina y 1 ml de H_{3}PO_{4} a pH 6,5; caudal 1,0 ml/min;
detectado por UV a 210 nm.
Etapa
E
La metilhidrazina es muy tóxica, es un presunto
agente cancerígeno, es inflamable y potencialmente explosiva. Debe
manipularse con sumo cuidado. Durante la manipulación deben tenerse
a mano equipos de evacuación, agentes secantes. Liqua paks y
extintores de incendios. Debe asegurarse que las mangueras de aire
son suficientemente largas como para escapar de cualquier situación
de emergencia. Como la metilhidrazina puede reaccionar con óxidos
metálicos, el recipiente de reacción se inspeccionó para asegurarse
de que no se exponían superficies metálicas antes de iniciar la
reacción. En un recipiente purgado con nitrógeno, revestido de
vidrio, limpio, se disolvió 1-(1,1-dimetiletil)
3-metil éster del ácido
4-oxo-3-(fenilmetil)-1,3-piperidinadicarboxílico
(preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa D, 50,1 kg,
1,0 eq.) en metil t-butil éter (MTBE, 208 l) a una
temperatura de 15ºC a 20ºC para formar una solución. La solución de
reacción se cargó con metilhidrazina (7,6 kg, 1,15 eq.). Después de
agitar durante aproximadamente 30 minutos, se añadió ácido acético
(13,0 kg, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se calentó lentamente a la
temperatura de reflujo (53ºC a 57ºC) y se mantuvo a reflujo durante
un período de 15 a 20 horas. La reacción se enfrió a una temperatura
de 20ºC a 25ºC. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura
comprendida entre 5ºC y 10ºC y se cargó lentamente con solución de
bicarbonato sódico al 10% en agua (175 l). La mezcla bifásica se
separó y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (175 l) y
solución saturada de cloruro sódico (175 l). Las capas acuosas de
lavado deben combinarse y tratarse con solución blanqueadora para
destruir toda la metilhidrazina residual antes de tirarlas. La
solución orgánica se concentró hasta un volumen de entre 130 y 170 l
a vacío parcial. La adición de heptanos (174 l) a la mezcla
precipitó el producto. La suspensión se agitó durante 2 horas a una
temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC. Los sólidos se aislaron
por filtración, se lavaron con MTBE frío (34 l) y se secaron a vacío
a una temperatura comprendida entre 35ºC y 45ºC durante 24 horas,
dando 47,1 kg de 1,1-dimetiletil éster del ácido
2,3,3a,4,6,7-hexahidro-2-metil-3-oxo-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
(rendimiento del 95,1%). El ensayo de HPLC mostró un pico de
producto del 99,1% a aproximadamente 5 minutos. Condiciones de HPLC:
columna Intersil C-8, 4,6 x 150 mm; fase móvil:
acetonitrilo al 50%/agua; fase acuosa: 1 l de agua, 3 ml de
trietilamina y 1 ml de H_{3}PO_{4} a pH 6,5; caudal 1,0 ml/min;
detectado por UV a 205 nm.
Etapa
F
Se ha observado que la amina libre intermedia se
epimeriza en solución y como un sólido aislado. Por lo tanto, la
etapa de resolución dinámica se completó inmediatamente después de
la etapa de desprotección. En un reactor purgado con nitrógeno,
limpio, se introdujeron cloruro de metileno (471 l) y
1,1-dimetiletil éster del ácido
2,3,3a,4,6,7-hexahidro-2-metil-3-oxo-3a-(fenilmetil)-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico
(preparado de acuerdo con la Preparación Cinco, Etapa E, 47,0 kg,
1,0 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió a una temperatura
comprendida entre -5ºC y 5ºC. A la mezcla de reacción se añadió
lentamente ácido trifluoroacético (117 kg, 7,5 eq.). La mezcla de
reacción se calentó a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC
y se agitó durante 12 a 15 horas. La mezcla de reacción se inactivó
mediante la adición lenta de una solución acuosa de carbonato sódico
al 10% (486 l, 0,5 eq.) a una temperatura comprendida entre 5ºC y
15ºC. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con
cloruro de metileno (19 l).
