Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob přípravy sloučenin podporujících sekreci růstového hormonu
CZ2000704A3
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Frank Robert Busch Charles Kwok-Fung Chiu Clifford Nathaniel Meltz Ronald James Post Peter Robert Rose
- Info
- Legal events
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II, který spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Vynález se také týká zlepšeného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce III reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V a následným odstraněním chránící skupiny Prt ve sloučenině obecného vzorce II.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 97/24369, která je zde uváděna jako odkaz, popisuje určité sloučeniny podporující sekreci růstového hormonu obecného vzorce I
(I) přičemž významy obecných symbolů jsou uvedeny v této přihlášce. Tyto sloučeniny jsou použitelné, mezi jiným, k léčení osteoporosy.
Sloučeniny obecného vzorce II
R—N
O
N •Me
NHPrt (II) • · • ·
-2jsou v citované přihlášce WO 97/369 popsány jako meziprodukty při způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce III
které spadají do rozsahu této uvedené mezinárodní přihlášky.
Způsob popsaný v přihlášce WO 97/24369 vyžaduje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Prvním stupněm při této kopulační reakci je reakce sloučeniny obecného vzorce IV, uvedeného níže, s organickým aminem za vzniku volné base sloučeniny obecného vzorce IV a soli organického aminu s kyselinou vinnou. Dalším stupněm je filtrační stupeň k odstranění soli organického aminu s kyselinou vinnou. To je považováno za nutné k odstranění možnosti reakce kyseliny vinné se sloučeninou obecného vzorce IV za kopulačních podmínek. V důsledku racemisace polohy 3a pyrazolo[4,3-c]pyridinu, ke které dochází při teplotě místnosti, se musí filtrace provádět kryogenně, to je při snížené teplotě. Provádí-li se kopulační reakce ve velkém měřítku, znamená kryogenní filtrace technické problémy, například unášení, pomalou filtraci, potřebu použití dalšího zařízení a zvláštní zpracování. To vede ke sníženým výtěžkům produktu. Způsobem podle tohoto vynálezu se lze vyhnout kryogenní filtraci, což vede k mnohem produktivnějšímu postupu a zlepšuje chemický a optický výsledek.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob, označovaný jako způsob A, přípravy sloučeniny obecného vzorce II • · (II) • ···· • · · · · • · · · · • · · · • ··· · · • · ·
kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná až třemi atomy fluoru,
R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl,
R3 je skupina alkyl(s 1 až 5 atomy uhlíku)-O-alkyl(s 0 až 5 atomy uhlíku)fenyl, kde fenylový substituent ve skupině R3 je popřípadě substituován až třemi atomy fluoru, a
Prt je skupina chránící aminoskupinu, který spočívá v tom, že se
a) smísí příslušná chirální tartarátová sůl obecného vzorce IV
D- nebo L-vinná kyselina (IV) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a organický amin v inertním reakčním rozpouštědle při teplotě asi -68 °C až asi -40 °C za vzniku suspense,
b) k uvedené suspensi se přidá sloučenina obecného vzorce V
O
H (V) • 4 4 4 4 4 4 4 ·· • 44 4 4 4 4 4 · · · • 4 4 4 ··· 4 4 4 * • 444 44 4 4444 44 44 4 · ·· · 4 4 4 4 _ ~ ··· 44 44 4 44 44 kde R3 a Prt mají výše uvedený význam, za vzniku reakční směsi obsahující tartarátovou sůl organického aminu, volnou basi sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeninu obecného vzorce V, a
c) k reakční směsi se přidá kopulační reakční činidlo za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Výhodným způsobem A je způsob B, kdy se sloučenina obecného vzorce IV suspenduje v uvedeném rozpouštědle před přidáním uvedeného organického aminu.
Výhodným způsobem B je způsob C, kdy se uvedená suspense zahřeje před stupněm b na teplotu asi -50 °C.
Dalším výhodným způsobem A je způsob D, kdy ve stupni a je organickým aminem triethylamin, ve stupni b R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl a Prt je terč.butyloxykarbonyl a ve stupni c je uvedenou kopulační reakční složkou anhydrid propanfosfonové kyseliny.
Výhodným způsobem D je způsob E, kdy R1 je methyl nebo
2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
Výhodným způsobem E je způsob, kdy je sloučenina obecného vzorce II vybrána z terč.butylesteru (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-3a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl) -3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)karbamové kyseliny a připravuje se terč.butylester (1-(2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny.
Jiným výhodným způbobem E je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIA
-5Dalším výhodným způsobem B je způsob F, kdy ve stupni a je organickým aminem triethylamin, ve stupni b je R3 fenylmethyl oxyme thyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl a Prt je terč.butyloxykarbonyl a ve stupni c je kopulační reakční složkou anhydrid propanfosfonové kyseliny.
Výhodným způsobem F je způsob G, kdy R1 je methyl nebo
2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
Výhodným způsobem F je způsob, kdy je sloučenina obecného vzorce II vybrána z terč.butylesteru (1-(2-(1(R)-(2,4-difluor-6-
benzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)karbamové kyseliny a připravuje se terč.butylester (1-(2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny.
Dalším výhodným způsobem F je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIA
(IIA)
Dalším výhodným způsobem F je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIB
Jiným výhodným způsobem C je způsob H, kdy ve stupni a je organickým aminem triethylamin, ve stupni B je R3 • · • · · · ♦ · • · · · 4» · · « · · · · 9 · • ····· · · · · · • · 9 · · ··· ·· ·· · • · · · • · · · · • · · · ♦ · ·· fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl a Prt je terč.butyloxykarbonyl a ve stupni c je kopulační reakční složkou anhydrid propanfosfonové kyseliny.
Výhodným způsobem H je způsob I, kdy R1 je methyl nebo
2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
Výhodným způsobem I je způsob, kdy je sloučenina obecného vzorce II vybrána z terč.butylesteru (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl) -3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)karbamové kyseliny a připravuje se terč.butylester (1-(2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny.
Dalším výhodným způsobem I je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIA
Dalším výhodným způsobem I je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIB
99 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 ·9 · • · 9 9 9 • · 9 9 9 9
999 · 9 9999«
9 9 9
9.9 99 9
(HB)
Vynález se také týká způsobu označeného jako způsob J pro přípravu sloučeniny vzorce III
(III) kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná až třemi atomy fluoru,
R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl, a
R3 je skupina alkyl(s 1 až 5 atomy uhlíku)-O-alkyl(s 0 až 5 atomy uhlíku)fenyl, kde fenylový substituent ve skupině R3 je popřípadě substituován až třemi atomy fluoru, který spočívá v tom, že se
a) smísí příslušná chirální tartarátová sůl obecného vzorce
IV
9
-9··
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 9 9
99999 9999999 99 · • · · · 9 9 9 9
99 99 · 99 -99 .D- nebo L-vinná kyselina (IV) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a organický amin v inertním reakčním rozpouštědle při teplotě asi -68 °C až asi -45 °C za vzniku suspense,
b) k uvedené suspensi se přidá sloučenina obecného vzorce V
kde R3 a Prt mají výše uvedený význam, za vzniku reakční směsi obsahující tartarátovou sůl organického aminu, volnou basi sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeninu obecného vzorce V,
c) k reakční směsi se přidá kopulační reakční činidlo za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, a
d) sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat s vhodným činidlem odstraňujícím chránící skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.
* Výhodným způsobem J je způsob K, kdy se sloučenina obecného vzorce IV suspenduje v uvedeném rozpouštědle před přidáním uvedeného organického aminu a další stupeň zahřívání této suspense na teplotu asi -50 °C až asi -40 °C se provádí před stupněm b.
Výhodným způsobem K je způsob L, kdy skupinou Prt je Boc a tato skupina Boc se odstraní reakcí sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou.
• · • 00 *4 4 44 • 4 * 4 0 00 · · · ·
400 0000 ·0·4
00000 0000400 44 0
4 40 4 900 0
040 00 40 4 04 40
-10Výhodným způsobem L je způsob M, kdy uvedenou kyselinou je kyselina methansulfonová.
Výhodným způsobem M je způsob N, kdy R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl, ve stupni b je organickým aminem triethylamin a ve stupni c je kopulační reakční složkou anhydrid propanfosfonové kyseliny.
Výhodným způsobem N je způsob O, kdy R1 je methyl nebo
2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
Výhodným způsobem O je způsob, kdy sloučenina obecného vzorce III je vybrána z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo- [4,3-c]pyridin-5-yl-l(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-isobutyramidu a připravuje se 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methylpropionamid.
Dalším výhodným způsobem O je způsob, kdy se sloučenina vzorce IIIA připravuje
(IIIA)
Dalším výhodným způsobem O je způsob, kdy se sloučenina vzorce IIIB připravuj e ftft ft
Dalším výhodným způsobem L je způsob P, kdy je uvedenou kyselinou kyselina trifluoroctová.
Výhodným způsobem P je způsob R, kdy R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl, ve stupni b je organickým aminem triethylamin a ve stupni c je kopulační reakční složkou anhydrid propanfosfonové kyseliny.
Výhodným způsobem R je způsob S, kdy R1 je methyl nebo
2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
Výhodným způsobem S je způsob, kdy sloučenina obecného vzorce III je vybrána z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1 (R) -benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-isobutyramidu a připravuje se 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2- (3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4, 6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methylpropionamid.
Dalším výhodným způsobem S je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIIA • ·· fefe · fefe ·· • · · · fefe* ♦ · · ♦ • · · fefefefe fe · · · • fefefe fefe · fefefe· fefe fefe · • · fefe · fefefe fe • fefe fefe fefe fe fefefe·
Dalším výhodným způsobem S je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIIB
(IIIB)
Dalším výhodným způsobem K je způsob T, kdy skupinou Prt je Boc a tato Boc se odstraní reakcí sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou.
Dalším výhodným způsobem T je způsob U, kdy uvedenou kyselinou je kyselina methansulfonová.
Výhodným způsobem U je způsob V, kdy R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl, ve stupni b je
• 9 · 9 9
99999 9 9
9 9
-1399 99 ♦ 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 organickým aminem tríethylamin a ve stupni c je kopulační reakční složkou anhydrid propanfosfonové kyseliny.
Výhodným způsobem V je způsob W, kdy R1 je methyl nebo
2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
Výhodným způsobem W je způsob, kdy sloučenina obecného vzorce III je vybrána z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-isobutyramidu a připravuje se 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methylpropionamid.
Dalším výhodným způsobem W je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIIA
Me-N
Me
NH2 (IIIA)
O
Dalším výhodným způsobem W je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIIB
CF3CH—h
Me NH2 (IIIB)
O
F
Dalším výhodným způsobem T je způsob X, kdy uvedenou kyselinou je kyselina trifluoroctová.
Výhodným způsobem X je způsob Y, kdy R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl, ve stupni b je organickým aminem triethylamin a ve stupni c je kopulační reakční složkou anhydrid propanfosfonové kyseliny.
Výhodným způsobem Y je způsob Z, kdy R1 je methyl nebo
2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
Výhodným způsobem Z je způsob, kdy sloučenina obecného vzorce III je vybrána z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R) -benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-isobutyramidu a připravuje se
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methylpropionamid.
