KR100361783B1 - 성장 호르몬 분비촉진제의 제조 방법 - Google Patents

성장 호르몬 분비촉진제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된 -(C1-C10) 알킬이고,
R2는 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸이고,
R3은 -(C1-C5)알킬-O-(C0-C5)알킬페닐 (여기서, R3의 정의 중의 페닐 치환기는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고,
Prt는 아민 보호기이다.

Description

성장 호르몬 분비촉진제의 제조 방법 {Process for Preparing Growth Hormone Secretagogues}
본 발명은 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 커플링시키는 것을 포함하는 화학식 2의 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 커플링시키고 이어서 형성된 화학식 2의 Prt-보호된 화합물의 보호기를 제거하는 것을 포함하는 화학식 3의 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 참고로 인용되어 이후에 '369 출원으로 언급되는 일괄 양도된 국제 특허 출원 공보 제WO97/24369호는 하기 화학식 1 (기 정의는 그 명세서 안에 기재되어 있음)의 성장 호르몬 분비촉진제 화합물을 기재한다.
상기 화합물은 '369 출원에 특히 골다공증을 치료하는데 유용성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
하기 화학식 2의 화합물은 '369 출원에서 그 국제 출원의 명세서의 범위내에 드는 화학식 3의 화합물의 제조 방법에서 중간체로서 기재되어 있다.
<화학식 2>
<화학식 3>
'369 출원에 기재된 방법은 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 커플링시키는 것을 필요로 한다. 커플링 반응에서의 제1 단계는 하기 화학식 4의 화합물과 유기 아민을 반응시켜 화학식 4의 화합물의 유리 염기 및 타르타르산의 유기아민염을 형성하는 것이다. 기재된 방법에서 다음 단계는 타르타르산의 유기 아민염을 제거하기 위한 여과 단계이다. 커플링 조건하에서 타르타르산과 화학식 4의 화합물과의 반응 가능성을 제거할 필요가 있는 것으로 생각된다. 실온에서 일어나는 피라졸로[4,3-c]피리딘의 3a 위치의 라세미화로 인해, 이 여과는 극저온을 요하여, 즉 감소된 온도에서 수행되어야 한다. 대규모로 커플링 반응을 수행할 때, 극저온 여과는 예를 들어 비말 동반, 완속 여과, 추가의 장치를 사용할 필요 및 특별 취급과 같은 기술적 문제가 존재한다. 이 결과 생성물의 수율이 저하된다. 본 발명의 방법에서, 극저온 여과를 피하면 방법이 더욱 간소화되고 화학적 및 광학적 수율이 개선된다.
도 1은 지멘스 (Siemens) R3RA/v 회절계 상에 수집된, 화학식 20의 화합물의 X-선 결정 구조를 나타내는 도면.
이 결정 구조는 화합물이 상기 화합물의 L-타르트레이트염의 이수화물임을 나타낸다.
본 발명은 방법 A로서 명명되며,
a) 하기 화학식 4의 적절한 키랄 타르트레이트염 및 유기 아민을 약 -68 내지 약 -40 ℃의 온도에서 반응 불활성 용매 중에서 혼합하여 슬러리를 형성하고;
b) 하기 화학식 5의 화합물을 상기 슬러리에 첨가하여 유기 아민의 타르트레이트염, 화학식 5의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 유리 염기를 포함하는 반응 혼합물을 형성하고,
c) 커플링제를 상기 반응 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 2의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 (comprising) 화학식 2의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 2>
상기 식에서,
R1은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된 -(C1-C10) 알킬이고,
R2는 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸이고,
R3은 -(C1-C5)알킬-O-(C0-C5)알킬페닐 (여기서, R3의 정의 중의 페닐 치환기는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고,
Prt는 아민 보호기이다.
방법 B로 명명되는, 방법 A에서 바람직한 방법은 상기 화학식 4의 화합물을상기 용매 중에 현탁시킨 후 상기 유기 아민을 첨가하는 방법이다.
방법 C로 명명되는, 방법 B에서 바람직한 방법은 상기 슬러리를 약 -50 ℃로 가온한 후 단계 b를 실시하는 방법이다.
방법 D로 명명되는, 방법 A에서 또다른 바람직한 방법은 단계 a에서 상기 유기 아민이 트리에틸아민이고, 단계 b에서 R3이 페닐메틸옥시메틸 또는 2,4-디플루오로페닐메틸옥시메틸이고, Prt가 t-부틸옥시카르보닐이고, 단계 c에서 상기 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물인 방법이다.
방법 E로 명명되는, 방법 D의 바람직한 방법은 R1이 메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R2가 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸인 방법이다.
방법 E의 바람직한 방법은 (1-(2-(1(R)-(2,4-디플루오로벤질옥시메틸)-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (1-(2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로 -피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 선택된 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 E의 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 2a의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 E의 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 2b의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 F로 명명되는, 방법 B에서 또다른 바람직한 방법은 단계 a에서 상기 유기 아민이 트리에틸아민이고, 단계 b에서 R3이 페닐메틸옥시메틸 또는 2,4-디플루오로페닐메틸옥시메틸이고, Prt가 t-부틸옥시카르보닐이고, 단계 c에서 상기 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물인 방법이다.
방법 G로 명명되는, 방법 F에서 바람직한 방법은 R1이 메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R2가 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸인 방법이다.
방법 G에서 바람직한 방법은 (1-(2-(1(R)-(2,4-디플루오로벤질옥시메틸)-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (1-(2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로 -피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 선택된 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 G에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 2a의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 2a>
방법 G에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 2b의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 2b>
방법 H로 명명되는, 방법 C에서 또다른 바람직한 방법은 단계 a에서 상기 유기 아민이 트리에틸아민이고, 단계 b에서 R3이 페닐메틸옥시메틸 또는 2,4-디플루오로페닐메틸옥시메틸이고, Prt가 t-부틸옥시카르보닐이고, 단계 c에서 상기 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물인 방법이다.
방법 I로 명명되는, 방법 H에서 바람직한 방법은 R1이 메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R2가 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸인 방법이다.
방법 I에서 바람직한 방법은 (1-(2-(1(R)-(2,4-디플루오로벤질옥시메틸)-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (1-(2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로 -피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 선택된 화학식 2의 화합물을 제조하는방법이다.
방법 I에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 2a의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 2a>
방법 I에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 2b의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 2b>
본 발명은 또한 방법 J로 명명되며,
a) 하기 화학식 4의 적절한 키랄 타르트레이트염 및 유기 아민을 약 -68 내지 약 -45 ℃의 온도에서 반응 불활성 용매 중에서 혼합하여 슬러리를 형성하고;
b) 하기 화학식 5의 화합물을 상기 슬러리에 첨가하여 유기 아민의 타르트레이트염, 화학식 5의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 유리 염기를 포함하는 반응 혼합물을 형성하고,
c) 커플링제를 상기 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 2의 화합물을 형성하고,
d) 상기 화학식 2의 화합물을 적절한 보호기 제거제와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
상기 식에서,
R1은 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환된 -(C1-C10) 알킬이고,
R2는 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸이고,
R3은 -(C1-C5)알킬-O-(C0-C5)알킬페닐 (여기서, R3의 정의 중의 페닐 치환기는 3개 이하의 불소 원자로 임의로 치환됨)이고,
Prt는 아민 보호기이다.
방법 K로 명명되는, 방법 J에서 바람직한 방법은 상기 화학식 4의 화합물을 상기 용매 중에 현탁시킨 후 상기 유기 아민을 첨가하고, 상기 슬러리를 약 -50 내지 약 -40 ℃로 가온하는 추가의 단계에 이어 단계 b를 실시하는 방법이다.
방법 L로 명명되는, 방법 J에서 바람직한 방법은 상기 Prt가 Boc이고 상기 Boc를 상기 화학식 2의 화합물과 산과의 반응에 의해 제거하는 방법이다.
방법 M으로 명명되는, 방법 L에서 바람직한 방법은 상기 산이 메탄술폰산인 방법이다.
방법 N으로 명명되는, 방법 M에서 바람직한 방법은 R3이 페닐메틸옥시메틸 또는 2,4-디플루오로페닐메틸옥시메틸이고, 단계 b에서 상기 유기 아민이 트리에틸아민이고, 단계 c에서 상기 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물인 방법이다.
방법 O로 명명되는, 방법 N에서 바람직한 방법은 R1이 메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R2가 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸인 방법이다.
방법 O에서 바람직한 방법은 2-아미노-N-[2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드 및 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸-2-메틸-프로피온아미드로부터 선택된 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 O에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 3a의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 O에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 3b의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 P로 명명되는, 방법 L에서 또다른 바람직한 방법은 상기 산이 트리플루오로아세트산인 방법이다.
방법 R로 명명되는, 방법 P에서 바람직한 방법은 R3이 페닐메틸옥시메틸 또는 2,4-디플루오로페닐메틸옥시메틸이고, 단계 b에서 상기 유기 아민이 트리에틸아민이고, 단계 c에서 상기 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물인 방법이다.
