ES2283055T3 - Derivados dipeptidos como secretagogos de la hormona de crecimiento. - Google Patents
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Abstract
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que los sustituyentes son tal y como se han definido en la memoria, que son secretogogos de la hormona del crecimiento y que aumentan el nivel de la hormona del crecimiento endógena. Los compuestos de esta invención se utilizan para el tratamiento y prevención de la osteoporosis y/o fragilidad, insuficiencia cardiaca congestiva, fragilidad asociada con el envejecimiento, obesidad, acelerando la reparación de las fracturas óseas, atenuando la respuesta catabólica de las proteínas después de una operación importante, reduciendo la caquexia y la pérdida proteica debida a enfermedades crónicas, acelerando la curación de heridas o acelerando la recuperación de pacientes quemados o pacientes que se han sometido a una operación quirúrgica importante; mejorando la fuerza muscular, movilidad, mantenimiento del espesor cutáneo, la homeostasis metabólica o la homeostasis renal. Los compuestos de la presente invención se utilizan también para tratar la osteoporosis y/o fragilidad cuando se utilizan combinados con: un compuesto bisfosfonato como alendronato; estrógeno, premarina y opcionalmente progesterona; un agonista o antagonista de estrógenos o calcitonina, y composiciones farmacéuticas que se utilizan para ello. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que se utilizan para aumentar la producción endógena o liberar la hormona del crecimiento en humanos u otro animal, que comprende una cantidad eficaz de un composición de la presente invención y un secretagogo de la hormona del crecimiento seleccionado entre GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, growth hormone releasing factor (GRF), IGF-1, IGF-2 o B-HT920. La invención se refiere también a intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I).
Description
Derivados dipéptidos como secretágogos de la
hormona del crecimiento.
Esta invención se refiere a compuestos
dipeptídicos que son secretágogos de la hormona del crecimiento y
que son útiles para el tratamiento y prevención de la osteoporosis
y/o fragilidad.
La hormona del crecimiento (GH), que se segrega
por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los
tejidos del cuerpo que son capaces de crecer. Además, se sabe que la
hormona del crecimiento tiene los siguientes efectos básicos sobre
los procesos metabólicos del cuerpo:
- 1.
- Aumento de la velocidad de síntesis de proteínas en sustancialmente todas las células del cuerpo;
- 2.
- Reducción de la proporción de utilización de carbohidratos en las células del cuerpo; y
- 3.
- Aumento de la movilización de ácidos grasos libres y del uso de ácidos grasos para obtener energía.
La deficiencia en la hormona del crecimiento
produce una diversidad de trastornos médicos. En niños, provoca el
enanismo. En adultos, las consecuencias de una deficiencia adquirida
de GH incluyen una gran reducción de la masa magra corporal y un
aumento conjunto de la grasa corporal total, particularmente en la
región troncal. La reducción de la masa muscular esquelética y
cardíaca y de la fuerza muscular conduce a una reducción
significativa de la capacidad de ejercicio. También se reduce la
densidad del hueso. Se ha demostrado que la administración de
hormona del crecimiento exógena revierte muchos de los cambios
metabólicos. Las ventajas adicionales de la terapia han incluido la
reducción del colesterol LDL y la mejoría del estado
psicológico.
En los casos en los que se deseaban mayores
niveles de hormona del crecimiento, el problema se solucionaba
generalmente proporcionando hormona del crecimiento exógena o
administrando un agente que estimulaba la producción y/o liberación
de la hormona del crecimiento. En cualquier caso, la naturaleza
peptídica del compuesto obligaba a que se administrara mediante
inyección. Inicialmente, la fuente de hormona del crecimiento era la
extracción de las glándulas pituitarias de cadáveres. Esto hacía
que el producto fuera caro y existía el riesgo de que pudiera
transmitirse una enfermedad asociada con la fuente de la glándula
pituitaria al receptor de la hormona del crecimiento (por ejemplo,
la enfermedad de Jacob-Creutzfeld). Recientemente,
se ha podido conseguir una hormona del crecimiento recombinante, la
cual, aunque ya no conlleva ningún riesgo de transmisión de
enfermedades, aún es un producto muy caro que tiene que
administrarse mediante inyección o pulverización nasal.
La mayoría de las deficiencias de GH están
provocadas por defectos en la liberación de GH, no por defectos
importantes en la síntesis de GH en la pituitaria. Por lo tanto, una
estrategia alternativa para normalizar los niveles de GH en suero
es mediante la estimulación de su liberación desde los somatótrofos.
El aumento de la secreción de GH puede conseguirse mediante la
estimulación o inhibición de diversos sistemas neurotransmisores en
el cerebro y en el hipotálamo. Como resultado, se está persiguiendo
el desarrollo de agentes sintéticos de liberación de la hormona del
crecimiento, para estimular la secreción de GH desde la pituitaria,
y esto puede tener varias ventajas con respecto a una terapia de
sustitución de GH cara e inconveniente. Mediante la actuación a lo
largo de las vías reguladoras fisiológicas, los agentes más
deseables podrían estimular la secreción pulsátil de GH y podrían
evitarse los niveles excesivos de GH que se han asociado con los
efectos secundarios indeseables de la administración exógena de GH,
en virtud de los ciclos de retroalimentación negativa, que
permanecen intactos.
Los estimuladores fisiológicos y farmacológicos
de la secreción de GH, que incluyen arginina,
L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA), glucagón, vasopresina e insulina, inducían
hipoglucemias, así como ciertas actividades tales como el sueño y
el ejercicio, provocan indirectamente la liberación de la hormona
del crecimiento desde la pituitaria mediante la actuación de alguna
forma sobre el hipotálamo, quizás o bien disminuyendo la secreción
de somatostatina o aumentando la secreción del secretágogo conocido
como factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF) o
aumentando la secreción de una hormona desconocida que estimula la
liberación de la hormona de crecimiento endógena, o por medio de
todos estos mecanismos.
La obesidad es un factor de riesgo importante
para la diabetes y una gran fracción de los pacientes con NIDDM son
obesos. Las dos afecciones se caracterizan por altos niveles de
insulina circulante y niveles reducidos de GH. Se ha demostrado que
el tratamiento con GH de adultos con deficiencia de GH (Jorgensen
J.O.L., et al., Lancet 1:1221 (1989)), de mujeres obesas
(Richelsen, B., et al., Am. J. Physiol., 266:E211 (1994)) y
de hombres de edad avanzada (Rudman, D., et al, Horm. Res.,
36 (Supl. 1):73 (1991)) produce aumentos de la masa magra corporal,
de la masa hepática y de la masa muscular, al mismo tiempo que
reduce la masa grasa. Así pues, la terapia con GH para la obesidad
podría parecer atractiva excepto por los efectos diabetogénicos de
la GH.
Una alternativa a la administración exógena de
GH es una terapia que estimula la secreción de la GH endógena. Se
ha demostrado que en los pacientes con deficiencia de GH que tienen
la pituitaria intacta y en las personas de edad avanzada, está
presente una reserva sustancial de GH en la pituitaria, de forma que
los bajos niveles de GH en suero se deben a una hiposecreción.
En varios cuadros clínicos (obesidad,
envejecimiento, supresión de glucocorticoides), la hiposecreción de
GH es relativamente resistente a la estimulación por GHRH (Gertz
B.J., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 79:745 (1994);
Arvat, E., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 79:1440
(1994); Maccario, M., et al., Metabolism, 44:134 (1995)). En
contraste, la administración de una GHRP o la administración
combinada de GHRH y una GHRP en estos pacientes, puede provocar una
gran respuesta de GH (Aloi, J.A., et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab., 79:943; (1994)). Los estudios de dosis únicas
de GHRP han demostrado la ausencia de un efecto agudo sobre los
niveles circulantes de insulina o de glucosa. Generalmente, la
insulina y la glucosa no se han controlado en los estudios crónicos
excepto para documentar la ausencia de cambios desfavorables (Jacks,
T., et al., J Endocrinol. 143:399 (1993)).
Antes de la presente invención, no se ha
explorado específicamente el uso de GHRP o de miméticos de GHRP para
mejorar el control glucémico. El método para tratar la resistencia
a la insulina en un mamífero, que comprende la administración de un
compuesto de Fórmula I de esta invención, preferiblemente se pone en
práctica en pacientes que tienen un eje funcional
hipotálamo-pituitaria capaz de responder con la
secreción de GH ante GHRP y que tienen células beta pancreáticas
capaces de segregar insulina.
Se han desarrollado otros compuestos que
estimulan la liberación de la hormona del crecimiento endógena,
tales como compuestos peptídicos análogos relacionados con GRF o
los péptidos de la Patente de los Estados Unidos No. 4.411.890.
Estos péptidos, aunque son considerablemente más pequeños que las
hormonas del crecimiento, son susceptibles a diversas proteasas.
Como ocurre con la mayoría de los péptidos, su potencial para la
biodisponibilidad oral es bajo.
El documento WO 94/13696 se refiere a ciertas
espiropiperidinas y homólogos que promueven la liberación de la
hormona del crecimiento. Los compuestos preferidos descritos en este
documento tienen la estructura general mostrada más adelante.
El documento WO 94/11012 se refiere a ciertos
dipéptidos que estimulan la liberación de la hormona del
crecimiento. Estos dipéptidos tienen la estructura general
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L
es
Se indica que los compuestos del documento WO
94/11012 y WO 94/13696 son útiles en el tratamiento de la
osteoporosis, en combinación con la hormona paratiroidea o con un
bisfosfonato.
La publicación PCT WO 97/09060 describe el uso
de la hormona de liberación de la hormona del crecimiento o un
análogo funcional de la misma, en el tratamiento de la resistencia a
la insulina en mamíferos.
La publicación PCT WO 95/13069 describe ciertos
compuestos de piperidina, pirrolidina y
hexahidro-1H-azepina que se dice
que promueven la liberación de la hormona de crecimiento en seres
humanos y mamíferos.
Esta invención proporciona compuestos de la
fórmula:
o una mezcla estereoisomérica de
los mismos, uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla o
isómero,
en la que
HET es un radical heterocíclico seleccionado
entre el grupo constituido por
d es 0, 1 ó
2;
e es 1 ó 2;
A es un radical divalente, en el cual el lado
izquierdo del radical, según se muestra más adelante, está conectado
a C'' y el lado derecho del radical, según se muestra más adelante,
está conectado a C', seleccionado entre el grupo constituido
por
-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-O-C(O)-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)-O-,
-C(O)-NR^{2}-C(O)-,
-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-,
-C(O)-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-,
-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-S(O)_{2}-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-,
-NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-O-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-N=C(R^{11})-NR^{2}-,
-C(O)-NR^{2}-C(R^{11})=N-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(R^{11})=N-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-N(R^{12})-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-,
-N=C(R^{11})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-,
-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-,
-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-
y
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-;
Q es un enlace covalente o CH_{2};
W es CH o N;
X es CR^{9}R^{10}, C=CH_{2} o C=O;
Y es CR^{9}R^{10}, O o NR^{2};
Z es C=O, C=S o S(O)_{2};
G^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi, nitro,
amino, ciano, fenilo, carboxilo, -CONH_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más
halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o
mas halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
-alquil(C_{1}-C_{4})tio, fenoxi,
-COO-alquilo(C_{1}-C_{4}),
N,N-dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
-alquenilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o
más halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
-alquinilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más
halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos
alquilo(C_{1}-C_{4}), uno o más
halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
-alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo
o
dialquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo;
cada uno de G^{2} y G^{3} se selecciona,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, halo,
hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos
halo, y -alcoxi(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos
halo;
R^{1} es hidrógeno, -CN,
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OX^{6},
-(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6},
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-alquilo(C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1}
o
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
grupos alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo, o
1, 2 ó 3 grupos fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m},
-C(O)NX^{6}, -CH=CH-, -C\equivC-,
N(X^{6})C(O)-,
-C(O)NX^{6}-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- u
-OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y
(CH_{2})_{t}, en la definición de R^{1}, está opcional
e independientemente sustituido con grupos hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo,
1, 2 ó 3 grupos fluoro, o 1 ó 2 grupos
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{1A} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, F, Cl, Br, I,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{3}),
piridilalquilo(C_{1}-C_{3}),
tiazolilalquilo(C_{1}-C_{3}) y
tienilalquilo(C_{1}-C_{3}), con la
condición de que R^{1A} no sea F, Cl, Br o I cuando hay un
heteroátomo próximo a C'';
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-alquil(C_{1}-C_{4})-A^{1}
o A^{1};
en los cuales los grupos alquilo y los grupos
cicloalquilo en la definición de R^{2} están sustituidos
opcionalmente con hidroxi, -C(O)OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})(X^{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1,
2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}),
-alquil(C_{1}-C_{6})-A^{1},
-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5})-A^{1}
y
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil(C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo, en la
definición de R^{3}, están opcionalmente sustituidos con
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos halo
seleccionados independientemente, o 1, 2 ó 3 grupos
-OX^{3} seleccionados independientemente;
X' es O, S(O)_{m},
-N(X^{2})C(O)-,
-C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-,
-N(X^{2})C(O)O-,
OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R^{4}
tomado conjuntamente con R^{3} y el átomo de carbono al que están
unidos, forma cicloalquilo(C_{5}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), un anillo
de 4 a 8 eslabones parcial o totalmente saturado, que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de
anillo bicíclico que consta de un anillo parcial o totalmente
saturado de 5 ó 6 eslabones, condensado con un anillo parcialmente
saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado de 5 ó 6
eslabones, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), o X^{4} tomado
conjuntamente con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que está unido
X^{4} y el átomo de carbono al que está unido R^{4}, forman un
anillo de cinco a siete eslabones;
R^{6} es un enlace o es
donde cada uno de a y b es,
independientemente, 0, 1, 2 ó
3;
cada uno de X^{5} y X^{5a} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
CF_{3}, A^{1}, y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente
sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo
constituido por A^{1}, OX^{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{2},
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-N(X^{2})(X^{2}) y
-C(O)N(X^{2})(X^{2}); o el carbono que
lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos enlaces alquileno con el
átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, donde cada enlace
alquileno contiene de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de
que cuando se forma un enlace alquileno, entonces sólo uno de
X^{5} o X^{5a} está sobre el átomo de carbono y sólo uno de
R^{7} o R^{8} está sobre el átomo de nitrógeno, y con la
condición adicional de que cuando se forman dos enlaces alquileno,
entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de
carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de
nitrógeno;
nitrógeno;
o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo
de carbono al que están unidos y forman un anillo parcial o
totalmente saturado de 3 a 7 eslabones, o un anillo parcial o
totalmente saturado de 4 a 8 eslabones, que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo
de carbono al que están unidos y forman un sistema de anillo
bicíclico que consta de un anillo parcial o totalmente saturado de 5
a 6 eslabones, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo parcial o
totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 eslabones, que
tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre
y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o
N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son
0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
cada uno de R^{7} y R^{8} es,
independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
en el cual el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de R^{7} y R^{8} está opcional e
independientemente sustituido con A^{1},
-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
-O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{10}),
ó 1 a 3 grupos alcoxi(C_{1}-C_{6});
o
R^{7} y R^{8} pueden tomarse conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
en el cual L es C(X^{2})(X^{2}),
S(O)_{m} o N(X^{2});
cada uno de R^{9} y R^{10} se selecciona,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno,
fluoro, hidroxi y alquilo(C_{1}-C_{5})
opcional e independientemente sustituido con 1-5
grupos halo;
R^{11} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}) y
fenilo opcionalmente sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}),
halo y alcoxi(C_{1}-C_{5});
R^{12} se selecciona entre el grupo
constituido por
alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo,
alcanoílo(C_{1}-C_{5}) y
alquilo(C_{1}-C_{5}), en los cuales la
parte alquilo está opcionalmente sustituida independientemente con
1-5 grupos halo;
A^{1}, cada vez que aparece, se selecciona
independiente y opcionalmente entre el grupo constituido por
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 4 a
8 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo bicíclico que
consta de un anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o
totalmente saturado de 5 ó 6 eslabones, que tiene opcionalmente de 1
a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó
6 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1}, cada vez que aparece, está opcional e
independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en los dos
anillos, cuando A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta
tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I,
OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-C(O)OX^{6}, oxo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano,
bencilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1H-tetrazol-5-ilo,
fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi,
-N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})C(O)(X^{6}),
-S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo,
-N(X^{6})S
(O)_{2}X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
(O)_{2}X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
en los cuales X^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido definido para X^{11} está opcional e independientemente
sustituido con fenilo, fenoxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6});
\newpage
X^{12} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo,
imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando
X^{12} no es hidrógeno, el grupo X^{12} está opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se toman conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O,
S(O)_{m} o N(X^{2});
r, cada vez que aparece, es independientemente
1, 2 ó 3;
X^{2}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido o cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido, donde el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido de la definición de X^{2}, están
opcional e independientemente sustituidos con
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1 a 5 grupos halo o
1-3 grupos OX^{3};
X^{3}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
X^{6}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6})
halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado,
donde el alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido y el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido en la definición de X^{6} están opcional e
independientemente mono- o di-sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster carboxilato de
alquilo(C_{1}-C_{4}) o
1H-tetrazol-5-ilo; o
cuando hay dos grupos X^{6} sobre un átomo y los dos grupos
X^{6} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) pueden estar
opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los
dos grupos X^{6}, pueden formar un anillo de 4 a 9 eslabones que
opcionalmente tiene oxígeno, azufre o NX^{7} como eslabón del
anillo;
X^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hidroxi;
m, cada vez que aparece, es independientemente
0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno
cuando están unidos a C(O) o a S(O)_{2} en la
forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12},
S(O)_{2}X^{6} o S(O)_{2}X^{12};
y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es
N(X^{2}) y cada r de la definición
-(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-
es independientemente 2 ó 3.
En lo sucesivo en la presente, la palabra
"compuestos" incluye una mezcla estereoisómerica de los mismos,
una mezcla o uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o un profármaco de tales compuestos, mezcla
o isómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de
la mezcla de compuestos, isómero o profármaco, a menos que se
indique otra cosa de una forma más específica.
Un grupo preferido de los compuestos anteriores,
denominado compuesto del Grupo A, son los compuestos de fórmula I
en la que
R^{4} es hidrógeno o metilo; X^{4} es
hidrógeno;
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z^{1} es un enlace y a es 0
ó 1; cada uno de X^{5} y X^{5a} se selecciona,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno,
CF_{3}, fenilo y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente
sustituido;
en los cuales el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está
opcionalmente sustituido con OX^{2} o A^{1};
en el cual A^{1} en la definición de X^{5} y
X^{5a} es imidazolilo, fenilo, indolilo,
p-hidroxifenilo,
cicloalquilo(C_{5}-C_{7}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-N(X^{2})(X^{2}) o
-C(O)N(X^{2})(X^{2});
R^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3});
o X^{5} y R^{7} se toman conjuntamente y
forman un enlace alquileno(C_{1}-C_{5});
y
R^{8} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con uno o dos grupos hidroxi.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo A, denominado Grupo B, son los compuestos
del Grupo A en los que b es O; cada uno de X^{5} y X^{5a} se
selecciona, independientemente, entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) e
hidroxialquilo(C_{1}-C_{3}); y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
1-indolil-CH_{2}-,
2-indolil-CH_{2}-,
3-indolil-CH_{2}-,
1-naftil-CH_{2}-,
2-naftil-CH_{2}-,
1-benzoimidazolil-CH_{2}-,
2-benzoimidazolil-CH_{2}-,
fenilalquilo(C_{1}-C_{4}),
2-piridilalquilo(C_{1}-C_{4}),
3-piridil-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
4-piridilalquilo(C_{1}-C_{4})-,
fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-,
tienilalquilo(C_{1}-C_{4})-,
fenil-alquilo(C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-,
fenil-CH_{2}-O-fenil-CH_{2}-,
fenil-O-CH_{2}-CH_{2}-
y 3-benzotienil-CH_{2}-;
en los cuales la(s) parte(s) arilo
de los grupos definidos para R^{3} están, cada una, opcionalmente
sustituidas con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado
independientemente cada sustituyente entre el grupo constituido por
metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y
CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre el
Grupo B de compuestos, denominado Grupo C, son los compuestos del
grupo B en los que
R^{4} es hidrógeno; a es O;
cada uno de X^{5} y X^{5a} se selecciona,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno,
metilo o hidroximetilo, con la condición de que cuando X^{5} es
hidrógeno, entonces X^{5a} no es hidrógeno;
cada uno de R^{7} y R^{8} es hidrógeno;
y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
1-naftil-CH_{2}-,
2-naftil-CH_{2}-,
fenilalquilo(C_{1}-C_{4})-,
2-piridilalquilo(C_{1}-C_{4})-, 3-piridilalquilo(C_{1}-C_{4})-, 4-piridilalquilo(C_{1}-C_{4})-, fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-, tienilalquilo(C_{2}-C_{4})-, fenilalquilo(C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-, 3-benzotienil-CH_{2}-, tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-, tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-, piridil-CH_{2}-O-CH_{2}- y fenil-O-CH_{2}-CH_{2}-;
2-piridilalquilo(C_{1}-C_{4})-, 3-piridilalquilo(C_{1}-C_{4})-, 4-piridilalquilo(C_{1}-C_{4})-, fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-, tienilalquilo(C_{2}-C_{4})-, fenilalquilo(C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-, 3-benzotienil-CH_{2}-, tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-, tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-, piridil-CH_{2}-O-CH_{2}- y fenil-O-CH_{2}-CH_{2}-;
en los cuales la(s) parte(s) arilo
de los grupos definidos para R^{3} están sustituidas, cada una,
opcionalmente con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado
cada sustituyente independientemente entre el grupo constituido por
metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y
CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo C, denominado Grupo D, son los compuestos
del Grupo C en los que R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1}, en la definición de R^{1}, es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo de la
definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1 a 3 átomos de
fluoro; q es 1 ó 2; t es 1 ó 2;
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}- o
3-indolil-CH_{2}-;
en el cual el átomo de carbono que lleva el
sustituyente R^{3} tiene la configuración (R);
en los cuales la parte arilo de los grupos
definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado independientemente cada
sustituyente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
cada uno de X^{5} y X^{6} es metilo.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo D, denominado Grupo E, son los compuestos
del Grupo D en los que HET es
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo E, denominado Grupo F, son los compuestos
del Grupo E en los que
Z es S(O)_{2}; Q es un enlace
covalente; X es CH_{2}; e
Y es CH_{2} o NR^{2};
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
de la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1,
2 ó 3 grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo F, denominado Grupo G, son los compuestos
del Grupo F en los que Y es CH_{2}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo G, denominado Grupo H, son los compuestos
del Grupo G en los que R^{1} es CH_{2}-A^{1},
en el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
Un compuesto preferido del Grupo H es la mezcla
diastereomérica 3a(R,S),1(R), el diastereómero
3a(R),1(R) o el diastereómero
3a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(3a-bencil-1,1-dioxo-hexahidro-1-tia-5,7a-diaza-inden-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo E, denominado Grupo I, son los compuestos
del Grupo E en los que Z es C=O; Q es un enlace covalente; X es
CH_{2}; e Y es NR^{2};
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquil(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
de la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1, 2
ó 3 grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo I, denominado Grupo J, son los compuestos
del Grupo I en los que R^{1} es -CH_{2}-A^{1},
en el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y R^{3} se
selecciona entre el grupo constituido por
3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en el cual la parte arilo de los grupos definidos para R^{3} está
opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando cada
sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}.
Un compuesto preferido del Grupo J es la mezcla
diastereomérica 8a(R,S),1(R), el diastereómero
8a(R),1(R) o el diastereómero
8a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(8a-bencil-2-metil-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo E, denominado Grupo K, son los compuestos
del Grupo E en los que Z es C=O, Q es un enlace covalente; X es
CH_{2}; e Y es O.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo K, denominado Grupo L, son los compuestos
del Grupo K en los que R^{1} es -CH_{2}-A^{1},
en el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en el cual la parte arilo de los grupos definidos para R^{3} está
opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando cada
sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo L, denominado Grupo M, son aquellos en los
que el compuesto es la mezcla diastereomérica
8a(R,S),1(R), el diastereómero
8a(R),1(R) o el diastereómero
8a(S),1(R) del compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por
2-amino-N-[2-(8a-bencil-3-oxo-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-pro-
pionamida,
pionamida,
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(3-oxo-8a-tiazol-4-ilmetil-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il)-etil]-2-metil-propionamida
y
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(3-oxo-8a-piridin-3-ilmetil-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il)-etil]-2-
metil-propionamida.
metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo E, denominado Grupo N, son los compuestos
del Grupo E en los que Z es C=O o S(O)_{2}; Q es un
enlace covalente; X es C=0 e Y es NR^{2};
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
de la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1, 2
ó 3 grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo N, denominado Grupo O, son los compuestos
del Grupo N en los que Z es C=O; R^{1} es
-CH_{2}-A^{1}, en la cual A^{1} en la
definición de R^{1} es fenilo o piridilo, en la cual dicho fenilo
o piridilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
y
y
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
3-indolil-CH_{2}- o
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2},
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo O, denominado Grupo P, son los compuestos
del Grupo O en los que R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}), en el cual el grupo
alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3
grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo P, denominado Grupo Q, son los compuestos
del Grupo P en los que R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
o fenil-(CH_{2})_{3}-, en los cuales el fenilo de la
definición de R^{3} está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por metilendioxi, F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo Q, denominado Grupo R, son los compuestos
del Grupo Q en los que R^{1} es -CH_{2}-A^{1},
en el cual A^{1} es fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, opcionalmente sustituido con uno a tres
grupos fluoro o 1-3 grupos cloro;
R^{2} es metilo o etilo, en el cual el grupo
etilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
fluoro; y
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en el cual el fenilo está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos fluoro, 1-3 grupos cloro
o 1-2 grupos CF_{3}.
Un compuesto preferido del Grupo R es la mezcla
diastereomérica 1(R),8a(R,S), el diastereómero
1(R),8a(R) o el diastereómero
1(R),8a(S) de
2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-piridin-3-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo R, denominado Grupo S, son los compuestos
del Grupo R en los que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
1-2 grupos cloro o 1-2 grupos
fluoro;
R^{2} es metilo o -CH_{2}CF_{3}; y
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos fluoro,
1-3 grupos cloro o 1-2 grupos
CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo S, denominado Grupo T, son los compuestos
del Grupo S en los cuales el compuesto se selecciona entre el grupo
constituido por
2-amino-N-[2-(8a-(R,S)-bencil-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1-(R)-benciloximetil-2-
oxo-etil]-2-metil-propionamida,
oxo-etil]-2-metil-propionamida,
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[8a(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pira-
zin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida y
zin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida y
2-amino-N-{2-[8a-(R,S)-bencil-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-1-(R)-
benciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
benciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos particularmente preferidos del
Grupo T los siguientes:
2-amino-N-[2-(8a-(R)-bencil-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1-(R)-benciloximetil-2-
oxo-etil]-2-metil-propionamida;
oxo-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-[2-(8a-(S)-bencil-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1-(R)-benciloximetil-2-
oxo-etil]-2-metil-propionamida;
oxo-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[8a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[8a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{2-[8a-(R)-bencil-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-1-(R)-ben-
ciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida; y
ciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida; y
2-amino-N-{2-[8a-(S)-bencil-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-1-(R)-ben-
ciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
ciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo R, denominado Grupo U, son los compuestos
del Grupo R en los que R^{1} es -CH_{2}-A^{1},
en el cual A^{1} es 2-piridilo opcionalmente
sustituido con 1-2 grupos cloro;
R^{2} es metilo o -CH_{2}CF_{3}-; y
R^{3} es
fenilo-CH_{2}-O-CH_{2}-,
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos fluoro,
1-3 grupos cloro o 1-2 grupos
CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo U, denominado Grupo V, son los compuestos
del Grupo U en los que el compuesto es
2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-1,3-dioxo-8a(R,S)-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]pira-
zin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
zin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida,
2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida,
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida,
2-amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluorometil-benciloximetil)-etil]-2-metil-propionamida
o
2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos particularmente preferidos del
Grupo V de compuestos los siguientes:
2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-(R)-2-(2-trifluorometil-benciloximetil)-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluorometil-benciloximetil)-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahi-
dro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida; y
dro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida; y
2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahi-
dro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il}-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
dro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il}-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo E, denominado Grupo W, son los compuestos
del Grupo E en los que
Z es C=O; Q es un enlace covalente; X es C=O; e
Y es CH_{2}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo W, denominado Grupo X, son los compuestos
del Grupo W en los que R^{1} es -CH_{2}-A^{1},
en el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por
fluoro, cloro, metilo, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
y R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por
3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estado
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}.
Un compuesto preferido del grupo X es la mezcla
diastereomérica 1(R),8a(R,S), el diastereómero
1(R),8a(R) o el diastereómero
1(R),8a(S) de
2-amino-N-{1-benciloximetil-2-[8a-(4-fluoro-bencil)-6,8-dioxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo D, denominado Grupo Y, son los compuestos
del grupo D en los que HET es
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo Y, denominado Grupo Z, son los compuestos
del Grupo Y en los que
W es N; d es 1; e es 0 ó 1.
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquilo-(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
de la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1,
2 ó 3 grupos fluoro;
G^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi,
-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con uno a tres grupo halo, o
-alcoxi(C_{1}-C_{2})
opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos
halo;
G^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi,
-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcional e
independientemente sustituido con uno a tres grupos halo, o
-alcoxi(C_{1}-C_{2}) opcional e
independientemente sustituido con uno a tres grupos halo; y
G^{3} es hidrógeno.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo Z, denominado grupo AA, son los compuestos
del Grupo Z en los que
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}; y
cada uno de G^{1}, G^{2} y G^{3} es,
independientemente, hidrógeno, Cl o F.
Un compuesto preferido del Grupo AA es
2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-2-(9-oxo-1,2,4a,9-tetrahidro-4H-3,9a-diaza-fluoren-3-il)-etil]-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo C, denominado Grupo AB, son los compuestos
del Grupo C en los que HET es
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AB, denominado Grupo AC, son los compuestos
del Grupo AB en los que
cada uno de X^{5} y X^{5a} es metilo; d es
1; e es 1;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1}, en la definición de R^{1}, es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1}, están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1 a 3 grupos
fluoro; t es 1 ó 2; q es 1 ó 2; y
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la
definición de R^{2}, están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3
grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AC, denominado Grupo AD, son los compuestos
del Grupo AC en los que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro;
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y R^{3} se
selecciona entre el grupo constituido por
3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y
CF_{3}.
CF_{3}.
Un compuesto preferido del Grupo AD es
2-amino-N-[2-(2,3-dimetil-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo D, denominado Grupo AE, son los compuestos
del Grupo D en los que
HET es
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AE, denominado grupo AF, son los compuestos
del Grupo AE en los que
A es
-NR^{2}-C(O)-O-; d es 1; e
es 1;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1} en la definición de R^{1} es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1}, están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1-3
grupos fluoro;
t es 1 ó 2; q es 1 ó 2.
R^{1A} es hidrógeno o metilo; y
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}),
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
o
alquilo(C_{1}-_{2})-A^{1},
donde A^{1} en la definición de R^{2} es piridilo;
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con
1-3 grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AF, denominado Grupo AG, son los compuestos
del Grupo AF en los que R^{1} es
-CH_{2}-A^{1}-, en el cual A^{1} es fenilo,
piridilo o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}.
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}; y
R^{1A} es hidrógeno.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AG, denominado Grupo AH, son los compuestos
del Grupo AG en los que el compuesto es la mezcla diastereomérica
3a(R,S)-7a(R,S), el diastereómero
3a(R),7a(R), el diastereómero
3a(S),7a(S), el diastereómero
3a(R),7a(S) o el diastereómero
3a(S),7a(R) del compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por
3a-7a-2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-oxo-hexahidro-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-
metil-propionamida;
metil-propionamida;
3a-7a-2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(3-metil-2-oxo-3a-piridin-3-ilmetil-hexahidro-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
3a-7a-2-amino-N-[2-(3a-bencil-3-metil-2-oxo-hexahidro-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida
y
3a-7a-2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-oxo-2-(2-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-oxazolo[4,5-c]piridin-5-
il)-etil]-2-metil-propionamida.
il)-etil]-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AE, denominado el grupo AI, son los
compuestos del Grupo AE en los que
A es
-C(O)-NR^{2}-CH_{2}-,
-C(O)-O-CH_{2}-,
-C(O)-NR^{2}-C(O)-,
-CH_{2}-NR^{12}-CH_{2}- o
-C(O)-NR^{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
d es 1; e es 1;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1} en la definición de R^{1} es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1}, están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1-3
grupos fluoro;
t es 1 ó 2; q es 1 ó 2;
R^{1A} es hidrógeno o metilo; y
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}),
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con
1-3 grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AI, denominado Grupo AJ, son los compuestos
del grupo AI en los que R^{1} es
-CH_{2}-A^{1}, donde A^{1} es fenilo, piridilo
o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes,
estando seleccionado cada sustituyente independientemente entre el
grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H,
OCF_{3} y CF_{3};
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}; y
R^{1A} es hidrógeno.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AJ, denominado Grupo AK, son los compuestos
del Grupo AJ en los que el compuesto se selecciona entre el grupo
constituido por
2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-
metil-propionamida,
metil-propionamida,
la mezcla diastereomérica
3a(R,S),1(R), el diastereómero
3a(R),1(R) o el diastereómero 3a(S),1(R)
de
2-amino-N-[2-(3a-bencil-3-oxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
la mezcla diastereomérica 3a(R,S),1(R), el
diastereómero 3a(R),1(R) o el diastereómero
3a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(3a-bencil-3-oxo-hexahidro-furo[3,4-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
la mezcla diastereomérica
3a(R,S),1(R), el diastereómero
3a(R),1(R) o el diastereómero 3a(S),1(R)
de
N-[2-(2-acetil-3a-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-(1H-indol-2-ilmetil)-2-oxo-etil]-2-amino-2-metil-propionamida
y
la mezcla diastereomérica
8a(RS),1(R), el diastereómero 8a(R),1(R)
o el diastereómero 8a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(8a-bencil-7-metil-8-oxo-octahidro-[2,7]naftiridin-2-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AE, denominado Grupo AL, son los
compuestos del Grupo AE en los que
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1} en la definición de R^{1}, es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1}, están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1-3
grupos fluoro; t es 1; q es 1 ó 2;
R^{1A} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquil(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con
1-3 grupos fluoro;
d es 1; e es 1; y
R^{9} y R^{10} son cada uno hidrógeno.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AL, denominado Grupo AM, son los compuestos
del Grupo AL en los que R^{1} es
-CH_{2}-A^{1}-, donde A^{1} es fenilo,
piridilo o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estado
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}; y
R^{1A} es hidrógeno.
Otro grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo C, denominado Grupo AN, son los compuestos
del Grupo C en los que
HET es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es C=O o S(O)_{2}; Q es un
enlace covalente; X es C=O; Y es NR^{2};
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquil(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de
R^{2} están sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos fluoro;
R^{1} es hidrógeno; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
3-indolil-CH_{2}- y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AN, denominado Grupo AO, son los compuestos
del Grupo AN en los que Z es C=O; R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo AO, denominado Grupo AP, son los compuestos
del Grupo AO en los que R^{3} se selecciona entre el grupo
constituido por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}- y tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-, en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}- y tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-, en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
Un compuesto preferido del Grupo AP es
8a-(R,S)-2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Un compuesto incluso más preferido del Grupo AP
es
8a(R)-2-amino-N-[1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Otro compuesto más preferido del Grupo AP es
8a-(S)-2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Esta invención también proporciona:
uso para la fabricación de un medicamento para
aumentar los niveles de hormona de crecimiento endógena en un ser
humano o en otro animal, tales como especialmente perros, gatos y
caballos, de un compuesto de Fórmula
I;
I;
composiciones farmacéuticas que comprenden un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula I;
composiciones farmacéuticas útiles para aumentar
la producción endógena o la liberación de la hormona del
crecimiento en un ser humano o en otro animal, que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable, una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula I y un secretágogo de la hormona del
crecimiento seleccionado entre el grupo constituido por
GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, factor de
liberación de la hormona del crecimiento (GRF),
IGF-1, IGF-2 y
B-HT920;
uso para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir la osteoporosis y/o fragilidad en un ser humano o
a otro animal, especialmente perros, gatos y caballos, en necesidad
de tal tratamiento o prevención, de un compuesto de Fórmula I;
uso para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir enfermedades o afecciones que pueden tratarse o
prevenirse mediante la hormona del crecimiento en un ser humano o a
otro animal en necesidad de tal tratamiento o prevención de un
compuesto de Fórmula I;
uso preferido del uso inmediatamente anterior en
el que la enfermedad o afección es una insuficiencia cardíaca
congestiva, fragilidad asociada con el envejecimiento u
obesidad;
uso preferido del uso inmediatamente anterior en
el que la enfermedad o afección es una insuficiencia cardíaca
congestiva o fragilidad asociada con el envejecimiento;
uso para la fabricación de un medicamento para
acelerar la reparación de fracturas óseas, atenuación de la
respuesta catabólica de proteínas después de una operación
importante, reducción de la caquexia y de la pérdida de proteínas
debida a enfermedades crónicas, tales como SIDA o cáncer,
aceleración de la curación de heridas o aceleración de la
recuperación de pacientes con quemaduras o de pacientes que han
sufrido una cirugía importante, en un mamífero en necesidad de tal
tratamiento de un compuesto de Fórmula I;
uso preferido del uso que se acaba de indicar
para acelerar la recuperación de pacientes que han sufrido una
cirugía importante o para acelerar la reparación de fracturas
óseas;
uso para la fabricación de un medicamento para
mejorar la fuerza muscular, la movilidad, el mantenimiento del
espesor de la piel, la homeostasis metabólica o la homeostasis
renal, en un ser humano o a otro animal en necesidad de tal
tratamiento de un compuesto de Fórmula I;
uso para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o prevención de la osteoporosis y/o fragilidad, que
comprenden administrar a un ser humano u otro animal, especialmente
perros, gatos y caballos, con osteoporosis y/o fragilidad de un
compuesto de bisfosfonato y un compuesto de Fórmula I;
uso preferido del uso que se acaba de indicar es
aquel en el que el compuesto de bisfosfonato es alendronato o
ibandronato;
uso para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o prevención de la osteoporosis y/o fragilidad en un
ser humano u otro animal, especialmente perros, gatos y caballos,
con osteoporosis y/o fragilidad de estrógenos o Premarin® y un
compuesto de Fórmula I y, opcionalmente, progesterona;
uso para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la osteoporosis y/o fragilidad en un ser humano o
en otro animal, especialmente perros, gatos y caballos, con
osteoporosis y/o fragilidad, cantidades eficaces de calcitonina y
un compuesto de Fórmula I;
uso para la fabricación de un medicamento para
aumentar los niveles de IGF-1 en un ser humano o en
otro animal, especialmente perros, gatos y caballos, con
deficiencia de IGF-1 de un compuesto de Fórmula
I;
uso para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la osteoporosis y/o fragilidad en un ser humano o
en otro animal, especialmente perros, gatos y caballos, con
osteoporosis y/o fragilidad de un compuesto de Fórmula I;
uso preferido del uso que se acaba de indicar es
aquel en el que el agonista o antagonista de estrógenos es
tamoxifeno, droloxifeno, raloxifeno, idoxifeno,
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-neftaleno-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
o
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
Procedimientos para aumentar el crecimiento y
mejorar la calidad del cuerpo de un animal distinto de los seres
humanos, que comprenden administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto de Fórmula I;
procedimientos para aumentar la eficacia de los
alimentos en un animal distinto de los seres humanos que comprenden
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula I;
procedimientos para aumentar la producción de
leche en un mamífero hembra, que comprenden administrar a dicho
mamífero hembra una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I;
procedimientos para aumentar el número de
lechones, para aumentar la proporción de embarazos en cerdas, para
aumentar la viabilidad de los lechones, para aumentar el peso de los
lechones o para aumentar el tamaño de las fibras musculares en
lechones, que comprenden administrar a una cerda o lechón una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I;
uso para la fabricación de un medicamento para
aumentar la masa muscular en un ser humano o en otro animal, tales
como perros, gatos, caballos, ganado vacuno, cerdos, pollos, pavos,
ovejas y peces, en necesidad de tal tratamiento de un compuesto de
Fórmula I;
uso para la fabricación de un medicamento para
promover el crecimiento en niños con deficiencia de hormona del
crecimiento de un compuesto de Fórmula I;
uso para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva,
obesidad o fragilidad asociada con el envejecimiento en un ser
humano o en otro animal en necesidad del mismo de un antagonista
funcional de la somatostatina y un compuesto de Fórmula I;
uso preferido del uso que se acaba de indicar es
aquel en el que el antagonista de la somatostatina funcional es un
agonista alfa-2 adrenérgico y el otro animal es un
perro, gato o un caballo;
uso preferido del uso que se acaba de indicar es
aquel en el que el agonista alfa-2 adrenérgico es
clonidina, xilazina o medetomidina;
uso para la fabricación de un medicamento para
tratar la resistencia a insulina en un mamífero de un compuesto de
Fórmula I;
uso preferido del uso que se acaba de indicar es
aquel en el que la afección asociada con la resistencia a insulina
es la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, hiperglucemia,
tolerancia a glucosa impedida o un síndrome de resistencia a
insulina; o aquellos en los que la afección asociada con la
resistencia a insulina está asociada con la obesidad o con la edad
avanzada;
uso para la fabricación de un medicamento para
aumentar la producción endógena o la liberación de la hormona del
crecimiento en un ser humano o en otro animal, especialmente perros,
gatos y caballos, que comprenden administrar cantidades eficaces de
un compuesto de Fórmula I y un secretágogo de la hormona del
crecimiento seleccionado entre el grupo constituido por
GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, factor de
liberación de la hormona del crecimiento (GRF),
IGF-1, IGF-2 y
B-HT920;
composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento o prevención de la osteoporosis y/o fragilidad, que
comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de
bisfosfonato y un compuesto de Fórmula I;
composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento o prevención de la osteoporosis y/o fragilidad, que
comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, estrógeno o
Premarin®, un compuesto de Fórmula I y, opcionalmente,
progesterona;
composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento de la osteoporosis y/o fragilidad, que comprenden un
vehículo farmacéuticamente aceptable, calcitonina y un compuesto de
Fórmula I;
composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva,
obesidad o fragilidad asociada con el envejecimiento, que comprenden
un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agonista
alfa-2 adrenérgico y un compuesto de Fórmula I;
una composición farmacéutica preferida entre las
composiciones que se acaban de indicar es aquella en la que el
agonista alfa-2 adrenérgico es clonidina, xilazina o
medetomidina; y
uso para la fabricación de un medicamento para
aumentar los niveles de hormona del crecimiento endógena en un ser
humano o en otro animal en necesidad de tal tratamiento de un
antagonista funcional de somatostatina y un compuesto de Fórmula
I.