Dalším výhodným způsobem Z je způsob, kdy se připravuje sloučenina vzorce IIIA
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce
XX • ·
který spočívá v provedení následujících postupných stupňů:
a) reakci hydrochloridu methylesteru 4-oxo-piperidinkarboxylové kyseliny s diterc.butyldikarbonátem a triethylaminem v isopropyletheru za vzniku 1-(1-dimethylethyl)-3-methylesteru 4-oxo-1, 3-piperidindikarboxylové kyseliny,
b) reakci 1-(1-dimethylethyl)-3-methylesteru 4-oxo-l,3-piperidindikarboxylové kyseliny s benzylbromidem a uhličitanem draselným v tetrahydrofuranu za vzniku 1-(1-dimethylethyl)-3-methylesteru 4-oxo-(fenylmethyl)-1,3-piperidindikarboxylové kyseliny,
c) reakci 1-(1-dimethylethyl)-3-methylesteru 4-oxo-(fenylmethyl) -1, 3 -piperidindikarboxylové kyseliny s methylhydrazinem v kyselině octové a methylterč.butyletheru za vzniku 1,1-dimethylethylesteru 2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(fenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, a
d) reakci 1,1-dimethylethylesteru 2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(fenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]-pyridin-5karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou za vzniku (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a-(fenylmethyl)-3H-pyrazolo [4,3-c]pyridin-3-onu,
e) reakci (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a-(fenylmethyl) -3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu s kyselinou L-vinnou v acetonu a vodě za vzniku L-tartarátové soli sloučeniny vzorce
XX.
-17Vynález je zejména přímo řízen na způsob popsaný v bezprostředně předcházejícím odstavci, kdy se přidá kyselina L-vinná bez isolace k (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a- (fenylmethyl) -3H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu. Zejména se sloučenina vzorce XX isoluje jako dihydrát. Požadovaná krystalová forma se isoluje po ochlazení z příslušné směsi rozpouštědel.
Vynález se také týká polymorfního dihydrátu vzorce XX
L-tartarát (XX)
Vynález se zejména týká polymorfu majícího atomové koordináty a ekvivalentní isotropické koeficienty posunu, jak jsou shrnuty v tabulce 1. Také se vynález týká zejména polymorfu majícího rentgenovou krystalovou strukturu, jak je uvedena na obrázku 1.
Obrázek 1 je rentgenovou krystalovou strukturou sloučeniny vzorce XX, získanou na Siemens R3RA/v difraktometru. Krystalová struktura ukazuje, že sloučenina je dihydrátem L-tartarátové soli této sloučeniny.
V následujících schématech je uvedena syntesa sloučenin obecných vzorců II a III. Symbol znamená stereochemické centrum. Ve schématech Prt znamená jakoukoliv vhodnou skupinu chránící aminoskupinu, jak jsou známy ze stavu techniky. V následujících schématech je skupina Prt chránící aminoskupinu znázorňována výhodnou skupinou BOC chránící aminoskupinu, ačkoliv je samozřejmé, že lze použít i další skupiny chránící aminoskupinu.
• ·
• 44 4
4 4
-18Schema 1
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Alk je methyl nebo ethyl, R1, R2 a Prt mají výše uvedený význam, například sloučeniny obecného vzorce le, se připraví podle schématu 1 nebo la. Podle schématu 1, stupně a, se sloučenina obecného vzorce la smísí s inertním reakčním polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je aceton, methylethylketon, DMF (dimethylformamid) nebo s výhodou tetrahydrofuran, při teplotě asi 0 °C až teplotě místnosti, s výhodou při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidá R2-X, kde X je odstupující skupina, jako halogen nebo alkyl- nebo arylsulfonát, base, jako je terc.butoxid draselný nebo uhličitan, jako Li2CO3, Cs2CO3 nebo s výhodou uhličitan draselný, a popřípadě činidlo
přenosu fází, jako je jodid butylamoniumjodid. V případě, kdy uhličitan draselný, je výhodné nepoužívat.
a když R2 je 2-pyridylmethyl, R2-X je pikolylchlorid-hydrochlorid. Po míchání při teplotě asi -20 °C až asi 70 °C po dobu asi 2 až 16 hodin, s výhodou při teplotě 60 °C až asi 65 °C po dobu asi 12 hodin, se produkt isoluje z reakční směsi podle odborníkům známých postupů. Tento stupeň se s výhodou provádí tak, jak je popsáno v přípravě 5, stupeň draselný nebo tetraje jako base použit činidlo přenosu fází
Je výhodné, když R2 je benzyl, R2-X je benzylbromid
-4~ n R2—X
D, níže.
Podle stupně b se nechá reagovat hydrazinový derivát se sloučeninou obecného vzorce lb. S výhodou je hydrazinovým derivátem 70% vodný roztok CF3CH2NHNH2 (trifluorethylhydrazin) nebo bezvodý CH3NHNH2 (methylhydrazin), který se používá ve vodném roztoku v ethanolu, vodě nebo toluenu. Použije-li se 70% roztok trifluorethylhydrazinu, je dále výhodné, jestliže se 70% vodný roztok CF3CH2NHNH2 extrahuje toluenem. K roztoku sloučeniny obecného vzorce lb v organickém rozpouštědle, jako je ethanol, toluen nebo s výhodou methylterc.butylether (MTBE), se nejprve přidá bezvodý 2,2,2,trifluorethylhydrazin nebo methylhydrazin a potom kyselina octová. S výhodou se používá MTBE, čímž se zabrání reakční směsi, aby se dosáhlo nebezpečně vysoké teploty. Reakční směs se zahřívá na asi 50 °C až asi 110 °C po dobu 3 0 minut až 24 hodin, s výhodou na asi 60 °C po dobu asi 12 až asi 15 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zneutralisuje se vodným roztokem base, jako je NaHCO3. Zde užívaným výrazem teplota místnosti se míní teplota asi 20 °C až 25 °C. Organická vrstva se oddělí a zpracuje se standarními způsoby známými ze stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lc. Tento stupeň se s výhodou provádí tak, jak je popsáno v přípravě 5, stupeň E, níže.
•20Podle stupně c se přidá kyselina, jako je HCl v IPE nebo ethanolu, trifluoroctová kyselina (TFA) nebo alkylsulfonová kyselina, jako je methanosulfonová kyselina, k roztoku sloučeniny obecného vzorce lc v inertním organickém reakčním rozpouštědle, jako je EtOH, IPE nebo s výhodou CH2C12. Směs se míchá po dobu asi 1 až 12 hodin, potom se ochladí na teplotu asi 0 °C až na asi teplotu místnosti, s výhodou na teplotu místnosti. Po skončení reakce se ke směsi přidá base, jako je triethylamin nebo NH4OH. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se dalším organickým rozpouštědlem a zpracuje se standarními způsoby známými ze stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce ld. Alternativně a s výhodou se sloučenina obecného vzorce ld použije bez isolace v následujícím stupni. Stupeň c schématu 1 se s výhodou provádí v kombinaci se stupněm d schématu 1 tak, jak je popsáno v přípravě 5, stupeň F, níže.
Podle stupně d se přidá (D) - nebo (L)-vinná kyselina, s výhodou (L)-vinná kyselina, ke sloučenině obecného vzorce ld ve směsi acetonu a vody (asi 8:1 až asi 9:1) asi při teplotě místnosti. Směs se míchá asi při teplotě místnosti až asi při teplotě varu rozpouštědlové směsi po dobu asi 1 hodiny až přes noc, například po dobu 18 hodin, s výhodou po dobu 15 až 18 hodin. S výhodou se sloučenina obecného vzorce le isoluje jako dihydrátová krystalická forma. Potom se tato pevná látka filtruje, odebere se a promyje se studeným acetonem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce le, kterou je s výhodou (L)-tartarát jediného enantiomeru. Tento stupeň se s výhodou provádí, jak je popsáno v přípravě 5, stupeň F, bez isolace prekursoru volné base sloučeniny.
-21Schéma la • ft · • ftft • · ftftft • ftftftft • · • ft • ftft • ftft ftft ft • · ·
CH3NHNH2
-<AcOH/MTBE
benzylbromid
-<uhličitan draselný
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R3 je difluorbenzyloxymethyl, R25 je alkylová skupina, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina a Prt je skupina chránící atninoskupinu, například sloučeniny obecného vzorce 2d, se připraví podle Schématu 2. Podle stupně e se k roztoku N-BOC-serinu, s výhodou N-BOC-(D)-šeřinu, sloučenině obecného vzorce 2a, v THF/DMF (asi 1:1 až asi 2:1) při teplotě asi 0 °C přidá n-BuLi nebo roztok terč.butoxidu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě asi 0 °C po dobu asi 10 až asi 30 minut, s výhodou po dobu 20 minut a potom se přidá 2,4-dífluorbenzylbromid. Po ohřátí na teplotu místnosti a po míchání po dobu asi 6 až asi 24 hodin se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, čímž se odstraní THF a přidá se vodná kyselina, jako je 1 N HCI, takže se upraví pH směsi na asi 3. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a organické rozpouštědlo, jako je methylenchlorid (CH2C12) nebo IPE. Organický roztok se
-23··· • · • · • · · • · · · · · • · zpracuje způsoby známými ze stavu techniky a získá se sloučenina obecného vzorce 2b, s výhodou mající R-konfiguraci na stereocentru, také známá jako (D)-enantiomer.
Podle stupně f se k roztoku sloučeniny obecného vzorce 2b v organickém rozpouštědle, jako je THF, CH2C12, IPE nebo jejich směs, s výhodou CH2C12/IPE (asi 1:1), přidá alkylsulfonová kyselina nebo arylsulfonová kyselina, jako je methansulfonová kyselina. Pevná látka se odfiltruje a promyje se směsí CH2C12/IPE (1:1), čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2c, s výhodou mající R-konfiguraci na stereocentru, také známá jako (D)-enantiomer.
Podle stupně g se k roztoku sloučeniny obecného vzorce 2c ve směsi THF a vody (asi 4:1) přidá 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester 2 -terč.butoxykarbonylamino-2-methylpropionové kyseliny a alkylamin, jako je triethylamin. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 1 až 24 hodin a potom se reakce ukončí přidáním vodné kyseliny, jako je 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Směs se rozdělí mezi organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát, a organická vrstva se oddělí a zpracuje se standarními způsoby známými ze stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 2d, s výhodou mající R-konfiguraci na stereocentru, také známá jako (D)-enantiomer.
Sloučenina obecného vzorce V, kde R3 je benzyloxymethyl a Prt je Boc, se připraví, jak je popsáno v přípravě 3, stupně A a B níže. Sloučeniny, kde Prt je skupina chránící aminoskupinu jiná než Boc, se připraví náhradou N-terc.butyloxykarbonyl-a-methylalaninu za příslušný N-chráněný a-methylalaninový derivát. Příslušné N-chráněné a-methylalaninové deriváty, pokud nejsou obchodně snadno dostupné, se snadno připraví z α-methylalaninu podle způsobů známých ze stavu techniky.
• 4 4
44 • 44 4
4 4 • 444 4
4 • 44 44
-24Schéma 3
IV (1e) (D)- nebo (L)vinná kyselina
Sloučeniny obecných vzorců II, III a 3c, kde R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se připraví podle schématu 3. Podle stupně h se sloučenina obecného vzorce IV (le), s výhodou (L)-tartarátová sůl jediného enantiomeru, suspenduje při teplotě asi -68 °C až asi -45 °C, s výhodou při asi -68 °C až asi -60 °C a nej výhodněj i při asi -68 °C, v inertním reakčním rozpouštědle, s výhodou v ethylacetátu. Přidá se organický amin, jako je diisopropylethylamin, trimethylamin nebo triethylamin, s výhodou triethylamin. Během přidávání organického aminu se teplota udržuje na asi -68 °C až asi -45 °C a s výhodou na asi -68 °C až asi -60 °C. Reakční směs se míchá po dobu asi 30 až asi 120 minut při teplotě mezi asi -78 °C a asi -45 °C. Vzniklá suspense obsahuje směs volné base sloučeniny obecného vzorce IV a sůl kyseliny vinné s organickým aminem. K této suspensi se přidá organický amin, jako je diisopropylethylamin, trimethylamin nebo triethylamin,
-259 99 99 9 ·9 99 • 99 9 9 99 9 9« · • 9 9 9 999 9 99 9 • ··· 9 9 9 9999 99 99 9 • 9 ··· 9999
999·· 99 9 99 99 s výhodou triethylamin. Během přidávání se vnitřní teplota reakční směsi udržuje pod -50 °C. K této reakční směsi, která stále obsahuje sůl kyseliny vinné s organickým aminem, se přidá sloučenina obecného vzorce V, vše najednou, zatímco se teplota reakční směsi udržuje na teplotě asi -68 °C až asi -45 °C. Potom se během asi 5 až asi 30 minut přidává kopulační reakční činidlo, jako je anhydrid propanfosfonové kyseliny. Teplota se nechá během další hodiny postupně vystoupit na asi -25 °C až asi 0 °C, s výhodou na asi -20 °C. Reakční směs se zpracuje za použití způsobů známých ze stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II, s výhodou mající absolutní a relativní 3a(R), 1(R) konfiguraci.