방법 S로 명명되는, 방법 R에서 바람직한 방법은 R1이 메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R2가 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸인 방법이다.
방법 S에서 바람직한 방법은 2-아미노-N-[2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드 및 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸-2-메틸-프로피온아미드로부터 선택된 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 S에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 3a의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 3a>
방법 S에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 3b의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 3b>
방법 T로 명명되는, 방법 K에서 또다른 바람직한 방법은 상기 Prt가 Boc이고 상기 Boc를 상기 화학식 2의 화합물과 산과의 반응에 의해 제거하는 방법이다.
방법 U로 명명되는, 방법 T에서 바람직한 방법은 상기 산이 메탄술폰산인 방법이다.
방법 V로 명명되는, 방법 U에서 바람직한 방법은 R3이 페닐메틸옥시메틸 또는 2,4-디플루오로페닐메틸옥시메틸이고, 단계 b에서 상기 유기 아민이 트리에틸아민이고, 단계 c에서 상기 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물인 방법이다.
방법 W로 명명되는, 방법 V에서 바람직한 방법은 R1이 메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R2가 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸인 방법이다.
방법 W에서 바람직한 방법은 2-아미노-N-[2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드 및 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸-2-메틸-프로피온아미드로부터 선택된 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 W에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 3a의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 3a>
방법 W에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 3b의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 3b>
방법 X로 명명되는, 방법 T에서 또다른 바람직한 방법은 상기 산이 트리플루오로아세트산인 방법이다.
방법 Y로 명명되는, 방법 X에서 바람직한 방법은 R3이 페닐메틸옥시메틸 또는 2,4-디플루오로페닐메틸옥시메틸이고, 단계 b에서 상기 유기 아민이 트리에틸아민이고, 단계 c에서 상기 커플링제가 프로판 포스폰산 무수물인 방법이다.
방법 Z로 명명되는, 방법 Y에서 바람직한 방법은 R1이 메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, R2가 페닐메틸 또는 2-피리딜메틸인 방법이다.
방법 Z에서 바람직한 방법은 2-아미노-N-[2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드 및 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸-2-메틸-프로피온아미드로부터 선택된 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법이다.
방법 Z에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 3a의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 3a>
방법 Z에서 또다른 바람직한 방법은 하기 화학식 3b의 화합물을 제조하는 방법이다.
<화학식 3b>
본 발명은 또한
a) 4-옥소-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염을 이소프로필 에테르 중의 디-t-부틸-디카르보네이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 형성하고;
b) 상기 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 테르라히드로푸란 중의 벤질 브로마이드 및 탄산 칼륨과 반응시켜 4-옥소-(페닐메틸)-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 형성하고;
c) 상기 4-옥소-(페닐메틸)-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 아세트산 및 메틸-t-부틸 에테르 중의 메틸히드라진과 반응시켜 2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3-옥소-3a-(페닐메틸)-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 형성하고,
d) 상기 2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3-옥소-3a-(페닐메틸)-5H-피라졸 로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 트리플루오로아세트산과반응시켜 (3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온을 형성하고,
e) 상기 (3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-3-온을 아세톤 및 물 중의 L-타르타르산과 반응시켜 하기 화학식 20의 L-타르트레이트염을 형성하는
일련의 단계들을 포함하는, 화학식 20의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 (3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온을 분리하지 않고 상기 L-타르타르산에 첨가하는, 직전 단락에 기재된 방법에 관한 것이다. 특히, 화학식 20의 화합물은 이수화물로서 분리된다. 목적하는 결정 형태는 용매의 적절한 혼합물로부터 냉각시에 분리된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 20의 화합물의 이수화물의 다형체에 관한 것이다.
<화학식 20>
본 발명은 특히 표 2에 기재된 원자 좌표 및 동가 등방성 변위 계수를 갖는 다형체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 도 1에 따른 X-선 결정 구조를 갖는 다형체에 관한 것이다.
다음 반응식은 화학식 2 및 3의 화합물의 합성을 예시한다. 부호"*"는 입체화학적 중심을 나타낸다. 반응식에서, "Prt"는 당 업계에 알려진 임의의 적합한 아민 보호기를 나타내는데 이용된다. 다음의 각각의 반응식의 설명에서, 아민 보호기 Prt는 바람직한 아민 보호기 BOC로 예시되지만, 다른 아민 보호기를 이용할 수도 있음을 인식할 것이다.
화학식 4 (여기서, Alk는 메틸 또는 에틸이고, R1, R2및 Prt는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물, 예를 들어 화학식 1ee의 화합물은 반응식 1 또는 1a에 기재된 바와 같이 제조한다. 반응식 1, 단계 a에 따라서, 화학식 1aa의 화합물을 약 0 ℃ 내지 실온에서 아세톤, 메틸 에틸 케톤, DMF (디메틸포름아미드) 또는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 극성 비양성자성 용매와 혼합한다. 이 용액에 R2-X (여기서, X는 이탈기, 예를 들어 할로 또는 알킬- 또는 아릴-술포네이트; 염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드 또는 카보네이트, 예를 들어 Li2CO3, Cs2CO3또는 바람직하게는 탄산 칼륨; 및 임의로 상 전달제, 예를 들어 요오드화 칼륨 또는 요오드화 테트라부틸암모늄임)을 첨가한다. 탄산 칼륨을 염기로서 사용하는 경우, 상 전달제는 사용하지 않는 것이 바람직하다. R2가 벤질인 경우에는 R2-X가 벤질 브로마이드이고, R2가 2-피리딜메틸인 경우에는 R2-X가 피콜릴 클로라이드 염산염인 것이 바람직하다. 약 -20 내지 약 70 ℃에서 약 2 내지 16시간 동안, 60 내지 약 65 ℃에서 약 12시간 동안 교반시킨 후에, 생성물을 당업계에 잘 알려진 기술에 따라 반응 혼합물로부터 분리한다. 이 단계는 하기 제조예 5, 단계 D에 기재된 바와 같이 실시하는 것이 바람직하다.
단계 b에 따라서, 히드라진 유도체를 화학식 1bb의 화합물과 반응시킨다. 바람직하게는, 히드라진 유도체는 에탄올, 물 또는 톨루엔 중의 수용액으로서 사용되는 CF3CH2NHNH2(트리플루오로에틸히드라진) 또는 무수 CH3NHNH2(메틸히드라진)의 70% 수용액이다. 트리플루오로에틸히드라진의 70% 용액을 사용할 때, CF3CH2NHNH2의 70% 수용액을 톨루엔으로 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 에탄올, 톨루엔 또는 바람직하게는 메틸 t-부틸에테르 (MTBE)와 같은 유기 용매 중의 화학식 1bb의 화합물의 용액에 먼저 무수 2,2,2-트리플루오로에틸 히드라진 또는 메틸 히드라진을 첨가하고, 이어서 아세트산을 첨가한다. 바람직하게는, MTBE는 반응 혼합물이 위험하게 고온에 도달하는 것을 방지하는데 이용한다. 반응 혼합물은 약 50 내지 약 110 ℃에서 약 30분 내지 24시간 동안, 바람직하게는 약 60 ℃에서 약 12 내지 약 15시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 NaHCO3과 같은 수성 염기로 중화한다. 본원에 사용될 때 용어 "실온"은 약 20 내지 25 ℃의 온도를 의미한다. 유기층을 분리하고 당 업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 처리하여 화학식 1cc의 화합물을 제공한다. 이 단계는 하기 제조예 5, 단계 E에 기재된 바와 같이실시하는 것이 바람직하다.
단계 c에 따라서, 산, 예를 들어 IPE 또는 에탄올 중의 HCl, 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 메탄술폰산과 같은 알킬 술폰산을 EtOH, IPE 또는 바람직하게는 CH2Cl2와 같은 반응 불활성 유기 용매 중의 화학식 1cc의 화합물의 용액에 첨가한다. 혼합물을 약 1 내지 12시간 동안 교반하고, 그후에 약 0 ℃ 내지 대략 실온, 바람직하게는 실온으로 냉각한다. 반응이 완결된 후에, 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 NH4OH를 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고, 추가의 유기 용매로 희석하고, 당 업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 처리하여 화학식 1dd의 화합물을 제공한다. 별법으로 또한 바람직하게는, 화학식 1dd의 화합물을 다음 단계에서의 분리 없이 사용할 수 있다. 반응식 1의 단계 c는 바람직하게는 하기 제조예 5, 단계 F에 기재된 바와 같이 반응식 1의 단계 d와 함께 실시하는 것이 바람직하다.