En otro aspecto adicional, esta invención
proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para
mejorar la fuerza muscular, la movilidad, el mantenimiento del
espesor de la piel, la homeostasis metabólica y la homeostasis
renal, en un ser humano o en otro animal, especialmente perros,
gatos y caballos, en necesidad de tal tratamiento, de un compuesto
de la reivindicación 1.
Los presentes compuestos estimulan la liberación
de la hormona del crecimiento que son estables bajo diversas
condiciones fisiológicas y pueden administrarse por vía parenteral,
nasal o por la vía oral.
Otro grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo E, denominado Grupo EA, comprende los
compuestos, mezclas estereoisoméricas de los mismos, uno de sus
isómeros diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente
puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas,
isómeros, en los que:
Z es C=O; Q es un enlace covalente;
Y es CR^{9}R^{10}
en el cual R^{9} en la definición de Y se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, hidroxi
y alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y R^{10} en la
definición de Y se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, fluoro y alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos fluoro, con
la condición de que R^{10} no puede ser fluoro cuando R^{9} es
hidroxi;
y X es CHR^{9}
donde R^{9} en la definición de X se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, hidroxi
y alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo EA, denominado Grupo EB, comprende los
compuestos, uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos, mezclas o isómeros, en los que:
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo
constituido por F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y
CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo EB, denominado Grupo EC, comprende los
compuestos, mezclas estereoisoméricas de los mismos, uno de sus
isómeros diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente
puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas o
isómeros, en los que:
X es CH_{2};
Y es CR^{9}R^{10}
en el cual R^{9} y R^{10} en la definición
de Y, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, fluoro y
alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro.
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
del Grupo EC, denominado Grupo ED, comprende los compuestos o
profármacos de tales compuestos o sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos o profármacos en los que el compuesto es la
mezcla diastereomérica 8a(R,S),1(R), el diastereómero
8a(R),1(R) o el diastereómero
8a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(8a-bencil-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]
pirazin-2-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida
o
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(6-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-etil]-2-metil-propionamida.
\newpage
Otro grupo de compuestos que es preferido dentro
del Grupo J comprende los compuestos o profármacos de tales
compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o
profármacos, en los que el compuesto es la mezcla diastereomérica
8a(R,S),1(R), el diastereómero
8a(R),1(R) o el diastereómero 8a(S),1(R)
de
2-amino-N-{1-benciloximetil-2-oxo-2-[3-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-benciloximetil-2-[8a-(2,4-difluoro-bencil)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexa-
hidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(3-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamida; o 2-amino-N-[1-benciloximetil-2-(2-etil-3-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
hidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(3-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamida; o 2-amino-N-[1-benciloximetil-2-(2-etil-3-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo Q, denominado Grupo QA, comprende los
compuestos, uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos, mezclas, isómeros o profármacos, en los que:
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, 2-piridilo o
3-piridilo, opcionalmente sustituido con
1-3 F o 1-3 Cl;
R^{2} es metilo o etilo, donde el grupo etilo
está opcionalmente sustituido con 1-3 F; y
R^{3} es fenilo-(CH_{2})_{3}-,
donde el fenilo está opcionalmente sustituido con
1-3 F, 1-3 Cl o 1-2
CF_{3};
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo QA, denominado Grupo QB, comprende los
compuestos, uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos, mezclas, isómeros o profármacos, en los que:
R^{1} es -CH_{2}-A^{1},
donde A^{1} es 2-piridilo, opcionalmente
sustituido con 1-2 Cl; y R^{2} es metilo o
-CH_{2}CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo QB, denominado Grupo QC, comprende los
compuestos o profármacos de tales compuestos o sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos o profármacos, en
los que el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]-(4-fenil-butil)}-2-metil-propionamida.
Un compuesto especialmente preferido dentro del
Grupo QC comprende el compuesto o los profármacos de tal compuesto
o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o de los
profármacos, en los que el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]-(4-fenil-butil)}-2-metil-propionamida.
Otro compuesto especialmente preferido dentro
del Grupo QC comprende el compuesto o los profármacos de tal
compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del compuesto o de
los profármacos, en los que el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]-(4-fenil-butil)}-2-metil-propionamida.
Otro grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo AI, denominado Grupo AI^{A},
comprende los compuestos, uno de sus isómeros diastereoméricamente
enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente
enriquecido o enantioméricamente puro, o sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos, mezclas o isómeros, en los que:
A es
-C(O)-NR^{2}-CH_{2}-;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, en el cual A^{1}
es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
R^{2} es hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}) o
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{5});
donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R^{2}
están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos
fluoro;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
-fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos
definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{1A} es hidrógeno.
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo AI^{A}, denominado Grupo AI^{B},
comprende los compuestos o profármacos de tales compuestos o sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos o profármacos, donde
el compuesto es la mezcla diastereomérica
3a(R,S),7a(R,S), el diastereómero
3a(R),7a(R), el diastereómero
3a(S),7a(S), el diastereómero
3a(R),7a(S) o el diastereómero
3a(S),7a(R) de
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-ciclopropil-3-oxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-pro-
pionamida o 2-amino-N-[1(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
pionamida o 2-amino-N-[1(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Esta invención también proporciona compuestos de
la fórmula
o una mezcla estereoisomérica de
los mismos, uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla o
isómero,
en la que
HET es un radical heterocíclico seleccionado
entre el grupo constituido por
d es 0, 1 ó
2;
e es 1 ó 2;
A es un radical divalente, en el cual el lado
izquierdo del radical, según se muestra más adelante, está conectado
a C'' y el lado derecho del radical, según se muestra más adelante,
está conectado a C', seleccionado entre el grupo constituido por
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-,
-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-S(O)_{2}-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-,
-NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-O-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-N(R^{12})-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-,
-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-,
-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-
y
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-;
Q es un enlace covalente o CH_{2};
W es CH o N;
X es CR^{9a}R^{10a}, C=CH_{2} o C=O;
Y es CR^{9}R^{10}, O o NR^{2};
Z es C=O, C=S o S(O)_{2};
R^{1} es hidrógeno, -CN,
(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OX^{6},
-(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6},
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-alquilo(C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1}
o
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
grupos alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo o
1, 2 ó 3 grupos fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m},
-C(O)NX^{6}, -CH=CH-, -C\equivC-,
N(X^{6})C(O)-,
-C(O)NX^{6}-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- u
-OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y
-(CH_{2})_{t}, en la definición de R^{1}, está opcional
e independientemente sustituido con grupos hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo,
1, 2 ó 3 grupos fluoro, o 1 ó 2 grupos
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{1A} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, F, Cl, Br, I,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{3}),
piridilalquilo(C_{1}-C_{3}),
tiazolilalquilo(C_{1}-C_{3}) y
tienilalquilo(C_{1}-C_{3}), con la
condición de que R^{1A} no sea F, Cl, Br o I cuando hay un
heteroátomo próximo a C'';
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-alquil(C_{1}-C_{4})-A^{1}
o A^{1};
en los cuales los grupos alquilo y los grupos
cicloalquilo en la definición de R^{2}, están sustituidos
opcionalmente con hidroxi, -C(O)OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})(X^{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1,
2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}),
-alquil(C_{1}-C_{6})-A^{1},
-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5})-A^{1}
y
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil(C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo, en la
definición de R^{3}, están opcionalmente sustituidos con
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos halo
seleccionados independientemente o 1, 2 ó 3 grupos
-OX^{3} seleccionados independientemente;
X^{1} es O, S(O)_{m},
-N(X^{2})C(O)-,
-C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-,
-N(X^{2})C(O)O-,
OC(O)N(X^{2})- o -C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R^{4} se
toma conjuntamente con R^{3} y el átomo de carbono al que están
unidos, y forma
cicloalquilo(C_{5}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), un anillo
de 4 a 8 eslabones parcial o totalmente saturado, que tiene de 1 a
4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de
anillo bicíclico que consta de un anillo parcial o totalmente
saturado de 5 ó 6 eslabones, condensado con un anillo parcialmente
saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado de 5 ó 6
eslabones, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre
y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), o X^{4} se toma
conjuntamente con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que está unido
X^{4} y el átomo de carbono al que está unido R^{4}, y forman un
anillo de cinco a siete eslabones;
R^{6} es un enlace o es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual donde cada uno de a y b
es, independientemente, 0, 1, 2 ó
3;
cada uno X^{5} y X^{5a} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
CF_{3}, A^{1} y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente
sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo
constituido por A^{1}, OX^{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{2},
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-N(X^{2})(X^{2}) y
-C(O)N(X^{2})(X^{2}); o el carbono que
lleva X^{5} o X^{5a} forma uno o dos enlaces alquileno con el
átomo de nitrógeno que lleva R^{7} y R^{8}, donde cada enlace
alquileno contiene de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de
que cuando se forma un enlace alquileno, entonces sólo uno de
X^{5} o X^{5a} está sobre el átomo de carbono y sólo uno de
R^{7} y R^{8} está sobre el átomo de nitrógeno, y con la
condición adicional de que cuando se forman dos enlaces alquileno,
entonces X^{5} y X^{5a} no pueden estar sobre el átomo de
carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar sobre el átomo de
nitrógeno;
nitrógeno;
o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo
de carbono al que están unidos y forman un anillo parcial o
totalmente saturado de 3 a 7 eslabones, o un anillo parcial o
totalmente saturado de 4 a 8 eslabones, que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo
de carbono al que están unidos y forman un sistema de anillo
bicíclico que consta de un anillo parcial o totalmente saturado de 5
a 6 eslabones, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo parcial o
totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 eslabones, que
tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre
y
oxígeno;
oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o
N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son
0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
cada uno de R^{7} y R^{8} es,
independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
en el cual el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de R^{7} y R^{8} está opcional e
independientemente sustituido con A^{1},
-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
-O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{10})
ó 1 a 3 grupos alcoxi(C_{1}-C_{6});
o
R^{7} y R^{8} pueden tomarse conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-;
en el cual L es C(X^{2})(X^{2}),
S(O)_{m} o N(X^{2});
cada uno de R^{9}, R^{9a}, R^{10} y
R^{10a} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno,
fluoro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o
alquilo(C_{1}-C_{5}) opcionalmente
sustituido con 1-5 grupos halo; siempre que esté
presente al menos uno de R^{9}, R^{9a}, R^{10} y R^{10a}, y
sea alcoxi (C_{1}-C_{4});
R^{11} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}) y
fenilo opcionalmente sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}),
halo y alcoxi(C_{1}-C_{5});
R^{12} se selecciona entre el grupo
constituido por
alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo,
alcanoílo(C_{1}-C_{5}) y
alquilo(C_{1}-C_{5}), en los cuales la
parte alquilo está opcionalmente sustituida independientemente con
1-5 grupos halo;
A^{1}, cada vez que aparece, se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 4 a
8 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo bicíclico que
consta de un anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o
totalmente saturado de 5 ó 6 eslabones, que tiene opcionalmente de
1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó
6 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1}, cada vez que aparece, está opcional e
independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en los dos
anillos cuando A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta
tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I,
OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-C(O)OX^{6}, oxo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano,
bencilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1H-tetrazol-5-ilo,
fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi,
-N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})C(O)(X^{6}),
-S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo,
-N(X^{6})S(O)_{2}
X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}X^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}X^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
en los cuales X^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido definido para X^{11} está opcional e independientemente
sustituido con fenilo, fenoxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo,
imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando
X^{12} no es hidrógeno, el grupo X^{12} está opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se toman conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O,
S(O)_{m} o N(X^{2});
r, cada vez que aparece, es independientemente
1, 2 ó 3;
X^{2}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido o cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido, en los cuales el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido, de la definición de X^{2}, están
opcional e independientemente sustituidos con
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1 a 5 grupos halo o
1-3 grupos OX^{3};
X^{3}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
X^{6}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6})
halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, en
los cuales el alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido y el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido en la definición de X^{6} están opcional e
independientemente mono- o di-sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster carboxilato de
alquilo(C_{1}-C_{4}) o
1H-tetrazol-5-ilo; o
cuando hay dos grupos X^{6} sobre un átomo y los dos grupos
X^{6} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) pueden estar
opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los
dos grupos X^{6}, pueden formar un anillo de 4 a 9 eslabones que
opcionalmente tiene oxígeno, azufre o NX^{7} como miembro del
anillo;
X^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hidroxi;
m, cada vez que aparece, es independientemente
0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno
cuando están unidos a C(O) o a S(O)_{2} en la
forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12},
S(O)_{2}X^{6} o S(O)_{2}X^{12};
y cuando R^{6} es un enlace, entonces L es N(X^{2}) y
cada r de la definición
-(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-
es independientemente 2 ó 3.
Un grupo preferido de compuestos dentro del
alcance de los compuestos descritos en el párrafo inmediatamente
anterior, denominado Grupo ZA, comprende los compuestos, uno de sus
isómeros diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente
puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas,
isómeros o profármacos, en los que:
\newpage
HET es
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
en el cual A^{1} en la definición de R^{1},
es fenilo, piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido
con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), o 1 a 3 átomos de
flúor;
q es 1 ó 2;
t es 1 ó 2;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
-fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
tienil-CH_{2}-O-CH_{2},
3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3} y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2};
en los cuales el átomo de carbono que lleva el sustituyente R^{3}
tiene la configuración (R);
en los cuales la parte arilo de los grupos
definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado independientemente cada
sustituyente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}
R^{4} es hidrógeno;
R^{6} es
en el cual Z^{1} es un enlace;
cada uno de X^{5} y X^{5a} es metilo; cada uno de a y b es
0;
cada uno de R^{7} y R^{8} es hidrógeno;
y
X^{4} es hidrógeno.
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo ZA, denominado Grupo ZB, comprende los
compuestos o mezclas estereoisoméricas de los mismos, uno de sus
isómeros diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente
puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, mezclas,
isómeros o profármacos, en los que: Z es C=O; Q es un enlace
covalente;
Y es CR^{9}R^{10}
en el cual R^{9} en la definición de Y se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro,
hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{2}) y
alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y R^{10} en la
definición de Y se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, fluoro y alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos fluoro, con
la condición de que R^{10} no puede ser fluoro cuando R^{9} es
hidroxi o alcoxi(C_{1}-C_{2});
y X es CHR^{9}
en el cual R^{9} en la definición de X se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro,
hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{2}) y
alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro.
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}
en el cual A^{1} es fenilo, piridilo o
tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes,
estando seleccionado cada sustituyente independientemente entre el
grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H,
OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos
definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}.
Un grupo de compuestos que es preferido entre
los compuestos del Grupo ZB, denominado Grupo ZC, comprende los
compuestos o profármacos de tales compuestos o sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos o profármacos, donde
el compuesto es la mezcla diastereomérica
8(R,S),8a(R,S), el diastereómero
8(R),8a(R), el diastereómero
8(S),8a(S), el diastereómero 8(R),8a(S)
o el diastereómero 8(S),8a(R) de
2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(8-metoxi-6-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
Esta invención también proporciona el uso para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención
de trastornos del sueño en un mamífero, incluyendo el ser humano u
otros animales tales como especialmente perros, gatos y caballos,
que comprende administrar a tal ser humano o a otro animal de un
compuesto de Fórmula I.
Esta invención también proporciona la sal
L-tartrato de
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
Esta invención también proporciona compuestos de
la fórmula
en la que R^{1} es hidrógeno,
-CN,
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OX^{6},
-(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6},
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-alquilo(C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1}
o
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
grupos alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo, o
1, 2 ó 3 grupos fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m},
-C(O)NX^{6}, -CH=CH-, -C\equivC-,
-N(X^{6})C(O)-,
-C(O)NX^{6}-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- u
-OC(O)-;
m, cada vez que aparece es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y grupo
(CH_{2})_{t}, en la definición de R^{1}, están opcional
e independientemente sustituidos con grupos hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo,
1, 2 ó 3 grupos fluoro o 1 ó 2 grupos
alquilo(C_{1}-C_{4});
A^{1}, cada vez que aparece, se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 4 a
8 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo bicíclico que
consta de un anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o
totalmente saturado de 5 ó 6 eslabones, que tiene opcionalmente de
1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó
6 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1}, cada vez que aparece, está opcional e
independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en los dos
anillos cuando A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta
tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I,
OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-C(O)OX^{6}, oxo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano,
bencilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1H-tetrazol-5-ilo,
fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi,
-N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})C(O)(X^{6}),
-S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo,
-N(X^{6})S(O)_{2}
X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
X^{6}, -CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
en los cuales X^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido definido para X^{11} está opcional e independientemente
sustituido con fenilo, fenoxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo,
imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando
X^{12} no es hidrógeno, el grupo X^{12} está opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se toman conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O,
S(O)_{m} o N(X^{2});
X^{6}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6})
halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, en
los cuales el alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido y el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido en la definición de X^{6} están opcional e
independientemente mono- o di-sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster carboxilato de
alquilo(C_{1}-C_{4}), o
1H-tetrazol-5-ilo; o
cuando hay dos grupos X^{6} sobre un átomo y los dos grupos
X^{6} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) pueden estar
opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los
dos grupos X^{6}, pueden formar un anillo de 4 a 9 eslabones que
opcionalmente tiene oxígeno, azufre o NX^{7} como miembro del
anillo; y
R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}),
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-alquil(C_{1}-C_{4})-A^{1}
o A^{1};
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con
hidroxi, -C(O)OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})(X^{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1,
2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente.
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos descritos en el párrafo inmediatamente anterior,
denominado Grupo XA, comprende los compuestos en los que R^{1} es
CH_{2}-A^{1}, y R^{2} es
CF_{3}CH_{2}-.
Un grupo de compuestos que es preferido dentro
de los compuestos del Grupo XA, denominado Grupo XB, comprende los
compuestos en los que A^{1} es 2-piridilo.
Un compuesto que es preferido dentro de los
compuestos del Grupo XB, es
8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-1,3-diona.
Otro compuesto que es preferido dentro de los
compuestos del Grupo XB, es la sal L-tartrato de
8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-1,3-diona.
Esta invención también proporciona un
procedimiento para preparar el éster terc-butílico
del ácido
1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxílico,
que comprende hacer reaccionar
8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-1,3-diona
con el ácido D-tartárico en un disolvente inerte a
la reacción a 0ºC, a aproximadamente la temperatura ambiente,
durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas.
Esta invención también proporciona un
procedimiento para preparar el clorhidrato de
2-amino-N-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-metil-propionamida,
que comprende
(a) hacer reaccionar
8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-1,3-diona
con el ácido D-tartárico en un disolvente inerte a
la reacción para formar el éster terc-butílico del
ácido
1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxílico;
(b) hacer reaccionar dicho éster
terc-butílico del ácido
1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxílico
con ácido
3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico
en presencia de una amina terciaria y anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico en un disolvente inerte a la
reacción para formar el éster terc-butílico del
ácido
(1-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico;
y
(c) hacer reaccionar dicho éster
terc-butílico del ácido
(1-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
con ácido clorhídrico concentrado en un disolvente inerte a la
reacción para formar el clorhidrato de
2-amino-N-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-metil-propionamida.
En general, los compuestos de Fórmula I pueden
obtenerse por procedimientos conocidos en las técnicas químicas. Se
proporcionan ciertos procedimientos para la fabricación de
compuestos de Fórmula I como características adicionales de la
invención y se ilustran por medio de los siguientes esquemas de
reacción.
En las fórmulas estructurales anteriores y a lo
largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los
significados indicados a menos que se indique expresamente otra
cosa:
Los grupos alquilo pretenden incluir los grupos
alquilo de la longitud mencionada, en configuración lineal o
ramificada, que opcionalmente pueden contener dobles o triples
enlaces. Son ejemplos de tales grupos alquilo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo,
alilo, etinilo, propenilo, butadienilo, hexenilo y similares.
Cuando la definición de alquilo C_{o} aparece
en la definición, significa un enlace covalente sencillo.
Los grupos alcoxi especificados anteriormente
pretenden incluir los grupos alcoxi de la longitud mencionada, en
configuración lineal o ramificada, que opcionalmente pueden contener
dobles o triples enlaces. Son ejemplos de tales grupos alcoxi los
grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi,
isohexoxi, aliloxi, 2-propiniloxi, isobuteniloxi,
hexeniloxi y similares.
El término "halógeno" o "halo"
pretende incluir los átomos de halógeno, flúor, cloro, bromo y
yodo.
El término "alquilo halogenado" pretende
incluir un grupo alquilo, según se ha definido anteriormente,
sustituido con uno o más átomos de halógeno, según se han definido
anteriormente.
El término "cicloalquilo halogenado"
pretende incluir un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más
átomos de halógeno como se han definido anteriormente.
El término "arilo" pretende incluir fenilo
y naftilo y anillos aromáticos de 5 y 6 eslabones con 1 a 4
heteroátomos o anillos bicíclicos condensados de 5 y/o 6 eslabones,
con 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos
de tales anillos aromáticos heterocíclicos son piridina, tiofeno
(también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol,
indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol,
N-formilindol, benzoimidazol, tiazol, pirimidina y
tiadiazol.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de profármacos, es decir compuestos que son
precursores de fármacos que, después de la administración, liberan
el fármaco in vivo mediante algunos procedimientos químicos
o fisiológicos (por ejemplo, un profármaco que se lleva a pH
fisiológico se convierte en la forma de fármaco deseada). Los
profármacos ejemplares, tras una escisión, liberan el
correspondiente ácido libre, y tales restos formadores de éster
hidrolizables de los compuestos de esta invención incluyen, pero
sin limitación, sustituyentes de ácido carboxílico (por ejemplo,
cuando R^{1} es
-(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6}, en el cual
X^{6} es hidrógeno, o cuando R^{2} o A^{1} contiene ácido
carboxílico), en el cual el hidrógeno libre se reemplaza por
alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcanoiloxi(C_{2}-C_{12})metilo,
1-(alcanoiloxi(C_{4}-C_{9}))etilo,
1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo
que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que
tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonil)etilo
que tiene de 4 a 7 átomos de carbono,
1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo
que tiene de 5 a 8 átomos de carbono,
N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de
carbono,
1-(N-alcoxicarbonil)amino)etilo que
tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo,
4-crotonolactonilo,
gamma-butirolacton-4-ilo,
di-N,N-(alquilamino(C_{1}-C_{2})-alquilo(C_{2}-C_{3})
(tales como \beta-dimetilaminoetilo),
carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2}),
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2})
y piperidino-, pirrolidino- o
morfolinoalquilo(C_{2}-C_{3}).
Otros profármacos ejemplares liberan un alcohol
de Fórmula I, en la que el hidrógeno libre del sustituyente
hidroxilo (por ejemplo, cuando R^{1} contiene hidroxilo) se
reemplaza por
alcanoiloxi(C_{1}-C_{6})metilo,
1-(alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}))etilo,
1-metil-1-(alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}))etilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carboniloximetilo,
N-alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilaminometilo,
succinoílo, alcanoílo(C_{1}-C_{6}),
\alpha-aminoalcanoílo(C_{1}-C_{4}),
arilacetilo y \alpha-aminoacilo, o
\alpha-aminoacilo-\alpha-aminoacilo,
en los cuales dichos radicales \alpha-aminoacilo
son independientemente cualquiera de los
L-aminoácidos que se producen de forma natural
encontrados en las proteínas, -P(O)(OH)_{2},
-P(O)(O-alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}
o glicosilo (el radical resultante de la separación del hidroxilo
del hemiacetal de un carbohidrato).
Los profármacos de esta invención en los que un
grupo carboxilo de un ácido carboxílico de Fórmula I se reemplaza
por un éster, pueden prepararse mediante la combinación del ácido
carboxílico con el haluro de alquilo apropiado, en presencia de una
base tal como carbonato potásico, en un disolvente inerte tal como
DMF a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 100ºC, durante
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Como alternativa, el
ácido se combina con el alcohol apropiado como disolvente, en
presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como ácido
sulfúrico concentrado, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a
120ºC, preferiblemente a reflujo, durante aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 24 horas. Otro procedimiento es la reacción del
ácido en un disolvente inerte tal como THF, con la eliminación
conjunta del agua que se está produciendo por medios físicos (por
ejemplo, con un purgador Dean Stark) o químicos (por ejemplo,
tamices moleculares).
Los profármacos en los que se ha transformado
una función alcohol en un éter, pueden prepararse mediante la
combinación del alcohol con el bromuro o yoduro de alquilo
apropiado, en presencia de una base tal como carbonato potásico, en
un disolvente inerte tal como DMF, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a 100ºC, durante aproximadamente 1 a
aproximadamente 24 horas. Los alcanoilaminometil éteres pueden
obtenerse mediante la reacción del alcohol con un
bis-(alcanoilamino)metano, en presencia de una cantidad
catalítica de un ácido en un disolvente inerte tal como THF, de
acuerdo con un procedimiento descrito en el documento US 4.997.984.
Como alternativa, estos compuestos pueden prepararse por los
procedimientos descritos por Hoffman et al. en J. Org. Chem.
1994, 59, pág. 3530.
Ciertos de los términos definidos anteriormente
pueden aparecer más de una vez en la fórmula anterior y, cuando
esto ocurra, cada término se definirá independientemente de los
demás.
Todos los compuestos de la presente invención
tienen al menos un centro asimétrico como se indica por el asterisco
en la Fórmula estructural I. En la molécula, pueden estar presentes
otros centros asimétricos dependiendo de la naturaleza de los
diversos sustituyentes sobre la molécula. Cada centro asimétrico
producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos tales
isómeros ópticos, en forma de isómeros ópticos separados, puros o
parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas
diastereoméricas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance
de la presente invención. En el caso del centro asimétrico
representado por el asterisco, se ha observado que la
estereoquímica absoluta del isómero más activo y, por lo tanto, más
preferido se muestra en la fórmula IA. Esta configuración absoluta
preferida también se aplica a la Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Siendo el sustituyente R^{4} hidrógeno, la
configuración espacial del centro asimétrico corresponde al la del
D-aminoácido. En la mayoría de los casos, también se
denomina configuración R, aunque esto variará de acuerdo con los
valores de R^{3} y R^{4} usados en la obtención de las
asignaciones estereoquímicas R o S.
Generalmente, los presentes compuestos se aíslan
en forma de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables, tales como las sales derivadas del uso de ácidos
inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de tales ácidos son el ácido
clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético,
trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico,
D-tartárico, L-tartárico, malónico,
metanosulfónico y similares. Además, pueden aislarse ciertos
compuestos que contienen una función ácida, tal como un carboxi, en
forma de su sal inorgánica en la que el contra-ion
puede seleccionarse entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y
similares, así como entre bases orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables se forman
tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de Fórmula I
y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del
correspondiente ácido apropiado de la sal que se desea. El
tratamiento y el aislamiento de la sal resultante es bien conocido
para las personas de experiencia habitual en la técnica.
Los compuestos que liberan la hormona del
crecimiento de Fórmula I, son útiles in vitro como
herramientas únicas para comprender cómo se regula la secreción de
la hormona del crecimiento a nivel de la pituitaria. Esto incluye
el uso en la evaluación de muchos factores de los que se cree o se
sabe que influyen sobre la secreción de la hormona del crecimiento,
tales como la edad, el sexo, factores nutricionales, glucosa,
aminoácidos, ácidos grasos, así como los estados de ayuno y
postpandrial. Además, los compuestos de esta invención pueden
usarse en la evaluación de la forma en la que otras hormonas
modifican la actividad de la liberación de la hormona del
crecimiento. Por ejemplo, ya se ha establecido que la somatostatina
inhibe la liberación de la hormona del crecimiento.
Los compuestos de Fórmula I pueden administrase
a los animales, incluyendo los seres humanos, para liberar la
hormona del crecimiento in vivo. Los compuestos son útiles
para el tratamiento de los síntomas relacionados con la deficiencia
de GH; para la estimulación del crecimiento pre- y
post-natal o para la mejora de la eficacia de los
alimentos y de la calidad del cuerpo de animales destinados a la
producción de carne; para aumentar la producción de leche en el
ganado de ordeño; para mejorar la sincronización del estro en el
ganado, tal como el ganado porcino, el ganado vacuno de carne y de
ordeño; para mejorar la curación de huesos o heridas y para mejorar
el funcionamiento de los órganos vitales en los animales. Los
compuestos de la presente invención, mediante la inducción de la
secreción de GH endógena, alterarán la composición corporal y
modificarán otros procesos metabólicos, inmunológicos o de
desarrollo, dependientes de GH. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse a pollos, pavos, animales de
ganado (tales como ovejas, cerdos, caballos, vacas, etc.) y
animales de compañía (por ejemplo, perros). Estos compuestos también
pueden tener utilidad en la piscicultura para acelerar el
crecimiento y aumentar el porcentaje de carne magra. Además, estos
compuestos pueden administrase a los seres humanos in vivo
como herramienta de diagnóstico para determinar directamente si la
pituitaria es capaz de liberar hormona del crecimiento. Por ejemplo,
pueden administrarse in vivo a niños los compuestos de
Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los
mismos, y las muestras de suero tomadas antes y después de tal
administración pueden evaluarse con respecto a la hormona del
crecimiento. La comparación de las cantidades de hormona del
crecimiento en cada una de estas muestras podría ser un medio para
determinar directamente la capacidad de la pituitaria del paciente
para liberar la hormona del crecimiento.
Por consiguiente, la presente invención incluye
dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden,
como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la
Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender
adicionalmente un agente anabólico además de al menos uno de los
compuestos de Fórmula I o una sal o profármaco farmacéuticamente
aceptable del mismo, u otro compuesto que presente una actividad
diferente, por ejemplo, un antibiótico o coccidiostato (por ejemplo,
monensina), un promotor del crecimiento o un agente para tratar la
osteoporosis, o con otros materiales farmacéuticamente activos en
los que la combinación mejora la eficacia y reduce los efectos
secundarios.
Los agentes promotores del crecimiento y
anabólicos incluyen, pero sin limitación, TRH, PTH,
dietilestilbestrol, estrógenos, \beta-agonistas,
teofilina, esteroides anabólicos, encefalinas, prostaglandinas de la
serie E, compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos No.
3.239.345, cuya descripción se incorpora aquí por referencia, por
ejemplo, zeranol; compuestos descritos en la Patente de Estados
Unidos No. 4.036.979, cuya descripción se incorpora aquí por
referencia, por ejemplo, sulbenox; y péptidos descritos en la
Patente de Estados Unidos No. 4.411.890, cuya descripción se
incorpora aquí por referencia.
Los secretágogos de la hormona del crecimiento
de esta invención, en combinación con otros secretágogos de la
hormona del crecimiento tales como los péptidos de liberación de la
hormona del crecimiento GHRP-6 y
GHRP-1, según se describen en la Patente de los
Estados Unidos No. 4.411.890, cuya descripción se incorpora aquí
por referencia, y en las publicaciones WO 89/07110, WO 89/07111 y
B-HT920, así como Hexarelin y el
GHRP-2 recién descubierto, según se describe en el
documento WO 93/04081, o la hormona de liberación de la hormona del
crecimiento (GHRH, también denominada GRF) y sus análogos, la
hormona del crecimiento y sus análogos o somatomedinas, incluyendo
IGF-1 e IGF-2 o agonistas
alfa-2 adrenérgicos, tales como clonidina, xilazina,
detomidina y medetomidina, o agonistas de serotonina 5HTID tales
como el sumitriptan, o agentes que inhiben la somatostatina o su
liberación, tales como fisostigmina y piridostigmina, son útiles
para aumentar los niveles endógenos de GH en mamíferos. La
combinación de un secretágogo de GH de esta invención con GRF da
como resultado aumentos sinérgicos de la hormona del crecimiento
endógena.
Como es bien conocido para los especialistas en
la técnica, los usos potenciales y conocidos de la hormona del
crecimiento son variados y múltiples [Véase "Human Growth
Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews,
46, págs. 1-34 (1994); T. Rosen et
al., Horm Res, 1995; 43: págs. 93-99; M.
Degerblad et al., European Journal of Endocrinology, 1995,
133: págs. 180-188; J.O. Jorgensen, European Journal
of Endocrinology, 1994, 130: págs. 224-228; K.C.
Copeland et al., Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, Vol. 78 No. 5, págs. 1040-1047; J. A.
Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, Vol. 79 No. 4, págs. 943-949; F.
Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6),
págs. 745-748; K. M. Fairhall et al., J.
Endocrinol., (1995), 145(3), págs. 417-426;
R.M. Frieboes et al., Neuroendocrinology, (1995), 61 (5),
págs. 584-589; y M. Llovera et al., Int. J.
Cancer, (1995), 61(1), págs. 138-141]. Así
pues, la administración de los compuestos de esta invención con el
fin de estimular la liberación de la hormona del crecimiento
endógena, pueden tener los mismos efectos o usos que la propia
hormona del crecimiento. Estos usos variados de la hormona del
crecimiento pueden resumirse como se indica a continuación:
estimulación de la liberación de hormona del crecimiento en seres
humanos de edad avanzada o en animales de compañía, especialmente
perros, gatos, camellos y caballos; tratamiento de seres humanos
adultos o de otros animales, especialmente perros, gatos, camellos y
caballos, con deficiencia de hormona del crecimiento; prevención de
los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides,
tratamiento de la osteoporosis, estimulación del sistema inmune,
aceleración de la curación de heridas, aceleración de la reparación
de fracturas óseas, tratamiento del retraso del crecimiento,
tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, como se describe
en las publicaciones PCT WO 95/28173 y WO 95/28174 (en R. Yang et
al., Circulation, Vol. 92, No. 2, pág. 262, 1995, se describe
un ejemplo de un procedimiento para evaluar secretágogos de la
hormona del crecimiento con respecto a la eficacia en el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca congestiva), tratamiento de lesiones o
insuficiencia renal aguda y crónica; tratamiento psicológico de la
corta estatura, incluyendo niños con deficiencia de la hormona del
crecimiento, tratamiento de la corta estatura asociada con
enfermedades crónicas, tratamiento de la obesidad, tratamiento del
retraso del crecimiento asociado con el síndrome de
Prader-Willi y con el síndrome de Turner;
aceleración de la recuperación y reducción de la hospitalización de
pacientes con quemaduras o después de una cirugía importante, tal
como cirugía gastrointestinal; tratamiento del retraso del
crecimiento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisonisno y
síndrome de Cushing; reemplazo de hormona del crecimiento en
pacientes con estrés; tratamiento de osteocondrodisplasias,
síndrome de Noonans, trastornos del sueño, enfermedad de Alzheimer,
retraso de la curación de heridas y carencia psicosocial;
tratamiento de una disfunción pulmonar y dependencia de ventilador;
atenuación de respuestas catabólicas de proteínas después de una
operación importante; tratamiento de síndromes de malabsorción,
reducción de caquexia y de pérdida de proteínas debido a
enfermedades crónicas tales como el cáncer o el SIDA; aceleración
del aumento de peso y acreción de proteínas en pacientes en TPN
(nutrición parenteral total); tratamiento de la hiperinsulinemia,
incluyendo la nesidioblastosis; tratamiento adyuvante para la
inducción de la ovulación y para prevenir y tratar úlceras
gástricas y duodenales; estimulación del desarrollo tímico y
prevención de la reducción de la función tímica relacionada con la
edad; terapia adyuvante para pacientes con hemodiálisis crónica;
tratamiento de pacientes inmunocomprometidos y aumento de la
respuesta de anticuerpos después de la vacunación; mejora de la
fuerza muscular; aumento de la masa muscular, de la movilidad,
mantenimiento del espesor de la piel, homeostasis metabólica,
homeostasis renal, en las personas de edad avanzada con fragilidad;
estimulación de osteoblastos, de la remodelación ósea y del
crecimiento de cartílago; tratamiento de enfermedades neurológicas
tales como neuropatía periférica e inducida por fármacos, Síndrome
de Guillian-Barre, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, accidentes cerebrovasculares y enfermedades de
desmielinación; y estimulación del crecimiento de la lana en las
ovejas.
Los usos de GH en animales de granja destinados
para la producción de carne, tales como pollos, pavos, ovejas,
cerdos y vacas, incluyen la estimulación del crecimiento pre- y
post-natal, la mejora de la eficacia de los
alimentos en animales destinados para la producción de carne, la
mejora de la calidad del cuerpo (una mayor proporción entre músculo
y grasa) (Campbell, R. G. et al., (1989), J, Anim. Sci. 67,
1265; Dave, D. J., Bane, D. P., (1990), The Compendium Food Anual,
Vol. 12(1), 117; Holden, P. J., (1990),
Agri-Practice, 11(3), 25; Claus, R., Weiber,
U., (1994), Livestock Production Science, 37, 245; Roeder, R. et
al., (1994), Growth Regulation, 4, 101); la mejora de la
producción de leche en el ganado de ordeño (McBride, B. W et
al., (1988), Research and Development in Agriculture
5(1), 1; McDowell, G. H. et al., (1988), Aust. J.
Biol. Sci., 41, 279); la mejora de la composición corporal; la
modificación de otras funciones metabólicas dependientes de GH
(Claus, R. y Weiber, U., (1994), Livestock Production Science, 37,
245) y de funciones inmunológicas tales como el aumento de la
respuesta de anticuerpos después de la vacunación o la mejora de
procesos del desarrollo; y pueden tener utilidad en la piscicultura
para acelerar el crecimiento y mejorar la proporción entre proteínas
y grasas en los peces.
Los usos preferidos en animales de compañía
incluyen la estimulación de la liberación de la hormona de
crecimiento endógena en animales de compañía, tales como perros,
gatos y caballos; el tratamiento de trastornos del envejecimiento
(Detenbeck, L. C., Jowsey, J., Clinical Orthopedics and Related
Research, Julio-Agosto 1969, No. 65, págs.
76-80); la estimulación del desarrollo tímico y
prevención de la reducción de la función tímica relacionada con la
edad (Goff, B. L. et al., Clinical and Experimental
Immunology, 1987, 68:3, págs. 580-587; Morrison, W.
B. et al., Am. J. Vet. Res., Enero 1990, 51:1, págs.
65-70; Roth, J. A. et al., Am. J. Vet. Res.
1984, Vol. 45, págs. 1151-1155); prevención de la
reducción de la función tímica relacionada con la edad; prevención
de la reducción de la cognición relacionada con la edad; aceleración
de la curación de heridas (Jacks, T. et al., Vet. Surg.
1996, 25 (5), 430); aceleración de la reparación de fracturas óseas
(Pandey, S. K., Udupa, K. N., Indian J. Vet. Surg. 1 (2):
73-78, Julio 1980); estimulación de los
osteoblastos; de la remodelación ósea y del crecimiento del
cartílago (Harris, W. H. et al., Calc. Tiss. Res., 10, 1972,
págs. 1-13; Heaney, R. P. et al., Calc.
Tiss. Res. 10, 1972, págs. 14-22; Mankin. H. J.
et al., J. of Bone and Joint Surgery, Vol.
60-A, No. 8, Diciembre 1978, págs.
1071-1075); atenuación de la respuesta catabólica de
proteínas después de una cirugía importante, aceleración de la
recuperación de lesiones provocadas por quemaduras y por cirugías
importantes tales como cirugía gastrointestinal; estimulación del
sistema inmune y aumento de la respuesta de anticuerpos después de
la vacunación; tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva;
tratamiento de insuficiencia o lesión renal aguda o crónica,
tratamiento de la obesidad; tratamiento del retraso del crecimiento,
de la displasia esquelética y de osteocondrodisplasias; prevención
de los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides;
tratamiento del síndrome de Cushing; tratamiento de síndromes de
malabsorción, reducción de la caquexia y de la pérdida de proteínas
debida a enfermedades crónicas tales como el cáncer; aceleración
del aumento de peso y de la acreción de proteínas en animales que
reciben nutrición parenteral total; creación de un tratamiento
adyuvante para inducir la ovulación y para prevenir úlceras
gastrointestinales; aumento de la masa, fuerza y movilidad
muscular; mantenimiento del espesor de la piel y mejora de la
función de los órganos vitales y de la homeostasis metabólica.
Los secretágogos de la hormona de crecimiento de
esta invención, compuestos de Fórmula I, o una sal o profármaco del
mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un agonista
alfa-2 adrenérgico, son útiles para estimular la
secreción de GH en los seres humanos y en otros animales (véase
Cella, S. G. et al., Acta Endocrinologica (Copenh.) 1989,
121, págs. 177-184). Como tal, una combinación de un
compuesto de Fórmula I o una sal o profármaco del mismo
farmacéuticamente aceptable y un agonista
alfa-2-adrenérgico es útil en el
tratamiento o prevención de la fragilidad asociada con el
envejecimiento, de la insuficiencia cardíaca congestiva y de la
obesidad, que comprende a administrar a un ser humano o a otro
animal, especialmente perros, gatos y caballos, en necesidad de tal
tratamiento, una combinación de un agonista
alfa-2-adrenérgico y un compuesto de
Fórmula I o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente
aceptable, según se han definido anteriormente. Los agonistas
alfa-2-adrenérgicos preferidos
incluyen clonidina, que se describe en la Patente de los Estados
Unidos No. 3.202.660, cuya descripción se incorpora aquí por
referencia, xilazina, que se describe en la Patente de los Estados
Unidos No. 3.235.550, cuya descripción se incorpora aquí por
referencia y medetomidina, que se describe en la Patente de los
Estados Unidos No. 4.544.664, cuya descripción se incorpora aquí
por referencia. En otro aspecto, esta invención proporciona
procedimientos para acelerar la reparación de la fractura de huesos
y la curación de heridas, para atenuar la respuesta catabólica de
proteínas después de una operación importante y para reducir la
caquexia y la pérdida de proteínas debidas a enfermedades crónicas,
que comprenden administrar a un ser humano o a otro animal,
especialmente perros, gatos y caballos, en necesidad de tal
tratamiento, una combinación de un agonista
alfa-2-adrenérgico, tal como
clonidina, xilazina o medetomidina y un compuesto de Fórmula I o una
sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. Se ha
demostrado que los agonistas
alfa-2-adrenérgicos provocan la
liberación de la hormona de crecimiento endógena en seres humanos y
en perros (Cella et al., Life Sciences (1984),
34:447-454; Hampshire J, Altszuler N., American
Journal of Veterinary Research (1981), 42:6,
1073-1076; Valcavi et al., Clinical
Endocrinology (1988), 29:309-316; Morrison et
al., American Journal Veterinary Research (1990), 51:1,
65-70); y que la co-administración
de un agonista alfa-2-adrenérgico
con el factor de liberación de la hormona del crecimiento restaura
la secreción defectuosa de la hormona del crecimiento en perros de
edad avanzada (Arce et al., Brain Research (1990).