Podle stupně i se při teplotě asi 0 °C až teplotě místnosti přidá kyselina, jako je HCI v EtOH nebo methansulfonová kyselina nebo trifluoroctové kyselina v CH2C12, ke sloučenině obecného vzorce II v inertním reakčním rozpouštědle, jako je CH2C12, IPE nebo THF. Směs se míchá po dobu asi 40 minut až asi 4 hodin při teplotě místnosti, potom se přidá nasycená vodná base, jako je Na2CO3 nebo NaHCO3, až je roztok na neutrálním pH (7,0). Organická vrstva se oddělí a zpracuje se za použití standardních postupů známých ze stavu techniky, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III, s výhodou mající absolutní a relativní 3a(R), 1 (R) konfiguraci.
Podle stupně j se k roztoku sloučeniny obecného vzorce III v alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, s výhodou isopropanol, přidá L-(+)-vinná kyselina. Použije-li se methanol nebo ethanol, reakční směs se míchá po dobu asi 1 až asi 12 hodin a potom se přefiltruje a filtrát se zahustí. V obou případech se surový zbytek zředí organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, zahřeje se a pomalu se nechá ochladit na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá sůl sloučeniny obecného vzorce 3c s L-(+)-vinnou kyselinou, s výhodou mající absolutní a relativní 3a(R), 1(R) konfiguraci.
9
-26• ftftft 9 » ftft ♦ * * • ft ft ftft ft • · ft
Výchozí sloučeniny a reakční činidla použitá při způsobech podle vynálezu lze běžně získat komerčně nebo je lze připravit dobře známými metodami organické chemie. Zejména hydrochlorid methylesteru 4-oxo-(fenylmethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny lze připravit, jak je popsáno v přípravě 5, stupeň A níže, nebo alternativně podle práce N. Hoffman a A. Erinjeri, J. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 326.
Zde používaným výrazem inertní reakční rozpouštědlo se míní rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími sloučeninami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by nepříznivě ovlivňoval výtěžek požadovaného produktu. Uvedeným inertním reakčním rozpouštědlem ve stupni a je rozpouštědlo, ve kterém je volná base sloučeniny obecného vzorce IV rozpustná.
Zde užívaným výrazem organický amin se míní nižší alkylamin, jako je triethylamin, trimethylamin nebo diisopropylethylamin, nebo cyklický amin, jako je piperidin, pyrrolidin nebo N-methylmorfolin.
Následující příklady slouží pouze k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.
Pro chromatografií na koloně se používá silikagel. Teploty tání se měří na aparatuře Buchi 510 a nejsou korigovány. Protonová NMR spektra se měří na Varian XL-300, Bruker AC-300, Varian Unity 400 nebo Bruker AC-250 při 25 °C. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že zde uváděné NMR údaje lze také získat na jiných NMR přístrojích dostupných od různých firem. Chemické posuny jsou vyjádřeny v částech na milion k nižším hodnotám od trimethylsilanu.
Obecný postup A: (odštěpení Boc-chránící skupiny z Boc-chráněného aminu za použití koncentrované HCl) : Boc-chráněný amin se rozpustí v minimálním objemu ethanolu a vzniklý roztok se ochladí asi na 0 °C a přidá se koncentrovaná HCl (obvykle asi 1 až 4 ml na mmol Boc-chráněného aminu) a
9
-279 99 9· 9 • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 »
999 9 9 9 9999
9 9 9 9
999 99 99 9
99
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99 reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu asi 1 hodiny až asi 2,5 hodiny (nebo po dobu požadovanou pro úplné vymizení výchozí sloučeniny na více polární produkt, jak je potvrzeno chromatografií v tenké vrstvě). Vzniklý roztok nebo suspense se zahustí a zbytek se znovu odpařuje několikrát přidáním ethanolu, čímž se získá volný amin, který se použije dále bez čištění nebo se čistí, jak je uvedeno.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Terč.butylester (1-(2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4 , 6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny
Do suché dusíkem propláchnuté 1 litrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, dusíkem uzavřeným chladičem, termočlánkem a přidávací nálevkou se vloží 3a-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-(L)-tartarát (připravený podle přípavy 1, stupeň D, 66,09 g, 0,168 mol, 1,12 ekvivalentů) a ethylacetát (660 ml, 10 objemů). Vytvoří se suspense. Tato suspense se míchá a chladí se na vnitřní teplotu -68 °C až -66 °C. K ochlazené a míchané suspensi se nálevkou přidá tríethylamin (TEA, 58 ml, 42,5 g, 0,42 mol, 2,8 ekvivalentů). Během ··
000 0 0 0 0000 0 0
0 0 0
0 0 ·
0 0 0
0 0 0 • 0 00 přidávání se udržuje vnitřní teplota na -68 °C až -66 °C.
Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny, přičemž vnitřní teplota se ohřeje asi na -52 °C. K reakční směsi (která je suspensi tartarátové soli triethylaminu a volné base 3a-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-(L)-tartarátu) se přidá během 5 minut triethylamin (96,5 ml, 70 g, 0,69 mol, 4,6 ekvivalentů). Vnitřní teplota se během přidávání udržuje na -53 °C až -50 °C. K reakční směsi se přidá 3-benzyloxy-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-propionová kyselina (připravená podle přípavy 3, stupeň B, 57,07 g, 0,150 mol, 1,0 ekvivalentů), vše v jedné dávce. Během přidávání se udržuje vnitřní teplota na -55 °C až -50 °C. K reakční směsi se přidá anhydrid propanfosfonové kyseliny (PPAA, 180 ml, 190 g, 2,0 ekvivalentů) jako 50% roztok anhydridu propanfosfonové kyseliny v ethylacetátu. PPAA se přidá během 15 minut a během tohoto přidávání vnitřní teplota stoupne na asi -30 °C. Reakční směs se míchá při teplotě asi -30 °C po dobu asi 0,5 hodiny. Reakční směs se naleje do intensivně míchané směsi diisopropyletheru (IPE, 660 ml, 10 objemů) a vody (660 ml, 10 objemů) . Vzniklá dvoufázová směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se nechá usadit. Vodný podíl se oddekantuje a organický podíl se potom promyje postupně vodnou HCl (1 N, 165 ml, 2,5 objemů, 1,3 ekvivalentů), 10% vodným Na2CO3 (330 ml, 5 objemů, 2,1 ekvivalentů) a 15% vodným NaCI (165 ml) . Promytý organický podíl se zahustí za sníženého tlaku na nejmenší míchatelný objem a ke koncentrátu se přidá IPE (300 ml, asi 5 objemů) . Roztok se znovu zahustí za sníženého tlaku na nejmenší míchatelný objem. Ke koncentrátu se přidá IPE (330 ml, asi 5 objemů) a roztok se zahřeje za atmosférického tlaku na vnitřní teplotu asi 67 °C. Vzniká sraženina a suspense se ochladí na vnitřní teplotu asi 1 °C během 1 hodiny za míchání. Pevné látky se odfiltrují a suší se za sníženého tlaku při teplotě
444
-294 4 4 4 4
4444 ·· ·· • »4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 asi 50 °C, čímž se získá 54,85 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 60,4 %) .
Příklad 2
2-amino-N- [2- (3a (R) -benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl-l(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl] isobutyramid (L-tartarátová sůl)
COOH
H--OH
HO--H
COOH
Do 5 litrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, termočlánkem, chladičem a přidávací nálevkou se vloží postupně 3a(R)-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3 -c] pyridin-3-on- (L) - tartarát (připravený podle přípravy 1, stupeň D, 60,57 g, 0,10 mol, 1,0 ekvivalentů) a methylenchlorid (400 ml, 6,7 objemů). Směs se míchá, čímž se získá čirý roztok a tento roztok se potom ochladí na vnitřní teplotu -10°C až -5 °C. K ochlazenému míchanému roztoku se přidává trifluoroctové kyselina (TFA, 180 ml, 3,0 objemů/23,6 ekvivaltentů/2,33 mol) takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřekročila -5 °C. Přidávání je skončeno asi po 10 minutách. Reakční směs se potom pomalu ohřeje na 8 °C během 1 hodiny. Za udržování vnitřní teploty na 10 °C až 20 °C se pH reakční směsi upraví na více než 8 pomalým přidáváním Na2CO3 (1,0 N, 1200 ml, 12 ekvivalentů/12 mol). Reakční směs se nechá usadit a organický podíl se oddekantuje. Vodná frakce se extrahuje methylenchloridem (2 x 100 ml dávky, 1,65 objemů
444 · ·
-30·
4 44 44 • 4 4*44
4 4 4 4 4 4
4444 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 44 ' 44 každá). Spojené organické frakce se promyjí vodou (100 ml). Promyta organická frakce se zahustí na nejmenší míchatelný objem atmosférickou destilací a ke koncentrátu se přidá ethylacetát (2000 ml, 33 objemů). K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok L-vinné kyseliny (15,05 g, 0,10 mol/l ekvivalent) v methanolu (60 ml, 1 objem). Reakční směs se zahřívá a methanol se oddestiluje. V destilaci se pokračuje, až je vnitřní teplota a teplota u hlavy 77 °C až 78 °C a potom se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 2 hodin. Reakční směs se pak ochladí asi na 15 °C během několika hodin. Pevné látky se odfiltrují, promyjí se ethylacetátem (200 ml) a suší se přes noc za sníženého tlaku při asi 50 °C, čímž se získá 60,79 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 92,7 %).