단계 d에 따라서, (D)- 또는 (L)-타르타르산, 바람직하게는 (L)-타르타르산을 대략 실온에서 아세톤/물 (약 8:1 내지 약 9:1) 중의 화학식 1dd의 화합물에 첨가한다. 혼합물을 대략 실온 내지 용매 혼합물의 대략의 환류 온도에서 약 1시간 내지 밤새, 예를 들어 18시간, 바람직하게는 15 내지 18시간 동안 교반한다. 바람직하게는, 화학식 1ee의 화합물은 이수화물 결정 형태로서 분리된다. 그후에, 고상물을 여과하고, 수집하고 냉각 아세톤으로 세척하여 바람직하게는 단일 에난티오머의 (L)-타르트레이트인, 화학식 1ee의 화합물을 제공한다. 이 단계는 전구체 유리 염기 화합물의 분리없이 하기 제조예 5, 단계 F에 기재된 바와 같이 실시하는 것이 바람직하다.
화학식 5 (여기서, R3은 디플루오로벤질옥시메틸이고, R25는 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고, Prt는 아민 보호기임)의 화합물, 예를 들어 화학식 2dd의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조한다. 단계 e에 따라서, 약 0 ℃에서 THF/DMF (약 1:1 내지 약 2:1) 중의 화학식 2aa의 화합물인, N-BOC-세린, 바람직하게는 N-BOC-(D)-세린의 용액에 n-BuLi 또는 칼륨 tert-부톡시드 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 0 ℃에서 약 10 내지 약 30분 동안, 바람직하게는 20분 동안 교반하고, 그후에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드를 첨가한다. 실온으로 가온하고 약 6 내지 약 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 농축하여 THF를 제거하고, 혼합물의 pH를 약 3으로 조정하도록 1N HCl과 같은 수성 산을 첨가한다. 그후에, 반응 혼합물을 물 및 유기 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 (CH2Cl2) 또는 IPE 사이에 분배한다. 유기 용액은 당 업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 처리하여바람직하게는 입체 중심에서 R-배열을 갖는, (D)-에난티오머로서도 알려진 화학식 2bb의 화합물을 제공한다.
단계 f에 따라서, 유기 용매, 예를 들어 THF, CH2Cl2, IPE 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 CH2Cl2/IPE (약 1:1) 중의 화학식 2bb의 화합물의 용액에 알킬 또는 아릴 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산을 첨가한다. 고상물을 여과하고 CH2Cl2/IPE 혼합물 (1:1)로 세척하여 바람직하게는 입체 중심에서 R-배열을 갖는, (D)-에난티오머로서도 알려진 화학식 2cc의 화합물을 제공한다.
단계 g에 따라서, THF/물 (약 4:1) 중의 화학식 2cc의 화합물의 용액에 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 및 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1 내지 24시간 동안 교반하고 10% 수성 시트르산 용액과 같은 수성산으로 급냉한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 분배하고 유기층을 분리하고 당 업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 처리하여 바람직하게는 입체 중심에서 R-배열을 갖는, (D)-에난티오머로서도 알려진 화학식 2dd의 화합물을 제공한다.
화학식 5 (여기서, R3은 벤질옥시메틸이고 Prt는 Boc임)의 화합물은 하기 제조예 3, 단계 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조한다. Prt가 Boc 이외의 아민 보호기인 화합물은 적절한 N-보호된 α-메틸알라닌 유도체를 N-t-부틸옥시카르보닐-α-메틸알라닌으로 대체함으로써 제조한다. 판매사로부터 쉽게 입수가능하지 않다면, 적절한 N-보호된 α-메틸알라닌 유도체는 당 업계에 잘 알려진 방법에 따라 α-메틸알라닌으로부터 쉽게 제조할 수 있다.
화학식 2, 3 및 3cc (여기서, R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 반응식 3에 따라서 제조한다. 단계 h에 따라서, 화학식 4 (1ee)의 화합물, 바람직하게는 단일 에난티오머의 (L)-타르트레이트염을 약 -68 내지 약 -45 ℃에서, 바람직하게는 약 -68 내지 약 -60 ℃에서, 가장 바람직하게는 약 -68 ℃에서 반응 불활성 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 슬러리화한다. 유기 아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민을 첨가한다. 유기 아민의 첨가 중에, 온도는 약 -68 내지 약 -45 ℃에서, 바람직하게는 약 -68 내지 약 -60 ℃에서 유지한다. 반응 혼합물은 약 -78 내지 약 -45 ℃의 온도에서 약 30 내지 120분 동안 교반한다. 형성된 슬러리는 화학식 4의 화합물의 유리 염기 및 타르타르산의 유기 아민염의 혼합물을 함유한다. 이 슬러리에 유기 아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민을 첨가한다. 이러한 첨가 중에, 반응 혼합의 내부 온도를 -50 ℃ 미만으로 유지한다. 여전히 타르타르산의 유기 아민염을 함유하는 이 반응 혼합물에, 그 반응 혼합물의 온도를 약 -68 내지 약 -45 ℃에서 유지하면서 화학식 5의 화합물을 모두 한번에 첨가한다. 그후에, 프로판 포스폰산 무수물과 같은 커플링제를 약 5 내지 약 30분에 걸쳐 첨가한다. 온도는 다음 시간 동안 약 -25 내지 약 0 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃로 점차적으로 가온되도록 한다. 반응 혼합물을 당 업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 처리하여 바람직하게는 절대 및 상대 3a(R), 1(R) 배열을 갖는 화학식 2의 화합물을 제공한다.
단계 i에 따라서, 산, 예를 들어 EtOH 중의 HCl, 또는 CH2Cl2중의 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산을 약 0 ℃ 내지 실온에서 CH2Cl2, IPE 또는 THF와 같은 반응 불활성 유기 용매 중의 화학식 2의 화합물에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 40분 내지 약 4시간 동안 교반하고, 그후에 용액의 pH가 중성 (7.0)일 때 까지 Na2CO3또는 NaHCO3과 같은 포화된 수성 염기를 첨가한다. 유기층을 분리하고 당 업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 처리하여 바람직하게는 절대 및 상대 3a(R), 1(R) 배열을 갖는, 화학식 3의 화합물을 제공한다.
단계 j에 따라서, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 이소프로판올과 같은 알코올 중의 화학식 3의 화합물의 용액에 L-(+) 타르타르산을 첨가한다. 메탄올 또는 에탄올을 사용할 때, 반응 혼합물을 약 1 내지 약 12시간 동안 교반하고, 그후에 여과하고 여액을 농축한다. 어떤 경우에든, 조 잔류물은 에틸아세테이트와 같은 유기 용매로 희석하고, 가열하고 실온으로 서서히 냉각되도록 둔다. 고상물을 여과하고 건조하여 바람직하게는 절대 및 상대 3a(R), 1(R) 배열을 갖는 화학식 3cc의 화합물의 L-(+) 타르타르산염을 제공한다.
본 발명의 방법에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반 판매사로부터 구입할 수 있거나 또는 유기 화학 분야의 숙련인에게 잘 알려진 방법에 따라서 제조할 수 있다. 특히, 4-옥소-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염은 하기 제조예 5, 단계 A에 기재된 바와 같이 제조할 수 있거나, 또는 문헌 (Hoffman, N. and Erinjeri, A., J. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 326)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본원에 사용될 때 용어 "반응 불활성 용매"는 목적 생성물의 수율에 역효과를 일으키지 않도록 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 의미한다. 단계 a에서의 상기 반응 불활성 용매는 화학식 4의 화합물의 유리 염기가 용해되는 용매이다.
본원에 사용될 때 용어 "유기 아민"은 저급 알킬 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 트리메틸아민 또는 디이소프로필에틸아민; 또는 환식 아민, 예를 들어 피페리딘, 피롤리딘 또는 N-메틸모르폴린을 의미한다.
다음 실시예는 추가의 예시의 목적으로만 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
실리카겔은 컬럼 크로마토그래피에 사용하였다. 융점은 부치 (Buchi) 510 장치 상에서 측정하고 보정하지 않았다. 양성자 NMR 스펙트럼은 25 ℃에서 배리언(Varian) XL-300, 브루커 (Bruker) AC-300, 배리언 유니티 (Varian Unity) 400 또는 부루커 (Bruker) AC-250 상에 기록하였다. 유기 화학 분야의 숙련인은 본원에서 얻어진 NMR 데이타가 또한 당 업계의 숙련인에게 잘 알려진 여러 판매사로부터 구입할 수 있는 다른 NMR 기기 상에서 얻어질 수도 있다는 것을 인식할 것이다. 화학 이동은 트리메틸실란으로부터 낮은 장에 백만분율 (ppm)로 표시한다.
일반 절차 A: (농축 HCl을 이용하여 Boc-보호된 아민으로부터 Boc-보호기를 분해함): Boc-보호된 아민을 최소 부피의 에탄올 중에 용해하고 형성된 용액을 약 0 ℃로 냉각하고 농축 HCl (전형적으로 Boc-보호된 아민의 mmol 당 약 1 내지 4 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 약 1시간 내지 약 2.5시간 (또는 박층 크로마토그래피에 의해 판명되는 바와 같이 출발 물질이 더욱 극성인 생성물로 완전히 소실되는데 필요한 시간) 동안 교반한다. 형성된 용액 또는 현탁액을 농축하고 잔류물이 첨가된 에탄올로 수회 동시 증발시켜 추가의 정제 없이 사용되는 유리 아민을 얻거나 또는 명시한 바와 같이 정제한다.