537:359-362; Cella et al., Neuroendocrinology
(1993), 57:432-438).
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para tratar afecciones resistentes a insulina, tales
como la Diabetes Mellitus No Dependiente de Insulina (NIDDM) y la
reducción del control glucémico asociada con la obesidad y el
envejecimiento en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un
compuesto de la Fórmula I o una sal o profármaco del mismo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se dirige al uso de secretágogos
de la hormona del crecimiento, específicamente péptidos de
liberación de la hormona del crecimiento (GHRP), miméticos de GHRP
de Fórmula I o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente
aceptable, para mejorar el control glucémico. No es de esperar que
los agentes que aumentan los niveles de hormona del crecimiento
(GH) tengan este efecto, ya que se ha reconocido ampliamente que la
GH es diabetogénica en animales y en los seres humanos. En
acromegálicos, están impedidas la utilización de glucosa y la
supresión de producción de glucosa por el hígado (véase Hansen, I.,
et al., Am J Physiol, 250: E269 (1986)). En esta enfermedad
de exceso de GH, la manipulación impedida de glucosa y la
hiperinsulinemia se han revertido con una cirugía de la pituitaria
o mediante quimioterapia, que reducen los niveles de GH (véase
Levin S.R., et al., Am J Med, 57:526 (1974), Feek, C.M.,
et al., J Clin Endocrinol 22:532 (1981)). Además, la
administración de GH a sujetos de edad avanzada provocaba
hiperglucemia, intolerancia a glucosa e hiperinsulinemia en
numerosos estudios (véase Aloia, J.F., et al., J Clin
Endocrinol Metab, 43:992 (1976); Binnerts et al., J Clin
Endocrinol Metab, 67:1312 (1988); Marcus, R., et al., J Clin
Endocrinol Metab, 70:519 (1990)). Por lo tanto, la terapia con GH
está contraindicada para los individuos con diabetes o para los que
presentan un riesgo de padecer diabetes.
Los especialistas en la técnica sabrán que hay
numerosos compuestos que se están usando actualmente en un esfuerzo
por tratar las enfermedades o indicaciones terapéuticas presentadas
anteriormente. Las combinaciones de estos agentes terapéuticos, de
las que algunas también se han mencionado anteriormente, con
promotores del crecimiento, presentan propiedades anabólicas y
deseables de estos diversos agentes terapéuticos. En estas
combinaciones, los agentes terapéuticos y los secretágogos de la
hormona de crecimiento de esta invención pueden administrarse
independiente o secuencialmente en cualquier orden o
co-administrarse en intervalos de dosificación de
1/100 a una vez los niveles de dosificación que son eficaces cuando
estos compuestos y secretágogos se usan individualmente. La terapia
combinada para inhibir la resorción ósea, para prevenir la
osteoporosis, para reducir la fractura esquelética, para mejorar la
curación de fracturas óseas, para estimular la formación de huesos
y para aumentar la densidad mineral del hueso, pueden realizarse por
combinaciones de bisfosfonatos y los secretágogos de la hormona del
crecimiento de esta invención. Para una discusión de la terapia de
combinación usando bisfosfonatos y secretágogos de GH, véase la
publicación PCT WO 95/11029. El uso de bisfosfonatos para estas
utilidades se ha revisado, por ejemplo, por Hamdy, N.A.T., Role of
Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol.
Metab., 1993, 4, páginas 19-25. Los bisfosfonatos
con estas utilidades incluyen, pero sin limitación, alendronato,
tiludronato, dimetil-APD, risedronato, etidronaro,
YM-175, clodronato, pamidronato y
BM-210995 (ibandronato). De acuerdo con su potencia,
se administran niveles de dosificación diaria oral del bisfosfonato
comprendidos entre 0,1 mg/kg y 5 g/kg de peso corporal y niveles de
dosificación diarios de secretágogos de la hormona de crecimiento
de esta invención comprendidos entre 0,01 mg/kg y 20 mg/kg de peso
corporal, a los pacientes, para obtener un tratamiento eficaz de la
osteoporosis.
Los compuestos de esta invención pueden
combinarse con un agonista/antagonista de estrógenos en mamíferos.
Como segundo compuesto de esta invención, puede usarse cualquier
agonista/antagonista de estrógenos. El término agonista/antagonista
de estrógenos se refiere a compuestos que se unen al receptor de
estrógenos, que inhiben el recambio óseo y previenen la pérdida de
hueso. En particular, los agonistas de estrógenos se definen en
este documento como compuestos químicos capaces de unirse a los
sitios receptores de estrógenos en tejidos de mamíferos, e imitar
las acciones de los estrógenos en uno o más tejidos. Los
antagonistas de estrógenos se definen en este documento como
compuestos químicos capaces de unirse a los sitios receptores de
estrógenos en tejidos de mamífero y bloquear las acciones de los
estrógenos en uno o más tejidos. Tales actividades se determinan
rápidamente por la persona especialista en la técnica de acuerdo con
ensayos convencionales que incluyen ensayos de unión a receptores
de estrógenos, procedimientos convencionales histomorfométricos y
densitométricos de huesos (véase Eriksen E.F. et al., Bone
Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas
1-74; Grier S.J. et al., The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62;
Wahner H.W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual
Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.,
Martin Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296). A
continuación se describen y mencionan una diversidad de estos
compuestos, sin embargo, los especialistas en la técnica conocerán
otros agonistas/antagonistas de estrógenos. Un agonista/
antagonista preferido de estrógenos es el droloxifeno: (fenol,
3-[1-[4[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil]-2-fenil-1-butenil]-,
(E)-) y compuestos asociados que se describen en la Patente de los
Estados Unidos No. 5.047.431, cuya descripción se incorpora aquí por
referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el tamoxifeno: (etanamina,
2-[-4-(1,2-difenil-1-butenil)
fenoxi]-N,N-dimetil,
(Z)-2,2-hidroxi-1,2,3-propanotricaboxilato
(1:1)) y compuestos asociados que se describen en la Patente de los
Estados Unidos No. 4.536.516, cuya descripción se incorpora aquí por
referencia. Otro compuesto relacionado es el
4-hidroxi-tamoxifeno, que se
describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4.623.660, cuya
descripción se incorpora aquí por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el raloxifeno: (metanona,
[6-hidroxi-2-(4-(hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil],
clorhidrato) y compuestos asociados que se describen en la Patente
de los Estados Unidos No. 4.418.068, cuya descripción se incorpora
aquí por referencia.
Otro agonista/antagonista de estrógenos
preferido es el idoxifeno: Pirrolidina,
1-[4-[[1-(4-yodofenil)-2-fenil-1-Butenil]fenoxi]etilo]
y compuestos asociados que se describen en la Patente de los Estados
Unidos No. 4.839.155.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos
preferidos incluyen compuestos como los descritos en la Patente de
los Estados Unidos No. 5.552.142, transferida como la presente la
presente. Los compuestos especialmente preferidos que se describen
aquí son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-[4'-pirrolidinoetoxi)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
y
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Otros agonistas/antagonistas de estrógenos se
describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4.133.814. La
Patente de los Estados Unidos No. 4.133.814 describe derivados de
2-fenil-3-aroil-benzotiofeno
y 1-oxido de
2-fenil-2-aroilbenzotiofeno.
Los siguientes párrafos proporcionan intervalos
de dosificación preferidos para diversos agentes contra la
resorción.
La cantidad del agente contra la resorción a
usar se determina por su actividad como agente de inhibición de
pérdida de hueso. Esta actividad se determina por medio de la
farmacocinética de un compuesto individual y su dosis eficaz máxima
y mínima en la inhibición de la pérdida de hueso usando un protocolo
tales como los mencionados anteriormente.
En general, una dosificación eficaz para las
actividades de esta invención, por ejemplo, para el tratamiento de
la osteoporosis, para la combinación de agonistas/antagonistas de
estrógenos (cuando se usan en combinación con un compuesto de
Fórmula I o con una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente
aceptable de esta invención), está en el intervalo de 0,01 a 200
mg/kg/día, preferiblemente, de 0,5 a 100 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el
droloxifeno está en el intervalo de 0,1 a 40 mg/kg/día,
preferiblemente, de 0,1 a 5 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el
raloxifeno está en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día,
preferiblemente, de 0,1 a 10 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el
tamoxifeno está en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/día,
preferiblemente, de 0,1 a 5 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
o
1-[4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
está en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente, de
0,001 a 10 mg/kg/día.
En particular, una dosis eficaz para el
4-hidroxi tamoxifeno está en el intervalo de 0,0001
a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 a 10 mg/kg/día.
Los compuestos que tienen la capacidad de
estimular la secreción de GH desde células de pituitaria de rata
cultivadas se identifican usando el siguiente protocolo. Este ensayo
también es útil para comparar con patrones y determinar los niveles
de dosificación. Se aíslan células de pituitaria de ratas Wistar
macho, de 6 semanas de edad. Después de la decapitación, se extraen
los lóbulos anteriores de la pituitaria y se introducen en solución
salina equilibrada de Hank, estéril, fría, sin calcio o magnesio
(HBSS). Los tejidos se trituran finamente, después se someten a dos
ciclos de dispersión enzimática asistida mecánicamente usando 10
U/ml de proteasa bacteriana (EC 3.4.24.4, Sigma
P-6141, St. Louis, Missouri) en HBSS. La mezcla de
tejido-enzima se agita en un matraz rotatorio a 30
rpm en una atmósfera con un 5% de CO_{2}, a aproximadamente 37ºC,
durante aproximadamente 30 minutos, con una trituración manual
después de aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 30 minutos
usando una pipeta de 10 ml. Esta mezcla se centrifuga a 200 x g
durante aproximadamente 5 minutos. Se añade suero de caballo
(concentración final del 35%) al sobrenadante para neutralizar el
exceso de proteasa. El sedimento se resuspende en proteasa nueva
(10 U/ml), se agita durante aproximadamente 30 minutos más bajo las
condiciones anteriores y, finalmente, se tritura manualmente con una
aguja de calibre 23. De nuevo, se añade suero de caballo
(concentración final de 35%), después se combinan las células de los
dos productos de digestión, se centrifugan (200 x g durante
aproximadamente 15 minutos), se resuspenden en medio de cultivo
(Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (D-MEM)
suplementado con 4,5 g/l de glucosa, suero de caballo al 10%, suero
bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no esenciales al 1%, 100 U/ml de
nistatina y 50 mg/ml de sulfato de gentamicina, Gibco, Grand
Island, Nueva York) y se realiza el recuento. Las células se
cultivan en placas a 6,0-6,5 x 10^{4} células por
cm^{2} en placas Costar^{TM} (Cambridge, Massachusetts) de 48
pocillos, durante 3-4 días, en medio de cultivo.
Justo antes del ensayo de secreción de GH, los
pocillos de cultivo se aclaran dos veces con medio de liberación,
después se equilibran durante aproximadamente 30 minutos en medio de
liberación (D-MEM tamponado con Hepes 25 mM, pH 7,4
y que contiene albúmina de suero bovino al 0,5%, a 37ºC). Los
compuestos de ensayo se disuelven en DMSO, después se diluyen en
medio de liberación calentado previamente. Los ensayos se realizan
por cuadruplicado. El ensayo se inicia mediante la adición de 0,5
ml de medio de liberación (con vehículo o compuesto de ensayo) a
cada pocillo de cultivo. La incubación se realiza a aproximadamente
37ºC durante aproximadamente 15 minutos y después se termina
mediante la extracción del medio de liberación, que se centrifuga a
2000 x g durante aproximadamente 15 minutos para eliminar el
material celular. Las concentraciones de hormona del crecimiento de
la rata en los sobrenadantes se determinan por un protocolo de
radioinmunoensayo convencional descrito más
adelante.
adelante.
Las concentraciones de hormona del crecimiento
en rata se determinaron mediante un radioinmunoensayo doble de
anticuerpos usando una preparación de referencia de hormona del
crecimiento de rata
(NIDDK-rGH-RP-2) y
antisuero de hormona del crecimiento de rata activado en mono
(NIDDK-anti-rGH-S-5)
obtenido a partir de Dr. A. Parlow (Harbor- UCLA Medical Center,
Torrence, CA). Se yoda más hormona del crecimiento de rata (1,5
U/mg, No. G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) hasta lograr una
actividad específica de aproximadamente 30 \muCi/\mug por el
procedimiento de cloramina T, para su uso como marcador. Se obtienen
complejos inmunes mediante la adición de antisuero de cabra a IgG
de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM
10.000-20.000 hasta una concentración final del
4,3%; la recuperación se realiza mediante centrifugación. Este
ensayo tiene un intervalo de trabajo de 0,08-2,5
\mug de hormona del crecimiento de rata por tubo, por encima de
los niveles basales.
Se dejan aclimatar ratas
Sprague-Dawley hembra de 21 días de edad (Charles
River Laboratory, Wilmington, MA) a las condiciones locales del
vivero (24ºC, ciclo con 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad)
durante aproximadamente una semana, antes de ensayar los
compuestos. A todas las ratas se les permite el acceso al agua y a
una dieta comercial granulada (Agway Country Food, Syracuse NY)
ad libitum. Los experimentos se realizan de acuerdo con la
NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (Guía NIH para
el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio).
En el día del experimento, los compuestos de
ensayo se disuelven en vehículo que contiene un 1% de etanol, ácido
acético 1 mM y un 0,1% de albúmina de suero bovino en solución
salina. Cada ensayo se realiza en tres ratas. Las ratas se pesan y
se anestesian mediante inyección intraperitoneal de pentobarbital
sódico (Nembutol®, 50 mg/kg de peso corporal). Catorce minutos
después de la administración del anestésico, se toma una muestra de
sangre haciendo un corte en la punta de la cola y dejando gotear la
sangre en un tubo de microcentrífuga (muestra de sangre de la línea
basal, aproximadamente 100 \mul). Quince minutos después de la
administración del anestésico, se administra el compuesto de ensayo
mediante inyección intravenosa en la vena de la cola, con un
volumen de inyección total de 1 ml/kg de peso corporal. Se toman
muestras de sangre adicionales de la cola a 5, 10 y 15 minutos
después de la administración del compuesto. Las muestras de sangre
se mantienen en hielo hasta la separación del suero por
centrifugación (1430 x g durante 10 minutos a 10ºC). El suero se
almacena a -80ºC hasta que se realiza la determinación de la hormona
del crecimiento en suero mediante radioinmunoensayo como se ha
descrito anteriormente.
En el día de la dosificación, el compuesto de
ensayo se pesa para determinar la dosis apropiada y se disuelve en
agua. Las dosis se administran por sonda, en un volumen de
0,5-3 ml/kg, a 2-4 perros para cada
régimen de dosificación. Se recogen muestras de sangre (5 ml) de la
vena yugular mediante punción venosa directa antes de la
dosificación y 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8, y 24 horas
después de la dosis, usando vacutainers de 5 ml que contenían
heparina de litio. El plasma preparado se almacena a -20ºC hasta el
análisis.
Las concentraciones de la hormona de crecimiento
canina se determinan mediante un protocolo de radioinmunoensayo
convencional usando la hormona de crecimiento canina (antígeno para
la yodación y preparación de referencia AFP-1983B)
y antisuero de hormona del crecimiento canina activado en mono
(APF-21452578) obtenido de Dr. A. Parlow
(Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). El
marcador se produce por yodación T con cloramina de la hormona del
crecimiento canina hasta lograr una actividad específica de
20-40 \muCi/\mug. Los complejos inmunes se
obtienen mediante la adición de suero de cabra a IgG de mono
(ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilenglicol, PM
10.000-20.000 a una concentración final del 4,3%; la
recuperación se realiza por centrifugación. Este ensayo tiene un
intervalo de trabajo de 0,08-2,5 \mug de GH canina
/tubo.
Los perros reciben el compuesto de ensayo
diariamente durante 7 a 14 días. Cada día de la dosificación, el
compuesto de ensayo se pesa para proporcionar la dosis apropiada y
se disuelve en agua. Las dosis se administran por sonda a un
volumen de 0,5-3 ml/kg a 5 perros para cada régimen
de dosificación. Se recogen muestras de sangre en los días 0, 3, 7,
10 y 14. Se obtienen muestras de sangre (5 ml) mediante punción
venosa directa de la vena yugular antes de la dosificación, 0,17,
0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 y 24 horas después de la
administración, en los días 0, 7 y 14, usando vacutainers de 5 ml
que contienen heparina de litio. Además, se extrae sangre antes de
la dosificación y 8 horas después, en los días 3 y 10. El plasma
preparado se almacena a -20ºC hasta el análisis.
Este estudio evalúa el efecto del tratamiento
crónico con un mimético de GHRP sobre el peso, la composición
corporal y las concentraciones en plasma en estado postpandrial de
glucosa, insulina, lactato y lípidos en ratas hembra con
deficiencia de estrógenos y sin deficiencia de estrógenos. Se evaluó
la capacidad de respuesta aguda de los niveles de GH en suero ante
la administración por vía intravenosa del agente de liberación de
GH, el último día de la dosificación. El peso corporal se controló
semanalmente a lo largo del período de tratamiento; además, se
evaluaron la composición corporal y los niveles en plasma de
glucosa, insulina, lactato, colesterol y triglicéridos al final
del
tratamiento.
tratamiento.
Se obtuvieron ratas hembra
Sprague-Dawley vírgenes de Charles River
Laboratories (Wilmington, MA) y se sometieron a ovariectomía
bilateral (Ovx) o cirugía simulada (Sham) a aproximadamente 12
semanas de edad. Para las cirugías simuladas, se exteriorizaron los
ovarios y se volvieron a colocar en la cavidad abdominal. Después de
la cirugía, las ratas se encerraron individualmente en jaulas de 20
cm x 32 cm x 20 cm bajo condiciones de vivero convencionales
(aproximadamente 24ºC con ciclos de aproximadamente 12 horas de
luz/12 horas de oscuridad). Todas las ratas tenían acceso libre al
agua y a una dieta comercial granulada (Agway ProLab 3000, Agway
Country Food, Inc., Syracuse, NY). El experimento se realizó de
acuerdo con la NIH Guidelines for the Care and Use of Laboratory
Animals.
Aproximadamente siete meses después de la
cirugía, las ratas Sham y Ovx se pesaron y se asignaron
aleatoriamente a grupos. Las ratas recibieron una dosis diaria
mediante sonda oral de 1 ml de vehículo (etanol al 1% en agua
destilada-desionizada), 0,5 mg/kg o 5 mg/kg de un
agente de liberación de la hormona del crecimiento durante 90 días.
Las ratas se pesaron a intervalos semanales a lo largo de todo el
estudio. Veinticuatro horas después de la última dosis oral, se
evaluó la respuesta aguda de la hormona del crecimiento en suero
(GH) al agente de ensayo mediante el siguiente procedimiento. Las
ratas se anestesiaron con 50 mg/kg de pentobarbital sódico. Las
ratas anestesiadas se pesaron y se recogió una muestra de sangre de
la línea basal (\sim 100 \mul) de la vena de la cola. Después
se administró por vía intravenosa el agente de ensayo (agente de
liberación de la hormona del crecimiento o vehículo) a través de la
vena de la cola en 1 ml. Aproximadamente 10 minutos después de la
inyección, se recogió una segunda muestra de sangre de 100 \mul de
la cola. La sangre se dejó coagular a aproximadamente 4ºC y después
se centrifugó a 2000 x g durante aproximadamente 10 minutos. El
suero se almacenó a aproximadamente -70ºC. Las concentraciones de
hormona del crecimiento en suero se determinaron mediante
radioinmunoensayo como se ha descrito anteriormente. Después de este
procedimiento, cada rata anestesiada se sometió a una exploración
del cuerpo entero mediante absorciometría de rayos X de doble
energía (DEXA, Hologic QDR 1000/W, Waltham MA). Se recogió una
muestra final de sangre mediante punción cardíaca en tubos
heparinizados. El plasma se separó por centrifugación y se almacenó
congelado como se ha descrito anteriormente.
La insulina en plasma se determina mediante
radioinmunoensayo usando un equipo de Binax Corp. (Portland, Maine).
El coeficiente de variación entre los ensayos es \leq 10%. Los
triglicéridos, el colesterol total, y los niveles de glucosa y de
lactato en plasma se miden usando un analizador automático Abbott
VP^{TM} y VP Super System® (Abbott Laboratories, Irving, Texas),
usando los sistemas reactivos A-Gent^{TM} de
ensayo de triglicéridos y glucosa y un equipo de lactato de Sigma,
respectivamente. La actividad de reducción de colesterol y lactato
total, e insulina y triglicéridos en plasma de un péptido de
liberación de la hormona del crecimiento (GHRP) o de un mimético de
GHRP, tal como el compuesto de Fórmula I, se determina mediante un
análisis estadístico (ensayo t sin parejas) con el grupo de control
tratado con vehículo.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse mediante las vías de administración oral, parenteral
(por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa
o subcutánea, o mediante implante), nasal, vaginal, rectal,
sublingual o tópicas, y pueden formularse con vehículos
farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de
dosificación apropiadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos, y para los animales de compañía, las formas de
dosificación sólidas incluyen una mezcla con formas comestibles y
masticables. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable e inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales
formas de dosificación también pueden comprender, como ocurre en la
práctica normal, sustancias adicionales distintas de tales
diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como el
estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y
píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender
agentes tamponantes. Los comprimidos y las píldoras pueden
prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. En el caso
de formas masticables, la forma de dosificación puede comprender
agentes aromatizantes y perfumes.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral, incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen
diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como
agua. Además de tales diluyentes inertes, las composiciones también
pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes
emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y
perfumes.
Las preparaciones de acuerdo con esta invención
para la administración parenteral, incluyen soluciones estériles
acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Los ejemplos de
disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol,
polietilenglicol, aceites vegetales, tales como el aceite de oliva y
el aceite de maíz, gelatina, y ésteres orgánicos inyectables tales
como el oleato de etilo. Tales formas de dosificación también pueden
contener adyuvantes, tales como conservantes, humectantes,
emulsionantes y agentes dispersantes. Pueden esterilizarse, por
ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene las
bacterias, mediante la incorporación de agentes esterilizantes en
las composiciones, mediante irradiación de las composiciones o
mediante calentamiento de las composiciones. También pueden
fabricarse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden
disolverse en agua estéril, o en algún otro medio estéril
inyectable, inmediatamente antes del uso.
Las composiciones para la administración rectal
o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener,
además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de
cacao o cera de supositorios.
Las composiciones para la administración nasal o
sublingual también se preparan con excipientes convencionales bien
conocidos en la técnica.
La dosificación del ingrediente activo en las
composiciones de esta invención pueden variarse; sin embargo, es
necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se
obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación
seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de
administración y de la duración del tratamiento. Generalmente, se
administran niveles de dosificación comprendidos entre 0,0001 y 100
mg/kg de peso corporal al día a los seres humanos y a otros
animales, por ejemplo, a mamíferos, para obtener una liberación
eficaz de la hormona del crecimiento.
Un intervalo de dosificación preferido en los
seres humanos es de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal al día, que
pueden administrarse como una sola dosis o dividido en dosis
múltiples.
Un intervalo de dosificación preferido en
animales distintos de los seres humanos es de 0,01 a 10,0 mg/kg de
peso corporal al día, que pueden administrase como una sola dosis o
dividido en dosis múltiples. Un intervalo de dosificación más
preferido en animales distintos de los seres humanos es de 0,1 a 5
mg/kg de peso corporal al día, que pueden administrase en forma de
una sola dosis o dividido en dosis múltiples.
A lo largo de esta descripción, se usan las
siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
- BOC
- t-Butiloxicarbonilo
- Bz
- Bencilo
- BOP
- Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi tris(dimetilamino)fosfonio
- CBZ
- Benciloxicarbonilo
- CDI
- N,N'-Carbonildiimidazol
- DCC
- Diciclohexilcarbodiimida
- DEC
- Clorhidrato de cloruro de 1,2-dietilaminoetilo
- DMAP
- 4-Dimetilaminopiridina
- DMF
- Dimetilformamida
- DPPA
- Difenilfosforil azida
- EDC
- Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EtOAc
- Acetato de etilo
- Hex
- Hexano
- HOAT
- 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBT
- Hidrato de hidroxibenzotriazol
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta presión
- Hz
- Hercios
- KHMDS
- Bis(trimetilsilil)amida de potasio
- LHMDS
- Bis(trimetilsilil)amida de litio
- MHz
- Megahercios
- EM
- Espectro de Masas
- NaHMDS
- Bis(trimetilsilil)amida de sodio
- RMN
- Resonancia Magnética Nuclear
- PPAA
- Anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico
- PTH
- Hormona paratiroidea
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
- TLC
- Cromatografía de capa fina
- TRH
- Hormona de liberación de tirotropina.
La preparación de los compuestos de Fórmula I de
la presente invención puede realizarse en rutas sintéticas
secuenciales o convergentes. Las síntesis que detallan la
preparación de los compuestos de Fórmula I de una manera secuencial
se presentan en los siguientes esquemas de reacción.
Se pueden adquirir en el mercado muchos
derivados de aminoácidos protegidos, donde los grupos protectores
Prt, Prt' o Prt'' son, por ejemplo, grupos BOC, CBZ, FMOC, bencilo o
etoxicarbonilo. Otros derivados de aminoácidos protegidos pueden
prepararse por procedimientos descritos en la bibliografía y bien
conocidos por los especialistas en la técnica. Se pueden adquirir
en el mercado algunas piperazinas y piperidinas sustituidas y otras
muchas piperazinas y piperidinas 4-sustituidas son
conocidas en la bibliografía. Se pueden preparar diversas
piperidinas y piperazinas heterocíclicas sustituidas siguiendo
procedimientos de la bibliografía que usan intermedios
heterocíclicos transformados. Como alternativa, los anillos
heterocíclicos de tales compuestos pueden obtenerse por medios
convencionales, tales como acoplamiento con CDI, hidrogenación de
heterociclos aromáticos, etc., como es bien conocido por los
especialistas en la técnica.
Muchos de los esquemas ilustrados más adelante
describen compuestos que contienen grupos protectores Prt, Prt' o
Prt'', que pueden ser cualquier grupo protector adecuado conocido
por los especialistas en la técnica. Los grupos benciloxicarbonilo
pueden eliminarse por varios procedimientos que incluyen la
hidrogenación catalítica con hidrógeno, en presencia de un
catalizador de paladio o de platino, en un disolvente prótico tal
como metanol. Los catalizadores preferidos son hidróxido de paladio
sobre carbono o paladio sobre carbono. Pueden emplearse presiones
de hidrógeno de 1 a 1000 psi (6,894 kPa-689,475
MPa); se prefieren presiones de 10 a 70 psi (68,947
kPa-482,632 kPa). Como alternativa, el grupo
benciloxicarbonilo puede eliminarse mediante hidrogenación de
transferencia.
La eliminación de los grupos protectores BOC
puede realizarse usando un ácido fuerte tal, como el ácido
trifluoroacético o el ácido clorhídrico, con o sin la presencia de
un codisolvente, tal como diclorometano o metanol, a una temperatura
de aproximadamente -30ºC a 70ºC, preferiblemente de aproximadamente
-5ºC a aproximadamente 35ºC.
Los grupos bencilo sobre aminas pueden
eliminarse por varios procedimientos que incluyen la hidrogenación
catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio
en un disolvente prótico tal como el metanol. Pueden emplearse
presiones de hidrógeno de 1 a 1000 psi (6,894
kPa-689,475 MPa); se prefieren presiones de 10 a
70 psi (68,947 kPa-482,632 kPa). La adición y
eliminación de estos y otros grupos protectores se discute en
detalle por T. Greene en Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, Nueva York, 1981.
Las variables mostradas en los siguientes
esquemas son como se han descrito anteriormente para los compuestos
de Fórmula I, a menos que se indique otra cosa.
Esquema
1
Como se ilustra en el Esquema 1, el acoplamiento
de una amina heterocíclica (HET en el NH) de fórmula
1-2, como se ha definido para la Fórmula I, con un
aminoácido protegido de fórmula 1-1, en la que Prt
es un grupo protector adecuado, se realiza convenientemente en un
disolvente inerte tal como diclorometano o DMF mediante un reactivo
de acoplamiento tal como EDC, DCC o DEC en presencia de HOBT o HOAT.
En el caso de que la amina 1-2 esté presente en
forma de la sal clorhidrato, es preferible añadir un equivalente de
una base adecuada, tal como trietilamina, a la mezcla de reacción.
Como alternativa, el acoplamiento puede realizarse con un reactivo
de acoplamiento tal como BOP en un disolvente inerte tal como
metanol o con PPAA en un disolvente tal como acetato de etilo.
Tales reacciones de acoplamiento generalmente se realizan a
temperaturas de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 80ºC,
preferiblemente de 0ºC a aproximadamente 25ºC. Para una discusión de
otras condiciones usadas para el acoplamiento de péptidos, véase
Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, Ed.
George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. La separación de los
productos secundarios indeseados y la purificación de los
intermedios se consigue mediante cromatografía en gel de sílice,
empleando cromatografía ultrarrápida (W. C. Still, M. Kahn y A.
Mitra, J. Org. Chem. 43 2923 1978), mediante cristalización o
mediante trituración. La transformación de 1-3 en
un intermedio
de fórmula 1-4 puede realizarse mediante la eliminación del grupo protector Prt como se ha descrito anteriormente.
de fórmula 1-4 puede realizarse mediante la eliminación del grupo protector Prt como se ha descrito anteriormente.
Esquema
2
Como se ilustra en el Esquema 2, el acoplamiento
de una amina heterocíclica de fórmula 1-2, como se
define en la reivindicación 1, con un aminoácido de fórmula
2-1, en la que R^{7} y R^{8} no son hidrógeno,
se realiza convenientemente de una manera similar a la descrita en
el Esquema 1.
Esquema
3
Como se ilustra en el Esquema 3, un éter
intermedio de fórmula 3-2 puede prepararse mediante
tratamiento de un aminoácido de fórmula 3-1, en la
que Prt es un grupo protector adecuado, con una base tal como
carbonato potásico o hidruro sódico, seguido por un haluro de
alquilo, haluro de bencilo, tosilato o mesilato, tal como bromuro
de bencilo, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF. La
desprotección de la amina transforma 3-2 en
3-3. Como alternativa, muchos aminoácidos de fórmula
3-3 se pueden adquirir en el mercado. R es un grupo
definido anteriormente para R^{3} en la Fórmula I.
Esquema
4
Como se ilustra en el Esquema 4, los intermedios
de fórmula 4-2 pueden prepararse mediante el
tratamiento de un ácido de fórmula 4-1 con
hidroxisuccinimida, en presencia de un agente de acoplamiento tal
como EDC, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno. El
tratamiento de 4-2 con un aminoácido de fórmula
4-3, en un di-
solvente tal como DMF, en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, produce compuestos de fórmula 1-1.
solvente tal como DMF, en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, produce compuestos de fórmula 1-1.
Esquema
5
Como se ilustra en el Esquema 5, los dipéptidos
de fórmula 2-1, en la que R^{7} y R^{8} no son
hidrógeno, se sintetizan convenientemente por los procedimientos
descritos en el Esquema 4.
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Esquema
6
Los ésteres intermedios de fórmula
6-2, en la que Prt y Prt' son grupos protectores,
preferiblemente Prt' es un grupo protector de carbamato tal como
CBZ, pueden prepararse mediante el tratamiento de un ácido de
fórmula 6-1 con una base tal como carbonato
potásico, seguido por un haluro de alquilo tal como yodometano, en
un disolvente adecuado tal como DMF. Como alternativa, puede
prepararse un éster de fórmula 6-2 mediante la
reacción de un ácido de fórmula 6-1 con diazometano.
Para la preparación del compuesto 6-2, véase Bigge,
C.F. et al., Tet. Lett, 1989, 30, 5193-5196.
El intermedio 6-4 se genera mediante alquilación del
éster 6-2 con un reactivo tal como un haluro de
alquilo, tosilato o mesilato, con una base tal como NaHMDS en un
sistema disolvente adecuado tal como DMF/THF a una temperatura de
aproximadamente -78ºC.
Los carbamatos intermedios de fórmula
6-5 pueden prepararse mediante la reacción de un
intermedio de fórmula 6-4 con un hidruro, tal como
borohidruro sódico o superhidruro. La transformación del intermedio
6-5 en 6-6 puede conseguirse
mediante la eliminación del grupo protector Prt como se ha descrito
anteriormente.
Esquema
7
La transformación del intermedio
6-4 en 7-1 puede conseguirse
mediante la eliminación del grupo protector Prt' como se ha
descrito anteriormente. Las ureas intermedias de fórmula
7-5 pueden prepararse mediante la reacción de un
intermedio de fórmula 7-1 con un imidazoluro de
acilo de fórmula 7-2, un isocianato de fórmula
7-3 o fosgeno (u otro equivalente de fosgeno),
seguido por una amina de fórmula 7-4, en presencia
de una base adecuada tal como trietilamina. Cuando R^{1} es
-CH_{2}-piridilo, se prefiere usar un isocianato o
imidazoluro de acilo. La transformación de 7-5 en
7-6 puede conseguirse mediante la eliminación del
grupo protector Prt como se ha descrito anteriormente.
Esquema
8
Una bencilamina intermedia de fórmula
8-1 puede prepararse mediante el tratamiento de una
amina de fórmula 7-1 con una base, tal como
diisopropiletilamina, seguido por un haluro de bencilo, tal como
bromuro de bencilo, en un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo. Como alternativa, 8-1 puede prepararse
mediante el tratamiento de 7-1 con benzaldehído y
un agente reductor adecuado, tal como NaCNBH_{3} o
Na(OAc)_{3}BH, en un disolvente adecuado tal como
metanol o diclorometano. Un alcohol de la fórmula
8-2 puede prepararse mediante la reducción de un
intermedio de la fórmula 8-1 con un agente reductor,
tal como superhidruro, en un disolvente adecuado tal como THF. Un
alcohol de la fórmula 8-2 puede oxidarse para dar un
aldehído de la fórmula 8-3 con un agente oxidante,
tal como cloruro de oxalilo/DMSO, en un disolvente adecuado, tal
como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC, con
una adición posterior de una base, tal como trietilamina, para
neutralizar la mezcla de reacción (oxidación de tipo Swern, véase
Mancuso, A.J., Swern, D., Synthesis, 1981, págs.
165-185). Los compuestos de fórmula
8-5 pueden prepararse mediante el tratamiento de un
aldehído de fórmula 8-3 con una amina de fórmula
8-4, en presencia de un agente reductor adecuado que
incluye borohidruros y cianoborohidruros de metales alcalinos. El
agente reductor preferido es el cianoborohidruro sódico. También
pueden usarse el borohidruro sódico y el triacetoxiborohidruro
sódico. Para una revisión general de las aminaciones reductoras
véase, por ejemplo, R. F. Borch, Aldrichimica Acta, 8,
3-10 (1975). La eliminación del grupo bencilo para
dar 8-6 puede realizarse por varios procedimientos
reductores incluyendo la hidrogenación en presencia de un
catalizador de platino o de paladio en un disolvente prótico tal
como metanol. La ciclación de una diamina de fórmula
8-6 con CDI u otro equivalente de fosgeno genera un
compuesto de fórmula 8-7. La eliminación del grupo
protector, como se ha descrito anteriormente, transforma
8-7 en 8-8.
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Esquema
9
Como se ilustra en el Esquema 9, una hidantoína
intermedia de fórmula 9-4 puede prepararse en tres
etapas. Un éster de fórmula 9-1, preparado mediante
la escisión de Prt' a partir de 6-2, puede acilarse
con un imidazoluro de acilo de fórmula 7-2, un
isocianato de fórmula 7-3 o fosgeno (u otro
equivalente de fosgeno), seguido por una amina de fórmula
7-4, en presencia de una base adecuada tal como
trietilamina. La transformación de 9-3 en
9-4 puede realizarse mediante la eliminación del
grupo protector Prt como se ha descrito anteriormente.
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Esquema
10
Los intermedios de fórmula 10-1
pueden prepararse mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula
7-1 con un cloruro de acilo u otro derivado de
ácido carboxílico activado y una base adecuada, tal como TEA o
N,N-diisopropiletilamina. La ciclación de un
compuesto de fórmula 10-1 se produce tras el
tratamiento de 10-1 con una base fuerte, tal como
LHMDS, a una temperatura adecuada, de aproximadamente -78ºC a 40ºC,
para producir un intermedio de fórmula 10-2. Cuando
R^{9} y/o R^{10} es H, 10-2 puede alquilarse con
un reactivo, tal como yoduro de metilo, en presencia de una base,
tal como NaH, para proporcionar 10-2, donde R^{9}
y R^{10} no son H. La eliminación del grupo protector, como se ha
descrito anteriormente, transforma 10-2 en
10-3.
\newpage
Esquema
11
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Los ésteres
\alpha,\beta-insaturados intermedios de fórmula
11-3 (R es un grupo alquilo) pueden prepararse
mediante olefinación 11-1 con un reactivo, tal como
el anión generado tras el tratamiento de trimetilfosfonoacetato con
una base fuerte tal como terc-butóxido potásico, en
un disolvente adecuado tal como THF. La hidrogenación catalítica,
tal como con Pd sobre carbono en presencia de hidrógeno,
preferiblemente a 101,3-405,2 kPa, en un disolvente
adecuado tal como acetato de etilo o metanol, reduce el doble enlace
de 11-3 para producir 11-4. La
hidrólisis selectiva del grupo éster menos impedido en
11-4 puede realizarse con una base, tal como un
hidróxido de metal alcalino, en un disolvente apropiado, tal como
una mezcla de agua, metanol y/o dioxano. Un ácido carboxílico de
fórmula 11-5 así producido puede transformarse en
11-6 convirtiendo 11-5 en una azida
de acilo, tal como con DPPA y TEA en benceno, seguido por la
redisposición en un isocianato mediante calentamiento a reflujo, en
un disolvente tal como benceno, que después se hace reaccionar con
alcohol bencílico para formar 11-6. Una lactama de
fórmula 11-7 puede prepararse mediante la
eliminación del grupo protector CBZ de la amina
11-6, seguido por la ciclación de la amina con el
grupo éster adyacente. La desprotección de este material
proporciona 11-9, R^{2}=H. Como alternativa, la
amida 11-7 puede alquilarse mediante la
desprotonación con una base fuerte, tal como hidruro sódico, LHMDS
o KHMDS, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, seguido por
el tratamiento con un agente alquilante tal como un haluro de
alquilo, mesilato o tosilato. El producto, 11-8,
después puede desprotegerse, como se ha descrito anteriormente, para
proporcionar 11-9. Un especialista en la técnica
reconocerá que la sustitución próxima al nitrógeno de la lactama
podría haberse introducido mediante la alquilación del éster
11-4 o mediante la olefinación de
11-1 para dar una de olefina
tetra-sustituida análoga a
11-3.
\newpage
Esquema
12
Los éteres enólicos intermedios de fórmula
12-1 pueden prepararse mediante el tratamiento de
11-1 (R es un grupo alquilo) con un reactivo, tal
como cloruro de metoximetil trifenilfosfonio y una base fuerte, tal
como terc-butóxido potásico, en un disolvente
adecuado tal como THF. La hidrólisis de un éter enólico de fórmula
12-1 bajo condiciones ácidas, produce el aldehído
12-2. La reducción del grupo aldehído para dar un
alcohol, por ejemplo, con borohidruro sódico en metanol, seguido
por ciclación, convierte 12-2 en una lactona de
fórmula 12-3. La desprotección del nitrógeno, como
se ha descrito anteriormente, produce 12-4. Un
especialista en la técnica reconocerá que podría introducirse un
sustituyente R^{1A} mediante alquilación del aldehído
12-2. Además, podría introducirse una sustitución
próxima al oxígeno de la lactona (R^{9}/R^{10}) mediante
olefinación de 11-1 para dar una olefina
tetra-sustituida y mediante el tratamiento de la
última cetona o aldehído (12-2) con un alquilo de
metal tal como el reactivo de Grignard.
Esquema
13
La reducción de la cetona en
11-1 (R es un grupo alquilo) para dar un alcohol con
un reactivo reductor adecuado, tal como borohidruro sódico en
metanol, convierte 11-1 en 13-1. La
hidrólisis del grupo éster en 13-1 de acuerdo con
el procedimiento discutido en el Esquema 11, produce el ácido
13-2. La transformación de 13-2 en
13-3 puede conseguirse mediante la conversión de
13-2 en azidas de acilo, por ejemplo, con DPPA y TEA
en un disolvente tal como benceno, seguido por la redisposición
para dar isocianatos, que después se hacen reaccionar
intramolecularmente con el alcohol adyacente para formar el
carbamato 13-3. La desprotección de
13-3 como se ha descrito anteriormente, proporciona
13-5 donde R^{2} es H. Como alternativa, el
carbamato 13-3 puede alquilarse mediante
desprotonación con una base fuerte, tal como hidruro sódico, LHMDS
o KHMDS, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, seguido por
el tratamiento con un agente alquilante tal como un haluro de
alquilo (R^{2}-haluro), mesilato o tosilato. La
eliminación del grupo protector, como se ha descrito anteriormente,
transforma 13-4 en 13-5. Un
especialista en la técnica reconocerá que podría haberse introducido
un sustituyente R^{1A} mediante el tratamiento de la cetona
11-1 con un reactivo de metal alcalino, tal como
bromuro de metil magnesio, a una temperatura adecuada para una
reacción de Grignard.