Příklad 3
Terč.butylester (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny
Do suché dusíkem propláchnuté 0,5 litrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, dusíkem uzavřeným chladičem, termočlánkem a přidávací nálevkou se vloží postupně 3a-pyridin-2-ylmethyl-2 -(2,2,2-trifluorethyl)-
44
4 4 4 ·4 4 • 4 4 4 • 4 4 4
44
-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-3-on-{L-)-tartarát (připravený podle přípravy 2, stupeň D, 10,35 g, 0,0224 mol, 1,12 ekvivalentů) a ethylacetát (110 ml, 10 objemů). Vytvoří se suspense. Ta se míchá a ochladí se na vnitřní teplotu -68 °C až -60 °C. K ochlazené míchané suspensi se nálevkou přidá triethylamin (TEA, 7,75 ml, 5,66 g, 0,056 mol, 2,8 ekvivalentů). Během přidávání se udržuje vnitřní teplota na -68 °C až -60 °C. Reakční směs se míchá po dobu asi 1,5 hodiny, přičemž se vnitřní teplota ohřeje na asi -62 °C až -52 °C. K reakční směsi (kterou je suspense tartarátové soli triethylaminu a volné base 3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trif luorethyl) - 2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-on-(L)-tartarátu) se během 5 minut přidá triethylamin (12,7 ml, 9,30 g, 0,092 mol, 4,6 ekvivalentů). Během přidávání se udržuje vnitřní teplota na -62 °C až -50 °C. K reakční směsi se v jedné dávce přidá 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(2,4-difluorbenzyloxy)-propionová kyselina (připravená podle přípravy 4, stupeň C, 8,34 g, 0,020 mol, 1,0 ekvivalentů). Během přidávání se udržuje vnitřní teplota na -60 °C až -58 °C. Anhydrid propanfosfonové kyseliny (PPAA, 24 ml, 25,5 g, 2,0 ekvivalentů) jako 50% roztok anhydridu propanfosfonové kyseliny v ethylacetátu se zředí ethylacetátem (24 ml, 2,2 objemů) a ochladí se na asi -45 °C. Tento PPAA roztok se potom přidá k reakční směsi. PPAA se přidává během 15 minut a vnitřní teplota postupně během asi 1 hodiny vzrůstá na asi -19 °C. Reakční směs se naleje do intensivně míchané směsi diisopropyletheru (IPE, 100 ml, 9,1 objemů) a vody (100 ml, 9,1 objemů). Vzniklá dvoufázová směs se míchá po dobu 5 minut a potom se reakční směs nechá usadit. Vodný podíl se oddekantuje a organický podíl se potom promyje postupně vodnou HCI (0,5 N, 50 ml, 4,5 objemů, 1,3 ekvivalentů), nasyceným vodným NaHCO3 (50 ml, 4,5 objemů, ~2,5 ekvivalentů) a 15% vodným NaCl (50 ml). Promytý organický podíl se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Tento
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 · • 9 9999 9 9
9 9 9 olej se rozmíchá s hexany (50 ml, asi 2,5 objemů), čímž se získá sklovitá pevná látka, 13,75 g (surový výtěžek 96,8 %) . Pevné látky se rozpustí v chloroformu a zahustí se za sníženého tlaku za vzniku oleje. Tento postup s hexany se opakuje. Nakonec se vzniklý olej míchá s hexany po dobu 16 hodin. Vzniklé pevné látky se odfiltrují, čímž se získá 10,45 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 73,6 %).
Příklad 4
2-amino-N- (1(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2 -trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl) -ethyl)-2-methylpropionamid
Me
Me
Z terč.butylesteru (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl) -3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny (připraveného podle příkladu 3, 17,5 g, 25,3 mol) se odštěpí chránící skupina postupem popsaným v obecném postupu A, čímž se získá bezbarvá pevná látka. Produkt se rozmělní v diethyletheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (13,6 g, 90 %) : +Apcl MS (M+H)+ 591.
· • * 0 0 0 • · · · · · • •9 · · · ···· « · ·
00 00 · • 4 •
• 0
-3300 • 9 0
0 0
0 ·
0 0'
0
Příklad 5
2-amino-N-{l-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl}-2-methylpropionamid-L-(+)tartarát
K roztoku 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-OXO-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluorethyl) -2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl)-2-methylpropionamidu (připraveného podle příkladu 4, 370 g, 0,6 mol) v methanolu (4070 ml) v 12 litrové baňce s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem se přidá L-(+)-vinná kyselina (90 g, 0,6 mol). Reakční směs se míchá po dobu asi 90 minut při teplotě asi 22 °C, přefiltruje se a zahustí se. Surový zbytek se zředí ethylacetátem (4560 ml), zahřeje se na asi 70 °C a pomalu se nechá během asi 17 hodin vychladnout na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje a vysuší se, čímž se získají bílé krystaly, teploty tání 188 až
| 189 °C (3 | 48,46 | 9/ | výtěžek 76 | %). XH NM | R (MeOH, d4) δ | : 8,28 (d, |
| IH), 7,59 | (t, | IH) , | 7,41-7,39 | (m, IH) , | 7,18-7,13 (m, | IH), 6,92 |
| (t, IH), | 5,2 | (t, | IH) , 4,56 | (široký | s, 3H) , 4,36 | (s, 2H), |
| 4,31-4,25 | (m, | IH) , | 4,13-4,06 | (m, IH) , | 3,78 (d, 2H) , | 3,21 (t, |
| IH), 3,18 | -2,96 | (m, | 2H) , 2,65- | -2,55 (m, | 2H) , 1,57 (d, | 6H) . MS: |
MH+ 611. [a] 589 + 22,03 (c = 11,9, MeOH).
| -34- Příklad 6 | • · · • · · · • · · • ··· • · • · · · · | • · · · · ftft • · · · · · · • · · · · ·· · • · ······· ft· ft • · · · · · · •ft · ·· ·· |
| Rentgenová analysa monokrystalu. | Měří | se representativní |
| krystal a získá se soubor 1Á (10_1 | nm) dat | (maximum Θ/λ = 0,5) |
na difraktometru Siemens R3RA/V. Atomové difrakční faktory se získají z mezinárodních tabulek pro rentgenovou krystalografii1. Všechny krystalografické výpočty se získají pomocí SHELXTL2 systému. Všechny difraktometrické údaje se získají při teplotě místnosti. Údaje získané pro příslušný krystal a upravené parametry jsou shrnuty v tabulce I níže.
Pokusná struktura se získá přímými metodami. Tato pokusná struktura se upraví obvyklým způsobem. Kde je to možné, vypočítají se polohy vodíku. Methylové vodíky a vodíky na dusíku a kyslíku jsou lokalisovány Fourierovými technikami. Parametry vodíku se přidají k výpočtům strukturního faktoru, ale neupravují se. Posuny vypočítané v konečném cyklu úpravy metodou nejmenších čtverců jsou vždy méně než 0,1 jejich odpovídajících standardních odchylek. Konečný R-index je 4,95 %. Konečný Fourierův rozdíl ukazuje na to, že nedošlo ke ztrátě nebo špatnému umístění elektronové hustoty.
Upravená struktura byla vynesena za použití SHETXTL do grafu (obr. 1) . Absolutní konfigurace je přiřazena ke známé konfiguraci L-vinné kyseliny. Koordináty, anisotropní teplotní faktory, vzdálenosti a úhly jsou dostupné jako doplňující materiál, viz tabulky II až VI.
Tabulka I
Rentgenová krystalografická analysa monokrystalu A. Parametry krystalu:
vzorec krystalisační prostředí velikost krystalu, mm rozměry buňky
C14H18N3O+C4H5O6'. 2H2O (42 9,4 aceton a voda (4:1)
0,05 X 0,12 X 0,32 a = 8,235 (3) Á
-35prostorová grupa molekuly/jednotková buňka hustota vypočítaná, g/cm3 lineární absorpční faktor, mm’1 B. Parametry úpravy počet reflexí nenulové reflexe (Ι>3,0σ)
R-index3
GOFb sekundární extinkční faktorc, χ52 a R-index = Σ||Fo|-|Fc|/Σ|Fo| b GOF = [Σνζ (Fo2-Fc2)2/ (m-s) ]1/2 kde w = [σ2 (F) + | g | F2]_1 a g = c F* = F [1 + 0, OO2xFz/sin(20) ]’1/4 • ·· ·· · 99 99 ·· · · · ·· · · · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9999999 9 9 · • 9 99 9 999 9
999 99 99 9 99 99 b = 7,032 (2) Á C = 18,106 (6) Á α = 90,0° β = 99,41 (2)0 γ = 90,0°
V = 1034,4 (6) Á3 P2,
1,379
0,946
1174,39
1025
4,95 % (8) X 10’4
0,0005
Tabulka II
Atomové koordináty (x 104) a ekvivalentní isotropní koeficienty posunu (Á2 x 103)
| X | y | z | U(ekv) | |
| cd') | 7050 (7) | 12045(7) | 6424 (4) | 31(1) |
| O(1A') | 5715(5) | 12748(6) | 6097 (3) | 41(1) |
| O(1B') | 8234 (5) | 12946(6) | 6748 (3) | 41(1) |
| C (2 ) | 7120 (6) | 9881(7) | 6388 (4) | 29(1) |
| 0(2') | 8733 (5) | 9232 (6) | 6715 (3) | 37(1) |
| C(3') | 6707 (7) | 9167 (7) | 5599(4) | 32(1) |
| 0(3') | 7899(5) | 9726 (6) | 5160(3) | 47(1) |
ί • »· ··· ·· ·· • · · · · · · · · · · ··· ···· ···· • «·· · · ······· ·· · • · ·· · · · · · ····· ·· · · · · ·
| C(4) | 6647 (7) | 6999(79 | 5583 (4) | 32 (1) |
| 0(4A) | 5644 (5) | 6263 (6) | 5971 (3) | 39(1) |
| 0(4B) | 7465(5) | 6110(7) | 5213 (3) | 59 (1) |
| N(l) | 5011(6) | 8379 | 1995 (3) | 43 (1) |
| N(2) | 4317 (6) | 6558 (7) | 1896 (3) | 40 (1) |
| C(2A) | 2623 (6) | 6380 (8) | 1541 (4) | 55 (1) |
| C(3) | 5357 (7) | 5149(8) | 2171 (4) | 36 (1) |
| 0(3) | 5039(5) | 3491(6) | 2188 (3) | 46 (1) |
| C(4) | 6998 (6) | 6172(8) | 2450 (3) | 28 (1) |
| C (5) | 6515 (6) | 8177 (8) | 2299 (4) | 33 (1) |
| C (6) | 7511(6) | 5878 (8) | 3290 (4) | 39(1) |
| N(7) | 8723 (6) | 7355(7) | 3591(3) | 40 (1) |