<실시예 1>
(1-(2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
기계적 교반기, 질소 캡핑된 응축기, 열전기쌍 및 첨가 깔때기가 장치된 건조, 질소 퍼지된 1 리터, 4목 둥근 바닥 플라스크에 3a-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 (L)-타르트레이트 (제조예 1, 단계 D에 따라 제조됨, 66.09 g, 0.168 mol, 1.12 당량) 및 에틸 아세테이트 (660 mL, 10 부피)를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 교반시키고 -68 내지 -66 ℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 냉각되고, 교반된 슬러리에 첨가 깔때기를 통해 트리에틸아민 (TEA, 58 mL, 42.5 g, 0.42 moles, 2.8 당량)을 첨가하였다. 첨가 중에 내부 온도를 -68 내지 -66 ℃로 유지하였다. 내부 온도를 약 -52 ℃로 가온하면서 반응 혼합물을 약 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물 (트리에틸아민의 타르트레이트염 및 3a-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 (L)-타르트레이트의 유리 염기의 슬러리였음)에 트리에틸아민 (96.5 mL, 70 g, 0.69 moles, 4.6 당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 중에 -53 내지 -50 ℃의 내부 온도를 유지하였다. 반응 혼합물에 3-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로피온산 (제조예 3, 단계 B에 따라 제조됨, 57.07 g, 0.150 moles, 1.0 당량)을 한번에 모두 첨가하였다. 첨가 중에 -55 내지 -50 ℃의내부 온도를 유지하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 중의 프로판 포스폰산 무수물의 50% 용액으로서 프로판 포스폰산 무수물 (PPAA, 180 ㎖, 190 g, 2.0 당량)을 첨가하였다. PPAA를 15분에 걸쳐 첨가하고 첨가 중에 내부 온도를 약 -30 ℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 약 -30 ℃에서 약 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 (IPE, 660 mL, 10 부피) 및 물 (660 mL, 10 부피)의 격렬하게 교반된 혼합물에 부었다. 형성된 이상 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 그후에 반응 혼합물을 침강되도록 두었다. 수성상 부분을 따라내고 그후에 유기상 부분을 수성 HCl (1N, 165 mL, 2.5 부피, 1.3 당량), 10% 수성 Na2CO3(330 mL, 5 부피, 2.1 당량) 및 15% 수성 NaCl (165 mL)로 순차적으로 세척하였다. 세척된 유기상 부분을 진공 중에서 교반가능한 최저 부피로 농축시키고 농축물에 IPE (300 mL, 약 5 부피)를 첨가하였다. 용액을 다시 진공 중에서 교반가능한 최저 부피로 농축시켰다. 농축물에 IPE (330 mL, 약 5 부피)를 첨가하고 용액을 약 67 ℃의 내부 온도로 대기에 의해 가열하였다. 침전물을 관찰하고 슬러리를 교반시키며 약 1 ℃의 내부 온도로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고상물을 여과시키고 약 50 ℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물 54.85 g (60.4% 수율)을 얻었다.
<실시예 2>
2-아미노-N-[2-(3a(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일-1(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드 (L-타르트레이트염)
기계적 교반기, 열전기쌍, 응축기 및 첨가 깔때기가 장치된 5 리터, 4목 둥근 바닥 플라스크에 3a(R)-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 (L)-타르트레이트 (제조예 1, 단계 D에 따라 제조됨, 60.57 g, 0.10 mol, 1.0 당량) 및 염화 메틸렌 (400 mL, 6.7 부피)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 교반시켜 맑은 용액을 얻고 그 용액을 -10 내지 -5 ℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 냉각되고, 교반된 용액에 내부 온도가 -5 ℃를 넘지 않는 속도로 트리플루오로아세트산 (TFA, 180 ㎖, 3.0 부피/23.6 당량/2.33 moles)을 첨가하였다. 첨가를 약 10분내에 완결하였다. 그후에, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 8 ℃로 서서히 가온하였다. 10 내지 20 ℃의 내부 온도를 유지하면서, Na2CO3(1.0 N, 1200 ㎖, 12 당량/12 moles)를 서서히 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8이 넘도록 하였다. 반응 혼합물을 침강되도록 하고 유기상 부분을 따라내었다. 수성 분획물을 염화 메틸렌 (각각 2 x 100 ㎖ 부분, 1.65 부피)으로 추출하였다. 합해진 유기 분획물을 물 (100 mL)로 세척하였다. 세척된 유기상 분획물을 상압 증류에 의해 교반가능한 최저 부피로 농축시키고 농축물에 에틸 아세테이트 (2000 mL, 33 부피)를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 (60 ㎖, 1 부피) 중의 L-타르타르산 (15.05 g, 0.10 moles/1 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 메탄올을 증류 제거하였다. 내부 및 헤드 온도가 77 내지 78 ℃가 될 때 까지 증류를 계속하고 그후에 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 재환류시켰다. 반응물을 몇시간에 걸쳐 약 15 ℃로 냉각시켰다. 고상물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 세척하고 약 50 ℃에서 밤새 진공 건조시켜 표제 화합물 60.79 g (92.7% 수율)을 얻었다.
<실시예 3>
(1-(2-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
기계적 교반기, 질소 캡핑된 응축기, 열전기쌍 및 첨가 깔때기가 장치된 건조, 질소 퍼지된 0.5 리터, 4목 둥근 바닥 플라스크에 3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 (L)-타르트레이트 (제조예 2, 단계 D에 따라 제조됨, 10.35 g, 0.0224 mol, 1.12당량) 및 에틸 아세테이트 (110 mL, 10 부피)를 연속적으로 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 교반시키고 -68 내지 -60 ℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 냉각되고, 교반된 슬러리에 첨가 깔때기를 통해 트리에틸아민 (TEA, 7.75 mL, 5.66 g, 0.056 moles, 2.8 당량)을 첨가하였다. 첨가 중에 내부 온도를 -68 내지 -60 ℃로 유지하였다. 내부 온도를 약 -62 내지 -52 ℃로 가온하면서 반응 혼합물을 약 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물 (트리에틸아민의 타르트레이트염 및 3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 (L)-타르트레이트의 유리 염기의 슬러리였음)에 트리에틸아민 (12.7 mL, 9.30 g, 0.092 moles, 4.6 당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 중에 -62 내지 -50 ℃의 내부 온도를 유지하였다. 반응 혼합물에 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산 (제조예 4, 단계 C에 따라 제조됨, 8.34 g, 0.020 moles, 1.0 당량)을 한번에 모두 첨가하였다. 첨가 중에 -60 내지 -58 ℃의 내부 온도를 유지하였다. 에틸 아세테이트 중의 프로판 포스폰산 무수물의 50% 용액으로서 프로판 포스폰산 무수물 (PPAA, 24 mL, 25.5 g, 2.0 당량)을 에틸 아세테이트 (24 mL, 2.2 부피)로 희석하고 약 -45 ℃로 냉각시켰다. 그후에, PPAA 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. PPAA를 15분에 걸쳐 첨가하고 첨가 중에 내부 온도를 약 1시간에 걸쳐 약 -19 ℃로 점차적으로 상승시켰다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 (IPE, 100 mL, 9.1 부피) 및 물 (100 mL, 9.1 부피)의 격렬하게 교반된 혼합물에 부었다. 형성된 이상 혼합물을 5분 동안 교반시키고 반응 혼합물을 침강되도록 두었다. 수성상 부분을 따라내고 그후에 유기상 부분을 수성 HCl (0.5N, 50 mL, 4.5 부피, 1.3 당량), 포화된 수성 NaHCO3(50 mL, 4.5 부피, ~2.5 당량) 및 15% 수성 NaCl (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 세척된 유기상 부분을 진공 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 헥산 (50 mL, 약 2.5 부피)으로 교반시켜 유리질 고상물 13.75 g (조수율 96.8%)을 얻었다. 고상물을 클로로포름에 용해시키고 진공 농축시켜 오일을 얻었다. 이 절차를 헥산으로 반복하였다. 마지막으로, 형성된 오일을 헥산으로 16시간 동안 교반시켰다. 형성된 고상물을 여과시켜 표제 화합물 10.45 g (73.6% 수율)을 얻었다.
<실시예 4>
2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드
(1-(2-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 3에 따라 제조됨, 17.5 g, 25.3 mmol)를 일반 절차 A에 기재된 방법에 따라 보호기 제거하여 무색 고상물을 얻었다. 생성물을 디에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물 13.6 g (90%)을 얻었다: +Apcl MS (M+H)+591.