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Esquema
14
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La eliminación del grupo protector de carbamato,
Prt, de 11-1 (R es un grupo alquilo) produce
14-1. La reprotección, tal como con un grupo
bencilo, proporciona 14-2. El tratamiento de
14-2 con hidroxilamina produce una oxima de fórmula
14-3. La oxima y los grupos éster en
14-3 pueden reducirse para dar una amina y un
alcohol, respectivamente, para formar 14-4, con un
agente reductor adecuado, tal como LAH en THF. La transformación de
14-4 en un carbamato de fórmula
14-5 puede conseguirse mediante la reacción de
14-4 con CDI u otro equivalente de fosgeno, en
presencia de una base tal como TEA y un disolvente tal como DME. La
desprotección de 14-5 produce 14-7,
donde R^{2} es H. Como alternativa, la alquilación del carbamato
como se ha descrito anteriormente (Esquema 13) produce
14-6, que puede desprotegerse, como se ha descrito
anteriormente, para dar 14-7.
\newpage
Esquema
15
El tratamiento de 15-1 con una
base fuerte tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado tal
como DMF, seguido por el tratamiento con un agente alquilante, tal
como un haluro de alquilo, mesilato o tosilato, produce una imida
N-sustituida de fórmula 15-2. La
reducción del anillo de piridina mediante hidrogenación catalítica,
tal como con Pd sobre carbono en una solución de HCl etanólica,
convierte 15-2 en 15-3. La
protección del nitrógeno, tal como con un grupo bencilo,
proporciona 15-4. Un compuesto de la fórmula
15-5 puede generarse tras la desprotonación de
15-4 con una base fuerte adecuada tal como LHMDS en
un disolvente tal como THF, a una temperatura de aproximadamente
-78ºC, seguido por alquilación con un electrófilo tal como un haluro
de alquilo, como bromuro de bencilo. La escisión del grupo
protector, como se ha descrito anteriormente, entonces proporciona
15-6.
Esquema
16
La desprotección de 16-1 como se
ha descrito anteriormente, produce 16-2.
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Esquema
17
La condensación de 17-1 (R es un
grupo alquilo) con una amidina en un disolvente tal como etanol, a
una temperatura elevada, preferiblemente un disolvente a reflujo,
produce un intermedio heterocíclico de fórmula 17-2.
La desprotección de 17-2, como se ha descrito
anteriormente, proporciona un intermedio de fórmula
17-3.
Esquema
18
Una amina intermedia de fórmula
18-2 puede prepararse a partir de una cetona de
fórmula 11-1 (R es un grupo alquilo) mediante
aminación reductora como se ha descrito anteriormente (véase el
Esquema 8). La protección de la amina secundaria en
18-2 produce 18-3. Los ácidos
carboxílicos intermedios de fórmula 18-4 pueden
prepararse mediante la hidrólisis del grupo éster de fórmula
18-3 (véase el Esquema 11). La transformación de
18-4 en 18-5 puede conseguirse a
través de una acil azida intermedia, como se ha descrito
anteriormente (véase el Esquema 11). La ciclación de un intermedio
de fórmula 18-5 a una temperatura adecuada después
de eliminar Prt' produce una urea intermedia de fórmula
18-6. La desprotección de 18-6
proporciona 18-8, donde R^{2'} es H. Como
alternativa, la urea 18-6 puede alquilarse mediante
desprotonación con una base fuerte, tal como hidruro sódico, LHMDS
o KHMDS en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, seguido por el
tratamiento con un agente alquilante tal como haluro de
alquilo,
mesilato o tosilato. La eliminación del grupo protector transforma 18-7 en 18-8, donde R^{2} y R^{2'} son, cada uno, alquilo.
mesilato o tosilato. La eliminación del grupo protector transforma 18-7 en 18-8, donde R^{2} y R^{2'} son, cada uno, alquilo.
Esquema
19
Como se ilustra en el Esquema 19, la reducción
de un cetoéster de fórmula 19-1, tal como con
borohidruro sódico en metanol, preferiblemente a 0ºC, produce un
alcohol de fórmula 19-2. Puede prepararse un
intermedio de fórmula 19-3, mediante la protección
del grupo hidroxilo en un intermedio de fórmula 19-2
con un grupo protector adecuado, tal como la formación de un
tetrahidropiranil acetal o silil éter. La transformación del éster
de fórmula 19-3 en la amida 19-5
puede conseguirse como se ha descrito anteriormente (véase el
Esquema 11). La desprotección del grupo hidroxi de
19-5 produce el intermedio de alcohol libre, que
puede oxidarse a una cetona intermedia de fórmula
19-6 con un agente oxidante adecuado, tal como
clorocromato de piridinio o un reactivo de tipo Swern (véase el
Esquema 8). La transformación de 19-6 en un
carbamato ciclado de fórmula 19-7 puede conseguirse
mediante el tratamiento de 19-6 con un alquilo de
metal, tal como un reactivo de Grignard, en un disolvente adecuado
tal como THF, seguido por ciclación. La eliminación del grupo
protector después produce 19-9, donde R^{2} es H.
Como alternativa, el carbamato de 19-7 puede
alquilarse como se ha descrito anteriormente (véase el Esquema 13)
para producir 19-8, que después puede desprotegerse
para proporcionar 19-9. Los especialistas en la
técnica reconocerán que podría introducirse un sustituyente R^{1A}
mediante alquilación del cetoéster 19-1.
Esquema
20
En el Esquema 20 se ilustra una síntesis
alternativa de la lactama 11-7. Un alcohol de
fórmula 13-1 puede convertirse en un nitrilo
intermedio de fórmula 20-1 activando primero el
hidroxilo de 13-1 (R es un grupo alquilo), tal como
con cloruro de metanosulfonilo o ácido metanosulfónico en un
disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno en presencia de
una base amina. La posterior reacción de 20-1 (LO-
es un hidroxilo activado) con una sal cianuro, tal como cianuro
potásico, después produce un nitrilo intermedio de fórmula
20-2, que puede transformarse en
11-7 mediante hidrogenación catalítica del nitrilo
en amina, que después reacciona con el grupo éster para formar la
lactama (11-7). Los especialistas en la técnica
reconocerán que podría introducirse un sustituyente R^{1A}
mediante alquilación del nitrilo 20-2.
Esquema
21
Los nitrilos de fórmula 21-1
pueden prepararse a partir de ésteres, haluros de ácido y ácidos de
fórmula 11-1 por una diversidad de procedimientos
conocidos (por ejemplo, véase R. Larock, páginas 976, 980 y 988 en
Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Funcional Group
Preparations, VCH Publishers, 1989).
La homologación de las cetonas de fórmula
21-1 para proporcionar 21-3 como se
ha descrito anteriormente, (Esquema 12), produce un aldehído de
fórmula 21-3. La oxidación del grupo aldehído en
21-3, tal como con hipoclorito sódico, proporciona
un ácido que puede esterificarse para dar 21-4 por
varios procedimientos descritos anteriormente (Esquema 6). La
reducción del grupo nitrilo en un compuesto de fórmula
21-4, tal como mediante hidrogenación catalítica
sobre Pd en carbono, proporciona una amina que se ciclará para dar
una lactama de fórmula 21-5. La desprotección de
21-5 produce 21-7, R^{2} es H.
Como alternativa, la alquilación de la amida de fórmula
21-5 como se ha descrito anteriormente (Esquema 11),
produce una amida N-sustituida de fórmula
21-6 que puede desprotegerse para proporcionar
21-7. Los especialistas en la técnica reconocerán
que podría introducirse un sustituyente R^{1A} mediante la
alquilación del éster 21-4.
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Esquema
22
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Los alcoholes intermedios de fórmula
22-1 pueden prepararse mediante la reducción de los
grupos cetona y éster de 11-1 (R es un grupo
alquilo), tal como con un borohidruro de metal o hidruro de litio y
aluminio, en un disolvente adecuado tal como THF. La protección
selectiva del grupo hidroxilo primario del intermedio de fórmula
22-1 con un grupo protector adecuado, tal como
trialquil silil éter o pivaloil éster, proporciona un alcohol
secundario de fórmula 22-2. Un nitrilo intermedio de
fórmula 22-4 puede prepararse a partir del alcohol
de fórmula 22-2 por los procedimientos descritos
anteriormente (véase el Esquema 20). Un nitrilo intermedio de
fórmula 22-4 puede transformarse en un éster de
fórmula 22-5 mediante alcoholisis del nitrilo
22-4, por ejemplo, con HCl acuoso o hidróxido
sódico en etanol. La eliminación del grupo protector de alcohol y la
reacción del grupo hidroxilo con el grupo éster adyacente en
22-5 forma una lactona de fórmula
22-6. La desprotección que se ha descrito
anteriormente produce 22-7. Los especialistas en la
técnica reconocerán que podría introducirse un sustituyente
R^{1A} mediante el tratamiento de una cetona 11-1
con el reactivo de metal alcalino apropiado. La sustitución
(R^{9}, R^{10}) adyacente al oxígeno de lactona después podría
introducirse mediante el tratamiento del éster con el reactivo de
metal alcalino apropiado (la cetona tendría que reducirse si
R^{1A} no es O).
\newpage
Esquema
23
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Los nitrilos
\alpha,\beta-insaturados intermedios de fórmula
23-1 pueden prepararse mediante la olefinación de
11-1 (R es un grupo alquilo) con un reactivo tal
como cloruro de cianometiltrifenilfosfonio y una base fuerte, tal
como KHMDS, en un disolvente adecuado, tal como THF. La reducción
del doble enlace en 23-1, tal como con borohidruro
sódico en piridina, produce el nitrilo 23-2. El
grupo éster de fórmula 23-2 después puede
transformarse en un carbamato de fórmula 23-4 por
los procedimientos descritos anteriormente (véase el Esquema 11).
La alcoholisis del nitrilo de 23-4 en un disolvente
alcohólico bajo condiciones ácidas produce un éster de fórmula
23-5. Una lactama de fórmula 23-6
puede prepararse mediante la eliminación del grupo protector CBZ,
seguido por la ciclación de la amina con el grupo éster adyacente.
La desprotección en esta fase proporciona 23-8,
R^{2} es H. Como alternativa, la alquilación de la amida (de
acuerdo con el Esquema 11) proporciona una lactama
N-sustituida, que puede convertirse en
23-8 mediante desprotección, como se ha descrito
anteriormente. Un especialista en la técnica reconocerá que podría
haberse introducido un sustituyente R^{1A} mediante la adición
conjugada al nitrilo insaturado (23-1), tal como con
un cuprato de alquilo. Además, los sustituyentes R^{9} y R^{10}
pueden introducirse próximos al carbonilo de la lactama mediante
alquilación del nitrilo 23-2.
\newpage
Esquema
24
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Como se ilustra en el Esquema 24, un alcohol de
fórmula 24-1 puede prepararse a partir de
19-3 (R es un grupo alquilo) mediante la reducción
del éster con un agente reductor, tal como borohidruro de litio, en
un disolvente tal como THF. Un nitrilo de fórmula
24-2 puede prepararse a partir de los alcoholes de
fórmula 24-1 por los procedimientos descritos
anteriormente (véase el Esquema 20). La desprotección del alcohol
24-2 seguida por la oxidación del hidroxilo como se
ha descrito anteriormente (véase el Esquema 19) produce una cetona
24-3. El tratamiento de 24-3 con un
alquilo de metal, tal como un reactivo de Grignard, en un disolvente
adecuado tal como THF, proporciona un intermedio de fórmula
24-4. El grupo ciano de 24-4 después
puede convertirse en un éster mediante la alcoholisis como se ha
descrito anteriormente (Esquema 22). La reacción del alcohol
terciario con el éster cercano forma una lactona que después puede
desprotegerse para dar 24-5. Un especialista en la
técnica reconocerá que podría introducirse un sustituyente R^{1A}
mediante la alquilación del éster 19-3. Además,
podrían introducirse sustituyentes R^{9} y R^{10} adyacentes al
carbonilo de la lactona mediante alquilación antes de la
desprotección final.
Esquema
25
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El intermedio de fórmula 25-1
(LO- es un hidroxilo activado) puede prepararse mediante la
activación selectiva del hidroxilo primario, por ejemplo, mediante
tosilación del grupo hidroxilo menos impedido de
20-1 con cloruro de tosilo en un disolvente
adecuado. El tratamiento de 25-1 con un reactivo tal
como cianuro potásico en un disolvente adecuado, produce un nitrilo
de fórmula 25-2. La oxidación del alcohol (véase el
Esquema 19) de fórmula 25-2, proporciona una cetona
de fórmula 25-3. La transformación de
25-3 en 25-4 puede conseguirse
mediante aminación reductora como se ha descrito anteriormente
(véase el Esquema 8). La ciano amina de fórmula
25-4 puede convertirse en una lactama de fórmula
25-5 mediante el tratamiento de 25-4
con un ácido o una base fuertes en un disolvente prótico tal como
etanol. La eliminación del grupo protector del nitrógeno secundario
después puede proporcionar la lactama 25-6. Un
especialista en la técnica reconocerá que podrían introducirse
sustituyentes R^{9}, R^{10} mediante alquilación de la lactama
25-5.
\newpage
Esquema
26
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\vskip1.000000\baselineskip
Una lactona de fórmula 26-1
puede prepararse mediante el tratamiento de un ciano alcohol de
fórmula 25-2 con un ácido fuerte tal como HCl, o
una base fuerte tal como NaOH, en un disolvente prótico tal como
EtOH. La desprotección, como se ha descrito anteriormente, de la
amina secundaria de fórmula 26-1 proporciona
26-2. Un especialista en la técnica reconocerá que
pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} mediante
alquilación de la lactona
26-1.
26-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
27
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula 27-1
pueden prepararse mediante la reducción de una lactama de fórmula
11-7 para dar una pirrolidina con un reactivo
reductor adecuado, tal como borano o hidruro de litio y aluminio, en
un disolvente adecuado tal como THF. El tratamiento de
27-1 con un cloruro de acilo de fórmula RCOCl (en la
cual R es un grupo alquilo) en un disolvente adecuado, produce una
amida intermedia de fórmula 27-2. La eliminación
del grupo protector de la amida de fórmula 27-2 por
el procedimiento descrito previamente, proporciona una amida de
fórmula
27-3.
27-3.
Puede prepararse una sulfonamida de fórmula
27-5 mediante el tratamiento de 27-1
con un sulfonato, tal como cloruro de tosilo, en presencia de una
base tal como piridina, para producir 27-4, seguido
por la eliminación del grupo protector como se ha descrito
previamente.
\newpage
Esquema
28
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\vskip1.000000\baselineskip
Los dioles intermedios de fórmula
28-1 (R es un grupo alquilo) pueden prepararse
mediante el tratamiento de 12-2 con un agente
reductor adecuado, tal como borohidruro de litio, en un disolvente
apropiado, tal como THF. Los procedimientos para convertir el diol
28-1 en furano 28-2 incluyen
deshidratación bajo condiciones ácidas, deshidratación con un
reactivo tal como Ph_{3}P(OEt)_{2} o reacción con
un reactivo tal como cloruro de toluenosulfonilo en presencia de
una base, seguido por el desplazamiento del alcohol activado con el
grupo hidroxilo que queda. La eliminación del grupo protector de
28-2 posteriormente forma un compuesto de fórmula
28-3. Un especialista en la técnica reconocerá que
puede añadirse un sustituyente R^{1A} mediante alquilación del
aldehído 12-2. Además, pueden introducirse
sustituyentes R^{9}, R^{10} mediante el tratamiento de
12-2 con un reactivo de metal alcalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos intermedios de fórmula
29-1 pueden prepararse mediante la protección del
alcohol secundario de 13-1, tal como un éter
silílico, seguido por la reducción del éster con un agente reductor,
tal como hidruro de diisobutilaluminio, a -78ºC, en un disolvente
adecuado. Como alternativa, puede reducirse 13-1
para formar el alcohol primario con un reactivo, tal como
borohidruro de litio, y después oxidarse para dar el aldehído con
una diversidad de reactivos descritos anteriormente (véase el
Esquema 8). La homologación de los aldehídos de fórmula
29-1, para dar ésteres saturados de fórmula
29-3, puede realizarse como se ha descrito
previamente (véase la homologación similar de las cetonas en el
Esquema 11). La desprotección del alcohol secundario de
29-3, seguido por ciclación, produce lactonas de
fórmula 29-4. La desprotección de
29-4 después dará 29-5. Puede
introducirse un sustituyente R^{9} en posición \beta con
respecto al carbonilo de la lactona, mediante adición conjugada al
éster insaturado 29-2, tal como con un cuprato de
alquilo. Además, podrían introducirse sustituyentes R^{9},
R^{10} próximos al carbonilo de la lactona mediante la alquilación
de la lactona 29-4.
\newpage
Esquema
30
Las cetonas intermedias de fórmula
30-1 pueden prepararse mediante la desprotección del
hidroxilo secundario de 29-3 (R es un grupo
alquilo), seguido por la oxidación del alcohol para dar una cetona
(véase el Esquema 19). La aminación reductora de
30-1 con una amina primaria como se ha descrito
previamente (véase el Esquema 8), produce el intermedio
30-3. La ciclación de 30-3 a una
temperatura adecuada, produce una lactama de fórmula
30-4, que puede desprotegerse para dar
30-5. Un especialista en la técnica reconocerá que
pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} mediante
alquilación de la lactama 30-4.
Esquema
31
La homologación de 19-3 (R es un
grupo alquilo) en un éster de fórmula 31-3, puede
realizarse de forma análoga a las rutas descritas anteriormente
(véase el Esquema 29). La eliminación de Prt' de
31-3 proporciona un alcohol secundario que puede
oxidarse como se ha descrito previamente (véase el Esquema 19), para
producir una cetona de fórmula 31-4. El tratamiento
de 31-4 con un reactivo de alquilo de metal, tal
como un reactivo de Grignard, en un disolvente adecuado, produce el
intermedio 31-5, que puede ciclarse para formar la
lactona 31-6. La eliminación del grupo protector
después produce 31-7. Un especialista en la técnica
reconocerá que puede introducirse un sustituyente R^{1A} mediante
alquilación del éster 19-3. Puede introducirse un
sustituyente \beta con respecto al carbonilo de la lactona
mediante la adición conjugada a un éster insaturado
31-2, tal como con un cuprato de alquilo. Además,
pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} próximos a la
lactona mediante la alquilación de 31-6.
\newpage
Esquema
32
Los dioles intermedios de la fórmula
32-1 pueden prepararse por reducción del grupo
lactona de 26-2 con un reactivo, tal como hidruro
de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, tal como THF, a una
temperatura adecuada. La protección selectiva en el grupo hidroxi
menos impedido de 32-1, tal como con cloruro de
t-butildimetilsililo, usando trietilamina en
presencia de DMAP en un disolvente tal como diclorometano, produce
el alcohol 32-2. La conversión del alcohol
32-2 en un nitrilo de fórmula 32-4
puede realizarse como se ha descrito anteriormente (LO- es un grupo
hidroxilo activado) (véase el Esquema 20). La alcoholisis del grupo
ciano de la fórmula 32-4 (véase el Esquema 22), la
desprotección del alcohol y la posterior lactonización, forman
lactonas de fórmula 32-5. La desprotección de una
amina de fórmula 32-5 da una lactona de fórmula
32-6. Un especialista en la técnica reconocerá que
pueden introducirse sustituyentes R^{9}, R^{10} en posición
\beta con respecto oxígeno del anillo en la lactona
32-6, mediante alquilación de la lactona
26-2. La sustitución \alpha con respecto al
oxígeno del anillo de lactona puede introducirse por tratamiento de
26-2 con un reactivo de alquilo de metal.
Esquema
33
Los nitrilos intermedios de fórmula
33-2 pueden prepararse mediante homologación de
12-2 (R es un grupo alquilo), de forma análoga a la
homologación de la cetona descrita en el Esquema 23. La conversión
del éster 33-2 a los carbamatos de la fórmula
33-4 puede realizarse como se ha descrito
anteriormente (véase el Esquema 11). La alcoholisis del grupo ciano
de 33-4 como se ha descrito anteriormente (véase el
Esquema 22) y la eliminación del grupo protector CBZ, seguido por
ciclación de la amina con el grupo éster adyacente, produce una
lactama de fórmula 33-5. La desprotección de
33-5 da la lactama de la fórmula
33-6.
Como alternativa, la alquilación de
33-5 de la forma habitual (véase el Esquema 11) da
33-7, que puede desprotegerse para dar
33-8. Un especialista en la técnica reconocerá que
puede introducirse un sustituyente R^{1A} mediante alquilación
del aldehído 12-2. Puede introducirse un
sustituyente R^{9} por adición conjugada en el nitrilo insaturado
(33-1). La sustitución R^{9} y R^{10} puede
introducirse cerca de la lactama mediante alquilación de
33-7.
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Esquema
34
La homologación de 25-3 para dar
una lactama de fórmula 34-5 puede realizarse de
forma análoga de acuerdo con los procedimientos descritos en el
Esquema 21. Un especialista en la técnica reconocerá que puede
introducirse un sustituyente R^{14} mediante alquilación de
34-4 (R es un grupo alquilo). La sustitución
R^{9}, R^{10} puede introducirse por alquilación del nitrilo
34-1.
Esquema
35
Como se ilustra en el Esquema 35, la
hidrogenación catalítica de un nitrilo de fórmula
23-2 (R es un grupo alquilo) da una amina, seguido
por ciclación de la amina con el grupo éster adyacente para dar
lactamas de fórmula 35-1. La desprotección de
35-1 da 35-3, R^{2} es H. Como
alternativa, la alquilación de la lactama 35-1 como
se ha descrito anteriormente (véase el Esquema 11) proporciona
amidas N-sustituidas de fórmula
35-2. La desprotección de 35-2
produce 35-3. Un especialista en la técnica
reconocerá que puede introducirse un sustituyente R^{1A} mediante
adición conjugada al nitrilo insaturado.
Esquema
36
Como se ilustra en el Esquema 36, la reducción
selectiva del grupo de ácido carboxílico de 11-5
para dar un alcohol, tal como mediante tratamiento de
11-5 (R es un grupo alquilo) con borano en un
disolvente adecuado, seguido por ciclación del alcohol y del éster,
produce una lactona de fórmula 36-1. La
desprotección de 36-1 después da
36-2.
Esquema
37
Los alcoholes intermedios de la fórmula
37-1 pueden preparase por reducción de la cetona de
21-1, tal como con borohidruro sódico en un
disolvente tal como metanol, a una temperatura de aproximadamente
0ºC. La reducción del grupo ciano para dar una amina, tal como por
hidrogenación catalítica, produce el aminoalcohol
37-2. El tratamiento de 37-2 con un
reactivo similar a CDI u otro equivalente de fosgeno en presencia de
una base tal como TEA (véase el Esquema 14) produce un carbamato
ciclado de fórmula 37-3. La desprotección de
37-3 después da 37-5, R^{2} es H.
Como alternativa, 37-3 puede alquilarse como se ha
descrito anteriormente (véase el Esquema 13) para dar un carbamato
N-sustituido de fórmula 37-4, que se
desprotege para dar 37-5. Un especialista en la
técnica reconocerá que puede introducirse un sustituyente R^{1A}
por adición a la cetona 21-1.
Esquema
38
Los aminoalcoholes intermedios de la fórmula
38-1 pueden prepararse por reducción de un éster de
fórmula 18-2 (R es un grupo alquilo), tal como con
borohidruro de litio. El tratamiento 38-1 con un
equivalente de fosgeno como se ha descrito en el Esquema 14,
produce un carbamato ciclado de fórmula 38-2. La
posterior desprotección proporciona 38-3.
Esquema
39
Las iminas intermedias de fórmula
39-1 pueden prepararse por condensación de la cetona
de 21-1 con una amina primaria bajo condiciones de
deshidratación, tales como destilación azeotrópica usando un
disolvente tal como benceno. La hidrogenación catalítica para
reducir el nitrilo y la imina convierte 39-1 en
39-2. El tratamiento de 39-2 con un
reactivo tal como CDI, fosgeno o trifosgeno, en presencia de una
base tal como TEA, produce las ureas cicladas y
N-sustituidas de fórmula 39-3. La
desprotección de este material proporciona 39-5,
donde el R^{2} unido al (2)-nitrógeno es H. La
alquilación de 39-3, tal como con hidruro sódico y
haluro de alquilo, produce las ureas
N,N'-sustituidas de fórmula 39-4,
que pueden desprotegerse para proporcionar 39-5, en
el cual el R^{2} unido al (2)-nitrógeno es un
grupo alquilo.
Esquema
40
Como se ilustra en el Esquema 40, el éster
20-2 (R es un grupo alquilo), puede convertirse al
carbamato 40-2 como se ha descrito anteriormente
(véase el Esquema 11). La hidrogenación catalítica de
40-2 reducirá el nitrilo y escindirá el grupo CBZ
para proporcionar una diamina de fórmula 40-3. La
acilación de 40-3 con un reactivo tal como CDI,
fosgeno o trifosgeno en presencia de una base tal como TEA, produce
las ureas cicladas de la fórmula 40-4. La
desprotección en esta etapa produce 40-6, donde cada
R^{2} es H. Como alternativa, la alquilación de
40-4, tal como por desprotonación con una base
fuerte, tal como hidruro sódico, seguido por la reacción con un
reactivo alquilante tal como un haluro de alquilo, tosilato o
mesilato, produce las ureas N,N'-sustituidas de
fórmula 40-5. La desprotección después proporciona
40-6, en el cual cada R^{2} es alquilo. Un
especialista en la técnica reconocerá que puede introducirse un
sustituyente R^{1A} por alquilación del nitrilo
20-2.
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Esquema
41
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Los ésteres intermedios de fórmula
41-1 (R es un grupo alquilo) pueden preparase por
alcoholisis del grupo ciano en 40-2 con HCl
etanólico. La reducción del grupo éster en 41-1, tal
como con borohidruro de litio en THF, produce un alcohol de fórmula
41-2. La hidrogenación catalítica para retirar el
grupo CBZ para dar una amina como se ha descrito previamente,
convierte 41-2 en 41-3. El
tratamiento de 41-3 con un reactivo tal como CDI u
otro equivalente de fosgeno, en presencia de una base tal como TEA,
produce un carbamato de fórmula 41-4. La
desprotección en esta etapa produce 41-6, donde
R^{2} es H. Como alternativa, la transformación de
41-4 en carbamatos N-sustituidos de
fórmula 41-5 puede conseguirse por desprotonación de
41-4 con una base fuerte, tal como hidruro sódico,
en un disolvente tal como DMF, seguido por alquilación con un
reactivo tal como un haluro de alquilo, tosilato o mesilato. La
desprotección después convierte 41-5 en
41-6, donde R^{2} es alquilo.
\newpage
Esquema
42
La reacción de un cetoéster de fórmula
42-1 con una amina quiral, tal como
alfa-metilbencilamina, con un aldehído adecuado tal
como formaldehído, o la reacción de un cetoéster vinílico de fórmula
42-2 con una amina quiral tal como
alfa-metilbencilamina, con un aldehído adecuado tal
como formaldehído, produce un compuesto de fórmula
42-3 mediante una reacción doble de Mannich. El
compuesto 42-3 es equivalente a 11-1
donde d y e son 1 y puede desprotegerse con un catalizador
adecuado, tal como paladio, en presencia de hidrógeno, para dar
42-2. Además, 42-3 podría aislarse
en forma de un solo diastereómero (por ciclación selectiva o
separación de diastereómeros), con lo que se obtendría
42-2 en forma de un solo enantiómero.
Esquema
43
El tratamiento de un compuesto de fórmula
43-1 con una base, tal como hidruro sódico, en un
disolvente, tal como DMF, seguido por tratamiento con carbonato de
dietilo, genera el éster etílico del compuesto 43-2
(R es un grupo alquilo). La desprotección de la amina transforma
43-2 en 43-3. Un especialista en la
técnica reconocerá que 19-1 es equivalente a
43-3.
Esquema
44
El tratamiento de un éster malónico de fórmula
44-1 (R es un grupo alquilo) con una base tal como
hidruro sódico, en un disolvente tal como DMF y la posterior
hidrogenolisis del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador tal
como paladio, en un disolvente adecuado tal como metanol, produce el
éster de fórmula 43-2. La desprotección de la amina
genera compuestos de fórmula 43-3. Un especialista
en la técnica reconocerá que 19-1 es equivalente a
43-3.
Esquema
45
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El tratamiento de una cetona de fórmula
45-1 con una amina secundaria, tal como piperidina,
en un disolvente adecuado, tal como benceno, con la eliminación de
agua, produce una enamina de fórmula 45-2 (cada R es
un grupo alquilo). La alquilación de la enamina con un
alfa-haloéster, tal como bromoacetato de etilo, en
un disolvente adecuado, tal como benceno o THF, usando una base
adecuada, tal como LDA o NaN(SiMe_{3})_{2},
produce un cetoéster de fórmula 45-3. La reducción
con un agente reductor suave tal como borohidruro sódico en metanol
y la posterior ciclación producen 26-1.
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Esquema
46
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\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de un cetoéster de fórmula
43-3 (R es un grupo alquilo) con una sal de yodonio,
tal como trifluorocetato de difenilyodonio, en un disolvente
adecuado tal como t-butanol, genera un cetoéster de
fórmula 11-1 donde R^{1} es fenilo. Véase
Synthesis, (9), 1984 p. 709 para una descripción detallada.
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Esquema
47
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\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de un cetoéster de fórmula
43-3 con una olefina tal como acrilonitrilo o
nitroetileno, genera un cetoéster de fórmula 11-1
donde R^{1} es CH_{2}CH_{2}CN o R^{1} es
CH_{2}CH_{2}NO_{2}.
\newpage
Esquema
48
El tratamiento de un éster de fórmula
43-3 (R es un grupo alquilo) con una base, tal como
hidruro sódico, en un disolvente, tal como DMF, seguido por un
haluro de alquilo 48-1, genera un compuesto de
fórmula 11-1 como se ilustra en el Esquema 48.
Esquema
49
\newpage
El tratamiento de un cetoéster de fórmula
43-2 con un bromuro de alilo y una base adecuada,
tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como DMF,
produce un cetoéster de fórmula 49-1
(11-1, R^{2} es alilo). El compuesto
49-1 después puede convertirse en
13-4 como se describe en el Esquema 13. La
ozonolisis de 13-4 en un disolvente adecuado, tal
como cloruro de metileno, seguido por el tratamiento con un agente
reductor, tal como sulfuro de dimetilo, produce un aldehído de
fórmula 49-2. La oxidación de 49-2
produce un ácido carboxílico de fórmula 49-3. La
redisposición de Curtius de 49-3, seguido por la
hidrólisis del isocianato intermedio, produce una amina primaria de
fórmula 49-4. El tratamiento de un compuesto de
fórmula 49-4 con un isocianato o carbamato, produce
una urea de fórmula 49-5. La desprotección del
nitrógeno produce compuestos de fórmula 49-6
(13-5, R^{2} es CH_{2}NHCONX^{6}X^{6}). Los
especialistas en la técnica reconocerán que otros heterocíclicos,
preparados en esquemas anteriores, podrían transformarse de forma
análoga a la conversión de 13-4 en
49-6.
Esquema
50
El tratamiento de un compuesto de fórmula
49-2 con una amina primaria de fórmula HNX^{6},
produce una imina de fórmula 50-1. La reducción de
un compuesto de fórmula 50-1 produce un compuesto de
fórmula 50-2. El tratamiento de un compuesto de
fórmula 50-2 con un agente acilante, produce un
compuesto de fórmula 50-3. La desprotección del
nitrógeno produce compuestos de fórmula 50-4
(13-5, R^{1} es
CH_{2}CH_{2}NX^{6}COX^{6}). Los especialistas en la técnica
reconocerán que otros heterociclos, preparados en los esquemas
anteriores, podrían transformarse de una forma análoga a la
conversión de 49-2 en 50-4.
Esquema
51
El tratamiento de un compuesto de fórmula
49-2 con un agente reductor, tal como borohidruro
sódico, produce un compuesto de fórmula 51-1. La
reacción de 51-1 con un agente acilante tal como un
isocianato o un carbamato, produce compuestos de fórmula
51-2. La desprotección del nitrógeno produce
compuestos de fórmula 51-3. Los especialistas en la
técnica reconocerán que otros heterocíclicos, preparados en esquemas
anteriores, podrían transformarse de una forma análoga a la
conversión de 49-2 en 51-3.
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Esquema
52
El tratamiento de un compuesto de fórmula
51-1 con una fosfina, tal como trifenil fosfina, y
un compuesto azo, tal como azodicarboxilato de dietilo, y un
oxindol, produce un compuesto de fórmula 52-1. La
desprotección del nitrógeno produce el compuesto de fórmula
52-3. Los especialistas en la técnica reconocerán
que otros heterocíclicos, preparados en esquemas anteriores,
podrían transformarse de una forma análoga a la conversión de
49-2 en 52-3.
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Esquema
53
El tratamiento de un cetoéster de fórmula
43-3 con un diol quiral y un catalizador ácido, con
eliminación de agua en un disolvente adecuado tal como benceno,
produce un cetal quiral como el de la fórmula 53-1.
La alquilación de 53-1 con un haluro de alquilo en
presencia de una base, tal como LDA, seguido por hidrólisis
catalizada por ácidos del cetal, produce cetoésteres quirales de
fórmula 53-2. El cetoéster 53-2 es
un solo enantiómero de 11-1 y puede homologarse de
una forma similar para dar diversos heterociclos.
\newpage
Esquema
54
El tratamiento de un cetoéster de fórmula
43-3 con un éster de aminoácido quiral, tal como
éster t-butílico de valina, produce una enamina
quiral de fórmula 54-1. La alquilación de
54-1 con un haluro de alquilo en presencia de una
base, tal como LDA, seguido por hidrólisis catalizada por ácidos de
la enamina, produce cetoésteres quirales de fórmula
53-2.
Esquema
55
La formación de sal de 7-6 con
un ácido quiral produce una mezcla de sales diastereoméricas de
fórmula 55-1. La cristalización de las sales
diastereoméricas produce la sal ácida de los compuestos quirales de
fórmula 55-2. La descomposición de la sal
55-2 con una base libera compuestos quirales de
fórmula 55-3. Este esquema de resolución podría
aplicarse a la resolución de otros compuestos
HET-bicíclicos descritos anteriormente.
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Esquema
56
Como se ilustra en el esquema 56, el tratamiento
de 6-4 (P^{1} es CO_{2}Bn) con un reactivo de
alquilo de metal, tal como bromuro de metil magnesio, produce
56-1. La desprotección llevada a cabo de forma
habitual, después produce 56-2.
Esquema
57
Los compuestos de fórmula 57-3
pueden prepararse a partir de anhídridos ftálicos u homoftálicos
conocidos, mediante procedimientos descritos previamente por Welch,
Willard M. (J. Org. Chem. 47; 5; 1982; 886-888. J.
Org. Chem.; 47; 5; 1982; 886-888) o Machida, Minoru
et al. (Heterocycles; 14; 9; 1980;
1255-1258). Como alternativa, las ftalimidas u
homoftalimidas análogas de fórmula 57-1 pueden
tratarse con el reactivo de hidruro apropiado (por ejemplo,
NaBH_{4}) o con un reactivo organometálico (por ejemplo, Grignard
de metilo), seguido por tratamiento con cianuro de sodio o potasio
para producir un intermedio de la fórmula 57-2. Los
compuestos de fórmula 57-2 pueden convertirse en
compuestos de fórmula 57-3 como se ha descrito
previamente por Welch, Willard M. (J. Org. Chem 47; 5; 1982;
886-888).
Esquema
58
Como se ha ilustrado en el Esquema 58, los
intermedios de fórmula 58-4 pueden prepararse en
cuatro etapas a partir de compuestos de fórmula
7-1. Los compuestos de fórmula 7-1
se tratan con un agente reductor adecuado, tal como Super Hydride®,
en un disolvente adecuado, preferiblemente THF, a una temperatura de
-20 a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 25ºC, para dar
compuestos de fórmula 58-1. Los amino alcoholes de
fórmula 58-1 después se tratan con al menos dos
equivalentes de cloruro de metanosulfonilo y al menos dos
equivalentes de una base adecuada, preferiblemente piridina, en un
disolvente adecuado, preferiblemente piridina, a una temperatura de
-20 a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 25ºC, para dar
intermedios de fórmula 58-2. El tratamiento de
58-2 con una base fuerte, preferiblemente
sec-butil-litio, a una temperatura
de aproximadamente -78ºC, seguido por calentamiento a una
temperatura de aproximadamente 25ºC, produce intermedios de fórmula
58-3. La eliminación del grupo protector como se ha
descrito anteriormente, transforma 58-3 en
58-4.
Esquema
59
En el Esquema 59 se ilustra una síntesis
alternativa de la lactama 11-8. Puede emplearse un
aldehído de fórmula 12-2 en una aminación reductora
con una amina y un agente reductor, por ejemplo,
triacetoxiborohidruro sódico. La posterior ciclación de la amina
con el grupo éster adyacente produce 11-8. Un
especialista en la técnica reconocerá que podría haberse
introducido el sustituyente R^{1A} en una posición adyacente al
aldehído, mediante alquilación del aldehído 12-2 de
acuerdo con procedimientos bien conocidos.
Esquema
60
Los aldehídos de fórmula 60-1
pueden prepararse por reducción de 7-1 con un agente
tal como hidruro de diisobutilaluminio, a una temperatura adecuada,
preferiblemente de -78ºC a 0ºC, en un disolvente adecuado tal como
THF, cloruro de metileno, tolueno o éter. Este aldehído después
puede convertirse en las aminas de la fórmula 60-2
por los procedimientos descritos en el Esquema 8, para convertir
8-3 en 8-5. Además, puede formarse
una oxima por tratamiento del aldehído con clorhidrato de
hidroxilamina. La reducción de esta oxima, tal como con níquel
Raney, proporciona 60-2, donde R^{2} es hidrógeno.
El tratamiento de este material con fosgeno, trifosgeno, carbonil
diimidazol u otro equivalente en presencia de una base,
preferiblemente una base de amina terciaria, proporciona una vía
para obtener ureas de fórmula 8-7. Los especialistas
en la técnica reconocerán que R^{2} puede haber sido un grupo,
tal como un grupo bencilo o alilo, que podría escindirse para dar
8-7, donde R^{2} es hidrógeno.
Como alternativa, los compuestos de fórmula
8-7 pueden prepararse por reducción del éster con
carbamato protegido 60-3, por ejemplo, cuando
R^{1} = CH_{2}-2-Pyr, de acuerdo
con técnicas de reducción bien conocidas, para producir el aldehído
60-4, que después puede convertirse en una amina,
como se ha descrito anteriormente, que después se hace reaccionar
con el carbamato a una temperatura adecuada para proporcionar
8-7.
Esquema
61
La olefina 61-1 puede prepararse
mediante la olefinación del aldehído 60-1 con un
reactivo tal como el anión generado tras el tratamiento de un
acetato de trialquilfosfono con una base apropiada, tal como NaHMDS,
en un disolvente adecuado, tal como THF. La reducción de la olefina
por procedimientos tales como hidrogenación catalítica (véase el
Esquema 11) o reducción conjugada con un agente tal como la sal de
metal alcalino de un trialquilborohidruro, tal como
tri-sec-butilborohidruro de litio,
proporciona los compuestos de fórmula 61-2. Este
material se cicla a temperaturas elevadas en un disolvente inerte a
la reacción usando condiciones de ciclación bien conocidas para los
especialistas en la técnica. Los especialistas en la técnica
reconocerán que la reacción de ciclación puede requerir la adición
de una base, tal como carbonato potásico. Generalmente, la reacción
se realiza a reflujo en un disolvente tal como metanol. La
desprotección de 61-3 produce compuestos de fórmula
61-5, donde R^{9} y R^{10} = H. Los
especialistas en la técnica reconocerán que 61-3
puede alquilarse bajo una diversidad de condiciones, tales como por
tratamiento de 61-3 con una base fuerte, por
ejemplo, diisopropilamida de litio o LHMDS, en un disolvente inerte
a la reacción, tal como THF, a una temperatura adecuada,
preferiblemente a -78ºC. El anión generado se trata con reactivos
alquilantes, tales como haluros de alquilo o tosilatos de alquilo,
tal como yoduro de metilo, para dar 61-4. Este
procedimiento puede repetirse para introducir un segundo
sustituyente. La desprotección produce compuestos de fórmula
61-5. Los especialistas en la técnica reconocerán
que el sustituyente R^{9} puede introducirse en posición \beta
con respecto a la lactama mediante la adición del conjugado a
61-1, tal como podría producirse mediante el uso de
un reactivo de cuprato de alquilo.
Esquema
62
Anteriormente, se ha mostrado una síntesis
alternativa de 61-3. La reducción de cetoamida
62-1, que es equivalente a 10-2,
donde R^{9} y R^{10} son hidrógeno, con un agente reductor tal
como borohidruro sódico, en un disolvente inerte a la reacción tal
como metanol, a una temperatura adecuada tal como 0ºC, produce el
alcohol 62-2. El alcohol se hace reaccionar bajo
condiciones convencionales de eliminación bien conocidas por los
especialistas en la técnica, para proporcionar la lactama insaturada
61-3. Las condiciones de eliminación adecuadas
incluyen la activación del alcohol, tal como por la conversión del
mismo en el correspondiente tosilato o mesilato, y después el
tratamiento del alcohol activado con una base a una temperatura
adecuada, por ejemplo, con
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en tolueno a reflujo, o por desprotonación de la amida con una base
fuerte, tal como LHMDS. El alcohol también puede eliminarse a
temperaturas adecuadas en presencia de una base fuerte o de un
ácido fuerte. Los especialistas en la técnica reconocerán que estas
condiciones también pueden escindir el grupo protector (P). La
reducción de 62-3 por procedimientos tales como la
hidrogenación catalítica (véase el Esquema 11) o reducción
conjugada con un agente tal como la sal de metal alcalino de un
trialquilborohidruro, tal como
tri-sec-butilborohidruro de litio,
proporcionará después 61-3. Los especialistas en la
técnica reconocerán que podría haberse introducido un sustituyente
R^{9} en posición \beta
con respecto a la lactama mediante la adición conjugada de un reactivo, tal como un cuprato, a la lactama insaturada.
con respecto a la lactama mediante la adición conjugada de un reactivo, tal como un cuprato, a la lactama insaturada.