| C(8) | 8153 (7) | 9366 (8) | 3440(4) | 49 (1) |
| C(9) | 7643 (7) | 9700 (8) | 2603 (4) | 46 (1) |
| C(10) | 8290 (6) | 5440 (8) | 1989 (4) | 37(1) |
| C (11) | 7862 (7) | 5776 (8) | 11667 (4) | 43 (1) |
| C(12) | 8463(7) | 7317 (8) | 853 (4) | 69 (1) |
| C (13) | 8108 (8) | 7675 (9) | 76 (5) | 97 (1) |
| C(14) | 7080 (*) | 6405 (9) | -336 (5) | 96 (1) |
| C(15) | 6443 (8) | 4882 (8) | -59 (5) | 81(1) |
| C(16) | 6872(7) | 4533 (8) | 705 (4) | 75 (1) |
| O(1W) | 8100 (5) | 6278(7) | 7609 (3) | 54 (1) |
| 0(2W) | 10828 (5) | 8138(7) | 5099 (3) | 62 (1) |
* isotropní ekvivalent U definovaný jako třetina stopy orthogonalisovaného Ui:j tensoru
Tabulka III
Délky vazeb (Á)
| C(l') -O(1A) | 1,262 (7) | C(l) -O(1B) | 1,229 (7) |
| (Cl)-(C2) | 1,525 (7) | C(2) -0(2) | 1,4347(6) |
| C (2 ) -C (3 ) | 1,500(9) | C (3 ) -0(3) | 1,416 (8) |
| C(3) -C(4) | 1,526(7) | C(4) -O(4A) | 1,277(8) |
·· · ·· ·· • · · · · · · • ··· · ··· • ······· · · · • · · · · · · • · · * · ·« • ·
-37• · · • ··
| 0(4') -0(413-) | 1,201 (8) | N(l) -N(2) | 1,402 (5) |
| N(l) -C(5) | 1,278 (7) | N(2) -C(2A) | 1,443 (7) |
| N (2) -0(3) | 1,350 (7) | C(3)-O(3) | 1,196 (7) |
| C(3) -C(4) | 1,541(7) | C(4) -C (5) | 1,478(7) |
| 0(4) -0(6) | 1,526 (9) | C (4) -0(10) | 1,544(9) |
| C(5) -C(9) | 1,465 (7) | C(6)-N(7) | 1,481 (7) |
| N(7) -C(8) | 1,501(7) | C(8)-C(9) | 1,524 (10) |
| 0(10)-C(ll) | 1,492(9) | 0(11)-C(12) | 1,355 (9) |
| 0(11) -C(16) | 1,380 (8) | C(12)-0(13) | 1,411 (12) |
| C(13)-C(14) | 1,365(9) | 0(14-0(15) | 1,327(10) |
| C(15)-C(16) | 1,393 (1) |
Tabulka IV
| Úhly vazeb (°) | |||
| O(1A') -C(l') -O(1B') | 125,8 (5) | O(1A') -0(1') -C(2') | 114,1(5) |
| O(1B') -C(l') -C(2') | 120,2(5) | C(l') -0(2') -0(2') | 109,8 (4) |
| 0(1') -0(2-)-0(3-) | 111,7(5) | 0(2') -0(2') -C(3') | 109,7 (5) |
| 0(2-) -0(3-) -0(3') | 111,9(4) | C(2') -C(3') -C(4') | 110,7 (5) |
| 0(3') -0(3') -0(4') | 106,9 (5) | 0(3') -0(4') -0(4A') | 114,6(5) |
| 0(3') -0(4') -O(4B') | 120,7 (6) | O(4A') -C(4') -O(4B') | 124,6(5) |
| N(2) -N (1) -0(5) | 107,4 (3) | N(l) —N (2) -C(2A) | 118,7(4) |
| N(l) -N(2) -0(3) | 113,8 (4) | C(2A) -N(2) -0(3) | 127,5 (5) |
| N (2) -0(3) -0(3) | 126,6(5) | N(2) -0(3) -0(4) | 104,3 (4) |
| 0(3) -C(3) -0(4) | 129,0(5) | 0(3) -C(4) -0(5) | 100,9 (4) |
| 0(3) -0(4) -0(6) | 110,4(5) | C(5) -C(4) -C(6) | 109,6(5) |
| 0(3) -0(4) -0(10) | 108,2(5) | C(5) -0(4) -0(10) | 114,0(5) |
| 0(6) -0(4) -0(10) | 113,0 (4) | N(l) -0(5) -C(4) | 113,4 (4) |
| N(l) -0(5) -0(9) | 126,2 (4) | C(4) -0(5) -C(9) | 119,5 (4) |
| 0(4) -0(6) -N(7) | 109,4 (5) | 0(6) -N(7) -0(8) | 115,0 (4) |
| N(7) -0(8) -0(9) | 110,7 (5) | C(5) -0(9) -0(8) | 108,4(5) |
| 0(4)-0(10) -C(ll) | 114,5 (4) | 0(10)-C(ll)-0(12) | 120,2(5) |
| 0(10) -C(ll) -0(16) | 121,6 (6) | 0(12)-C(ll)-0(16) | 118,3(7) |
| 0(11)-0(12)-0(13) | 122,0(6) | C(12)-C(13)-0(14) | 115,9(7) |
• ·
-38124,7(8) C(14)-C(15)-C(16) 117,8(6)
121, (6)
C (13) -C(14) -C(15) C(ll)-C(16)-C(15)
Tabulka V
Anisotropní koeficienty posunu (Á2 x 103)
| uxl | u22 | U33 | u12 | U13 | u23 | |
| cd) | 32 (1) | 26 (1) | 34 (1) | 2 (1) | 5 (1) | -8(1) |
| O(1A) | 35(1) | 19(1) | 67(1) | -4(1) | 2 (1) | 2 (1) |
| O(1B) | 35(1) | 26 (1) | 60 (1) | -4 (1) | -2 (1) | -13(1) |
| C(2) | 32 (1) | 17 (1) | 36 (1) | 1 (1) | -1 (1) | 1 (1) |
| 0(2) | 32 (1) | 33 (1) | 43 (1) | 4 (1) | -1(1) | 0 (1) |
| C(3) | 41 (1) | 18 (1) | 37 (1) | 6 (1) | 6 (1) | -6(1) |
| 0(3) | 71 (1) | 33 (1) | 41(1) | -2 (1) | 23 (1) | 1 (1) |
| C(4) | 28 (1) | 27(1) | 39 (1) | 2 (1) | 3 (1) | 2 (1) |
| 0(4A) | 41 (1) | 32 (1) | 45 (1) | -7 (1) | 10 (1) | -9(1) |
| 0(4B) | 56 (1) | 35(1) | 92 (1) | 7 (1) | 32 (1) | -2(1) |
| N(l) | 39 (1) | 48 (1) | 37(1) | 4 (1) | -6 (1) | 7(1) |
| N(2) | 30 (1) | 39 (1) | 47(1) | 2 (1) | -2 (1) | -4 (1) |
| C(2A) | 27(1) | 66(1) | 68 (1) | -3 (1) | -2 (1) | -KD |
| C(3) | 39(1) | 40 (1) | 30 (1) | 8(1) | 10 (1) | -7(1) |
| 0(3) | 45 (1) | 27 (1) | 65 (1) | -3 (1) | 5(1) | 1(1) |
| C(4) | 23 (1) | 34 (1) | 26 (1) | 0 (1) | 2 (1) | 3 (1) |
| C(5) | 31 (1) | 32 (1) | 36 (1) | -1(1) | 6 (1) | 0(1) |
| C(6) | 38 (1) | 38 (1) | 38 (1) | 4 (1) | KD | -4(1) |
| N (7) | 39(1) | 42 (1) | 34 (1) | 1(1) | -6 (1) | -KD |
| C(8) | 44 (1) | 46(1) | 54 (1) | -1(1) | 1(1) | -9(1) |
| C(9) | 41(1) | 42(1) | 52 (1) | 6 (1) | 2 (1) | 0(1) |
| C (10) | 37(1) | 46(1) | 29(1) | 6(1) | 9(1) | 4 (1) |
| C(ll) | 39 (1) | 55 (1) | 37 (1) | 10 (1) | 7 (1) | -2(1) |
| C (12) | 72 (1) | 85(1) | 49(1) | 4 (1) | 2 (1) | KD |
| C(13) | 103 (1) | 108(1) | 82 (1) | 2(1) | 16 (1) | 27 (1) |
· · · 9 9 · 9 · · · ··· « · ······· 4 9 ·
| C(14) | 103 (1) | 108(1) | 73 (1) | 13 (1) | 4 (1) | 6 (1) |
| C(15) | 81(1) | 93 (1) | 63 (1) | -4 (1) | -6(1) | -17(1) |
| C(16) | 80 (1) | 88 (1) | 58 (1) | -4(1) | 13 (1) | -12(1) |
| O(1W) | 56 (1) | 45 (1) | 60(1) | -7 (1) | 7 (1) | -2(1) |
| 0(2W) | 58 (1) | 48 (1) | 91(1) | 3 (1) | 42 (1) | 7(1) |
Exponent anisotropního posunu má tvar: -2π2 (h2a*2Ulx + ...+ 2hka*b*U12)
Tabulka VI koeficienty
Koordináty vodíkového atomu (x 104) a isotropní
| posunu | (Á2 x 103) | |||
| X | y | z | ||
| H(2) | 6314 | 9385 | 6665 | 80 |
| H(2A') | 8195(10) | 8867(10) | 7105 (9) | 50 |
| H(3') | 5656 | 9704 | 5398 | 80 |
| Η (3A) | 8259 (10) | 11720(10) | 5037(9) | 50 |
| H(4A) | 5234 (10) | 6488 (10) | 6270 (9) | 50 |
| H(2A) | 2319 | 5061 | 1512 | 80 |
| H(2B) | 2495 | 6907 | 1046 | 80 |
| H(2C) | 1928 | 7053 | 1829 | 80 |
| H(6A) | 7999 | 4642 | 3381 | 80 |
| H(6B) | 6562 | 5972 | 3533 | 80 |
| H(7A) | 9770(10) | 7980 (10) | 3431 (9) | 50 |
| H(7B) | 9183(10) | 7721 (10) | 4160 (9) | 50 |
| H(8A) | 7229 | 9605 | 3689 | 80 |
| H(8B) | 9033 | 10220 | 3630 | 80 |
| H(9A) | 8599 | 9685 | 2362 | 80 |
| H(9B) | 7101 | 10908 | 2520 | 80 |
| H(10A) | 8417 | 4095 | 2071 | 80 |
| H(10B) | 9315 | 6067 | 2166 | 80 |
| H (12) | 9152 | 8192 | 1169 | 80 |
| H(13) | 8559 | 8747 | -149 | 80 |
| H(14) | 6799 | 6628 | -864 | 80 |
-40• «· 44 · ·· 44
44« 4 4 44 4 44 ·
4 4 444 4 44 ·
44444 4444444 44 4
4 44 4 4 44 4
444 44 44 4 44 44
| H(15) | 5710 | 4049 | -375 | 80 |
| H(16) | 6471 | 3406 | 915 | 80 |
| H(1WA) | 8471(10) | 5946(10) | 7323 (9) | 52 (1 |
| H(1WB) | 6863(10) | 5969 (10) | 7529 (9) | 50 |
| H(2WA) | 11347 (10) | 8095 (10) | 5456 (9) | 50 |
| H(2WB) | 11515 (10) | 9176(10) | 4829(9) | 50 |
Příprava 1
Stupeň A. 1-terc.butylester-3-methylester 4-oxo-piperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny
Ke směsi 7,00 g (36,2 mmol) methylesteru 4-oxo-piperidin3-karboxylové kyseliny a 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-dimethylaminopyridinu v 200 ml methylenchloridu se při teplotě asi 0 °C přidává během asi 30 minut roztok 7,88 g (36,2 mmol) di-terc. butyldikarbonátu v 150 ml methylenchloridu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu asi 17 hodin. Směs se zahustí a zbytek se zředí chloroformem a promyje se třikrát vždy 10% vodnou HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se, čímž se získá 9,18 g čirého žlutého oleje.
Stupeň B. 1-terc.butylester-3-methylester 3 -(R,S)-benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dikarboxylové kyseliny
-41O 0· ·· · ·· ·· • 0 · 0 · · · ··♦· *·· ···· · · · ·
000 00 0 000· 00 00 0
0 0 0 0 · 0 · · ··· 00 0· 0 ·· ··
Κ roztoku sloučeniny připravené ve stupni A (5,00 g, 19,4 mmol) v 10 ml DMF se přidá 745 mg (7,4 mmol) hydridu sodného (60% olejová disperse) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 15 minut. K míchanému roztoku se přidá kanylou roztok 3,32 g (19,4 mmol) benzylbromidu v 15 ml DMF a směs se míchá po dobu asi 42 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se jednou vodou a čtyřikrát roztokem chloridu sodného, vysuší se nad MgSO4 a zahustí se, čímž se získá 6,0 g sloučeniny uvedené v názvu stupně B ve formě žlutého oleje. MS (Cl, NH3) 348 (MH+) .
Stupeň C. Terc.butylester 3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Směs sloučeniny připravené podle stupně B (4,00 g, 11,5 mmol) a 530 mg (11,5 mmol) methylhydrazinu ve 100 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 8 hodin. Směs se zahustí a zbytek se rozpustí v 100 ml toluenu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu asi 17 hodin. Směs se zahustí a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu (15:85 obj./obj. ethylacetát :hexan) až (75:25 obj./obj. ethylacetát:hexan), čímž se získá 2,6 g sloučeniny uvedené v názvu stupně C ve formě čirého bezbarvého oleje. MS (Cl, NH3) 344 (MH+) .