<실시예 5>
2-아미노-N-{1-(2.4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드 L-(+) 타르트레이트
기계적 교반기가 장치된 12 리터 둥근 바닥 플라스크 중의 메탄올 (4,070 mL) 중의 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 (실시예 4에 따라 제조됨, 370 g, 0.6 mol)의 용액에 L-(+) 타르타르산 (90 g, 0.6 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 22 ℃에서 약 90분 동안 교반시키고, 여과시키고 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (4,560 mL)로 희석하고, 약 70 ℃에서 가열하고 약 17시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각되도록 하였다. 고상물을 여과시키고 건조시켜 백색 결정을 얻었다. 융점 188-189 ℃ (348.46 g, 수율 76%).1H NMR (MeOH, d4) δ: 8.28 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.41-7.39 (m,1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.2 (t, 1H), 4.56 (bs, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.21 (t, 1H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.57 (d, 6H). MS: MH+ 611.[a]589+ 22.03 (c=11.9, MeOH).
<실시예 6>
단결정 X-선 분석. 대표적인 결정을 연구하고 1Å 데이타 세트 (최대 θ/λ = 0.5)를 지멘스 (Siemens) R3RA/V 회절계 상에 수집하였다. 원자 산란 인자를 X-선 결정학에 대한 국제 표로부터 취하였다. 모든 결정학적 계산은 SHELXTL2시스템에 의해 쉽게 이루어졌다. 모든 회절계 데이타를 실온에서 모았다. 적절한 결정, 데이타 수집 및 세분 파라메터를 하기 표 1에 요약하였다.
시험 구조를 직접 방법에 의해 얻었다. 이 시험 구조를 통상적으로 세분하였다. 가능한 어디에서든 수소 위치를 계산하였다. 메틸 수소 및 질소 및 산소 상의 수소를 계차 푸리에 (Fourier) 기술에 의해 위치시켰다. 수소 파라메터를 구조 인자 계산에 추가하였지만 세분화하지는 않았다. 최소 제곱 세분의 최종 사이클에서 계산된 이동은 모두 그의 대응하는 표준 편차의 0.1 미만이었다. 최종 R-지수는 4.95%였다. 최종 계차 푸리에는 전자 밀도를 누락시키지 않거나 또는 잘못 위치시켰음을 나타내었다.
세분된 구조는 SHELXTL 플롯팅 팩키지를 이용하여 플롯팅하였다 (도 1). L-타르타르산의 알려진 배열에 대해 절대 배열을 지정하였다. 좌표, 비등방성 온도 인자, 거리 및 각도는 보충 재료로서 이용가능하였다 (표 2 내지 6 참조).
단결정 X-선 결정학적 분석
A. 결정 파라메터:
화학식 C14H18N3O+C4H5O6 -·2H2O (429.4)
결정화 매질 아세톤 및 물 (4:1)
결정 크기 (㎜) 0.05 x 0.12 x 0.32
격자 치수 a = 8.235 (3) Åa = 7.032 (2) Åa = 18.106 (6) Åα = 90.0°β = 99.41 (2)°γ= 90.0°V = 1034.4 (6) Å3
공간군 P21
분자/단위 격자 2
밀도(계산치) (g/㎤) 1.379
일차 흡수 인자 (㎜-1) 0.946
B. 세분 파라메터:
반사 수 1174.39
비제로 반사 (I 〉3.0σ) 1025
R-지수a 4.95%
GOFb 1
이차 흡광 인자c, χ52(8) x 10-4
a R-지수 = ∑∥Fo│-│Fc│/ ∑│Fo│b GOF = [∑w(Fo2-Fc2)2/(m-s)]1/2(여기서, w = [δ2(F)+│g│F2]-1및 g = 0.0005c F*= F[1+0.002χF2/sin(2θ)]-1/4
원자 좌표 (x 104) 및 동가 등방성 변위 계수 (Å2x 103)
x y z U(eq)
C(1') 7050(7) 12045(7) 6424(4) 31(1)
O(1A') 5715(5) 12748(6) 6097(3) 41(1)
O(1B') 8234(5) 12946(6) 6748(3) 41(1)
C(2') 7120(6) 9881(7) 6388(4) 29(1)
O(2') 8733(5) 9232(6) 6715(3) 37(1)
C(3') 6707(7) 9167(7) 5599(4) 32(1)
O(3') 7899(5) 9726(6) 5160(3) 47(1)
C(4') 6647(7) 6999(7) 5583(4) 32(1)
O(4A') 5644(5) 6263(6) 5971(3) 39(1)
O(4B') 7465(5) 6110(7) 5213(3) 59(1)
N(1) 5011(6) 8379 1995(3) 43(1)
N(2) 4317(6) 6558(7) 1896(3) 40(1)
C(2A) 2623(6) 6380(8) 1541(4) 55(1)
C(3) 5357(7) 5149(8) 2171(4) 36(1)
O(3) 5039(5) 3491(6) 2188(3) 46(1)
C(4) 6998(6) 6172(8) 2450(3) 28(1)
C(5) 6515(6) 8177(8) 2299(4) 33(1)
C(6) 7511(6) 5878(8) 3290(4) 39(1)
N(7) 8723(6) 7355(7) 3591(3) 40(1)
C(8) 8153(7) 9366(8) 3440(4) 49(1)
C(9) 7643(7) 9700(8) 2603(4) 46(1)
C(10) 8290(6) 5440(8) 1989(4) 37(1)
C(11) 7862(7) 5776(8) 11667(4) 43(1)
C(12) 8463(7) 7317(8) 853(4) 69(1)
C(13) 8108(8) 7675(9) 76(5) 97(1)
C(14) 7080(*) 6405(9) -336(5) 96(1)
C(15) 6443(8) 4882(8) -59(5) 81(1)
C(16) 6872(7) 4533(8) 705(4) 75(1)
O(1W) 8100(5) 6278(7) 7609(3) 54(1)
O(2W) 10828(5) 8138(7) 5099(3) 62(1)
* 직교 Uij텐서의 흔적량의 1/3로서 정의된 동가 등방성 U
결합 길이 (Å)
C(1')-O(1A') 1.262(7) C(1')-O(1B') 1.229(7)
C(1')-C(2') 1.525(7) C(2')-O(2') 1.4347(6)
C(2')-C(3') 1.500(9) C(3')-O(3') 1.416(8)
C(3')-C(4') 1.526(7) C(4')-O(4A') 1.277(8)
C(4')-O(4B') 1.201(8) N(1)-N(2) 1.402(5)
N(1)-C(5) 1.278(7) N(2)-C(2A) 1.443(7)
N(2)-C(3) 1.350(7) C(3)-O(3) 1.196(7)
C(3)-C(4) 1.541(7) C(4)-C(5) 1.478(7)
C(4)-C(6) 1.526(9) C(4)-C(10) 1.544(9)
C(5)-C(9) 1.465(7) C(6)-N(7) 1.481(7)
N(7)-C(8) 1.501(7) C(8)-C(9) 1.524(10)
C(10)-C(11) 1.492(9) C(11)-C(12) 1.355(9)
C(11)-C(16) 1.380(8) C(12)-C(13) 1.411(12)
C(13)-C(14) 1.365(9) C(14)-C(15) 1.327(10)
C(15)-C(16) 1.393(11)
결합 각 (°)
O(1A')-C(1')-O(1B') 125.8(5) O(1A')-C(1')-C(2') 114.1(5)
O(1B')-C(1')-C(2') 120.2(5) C(1')-C(2')-O(2') 109.8(4)
C(1')-C(2')-C(3') 111.7(5) O(2')-C(2')-C(3') 109.7(5)
C(2')-C(3')-O(3') 111.9(4) C(2')-C(3')-C(4') 110.7(5)
O(3')-C(3')-C(4') 106.9(5) C(3')-C(4')-O(4A') 114.6(5)
C(3')-C(4')-O(4B') 120.7(6) O(4A')-C(4')-O(4B') 124.6(5)
N(2)-N(1)-C(5) 107.4(3) N(1)-N(2)-C(2A) 118.7(4)
N(1)-N(2)-C(3) 113.8(4) C(2A)-N(2)-C(3) 127.5(5)
N(2)-C(3)-O(3) 126.6(5) N(2)-C(3)-C(4) 104.3(4)
O(3)-C(3)-C(4) 129.0(5) C(3)-C(4)-C(5) 100.9(4)
C(3)-C(4)-C(6) 110.4(5) C(5)-C(4)-C(6) 109.6(5)
C(3)-C(4)-C(10) 108.2(5) C(5)-C(4)-C(10) 114.0(5)
C(6)-C(4)-C(10) 113.0(4) N(1)-C(5)-C(4) 113.4(4)
N(1)-C(5)-C(9) 126.2(4) C(4)-C(5)-C(9) 119.5(4)
C(4)-C(6)-N(7) 109.4(5) C(6)-N(7)-C(8) 115.0(4)
N(7)-C(8)-C(9) 110.7(5) C(5)-C(9)-C(8) 108.4(5)
C(4)-C(10)-C(11) 114.5(4) C(10)-C(11)-C(12) 120.2(5)
C(10)-C(11)-C(16) 121.6(6) C(12)-C(11)-C(16) 118.3(7)
C(11)-C(12)-C(13) 122.0(6) C(12)-C(13)-C(14) 115.9(7)
C(13)-C(14)-C(15) 124.7(8) C(14)-C(15)-C(16) 117.8(6)
C(11)-C(16)-C(15) 121.2(6)
비등방성 변위 계수 (Å2x 103)
U11 U22 U33 U12 U13 U23
C(1') 32(1) 26(1) 34(1) 2(1) 5(1) -8(1)
O(1A') 35(1) 19(1) 67(1) -4(1) 2(1) 2(1)
O(1B') 35(1) 26(1) 60(1) -4(1) -2(1) -13(1)
C(2') 32(1) 17(1) 36(1) 1(1) -1(1) 1(1)
O(2') 32(1) 33(1) 43(1) 4(1) -1(1) 0(1)
C(3') 41(1) 18(1) 37(1) 6(1) 6(1) -6(1)
O(3') 71(1) 33(1) 41(1) -2(1) 23(1) 1(1)
C(4') 28(1) 27(1) 39(1) 2(1) 3(1) 2(1)
O(4A') 41(1) 32(1) 45(1) -7(1) 10(1) -9(1)