Esquema
63
Los compuestos de fórmula 63-1
se preparan mediante la desprotonación del alcohol con una base
fuerte, tal como hidruro sódico, LHMDS, KHMS o NaHMDS, en un
disolvente adecuado tal como DMF o THF, seguido por el tratamiento
con un agente alquilante tal como un haluro de alquilo, mesilato o
tosilato, por ejemplo, yoduro de metilo. El producto después se
desprotege de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los
especialistas en la técnica para proporcionar
63-2.
Se usó gel de sílice para la cromatografía en
columna. Los puntos de ebullición se tomaron en un aparato Buchi
510 y están sin corregir. Los espectros de RMN de protón y de
carbono se registraron en un Varian XL-300,
UNITYPlus-400, Bruker AC-300 o
Bruker AC-250 a 25ºC. Los desplazamientos químicos
se expresan en partes por millón campo abajo del trimetilsilano.
Los espectros de masas de haces de partículas (PBMS) se obtuvieron
en un espectrómetro Hewlett-Packard 5989A usando
amoniaco como fuente de ionización química. El ion parental
protonado se presenta como (M+1)^{+}. Para la disolución
inicial de la muestra se empleó metanol o cloroformo. Los espectros
de masas de Ionización Química a Presión Atmosférica (APcI MS) se
obtuvieron sobre un instrumento Platform II de Fisons (ahora
denominado Micromass Inc.). Se realizaron mediante +APcI
(procedimiento básico) o -APcI (procedimiento ácido). La fase móvil
es 50:50 H_{2}O:acetonitrilo. Se observa un ion parental protonado
(+APcI) o desprotonado
(-APcI) (presentado como (M+1)^{+} o (M-1)^{-}). Para la disolución inicial de la muestra, se empleó cloroformo o metanol. Se obtuvieron espectros de masas de termonebulización (TSMS) sobre un espectrómetro Trio-1000 de Fisions, usando acetato amónico 0,1 M en 1/4 agua/metanol. El ion parental protonado se presenta como (M+1)^{+}. Para la disolución inicial de la muestra, se empleó cloroformo o metanol. Los análisis de TLC se realizaron usando placas de sílice E. Merck Kieselgel 60 F254 visualizadas (después de la elución con el (los) disolvente(s) indicados) mediante UV, yodo, o mediante tinción con ácido fosfomolíbdico etanólico al 15% o sulfato cérico/molibdato amónico y calentamiento en una placa caliente. Los términos "concentrado" y "coevaporado" se refieren a la eliminación del disolvente a una presión del aspirador de agua en un evaporador rotatorio con una temperatura del baño menor que 40ºC.
(-APcI) (presentado como (M+1)^{+} o (M-1)^{-}). Para la disolución inicial de la muestra, se empleó cloroformo o metanol. Se obtuvieron espectros de masas de termonebulización (TSMS) sobre un espectrómetro Trio-1000 de Fisions, usando acetato amónico 0,1 M en 1/4 agua/metanol. El ion parental protonado se presenta como (M+1)^{+}. Para la disolución inicial de la muestra, se empleó cloroformo o metanol. Los análisis de TLC se realizaron usando placas de sílice E. Merck Kieselgel 60 F254 visualizadas (después de la elución con el (los) disolvente(s) indicados) mediante UV, yodo, o mediante tinción con ácido fosfomolíbdico etanólico al 15% o sulfato cérico/molibdato amónico y calentamiento en una placa caliente. Los términos "concentrado" y "coevaporado" se refieren a la eliminación del disolvente a una presión del aspirador de agua en un evaporador rotatorio con una temperatura del baño menor que 40ºC.
Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo con
el fin de ilustrar adicionalmente y no pretenden ser limitaciones
de la invención descrita.
Procedimiento General
A
Se trató secuencialmente una solución
0,2-0,5 M de la amina primaria (aproximadamente 1,0
equivalentes) en diclorometano (o un clorhidrato de amina primaria
y aproximadamente 1,0-1,3 equivalentes de
trietilamina) con aproximadamente 1,0-1,2
equivalentes del ácido carboxílico de acoplamiento correspondiente,
aproximadamente 1,5-1,8 equivalentes de
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT) y aproximadamente 1,0-1,2 equivalentes de
clorhidrato de cloruro de 1,2-dietilaminoetilo (DEC)
y la mezcla se agitó durante aproximadamente 18-48
horas en un baño de hielo (el baño de hielo se dejó calentar, por
lo tanto la mezcla de reacción se mantuvo típicamente a
aproximadamente 0-20ºC durante aproximadamente
4-6 horas y a aproximadamente
20-25ºC durante el resto del período). La mezcla se
diluyó con acetato de etilo o con otro disolvente cuando se
especifica, y la mezcla resultante se lavó 1-2 veces
con NaOH 1 N o bicarbonato sódico saturado (lavándose
contracorriente la fase acuosa algunas veces con acetato de etilo),
una vez con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró
para dar el producto bruto que se purificó como se especifica. El
componente de ácido carboxílico podía usarse en forma de la sal de
diciclohexilamina en el acoplamiento con la amina primaria o del
clorhidrato de esta última, en cuyo caso no se empleaba
trietilamina.
Procedimiento General
B
Se trató secuencialmente una solución
0,04-0,5 M de la amina primaria (aproximadamente
1,0 equivalentes) en diclorometano (o un clorhidrato de amina
primaria y aproximadamente 1,0-1,3 equivalentes de
trietilamina) con aproximadamente 1,0-1,2
equivalentes del ácido carboxílico de acoplamiento correspondiente,
aproximadamente 1,5-1,8 equivalentes de
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT) y aproximadamente 1,0-1,2 equivalentes
(estequiométricamente equivalente a la cantidad de ácido
carboxílico) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y la mezcla se agitó durante aproximadamente
18-48 horas en un baño de hielo (el baño de hielo se
dejó calentar, por lo tanto la mezcla de reacción se mantuvo
típicamente a aproximadamente 0-20ºC durante
aproximadamente 4-6 horas y a aproximadamente
20-25ºC durante el resto del período). La mezcla se
diluyó con cloroformo u otro disolvente cuando se especifica, y la
mezcla resultante se lavó 2 veces con HCl al 10% (si el producto no
contiene una funcionalidad básica que haga soluble al compuesto en
solución acuosa ácida), dos veces con solución saturada de
bicarbonato sódico, 1-2 veces con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el
producto bruto que se purificó como se especifica. El componente de
ácido carboxílico podía usarse en forma de la sal de
diciclohexilamina
en el acoplamiento con la amina primaria o como el clorhidrato de esta última, en cuyo caso no se emplea trietilamina.
en el acoplamiento con la amina primaria o como el clorhidrato de esta última, en cuyo caso no se emplea trietilamina.
Procedimiento General
C
La t-BOC-amina
se disolvió en un volumen mínimo de etanol, la solución resultante
se enfrió a aproximadamente 0ºC, se añadió HCl concentrado
(típicamente aproximadamente 1-4 ml por mmol de
amina), la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente 1-2,5 horas (el tiempo
necesario para completar la desaparición del material de partida
para dar un producto más polar, como se juzga por TLC). La solución
o suspensión resultante se concentró y el residuo se coevaporó
varias veces añadiendo etanol, para dar la amina libre, que se usó
sin purificación adicional o se purificó según se especifica.
Procedimiento General
D
Se añadió ácido trifluoroacético (normalmente a
aproximadamente 0-25ºC) a la
t-Boc-amina (típicamente
aproximadamente 10 ml por mmol de amina) pura o disuelta en un
volumen mínimo de diclorometano y la solución resultante se agitó a
aproximadamente 0ºC o a temperatura ambiente durante
0,25-2 horas (el tiempo necesario para completar la
desaparición del material de partida para dar un producto más
polar, como se juzga por TLC). La solución o suspensión resultante
se concentró y el residuo se coevaporó varias veces añadiendo
cloruro de metileno. Después, el residuo se disolvió en acetato de
etilo y se lavó dos veces con NaOH 1 N y una vez con salmuera. La
fase orgánica después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó
para dar la amina libre que se usó sin purificación adicional o se
purificó como se especifica.
Procedimiento General
E
Se combinaron la bencil amina, etanol
(típicamente aproximadamente 1 ml por cada 0,03-0,08
mmoles de amina) y paladio al 10% sobre carbono (típicamente
aproximadamente 20-100% del peso de la amina usada)
y se hidrogenaron a aproximadamente 40-50 psi
(275,79-344,73 kPa) de hidrógeno en un agitador
Parr® durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de
un lecho de Celite®. La Celite® se lavó con etanol y el filtrado se
concentró al vacío para dar la amina desbencilada, que se usó sin
purificación adicional o se purificó como se especifica.
Procedimiento General
F
Se combinaron la CBZ amina, etanol (típicamente
aproximadamente 1 ml por cada 0,03-0,08 mmoles de
amina) y paladio al 10% sobre carbono (típicamente aproximadamente
20-100% del peso de la amina usada) y se
hidrogenaron a aproximadamente 40-50 psi
(275,79-344,73 kPa) de hidrógeno en un agitador
Parr® durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de
un lecho de Celite®. La Celite® se lavó con etanol y el filtrado se
concentró al vacío para dar la amina desbencilada, que se usó sin
purificación adicional o se purificó como se especifica.
A una disolución en agitación de éster
1-bencílico, 4-terc-butílico y
2-metílico del ácido
piperazin-1,2,4-tricarboxílico
(20,0 g, 53 mmol), preparado tal como describen Bigge et al.
(Tetrahedron Let. 30, 5193, 1989), en
tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió
N,N-dimetilformamida (50 ml). La reacción se enfrió
hasta alcanzar aproximadamente -78ºC y se le añadió una disolución
1 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en
tetrahidrofurano (80 ml). La reacción se agitó a aproximadamente
-78ºC durante aproximadamente 1 hora y a continuación se le añadió
bromuro de bencilo (9,4 ml, 79 mmol). La reacción se agitó durante
unos 30 minutos más a aproximadamente -78ºC, a continuación se
calentó hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda
una noche. La reacción se extinguió con disolución saturada de
bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con
agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando 31 g de producto bruto.
La purificación por cromatografía en gel de sílice empleando
acetato de etilo/hexanos al 10-20% como eluyente dio
el compuesto del título de la parte 1-A (20,33 g,
82%): EM +APcI
(M-55)^{+} 413, (M-99)^{+} 369; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,37 (arom., m, 5H), 7,22 (arom., m, 3H), 7,00 (arom., m, 2H), 1,41 (BOC, d, 9H).
(M-55)^{+} 413, (M-99)^{+} 369; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,37 (arom., m, 5H), 7,22 (arom., m, 3H), 7,00 (arom., m, 2H), 1,41 (BOC, d, 9H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 1-A (18,06 g, 38,5 mmol) en
tetrahidrofurano (180 ml) enfriada hasta alcanzar aproximadamente
0ºC se le añadió una disolución 1 M de trietilborohidruro de litio
en tetrahidrofurano (86,8 ml) durante aproximadamente 10 minutos.
Se dejó que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente
durante aproximadamente 1 hora, tras lo cual se añadieron 5 ml más
de la disolución 1 M de trietilborohidruro de litio. La reacción
se agitó durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente,
a continuación se extinguió con disolución saturada de bicarbonato
sódico seguida de la adición de disolución de HCl 1 N. A
continuación se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a
vacío dando 20,4 g de un aceite transparente. La purificación por
cromatografía en gel de sílice empleando metanol al 5%/acetato de
etilo como eluyente dio 13 g de un sólido. La trituración del sólido
con éter etílico proporcionó el compuesto del título de la parte
1-B (9,50 g, 74%): EM +APcI
(M-55)^{+} 277,
(M-99)^{+} 233;
^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
7,30-7,23 (arom., m, 5H), 4,11
(-CO_{2}CH_{2}-, d de d, 2H), 1,50 (BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
1-B (9,5 g, 28,6 mmol) se desprotegió de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando el
compuesto del título de la parte 1-C (7,90 g, aprox.
100%): EM +APcI
(M+1)^{+} 233; ^{1}H-RMN= 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,32-7,23 (arom., m, 5H), 4,22 (-CO_{2}CH_{2}-, d de d, 2H).
(M+1)^{+} 233; ^{1}H-RMN= 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,32-7,23 (arom., m, 5H), 4,22 (-CO_{2}CH_{2}-, d de d, 2H).
Una disolución en agitación de
N-hidroxisuccinimida (112 g, 0,973 mol),
N-t-butoxicarbonil-\alpha-metilalanina
(197 g, 0,969 mol) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(186 g, 0,970 mol) en diclorometano anhidro (1,4 l) se agitó a
temperatura ambiente durante unas 18 horas bajo atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó tres veces con disolución
saturada de bicarbonato sódico y a continuación con salmuera. La
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró a vacío dando el compuesto del título de la parte
1-D como un sólido blanco (256 g, 88%):
EM-BP (M+18)^{+} 318;
^{1}H-RMN= 250 MHz (CDCl_{3}) \delta: 4,91
(NH, sa, 1H), 2,84
(-CO(CH_{2})_{2}CO-, s, 4H), 1,67 (Me, s,
6H), 1,48 (BOC, s, 9H).
A una disolución en agitación de
N-t-butoxicarbonil-D-serina
(10,0 g, 48,7 mol) en N,N-dimetilformamida (150 ml)
a aproximadamente 0ºC se le añadió hidruro sódico (4,0 g,
dispersión al 60% en aceite mineral, 99,84 mmol) en porciones. La
mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos y a continuación
se añadió una disolución de
1,3-dicloro-5-clorometil-benceno
(9,5 ml, 48,7 mmol) en éter etílico (40 ml). Se dejó que la
reacción se calentara lentamente durante toda una noche hasta
alcanzar la temperatura ambiente. A continuación se extinguió la
reacción con NaOH 1 N, la mezcla se extrajo tres veces con
diclorometano. A continuación se lavaron las capas orgánicas
combinadas tres veces con agua, HCl 1 N, se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando
producto bruto. La capa acuosa básica original se acidificó a
continuación a aproximadamente pH 4 con HCl 1 N y la mezcla se
extrajo tres veces con diclorometano. Estas tres capas orgánicas se
combinaron y se lavaron tres veces con agua y salmuera, a
continuación se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando 620 mg adicionales de
producto bruto. Se combinaron las dos fracciones de producto y se
purificaron por cromatografía en gel de sílice empleando metanol al
5%/acetato de etilo como eluyente y dieron el compuesto del título
de la parte 1-E (12,39 g, 70%): EM -APcI
(M-1)^{-} 363,
(M-3)^{-} 361; ^{1}H-RMN=
400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,13 (arom., s, 3H), 5,42
(NH, d, 1H), 4,50 (CHCO_{2}H, m, 1H), 4,45
(PhCH_{2}O, s 2H), 3,82 (CH_{2}OBz, d de d, 2H),
1,43 (BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
1-E (12,39 g, 34,02 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
el compuesto del título de la parte 1-F (9,52 g,
93%): EM -APcI
(M-1)^{-} 263; ^{1}H-RMN= 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,35 (arom., m, 3H), 4,59 (PhCH_{2}O, s 2H), 4,17 (CHCO_{2}H, m, 1H), 3,93 (CH_{2}OBz, m, 2H).
(M-1)^{-} 263; ^{1}H-RMN= 400 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,35 (arom., m, 3H), 4,59 (PhCH_{2}O, s 2H), 4,17 (CHCO_{2}H, m, 1H), 3,93 (CH_{2}OBz, m, 2H).
Una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 1-F (9,52 g, 31,67 mmol), el
compuesto del título de la parte 1-D (9,5 g, 31,67
mmol) y trietilamina (13,24 ml, 95,01 mmol) en dioxano/agua (100
ml/25 ml) se calentó hasta alcanzar aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 3 días. A continuación la mezcla de reacción se
concentró a vacío, se diluyó con HCl 1 N y a continuación se extrajo
tres veces con HCl acuoso al 10% hasta que la mezcla estuvo a pH 2.
La capa orgánica se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el
compuesto del título de la parte 1-G: EM -APcI
(M-1)^{-} 448,
(M-2)^{-} 447; ^{1}H-RMN=
400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,15 (arom., m, 3H), 5,12
(NH, sa, 1H), 4,64 (CHCO_{2}H, m, 1H), 4,45
(PhCH_{2}O, s 2H), 3,70 (CH_{2}OBz, d de d, 2H),
1,49 (Me, s, 3H), 1,48 (Me, s, 3H), 1,38 (BOC, s, 9H).
De acuerdo con el Procedimiento General A, el
compuesto del título de la parte 1-C (0,15 g, 0,56
mmol) se acopla con el compuesto del título de la parte
1-G (0,25 g, 0,56 mmol), y el producto se purifica
por cromatografía en gel de sílice empleando etanol/acetato de
etilo/hexanos (1:50:40) como eluyente dando el isómero menos polar
del compuesto del título de la parte 1-H (153 mg,
41%): EM +APcI (M)^{+} 663, (M+2)^{+} 665,
(M-98)^{+} 565,
(M-100)^{+} 563,;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,23-7,10 (arom., m, 8H), 4,41 (PhCH_{2}O,
AB, 2H), 1,42 (Me, s, 3H), 1,38 (Me, s, 3H), 1,29 (BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
1-H (153 mg, 0,230 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
el compuesto del título de este Ejemplo 1 (128 mg, 93%): EM +APcI
(M)^{+} 563, (M+2)^{+} 565;
^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
7,30-7,24 (arom., m, 8H), 4,54 (PhCH_{2}O,
s, 2H), 1,58 (Me, s, 3H), 1,57 (Me, s, 3H).
El compuesto del título de la parte
1-A (2,80 g, 5,98 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el método descrito en el Procedimiento General F para dar el
compuesto del título de la parte 2-A como una espuma
blanca (1,89 g, 95%): EM +APcI (M+1)^{+} 335,
(M-55)^{+} 279,
(M-99)^{+} 235;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,28-7,18 (arom., m, 5H), 3,66 (Me, s, 3H), 1,40
(BOC, s, 9H).
A una disolución del compuesto del título de la
parte 2-A (1,22 g, 3,65 mmol) y diisopropilamina
(0,63 ml, 3,65 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se le añadió bromuro
de bencilo (0,45 ml, 3,83 mmol) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche. A continuación la
reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 5 horas. A
continuación se eliminó el disolvente a vacío, y se añadió éter al
residuo. El precipitado sólido se eliminó por filtración y el
filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título de la
parte 2-B como un aceite incoloro (0,87 g, 56%):
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,32-7,13 (arom., m, 10H), 3,65 (Me, s, 3H), 1,37
(BOC, s, 9H).
A una disolución del compuesto del título de la
parte 2-B (0,87 g, 2,05 mmol) en tetrahidrofurano
(10 ml) se le añadió una disolución 1 M de trietilborohidruro de
litio en tetrahidrofurano (4,1 ml) observándose una efervescencia
inmediata. La reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos,
tras lo cual se añadieron 0,5 ml más de la disolución 1 M de
trietilborohidruro de litio. A continuación la reacción se
extinguió con una disolución de HCl 1 N (0,5 ml). La mezcla se
agitó durante aproximadamente 5 minutos y continuación se basificó
con NaOH 1 N. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío
dando el compuesto del título de la parte 2-C como
un aceite transparente (0,80 g, 99%): EM +APcI (M+1)^{+}
397, (M-55)^{+} 341,
(M-99)^{+} 297;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,31-7,25 (arom., m, 10H), 1,50 (BOC, s, 9H).
A una disolución en agitación de DMSO (0,312 ml,
4,44 mmol) en diclorometano (10 ml) enfriada hasta alcanzar unos
-78ºC se le añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,193 ml, 2,22
mmol), seguido de una disolución del compuesto del título de la
parte 2-C (0,80 g, 2,0 mmol) en diclorometano (3
ml). A continuación se dejó que la reacción se calentara hasta
alcanzar aproximadamente -30ºC y se agitó durante aproximadamente 30
minutos. La reacción se volvió a enfriar hasta alcanzar unos -78ºC,
y se le añadió lentamente trietilamina (1,40 ml, 10,1 mmol). La
reacción se agitó durante aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente -78ºC, a continuación se dejó que se calentara
hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se extinguió
con agua y la mezcla se extrajo varias veces con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando
el compuesto del título de la parte 2-D como un
aceite transparente (777 mg, 97%): EM +APcI (M)^{+} 394,
(M-56)^{+} 338,
(M-100)^{+} 294;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta: 9,72
(aldehído, s, 1H), 7,30-7,22 (arom., m, 10H), 1,40
(BOC, s, 9H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 2-D (0,34 g, 0,86 mmol) en
metanol (4 ml) enfriada hasta alcanzar aproximadamente 0ºC se le
añadió lentamente clorhidrato de metilamina (0,29 g, 4,3 mmol),
seguido de acetato sódico (0,707 g, 8,63 mmol), tamices moleculares
3 \ring{A} (0,34 g) y cianoborohidruro sódico (0,064 g, 1,03
mmol). Se dejó que la reacción se calentara hasta alcanzar la
temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. A
continuación la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite®.
Se lavo el Celite® con metanol y el filtrado se concentró a vacío.
El residuo se diluyó con acetato de etilo, y la mezcla se extrajo
dos veces con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró a vacío dando 340 mg de un aceite
transparente. La purificación por cromatografía en gel de sílice
empleando metanol al 4%/ diclorometano como eluyente dio el
compuesto del título de la parte 2-E como un aceite
transparente (214 mg, 61%): EM +APcI (M+1)^{+} 410,
(M-55)^{+} 354,
(M-99)^{+} 310;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,32-7,24 (arom., m, 10H), 2,30 (NMe, s, 3H), 1,50
(BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
2-E (0,21 g, 0,51 mmol), metanol (15 ml) e hidróxido
de paladio sobre carbono (0,187 g) se combinaron y se hidrogenaron
a 3,1\cdot10^{5} Pa de H_{2} en un agitador Parr® durante
aproximadamente 2 días. A continuación se filtró la mezcla a través
de un lecho de Celite®. El Celite® se lavó con etanol y el
filtrado se concentró a vacío dando 180 g de un aceite transparente.
La purificación por cromatografía en gel de sílice empleando
hidróxido amónico/metanol/cloroformo (0,25:5:95) como eluyente dio
el compuesto del título de la parte 2-F como un
aceite transparente (102 mg, 65%): EM +APcI (M+1)^{+}
320, (M-55)^{+} 264,
(M-99)^{+} 220;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,24-7,17 (arom., m, 5H), 2,42 (NMe, s, 3H), 1,40
(BOC, s, 9H).
Una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 2-F (100 mg, 0,31 mmol) y
1,1'-carbonil-diimidazol (54 mg,
0,34 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se calentó a reflujo durante
aproximadamente 2,5 horas y a continuación se dejó reposar a
temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se
extinguió con una disolución saturada de bicarbonato sódico y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron a vacío dando 142 mg de
producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice
empleando acetato de etilo al 67%/hexanos como eluyente dio el
compuesto del título de la parte 2-G como un sólido
blanco (93 mg, 87%): EM +APcI (M-55)^{+}
290, (M-99)^{+} 246;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,29-7,21 (arom., m, 5H), 2,68 (NMe, s, 3H), 1,48
(BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
2-G (89 mg, 0,258 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
el compuesto del título de la parte 2-H (77 mg,
77%): EM +APcI (M+1)^{+} 246, ^{1}H-RMN=
400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,28 (arom., m, 5H),
4,40-2,82 (series de m, 10H), 2,70 (NMe, s,
3H).
A una disolución de
D-O-bencilserina (106 g, 0,532 mol)
y el compuesto del título de la parte 1-D (160 g,
0,532 mol) en agua/dioxano (250/1000 ml) se le añadió lentamente
trietilamina (223 ml, 1,60 mol) a temperatura ambiente. La
reacción se calentó hasta alcanzar aproximadamente 50ºC y se agitó
durante aproximadamente 15 horas bajo una atmósfera de nitrógeno.
A continuación se eliminó el disolvente a vacío, se añadió acetato
de etilo y la mezcla en agitación se acidificó con una disolución
acuosa de HCl al 10% hasta pH 2-3. La capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a
vacío dando el compuesto del título de la parte 2-I
(200 g, 99%): EM -APcI (M-1)^{-} 379;
^{1}H-RMN= 300 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,69 (NH, d,
1H), 7,32 (Ph, m, 5H), 4,60 (CHCO_{2}H, m, 1H), 4,51
(CH_{2}Ph, s, 2H), 3,81 (CH_{2}OBz, m, 2H), 1,41
(Me, s, 6H), 1,40 (BOC, s, 9H).
De acuerdo con el Procedimiento General A, el
compuesto del título de la parte 2-H (39 mg, 0,14
mmol) se acopla con
D-O-bencilserina-N-t-butoxicarbonil-\alpha-metilalanina
(53 mg, 0,14 mmol) y el producto se purifica por cromatografía en
gel de sílice empleando acetato de etilo como eluyente dando el
compuesto del título de la parte 2-J (23 mg, 27%):
EM +APcI (M+1)^{+} 608, (M-99)^{+}
508; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,28-7,12 (arom., m, 10H), 5,28 (PhCH_{2}O,
s, 2H), 2,65 (NMe, s, 3H), 1,44 (Me, s, 3H), 1,42 (Me, s, 3H), 1,32
(BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
2-J (23 mg, 0,038 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
el compuesto del título del Ejemplo 2 como un cristal transparente
(206 mg, 92%): EM +APcI (M+1)^{+} 508;
^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,23 (arom., m, 10H),
4,52 (PhCH_{2}O, s, 2H), 2,58 (NMe, s, 3H), 1,57 (Me, s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en agitación del éster
1-bencílico, 4-terc-butílico y
2-metílico del ácido
piperazin-1,2,4-tricarboxílico (200
g, 529 mol), preparado tal como describen Bigge et al.
(Tetrahedron Let. 30, 5193, 1989), en
tetrahidrofurano (200 ml) y DMF (1,5 l) se enfrió hasta alcanzar
aproximadamente -78ºC y se le añadió una disolución 0,5 M de
bis(trimetilsilil)amida potásica en tetrahidrofurano
(1,27 l). Una vez que la disolución se ha agitado durante
aproximadamente una hora, se generó la base libre del cloruro de
2-picolilo extrayendo la sal clorhidrato
correspondiente (217 g, 1,32 mol) a partir de una disolución
saturada de bicarbonato sódico con cloruro de metileno. Los
extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
concentraron, se disolvieron inmediatamente en DMF (100 ml) y a
continuación se añadieron gota a gota a la disolución que contenía
el enolato. La reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas a
unos -78ºC, a continuación se calentó lentamente hasta alcanzar la
temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. El tolueno
y el THF se eliminaron a presión reducida. El residuo se extrajo
del agua (1,5 l) con acetato de etilo (3x1 l), a continuación se
lavaron los extractos combinados con agua (1,5 l), se secaron
(MgSO_{4}) y a continuación se concentraron a vacío dando 240 g
de producto bruto del compuesto del título de la parte
3-A con el que se continuó en la etapa siguiente:
EM +APcI (M+H)^{+} 470,
(M-^{t}Bu+H)^{+} 436;
^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 8,4 (arom., m, 1H),
7,65-7,2 (arom., m, 7H), 6,94 (arom., m, 1H), 5,18
(CbzNCHH, m, 1H), 5,05 (CbzNCHH, m, 1H), 2,54 (m,
1H), 1,41 (BOC, s, 9H).
Se combinaron la Cbz-amina
bruta, el compuesto del título de la parte 3-A, (240
g) en metanol (1 l) y paladio al 10% sobre carbono (10 g, añadido
en 100 ml de agua) y se hidrogenaron hasta alcanzar aproximadamente
3,1-3,45\cdot10^{5} Pa de hidrógeno en un
agitador Parr® durante aproximadamente 2 días. A continuación la
mezcla se filtró a través de un lecho de tierras de diatomeas. La
tierra de diatomeas se lavó con etanol y el filtrado se concentró a
vacío dando la amina desbencilada. Dos de las
alquilaciones/reducciones anteriores se combinaron y se purificaron
por cromatografía en gel de sílice empleando acetato de
etilo/hexanos 1:1 a acetato de etilo a metanol/acetato de etilo 1:9
como eluyente para dar el compuesto del título de la parte
3-B (217 g, 61%): +APcI (M+1)^{+} 336;
^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 8,45 (arom., d, 1H),
7,72 (arom., t, 1H), 7,26-7,11 (arom., m, 2H), 4,38
(sa, 1H), 3,57 (MeO, s, 3H), 1,41 (Boc, s, 9H).
A una suspensión de
N,N'-carbonildiimidazol (69 g, 426 mmol) y
clorhidrato de
2,2,2-trifluoro-etilamina (71 g,
527 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadió gota a gota
trietilamina (76 ml, 544 mmol) a aproximadamente 0ºC. A
continuación la reacción se calentó hasta alacanzar la temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente
30 minutos. A continuación se añadió una disolución del compuesto
del título de la parte 3-B (57 g, 170 mmol) en
diclorometano (100 ml) y la reacción se calentó hasta alcanzar
aproximadamente 40ºC y a continuación se agitó durante
aproximadamente 2 días. La reacción se extinguió con una disolución
saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo a
continuación dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se extrajeron dos veces con agua, se secaron sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío
para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en
gel de sílice empleando acetato de etilo/hexanos 1:9 a 1:2 a 1:1
como eluyente dio el compuesto del título de la parte
3-C (68,3 g, 94%) como un sólido amorfo: EM +APcI
(M+H)^{+} 429; ^{1}H-RMN= 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta: 8,4 (arom., d, 1H), 7,54 (arom, t, 1H), 7,12
(arom, t, 1H), 7,04 (arom, d, 1H), 4,16-4,00
(CF_{3}CH_{2}, m, 2H), 3,41 (PyrCH_{2},
Ab_{q}, 2H), 1,50 (Boc, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
3-C (22,8 g, 53,2 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C para
dar un sólido rosa. El residuo se extrajo a partir de NaHCO_{3}
acuoso saturado con cloruro de metileno, las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron dando el compuesto del título de la parte
3-D como un sólido amarillo claro (13,7 g, 78%): EM
+APcI (M+H)^{+} 329; ^{1}H-RMN= 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta: 8,42 (arom., ddd, 1H), 7,55 (arom., td, 1H),
7,37-7,07 (arom., m, 2H), 4,15-3,98
(CF_{3}CH_{2}, m, 2H), 3,87 (NCHHCH_{2}, m,
1H), 3,79 (CCHHNH, d, 1H), 3,40 (CCHHNH, d, 1H), 3,25
(PyrCHH, d, 1H), 3,13 (NCHHCH_{2}, ddd, 1H), 3,02
(NCH_{2}CHHNH, dd, 1H), 2,74 (PyrCHH, d, 1H), 2,66
(NCH_{2}CHHNH, td, 1H).
De acuerdo con el Procedimiento General B,
3-D (5,6 g, 15,4 mmol) se acopla al compuesto del
título de la parte 2-I (5,84 g, 15,4 mmol) y el
producto se purifica por cromatografía en gel de sílice empleando
acetato de etilo/hexanos 2:1 como eluyente dando el compuesto del
título de la parte 3-E
(34513-284-1) como un sólido
incoloro (7,3 g, 69%): EM +APcI (M+H)^{+} 691;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,35
(arom., m, 1H), 5,23-5,10 (m, 2H), 2,60 (t,
1H).
El compuesto del título de la parte
3-E (410 mg, 0,59 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
un sólido incoloro (6,23 g, 94%).
La separación por HPLC de los isómeros
proporcionó el isómero menos retenido (2,65 g, 85%): se equilibró
una columna Inertsil C-8, 70 x 500 mm de 15 \mum
(Phenomenex Inc, 2320 W. 205^{th} St., Torrance, CA 90501, EEUU)
con KH_{2}PO_{4} 0,050 M al 100% ajustado a pH de 2,20 con
H_{3}PO_{4}. La muestra se disolvió en 20 ml de fase móvil
junto con unas pocas gotas de H_{3}PO_{4} y se inyectó en la
columna. La columna se eluyó a 237,5 ml/minuto, 100% de tampón
durante 1 minuto, se subió a 75% de tampón-25% de
CH_{3}CN durante 12,5 minutos y a continuación se mantuvo durante
21,5 minutos (tiempo total de carrera 35 minutos). A continuación
la columna se lavó con agua 50%-CH_{3}CN 50%. El producto se
observó a 254 nm y se encontró en las fracciones
7-11 (24-29 min.). Estas fracciones
se combinaron, se ajustaron a un pH de aproximadamente 7,5 con
NaHCO_{3} y a continuación se extrajeron con CHCl_{3} (2x1000
ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta una espuma incolora
(86,5% de diastereómero en exceso).
El análisis por HPLC se realizó en un sistema
Hewlett-Packard 1050 con DDA, automuestreador y
sistema de bombeo de disolventes 1050
(Hewlett-Packard Company, Analytical Business
Center, 2850 Centerville Road, Wilmington, DE
19808-1610, EEUU). Los datos fueron importados por
un HP Vectra XM serie 3 que funcionaba en una Chemstation ver.
A.4.02 de HP. Para el análisis se inyectó una muestra de 10 \mul
disuelta en fase móvil. Se empleó una columna Prodigy
C-8, 3,2 x 250 mm de 5 \mum (Phenomenex Inc, 2320
W. 205^{th} St., Torrance, CA 90501, USA) con los siguientes
disolventes: A= KH_{2}PO_{4} 0,050 M ajustado a pH de 2,20 con
H_{3}PO_{4}; C= acetonitrilo. Se empleó elución isocrática
usando 65% de A y 35% de C con un caudal de 0,5 ml/min y detección
UV a 254 nm. El enantiómero deseado eluyó a 5,7 min, mientras que
el enantiómero menos deseado eluyó a 6,3 min.
El enantiómero deseado se suspendió en etanol
(150 ml), se trató lentamente con HCl acuoso concentrado (75 ml) a
aproximadamente 0ºC y a continuación se eliminó el disolvente a
presión reducida. A continuación se concentró el residuo en etanol
(4x) para eliminar el agua residual. El producto se trituró con
éter etílico dando el compuesto del título de este Ejemplo 3 (2,72
g, 97%): EM +APcI (M+H)^{+} 591;
^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
8,83-6,90 (NH y arom., serie de m, 10H),
5,18-2,90 (alifático, serie de m, 15H), 1,59 (Me,
s, 6H); ^{13}C-RMN= 100 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 172,4, 148,1, 143,4,
130,3, 129,5, 129,0, 127,7, 74,4, 69,7, 64,6, 58,2, 52,3, 47,9,
46,9, 40,8, 40,5, 39,2, 36,0, 24,2, 24,1.
A una disolución del compuesto del título de la
parte 3-D (206 g, 628 mmol) en acetona/agua 10:1
(4,5 l) se le añadió ácido D-tartárico (94,2 g,
628 mmol). Después de varios minutos se formó un precipitado
incoloro. Tras agitar durante aproximadamente 2 días se recogió el
sólido por filtración (144 g, 80% de ee). A continuación se puso
el precipitado en acetona (2 l) y se calentó durante aproximadamente
15 horas a aproximadamente 55ºC. La mezcla se enfrió y se recogió
el sólido por filtración (117 g, 94% de ee). A continuación se
extrajo la sal tartrato de bicarbonato sódico acuoso con
cloroformo/isopropanol 3:1 para dar la base libre
3a-A (81,7 g, 78% de ee) como un sólido
blanquecino. El análisis HPLC del compuesto del título de la parte
3a-A indicó que el material tenía un exceso
enantiomérico del 96%: EM +ApcI (M+H)^{+} 329.
El análisis por HPLC se realizó en un sistema
Hewlett-Packard 1050 con DDA, automuestreador y
sistema de bombeo de disolventes 1050. Los datos fueron importados
por un HP Vectra XM serie 3 que funcionaba en una Chemstation ver.
A.4.02 de HP. Cuando fue posible, las muestras se disolvieron en
fase móvil a 1 mg/ml. Se empleó una columna Chiracel AD 4,6 x 250
mm (Chiral Technologies, 730 Springfield Drive, P.O. Box 564, PA
19341, EEUU) con los siguientes disolventes: A= hexano +
dietilamina al 0,1% (v/v); C= isopropanol + dietilamina al 0,1%
(v/v). Se empleó elución isocrática usando 85% de A y 15% de C con
un caudal de 1 ml/min y detección UV a 254 nm. El enantiómero
deseado eluyó a 11,8 min, mientras que el enantiómero menos deseado
eluyó a 15,6 min.
A una disolución del compuesto del título de la
parte 3a-A a aproximadamente 0ºC (10,0 g, 30,5 mmol)
y el compuesto del título de la parte 2-I (13,9 g,
36,6 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se le añadió trietilamina
(17 ml, 122 mmol), seguido de la adición lenta de una disolución del
anhídrido cíclico del ácido
1-propano-fosfónico al 50% en
acetato de etilo (18,1 ml, 30,5 mmol) y se dejó que la reacción se
calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de
aproximadamente 15 horas, la reacción se extrajo de bicarbonato
sódico saturado acuoso con acetato de etilo, las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua y a continuación con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron a vacío, y a continuación el
producto se purifico por cromatografía en gel de sílice empleando
metanol 0% a 1% a 5% en cloroformo como eluyente dando el compuesto
del título de la parte 3a-B (19,5 g, 92%) como una
espuma incolora.
El compuesto del título de la parte
3-E (17,5 g, 25,3 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
un sólido incoloro. El producto se trituró con éter etílico dando
el compuesto del título de este Ejemplo 3a (13,6 g, 90%): EM +APcI
(M+H)^{+} 591.
A una disolución del compuesto del título de la
parte 2-A (676 mg, 2,02 mmol) en acetona (3 ml) se
le añadió isocianato metílico (0,300 ml, 5,09 mmol). La reacción
se calentó a reflujo suave y se agitó durante toda una noche en una
atmósfera de nitrógeno. La reacción se extinguió con metanol (1 ml)
y la mezcla se concentró a vacío. La purificación por
cromatografía en gel de sílice empleando acetato etílico al
50%/hexanos como eluyente dio 607 mg de producto bruto, el cual se
recristalizó en etanol (0,5 ml) dando el compuesto del título de la
parte 4-A: EM +APcI (M+1)^{+} 360;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,20
(arom., m, 3H), 7,04 (arom., m, 2H), 1,52 (BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
4-A (150 mg, 0,416 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
el compuesto del título de la parte 4-B (113 mg,
92%), EM (APcI) 260,2.
De acuerdo con el Procedimiento General A, el
compuesto del título de la parte 4-B (101 mg, 0,342
mmol) se acopla al compuesto del título de la parte
2-I (130 mg, 0,342 mmol) y el producto se purifica
por cromatografía en gel de sílice empleando cloruro de metileno
con un gradiente de metanol 0-10% como eluyente
dando el compuesto del título de la parte 4-C (88
mg, 41%), EM (BP) 622.
El compuesto del título de la parte
4-C (82 mg, 0,132 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C y el
producto se trituró con éter etílico dando el compuesto del título
de este Ejemplo 4 (61 mg, 89%). EM +APcI (M+1)^{+}
522,3.
De acuerdo con el Procedimiento General F, el
éster 1-bencílico, 4-terc-butílico y
2-metílico del ácido
piperazin-1,2,4-tricarboxílico (3,0
g, 7,9 mmol) se desprotegió dando el compuesto del título de la
parte 5-A (1,8 g, 94%):
EM +APcI (M+H)^{+} 245; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 3,73 (Me, s, 3H), 3,43 (dd, 1H), 2,73 (t, 1H), 1,45 (BOC, s, 9H).
EM +APcI (M+H)^{+} 245; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 3,73 (Me, s, 3H), 3,43 (dd, 1H), 2,73 (t, 1H), 1,45 (BOC, s, 9H).
A un matraz previamente secado se le añadió el
compuesto del título de la parte 5-A (1,0 g, 4,1
mmol), trietilamina (3,99 ml, 28,7 mmol) y diclorometano anhidro
(30 ml). La mezcla se enfrió hasta alcanzar aproximadamente 0ºC, y
a continuación se le añadió una disolución 1,93 M de fosgeno en
tolueno (3,18 ml, 6,10 mmol) y la reacción se agitó a
aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 30 minutos. Se le
añadió una disolución 2 M de metilamina en metanol (3,07 ml, 6,10
mmol) se le añadió y la reacción se agitó durante aproximadamente
30 minutos a aproximadamente 0ºC, y a continuación se dejó que se
calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante
toda una noche. La reacción se extinguió con disolución saturada de
bicarbonato sódico, y a continuación se extrajo la mezcla tres
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando 0,85 g de producto amina
protegido con t-BOC. El producto amina protegido con
t-BOC anterior se desprotegió de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Procedimiento General D dando el
compuesto del título de la parte 5-B como la sal
del ácido trifluoroacético:
EM +APcI (M+H)^{+} 170; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 4,45 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,07 (Me, s, 3H).
EM +APcI (M+H)^{+} 170; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 4,45 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 3,07 (Me, s, 3H).
De acuerdo con el Procedimiento General B, el
compuesto del título de la parte 5-B (50 mg, 0,18
mmol) se acopla al compuesto del título de la parte
2-I (60 mg, 0,16 mmol), y el producto se purifica
por cromatografía en gel de sílice empleando cloroformo a metanolal
3%/cloroformo como eluyente dando el compuesto del título de la
parte 5-C (46 mg, 42%) como una espuma incolora: EM
+APcI (M+H)^{+} 532; ^{1}H-RMN= 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta: 7,37-7,20 (arom., m, 5H),
7,02 (CHNH, d, 1H), 3,00 (Me, s, 1H), 2,96 (Me, s, 2H).