Stupeň D. 3a(R)-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-3-on-(L)-tartarát
9· 99 • ·
-4299 • 9 9
9 9 9
9 9999
9 9 ♦ · 99
Do 2 litrové baňky s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem, přidávací nálevkou a termočlánkem se vloží postupně terč.butylester 3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (připravený podle stupně C, 51,5 g, 0,15 mol, 1,0 ekvivalentů) a methylenchlorid (515 ml, 10 objemů) . Směs se míchá za vzniku roztoku, který se potom ochladí na vnitřní teplotu 0 °C až 5 °C. K ochlazené směsi se přidá trifluoroctové kyselina (TFA, 130 ml, 192 g, 1,68 mol, 11,2 ekvivalentů, 2,5 objemů). TFA se přidává nálevkou během 15 minut, přičemž se vnitřní teplota udržuje na 0 °C až 5 °C. Reakční směs se ohřívá na teplotu asi 20 °C během 3 hodin a potom se reakční směs ochladí na 10 °C až 15 °C. K ochlazené reakční směsi se přidává uhličitan sodný (92 g, 0,868 mol) ve vodě (920 ml) během 20 minut. Hodnota pH je 7,5. Reakční směs se přenese do 2 litrové dělicí nálevky a nechá se usadit. Organický podíl se oddekantuje a vodný podíl se extrahuje methylenchloridem (130 ml, 2,5 objemů). Spojené organické podíly se přenesou zpět do 2 litrového reaktoru a přidá se L-vinná kyselina (24,77 g, 0,165 mol, 1,1 ekvivalentů) rozpuštěná v acetonu (354 ml, asi 7 objemů) a vodě (44 ml, asi 1 objem) . Reakční směs se míchá a zahřívá se přes noc asi na 38 °C. Vzniklá suspense se ochladí na 0 °C až 5 °C, granuluje se po dobu 1 hodiny a potom se přefiltruje. Pevné látky se promyjí 100 ml studeného acetonu a potom se
-43• «· »· · ·· ·· ··· · · ♦« · · « · «·· · · · * ···· • ··· · · 9 9999 · 9 99 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 ·· ·· suší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C až 50 °C po dobu 16 hodin, čímž se získá 51,86 g (výtěžek 87,9 %·) sloučeniny uvedené v názvu stupně D.
Příprava 2
Stupeň A. 1-terc.butylester-3-ethylester 4-oxo-3-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-1,3-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 1-terc.butylester-3-ethylesteru 4-oxo-piperidin-1,3-dikarboxylové kyseliny (připraveného podle postupu přípravy 1, stupeň A, 10,34 g, 38,2 mmol) v DMF (40 ml) se při teplotě asi 0 °C přidá pikolylchlorid-hydrochlorid (5,7 g, 34,7 mmol), uhličitan draselný (14,4 g, 104,1 mmol) a jodid draselný (5,76 g, 34,7 mmol). Směs se míchá při teplotě asi 0 °C po dobu asi 2 hodin, lázeň s ledem se odstraní a přidá se DABCO (973 mg, 8,68 mmol). Reakční směs se míchá po dobu asi 30 minut a naleje se do směsi vody a IPE. Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se nad Na2SO4 a zahustí se za sníženého tlaku. Surový zbytek se překrystaluje z hexanů, čímž se získá bílá pevná látka (8,19 g, výtěžek 65 %).
| XH NMR | (CDClj) | δ 1,17 (t, 3H), 1,48 | (s, | 9H) , | 1,55 | (s, 2H), 2,61 |
| (m, 1H) | , 2,71 | (m, 1H), 3,31-3,50 | (m, | 3H) , | 4,11 | (d, 2H), 4,49 |
| (d, 1H) | , 7,06 | (široký s, 1H), 7,17 | (d, | 1H) , | 7,54 | (m, 1H) , 8,40 |
| (s, 1H) |
-44• · · ftftft ·· ftft ftftft ft 9 99 ft 9 ft · ft ft ft ft ·*· ft ftft « • ··· · * ft ftftftft ·· ftft ♦ • ft ftft · ftftft ft • ftftftft ft· · ft· ft*
Stupeň B. Terč.butylester 3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo]4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
70% vodný roztok CF3CH2NHNH2 (325 ml, 1,986 mol) se extrahuje toluenem (3 x 1200 ml). K roztoku sloučeniny připravené podle stupně A (600 g, 1,655 mol) v toluenu (900 ml) se nejprve přidají spojené toluenové extrakty obsahující bezvodý 2,2,2 -trifluorethylhydrazin a potom kyselina octová (121,4 g, 1,986 mol). Reakční směs se zahřívá na asi 70 °C po dobu asi 2 hodin a potom se přidá další toluenový extrakt 70% vodného 2,2,2-trifluorethylhydrazinu (50 g) . Reakční směs se zahřívá asi na 80 °C po dobu asi 3,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se nasyceným vodným NaHCO3 (2 1) .
Toluenová vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným NaCl, vysuší se nad Na2S04 a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá olej (754,8 g) . Krystalisací ze směsi methanolu a vody se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (609,5 g) . XH NMR (CDC13) δ 1,50 (s, 9H) , 2,53 (d, 1H) , 2,70 (široký s, 2H) , 2,88 (široký s, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,97 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 4,46 (široký s, 1H) , 4,63 (široký s, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 7,51 (m, 1H) , 8,34 (m, 1H) .
Stupeň C. 3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-3-on
-Δζ·· ·· · ·· ·· » 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
444 99 9 9999 · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 9· 99
Methansulfonová kyselina (11,6 g, 121 mmol) se přidává po kapkách k roztoku sloučeniny připravené podle stupně B (10 g, 24,2 mmol) v CH2C12 (100 ml) po dobu asi 30 minut. Reakční směs se míchá po dobu asi 1 hodiny, potom se ochladí asi na 0 °C a potom se přidávací nálevkou přidá triethylamin (18,6 ml, 133,1 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během asi 1 hodiny, zředí se dalším CH2C12 a promyje se nasyceným vodným NaCl, vysuší se nad Na2SO4, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá produkt ve formě bílé pevné látky (7,2 g) . XH NMR (CDC13) δ: 2,51-2,72 (m, 4H) , 3,35 (m,
2H) , 3,49 (m, 2H) , 4,03 (m, IH) , 4,25 (m, IH) , 7,08 (d, 2H) ,
7,51 (d, 2H), 8,37 (d, IH).
Stupeň D. 3a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3a, 4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on-(D)-tartarát
Do suché a dusíkem propláchnuté 5 litrové baňky s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem se přidá D-(-)-vinná kyselina (129 g, 0,86 mol) ke sloučenině připravené podle stupně C (243 g, 0,78 mol) ve směsi acetonu a vody (9:1, 2430
-46♦ ·· ·· · ♦· ·· ··*· · · · · · ♦ · • · · 9 9 9· 9 9 9 9
999 99 9 9999 »9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9 99 99 ml) při teplotě asi 17 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, přefiltruje se, pevná látka se odebere a promyje se studeným acetonem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se produkt ve formě žluté pevné látky (284 g, výtěžek 78,8 %).
Příprava 3
Stupeň A. 2, 5-dioxo-pyrrolidin-l-ylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2-methylpropionové kyseliny
Míchaný roztok N-hydroxysukcinimidu (112 g, 0,973 mol), N-terc.butoxykarbonyl-a-methylalaninu (197 g, 0,969 mol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (186 g, 0,970 mol) v bezvodém dichlormethanu (1,4 1) se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 18 hodin v atmosféře dusíku. Reakční směs se promyje třikrát vždy nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu stupně A ve formě bílé pevné látky (256 g, výtěžek 88 %) . PBMS (M+18)+ 318, XH NMR = 250 MHz (CDC13) δ: 4,91 (NH, široký s, 1H) , 2,84 (-CO (CH2) 2CO-, s, 4H) , 1,67 (Me, S, 6H), 1,48 (BOC, S, 9H).
Stupeň B. 2 (R)-3-benzyloxy-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionová kyselina
4 4
-4ΊHOOC
Me
NHBoc
K roztoku D-O-benzylserinu (106 g, 0,532 mol) a sloučeniny ze stupně A (160 g, 0,532 mol) ve směsi vody a dioxanu (250/1000 ml) se pomalu při teplotě místnosti přidává triethylamin (223 ml, 1,60 mol). Reakční směs se zahřívá na asi 50 °C a míchá se po dobu asi 15 minut v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku, přidá se ethylacetát a míchaná směs se okyselí 10% vodným roztokem HCI na pH 2 až 3. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu stupně B (200 g, 99 %) . -Apel MS (M-l)' 379, XH NMR = 300 MHz (methanol-d4) δ: 7,69 (NH, d, 1H) , 7,32 (Ph, m, 5H) , 4,60 (CHCO2H, m, 1H) , 4,51 (CH2Ph, s, 2H) , 3,81 (CH2Obz, m, 2H), 1,41 (Me, s, 6H), 1,40 (BOC, s, 9H).
Příprava 4
Stupeň A. 2(R)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-(2,4-difluor-benzyloxy)-propionová kyselina
HOOC NH2
K roztoku N-Boc-(D)-šeřinu (452 g, 2,2026 mol) ve směsi THF (7 1) a DMF (3 1) se při teplotě asi 0 °C přidá roztok
terc.butoxidu draselného (515,8 g, 4,5963 mol). Reakční směs se míchá při teplotě asi 0 °C po dobu asi 30 minut a potom se přidá 2,4-difluorbenzylbromid (456,5 g, 2,2051 mol). Po ohřátí na teplotu místnosti se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, čímž se odstraní THF. Reakční směs se rozdělí mezi 4,5 1 H2O a 4,5 1 IPE. Vrstvy se oddělí a pH vodné vrstvy se upraví na asi 3 pomocí 1 N HCl. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 4 1 IPE. Organický roztok se vysuší nad Na2SO4 a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá voskovitá pevná látka (518,0 g, výtěžek 70,9 %) . XH NMR (CDCl3) δ 1,44 (s, 9H) , 3,73 (m, IH), 3,94 (d, IH), 4,44 (široký s, IH), 4,54 (s, 2H), 5,34 (m, IH) , 6,78 (m, IH) , 6,84 (m, IH) , 7,30 (m, IH) .
Stupeň B. 2(R)-2-amino-3-(2,4-difluor-benzyloxy)-propionová kyselina ve formě soli s methansulfonovou kyselinou
HOOC NHBoc
K roztoku produktu ze stupně A (1,19 g, 3,59 mmol) ve směsi CH2C12 a IPE (1:1, 12 ml) se přidává během asi 10 minut injekční stříkačkou methansulfonová kyselina (1,72 g, 17,95 mmol) . Z roztoku se ihned sráží pevná látka. Po asi 1 hodině se pevná látka odfiltruje a promyje se směsí CH2C12 a IPE (1:1), čímž se získá 939 mg produktu (výtěžek 80 %).
Stupeň C. 2(R)-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-(2,4-difluor-benzyloxy)-propionová kyselina
HOOC N
Me
Me
NHBoc • ·4 44 4 44 ·· • 444 444 4444
4 4 · 4 4 4 44 4 4 444 44 4 4444 44 44 4 4 4 444 4444
-49- *** ** .......
K roztoku produktu ze stupně B (520 mg, 1,46 mmol) ve směsi THF a vody (4:1, 10 ml) se přidá 2,5-dioxo-pyrrolidin1-ylester 2-terč.butoxykarbonylamino-2-methyl-propionové kyseliny (438 mg, 1,46 mmol) a triethylamin (369 mg, .3,65 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny a ukončí se přidáním 10% vodného roztoku kyseliny citrónové (10 ml). Po asi 15 minutách se přidá ethylacetát (50 ml) a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným NaCl, vysuší se nad Na2SO4 a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá pěna (534,1 mg, výtěžek 88 %) . XH NMR (CD3OD) : δ 1,38 (široký s, 15H) , 3,77 (d, 1H) , 3,92 (d, 1H) , 4,52 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,41 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H).