O(4B') 56(1) 35(1) 92(1) 7(1) 32(1) -2(1)
N(1) 39(1) 48(1) 37(1) 4(1) -6(1) 7(1)
N(2) 30(1) 39(1) 47(1) 2(1) -2(1) -4(1)
C(2A) 27(1) 66(1) 68(1) -3(1) -2(1) -1(1)
C(3) 39(1) 40(1) 30(1) 8(1) 10(1) -7(1)
O(3) 45(1) 27(1) 65(1) -3(1) 5(1) 1(1)
C(4) 23(1) 34(1) 26(1) 0(1) 2(1) 3(1)
C(5) 31(1) 32(1) 36(1) -1(1) 6(1) 0(1)
C(6) 38(1) 38(1) 38(1) 4(1) 1(1) -4(1)
N(7) 39(1) 42(1) 34(1) 1(1) -6(1) -1(1)
C(8) 44(1) 46(1) 54(1) -1(1) 1(1) -9(1)
C(9) 41(1) 42(1) 52(1) 6(1) 2(1) 0(1)
C(10) 37(1) 46(1) 29(1) 6(1) 9(1) 4(1)
C(11) 39(1) 55(1) 37(1) 10(1) 7(1) -2(1)
C(12) 72(1) 85(1) 49(1) 4(1) 2(1) 1(1)
C(13) 103(1) 108(1) 82(1) 2(1) 16(1) 27(1)
C(14) 103(1) 108(1) 73(1) 13(1) 4(1) 6(1)
C(15) 81(1) 93(1) 63(1) -4(1) -6(1) -17(1)
C(16) 80(1) 88(1) 58(1) -4(1) 13(1) -12(1)
O(1W) 56(1) 45(1) 60(1) -7(1) 7(1) -2(1)
O(2W) 58(1) 48(1) 91(1) 3(1) 42(1) 7(1)
비등방성 변위 지수는 -2π2(h2a*2U11+...+2hka*b*U12) 형태를 취한다.
H-원자 좌표 (x 104) 및 등방성 변위 계수 (Å2x 103)
x y z U
H(2') 6314 9385 6665 80
H(2A') 8195(10) 8867(10) 7105(9) 50
H(3') 5656 9704 5398 80
H(3A') 8259(10) 11720(10) 5037(9) 50
H(4A') 5234(10) 6488(10) 6270(9) 50
H(2A) 2319 5061 1512 80
H(2B) 2495 6907 1046 80
H(2C) 1928 7053 1829 80
H(6A) 7999 4642 3381 80
H(6B) 6562 5972 3533 80
H(7A) 9771(10) 7980(10) 3431(9) 50
H(7B) 9183(10) 7721(10) 4160(9) 50
H(8A) 7229 9605 3689 80
H(8B) 9033 10220 3630 80
H(9A) 8599 9685 2362 80
H(9B) 7101 10908 2520 80
H(10A) 8417 4095 2071 80
H(10B) 9315 6067 2166 80
H(12) 9152 8192 1169 80
H(13) 8559 8747 -149 80
H(14) 6799 6628 -864 80
H(15) 5710 4049 -375 80
H(16) 6471 3406 915 80
H(1WA) 8471(10) 5946(10) 7323(9) 52(1)
H(1WB) 6863(10) 5969(10) 7529(9) 50
H(2WA) 11347(10) 8095(10) 5456(9) 50
H(2WB) 11515(10) 9176(10) 4829(9) 50
<제조예 1>
단계 A. 4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
염화 메틸렌 200 mL 중의 4-옥소-피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 7.00 g (36.2 mmol) 및 4,4-디메틸아미노피리딘 8.82 g (72.3 mmol)의 혼합물에 약 0 ℃에서 염화 메틸렌 150 mL 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 7.88 g (36.2 mmol)의 용액을 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 그후에 약 17시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 10% 수성 HCl, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 각 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 맑은 황색 오일 9.18 g을 얻었다.
단계 B. 3-(R,S)-벤질-4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
단계 A에 따라 제조된 화합물 (5.00 g, 19.4 mmol)의 DMF 10 mL 중의 용액에 수소화 나트륨 (60% 오일 분산액) 745 ㎎ (7.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반시켰다. DMF 15 mL 중의 벤질브로마이드 3.32 g (19.4 mmol)의 용액을 카뉼라에 의해 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 약 42시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 1회 및 염수로 4회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 단계 B의 표제 화합물 6.0 g을 얻었다. MS(Cl, NH3) 348(MH+).
단계 C. 3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]-피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
에탄올 100 mL 중의 단계 B에 따라 제조된 화합물 (4.00 g, 11.5 mmol) 및 메틸히드라진 530 ㎎ (11.5 mmol)의 혼합물을 약 8시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 톨루엔 100 mL에 용해시키고 약 17시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 (15:85 v/v 에틸 아세테이트:헥산)에서 (75:25 v/v 에틸 아세테이트:헥산)의 용출 구배를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명 무색 오일로서 단계 C의 표제 화합물 2.6 g을 얻었다. MS (Cl, NH3) 344 (MH+).
단계 D. 3a(R)-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온-(L)-타르트레이트
기계적 교반기, 첨가 깔때기 및 열전기쌍이 장치된 2 리터, 둥근 바닥 플라스크에 3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 C에 따라 제조됨, 51.5 g, 0.15 moles, 1.0 당량) 및 염화 메틸렌 (515 ㎖, 10 부피)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 교반시켜 용액을 형성하고, 그후에 그 용액을 0 내지 5 ℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (TFA, 130 ㎖, 192 g, 1.68 moles, 11.2 당량, 2.5 부피)을 첨가하였다. TFA를 0 내지 5 ℃의 내부 온도를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 약 20 ℃로 가온하고 그후에 반응 혼합물을 10 내지 15 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 물 (920 mL) 중의 탄산 나트륨 (92 g, 0.868 moles)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. pH는 7.5였다. 반응 혼합물은 2 리터 분리 깔때기에 부어서 침강시켰다. 유기상 부분을 따라내고 수성상 부분을 염화 메틸렌 (130 ㎖, 2.5 부피)으로 추출하였다. 합해진 유기상 부분을 2 리터 반응기에 다시 넣고 그것에 아세톤 (354 mL, 약 7 부피) 및 물 (44 mL, 약 1 부피) 중에 용해된 L-타르타르산 (24.77 g, 0.165 moles, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 약 38 ℃에서 밤새 가열하였다. 형성된 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화하고, 그후에 여과시켰다. 고상물을 냉각 아세톤 100 mL로 세척하고 그후에 40 내지 50 ℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜 단계 D의 표제 화합물 51.86 g (87.9% 수율)을 얻었다.
<제조예 2>
단계 A. 4-옥소-3-피리딘-2-일-메틸-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
DMF (40 mL) 중의 4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (제조예 1, 단계 A의 방법에 따라 제조됨, 10.34 g, 38.2 mmol)의 용액에 약 0 ℃에서 피콜릴 클로라이드 염산염 (5.7 g, 34.7 mmol), 탄산 칼륨 (14.4 g, 104.1 mmol) 및 요오드화 칼륨 (5.76 g, 34.7 mmol)을 첨가하였다. 약 0 ℃에서 약 2시간 동안 교반시킨 후에, 얼음 조를 제거하고 DABCO (973 ㎎, 8.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반시키고, 물 및 IPE의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 포화된 수성 NaHCO3및 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 백색 고상물 (8.19 g, 수율 65%)을 얻었다.1H-NMR (CDCl3) δ 1.17 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.55 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.31-3.50 (m, 3H), 4.11 (d, 2H), 4.49 (d, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.40 (s, 1H).