El compuesto del título de la parte
5-C (46 mg, 0,090 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C, y el
producto se trituró con éter etílico dando el compuesto del título
de este Ejemplo 5 (33 mg, 82%). EM +APcI (M+1)^{+} 432;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
8,70-8,60 (NH, ma, 1H), 2,99 (Me, s, 1H), 2,97 (Me,
s, 2H).
La alquilación del éster
2-metílico, 4-terc-butílico y
1-bencílico del ácido
piperazin-1,2,4-tricarboxílico
(10,2 g, 27,0 mmol) con bromuro de 2-fluorobencilo
(5,11 g, 27,0 mmol) se realizó de manera análoga a la de la
preparación del compuesto del título de la parte 1-A
dando el compuesto del título de la parte 6-A (2,78
g, 21%): EM +APcI (M-Boc+H)^{+} 387;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,45-7,30 (arom., sa, 5H),
7,00-6,80 (arom., ma, 4H), 5,35-5,05
(ma, 2H), 2,53 (ta, 1H), 1,40 (Boc, s, 9H).
De acuerdo con el Procedimiento General F, el
compuesto del título de la parte 6-A (0,249 g, 0,72
mmol) se desprotegió para dar el compuesto del título de la parte
6-B (0,230 g, 91%): EM +APcI (M+H)^{+}
353, (M-^{t}Bu+H)^{+} 297,
(M-Boc+H)^{+} 253;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,08-6,90 (arom., m, 4H), 3,62 (Me, s, 3H), 1,41
(Boc, s, 9H).
A una disolución del compuesto del título de la
parte 6-B (77 mg, 0,22 mmol) y diisopropiletilamina
(0,15 ml, 0,87 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió cloruro
de acetilo (0,031 ml, 0,44 mmol). La reacción se agitó durante
aproximadamente 1,5 horas, a continuación se extinguió con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se le añadió más
cloruro de metileno y la mezcla se lavó dos veces con NaHCO_{3}
saturado, a continuación con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el
producto bruto del compuesto del título de la parte
6-C (86 mg, cuantitativo): EM +APcI
(M-^{t}Bu+H)^{+} 339,
(M-Boc+H)^{+} 295;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,10-7,69 (arom., m, 4H), 3,70 (MeO, d, 3H), 2,10
(MeCO, d, 2H), 1,42 (BOC, d, 9H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 6-C (86 mg, 0,22 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (1,5 ml) enfriada hasta alcanzar
aproximadamente -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió
gota a gota una disolución 1 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano
(0,66 ml, 0,66 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante
aproximadamente 10 minutos, a continuación se extinguió la reacción
con metanol y se concentró a vacío. Se le añadió acetato de etilo,
y la mezcla se extrajo con disolución saturada de cloruro amónico,
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío dando el producto bruto. La purificación por
cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo
0-50%/hexanos como eluyente dio el compuesto del
título de la parte 6-D (53 mg, 67%): EM -APcI
(M-H)^{-} 361;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 6,94
(arom., d, 4H), 2,66 (CHHPh, d, 1H), 2,01 (CHHPh, d,
1H), 1,47 (BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
6-D (53 mg, 0,15 mmol) se desprotegió de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Procedimiento General C, y el
producto se trituró con éter etílico para dar el compuesto del
título de la parte 6-E (44 mg, cuantitativo). EM
+APcI (M+1)^{+} 263; ^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
7,15-6,90 (arom., serie de m, 4H), 4,34
(CHHNCO, 1H), 2,93 (td, 1H).
De acuerdo con el Procedimiento General B, el
compuesto del título de la parte 6-E (44 mg, 0,15
mmol) se acopla al compuesto del título de la parte
2-I (56 mg, 0,15 mmol) y el producto se purifica por
cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al
0-80%/hexanos) dando el isómero deseado del
compuesto del título de la parte 6-F (26 mg, 28%),
fracciones que contenían una mezcla de los dos diastereómeros (20
mg, 22%), seguido del isómero más polar (6 mg, 7%): EM -APcI
(M-H)^{-} 623; Para 6-F:
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,35-6,85 (arom., serie de m, 9H), 5,16 (ma, 1H),
2,03 (d, 1H). Para el isómero: ^{1}H-RMN= 400
MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,35-6,55 (arom., serie
de m, 9H), 5,24 (ma, 1H), 1,91 (d, 1H), 1,40 (Boc, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
6-F (26 mg, 0,042 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C y el
producto se trituró con éter etílico dando el compuesto del título
de este Ejemplo 6 (22 mg, 96%): EM +APcI (M+1)^{+} 525;
^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
7,40-6,85 (arom., serie de m, 9H), 5,15 (t, 1H),
4,54 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 1,58 (Me, m, 6H).
A una mezcla de 7,00 g (36,2 mmol) del éster
metílico del ácido
4-oxo-piperidin-3-carboxílico
y 8,82 g (72,3 mmol) de 4,4-dimetilaminopiridina
en 200 ml de cloruro de metileno a aproximadamente 0ºC se le añadió
una disolución de 7,88 g (36,2 mmol) de dicarbonato de
di-terc-butilo en 150 ml de cloruro de metileno durante
aproximadamente 30 minutos. La mezcla se calentó hasta alcanzar la
temperatura ambiente y a continuación se agitó durante
aproximadamente 17 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó
con cloroformo y se lavó tres veces con HCl acuoso al 10%, con
disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando 9,18 g del compuesto del
título de la parte 7-A como un aceite amarillo
transparente.
A una disolución de 5,00 g (19,4 mmol) del
compuesto del título de la parte 7-A en 10 ml de DMF
se le añadió 745 mg de hidruro sódico (7,4 mmol) (dispersión al 60%
en aceite) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 15 minutos. Se añadió mediante una cánula una
disolución de 3,32 g (19,4 mmol) de bromuro de bencilo en 15 ml de
DMF a la disolución en agitación y la mezcla se agitó durante
aproximadamente 42 horas a temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y cuatro
veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando
6,0 g del compuesto del título de la parte 7-B como
un aceite amarillo. EM (IC, NH_{3}) 348 (MH^{+}).
Se pusieron en un matraz previamente secado bajo
una atmósfera de nitrógeno fosfonoacetato de trimetilo (0,97 ml,
6,0 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La mezcla se enfrió
hasta alcanzar aproximadamente 0ºC y se añadió gota a gota durante
10 minutos t-butóxido, y la reacción se agitó aproximadamente
1 hora a aproximadamente 0ºC. Se añadió por medio de una jeringa
una disolución del compuesto del título de la parte
7-B (1,058 g, 3,049 mmol) en tetrahidrofurano
anhidro (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante toda una noche. El disolvente se eliminó a vacío y se
añadió HCl acuoso 2 N y la mezcla se extrajo dos veces con acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato
sódico saturado y salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto
del título de la parte 7-C como un líquido incoloro
(1,407 g, aprox. 100%): EM BP (M+1)^{+} 404,
(M+18)^{+} 421, (M-55)^{+} 348,
(M-99)^{+} 304;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,25
(arom., m, 3H), 7,10 (arom., m, 2H), 5,99 (=CH, sa, 1H),
3,70 (Me, s, 3H), 3,60 (Me, s, 3H), 1,40 (BOC, sa, 9H).
El compuesto del título de la parte
7-C (1,4 g, 3,5 mmol), acetato de etilo (25 ml) y
paladio al 10% sobre carbono (280 mg) se combinaron y se
hidrogenaron a aproximadamente 3,45\cdot10^{5} Pa de H_{2} en
un agitador Parr® durante aproximadamente 21 horas. A continuación
se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas.
Se lavó la tierra de diatomeas con acetato de etilo y el filtrado se
concentró a vacío. La purificación por cromatografía en gel de
sílice empleando acetato de etiloal 25%/hexanos como eluyente dio
el compuesto del título de la parte 7-D como un
líquido incoloro (1,09 g, 79%): EM BP (M+1)^{+} 406,
(M+18)^{+} 423, (M-99)^{+} 306;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,24
(arom., m, 3H), 7,12 (arom., m, 2H), 3,69 (Me, s, 3H), 3,57 (Me, s,
3H), 1,42 (BOC, s, 9H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 7-D (1,07 g, 2,64 mmol) en
metanol (15 ml) a aproximadamente 0ºC se le añadió una disolución
acuosa 1 M de hidróxido de litio (3 ml, 3 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, a continuación
se añadió más disolución acuosa 1 M de hidróxido de litio (1,0 ml,
1 mmol). La reacción se agitó aproximadamente otras 3 horas, a
continuación se añadió 1,0 ml más de la disolución de hidróxido de
litio. La reacción se agitó durante aproximadamente 5 horas más y
a continuación se concentró a vacío. El residuo se extinguió con
HCl 2 N y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título de
la parte 7-E como un aceite viscoso (951 mg, 92%):
EM -APcI (M-1)^{-} 390;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,25
(arom., m, 3H), 7,12 (arom., m, 2H), 3,58 (Me, s, 3H), 1,42 (BOC,
s, 9H).
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 45
minutos una disolución del compuesto del título de la parte
7-E (951 mg, 2,43 mmol), trietilamina (0,341 ml,
2,46 mmol) y difenilfosforilazida (0,593 ml, 2,67 mmol) en benceno
bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió alcohol bencílico (0,503
ml, 4,86 mmol) y la reacción se tuvo a reflujo durante toda una
noche. La reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió acetato de etilo y
la mezcla se extrajo con agua, disolución saturada de bicarbonato
sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró a vacío dando el compuesto de la parte
7-F como un líquido amarillo (1,44 g, aprox. 100%):
EM +APcI (M-100)^{+} 397;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,34-7,12 (arom., m, 10H), 5,09 (NH, s, 1H),
3,68 (PhCH_{2}-O, s, 2H), 3,52 (Me, s, 3H),
1,42 (BOC, sa, 9H).
El compuesto del título de la parte
7-F (1,4 g, 2,8 mmol), acetato de etilo (20 ml) y
paladio al 10% sobre carbono (280 mg) se combinaron y se
hidrogenaron a aproximadamente 3,45\cdot10^{5} Pa de H_{2} en
un agitador Parr® durante aproximadamente 20 horas. A continuación
se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas.
Se lavó la tierra de diatomeas con acetato de etilo y el filtrado se
concentró a vacío. A continuación se disolvió el residuo en
tolueno y se añadió una cantidad catalítica de trietilamina. La
reacción se mantuvo a reflujo durante aproximadamente 5 días para
formar la lactama, añadiéndose 2-3 gotas más de
trietilamina después del primer día. A continuación se concentró el
filtrado a vacío. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó
con disolución saturada de bicarbonato sódico, HCl 2 N y salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a
vacío dando 944 mg de un aceite amarillo. La purificación por
cromatografía en gel de sílice en un cromatógrafo empleando acetato
de etilo al 75%/hexanos como eluyente dio el compuesto del título
de la parte 7-G como una espuma blanca (338 mg,
33%): EM +APcI (M+1)^{+} 331,
(M-55)^{+} 275,
(M-99)^{+} 231;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,26-7,10 (arom., m, 5H), 5,69 (NH, sa, 1H),
3,75 (-NHCH_{2}-, da, 2H), 1,47 (BOC, s, 9H).
Al compuesto del título de la parte
7-G (168 mg, 0,508 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml)
bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (22 mg,
dispersión al 60% en aceite, 0,55 mmol) y la mezcla se agitó
durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Se
añadió yoduro de metilo (0,315 ml, 5,06 mmol) y la reacción se
agitó durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. Se
añadió más yoduro de metilo (0,315 ml, 5,06 mmol) y la reacción se
agitó durante aproximadamente otras 3 horas a temperatura ambiente.
A continuación la mezcla de reacción se concentró a vacío. Se añadió
acetato de etilo y la mezcla se lavó con disolución saturada de
tiosulfato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del
título de la parte 7-H como un aceite incoloro (187
mg, aprox. 100%): EM +APcI (M+1)^{+} 345,
(M-55)^{+} 289;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,25-7,15 (arom., m, 5H), 3,64
(-NMeCH_{2}-, a, 2H), 2,70 (NMe, s, 3H), 1,47 (BOC, s,
9H).
El compuesto del título de la parte
7-H (185 mg, 0,537 mmol) en una disolución de HCl 4
M/dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío
hasta un sólido gomoso, el cual se trituró con éter etílico dando
un sólido blanco. Se separó el éter por decantación y el sólido se
secó a vacío dando el compuesto del título de la parte
7-I (150 mg, 100%): EM +APcI (M+1)^{+}
245; ^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,29 (arom., m, 3H),
7,18 (arom., m, 2H), 2,70 (NMe, s, 3H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 2-I (190 mg, 0,500 mmol), el
compuesto del título de la parte 7-I (150 mg, 0,534
mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(75 mg, 0,55 mmol) y NMM (118 \mul, 1,05 mmol) en diclorometano a
aproximadamente 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió
lentamente clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(106 mg, 0,55 mmol). Se dejó que la reacción se calentara hasta
alcanzar la temperatura ambiente durante toda una noche. A
continuación la reacción se concentró a vacío. Se añadió acetato
de etilo y la mezcla se extrajo con HCl 2 N, disolución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando 257 mg de un aceite
incoloro. La purificación por cromatografía en gel de sílice en un
cromatógrafo empleando metanol al 0-2%/acetato de
etilo como eluyente dio el compuesto del título de la parte
7-J como un aceite incoloro (205 mg, 68%): EM
+APcI (M+1)^{+} 607, (M-99)^{+}
507; ^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
7,30-7,02 (arom., m, 10H), 5,13 (NCHCO, ma,
1H), 4,50 (OCH_{2}Ph, m, 2H), 1,43 (Me, m, 6H), 1,38 (BOC,
m, 9H).
Una disolución del compuesto del título de la
parte 7-J (195 mg, 0,321 mmol) en HCl 4 M/dioxano
(10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La
reacción se concentró a vacío hasta un sólido gomoso, el cual se
trituró con éter etílico dando un sólido. El sólido se recogió por
filtración dando el compuesto de este Ejemplo 7 como un sólido
blanco (118 mg, 70%): EM +APcI (M+1)^{+} 507;
^{1}H-RMN= 400 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
7,32-7,10 (arom., m, 10H), 5,12 (NCHCO, ma,
1H), 4,55 (OCH_{2}Ph, m, 2H), 1,60 (Me, m, 6H).
A una suspensión de cloruro de
metoximetil-trifenilfosfonio (9,87 g, 28,8 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se le añadió durante
aproximadamente 2 horas una disolución 1 M de terc-butóxido
potásico en tetrahidrofurano (31,7 ml, 31,7 mmol) a temperatura
ambiente. A continuación se añadió el compuesto del título de la
parte 7-B (10 g, 28,8 mmol) y la reacción se agitó
a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con
disolución acuosa de HCl al 10%, disolución saturada de bicarbonato
sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto del compuesto
del título de la parte 8-A: EM +APcI
(M-56)^{+} 319,
(M-100)^{+} 275;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,28-7,11 (arom., serie de m, 5H), 6,61
(C=CH-, s, 1H), 3,60 (OMe, s, 3H), 3,55 (OMe, s, 3H), 1,40
(BOC, s, 9H).
Se agitó a temperatura ambiente durante unos 2
días una disolución del compuesto del título de la parte
8-A (430 mg, 1,15 mmol) y yoduro sódico (343 mg,
2,29 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con disolución
saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el
compuesto del título de la parte 8-B como un aceite
amarillo (410 mg, 99%): EM BP (M+1)^{+} 362,
(M+18)^{+} 379, (M-55) 306,
(M-99) 262; ^{1}H-RMN= 250 MHz
(CDCl_{3}) \delta: 9,72 (aldehído, d, 1H),
7,26-7,08 (arom., serie de m, 5H), 3,60 (OMe, s,
3H), 1,48 (BOC, s, 9H).
A una disolución del compuesto del título de la
parte 8-B (410 mg, 1,14 mmol) en metanol (5 ml) a
aproximadamente 0ºC se le añadió borohidruro sódico (86 mg, 2,3
mmol). La reacción se calentó hasta alcanzar la temperatura
ambiente y se agitó durante aproximadamente 2,5 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta alcanzar aproximadamente 0ºC y se
extinguió con disolución saturada de cloruro amónico. A
continuación se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó
tres veces con disolución saturada de bicarbonato sódico y dos veces
con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y
se concentró a vacío dando el producto bruto. La purificación por
cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo al
20-60%/ hexanos como eluyente dio el compuesto del
título de la parte 8-C (90 mg, 24%): EM +APcI
(M-55)^{+} 276,
(M-99)^{+} 232;
^{1}H-RMN= 250 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,28-7,17 (arom., serie de m, 5H), 1,50 (BOC, s,
9H).
El compuesto del título de la parte
8-C (90 mg, 0,27 mmol) se desprotegió de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Procedimiento General C para dar el
producto bruto como una sal HCl. A continuación se diluyó este
producto bruto con cloroformo, se lavó con disolución saturada de
bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto del compuesto
del título de la parte 8-D como la amina libre (50
mg, 81%): EM +APcI (M+1)^{+} 231;
^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,20 (arom., m, 5H),
4,08 (CH_{2}OCO-, m, 2H).
De acuerdo con el Procedimiento General B, el
compuesto del título de la parte 8-D (50 mg, 0,22
mmol) se acopla con el compuesto del título de la parte
2-I (82 mg, 0,22 mmol), y el producto se purifica
por cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo al
50-80%/hexanos como eluyente para dar el compuesto
del título de la parte 8-E (100 mg, 77%): EM BP
(M+1)^{+} 594, (M+18)^{+} 611;
^{1}H-RMN= 250 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,30-6,98 (arom., serie de m, 10H), 1,45 (Me, d,
6H), 1,40 (BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
8-E (100 mg, 0,170 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
el compuesto del título de este Ejemplo 8 (50 mg, 55%): EM BP
(M+1)^{+} 494; ^{1}H-RMN= 250 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,31-7,10 (arom., serie de m, 10H), 1,57 (Me, d, 6H).
(M+1)^{+} 494; ^{1}H-RMN= 250 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,31-7,10 (arom., serie de m, 10H), 1,57 (Me, d, 6H).
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A una disolución de 2,00 g (7,8 mmol) del éster
1-terc-butílico y 3-butílico del ácido
3-bencil-4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico,
preparado de forma análoga a la preparación del éster metílico
análogo (el compuesto del título de la parte 7-A),
en 32 ml de THF se le añadieron 468 mg (11,7 mmol) de hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite) a aproximadamente 0ºC y la mezcla se
agitó durante aproximadamente 30 min. A la disolución en agitación
se le añadió durante aproximadamente 5 minutos una disolución de
762 mg (6,0 mmol) de cloruro de 2-picolilo en 5 ml
de THF, seguida de la adición de 432 mg (2,6 mmol) de yoduro
potásico. Se quitó el baño de hielo y la mezcla se calentó durante
aproximadamente 17 horas a reflujo. La mezcla se diluyó con acetato
de etilo y se lavó una vez con agua y una vez con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice empleando (éter:hexano 6:4 v/v)
seguido de (acetato de etilo:hexano 6:4 v/v) dando 1,2 g del
compuesto del título de la parte 9-A. EM (IC,
NH_{3}) 349 (MH^{+}).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 9-A (8,0 g, 0,022 mmol) en
metanol (80 ml) a 0ºC se le añadió borohidruro sódico (0,836, 0,022
mmol) en porciones. La reacción se agitó durante aproximadamente 3
horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con
disolución saturada de cloruro amónico, se eliminó el metanol a
vacío y la mezcla acuosa se extrajo varias veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando 10
g de producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de
sílice empleando acetato de etilo al 50-80%/hexanos
como eluyente dio el compuesto del título de la parte
9-B (7,3 g, 91%): EM +APcI (M+1)^{+} 365,
(M-55)^{+} 309,
(M-99)^{+} 265;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,48
(arom., d, 1H), 7,67 (arom., t, 1H), 7,20 (arom., m, 1H), 7,00
(arom., a, 1H), 1,44 (BOC, s, 9H), 1,20 (CH_{2}CH_{3}, t,
3H).
Se agitó durante toda una noche a temperatura
ambiente una disolución del compuesto del título de la parte
9-B (2,3 g, 6,3 mmol) y NaOH 1 N (32 ml) en etanol
(30 ml). A continuación se agitó la reacción durante toda una
noche a aproximadamente 35ºC. El disolvente se eliminó a vacío, la
mezcla acuosa se diluyó con agua y diclorometano y a continuación
se acidificó a aproximadamente pH 4,0-4,8 con ácido
acético glacial. Se eliminó la capa orgánica y la capa acuosa se
extrajo varias veces con diclorometano. Se combinaron todas las
capas orgánicas y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título
de la parte 9-C (2,2 g, 100%): EM -APcI
(M-1)^{-} 335; ^{1}H-RMN=
300 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 8,44 (arom., d,
1H), 7,75 (arom., t, 1H), 7,29 (arom., m, 2H), 1,40 (BOC, s,
9H).
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 14
horas una disolución del compuesto del título de la parte
9-C (2,2 g, 6,5 mmol), difenilfosforilazida (1,8 g,
6,5 mmol) y trietilamina (661 mg, 6,5 mmol) en benceno (25 ml), a
continuación se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente
2 días. A continuación la reacción se concentró a vacío. La
purificación por cromatografía en gel de sílice empleando acetato de
etilo/pentano como eluyente dio el compuesto del título de la parte
9-D (492 mg, 22%): EM +APcI (M+1)^{+} 334,
(M-55)^{+} 278;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,50
(arom., d, 1H), 7,64 (arom., t, 1H), 7,16 (arom., m, 2H), 7,08
(NH, sa, 1H), 1,17 (BOC, s, 9H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 9-D (494 mg, 1,48 mmol) en
N,N-dimetilformamida se le añadió hidruro sódico
(43 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,8 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos, a
continuación se añadió yoduro metílico (256 mg, 1,80 mmol) y la
reacción se agitó durante toda una noche. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y la mezcla se extrajo varias veces con acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se volvieron a extraer
varias veces con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró a vacío dando 494 mg del
producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice
empleando acetato de etilo al 60%/hexanos como eluyente dio el
compuesto del título de la parte 9-E como un sólido
cristalino (273 mg, 53%): EM +APcI (M+1)^{+} 348,
(M-55)^{+} 292,
(M-99)^{+} 248;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,51
(arom., sa, 1H), 7,60 (arom., a, 1H), 7,18 (arom., ma, 2H), 2,85
(NMe, a, 3H), 1,46 (BOC, s, 9H).
Al compuesto del título de la parte
9-E (270 mg, 0,778 mmol) en diclorometano anhidro (1
ml) se le añadió una disolución de HCl 4 M/dioxano (1 ml, 4 mmol) y
la mezcla se agitó durante aproximadamente 4 horas. A continuación
la mezcla de reacción se concentró a vacío dando el compuesto del
título de la parte 9-F (220 mg, 89%): EM +APcI
(M+1)^{+} 248; ^{1}H-RMN= 300 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 8,78 (arom., d, 1H),
8,43 (arom., t, 1H), 8,00 (arom., d, 1H), 7,91 (arom., t, 1H), 2,57
(NMe, s, 3H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 9-F (115 mg, 0,360 mmol), el
compuesto del título de la parte 2-I (116 mg, 0,360
mmol), trietilamina (101 \mul, 0,72 mmol) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(61 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (2 ml) enfriada hasta alcanzar
aproximadamente -30ºC se le añadió clorhidrato de cloruro de
1,2-dietilaminoetilo (69 mg, 0,36 mmol). La
reacción se agitó a aproximadamente -30ºC durante aproximadamente 2
horas, a continuación se dejó que se calentara lentamente hasta
alcanzar la temperatura ambiente durante toda una noche. A
continuación la reacción se concentró a vacío. La purificación por
cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo como
eluyente dio el compuesto del título de la parte 9-G
(129 mg, 59%): EM +APcI (M+1)^{+} 610,
(M-99)^{+} 510;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,51
(arom., da, 1H), 7,57 (arom., a, 1H), 7,25-7,15
(arom., m, 7H), 1,42 (Me, s, 6H), 1,38 (BOC, a, 9H).
Al compuesto del título de la parte
9-G (125 mg, 0,205 mmol) en diclorometano anhidro (1
ml) se le añadió HCl 4 M/dioxano (1 ml) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se
concentró a vacío dando el compuesto del título de este Ejemplo 9
(133 mg, aprox. 100%): EM +APcI (M+1)^{+} 510;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,80
(arom., m, 1H), 8,52 (arom., m, 1H), 8,10 (arom., m, 1H), 8,02
(arom., m, 1H), 7,35-7,27 (arom., serie de m, 5H),
1,62 (Me, s, 3H), 1,59 (Me, s, 3H).
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A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 7-A (98,1 g, 282 mmol) en éter
etílico/acetato de etilo (800 ml/200 ml) a temperatura ambiente
bajo atmósfera de nitrógeno se le burbujeó HCl gas durante
aproximadamente 30 minutos. La reacción se agitó durante
aproximadamente 1 hora, a continuación se burbujeó HCl gas durante
aproximadamente 30 minutos más y la reacción se agitó durante
aproximadamente otra hora. Se burbujeó HCl gas durante
aproximadamente 1 hora más y a continuación se recogió el producto
sólido por filtración, se lavó con éter etílico y se secó a vacío
dando el compuesto del título de la parte 10-A como
un polvo blanco, (72 g, 90%); ^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,29 (arom., m, 3H),
7,09 (arom., m, 2H), 3,81 (Me, s, 3H), 3,74-2,66
(serie de m, 8H).
El compuesto del título de la parte
10-A se suspendió en cloroformo y se lavó dos veces
con disolución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío dando un sólido
céreo. Este sólido se agitó en éter isopropílico (250 ml) durante
toda una noche y a continuación se recogió el producto sólido por
filtración y se secó a vacío dando el compuesto del título de la
parte 10-B como un polvo blanco (23 g, 76%): EMTS
(M+1)^{+} 248; ^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,22 (arom., m, 3H),
7,10 (arom., m, 2H), 3,65 (Me, s, 3H), 3,54-2,35
(serie de m, 8H).
Se agitó a temperatura ambiente durante toda una
noche una disolución del compuesto del título de la parte
10-B (17,0 g, 68,7 mmol), carbonato potásico (19,0
g, 138 mmol) y bromuro de bencilo (11,8 g, 68,7 mmol) en
N,N-dimetilformamida (100 ml). La mezcla se diluyó
con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, salmuera, se
secó sobre sulfato sódico y se filtró. Se evaporó azeotrópicamente
la N,N-dimetilformamida con heptano y el producto
se concentró a vacío dando el compuesto del título de la parte
10-C como un aceite amarillo (19 g, 82%): EM
BP
(M+1)^{+} 338; ^{1}H-RMN= 250 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (Ph, m, 5H), 7,21 (Ph, m, 5H), 3,64 (Me, s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,41-2,90 (serie de m, 8H).
(M+1)^{+} 338; ^{1}H-RMN= 250 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (Ph, m, 5H), 7,21 (Ph, m, 5H), 3,64 (Me, s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,41-2,90 (serie de m, 8H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 10-C (2,1 g, 6,2 mmol) y
trietilamina (0,90 ml, 6,2 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió
clorhidrato de hidroxilamina (433 mg, 6,22 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas bajo
una atmósfera de nitrógeno. A continuación se concentró a vacío la
mezcla de reacción, se diluyó con diclorometano y a continuación se
extinguió con HCl acuoso al 10% hasta que la mezcla estuvo a
aproximadamente pH 2. La capa orgánica se lavó con disolución
saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró a vacío dando el compuesto del
título de la parte 10-D como un sólido higroscópico
amarillo (1,7 g, 78%): EM +APcI (M+1)^{+} 353;
^{1}H-RMN= 300 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
7,28-7,17 (arom., m, 10H), 5,47 (NOH, s, 1H),
3,52 (Me, s, 3H), 3,48-2,20 (serie de multipletes,
10H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 10-D (1,59 g, 4,51 mmol) en
tetrahidrofurano a aproximadamente 0ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió lentamente una disolución 1 M de hidruro de
litio y aluminio (11,28 ml). La reacción se calentó lentamente
hasta alcanzar la temperatura ambiente y a continuación se calentó
a reflujo durante aproximadamente 17 horas. A continuación la
reacción se enfrió hasta alcanzar aproximadamente 0ºC y se
extinguió con agua (8 ml), a continuación se añadió lentamente NaOH
acuoso al 15% (24 ml), seguido de más agua (8 ml). La mezcla se
filtró y el precipitado sólido se lavó con acetato de etilo (40
ml). La capa orgánica del filtrado se separó y se lavó dos veces
con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró a vacío dando el compuesto del título de la parte
10-E como un sólido higroscópico amarillo (1,35 g,
57%): EM +APcI
(M+1)^{+} 311; ^{1}H-RMN= 250 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,18 (arom., m, 10H), 3,31-1,40 (serie de m, 12H).
(M+1)^{+} 311; ^{1}H-RMN= 250 MHz (metanol-d_{4}) \delta: 7,18 (arom., m, 10H), 3,31-1,40 (serie de m, 12H).
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 2
días bajo una atmósfera de nitrógeno una disolución del compuesto
del título de la parte 10-E (980 mg, 3,16 mmol),
1,1'-carbonildiimidazol (2,560 mg, 15,78 mmol) y
trietilamina (0,90 ml, 6,3 mmol) en etilenglicol dimetil éter. A
continuación la reacción se enfrió hasta alcanzar la temperatura
ambiente y se concentró a vacío. La mezcla se diluyó con cloroformo
(150 ml) y se lavó con agua (30 ml) y a continuación con salmuera
(30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y
se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en gel de
sílice empleando acetato de etilo al 75%/hexanos como eluyente dio
el compuesto del título de la parte 10-F (410 mg,
39%): EM +APcI (M+1)^{+} 337; ^{1}H-RMN=
300 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,00 (arom.,
serie de m, 10H), 6,34 (NH, sa, 1H), 3,75 (d de d, 2H), 3,51
(s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (da, 1H), 2,68 (d de d, 2H),
2,14-1,50 (serie de m, 4H).
El compuesto del título de la parte
10-F (347 mg, 1,03 mmol), etanol (50 ml), agua (10
ml) y paladio al 10% sobre carbono (347 mg) se combinaron y se
hidrogenaron a aproximadamente 3,1\cdot10^{5} Pa de H_{2} en
un agitador Parr® durante toda una noche. A continuación se filtró
la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas. Se lavó la
tierra de diatomeas con etanol (200 ml) y el filtrado se concentró a
vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice
empleando acetato de etilo al 75-100%/hexanos como
eluyente dio el compuesto del título de la parte
10-G como un sólido blanco (130 mg, 53%): EM +APcI
(M+1)^{+} 247; ^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,29 (Ph, m, 5H), 3,78
(s, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,22-1,68 (serie de m,
8H).
Se mantuvo en agitación a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de nitrógeno durante toda una noche una
disolución del compuesto del título de la parte 10-G
(125 mg, 0,507 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(103 mg, 0,762 mmol), el compuesto del título de la parte
2-I (290 mg, 0,762 mmol) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(107 mg, 0,558 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml). La mezcla
de reacción se diluyó con diclorometano y la disolución se extrajo
con disolución saturada de bicarbonato sódico y a continuación
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en gel
de sílice empleando metanol al 5%/diclorometano como eluyente dio el
compuesto del título de la parte 10-H como un
sólido blanco (93 mg, 30%): EM +APcI (M+1)^{+} 609,
(M-99)^{+} 509;
^{1}H-RMN= 250 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,25
(arom., m, 10H), 1,50-1,40 (Me, BOC, 15H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 10-H (89 mg, 0,15 mmol) en etanol
(30 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (8 ml) a
temperatura ambiente. La reacción se agitó durante aproximadamente
30 minutos, a continuación se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en metanol (1 ml), se añadió acetato de etilo y el
producto precipitó como un sólido. El disolvente se eliminó a vacío
dando el compuesto del título de este Ejemplo 10 como un sólido
blanco (83 mg, 100%): EM +APcI (M+1)^{+} 509;
^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,20 (arom., m, 10H),
1,58 (Me, sa, 3H), 1,50 (Me, sa, 3H).
A una disolución en agitación de
3,4-piridin-dicarboximida (10,0 g,
67,5 mmol) en N,N-dimetilformamida se le añadió
hidruro sódico (1,55 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 67,5
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante
aproximadamente 30 minutos, a continuación se le añadió yoduro de
metilo (9,58 g, 67,5 mmol) y la reacción se agitó durante toda una
noche. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la
mezcla se extrajo una vez con agua y dos veces con salmuera. La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y
se concentró a vacío (evaporándose azeotropicamente la
N,N-dimetilformamida en exceso con heptanos) dando
el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de
sílice empleando metanol al 0-5%/diclorometano como
eluyente dio el compuesto del título de la parte
11-A como un sólido blanquecino (5 g, 46%): EM BP
(M+1)^{+} 163; ^{1}H-RMN= 250 MHz
(CDCl_{3}) \delta: 9,11 (arom., s, 1H), 9,08 (arom., d, 1H),
7,75 (arom., d, 1H), 3,20 (Me, s, 3H).
El compuesto del título de la parte
11-A (1,00 g, 6,17 mmol), etanol (20 ml), HCl 3 N (5
ml) y paladio al 10% sobre carbono (1,0 g) se combinaron y se
hidrogenaron a aproximadamente 3,1\cdot10^{5} Pa de H_{2} en
un agitador Parr® durante toda una noche. A continuación se filtró
la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas. Se lavó la
tierra de diatomeas con etanol y el filtrado se concentró a vacío
dando el compuesto del título de la parte 11-B como
un sólido blanco (1,35 g, 100%): EM BP (M+1)^{+} 169;
^{1}H-RMN= 300 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 2,98 (Me, s, 3H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 11-B (1,27 g, 6,20 mmol) y
4-dimetilamino-piridina (1,51 g,
12,4 mmol) en diclorometano (100 ml) enfriada hasta alcanzar
aproximadamente 0ºC se le añadió gota a gota una disolución de
dicarbonato de di-terc-butilo (1,35 g, 6,20 mmol) en
diclorometano. A continuación se dejó que la disolución se
calentara lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente durante
toda una noche. La reacción se concentró a vacío. Se añadió
acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos
veces con HCl 10%, dos veces con disolución saturada de bicarbonato
sódico y dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando
el compuesto del título de la parte 11-C como un
aceite amarillo claro (1,2 g, 72%): EM BP (M+1)^{+} 269,
(M+18)^{+} 286; ^{1}H-RMN= 300 MHz
(CDCl_{3}) \delta: 2,85 (Me, s, 3H), 1,34 (BOC, s, 9H).
A una disolución en agitación del compuesto del
título de la parte 11-C (600 mg, 2,24 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml) enfriada hasta alcanzar aproximadamente
-78ºC se le añadió lentamente durante aproximadamente 10 minutos
una disolución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio
en tetrahidrofurano (2,33 ml). La reacción se agitó a
aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 30 minutos y a
continuación se añadió bromuro de bencilo (0,28 ml, 2,3 mmol). Se
dejó que la reacción se calentara lentamente hasta alcanzar la
temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 3 días. La
reacción se concentró a vacío y se añadió agua. La mezcla se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron
y se concentraron a vacío dando el producto bruto. La purificación
por cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo
15-100%/hexanos como eluyente dio el compuesto del
título de la parte 11-D (470 mg, 59%): EM BP
(M+1)^{+} 359, (M+18)^{+} 376;
^{1}H-RMN= 300 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,20
(arom., m, 3H), 7,06 (arom., m, 2H), 2,80 (Me, s, 3H), 1,40 (BOC, s,
9H).
El compuesto del título de la parte
11-D (450 mg, 1,26 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C para
dar el compuesto del título de la parte 11-E (370
mg, 99%): EM BP (M+1)^{+} 259;
^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,28 (arom., m, 3H),
7,14 (arom., m, 2H), 2,70 (Me, s, 3H).
De acuerdo con el Procedimiento General B, el
compuesto del título de la parte 11-E (150 mg, 0,51
mmol) se acopla con el compuesto del título de la parte
2-I (193 mg, 0,51 mmol) y el producto se purifica
por cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etiloal
50-100%/hexanos como eluyente para dar el compuesto
del título de la parte 11-F (180 mg, 57%): EM BP
(M+1)^{+} 621, (M+18)^{+} 638;
^{1}H-RMN= 250 MHz (CDCl_{3}) \delta:
7,30-6,90 (arom., serie de m, 10H), 1,44 (Me, s,
6H), 1,40 (BOC, s, 9H).
El compuesto del título de la parte
11-F (180 mg, 0,29 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el método descrito en el Procedimiento General C para dar el
compuesto del título de este Ejemplo 11 (120 mg, 74%): EM BP
(M+1)^{+} 521; ^{1}H-RMN= 300 MHz
(metanol-d_{4}) \delta:
7,30-7,10 (arom., serie de m, 10H), 1,55 (Me, sa,
6H).
7-bencil-2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
(270 mg, 1,00 mmol), preparada según el procedimiento de Lazar
et al. (J. Heterocycl. Chem. 27, 1885, 1990),
se desbenciló de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Procedimiento General D dando el compuesto del título de la parte
12-A como un polvo blanco (160 mg, 89%): EM BP
(M+1)^{+} 180; ^{1}H-RMN= 300 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 3,70
(-NCH_{2}-, s, 2H), 3,20 (-NCH_{2}-, t, 2H), 2,58
(CH_{2}Me, t, 2H), 2,48
(-CH_{2}-C-CO, ta, 2H),
1,25 (Me, t, 3H).
De acuerdo con el Procedimiento General B, el
compuesto del título de la parte 12-A (80 mg, 0,45
mmol) se acopla con el compuesto del título de la parte
2-I (170 mg, 0,450 mmol) y el producto se purifica
por cromatografía en gel de sílice empleando metanol al
0-8%/diclorometano como eluyente dando el compuesto
del título de la parte 12-B (160 mg, 66%): EM BP
(M+1)^{+} 542, (M-99)^{+} 442;
^{1}H-RMN= 250 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,21
(arom., m, 5H), 1,50 (Me, d, 6H), 1,40 (BOC, d, 9H), 1,25
(-CH_{2}CH_{3}, d de t, 3H).
El compuesto del título de la parte
12-B (160 mg, 0,300 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
el compuesto del título de este Ejemplo 12 como un polvo blanquecino
(100 mg, 70%): EM BP (M+1)^{+} 442;
^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,30 (arom., m, 5H),
1,58 (Me, s, 6H), 1,40 (CH_{2}CH_{3}, t, 3H).
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A una disolución en agitación de clorhidrato de
1-bencil-3-carboetoxi-4-piperidona
(10 g, 34 mmol), preparada según el procedimiento de Lazar et
al. (J. Heterocycl. Chem. 27, 1885, 1990), en
etanol (200 ml) se le añadió clorhidrato de propilamidina (4,01 mg,
36,9 mmol), seguido de hidruro sódico (2,32 mg, dispersión al 60%
en aceite mineral, 101 mmol). La reacción se calentó hasta alcanzar
aproximadamente 100ºC y se agitó durante aproximadamente 2 días, a
continuación se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se
agitó durante aproximadamente 1 día. La reacción se concentró a
vacío y se añadió acetato de etilo. La mezcla se extrajo una vez
con agua, dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto.
La purificación por cromatografía en gel de sílice empleando
metanol al 2-10%/diclorometano como eluyente dio el
compuesto del título de la parte 13-A (1,9 g, 21%):
EM BP (M+1)^{+} 270; ^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,32 (arom., m, 5H),
2,60 (CH_{2}CH_{3}, c, 2H), 1,28
(CH_{2}CH_{3}, t, 3H).
El compuesto del título de la parte
13-A (1,0 g, 3,7 mmol) se desbenciló de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Procedimiento General D dando el
compuesto del título de la parte 13-B (640 mg, 97%):
EM BP (M+1)^{+} 180; ^{1}H-RMN= 300 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 2,60
(CH_{2}CH_{3}, c, 2H), 1,28 (CH_{2}CH_{3}, t,
3H).
De acuerdo con el Procedimiento General B, el
compuesto del título de la parte 13-B (140 mg, 0,78
mmol) se acopla con el compuesto del título de la parte
2-I (298 mg, 0,78 mmol) y el producto se purifica
por cromatografía en gel de sílice empleando metanol al
2-10%/diclorometano como eluyente dando el compuesto
del título de la parte 13-C (270 mg, 64%): EM BP
(M+1)^{+} 542, (M-99)^{+} 442;
^{1}H-RMN= 300 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,20 (arom., m, 5H),
1,38 (BOC, s, 9H), 1,31 (Me, s, 6H), 1,27 (-CH_{2}CH_{3},
m, 3H).
El compuesto del título de la parte
13-C (250 mg, 0,46 mmol) se desprotegió de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Procedimiento General C dando
el compuesto del título de este Ejemplo 13 (200 mg, 91%): EM BP
(M+1)^{+} 442; ^{1}H-RMN= 250 MHz
(metanol-d_{4}) \delta: 7,28 (arom., m, 5H),
1,60 (Me, s, 6H), 1,40 (CH_{2}CH_{3}, t, 3H).
\newpage
En las Tablas siguientes se usan las siguientes
abreviaturas y notaciones.
Abreviatura:
- Me - metilo
- Et - etilo
- Ph - fenilo
- Pyr - piridilo
- A= el procedimiento de espectrometría de masas es ^{-}APcI
- B= el procedimiento de espectrometría de masas es BP
- C= el procedimiento de espectrometría de masas es ^{+}APcI
Ejemplos
14-58
Los compuestos de los ejemplos
14-58 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para los Ejemplos 3, 3a, 4 y 5,
empleando los materiales de partida apropiados.
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Ejemplos
59-60
Los compuestos de los ejemplos
59-60 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para los Ejemplos 3, 3a, 4 y 5,
empleando los materiales de partida apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
61-63
Los compuestos de los ejemplos
61-63 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 2, empleando los
materiales de partida apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos
64-95
Los compuestos de los ejemplos
64-95 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 1, empleando los
materiales de partida apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
96-97
Los compuestos de los ejemplos
96-97 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 1, empleando los
materiales de partida apropiados.