Příprava 5 (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a-(fenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on, (2R, 3R)-2,3-dihydroxybutandioát (1:1)
Stupeň A. Hydrochlorid methylesteru 4-oxo-1-(fenylmethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny
Při teplotě 15 °C až 25 °C se připraví roztok l-benzyl-4-piperidonu (56,5 kg, 1,0 ekvivalentů) v toluenu (189 1) . Druhý reaktor se naplní toluenem (659 1), terč.butoxidem draselným (71,9 kg, 2,25 ekvivalentů) a dimethylkarbonátem (51,5 kg, 2,0 ekvivalentů) při teplotě 15 °C až 25 °C. Vzniklá suspense se zahřívá na teplotu 80 °C až 90 °C. K suspensi se během 60 až 90 minut pomalu přidává roztok l-benzyl-4-piperi• Φ φ φ φ
ΦΦ ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Φ· ·· • ·
-50» ΦΦ φ · φ φ · • · · φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ • φφφφ donu v toluenu. Po dalších 90 minutách se reakční směs ochladí pod 15 °C. K ukončení reakce se přidá kyselina octová (38,5 kg, 2,25 ekvivalentů) a voda (367 1). Dvoufázová směs se rozdělí. Organická vrstva se odfiltruje, čímž se odstraní pevné látky. Organický filtrát se zahustí destilací za sníženého tlaku na objem přibližně 150 1. Ke koncentrované směsi se přidá toluen (799 1). Přidáním chlorovodíku (plyn, 11,0 kg, 1,05 ekvivalentů) se získá hydrochloridová sůl jako sraženina. Suspense se míchá při teplotě 10 °C až 15 °C po dobu 30 minut. Pevné látky se isolují filtrací, promyjí se hexany (130 1) a vysuší se za použití vakua, čímž se získá 79,4 kg hydrochloridů methylesteru 4-oxo-l-(fenylmethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (výtěžek 97,8 %) . Analysa pro C14H17NO3. HCI vypočteno: C 59,3, H 6,39, N 4,94, nalezeno: C 59,7, H 6,65, N 4,85.
Stupeň B. Hydrochlorid methylesteru 4-oxo-l-piperidinkarboxylové kyseliny
Do čistého, suchého a dusíkem propláchnutého reaktoru se vloží hydrochlorid methylesteru 4-oxo-l-(fenylmethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (připravený podle přípravy 5, stupeň A, 78,8 kg, 1,0 ekvivalentů), ethanol (416 1), voda (340 1) a 10% palladium na uhlí (katalysátor, 7,88 kg, 0,1 kg/kg) . Směs se podrobí hydrogenačním podmínkám přibližně za tlaku vodíku 310,3 kPa při teplotě mezi 25 °C až 35 °C po dobu přibližně 18 hodin. Po skončení reakce se reakční směs odplyní dusíkem a přefiltruje se, čímž se odstraní vyčerpaný katalysátor. Katalysátorový koláč se promyje ethanolem (150 1) . Filtrát a promývací kapaliny se zahustí za sníženého tlaku na přibližně 57 1. Produkt vykrystaluje pomalým přidáváním 2-propanolu (227 1). Suspense se ochladí na 10 °C až 20 °C a míchá se přibližně po dobu 1 hodiny. Produkt se isoluje filtrací, propláchne se hexany (76 1) a suší se za sníženého tlaku přibližně 24 hodin, čímž se získá 43,2 kg hydrochloridů methylesteru 4-oxo-l-piperidinkarboxylové kyseliny (výtěžek 80,0 %) . Analysa pro
-5144 *« 4 »4 99
4* 4 « 4 4444
4 · 444 4 44 4
444 44 4 4444 44 44 4
44 4 4444
44 44 4 »4 44
Ο,Η^ΚΚ^.ΗΟΙ vypočteno: C 43,42, H 6,25, N 7,23, nalezeno: C 43,7, H 6,59, N 7,19.
Stupeň C. 1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester 4-oxo-l,3-piperidinkarboxylové kyseliny
Čistá, suchá, dusíkem propláchnutá a sklem vyložená nádoba se naplní isopropyletherem (IPE, 3 09 1) , hydrochloridem methylesteru 4-oxo-l-piperidinkarboxylové kyseliny (připraveným podle přípravy 5, stupeň B, 42,6 kg, 1,0 ekvivalentů) a vodou (153 1) při teplotě 15 °C až 25 °C. Přidáním triethylaminu (28,9 kg, 1,3 ekvivalentů) vznikne hustá bílá emulse. Pomalým přidáváním di-terc.butyldikarbonátu (52,6 kg, 50 1, 1,1 ekvivalentů) k reakční směsi a potom proplachováním pomocí IPE vznikne čirý dvoufázový roztok. Směs se míchá při teplotě 15 °C až 25 °C po dobu asi 12 hodin. Po skončení reakce se vodná vrstva oddělí a extrahuje se IPE (20 1).
Organické extrakty se spojí a promyjí se postupně 1 N HCI (110 1) , vodou (90 1) a nasyceným roztokem chloridu sodného (103 1) . Promytá organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným. Směs se přefiltruje, čímž se odstraní nerozpustné látky. Filtrát se zahustí za použití vakuové destilace, čímž se získá olejovitý 1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester 4-oxo-l,3-piperidindikarboxylové kyseliny. Získá se asi 49 1 (53 kg) porduktu ve formě oleje (předpokládaný výtěžek 95 %) . Olej zůstává v reaktoru pro bezprostřední použití v následujícím stupni.
Stupeň D. 1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester 4-oxo-3-(fenylmethyl)-1,3-piperidindikarboxylové kyseliny
Dusíkem propláchnutá nádoba obsahující 1-(1,1-dimethylethyl) -3 -methylester 4-oxo-l,3-piperidindikarboxylové kyseliny (připravený podle přípravy 5, stupeň C, 53 kg, 49 1, 1,0 ekvivalentů) se naplní tetrahydrofuranem (THF, 536 1) a uhličitanem draselným (72 kg, 2,5 ekvivalentů). Suspense se nechá 10 až 15 minut reagovat s benzylbromidem (36,0 kg, 1,01 ekvivalentů). Reakční směs se zahřívá k teplotě varu, až je
-52• «9 99 9 99 ·· «· 9 · · · · 9 9 9 9 · · · · · 9 ···· • 999 99 9 9999 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 »9 99 9 99 99 reakce kompletní (obecně mezi 12 a 18 hodinami) . Směs se ochladí na teplotu mezi 20 °C a 25 °C, přefiltruje se, čímž se odstraní soli a filtrační koláč se promyje THF (134 1). THF se ze směsi odstraní částečnou vakuovou destilací a nahrazením heptany (402 1) . Vzniklá suspense se ochladí na teplotu mezi -5 °C a 5 °C a míchá se asi po dobu 1 hodiny. Pevné látky se odfiltrují, promyjí se heptany (57 1) ochlazenými na 0 °C až 10 °C a suší se za sníženého tlaku při teplotě mezi 45 °C a 55 °C, čímž se získá 50,1 kg 1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylesteru 4-OXO-3-(fenylmethyl)-1,3-piperidindikarboxylové kyseliny (výtěžek 69,2 %) . HPLC zkouška ukazuje pík produktu 99,1 % při asi 12 minutách. Podmínky HPLC: Intersil C-8 kolona, 4,6 x 150 mm, mobilní fáze: 50 % acetonitril/voda, vodná fáze: 1 1 vody, 3 ml triethylaminu a 1 ml H3PO4 při pH 6,5, průtoková rychlost 1,0 ml/min, detekováno pomocí UV při 210 nm.
Stupeň Ε. 1,1-dimethylester 2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(fenylmethyl)-5H-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny
Methylhydrazin je vysoce toxický, pokládaný za kancerogenní činidlo, je hořlavý a potenciálně explosivní. Mělo by se s ním pracovat extrémně opatrně. Je třeba během práce s ním mít k disposici vhodné náčiní, sušicí činidla a hasicí přístroj. Je třeba zajistit dosti dlouhé hadice, aby se předešlo jakémukoliv incidentu. Protože hydrazin může reagovat s oxidy kovů, reakční nádoba by měla zajišťovat, aby před začátkem reakce mu nebyly vystaveny žádné kovové povrchy. V čisté, sklem vyložené a dusíkem propláchnuté nádobě se rozpustí 1-(1,1-dimethylethyl)-3-methylester 4-oxo-3-(fenylmethyl) -1, 3 -piperidindikarboxylové kyseliny (připravený podle přípravy 5, stupeň D, 50,1 kg, 1,0 ekvivalentů) v methylterc.butyletheru (MTBE, 208 1) při teplotě 15 °C až 20 °C, čímž vznikne roztok. Tento reakční roztok se vsadí s methylhydrazinem (7,6 kg, 1,15 ekvivalentů). Po míchání po
dobu asi 30 minut se přidá kyselina octová (13,0 kg, 1,5 ekvivalentů). Reakční směs se pomalu zahřívá k teplotě varu (53 °C až 57 °C) a udržuje se na varu po dobu 15 až 20 hodin. Reakce se ochladí na teplotu mezi 20 °C a 25 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu mezi 5 °C a 10 °C a pomalu se přidá 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě (175 1) . Dvoufázová směs se rozdělí a organická vrstva se promyje postupně vodou (175 1) a nasyceným roztokem chloridu sodného (175 1) . Vodné promyté vrstvy se spojí a zpracují se bělicím činidlem, čímž se rozloží veškerý zbylý methylhydrazin před likvidací. Organický roztok se zahustí na objem mezi 130 a 170 1 za částečného vakua. Přidáním heptanů (174 1) ke směsi se vysráží produkt. Suspense se míchá po dobu 2 hodin při teplotě mezi 5 °C a 10 °C. Pevné látky se isolují filtrací, promyjí se studeným MTBE (34 1) a suší se za sníženého tlaku při teplotě mezi 35 °C a 45 °C po dobu 24 hodin, čímž se získá 47,1 kg 1,1-dimethylethylesteru 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(fenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3 -c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (výtěžek 95,1 %) . HLPC zkouška ukazuje pík produktu 99,1 % při asi 5 minutách. Podmínky HPLC: Intersil C-8 kolona, 4,6 x 150 mm, mobilní fáze: 50% acetonitril/voda, vodná fáze: 1 1 vody, 3 ml triethylaminu a 1 ml H3PO4 při pH 6,5, průtoková rychlost 1,0 ml/min, detekováno pomocí UV při 205 nm.
Stupeň F. (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a-(fenylmethyl) -3H-pyrazolo [4,3-c]pyridin-3-on, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioát (1:1)
Bylo zjištěno, že meziproduktový volný amin epimeruje v roztoku a jako isolovaná pevná látka. Proto se dynamický štěpící postup dokončí bezprostředně po odstranění chránící skupiny. Čistý, dusíkem propláchnutý reaktor se naplní methylenchloridem (471 1) a 1,1-dimethylethylesterem 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(fenylmethyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (připraveným podle přípravy 5, stupeň E, 47,0 kg, 1,0 ekvivalentů). Směs se míchá
a ochladí se na teplotu mezi -5 °C a 5 °C. Do reakční směsi se pomalu přidá trifluoroctová kyselina (117 kg, 7,5 ekvivalentů). Reakční směs se zahřeje na teplotu mezi 20 °C a 30 °C a míchá se po dobu 12 až 15 hodin. K reakční směsi se pomalu přidá vodný roztok 10 % uhličitanu sodného (486 1, 0,5 ekvivalentů) při teplotě mezi 5 °C a 15 °C. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (19 1) .