단계 B. 3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CF3CH2NHNH2(325 mL, 1.986 mol)의 70% 수용액을 톨루엔 (3 x 1200 mL)으로 추출하였다. 단계 A에 따라 제조된 화합물 (600 g, 1.655 mmol)의 톨루엔 (900 mL) 중의 용액에 처음에 무수 2,2,2-트리플루오로에틸 히드라진을 함유하는 합해진 톨루엔 추출물을 첨가하고, 이어서 아세트산 (121.4 g, 1.986 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 70 ℃에서 약 2시간 동안 가열하고, 그후에 70% 수성 2,2,2-트리플루오로에틸 히드라진 (50 g)의 또다른 톨루엔 추출액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 80 ℃에서 약 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 포화된 수성 NaHCO3(2 L)로 희석하였다. 톨루엔층을 분리하고 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 오일 (754.8 g)을 얻었다. 메탄올/물로부터 결정화시켜 백색 고상물로서 목적 생성물 (609.5 g)을 얻었다.1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 2.53 (d, 1H), 2.70 (br s, 2H), 2.88 (br s, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.34 (m, 1H).
단계 C. 3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온
메탄술폰산 (11.6 g, 121 mmol)을 단계 B에 따라 제조된 화합물 (10 g, 24.2 mmol)의 CH2Cl2(100 mL) 중의 용액에 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반시키고, 약 0 ℃로 냉각시키고, 그후에 트리에틸아민 (18.6 mL, 133.1 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 실온으로 가온하고, 추가의 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 백색 고상물로서 생성물 (7.2 g)을 얻었다.1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51-2.72 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 8.37 (d, 1H).
단계 D. 3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 (D)-타르트레이트
기계적 교반기가 장치된 건조, 질소 퍼지된 5 리터 둥근 바닥 플라스크에서D-(-)-타르타르산 (129 g, 0.86 mol)을 약 17 ℃에서 아세톤/물 (9:1, 2430 mL) 중의 단계 C에 따라 제조된 화합물 (243 g, 0.78 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 여과시키고, 고상물을 모으고 냉각 아세톤으로 세척하고 진공 건조시켰다. 황색 고상물로서 생성물 (284 g, 수율 78.8%)을 얻었다.
<제조예 3>
단계 A. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르
무수 디클로로메탄 (1.4 L) 중의 N-히드록시숙신이미드 (112 g, 0.973 mol), N-t-부톡시카르보닐-α-메틸알라닌 (197 g, 0.969 mol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 (186 g, 0.970 mol)의 교반된 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 약 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액 및 염수로 각 3회 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 백색 고상물로서 단계 A의 표제 화합물 (256 g, 88%)을 얻었다. PBMS (M+18)+318;1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 4.91 (NH, br s, 1H), 2.84 (-CO(CH 2)2CO-, s, 4H), 1.67 (Me, s, 6H), 1.48 (BOC, s, 9H).
단계 B. 2(R)-3-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-프로피온산
물/디옥산 (250/1000 mL) 중의 D-O-벤질세린 (106 g, 0.532 mol) 및 단계 A의 표제 화합물 (160 g, 0.532 mol)의 용액에 트리에틸아민 (223 mL, 1.60 mol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 약 50 ℃로 가열하고 질소 분위기 하에 약 15시간 동안 교반시켰다. 그후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 교반된 혼합물을 10% HCl 수용액으로 pH 2-3으로 산성화시켰다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 단계 B의 표제 화합물 (200 g, 99%)을 얻었다. -Apcl MS (M-1)-1379;1H NMR = 300 MHz (메탄올-d4) δ: 7.69 (NH, d, 1H), 7.32 (Ph, m, 5H), 4.60 (CHCO2H, m, 1H), 4.51 (CH 2Ph, s, 2H), 3.81 (CH 2Obz, m, 2H), 1.41 (Me, s, 6H), 1.40 (BOC, s, 9H).
<제조예 4>
단계 A. 2(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산
THF (7 L) 및 DMF (3 L)의 혼합물 중의 N-Boc-(D)-세린 (452 g, 2.2026 mol)의 용액에 약 0 ℃에서 칼륨 tert-부톡시드 용액 (515.8 g, 4.5963 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 0 ℃에서 약 30분 동안 교반시키고, 그후에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (456.5 g, 2.2051 mol)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켜 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 4.5 L H2O 및 4.5 L IPE 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성층의 pH를 1N HCl로 약 3으로 조정하였다. 수성층을 각 4L의 IPE로 2회 추출하였다. 유기상 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 황색 왁스상 고상물 (518.0 g, 수율: 70.9 %)을 얻었다.1H-NMR (CDCl3)δ 1.44 (s, 9H), 3.73 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.34 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.30 (m, 1H).
단계 B. 2(R)-2-아미노-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산, 메탄술폰산염
CH2Cl2/IPE (1:1, 12 mL) 중의 단계 A의 생성물 (1.19 g, 3.59 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (1.72 g, 17.95 mmol)을 시린지를 통해 약 10분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 고상물을 용액에서 즉시 침전시켰다. 약 1시간 후에, 고상물을 여과시키고 CH2Cl2/IPE 혼합물 (1:1)로 세척하여 생성물 939 ㎎ (수율 80%)을 얻었다.
단계 C. 2(R)-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산
THF/물 (4:1, 10 mL) 중의 단계 B의 생성물 (520 ㎎, 1.46 mmol)의 용액에 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (438 ㎎, 1.46 mmol) 및 트리에틸아민 (369 ㎎, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시키고 10% 시트르산 수용액 (10 mL)으로 급냉시켰다. 약 15분 후에, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고 유기층을 분리하고 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켜 발포체 (534.1 ㎎, 수율 88%)를 얻었다.1H-NMR (CD3OD): δ 1.38 (br s, 15H), 3.77 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.52 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (d, 1H).
<제조예 5>
(3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온, (2R,3R)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
단계 A. 4-옥소-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염
톨루엔 (189 L) 중의 1-벤질-4-피페리돈 (56.5 ㎏, 1.0 당량)의 용액을 15 내지 25 ℃에서 제조하였다. 제2 반응기를 15 내지 25 ℃에서 톨루엔 (659 L), 칼륨 tert-부톡시드 (71.9 ㎏, 2.25 당량) 및 디메틸 카보네이트 (51.5 ㎏, 2.0 당량)으로 채웠다. 형성된 슬러리를 80 내지 90 ℃의 온도로 가온하였다. 톨루엔 중의 1-벤질-4-피페리돈의 용액을 슬러리에 60 내지 90분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 추가의 90분 후에, 반응 혼합물을 15 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 반응이 완결된 후, 아세트산 (38.5 ㎏, 2.25 당량) 및 물 (367 L)로 급냉시켰다. 이상 혼합물을 분리하였다. 유기층을 여과시켜 고상물을 제거하였다. 유기상 여액을 감압하에 증류시켜 약 150 L의 부피로 농축시켰다. 톨루엔 (799 L)를 농축된 혼합물에 첨가하였다. 염화 수소 (가스, 11.0 ㎏, 1.05 당량)를 첨가하여 침전물로서 염산염 형태의 염을 얻었다. 슬러리를 10 내지 15 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 분리하고, 헥산 (약 130 L)으로 세척하고 진공 건조시켜 4-옥소-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염 79.4 ㎏ (97.8 % 수율)을 제공하였다. C14H17NO3·HCl에 대한 분석 계산치: C 59.3; H 6.39; N 4.94; 실측치: C 59.7; H 6.65; N 4.85.
단계 B. 4-옥소-1-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염
투명한 건조 질소 퍼지된 반응기에 4-옥소-1-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염 (제조예 5, 단계 A에 따라 제조됨, 78.8 ㎏, 1.0 당량), 에탄올 (416 L), 물 (340 L) 및 탄소 상의 10% 팔라듐 (촉매, 7.88 ㎏, 0.1 ㎏/㎏)을 첨가하였다. 혼합물을 25 내지 35 ℃의 온도에서 약 18시간 동안 수소압 약 45 psig (32 x 103㎏/㎡)의 수소화 조건에 두었다. 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 질소로 벤팅시키고, 여과시켜 소비된 촉매를 제거하였다. 촉매 케이크를 에탄올 (150 L)로 세척하였다. 여액 및 세척액을 감압하에 약 57 L로 농축시켰다. 생성물을 2-프로판올 (227 L)을 서서히 첨가하여 결정화시켰다. 슬러리를 10 내지 20 ℃로 냉각시키고 약 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시켜 분리하고, 헥산 (76 L)으로 헹구고, 약 24시간 동안 진공 건조시켜 4-옥소-1-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염 43.2 ㎏ (80.0% 수율)을 얻었다. C7H11NO3·HCl에 대한 분석 계산치: C 43.42; H 6.25; N 7.23; 실측치: C 43.7; H 6.59; N 7.19.