En un segundo reactor se preparó una mezcla de
acetona (456 l), agua (56,4 l) y ácido L-tartárico
(22,6 kg, 1,1 eq.). La mezcla de ácido tartárico se reunió con las
capas orgánicas a una temperatura comprendida entre 20ºC y 25ºC. La
suspensión resultante se calentó a una temperatura comprendida entre
35ºC y 45ºC y se agitó durante 8 a 18 horas (durante una noche).
Cuando la reacción se consideró completa, la suspensión se enfrió y
se granuló a una temperatura comprendida entre 0ºC y 10ºC durante
tres a cuatro horas y se filtró. La torta del producto se lavó con
una mezcla de acetona (40 l) y agua (4,5 l). El producto se secó a
vacío usando sólo calor suave (aplicado si la evaporación de la
acetona produce refrigeración). Se obtuvo un rendimiento de 37,7 kg
de (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato
de
(3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-3a-(fenilmetil)-3H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-ona
(1:1) (rendimiento del 70, 1%).
Claims (46)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula II
en la
que:
R^{1} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) opcionalmente
sustituido con hasta tres átomos de
flúor;
R^{2} es fenilmetilo o
2-piridilmetilo;
R^{3} es
-alquil(C_{1}-C_{5})-O-alquil(C_{0}-C_{5})fenilo,
estando el sustituyente fenilo en la definición de R^{3}
opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;
y
Prt es un grupo protector de
amina,
que
comprende:
a)
\;mezclar una sal tartrato quiral apropiada que tiene la estructura de Fórmula IV,
en la que R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un
disolvente inerte a la reacción, a una temperatura de
aproximadamente -68ºC a aproximadamente -40ºC, para formar una
suspensión;
b)
\;añadir un compuesto de Fórmula V,
en la que R^{3} y Prt son como se
han definido anteriormente, a dicha suspensión para formar una
mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina
orgánica, la base libre de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto
de Fórmula V;
y
c)
\;añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de Fórmula II.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto de Fórmula IV se suspende en dicho disolvente
antes de la adición de dicha amina orgánica.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicha suspensión se calienta a aproximadamente -50ºC antes de
la etapa b.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la
etapa b, R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es
t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido
propanofosfónico.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en
el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que se prepara el compuesto de Fórmula II seleccionado de entre
éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
y el éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que se prepara un compuesto de Fórmula IIA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que se prepara un compuesto de Fórmula IIB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en la
etapa b, R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es
t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo
de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
en el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que se prepara el compuesto de Fórmula II seleccionado de
entre éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
y éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIA
13. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIB
14. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que: en la etapa a, dicha amina orgánica es trietilamina; en
la etapa b, R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo y Prt es
t-butiloxicarbonilo; y en la etapa c, dicho reactivo
de acoplamiento es el anhídrido del ácido propanofosfónico.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14,
en el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15
en el que se prepara un compuesto de Fórmula II de entre éster
terc-butílico del ácido
(1-(2-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil)-3a(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
y éster terc-butílico del ácido
(1-(2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico.
17. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que se prepara un compuesto de Fórmula IIB
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
de Fórmula III,
en la
que:
R^{1} es
-alquilo(C_{1}-C_{10}) opcionalmente
sustituido con hasta tres átomos de
flúor;
R^{2} es fenilmetilo o
2-piridilmetilo;
y
R^{3} es
-alquil(C_{1}-C_{5})-O-alquil(C_{0}-C_{5})fenilo,
estando el sustituyente fenilo en la definición de R^{3}
opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de
flúor,
que
comprende:
a)
\;mezclar una sal tartrato quiral apropiada que tiene la estructura de Fórmula IV,
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido anteriormente, y una amina orgánica en un
disolvente inerte a la reacción a una temperatura de aproximadamente
-68ºC a aproximadamente -45ºC para formar una
suspensión;
b)
\;añadir un compuesto de Fórmula V,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} y Prt son como se
han definido anteriormente, a dicha suspensión para formar una
mezcla de reacción que comprende la sal tartrato de la amina
orgánica, la base libre de un compuesto de Fórmula IV y un compuesto
de Fórmula
V;
c)
\;añadir un reactivo de acoplamiento a dicha mezcla de reacción para formar un compuesto de Fórmula II; y
d)
\;hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula II con un reactivo desprotector adecuado para formar un compuesto de Fórmula III.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
en el que dicho compuesto de Formula IV se suspende en dicho
disolvente antes de la adición de dicha amina orgánica, que
comprende la etapa adicional de calentar dicha suspensión a una
temperatura de aproximadamente -50ºC a aproximadamente -40ºC antes
de la etapa b.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20,
en el que dicho Prt es Boc y dicho Boc se retira haciendo reaccionar
dicho compuesto de Fórmula II con un ácido.
22. Un procedimiento según la reivindicación 21,
en el que dicho ácido es ácido metanosulfónico.
23. Un procedimiento según la reivindicación 22,
en el que R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b,
dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido
propanofosfónico.
24. Un procedimiento según la reivindicación 23,
en el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que se prepara dicho compuesto de Fórmula III seleccionado de
entre
2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
26. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIA
27. Un procedimiento según la reivindicación 24,
en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIB
28. Un procedimiento según la reivindicación 21,
en el que dicho ácido es el ácido trifluoroacético.
29. Un procedimiento según la reivindicación 28,
en el que: R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b,
dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa c, dicho
reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido
propanofosfónico.
30. Un procedimiento según la reivindicación 29,
en el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
31. Un procedimiento según la reivindicación 30,
en el que se prepara dicho compuesto de Fórmula III seleccionado de
entre
2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
32. Un procedimiento según la reivindicación 30,
en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIA
33. Un procedimiento según la reivindicación 30,
en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIB
34. Un procedimiento según la reivindicación 20,
en el que dicho Prt es Boc y dicho Boc se retira mediante la
reacción de dicho compuesto de Fórmula II con un ácido.
35. Un procedimiento según la reivindicación 34,
en el que dicho ácido es el ácido metanosulfónico.
36. Un procedimiento según la reivindicación 35,
en el que: R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b,
dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa f, dicho
reactivo de acoplamiento es anhídrido del ácido
propanofosfónico.
37. Un procedimiento según la reivindicación 36,
en el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
38. Un procedimiento según la reivindicación 37,
en el que se prepara dicho compuesto de Fórmula III seleccionado de
entre
2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
39. Un procedimiento según la reivindicación 37,
en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIA
40. Un procedimiento según la reivindicación 37,
en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIB
41. Un procedimiento según la reivindicación 34,
en el que dicho ácido es el ácido trifluoroacético.
42. Un procedimiento según la reivindicación 41,
en el que: R^{3} es fenilmetiloximetilo o
2,4-difluorofenilmetiloximetilo; en la etapa b,
dicha amina orgánica es trietilamina; y en la etapa f, dicho
reactivo de acoplamiento es el anhídrido del ácido
propanofosfónico.
43. Un procedimiento según la reivindicación 42,
en el que R^{1} es metilo o 2,2,2-trifluoroetilo y
R^{2} es fenilmetilo o 2-piridilmetilo.
44. Un procedimiento según la reivindicación 43,
en el que dicho compuesto de Fórmula III se selecciona de entre
2-amino-N-[2-(3a(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il-1(R)-benciloxilmetil-2-oxo-etil]-isobutiramida
y
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil-2-metil-propionamida.
45. Un procedimiento según la reivindicación 43,
en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIA
46. Un procedimiento según la reivindicación 43,
en el que se prepara un compuesto de fórmula IIIB
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