V druhém reaktoru se připraví směs acetonu (456 1), vody (56,4 1) a kyseliny L-vinné (22,6 kg, 1,1 ekvivalentů). Směs s kyselinou vinnou se spojí organickými vrstvami při teplotě mezi 20 °c a 25 °C. Vzniklá suspense se zahřeje na teplotu mezi 35 °C a 45 °C a míchá se po dobu 8 až 18 hodin (přes noc) . Jakmile je reakce považována za skončenou, suspense se ochladí a granuluje se při teplotě mezi 0 °C a 10 °C po dobu 3 až 4 hodin a přefiltruje se. Produkt se promyje směsí acetonu (40 1) a vody (4,5 1) . Produkt se suší za sníženého tlaku za použití pouze mírného tepla (provádí se, jestliže se odpařováním acetonu produkt ochlazuje). Získá se 37,7 kg (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a-(fenylmethyl)-3Hpyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioát (1:1) (výtěžek 70,1 %).
Claims (39)
Hide Dependent
translated from
Claims (39)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II nMe •MeNHPrt (II) kdeR1 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná až třemi atomy fluoru,R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl,R3 je skupina alkyl(s 1 až 5 atomy uhlíku)-O-alkyl(s 0 až 5 atomy uhlíku)fenyl, kde fenylový substituent ve skupině R3 je popřípadě substituován až třemi atomy fluoru, aPrt je skupina chránící aminoskupinu, vyznačující se tím, že sea) smísí příslušná chirální tartarátová sůl obecného vzorce IV . D- nebo L-vinná kyselina (IV) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a organický amin v inertním reakčním rozpouštědle při teplotě asi -68 °C až asi -40 °C za vzniku suspense,b) k uvedené suspensí se přidá sloučenina obecného vzorce V • · • · (V) kde R3 a Prt mají výše uvedený význam, za vzniku reakční směsi obsahující tartarátovou sůl organického aminu, volnou basi sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeninu obecného vzorce V, ac) k reakční směsi se přidá kopulační reakční činidlo za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV se suspenduje v uvedeném rozpouštědle před přidáním organického aminu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se suspense zahřeje na teplotu asi -50 °C před provedením stupně b.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve stupni a je organickým aminem triethylamin, ve stupni b je R3 fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl a Prt je terč.butyloxykarbonyl a ve stupni c je kopulačním reakčním činidlem anhydrid propanfosfonové kyseliny.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že R1 je methyl nebo 2,2,2-trif luorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II je vybrána z • · · · · ·-57terč.butylesteru (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny a připravuje se terč.butylester (1-(2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl) -1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIA (IIA)
- 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIBF :iib) • · • ·
- 9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni a je organickým aminem triethylamin, ve stupni b je R3 fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl a Prt je terč.butyloxykarbonyl a ve stupni c je kopulačním reakčním činidlem anhydrid propanfosfonové kyseliny.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že R1 je methyl nebo 2,2,2-trif luorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II je vybrána z terč.butylesteru (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny a připravuje se terč.butylester (1-(2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl -2 -oxo- ethylkarbamoyl) -1-methylethyl)-karbamové kyseliny.
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIAMe—N-MeNHBoc (HA)O • · · • · · · · • · • · ··· • ·-5913. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIB • · ··
- 14. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve stupni a je organickým aminem triethylamin, ve stupni b je R3 fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl a Prt je terč.butyloxykarbonyl a ve stupni c je kopulačním reakčním činidlem anhydrid propanfosfonové kyseliny.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že R1 je methyl nebo 2,2,2-trif luorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II je vybrána z terč.butylesteru (1-(2-(1(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl-2- (2,2,2-trifluor-ethyl)-3-oxo-2,3,3a,4.6.7- hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl) -2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny a připravuje se terč.butylester (1-(2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4.6.7- hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethylkarbamoyl)-1-methylethyl)-karbamové kyseliny.• 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4-60Způsob podle nároku 15, vyznačující se že se připravuje sloučenina vzorce IIA
- 17.tím,444 4 4 444«4 4 4 «4 4 4 4 « (IIA)
- 18 .tím,Způsob podle nároku 15, vyznačující se že se připravuje sloučenina vzorce IIB (IIB)
- 19.Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III kde (III) • · • · · • ····-61R1 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná až třemi atomy fluoru,R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl, aR3 je skupina alkyl(s 1 až 5 atomy uhlíku)-O-alkyl(s 0 až 5 atomy uhlíku)fenyl, kde fenylový substituent ve skupině R3 je popřípadě substituován až třemi atomy fluoru, vyznačující se tím, že sea) smísí příslušná chirální tartarátová sůl obecného vzorce IV »* . D- nebo L-vinná kyselina (IV) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a organický amin v inertním reakčním rozpouštědle při teplotě asi -68 °C až asi -45 °C za vzniku suspense,b) k uvedené suspensi se přidá sloučenina obecného vzorce V (V) kde R3 a Prt mají výše uvedený význam, za vzniku reakční směsi obsahující tartarátovou sůl organického aminu, volnou basi sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeninu obecného vzorce V,c) k reakční směsi se přidá kopulační reakční činidlo za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ad) sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat s vhodným činidlem odstraňujícím chránící skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.-620· 000 0 0 0 0 · · · 0 ♦ 000 0000 0 0 0 0 0 000 00 0 0000 00 000 0 0 000 · 0 0 0 • 00 00 00 0 00 0-0
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV se suspenduje v uvedeném rozpouštědle před přidáním organického aminu a dále se suspense zahřeje na teplotu asi -50 °C až asi -40 °C před provedením stupně b.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že Prt je skupina Boc a tato skupina Boc se odstraní reakcí sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou.tím,Způsob podle nároku 21, vyznačující se že kyselinou je methansulfonová kyselina.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl, ve stupni b je organickým aminem triethylamin a ve stupni c je kopulačním reakčním činidlem anhydrid propanfosfonové kyseliny.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že R1 je methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
- 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III je vybrána z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]isobutyramidu a připravuje se 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid.
- 26. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIIA • » tím, tím,Způsob podle nároku 24, vyznačující se že se připravuje sloučenina vzorce IIIB že kyselinou je trifluoroctová kyselina.(IIIB) ící se
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl, ve stupni b je organickým aminem tríethylamin a ve stupni c je kopulačním reakčním činidlem anhydrid propanfosfonové kyseliny.• · * 44 4 ·4 4 4 44 4 ··-644 44 44444 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 44 444 4 · 4 44444 4 4 4 444444 44 4
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačuj ící se tím, že R1 je methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
- 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III je vybrána z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo- [4,3-c]pyridin-5-yl-l(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]isobutyramidu a připravuje se 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl) -2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid.tím,Způsob podle nároku 30, vyznačující se že se připravuje sloučenina vzorce IIIA (IIIA)
- 33. Způsob podle nároku 30, vyznačující tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIIB ftft ftft * ft · » • ftft · ft ftft · ft ftft · (IIIB)
- 34. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že Prt je skupina Boc a tato skupina Boc se odstraní reakcí sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou.
- 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že kyselinou je methansulfonová kyselina.
- 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-difluorfenylmethyloxymethyl , ve stupni b je organickým aminem triethylamin a ve stupni c je kopulačním reakčním činidlem anhydrid propanfosfonové kyseliny.
- 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že R1 je methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl.
- 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III je vybrána z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaΦ · • 0 • ·-6600 ·· 0 • · 0 0 · 00 0 · 0 0 0 00·· 00 0 0··0 0 0 0*00 ·0· 00 0 hydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-l(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]isobutyramidu a připravuje se 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2- (3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluor-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid.
- 39. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIIA
- 40. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIIBF (IIIB)I • *· ·· · ·· »· »··· ··· ·»·» *·· ··»· ♦·»· • ··· · » « ♦·»· · » »· » „ · »··· ····-67- ··· ·· ·· · »· ·»
- 41. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že kyselinou je trifluoroctová kyselina.
- 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že R3 je fenylmethyloxymethyl nebo 2,4-dif luorfenylmethyloxymethyl, ve stupni b je organickým aminem triethylamin
a ve stupni c je kopulačním propanfosfonové kyseliny. reakčním činidlem anhydrid 43. Způsob podle nároku 42, vyznačuj í c í se tím, že R1 je methyl nebo 2,2,2-trifluorethyl a R2 je fenylmethyl nebo 2-pyridylmethyl. 44. Způsob podle nároku 43, vyznačuj í c í se tím, že sloučenina obecného vzorce III je vybrána z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl]isobutyramidu a připravuje se 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluor-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluor-ethyl) -2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl-2-methyl-propionamid.45. Způsob podle nároku - 43, vyznačující se tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIIAO (IIIA) ·68·46. Způsob podle nároku 43, vyznačující se • Φ • · • » φφφ φφ • φ • φ · • φφφφ • · ► · φ φ ► φ φ · φ· ♦· tím, že se připravuje sloučenina vzorce IIIB (IIIB)47. Způsob přípravy L-tartarátové soli vzorce XXL-tartarát (XX) vyznačující se tím, že se provedou následující stupně:a) reakce hydrochloridu methylesteru 4-oxo-piperidinkarboxylové kyseliny s diterc.butyldikarbonátem a triethylaminem v isopropyletheru za vzniku 1-(1-dimethylethyl)-3-methylesteru 4-oxo-l,3-piperidindikarboxylové kyseliny,b) reakce 1-(1-dimethylethyl)-3-methylesteru 4-oxo-l,3-piperidindikarboxylové kyseliny s benzylbromidem a uhličitanem draselným v tetrahydrofuranu za vzniku 1-(1-dimethylethyl)-3» ·· ftftft ·· ·· ······· · · · · ft·· ft · · · · · · ft ft ftftft 9 9 · ftftftft ftft ftft ft • ft *·· ····-69- ··· ♦* ·’ * ·· *·-methylesteru 4-oxo-(fenylmethyl)-1,3-piperidindikarboxylové kyseliny,c) reakce 1-(1-dimethylethyl)-3-methylesteru 4-oxo-(fenylmethyl) -1,3-piperidíndikarboxylové kyseliny s methylhydrazinem v kyselině octové a methylterc.butyletheru za vzniku 1,1-dimethylethylesteru 2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3-oxo-3a-(fenylmethyl)-5H-pyrazolo [4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, ad) reakce 1,1-dimethylethylesteru 2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3 -oxo-3a- (fenylmethyl) -5H-pyrazolo [4,3-c] -pyridin-5karboxylové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou za vzniku (3aR) -2,3a, 4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a-(fenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu,e) reakce (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a-(fenylmethyl) -3H-pyrazolo [4 , 3 -c] pyridin-3-onu s kyselinou L-vinnou v acetonu a vodě za vzniku L-tartarátové soli vzorce XX.48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že se L-vinná kyselina přidá bez isolace (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-methyl-3a-(fenylmethyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu.49. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že se provede další stupeň krystalisace L-tartarátové soli vzorce XX z roztoku acetonu a vody.50. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že se L-tartarátová sůl vzorce XX isoluje ve formě dihydrátu.51. Polymorf dihydrátu sloučeniny vzorce XXL-tartarát • 44 ·· 4 44 »·
- 44 4 4 · 4 4 4 44 *444 4444 44444 444 44 4 4444 4 4 44 44 4 4 4 4 4 444444 4 4 44 4 44 44 (XX)52. Polymorf podle nároku 51 mající atomové koordináty a ekvivalentní isotropní koeficienty posunu, jak jsou uvedeny v tabulce I.53. Polymorf podle nároku 51 mající rentgenovou krystalovou strukturu znázorněnou v obrázku 1.