단계 C. 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르
투명한 건조 질소 퍼지된 유리 내장 용기에 15 내지 25 ℃에서 이소프로필 에테르 (IPE, 309 L), 4-옥소-1-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염 (제조예 5, 단계 B에 따라 제조됨, 42.6 ㎏, 1.0 당량) 및 물 (153 L)를 넣었다. 트리에틸아민 (28.9 ㎏, 1.3 당량)을 첨가하여 진한 백색 에멀젼을 형성하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (52.6 ㎏, 50 L, 1.1 당량)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고,이어서 IPE로 헹궈서 맑은 이상 용액을 형성하였다. 혼합물을 15 내지 25 ℃에서 약 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 완결한 후, 수성층을 분리하고 IPE (20 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 1N HCl (110 L), 물 (90 L) 및 염화 나트륨 포화 용액 (103 L)으로 순차적으로 세척하였다. 세척된 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여액을 진공 증류를 이용하여 농축시켜 오일상 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 얻었다. 생성물 오일 약 49 L (53 ㎏)(95% 수율로 추정됨)을 모았다. 오일을 다음 단계에 즉시 사용하기 위해 반응기에 두었다.
단계 D. 4-옥소-3-(페닐메틸)-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르
4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르 (제조예 5, 단계 C에 따라 제조됨, 53 ㎏, 49 L, 1.0 당량)을 함유하는 질소 퍼지된 용기를 테트라히드로푸란 (THF, 536 L) 및 탄산 칼륨 (72 ㎏, 2.5 당량)으로 채웠다. 슬러리를 10 내지 15분에 걸쳐 벤질 브로마이드 (36.0 ㎏, 1.01 당량)로 처리하였다. 반응이 완결될 때 까지 (일반적으로 12 내지 18시간) 반응 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고, 여과시켜 염을 제거하고 여과 케이크를 THF (134 L)로 세척하였다. THF를 부분 진공 증류에 의해 혼합물로부터 제거하고 헵탄 (402 L)으로 대체하였다. 형성된 슬러리를 -5 내지 5 ℃로 냉각시키고 약 1시간 동안 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 모으고, 0 내지 10 ℃로 냉각된 헵탄 (57 L)로 세척하고 45 내지 55 ℃에서 진공 건조시켜 4-옥소-3-(페닐메틸)-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르 50.1 ㎏ (69.2 % 수율)을 얻었다. HPLC 분석 결과는 약 12분에서 99.2%의 생성물 피이크를 나타내었다. HPLC 조건: 인터실 (Intersil) C-8 컬럼, 4.6x150 ㎜; 이동상: 50% 아세토니트릴/물; 수성상: 1L 물, 3 mL 트리에틸아민 및 1 mL H3PO4(pH 6.5에서); 유량 1.0 mL/분; 210 ㎚에서 UV에 의해 측정됨.
단계 E. 2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-2-메틸-3-옥소-3a-(페닐메틸)-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르
메틸히드라진은 고독성이고, 발암제이며, 가연성이고 잠재적으로 폭발성이다. 그것은 극히 주의깊게 취급되어야 한다. 취급 중에는 유출 키트, 건조제, 액체 팩 및 소화제를 갖고 있어야 한다. 공기 호스는 임의의 사고 현장을 탈출하기에 충분히 길어야 한다. 메틸히드라진은 금속 산화물과 반응할 수 있기 때문에, 반응을 개시하기 전에 금속 표면이 노출되지 않았는지 반응 용기를 점검하였다. 투명한 유리 내장, 질소 퍼지된 용기에서 4-옥소-3-(페닐메틸)-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르 (제조예 5, 단계 D에 따라 제조됨, 50.1 ㎏, 1.0 당량)를 15 내지 20 ℃에서 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE, 208 L)에 용해시켜 용액을 형성하였다. 반응 용액에 메틸히드라진 (7.6 ㎏, 1.15 당량)을 넣었다. 약 30분 동안 교반시킨 후에, 아세트산 (13.0 ㎏, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도 (53 내지 57 ℃)로 서서히 가열하고 환류하에 15 내지 20시간 동안 두었다. 반응을 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5 내지 10 ℃로냉각시키고 물 중의 10% 중탄산 나트륨 용액 (175 L)으로 서서히 채웠다. 이상 혼합물을 분리하고 유기층을 물 (175 L) 및 염화 나트륨 포화 용액 (175 L)으로 순차적으로 세척하였다. 수성 세척층을 합하고 표백 용액으로 처리하여 폐기 전에 임의의 잔류 메틸히드라진을 중화시켜야 한다. 유기 용액을 부분 진공 하에 130 내지 170 L의 부피로 농축시켰다. 헵탄 (174 L)을 혼합물에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 5 내지 10 ℃의 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 분리하고, 냉각 MTBE (34 L)로 세척하고 35 내지 45 ℃의 온도에서 진공 하에 건조시켜 2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-2-메틸-3-옥소-3a-(페닐메틸)-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 47.1 ㎏ (95.1% 수율)을 얻었다. HPLC 분석 결과는 약 5분에서 99.1%의 생성물 피이크를 나타내었다. HPLC 조건: 인터실 C-8 컬럼, 4.6x150 ㎜; 이동상: 50% 아세토니트릴/물; 수성상: 1L 물, 3 mL 트리에틸아민 및 1 mL H3PO4(pH 6.5에서); 유량 1.0 mL/분; 205 ㎚에서 UV에 의해 측정됨.
단계 F. (3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온, (2R,3R)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1)
중간체 유리 아민이 용액 중에서 분리된 고상물로서 에피머화됨을 관찰하였다. 그러므로, 동적 분해 단계는 탈보호 단계 직후에 완결되었다. 투명한 질소 퍼지된 반응기에 염화 메틸렌 (471 L) 및 2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-2-메틸-3-옥소-3a-(페닐메틸)-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (제조예 5, 단계 E, 47.0 ㎏, 1.0 당량)를 넣었다. 혼합물을 교반시키고 -5 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산 (117 ㎏, 7.5 당량)을 서서히 넣었다. 반응 혼합물을 20 내지 30 ℃의 온도로 가온하고 12 내지 15시간 동안 교반시켰다. 5 내지 15 ℃의 온도에서 10% 탄산 나트륨 수용액 (486 L, 0.5 당량)을 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 염화 메틸렌 (19 L)으로 추출하였다.
아세톤 (456 L), 물 (56.4 L) 및 L-타르타르산 (22.6 ㎏, 1.1 당량)의 혼합물을 제2 반응기에서 제조하였다. 타르타르산 혼합물을 20 내지 25 ℃의 온도에서 유기층과 합하였다. 형성된 슬러리를 35 내지 45 ℃의 온도로 가열하고 8 내지 18시간 동안 (밤새) 교반시켰다. 반응이 완결된 것으로 판단되었을 때, 슬러리를 냉각시키고 0 내지 10 ℃의 온도에서 3 내지 4시간 동안 과립화하고 여과시켰다. 생성물 케이크를 아세톤 (40 L) 및 물 (4.5 L)의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 약하게만 가열하여 진공 하에 건조시켰다 (실제로 적용된다면, 아세톤의 증발 결과 냉각됨). (3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온, (2R,3R)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:1) 37.7 ㎏ (70.1% 수율)을 얻었다.
본 발명에서는, 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 커플링시켜 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법에서, 타르타르산의 유기 아민염을 제거하기 위한 여과 단계에서 통상적으로 행해지던 극저온 여과를 피함으로써 방법을 더욱 간소화하고 화학적 및 광학적 수율을 개선시킬 수 있다.

Claims (7)

  1. a) 4-옥소-피페리딘카르복실산 메틸 에스테르 염산염을 이소프로필 에테르 중의 디-t-부틸-디카르보네이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 형성하고;
    b) 상기 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 테르라히드로푸란 중의 벤질 브로마이드 및 탄산 칼륨과 반응시켜 4-옥소-(페닐메틸)-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 형성하고;
    c) 상기 4-옥소-(페닐메틸)-1,3-피페리딘디카르복실산 1-(1-디메틸에틸) 3-메틸 에스테르를 아세트산 및 메틸-t-부틸 에테르 중의 메틸히드라진과 반응시켜 2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3-옥소-3a-(페닐메틸)-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 형성하고,
    d) 상기 2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3-옥소-3a-(페닐메틸)-5H-피라졸 로[4,3-c]피리딘-5-카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 (3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온을 형성하고,
    e) 상기 (3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-3-온을 아세톤 및 물 중의 L-타르타르산과 반응시켜 하기 화학식 20의 L-타르트레이트염을 형성하는
    일련의 단계를 포함하는, 화학식 20의 L-타르트레이트염의 제조 방법.
    <화학식 20>
  2. 제1항에 있어서, 상기 (3aR)-2,3a,4,5,6,7-헥사히드로-2-메틸-3a-(페닐메틸)-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온을 분리하지 않고 상기 L-타르타르산에 첨가하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 20의 L-타르트레이트염을 상기 아세톤 및 물 용액으로부터 결정화시키는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 20의 L-타르트레이트염을 이수화물로서 분리하는 방법.
  5. 하기 화학식 20의 화합물의 이수화물의 다형체.
    <화학식 20>
  6. 제5항에 있어서, 표 2에 기재된 원자 좌표 및 동가 등방성 변위 계수를 갖는 다형체.
  7. 제5항에 있어서, 도 1에 따른 X-선 결정 구조를 갖는 다형체.
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