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\newpage
Ejemplos
98-150
Los compuestos de los ejemplos
98-150 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 9, empleando los
materiales de partida apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
151-163
Los compuestos de los ejemplos
151-163 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 11, empleando los
materiales de partida apropiados.
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Ejemplos
164-171
Los compuestos de los ejemplos
164-171 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 13, empleando los
materiales de partida apropiados.
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\newpage
Ejemplos
172-176
Los compuestos de los ejemplos
172-176 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 7, empleando los
materiales de partida apropiados.
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Ejemplos
177-178
Los compuestos de los ejemplos
177-178 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 8, empleando los
materiales de partida apropiados.
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\newpage
Ejemplos
179-187
Los compuestos de los ejemplos
179-187 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 6, empleando los
materiales de partida apropiados.
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Ejemplos
188-196
Los compuestos de los ejemplos
188-196 se sintetizaron acoplando la porción HET a
la porción dipeptidilo de una forma análoga a la de los
procedimientos descritos en el Procedimiento General B o en el
Ejemplo parte 3a-B; la porción HET se sintetizó de
una forma análoga a la del procedimiento que se indica empleando los
materiales de partida apropiados.
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Se enfrió hasta alcanzar -50ºC una disolución
del éster del Ejemplo 3, Etapa A, (1,4 g, 3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se le añadió lentamente una disolución
1,0 M de DIBAL en CH_{2}Cl_{2} (18 ml, 18 mmol). Una vez que
finalizó la adición de DIBAL se agitó la disolución a -50ºC durante
1 hora. La reacción se extinguió con MeOH (2 ml) y se añadió NaOH
1 N (25 ml). Se extrajo el aldehído con CH_{2}Cl_{2} (3x25 ml).
Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron dando el aldehído del Ejemplo
197, Etapa A como un aceite amarillo (1,0 g, 76%) con el que se
siguió adelante sin purificación adicional: EM +APcI
(M+1)^{+} 440, (M-^{t}Bu+1)^{+}
384, (M-Boc+1)^{+} 340;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 9,51
(sa, 1H), 4,55 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente
una disolución del aldehído del Ejemplo 197, Etapa A (439 mg, 1
mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (278 mg, 4 mmol) en piridina (5
ml). Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo
resultante se disolvió en cloroformo (20 ml), se lavó con
disoluciones de NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró dando 462 mg de un aceite amarillo bruto.
La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de SiO_{2},
EtOAc:hexano 3:1) produjo 342 mg (75%) de la oxima del Ejemplo 197,
Etapa B como un aceite incoloro: EM +APcI (M+1)^{+} 455,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 399,
(M-Boc+1)^{+} 355;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (m,
1H), 5,27 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
A una disolución de la oxima del Ejemplo 197,
Etapa B (342 mg, 0,75 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió níquel
Raney (1 ml de una suspensión en agua), seguido de NaOH (150 mg,
3,75 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró
dando la urea del Ejemplo 197, Etapa C como un sólido blanco (534
mg, bruto cuantitativo) con el que se siguió adelante sin
purificación adicional: EM +APcI (M+1)^{+} 333,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 277,
(M-Boc+1)^{+} 233.
A una disolución de la urea bruta del Ejemplo
197, Etapa C (534 mg) en EtOH (15 ml, 0ºC) se le añadió HCl
concentrado (1,5 ml). La disolución se agitó a 0ºC durante 1 hora y
se concentró dando la piperazina desprotegida como un aceite
viscoso incoloro: EM +APcI (M+1)^{+} 333.
El residuo se disolvió en 15 ml de EtOAc y se le
añadió trietilamina (0,2 ml, 1,5 mmol). Tras agitar durante 15
minutos, se añadieron el ácido del Ejemplo 2, Etapa I (380 mg, 1
mmol), PPAA (0,32 ml, 1 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 4 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió
agua (20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Los
extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron dando 612 mg de un aceite amarillo
bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de
SiO_{2}, EtOAc:EtOH 9:1) produjo 72 mg (rendimiento del 16% desde
la oxima) del compuesto del Ejemplo 197, Etapa D como una mezcla
1:1 de diastereómeros: EM +APcI (M+1)^{+} 595,
(M-Boc+1)^{+} 495;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,47
(ma, 1H), 5,18 (ma, 1H), 4,85 (ma, 1H), 1,45 (s, 0,5x3H), 1,44 (s,
0,5x3H), 1,42 (sa, 3H), 1,39 (sa, 9H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 197,
Etapa D (30 mg) en EtOH (5 ml) a 0ºC se le añadió HCl concentrado
(0,5 ml). La disolución se agitó a 0ºC durante 1 hora y se
concentró para dar 28 mg del compuesto del Ejemplo 197, Etapa E: EM
+APcI (M+1)^{+} 495; ^{1}H-RMN= 400 MHz
(CD_{3}OD) \delta: 8,58 (ma, 1H), 4,58 (ma, 2H), 1,61 (sa,
6H).
Se enfrió hasta alcanzar -40ºC una disolución
del éster 1-terc-butílico y 3-metílico del
ácido
3-(2,4-difluoro-bencil)-piperazin-1,3-dicarboxílico,
preparado de forma análoga al compuesto del Ejemplo 2, Etapa A,
(1,11 g, 3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió lentamente
una disolución 1,0 M de DIBAL en CH_{2}Cl_{2} (9 ml, 9 mmol).
Una vez que finalizó la adición de DIBAL se dejó que la
disolución se agitara a -40ºC durante 1 hora. La reacción se
extinguió con MeOH (2 ml) y se añadió NaOH 1 N (25 ml). Se extrajo
el aldehído con CH_{2}Cl_{2} (3x20 ml). Los extractos se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron dando el compuesto del Ejemplo 198, Etapa A como un
aceite amarillo (647 mg, 64%) con el que se siguió adelante sin
purificación adicional: EM +APcI (M+1)^{+} 341,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 285,
(M-Boc+1)^{+} 241;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 9,60
(sa, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
A una disolución del aldehído del Ejemplo 198,
Etapa A (340 mg, 1 mmol) en DME seco (10 ml) se le añadieron
aproximadamente 250 mg de MgSO_{4} seguidos de metilamina (1 ml de
una disolución 2,0 M en MeOH, 2 equivalentes). La reacción se
siguió por EM por el consumo del aldehído y la formación de la imina
correspondiente (+APcI (M+1)^{+} 354). Una vez que
terminó la formación de la imina, se añadieron NaOAc (820 mg, 10
mmol) y NaCNBH_{3} (248 mg, 4 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través
de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo resultante se
recogió en EtOAc (25 ml) y se lavó con disoluciones de NaOH 1 N y
salmuera, respectivamente. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para producir la amina bruta (306 mg).
La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de SiO_{2},
EtOAc:hexano:EtOH 3:1:0,2) produjo 210 mg (59%) de la diamina del
Ejemplo 198, Etapa B: EM +APcI (M+1)^{+} 356,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 300,
(M-Boc+1)^{+} 256;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,21 (m,
1H), 6,81 (m, 2H), 2,51 (sa, 3H), 1,42 (s, 9H).
A una disolución de la diamina del Ejemplo 198,
Etapa B (178 mg, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió
trietilamina (0,13 ml, 1 mmol) y trifosgeno (148 mg, 0,5 mmol). La
disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora y a continuación se extinguió con agua (10 ml). La urea se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para producir el producto bruto (187 mg). La
purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de SiO_{2},
EtOAc:hexano 1:1) produjo 156 mg (82%) de la urea del Ejemplo 198,
Etapa C: EM +APcI (M+1)^{+} 382,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 326, (M-Boc+1)^{+} 282,3; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,24 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 2,67 (sa, 3H), 1,48 (s, 9H).
(M-^{t}Bu+1)^{+} 326, (M-Boc+1)^{+} 282,3; ^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,24 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 2,67 (sa, 3H), 1,48 (s, 9H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 198,
Etapa C (38 mg, 0,1 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadieron 0,5 ml de
HCl concentrado a 0ºC. La disolución se agitó durante 1 hora. Se
añadió agua (10 ml) y la disolución resultante se basificó hasta pH
14 con NaOH 1 N. La amina se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x10 ml)
y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron para producir 27 mg de la urea: EM +APcI
(M+1)^{+} 282. A una disolución de la urea anterior (27
mg, 0,1 mmol) en EtOAc (5 ml) se le añadió trietilamina (0,07 ml,
0,5 mmol), PPAA (0,035 ml, 0,1 mmol) y el ácido del Ejemplo 2, Etapa
I (38 mg, 0,1 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se añadió agua (10 ml) y el producto se extrajo
con EtOAc (3x15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron dando un aceite amarillo pálido. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de SiO_{2},
EtOAc:hexanos 3:1) produjo 12 mg (19%) del compuesto del Ejemplo
198, Etapa D (diastereómero menos polar): EM +APcI
(M+1)^{+} 644, (M-Boc+1)^{+} 544;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,26 (m,
6H), 6,91 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 198,
Etapa D (12 mg) en EtOH (2 ml, 0ºC) se le añadió HCl concentrado
(0,2 ml). La disolución se agitó a 0ºC durante 1 hora y se
concentró para producir 10 mg del compuesto del Ejemplo 198, Etapa
E: EM +APcI (M+1)^{+} 544; ^{1}H-RMN= 400
MHz (CD_{3}OD) \delta: 7,31 (ma, 6H), 6,83 (m, 2H), 2,59 (sa,
3H), 1,56 (sa, 6H).
Se enfrió hasta alcanzar -78ºC una disolución de
glicinamida de pseudoefedrina (1,5 g, 6,75 mmol), preparada y usada
según el procedimiento de Myers et al. (J. Am. Chem.
Soc. 119, 656, 1997) y LiCl (1,71 g, 40,5 mmol) en THF
(30 ml) y se le añadió n-BuLi (13,16 mmol, 5,25 ml
de una disolución 2,5 M). Después de agitar durante 20 minutos a
-78ºC, la reacción se calentó hasta alcanzar 0ºC y se agitó 20
minutos más. Se añadió
3-fenil-1-bromopropano
(1,3 ml, 7,42 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC.
Se añadieron HCl acuoso 1 N (50 ml) y EtOAc (50 ml), se separó la
fase orgánica y se extrajo con HCl 1 N (50 ml). Los extractos
acuosos se combinaron, se enfriaron en un baño de hielo y se
basificaron lentamente hasta pH 14 con NaOH 6 N. El producto se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x50 ml) y los extractos combinados se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando un aceite
amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de
SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH:trietilamina 92:4:4) produjo 400 mg
(78%) del Producto del Ejemplo 199, Etapa A: EM +APcI
(M+1)^{+} 341; ^{1}H-RMN= 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta: 7,38 (m, 10H), 5,26 (m, 1H), 4,15 (m, 1H),
3,86 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Se calentó a reflujo durante 20 horas una
disolución del compuesto del Ejemplo 199, Etapa A (400 mg, 1,18
mmol) en agua (10 ml). La reacción se diluyó con agua (20 ml) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se volvieron a extraer con agua (2x20 ml) y los extractos
acuosos combinados se concentraron a un sólido blanco. El sólido
se trituró con EtOH para eliminar la pseudoefedrina residual y
producir el Ejemplo 199, Etapa B (135 mg, 60%): EM +APcI
(M+1)^{+} 194.
A una disolución del compuesto del Ejemplo 199,
Etapa B (130 mg, 0,67 mmol) en dioxano:agua (4:1, 5 ml) se le
añadió trietilamina (0,28 ml, 2 mmol) y Ejemplo 1, Etapa D (201 mg,
0,67 mmol). La mezcla se agitó a 45ºC durante 16 horas, se diluyó
con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) y se acidificó a pH 2 con HOAc. Se
recogió la fase orgánica, se lavó con disoluciones saturadas de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
dando cuantitativamente el Ejemplo 199, Etapa C bruto (298 mg): EM
+APcI (M+1)^{+} 379,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 323,
(M-Boc+1)^{+} 279;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 7,21 (m,
2H), 7,14 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
A una disolución de la hidantoína del Ejemplo
3a, Etapa A (164 mg, 0,5 mmol) en EtOAc (5 ml) se le añadió
trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol), PPAA (0,16 ml, 0,5 mmol) y
16-C (189 mg, 0,5 mmol). La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) y el
producto se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Los extractos combinados
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron dando 382 mg de un
aceite amarillo pálido. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (gel de SiO_{2}, EtOAc:hexanos 3:1) produjo 73 mg del
compuesto del Ejemplo 199, Etapa D (diastereoméricamente puro): EM
+APcI (M+1)^{+} 689,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 633,
(M-Boc+1)^{+} 589;
^{1}H-RMN= 400 MHz (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (m,
1H), 4,90 (ma, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 199,
Etapa D (73 mg) en EtOH (5 ml, 0ºC) se le añadió HCl concentrado
(0,5 ml). La disolución se agitó a 0ºC durante 1 hora y se
concentró para producir 68 mg del compuesto del Ejemplo 199, Etapa
E: EM +APcI (M+1)^{+} 589; ^{1}H-RMN= 400
MHz (CD_{3}OD) \delta: 8,36 (d, 1H), 4,86 (ma, 3H), 1,44 (s,
3H), 1,42 (s, 3H).
A una disolución del éster metílico del ácido
1-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico
(5,14 g, 20,8 mmol) en DMF (130 ml) a 0ºC se le añadió hidruro
sódico (60% en peso en aceite mineral, 0,874 g, 21,8 mmol) en cuatro
porciones durante 0,5 horas. Tras agitar a 0ºC durante 0,5 horas
más, se añadió cloruro de bencilo (2,87 ml, 25,0 mmol) y se dejó la
mezcla de reacción agitando durante 14 horas mientras se calentaba
hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
fraccionó entre EtOAc y disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, se quitó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó cuatro
veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La
purificación por cromatografía en gel de sílice empleando MeOH
0,5%/NH_{4}OH 0,2%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente dio el compuesto
del Ejemplo 200, Etapa A como un aceite amarillo pálido (5,89 g):
EM +APcI (M+1)^{+} 338; ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,09-7,39 (arom., serie
de m, 10H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (d, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,20 (d, 1H),
2,93 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,31 (m, 1H).
El material se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 200, Etapa A (3,56 g, 11,0 mmol) tal como se describe
en el Ejemplo 8, Etapa A, dando el compuesto del Ejemplo 200, Etapa
B como un aceite amarillo pálido tras purificación por
cromatografía en gel de sílice con EtOAc al
2-8%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente (4,02 g): EM
+APcI (M+1)^{+} 366; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,08-7,35 (arom., serie de m,
10H), 5,94 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,05 (d, 1H).
Se dejó agitando durante 14 horas a temperatura
ambiente una disolución del compuesto del Ejemplo 200, Etapa B
(3,02 g, 8,26 mmol) en THF (40 ml) y una disolución de HCl acuoso al
10% (40 ml). Se ajustó la disolución a pH 9 con NaOH 5 N y se
extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. La purificación por cromatografía en gel de
sílice empleando EtOAc al 3-5%/CH_{2}Cl_{2} como
eluyente dio el compuesto del Ejemplo 200, Etapa C como una mezcla
de isómeros (1,89 g): EM +APcI (M+1)^{+} 352;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,82 y
9,81 (s, 1H), 7,02-7,45 (arom., serie de m, 10H),
3,64 y 3,60 (s, 3H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 200,
Etapa C (0,210 g, 0,60 mmol) en dicloroetano (5 ml) en un tubo
resellable se le añadió ácido acético (0,188 ml, 3,28 mmol),
metilamina (2,0 M en MeOH, 1,64 ml, 3,28 mmol) y
NaB(OAc)_{3}H (0,951 g, 4,48 mmol), se selló el tubo
y la mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 70ºC durante 30
horas. La mezcla de reacción se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y
disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se quitó la capa
orgánica y la capa acuosa se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa
saturada de salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por
cromatografía en gel de sílice empleando EtOAc al
5-20%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente dio el isómero
menos polar del Ejemplo 200, Etapa D (0,034 g) así como el isómero
más polar (0,046 g). Isómero menos polar del Ejemplo 200, Etapa D:
EM +APcI (M+1)^{+} 335; ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,03-7,37 (arom., serie
de m, 10H), 3,54 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,70 (s, 3H). Isómero más
polar: EM +APcI (M+1)^{+} 335; ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,15-7,33 (arom.,
serie de m, 10H), 3,59 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 2,74 (s, 3H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 200,
Etapa D (0,034 g, 0,10 mmol) en ácido acético (18 ml) se le añadió
una suspensión de paladio sobre carbono (10% en peso, 0,030 g) en
H_{2}O (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a
3,45\cdot10^{5} Pa de hidrógeno durante 24 horas, se introdujo
una alícuota adicional de paladio sobre carbono (0,030 g) y se
continuó la reacción a 3,45\cdot10^{5} Pa de hidrógeno durante
otras 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho de Celite® con la ayuda de MeOH, se concentró a vacío y el
residuo se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O a pH 9. Se
quitó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó dos veces con
CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con
una disolución acuosa saturada de salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La
purificación por cromatografía en gel de sílice empleando MeOH al
3%/NH_{4}OH al 0,2%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente dio el
compuesto del Ejemplo 200, Etapa E (0,019 g): EM +APcI
(M+1)^{+} 245; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,10-7,24 (arom., serie de m,
5H), 3,21 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 200,
Etapa E (0,019 g, 0,078 mmol), el ácido del Ejemplo 2, Etapa I
(0,045 g, 0,12 mmol) y Et_{3}N (0,045 ml, 0,31 mmol) en EtOAc (1
ml) a 0ºC se le añadió PPAA (disolución al 50% en EtOAc, 0,093 ml,
0,16 mmol). Tras 24 horas de agitación a temperatura ambiente, se
añadió más 2-I (0,015 g, 0,039 mmol) y PPAA (0,045
ml, 0,078 mmol) y se mantuvo la agitación a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y
disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se quitó la capa
orgánica y la capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. La
purificación por cromatografía en gel de sílice empleando EtOAc
como eluyente dio el isómero menos polar del Ejemplo 200, Etapa F
(0,005 g), así como una mezcla de los dos isómeros (0,028 g).
Isómero menos polar del Ejemplo 200, Etapa F: EM +APcI
(M+1)^{+} 607; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,03-7,32 (arom., serie de m,
10H), 5,27 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
El compuesto del Ejemplo 200, Etapa F (0,005 g,
0,009 mmol) se desprotegió tal como se describe en el Procedimiento
General C dando el compuesto del Ejemplo 200, Etapa G como la sal
HCl (0,004 g). Ejemplo 200, Etapa G: EM +APcI (M+1)^{+}
507; ^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
7,10-7,32 (arom., serie de m, 10H), 5,23 (m, 1H),
2,73 (s, 3H), 1,56 (m, 6H).
A una disolución de NaHMDS en THF (1 ml) a 0ºC
se le añadió gota a gota fosfonoacetato de trimetilo (0,18 ml, 1,1
mmol). Tras agitar durante 1 hora, se añadió una disolución en THF
(1 ml) del éster terc-butílico del ácido
3-bencil-3-formil-piperazin-1-carboxílico
(0,34 mg, 0,92 mmol), preparado de forma análoga al compuesto del
Ejemplo 198, Etapa A, y se dejó que la reacción se calentara hasta
alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar durante 16
horas, se aisló el producto por extracción del agua con EtOAc (2x) y
cloruro de metileno (2x). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. A continuación
se purificó el producto por cromatografía en gel de sílice empleando
cloruro de metileno, luego MeOH al 5% en cloruro de metileno como
eluyentes dando una mezcla E:Z 7:3 de olefinas del compuesto del
Ejemplo 201, Etapa A (0,38 g, 81%), donde el isómero Z había formado
una lactama: EM +APcI (M+1, éster)^{+} 361,
(M-^{t}Bu+1, éster)^{+} 305,
(M-^{t}Bu+1, lactama)^{+} 273,
(M-BOC+1, éster)^{+} 261,
(M-BOC+1, lactama)^{+} 229;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,30-7,05 (arom., serie de m, 5H), 6,91 (lactama de
la olefina, d, 0,3H), 6,75 (éster de la olefina, d, 0,7H), 6,09
(lactama de la olefina, d, 0,3H), 5,88 (éster de la olefina, d,
0,7H), 3,71 (éster Me, s, 2,1H), 1,47 (BOC, s, 9H).
Se hidrogenó (2,75\cdot10^{5} Pa) en un
agitador Parr sobre Pd al 10%-C (35 mg) una disolución metanólica
del compuesto del Ejemplo 201, Etapa A. Tras 17 horas, la reacción
se filtró a través de un lecho de Celite® y a continuación se
concentró dando un sólido amarillento del compuesto del Ejemplo 201,
Etapa B (153 mg, 90%) que era una mezcla 1:2 de éster y lactama: EM
+APcI (M+1, éster)^{+} 363, (M+1, lactama)^{+}
331; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,25-7,05 (arom., serie de m, 5H), 3,54 (éster Me,
s, 1H), 1,44 (lactama BOC, s, 6H), 1,37 (éster BOC, s, 3H).
A una disolución metanólica (4 ml) del compuesto
del Ejemplo 201, Etapa B se le añadió K_{2}CO_{3} sólido. La
mezcla se puso a reflujo durante 30 minutos, a continuación se
concentró y se extrajo de NH_{4}Cl acuoso saturado con cloruro de
metileno dando la lactama del Ejemplo 201, Etapa C como un sólido
amarillento (70,6 mg, 50%): EM +APcI
(M+1)^{+} 331, (M-^{t}Bu+1)^{+} 275, (M-BOC+1)^{+} 231; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,30-7,05 (arom., serie de m, 5H), 4,06 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,49 (BOC, s, 6H).
(M+1)^{+} 331, (M-^{t}Bu+1)^{+} 275, (M-BOC+1)^{+} 231; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,30-7,05 (arom., serie de m, 5H), 4,06 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,67 (d, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,49 (BOC, s, 6H).
A una disolución de diisopropilamida de litio
(2,0 mmol) en THF (0,4 ml) a -78ºC se le añadió el compuesto del
Ejemplo 201, Etapa C (192 mg, 0,58 mmol) en
1,2-dimetoxietano (3 ml). 20 minutos después, se le
añadió gota a gota yoduro de metilo (0,36 ml, 5,8 mmol) y la
reacción se agitó 1 hora más. La reacción se extinguió a -78ºC con
salmuera y a continuación se extrajo la reacción con EtOAc (3x), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. A continuación se purificó el
producto por cromatografía en gel de sílice empleando hexanos/EtOAc
7:3 a 1:1 como eluyentes dando la lactama dimetílica (78 mg, 37%),
la lactama (R^{\text{*}},S^{\text{*}}) metílica del éster
terc-butílico del ácido
8a-bencil-7,7-dimetil-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico
(68 mg, 34%), seguida de la lactama (S^{\text{*}},S^{\text{*}})
metílica del Ejemplo 201, Etapa D (58 mg, 29%). Lactama dimetílica:
EM +APcI (M+1)^{+} 359,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 303,
(M-BOC+1)^{+} 259;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,30-7,10 (arom., serie de m, 5H), 3,18 (td, 1H),
3,0 (d, 1H), 2,0 (d, 1H), 1,49 (BOC, s, 9H), 1,13 (Me, s, 3H), 0,66
(Me, sa, 3H). Lactama (R^{\text{*}},S^{\text{*}}): EM +APcI
(M+1)^{+} 345, (M-^{t}Bu+1)^{+}
289, (M-BOC+1)^{+} 245;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,30-7,05 (arom., serie de m, 5H), 3,04 (d, 1H),
2,66 (d, 1H), 2,31 (dd, 1H), 1,49 (BOC, s, 9H), 1,99 (Me, d, 3H).
La lactama (S^{\text{*}},S^{\text{*}}) del Ejemplo 201, Etapa
D: EM +APcI (M+1)^{+} 345,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 289,
(M-BOC+1)^{+} 245;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,30-7,05 (arom., serie de m, 5H), 2,97 (d, 1H),
2,81 (d, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,48 (BOC, s, 9H), 0,73 (Me, sa,
3H).
El compuesto del Ejemplo 201, Etapa D (58 mg,
0,17 mmol) se desprotegió tal como se describe en el Procedimiento
General C dando la amina secundaria como la sal HCl: EM +APcI
(M+1)^{+} 245; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 7,15-7,35 (arom., serie de m,
5H), 4,26 (dd, 1H), 3,17 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,02 (dd, 1H), 1,76
(dd, 1H), 0,46 (Me, d, 3H).
A una disolución de la amina bruta, el ácido del
Ejemplo 2, Etapa I (96 mg, 0,25 mmol) y Et_{3}N (0,16 ml, 1,2
mmol) en EtOAc (1 ml) a 0ºC se le añadió PPAA (disolución al 50% en
EtOAc, 0,16 ml, 0,27 mmol). Tras 16 horas de agitación a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo de
bicarbonato sódico acuoso saturado con EtOAc, y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La
purificación por cromatografía en gel de sílice empleando
EtOAc/hexanos 7:3, luego EtOAc y a continuación EtOAc/MeOH 19:1
como eluyentes dio el isómero menos polar del Ejemplo 201, Etapa E
(29 mg, 28%), el isómero más polar (41 mg, 40%) así como algunas
fracciones mezcladas. Isómero menos polar del Ejemplo 201, Etapa E:
EM +APcI (M+1)^{+} 607,
(M-BOC+1)^{+} 507;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,35-6,80 (arom., serie de m, 10H), 4,68 (d, 1H),
4,47 (AB_{c}, 2H), 2,63 (d, 1H), 0,91 (Me, m, 1,5H), 0,63 (Me, d,
1,5H). Isómero más polar: EM +APcI (M+1)^{+} 607,
(M-BOC+1)^{+} 507;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,70-6,85 (arom., serie de m, 10H), 4,65 (d, 1H),
4,50 (½AB_{c}, 1H), 4,41 (½AB_{c}, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,59 (d,
1H), 0,87 (Me, m, 1,5H), 0,63 (Me, d, 1,5H).
El compuesto del Ejemplo 201, Etapa E (29 mg,
0,048 mmol) se desprotegió tal como se describe en el Procedimiento
General C dando, tras trituración con éter, el compuesto del Ejemplo
201, Etapa F como su sal HCl (23 mg, 88%): EM +APcI
(M+1)^{+} 507; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 7,40-6,90 (arom., serie de m,
10H), 4,59 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,04 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,57
(d, 1H).
A una disolución metanólica a 0ºC (5 ml) del
éster terc-butílico del ácido
6,8-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carboxílico
(203 mg, 0,59 mmol), preparado de forma análoga al compuesto del
Ejemplo 6, Etapa D pero usado en bruto, se le añadieron pequeñas
porciones de borohidruro sódico hasta que la TLC indicó que se había
consumido el material de partida. A continuación se extinguió la
reacción con agua, y a continuación se extrajo de NaHCO_{3}
acuoso saturado con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La
purificación por cromatografía en gel de sílice empleando
EtOAc/hexanos 3:7 y luego 2:1 como eluyentes dio el alcohol del
Ejemplo 202, Etapa A (95 mg, 38%): EM +APcI (M+1)^{+} 348,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 292;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,45
(arom., d, 1H), 7,70-7,07 (arom., serie de m, 3H),
4,00 (dd, 1H), 3,28 (AB_{c}, 2H), 2,64 (dd, 1H), 1,40 (BOC, s,
9H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 202,
Etapa A (240 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) a
0ºC en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió gota a gota cloruro
de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,4 mmol). Tras agitar 18 horas, el
disolvente se eliminó a vacío y se sustituyó por tolueno (15 ml), se
añadió
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,5 ml, 3,3 mmol) y la reacción se calentó durante 4 horas a
100ºC. El material se extrajo del agua con EtOAc y los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La
purificación por cromatografía en gel de sílice empleando
cloroformo y a continuación cloroformo/MeOH 19:1 como eluyentes dio
el compuesto del Ejemplo 202, Etapa B (147 mg, 65%): EM +APcI
(M+1)^{+} 330, (M-^{t}Bu+1)^{+}
274; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,43 (arom., d, 1H), 7,55-6,90 (serie de m, 4H),
6,00 (olefina, d, 1H), 3,09 (d, 1H), 1,42 (BOC, s, 9H).
A una disolución a -78ºC del compuesto del
Ejemplo 202, Etapa B en THF (15 ml) se le añadió
tri-sec-butil-borohidruro de litio (1 M en
THF, 1,44 ml), la reacción se agitó 10 minutos y a continuación se
dejó que se calentara hasta alcanzar la temperatura ambiente. Tras
4 horas, la reacción se extrajo de NaHCO_{3} acuoso saturado con
EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron dando el compuesto del Ejemplo 202,
Etapa C (320 mg, cuantitativo): EM +APcI (M+1)^{+} 332,
(M-^{t}Bu+1)^{+} 276;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,40
(arom., m, 1H), 7,55 (arom., m, 1H), 7,15-7,00
(serie de m, 2H), 3,99 (da, 1H), 2,85 (d, 1H), 1,43 (BOC, s,
9H).
El compuesto del Ejemplo 202, Etapa C (11 mg,
0,033 mmol) se desprotegió tal como se describe en el Procedimiento
General C dando la amina secundaria del Ejemplo 202, Etapa D como la
sal HCl (9 mg, cuantitativo): EM +APcI (M+1)^{+} 232;
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,87
(arom., d, 1H), 8,59 (arom., t, 1H), 8,06 (arom., t, 1H), 7,96
(arom., d, 1H), 4,32 (dd, 1H), 3,94 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 1,59 (m,
1H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 202,
Etapa D (330 mg, 1,54 mmol), el ácido del Ejemplo 2, Etapa I (785
mg, 2,1 mmol) y Et_{3}N (1,1 ml, 7,7 mmol) en EtOAc (10 ml) a 0ºC
se le añadió PPAA (disolución al 50% en EtOAc, 0,88 ml, 2,10 mmol).
2 horas después, la mezcla de reacción se extrajo de bicarbonato
sódico acuoso saturado con EtOAc, y los extractos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron.
La purificación por cromatografía en gel de sílice empleando EtOAc y
luego EtOAc/MeOH 19:1 como eluyentes dio el compuesto del Ejemplo
202, Etapa E (250 mg, 29%) como una mezcla 1:1 de diastereómeros:
EM +APcI (M+1)^{+} 594,
(M-BOC+1)^{+} 494.
El compuesto del Ejemplo 202, Etapa E (12 mg,
0,020 mmol) se desprotegió tal como se describe en el Procedimiento
General C dando, tras trituración con éter, el compuesto del Ejemplo
202, Etapa F como su sal HCl (5 mg, 50%): EM +APcI
(M+1)^{+} 494; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 8,90-7,15 (arom., serie de m,
9H), 5,31 (m, 0,5H), 5,15 (m, 0,5H), 2,86 (d, 0,5H), 2,77 (d,
0,5H), 1,60 (Me, m, 6H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 6,
Etapa D en DMSO (2 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60% en
aceite mineral, 33 mg, 0,83 mmol) y se le añadió yoduro de metilo
(0,017 ml, 0,28 mmol), la mezcla se agitó durante 1 hora y a
continuación se añadió una porción adicional de yoduro de metilo
(0,017 ml, 0,28 mmol). Después de agitar 3 días, la mezcla de
reacción se extrajo de bicarbonato sódico acuoso saturado con EtOAc
y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía
en gel de sílice empleando hexanos y luego EtOAc/hexanos 1:1 como
eluyentes dio el compuesto del Ejemplo 203, Etapa A (20 mg, 29%):
EM +APcI (M-^{t}Bu+1)^{+} 335,
(M-BOC+1)^{+} 291;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,93
(arom., m, 4H), 4,40 (dd, 1H), 1,50 (BOC, s, 9H), 1,13 (Me, s, 3H),
0,26 (Me, s, 3H).
El compuesto del Ejemplo 203, Etapa A (20 mg,
0,061 mmol) se desprotegió tal como se describe en el Procedimiento
General C dando la amina secundaria del Ejemplo 203, Etapa B como la
sal HCl (17 mg, 85%): EM +APcI (M+1)^{+} 291;
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7,04
(arom., m, 4H), 4,56 (dd, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 1,16
(Me, s, 3H), 0,16 (Me, s, 3H).
A una disolución del compuesto del Ejemplo 203,
Etapa B (17 mg, 0,052 mmol), el ácido del Ejemplo 2, Etapa I (24
mg, 0,062 mmol) y Et_{3}N (0,036 ml, 0,26 mmol) en EtOAc (0,5 ml)
a 0ºC se le añadió PPAA (disolución al 50% en EtOAc, 0,88 ml, 2,10
mmol). 3 horas después, la mezcla de reacción se extrajo de
bicarbonato sódico acuoso saturado con EtOAc, y los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. La purificación por cromatografía en gel de sílice
empleando hexanos y luego EtOAc/hexanos 1:1 como eluyentes dio el
isómero menos polar del Ejemplo 203, Etapa C (4 mg, 28%) seguido del
isómero más polar (6 mg, 43%). El isómero menos polar del Ejemplo
203, Etapa C: EM +APcI (M-BOC+1)^{+} 553,
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,40-6,80 (arom., serie de m, 9H), 4,85 (d, 1H),
4,47 (Ab_{c}, 2H), 2,51 (d, 1H), 1,12 (Me, s, 3H), 0,24 (Me, s,
3H). Isómero más polar: EM +APcI
(M-BOC+1)^{+} 553,
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
7,35-6,50 (arom., serie de m, 9H), 4,85 (d, 1H),
4,55 (½Ab_{c}, 1H), 4,42 (½Ab_{c}, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,45 (d,
1H), 1,08 (Me, s, 3H), 0,15 (Me, s, 3H).
El compuesto del Ejemplo 203, Etapa C (4 mg,
0,006 mmol) se desprotegió tal como se describe en el Procedimiento
General C para dar, tras trituración con éter, el compuesto del
Ejemplo 203, Etapa D como su sal HCl (3 mg, 83%): EM +APcI
(M+1)^{+} 553; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 7,40-6,90 (arom., serie de m,
9H), 5,16 (t, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,85 (t, 1H), 1,56
(ala Me, s, 6H), 1,12 (Me, s, 3H), 0,20 (Me, s, 3H).
En las Tablas siguientes se usan las siguientes
abreviaturas y notaciones.
Abreviatura:
- Me - metilo
- Et - etilo
- Ph - fenilo
- Pyr - piridilo
- c-Pr - ciclopropilo
\vskip1.000000\baselineskip
- A= el procedimiento de espectrometría de masas es ^{-}APcI
- B= el procedimiento de espectrometría de masas es BP
- C= el procedimiento de espectrometría de masas es ^{+}APcI
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
204-206
Los compuestos de los ejemplos
204-206 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 9, empleando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
207-230
Los compuestos de los ejemplos
207-230 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 200 empleando los
materiales de partida apropiados.
El compuesto del Ejemplo 231 se sintetizó de una
forma análoga a la de los procedimientos descritos para el Ejemplo
203, empleando los materiales de partida apropiados.
Ejemplos
232-238
Los compuestos de los ejemplos
232-238 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para los Ejemplos 201 y 202 empleando
los materiales de partida apropiados.
Ejemplos
239-240
Los compuestos de los Ejemplos
239-240 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para el Ejemplo 199, empleando los
materiales de partida apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
241-251
Los compuestos de los Ejemplos
241-251 se sintetizaron de una forma análoga a la de
los procedimientos descritos para los Ejemplos 2, 197 y 198,
empleando los materiales de partida apropiados.
Claims (133)
1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o una mezcla estereoisomérica del
mismo, o uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla, o
isómero,
en la que
HET es un radical heterocíclico seleccionado
entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
d es 0, 1 ó
2;
e es 1 ó 2;
A es un radical divalente, en el cual el lado
izquierdo del radical, según se muestra más adelante, está conectado
a C'' y el lado derecho del radical, según se muestra más adelante,
está conectado a C', seleccionado entre el grupo constituido
por
-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-O-C(O)-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)-O-,
-C(O)-NR^{2}-C(O)-,
-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-,
-C(O)-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-,
-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-S(O)_{2}-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-,
-NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-O-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-N=C(R^{11})-NR^{2}-,
-C(O)-NR^{2}-C(R^{11})=N-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(R^{11})=N-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-N(R^{12})-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-,
-N=C(R^{11})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-,
-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-,
-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-
y
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-;
Q es un enlace covalente o CH_{2};
W es CH o N;
X es CR^{9}R^{10}, C=CH_{2} o C=O;
Y es CR^{9}R^{10}, O o NR^{2};
Z es C=O, C=S o S(O)_{2};
G^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi, nitro,
amino, ciano, fenilo, carboxilo, -CONH_{2}-,
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más
halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o
más halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
-alquil(C_{1}-C_{4})tio, fenoxi,
-COO-alquilo(C_{1}-C_{4}),
N,N-dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
-alquenilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o
más halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
-alquinilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más
halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más grupos
alquilo(C_{1}-C_{4}), uno o más
halógenos, o uno o más grupos hidroxi,
-alquil(C_{1}-C_{4})amino
carbonilo o
dialquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo;
cada uno de G^{2} y G^{3} se selecciona,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, halo,
hidroxi, -alquilo(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos
halo y -alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido independientemente con uno a tres grupos halo;
R^{1} es hidrógeno, -CN,
(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OX^{6},
-(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6},
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-alquilo(C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1}
o
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
grupos alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo, o
1, 2 ó 3 grupos fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m},
-C(O)NX^{6}, -CH=CH-, -C\equivC-,
N(X^{6})C(O)-,
-C(O)NX^{6}-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- u
-OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y grupo
-(CH_{2})_{t}, en la definición de R^{1}, están
opcional e independientemente sustituidos con grupos hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo,
1, 2 ó 3 grupos fluoro, o 1 ó 2 grupos
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{1A} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, F, Cl, Br, I,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{3}),
piridilalquilo(C_{1}-C_{3}),
tiazolilalquilo(C_{1}-C_{3}) y
tienilalquilo(C_{1}-C_{3}), con la
condición de que R^{1A} no sea F, Cl, Br o I cuando hay un
heteroátomo próximo a C'';
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-alquil(C_{1}-C_{4})-A^{1}
o A^{1};
en los cuales los grupos alquilo y los grupos
cicloalquilo en la definición de R^{2} están sustituidos
opcionalmente con hidroxi, -C(O)OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})(X^{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o
1, 2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}),
-alquil(C_{1}-C_{6})-A^{1},
-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5})-A^{1}
y
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil(C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo, en la
definición de R^{3}, están opcionalmente sustituidos con
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos halo
seleccionados independientemente o 1, 2 ó 3 grupos
-OX^{3} seleccionados independientemente;
X^{1} es O, S(O)_{m},
-N(X^{2})C(O)-,
-C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-,
-N(X^{2})C(O)O-,
-OC(O)N(X^{2})-
O-C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R^{4}
tomado conjuntamente con R^{3} y el átomo de carbono al que están
unidos, forman cicloalquilo(C_{5}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), un anillo
de 4 a 8 miembros parcial o totalmente saturado, que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de
anillo bicíclico que consta de un anillo parcial o totalmente
saturado de 5 ó 6 eslabones, condensado con un anillo parcialmente
saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado de 5 ó 6
eslabones, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre
y oxígeno;
X^{4} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), o X^{4} tomado
conjuntamente con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que está unido
X^{4} y el átomo de carbono al que está unido R^{4}, forman un
anillo de cinco a siete eslabones;
R^{6} es un enlace o es
en la cual cada uno de a y b es,
independientemente, 0, 1, 2 ó
3;
cada uno de X^{5} y X^{5a} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
CF_{3}, A^{1} y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente
sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo
constituido por A^{1}, OX^{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{2},
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-N(X^{2})(X^{2}) y
-C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma
uno o dos enlaces alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva
R^{7} y R^{8}, en el cual cada enlace alquileno contiene de 1 a
5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un
enlace alquileno, entonces sólo uno de X^{5} o X^{5a} está sobre
el átomo de carbono y sólo uno de R^{7} o R^{8} está sobre el
átomo de nitrógeno, y con la condición adicional de que cuando se
forman dos enlaces alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden
estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar
sobre el átomo de nitrógeno;
o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo
de carbono al que están unidos y forman un anillo parcial o
totalmente saturado de 3 a 7 eslabones, o un anillo parcial o
totalmente saturado de 4 a 8 eslabones, que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo
de carbono al que están unidos y forman un sistema de anillo
bicíclico que consta de un anillo parcial o totalmente saturado de 5
a 6 eslabones, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo parcial o
totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 eslabones, que
tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre
y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o
N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son
0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
cada uno de R^{7} y R^{8} es,
independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
en el cual el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de R^{7} y R^{8} está opcional e
independientemente sustituido con A^{1},
-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
-O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{10})
ó 1 a 3 grupos alcoxi(C_{1}-C_{6}); o
R^{7} y R^{8} pueden tomarse conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r};
en el cual L es C(X^{2})(X^{2}),
S(O)_{m} o N(X^{2});
cada uno de R^{9} y R^{10} se selecciona,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno,
fluoro, hidroxi y alquilo(C_{1}-C_{5})
opcional e independientemente sustituido con 1-5
grupos halo;
R^{11} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}) y
fenilo opcionalmente sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}),
halo y alcoxi(C_{1}-C_{5});
R^{12} se selecciona entre el grupo
constituido por
alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo,
alcanoílo(C_{1}-C_{5}) y
alquilo(C_{1}-C_{5}), en los cuales la
parte alquilo está opcionalmente sustituida independientemente con
1-5 grupos halo;
A^{1}, cada vez que aparece, se selecciona
independiente y opcionalmente entre el grupo constituido por
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 4 a
8 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo bicíclico que
consta de un anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o
totalmente saturado de 5 ó 6 eslabones, que tiene opcionalmente de 1
a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó
6 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1}, cada vez que aparece, está opcional e
independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en los dos
anillos, cuando A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta
tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I,
OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-C(O)OX^{6}, oxo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano,
bencilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1H-tetrazol-5-ilo,
fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi,
-N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})C(O)(X^{6}),
-S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo,
-N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
-CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}X^{12}, -NX^{6}CONX^{11}X^{12}, -NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12}, -NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi;
en los cuales X^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido definido para X^{11} está opcional e independientemente
sustituido con fenilo, fenoxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo,
imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando
X^{12} no es hidrógeno, el grupo X^{12} está opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se toman conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r}-;
L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O,
S(O)_{m} o N(X^{2});
r, cada vez que aparece, es independientemente
1, 2 ó 3;
X^{2}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido o cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido, en los cuales el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido de la definición de X^{2}, están
opcional e independientemente sustituidos con
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1 a 5 grupos halo o 1-3
grupos OX^{3};
X^{3}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
X^{6}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6})
halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, en
los cuales el alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido y el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido en la definición de X^{6} están opcional e
independientemente mono- o di-sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster carboxilato de alquilo(C_{1}-C_{4})
o 1H-tetrazol-5-ilo;
o cuando hay dos grupos X^{6} sobre un átomo y los dos grupos
X^{6} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) pueden estar
opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los
dos grupos X^{6}, pueden formar un anillo de 4 a 9 eslabones que
opcionalmente tiene oxígeno, azufre o NX^{7} como eslabón del
anillo;
X^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hidroxi;
m, cada vez que aparece, es independientemente
0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno
cuando están unidos a C(O) o a S(O)_{2} en la
forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12},
S(O)_{2}X^{6} o S(O)_{2}X^{12};
y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es
N(X^{2}) y cada r de la definición
-(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-
es independientemente 2 ó 3.
2. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{4} es hidrógeno o metilo; X^{4} es
hidrógeno;
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Z^{1} es un enlace, y
a es 0 ó 1; cada uno de X^{5} y X^{5a} se selecciona,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno,
CF_{3}, fenilo y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente
sustituido;
en el cual el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está
opcionalmente sustituido con OX^{2} o A^{1};
en el cual A^{1} en la definición de X^{5} y
X^{5a} es imidazolilo, fenilo, indolilo,
p-hidroxifenilo,
cicloalquilo(C_{5}-C_{7}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-N(X^{2})(X^{2}) o
-C(O)N(X^{2})(X^{2});
R^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3});
o X^{5} y R^{7} se toman conjuntamente y
forman un enlace alquileno(C_{1}-C_{5});
y
R^{8} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con uno o dos grupos hidroxi.
\newpage
3. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 2, en el que b es O; cada uno de
X^{5} y X^{5a} se selecciona, independientemente, entre el grupo
constituido por hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{3}) e
hidroxialquilo(C_{1}-C_{3}); y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
1-indolil-CH_{2}-,
2-indolil-CH_{2}-,
3-indolil-CH_{2}-,
1-naftil-CH_{2}-,
2-naftil-CH_{2}-,
1-benzoimidazolil-CH_{2}-,
2-benzoimidazolil-CH_{2}-,
fenilalquilo(C_{1}-C_{4}),
2-piridil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
3-piridil-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
4-piridil-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-,
tienilalquilo(C_{1}-C_{4})-,
fenil-alquilo(C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-,
fenil-CH_{2}-O-fenil-CH_{2}-,
fenil-O-CH_{2}-CH_{2}-
y 3-benzotienil-CH_{2}-;
en los cuales la(s) parte(s) arilo
de los grupos definidos para R^{3} están, cada una, opcionalmente
sustituidas con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado
independientemente cada sustituyente entre el grupo constituido por
metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y
CF_{3}.
4. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{4} es hidrógeno; a
es O;
cada uno de X^{5} y X^{5a} se selecciona,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno,
metilo o hidroximetilo, con la condición de que cuando X^{5} es
hidrógeno, entonces X^{5a} no es hidrógeno;
cada uno de R^{7} y R^{8} es hidrógeno;
y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
1-naftil-CH_{2}-,
2-naftil-CH_{2}-,
fenil-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
2-piridil-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
3-piridil-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
4-piridil-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-,
tienil-alquilo(C_{2}-C_{4})-,
fenil-alquilo(C_{0}-C_{3})-O-CH_{2}-,
3-benzotienil-CH_{2}-,
tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
fenil-O-CH_{2}-CH_{2}-;
en los cuales la(s) parte(s) arilo
de los grupos definidos para R^{3} están opcionalmente
sustituidas, cada una, con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}.
5. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 4, en el que
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1}, en la definición de R^{1}, es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo de la
definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), o 1 a 3 átomos de
fluoro;
q es 1 ó 2; t es 1 ó 2;
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2},
tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}- o
3-indolil-CH_{2}-;
en los cuales el átomo de carbono que lleva el
sustituyente R^{3} tiene la configuración (R);
en los cuales la parte arilo de los grupos
definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado independientemente cada
sustituyente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
cada uno de X^{5} y X^{5a} es metilo.
6. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 5, en el que
\newpage
HET es
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 6, en el que
Z es S(O)_{2}; Q es un enlace
covalente; X es CH_{2}; e
Y es CH_{2} o NR^{2};
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
de la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1,
2 ó 3 grupos fluoro.
8. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 7, en el que Y es CH_{2}.
9. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 8, en el que
R^{1} es CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
10. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el cual el compuesto es la mezcla
diastereomérica 3a(R,S),1(R), el diastereómero
3a(R),1(R) o el diastereómero
3a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(3a-bencil-1,1-dioxo-hexahidro-1-tia-5,7a-diaza-inden-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
11. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 6, en el que
Z es C=O; Q es un enlace covalente; X es
CH_{2}; e Y es NR^{2};
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquil(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
de la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1,
2 ó 3 grupos fluoro.
12. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 11 en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
13. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el cual el compuesto es la mezcla
diastereomérica 8a(R,S),1(R), el diastereómero
8a(R),1(R) o el diastereómero
8a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(8a-bencil-2-metil-3-oxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
14. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 6 en el que
Z es C=O, Q es un enlace covalente; X es
CH_{2}; e Y es O.
15. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 14 en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
16. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el cual el compuesto es la mezcla
diastereomérica 8a(R,S),1(R), el diastereómero
8a(R),1(R) o el diastereómero
8a(S),1(R) del compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por
2-amino-N-[2-(8a-bencil-3-oxo-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-pro-
pionamida,
pionamida,
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(3-oxo-8a-tiazol-4-ilmetil-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il)-etil]-2-metil-propionamida
y
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(3-oxo-8a-piridin-3-ilmetil-tetrahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-7-il)-etil]-2-
metil-propionamida.
metil-propionamida.
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que
Z es C=O o S(O)_{2}; Q es un
enlace covalente; X es C=O; e Y es NR^{2};
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
de la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1,
2 ó 3 grupos fluoro.
18. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 17 en el que
Z es C=O; R^{1} es
-CH_{2}-A^{1}, en el cual A^{1} en la
definición de R^{1} es fenilo o piridilo, en los cuales dicho
fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
3-indolil-CH_{2}- o
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2},
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}.
19. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 18, en el que
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) en el cual el grupo
alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
fluoro.
20. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 19 en el que
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}
o fenil-(CH_{2})_{3}-, en el que el fenilo de la
definición de R^{3} está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por metilendioxi, F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
21. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 20, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, opcionalmente sustituido con uno a tres
grupos fluoro o 1-3 grupos cloro;
R^{2} es metilo o etilo, en el cual el grupo
etilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
fluoro; y
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en el cual el fenilo está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos fluoro, 1-3 grupos cloro
o 1-2 grupos CF_{3}.
22. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, en el cual el compuesto es la mezcla
diastereomérica 1(R),8a(R,S), el diastereómero
1(R),8a(R) o el diastereómero
1(R),8a(S) de
2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-piridin-3-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
23. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 21, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
1-2 grupos cloro o 1-2 grupos
fluoro;
R^{2} es metilo o -CH_{2}CF_{3}; y
R^{3} es
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos fluoro,
1-3 grupos cloro o 1-2 grupos
CF_{3}.
24. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23, en el cual el compuesto se selecciona entre el
grupo constituido por
2-amino-N-[2-(8a-(R,S)-bencil-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1-(R)-benciloximetil-2-
oxo-etil]-2-metil-propionamida,
oxo-etil]-2-metil-propionamida,
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[8a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida
y
2-amino-N-{2-[8a-(R,S)-bencil-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-1-(R)-
benciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
benciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
25. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en el cual el compuesto es
2-amino-N-[2-(8a-(R)-bencil-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
26. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en el cual el compuesto es
2-amino-N-[2-(8a-(S)-bencil-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
27. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[8a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
28. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[8a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
29. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{2-[8a-(R)-bencil-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
30. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{2-[8a-(S)-bencil-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
31. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 21, en el que
R^{1} es CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es 2-piridilo opcionalmente
sustituido con 1-2 grupos cloro;
R^{2} es metilo o -CH_{2}CF_{3}-; y
R^{3} es
fenilo-CH_{2}-O-CH_{2}-,
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos fluoro,
1-3 grupos cloro o 1-2 grupos
CF_{3}.
32. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 31, en el cual el compuesto es
2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]pira-
zin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
zin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imi-
dazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida,
dazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida,
2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida,
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida,
2-amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluorometil-benciloximetil)-etil]-2-metil-propionamida
o
2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
33. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
34. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]
pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
35. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-
hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
36. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-benciloximetil-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
37. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
38. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
39. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-(R)-2-(2-trifluorometil-benciloximetil)-etil]-2-metil-propionamida.
40. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluorometil-benciloximetil)-etil]-2-metil-propionamida.
41. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
42. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 32, en el cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il}-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
43. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 6, en el que
Z es C=O; Q es un enlace covalente; X es C=O; e
Y es CH_{2}.
44. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero de
acuerdo con la reivindicación 43, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por
fluoro, cloro, metilo, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estado
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
45. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44, en el cual el compuesto es la mezcla
diastereomérica 1(R),8a(R,S), el diastereómero
1(R),8a(R) o el diastereómero
1(R),8a(S) de
2-amino-N-{1-benciloximetil-2-[8a-(4-fluoro-bencil)-6,8-dioxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida.
46. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero de
acuerdo con la reivindicación 5, en el que
HET es
47. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 46, en el que
W es N; d es 1; e es 0 ó 1;
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquilo-(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los que los grupos alquilo y cicloalquilo de
la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó
3 grupos fluoro;
G^{1} es hidrógeno, halo, hidroxi,
-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente e
independientemente sustituido con uno a tres grupo halo, o
-alcoxi(C_{1}-C_{2}) opcional e
independientemente sustituido con uno a tres grupos halo;
G^{2} es hidrógeno, halo, hidroxi,
-alquilo(C_{1}-C_{2}) opcional e
independientemente sustituido con uno a tres grupos halo o
-alcoxi(C_{1}-C_{2}) opcional e
independientemente sustituido con uno a tres grupos halo; y
G^{3} es hidrógeno.
48. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 47, en el que
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro;
R^{3} se selecciona entre el grupo
constituido por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}; y
cada uno de G^{1}, G^{2} y G^{3} es,
independientemente, hidrógeno, Cl o F.
49. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 48, en el cual el compuesto es
2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-2-(9-oxo-1,2,4a,9-tetrahidro-4H-3,9a-diaza-fluoren-3-il)-etil]-2-metil-propionamida.
50. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 4, en el que
HET es
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51. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 50, en el que
cada uno de X^{5} y X^{5a} es metilo; d es
1; e es 1;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1}, en la definición de R^{1}, es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1}, están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), o 1 a 3 grupos
fluoro; t es 1 ó 2; q es 1 ó 2; y
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{2}, están opcionalmente sustituidos con 1,
2 ó 3 grupos fluoro.
52. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 51, en el que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro;
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y R^{3} se
selecciona entre el grupo constituido por
3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
donde la parte arilo de los grupos definidos para R^{3} está
opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}.
53. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 52, donde el compuesto es
2-amino-N-[2-(2,3-dimetil-4-oxo-3,5,7,8-tetrahidro-4H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
54. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 5, en el que
HET es
55. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 54, en el que
A es
-NR^{2}-C(O)-O-; d es 1; e
es 1;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1} en la definición de R^{1} es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1}, están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1-3
grupos fluoro;
t es 1 ó 2; q es 1 ó 2.
R^{1A} es hidrógeno o metilo; y
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}),
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})
o
alquilo(C_{1}-C_{2})-A^{1},
en el cual A^{1} en la definición de R^{2} es piridilo;
en el cual los grupos alquilo y cicloalquilo en
la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con
1-3 grupos fluoro.
56. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 55, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}-,
en el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}.
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}; y
R^{4} es hidrógeno.
57. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 56, en el cual el compuesto es la mezcla
diastereomérica 3a(R,S)-7a(R,S), el
diastereómero 3a(R),7a(R), el diastereómero
3a(S),7a(S), el diastereómero
3a(R),7a(S) o el diastereómero
3a(S),7a(R) del compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por
3a-7a-2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-oxo-hexahidro-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-1-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-
metil-propionamida,
metil-propionamida,
3a-7a-2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(3-metil-2-oxo-3a-piridin-3-ilmetil-hexahidro-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
3a-7a-2-amino-N-[2-(3a-bencil-3-metil-2-oxo-hexahidro-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida
y
3a-7a-2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-oxo-2-(2-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-oxazolo[4,5-c]piridin-5-
il)-etil]-2-metil-propionamida.
il)-etil]-2-metil-propionamida.
58. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 54, en el que
A es
-C(O)-NR^{2}-CH_{2}-,
-C(O)-O-CH_{2}-,
-C(O)-NR^{2}-C(O)-,
-CH_{2}-NR^{12}-CH_{2}- o
-C(O)-NR^{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
d es 1; e es 1;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1} en la definición de R^{1} es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1}, están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1-3
grupos fluoro;
t es 1 ó 2; q es 1 ó 2;
R^{1A} es hidrógeno o metilo; y
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}),
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con
1-3 grupos fluoro.
59. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 58, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1},
donde A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}; y
R^{1A} es hidrógeno.
60. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 59, donde el compuesto se selecciona entre el grupo
constituido por
2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-dioxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-
metil-propionamida,
metil-propionamida,
la mezcla diastereomérica
3a(R,S),1(R), el diastereómero
3a(R),1(R) o el diastereómero 3a(S),1(R)
de
2-amino-N-[2-(3a-bencil-3-oxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
la mezcla diastereomérica
3a(R,S),1(R), el diastereómero
3a(R),1(R) o el diastereómero 3a(S),1(R)
de
2-amino-N-[2-(3a-bencil-3-oxo-hexahidro-furo[3,4-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida,
la mezcla diastereomérica
3a(R,S),1(R), el diastereómero
3a(R),1(R) o el diastereómero 3a(S),1(R)
de
N-[2-(2-acetil-3a-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-(1H-indol-2-ilmetil)-2-oxo-etil]-2-amino-2-metil-propionamida
y
la mezcla diastereomérica
8a(RS),1(R), el diastereómero 8a(R),1(R)
o el diastereómero 8a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(8a-bencil-7-metil-8-oxo-octahidro-[2,7]
naftiridin-2-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
61. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 54, en el que
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
A^{1} en la definición de R^{1}, es fenilo,
piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1}, están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1-3
grupos fluoro; t es 1; q es 1 ó 2;
R^{1A} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquil(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con
1-3 grupos fluoro;
d es 1; e es 1; y
R^{9} y R^{10} son cada uno hidrógeno.
62. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 61, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}-,
en el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estado
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}; y
R^{1A} es hidrógeno.
63. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 4, en el que
HET es
Z es C=O o S(O)_{2}; Q es un
enlace covalente; X es C=O; Y es NR^{2};
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{5}) o
alquil(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de
R^{2} están sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos fluoro;
R^{1} es hidrógeno; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
3-indolil-CH_{2}- y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H y CF_{3}.
64. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 63, en el que
Z es C=O; R^{2} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos fluoro.
65. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 64, en el que R^{3} se selecciona
entre el grupo constituido por
3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
seleccionado cada sustituyente independientemente entre el grupo
constituido por metilendioxi, F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H y CF_{3}.
66. Un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 65, en el cual el compuesto es
8a-(R,S)-2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
67. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 66, en el cual el compuesto es
8a-(R)-2-amino-N-[1(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
68. El compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 66, en el cual el compuesto es
8a-(S)-2-amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-dioxo-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
69. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para incrementar los niveles de hormona de crecimiento endógena en
un ser humano u otro animal.
70. Una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o
una mezcla estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero de
acuerdo con la reivindicación 1.
71. Una composición farmacéutica útil para
aumentar la producción endógena o la liberación de la hormona del
crecimiento en un ser humano u otro animal, que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o un
profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 y un secretágogo de la hormona del
crecimiento seleccionado entre el grupo constituido por
GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, factor de
liberación de la hormona del crecimiento (GRF),
IGF-1, IGF-2 y
B-HT920.
72. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para tratar o prevenir la osteoporosis y/o fragilidad ósea.
73. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para tratar o prevenir enfermedades o afecciones que se pueden
tratar o prevenir mediante la hormona de crecimiento.
74. El uso de acuerdo con la
reivindicación 73, en el que la enfermedad o afección es una
insuficiencia cardíaca congestiva, fragilidad ósea asociada con el
envejecimiento u obesidad.
75. El uso de acuerdo con la
reivindicación 74, en el que la enfermedad o afección es una
insuficiencia cardíaca congestiva.
76. El uso de acuerdo con la
reivindicación 74, en el que la enfermedad o afección es la
fragilidad ósea asociada con el envejecimiento.
77. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para la aceleración de la reparación de fracturas óseas, atenuación
de la respuesta catabólica de proteínas después de una operación
importante, reducción de la caquexia y de la pérdida de proteínas
debidas a enfermedades crónicas, aceleración de la curación de
heridas, o aceleración de la recuperación de pacientes con
quemaduras o de pacientes que han sufrido una cirugía
importante.
78. El uso de acuerdo con la
reivindicación 77, en el que el medicamento es para acelerar la
recuperación de pacientes que han sufrido una cirugía
importante.
79. El uso de acuerdo con la
reivindicación 77, en el que el medicamento es para acelerar la
reparación de fracturas óseas.
80. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para mejorar la fuerza muscular, la movilidad, el mantenimiento del
espesor de la piel, la homeostasis metabólica o la homeostasis.
81. Productos farmacéuticos que contienen
un compuesto de bisfosfonato seleccionado entre alendronato,
tiludronato, dimetil-APD, risedronato, etidronaro,
YM-175, clodronato, pamidronato y
BM-210995 (ibandronato); y un compuesto, una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1, como una preparación combinada
para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o
prevención de osteoporosis y/o fragilidad
ósea.
ósea.
82. Productos de acuerdo con la
reivindicación 81 en el que el compuesto de bisfosfonato es
alendronato.
83. Productos de acuerdo con la
reivindicación 81, en el que el compuesto de bisfosfonato es
ibandronato.
84. Productos farmacéuticos que contienen
estrógeno o Premarin® y un compuesto, una mezcla estereoisomérica
del mismo, o uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla o isómero de acuerdo con la reivindicación 1 y,
opcionalmente, progesterona, como una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de
osteoporosis y/o fragilidad ósea.
85. Productos farmacéuticos que contienen
calcitonina y un compuesto, una mezcla estereoisomérica del mismo,
o uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla o isómero de acuerdo con la reivindicación 1,
como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento o prevención de osteoporosis y/o
fragilidad ósea.
86. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para incrementar los niveles de IGF-1 en un ser
humano u otro animal.
87. Productos farmacéuticos que contienen
un agonista o antagonista de estrógenos; y un compuesto, una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1, como una preparación combinada para
uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o
prevención de osteoporosis y/o fragilidad ósea.
88. Productos de acuerdo con la
reivindicación 87 en el que el agonista o antagonista de estrógenos
es tamoxifeno, droloxifeno, raloxifeno o idoxifeno.
89. Productos de acuerdo con la
reivindicación 87, en el que el agonista o antagonista de estrógenos
es
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-neftaleno-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
o
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
90. Un procedimiento para aumentar el
crecimiento y mejorar la calidad del cuerpo de un animal distinto
de los seres humanos, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto, una mezcla estereoisomérica del
mismo, o uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla o isómero de acuerdo con la reivindicación 1.
91. Un procedimiento para aumentar la
eficacia de los alimentos en un animal distinto de los seres
humanos, que comprende administrar a dicho animal una cantidad
eficaz de un compuesto, una mezcla estereoisomérica del mismo, o
uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla o isómero de acuerdo con la reivindicación 1.
92. Un procedimiento para aumentar la
producción de leche en un mamífero hembra, que comprende administrar
a dicho mamífero hembra una cantidad eficaz de un compuesto, una
mezcla estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1.
93. Un procedimiento para aumentar el
número de lechones, para aumentar la proporción de embarazos en
cerdas, para aumentar la viabilidad de los lechones, para aumentar
el peso de los lechones o para aumentar el tamaño de las fibras
musculares en lechones, que comprende administrar a una cerda o
lechón una cantidad eficaz de un compuesto, una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1.
94. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para aumentar la masa muscular.
95. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para estimular el crecimiento en niños con deficiencia de hormona
del crecimiento.
96. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca
congestiva, obesidad o fragilidad ósea asociada con el
envejecimiento en un ser humano u otro animal.
97. El uso de acuerdo con la
reivindicación 96 en el que el antagonista de la somatostatina
funcional es un agonista
alfa-2-adrenérgico y el animal es un
perro, gato o un caballo.
98. El uso de acuerdo con la
reivindicación 97 en el que el agonista alfa-2
adrenérgico es clonidina, xilazina o medetomidina.
99. Uso de un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento
para tratar la resistencia a insulina en un mamífero.
100. Productos farmacéuticos que comprenden
un compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo, o uno de sus
isómeros diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente
puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero
de acuerdo con la reivindicación 1, y un secretágogo de la hormona
del crecimiento seleccionado entre el grupo constituido por
GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, factor de
liberación de la hormona del crecimiento (GRF),
IGF-1, IGF-2 y
B-HT920, como una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en el incremento de la producción
endógena o la liberación de la hormona del crecimiento en un ser
humano u otro animal.
101. Un composición farmacéutica útil para el
tratamiento o prevención de la osteoporosis y/o fragilidad ósea,
que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto
de bisfosfonato seleccionado entre alendronato, tiludronato,
dimetil-APD, risedronato, etidronaro,
YM-175, clodronato, pamidronato y
BM-210995 (ibandronato), y un compuesto o una
mezcla estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1.
102. Una composición farmacéutica útil para
el tratamiento o prevención de la osteoporosis y/o fragilidad ósea,
que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, un estrógeno
o Premarin®, un compuesto o una mezcla estereoisomérica del mismo,
o uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla o isómero de acuerdo con la reivindicación 1 y,
opcionalmente, progesterona.
103. Una composición farmacéutica útil para
el tratamiento de la osteoporosis y/o fragilidad ósea que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable, calcitonina y un compuesto
o una mezcla estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1.
\newpage
104. Una composición farmacéutica útil para
el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardíaca congestiva,
obesidad o fragilidad ósea asociada con el envejecimiento, que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agonista
alfa-2 adrenérgico y un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación
1.
1.
105. Una composición farmacéutica de acuerdo
con la reivindicación 104, en la que el agonista
alfa-2 adrenérgico es clonidina, xilazina o
medetomidina.
106. Productos farmacéuticos que contienen un
antagonista funcional de la somatostatina y un compuesto o una
mezcla estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 1 como una preparación combinada para
uso simultáneo, separado o secuencial en el incremento de los
niveles de la hormona de crecimiento endógena.
107. El uso de acuerdo con la reivindicación
99, en el que la afección asociada con la resistencia a insulina es
la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la hiperglucemia, la
tolerancia a glucosa impedida o un síndrome de resistencia a
insulina.
108. El uso de acuerdo con la reivindicación
99, en el que la afección asociada con la resistencia a insulina
está asociada con la obesidad o con la edad avanzada.
109. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 6, en el que
Z es C=O; Q es un enlace covalente;
Y es CR^{9}R^{10}
en el cual R^{9} en la definición de Y se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, hidroxi
y alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y R^{10} en la
definición de Y se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, fluoro y alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos fluoro, con
la condición de que R^{10} no puede ser fluoro cuando R^{9} es
hidroxi;
y X es CHR^{9}
en el cual R^{9} en la definición de X se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro, hidroxi
y alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro.
110. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 109, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos definidos para R^{3}
está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, estando
cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo
constituido por F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y
CF_{3}.
111. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 110, en el que
X es CH_{2};
Y es CR^{9}R^{10}
en el cual R^{9} y R^{10} en la definición
de Y, se seleccionan independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, fluoro y
alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro.
112. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 111, en el
cual el compuesto es la mezcla diastereomérica
8a(R,S),1(R), el diastereómero
8a(R),1(R) o el diastereómero
8a(S),1(R) de
2-amino-N-[2-(8a-bencil-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]
pirazin-2-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida
o
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(6-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-etil]-2-metil-propionamida.
113. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el
cual el compuesto es la mezcla diastereomérica
8a(R,S),1(R), el diastereómero
8a(R),1(R) o el diastereómero
8a(S),1(R) de
2-amino-N-{1-benciloximetil-2-oxo-2-[3-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-{1-benciloximetil-2-[8a-(2,4-difluoro-bencil)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil}-2-metil-propionamida;
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-oxo-2-(3-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-etil}-2-metil-propionamida;
o
2-amino-N-[1-benciloximetil-2-(2-etil-3-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-imidazo[1,5-a]-pirazin-7-il]-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
114. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 20, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es fenilo, 2-piridilo o
3-piridilo, opcionalmente sustituido con
1-3 F o 1-3 Cl;
R^{2} es metilo o etilo, en el cual el grupo
etilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F; y
R^{3} es fenilo-(CH_{2})_{3}-, en
el cual el fenilo está opcionalmente sustituido con
1-3 F, 1-3 Cl o 1-2
CF_{3}.
115. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 114, en el que
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}, en
el cual A^{1} es 2-piridilo, opcionalmente
sustituido con 1-2 Cl; y
R^{2} es metilo o -CH_{2}CF_{3}.
116. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 115, en el
cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo
[1,5-a]pirazin-7-carbonil]-(4-fenil-butil)}-2-metil-propionamida.
117. El compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 116, en el
cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]-(4-fenil-butil)}-2-metil-propionamida.
118. El compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 116, en el
cual el compuesto es
2-amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]-(4-fenil-butil)}-2-metil-propionamida.
119. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 58, en el que
A es
-C(O)-NR^{2}-CH_{2}-;
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1}, en el cual A^{1}
es fenilo, piridilo o tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
R^{2} es hidrógeno,
-alquilo(C_{1}-C_{3}) o
alquilo(C_{0}-C_{2})-cicloalquilo(C_{3}-C_{5});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de
R^{2} están opcionalmente sustituidos con 1-3
grupos fluoro;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
-fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos
definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{1A} es hidrógeno.
120. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 119, donde
el compuesto es la mezcla diastereomérica
3a(R,S),7a(R,S), el diastereómero
3a(R),7a(R), el diastereómero
3a(S),7a(S), el diastereómero
3a(R),7a(S) o el diastereómero
3a(S),7a(R) de
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-ciclopropil-3-oxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;
2-amino-N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-1(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida;
o
2-amino-N-[1(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
121. Un compuesto de la fórmula
una mezcla estereoisomérica del
mismo, o uno de sus isómeros diastereoméricamente enriquecido,
diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o
enantioméricamente puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto, mezcla o
isómero,
en la que
HET es un radical heterocíclico seleccionado
entre el grupo constituido por
d es 0, 1 ó
2;
e es 1 ó 2;
A es un radical divalente, en el cual el lado
izquierdo del radical, según se muestra más adelante, está conectado
a C'', y el lado derecho del radical, según se muestra más
adelante, está conectado a C', seleccionado entre el grupo
constituido por
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-,
-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-S(O)_{2}-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-,
-NR^{2}-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-O-,
-C(R^{9}R^{10})-O-C(O)-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-,
-NR^{2}-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-O-C(O)-NR^{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-,
-NR^{12}-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-N(R^{12})-,
-C(R^{9}R^{10})-NR^{12}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)_{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-NR^{2}-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-C(O)-O-,
-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-S(O)_{2}-,
-O-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-,
-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-O-,
-C(R^{9}R^{10})-C(O)-C(R^{9}R^{10})-,
-C(O)-C(R^{9}R^{10})-C(R^{9}R^{10})-
y
-C(R^{9}R^{10})-NR^{2}-S(O)_{2}-NR^{2}-;
Q es un enlace covalente o CH_{2};
W es CH o N;
X es CR^{9a}R^{10a}, C=CH_{2} o C=O;
Y es R^{9}R^{10}, O o NR^{2};
R^{1} es hidrógeno, -CN,
(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OX^{6},
-(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6},
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-alquilo(C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1}
o
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
grupos alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo, o
1, 2 ó 3 grupos fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m},
-C(O)NX^{6}, -CH=CH-, -C\equivC-,
-N(X^{6})C(O)-,
-C(O)NX^{6}-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- u
-OC(O)-;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dichos grupos (CH_{2})_{q} y
(CH_{2})_{t}, en la definición de R^{1}, están opcional
e independientemente sustituidos con grupos hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo,
1, 2 ó 3 grupos fluoro, o 1 ó 2 grupos
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{1A} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, F, Cl, Br, I,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
fenilalquilo(C_{1}-C_{3}),
piridilalquilo(C_{1}-C_{3}),
tiazolilalquilo(C_{1}-C_{3}) y
tienilalquilo(C_{1}-C_{3}), con la
condición de que R^{1A} no sea F, Cl, Br o I cuando hay un
heteroátomo próximo a C'';
R^{2} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-alquil(C_{1}-C_{4})-A^{1}
o A^{1};
en los cuales los grupos alquilo y los grupos
cicloalquilo en la definición de R^{2}, están sustituidos
opcionalmente con hidroxi, -C(O)OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})(X^{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1,
2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por A^{1}, alquilo(C_{1}-C_{10}),
-alquil(C_{1}-C_{6})-A^{1},
-alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquilo(C_{0}-C_{5})-A^{1}
y
-alquil(C_{1}-C_{5})-X^{1}-alquil(C_{1}-C_{5})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo, en la
definición de R^{3}, están opcionalmente sustituidos con
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos halo
seleccionados independientemente, o 1, 2 ó 3 grupos -OX^{3}
seleccionados independientemente;
X^{1} es O, S(O)_{m},
-N(X^{2})C(O)-,
-C(O)N(X^{2})-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -CX^{2}=CX^{2}-,
-N(X^{2})C(O)O-,
OC(O)N(X^{2})- o C\equivC-;
R^{4} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), o R^{4} se
toma conjuntamente con R^{3} y el átomo de carbono al que están
unidos, y forman
cicloalquilo(C_{5}-C_{7}),
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), un anillo
de 4 a 8 eslabones parcial o totalmente saturado, que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de
anillo bicíclico que consta de un anillo parcial o totalmente
saturado de 5 ó 6 eslabones, condensado con un anillo parcialmente
saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado de 5 ó 6
eslabones, que tiene opcionalmente 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre
y oxígeno;
\newpage
X^{4} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), o X^{4} se toma
conjuntamente con R^{4} y el átomo de nitrógeno al que está unido
X^{4} y el átomo de carbono al que está unido R^{4}, y forman un
anillo de cinco a siete eslabones;
R^{6} es un enlace o es
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual cada uno de a y b es,
independientemente, 0, 1, 2 ó
3;
cada uno de X^{5} y X^{5a} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
CF_{3}, A^{1} y alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de X^{5} y X^{5a} está opcionalmente
sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo
constituido por A^{1}, OX^{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{2},
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-N(X^{2})(X^{2}) y
-C(O)N(X^{2})(X^{2});
o el carbono que lleva X^{5} o X^{5a} forma
uno o dos enlaces alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva
R^{7} y R^{8}, en los cuales cada enlace alquileno contiene de 1
a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un
enlace alquileno, entonces sólo uno de X^{5} o X^{5a} está sobre
el átomo de carbono y sólo uno de R^{7} y R^{8} está sobre el
átomo de nitrógeno, y con la condición adicional de que cuando se
forman dos enlaces alquileno, entonces X^{5} y X^{5a} no pueden
estar sobre el átomo de carbono y R^{7} y R^{8} no pueden estar
sobre el átomo de nitrógeno;
o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo
de carbono al que están unidos y forman un anillo parcial o
totalmente saturado de 3 a 7 eslabones, o un anillo parcial o
totalmente saturado de 4 a 8 eslabones, que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno;
o X^{5} se toma junto con X^{5a} y el átomo
de carbono al que están unidos y forman un sistema de anillo
bicíclico que consta de un anillo parcial o totalmente saturado de 5
a 6 eslabones, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo parcial o
totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 eslabones, que
tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre
y oxígeno;
Z^{1} es un enlace, O o
N-X^{2}, con la condición de que cuando a y b son
0, entonces Z^{1} no es N-X^{2} u O;
cada uno de R^{7} y R^{8} es,
independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
en el cual el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido de la definición de R^{7} y R^{8} está opcional e
independientemente sustituido con A^{1},
-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
-O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{10})
ó 1 a 3 grupos alcoxi(C_{1}-C_{6});
o
R^{7} y R^{8} pueden tomarse conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r};
en el cual L es C(X^{2})(X^{2}),
S(O)_{m} o N(X^{2});
cada uno de R^{9}, R^{9a}, R^{10} y
R^{10a} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno,
fluoro, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}) o
alquilo(C_{1}-C_{5}) opcionalmente
sustituido con 1-5 grupos halo; siempre que esté
presente al menos uno de R^{9}, R^{9a}, R^{10} y R^{10a}, y
sea alcoxi (C_{1}-C_{4});
R^{11} se selecciona entre el grupo
constituido por alquilo(C_{1}-C_{5}) y
fenilo opcionalmente sustituido con 1-3
sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre el
grupo constituido por
alquilo(C_{1}-C_{5}), halo y
alcoxi(C_{1}-C_{5});
R^{12} se selecciona entre el grupo
constituido por
alquil(C_{1}-C_{5})sulfonilo,
alcanoílo(C_{1}-C_{5}) y
alquilo(C_{1}-C_{5}), en los cuales la
parte alquilo está opcionalmente sustituida independientemente con
1-5 grupos halo;
A^{1}, cada vez que aparece, se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 4 a
8 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo bicíclico que
consta de un anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o
totalmente saturado de 5 ó 6 eslabones, que tiene opcionalmente de
1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó
6 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1}, cada vez que aparece, está opcional e
independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en los dos
anillos, cuando A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta
tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I,
OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-C(O)OX^{6}, oxo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano,
bencilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1H-tetrazol-5-ilo,
fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi,
-N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})C(O)(X^{6}),
-S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo,
-N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}X^{11}X^{12},
-NX^{6}S(O)_{2}X^{12},
-NX^{6}CONX^{11}X^{12},
-NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12},
-NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y
tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente
sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido
con un metilendioxi;
en los cuales X^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido definido para X^{11} está opcional e independientemente
sustituido con fenilo, fenoxi,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}) o 1 a 3 grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo,
imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando
X^{12} no es hidrógeno, el grupo X^{12} está opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se toman conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r};
L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O,
S(O)_{m} o N(X^{2});
r, cada vez que aparece, es independientemente
1, 2 ó 3;
X^{2}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido o cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido, en los cuales el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido y el cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido, de la definición de X^{2}, están
opcional e independientemente sustituidos con
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)OX^{3}, 1 a 5 grupos halo, o
1-3 grupos OX^{3};
X^{3}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
X^{6}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6})
halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, en
los cuales el alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido y el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido en la definición de X^{6}, están opcional e
independientemente mono- o di-sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster carboxilato de alquilo(C_{1}-C_{4})
o 1H-tetrazol-5-ilo;
o cuando hay dos grupos X^{6} sobre un átomo y los dos grupos
X^{6} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) pueden estar
opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los
dos grupos X^{6}, forman un anillo de 4 a 9 eslabones que
opcionalmente tiene oxígeno, azufre o NX^{7} como eslabón del
anillo;
X^{7} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hidroxi;
m, cada vez que aparece, es independientemente
0, 1 ó 2;
con la condición de que:
X^{6} y X^{12} no pueden ser hidrógeno
cuando están unidos a C(O) o a S(O)_{2} en la
forma C(O)X^{6}, C(O)X^{12},
S(O)_{2}X^{6} o S(O)_{2}X^{12};
y
cuando R^{6} es un enlace, entonces L es
N(X^{2}) y cada r de la definición
-(CH_{2})_{r}-L-(CH_{2})_{r}-
es independientemente 2 ó 3.
122. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 121, en el que
\newpage
HET es
R^{1} es
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
o alquilo(C_{1}-C_{10});
en los cuales A^{1} en la definición o
R^{1}, es fenilo, piridilo, tiazolilo o tienilo, opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes, estando seleccionado cada
sustituyente independientemente entre el grupo constituido por F,
Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3};
los grupos cicloalquilo y alquilo en la
definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o 1 a 3 átomos de
flúor;
q es 1 ó 2;
t es 1 ó 2;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por
-fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
fenil-CH_{2}-S-CH_{2}-,
piridil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
tienil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3} y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2};
en los cuales el átomo de carbono que lleva el sustituyente R^{3}
tiene la configuración (R);
en los cuales la parte arilo de los grupos
definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado independientemente cada
sustituyente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}
R^{4} es hidrógeno;
R^{6} es
en el cual Z^{1} es un enlace;
cada uno de X^{5} y X^{5a} es metilo; cada uno de a y b es
0;
cada uno de R^{7} y R^{8} es hidrógeno;
y
X^{4} es hidrógeno.
123. Un compuesto o una mezcla
estereoisomérica del mismo, o uno de sus isómeros
diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro,
enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro, o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla o isómero de
acuerdo con la reivindicación 122, en el que
Z es C=O; Q es un enlace covalente;
Y es CR^{9}R^{10}
en el cual R^{9} en la definición de Y se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro,
hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{2}) y
alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro; y R^{10} en la
definición de Y se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, fluoro y alquilo(C_{1}-C_{2})
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos fluoro, con
la condición de que R^{10} no puede ser fluoro cuando R^{9} es
hidroxi o alcoxi(C_{1}-C_{2});
y X es CHR^{9a}
en el cual R^{9} en la definición de X se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro,
hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{2}) y
alquilo(C_{1}-C_{2}) opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos fluoro;
R^{1} es -CH_{2}-A^{1}
en el cual A^{1} es fenilo, piridilo o
tiazolilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes,
estando seleccionado cada sustituyente independientemente entre el
grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OCF_{2}H,
OCF_{3} y CF_{3}; y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por 3-indolil-CH_{2}-,
fenil-(CH_{2})_{3}-,
fenil-CH_{2}-O-CH_{2}-
y
tiazolil-CH_{2}-O-CH_{2}-,
en los cuales la parte arilo de los grupos
definidos para R^{3} está opcionalmente sustituida con uno a tres
sustituyentes, estando seleccionado cada sustituyente
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3} y CF_{3}.
124. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 123, en el
cual el compuesto es la mezcla diastereomérica
8(R,S),8a(R,S), el diastereómero
8(R),8a(R), el diastereómero
8(S),8a(S), el diastereómero 8(R),8a(S)
o el diastereómero 8(S),8a(R) de
2-amino-N-[1-(R)-benciloximetil-2-(8-metoxi-6-oxo-8a-piridin-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.
125. El uso de la reivindicación 73, en el
que dicha afección es un trastorno del sueño.
126. La sal L-tartrato del
compuesto de la reivindicación 36.
127. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno,
-CN,
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}C(O)O(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OX^{6},
-(CH_{2})_{q}OC(O)X^{6},
-(CH_{2})_{q}
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
OC(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}OC(O)N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})C(O)OX^{6},
-(CH_{2})_{q}N(X^{6})S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}X^{6},
-(CH_{2})_{q}S(O)_{m}(CH_{2})_{t}-A^{1},
-alquilo(C_{1}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}-A^{1},
-(CH_{2})_{q}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-A^{1}
o
-(CH_{2})_{q}-Y^{1}-(CH_{2})_{t}-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{1} están opcionalmente sustituidos con
grupos alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo, o
1, 2 ó 3 grupos fluoro;
Y^{1} es O, S(O)_{m},
-C(O)NX^{6}, -CH=CH-, -C\equivC-,
N(X^{6})C(O)-,
-C(O)NX^{6}-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X^{6})- u
-OC(O)-;
m, cada vez que aparece es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4;
t es 0, 1, 2 ó 3;
dicho grupo (CH_{2})_{q} y
(CH_{2})_{t}, en la definición de R^{1}, está opcional
e independientemente sustituido con grupos hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
-CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})
éster,
1H-tetrazol-5-ilo,
1, 2 ó 3 grupos fluoro, o 1 ó 2 grupos
alquilo(C_{1}-C_{4});
A^{1}, cada vez que aparece, se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por
cicloalquenilo(C_{5}-C_{7}), fenilo, un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 4 a
8 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema de anillo bicíclico que
consta de un anillo parcialmente saturado, totalmente insaturado o
totalmente saturado de 5 ó 6 eslabones, que tiene opcionalmente de
1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un
anillo parcial o totalmente saturado o totalmente insaturado de 5 ó
6 eslabones, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
nitrógeno, azufre y oxígeno;
A^{1}, cada vez que aparece, está opcional e
independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en los dos
anillos cuando A^{1} es un sistema de anillo bicíclico, con hasta
tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I,
OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, -OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-C(O)OX^{6}, oxo,
alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano,
bencilo,
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1H-tetrazol-5-ilo,
fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi,
-N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})C(O)(X^{6}),
-S(O)_{2}N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})S(O)_{2}-fenilo,
-N(X^{6})S(O)_{2}X^{6},
-CONX^{11}X^{12}, -S(O)_{2}NX^{11}X^{12},
-NX^{6}S(O)_{2}X^{12},
-NX^{6}CONX^{11}X^{12},
-NX^{6}S(O)_{2}NX^{11}X^{12},
-NX^{6}C(O)X^{12}, imidazolilo, tiazolilo y
tetrazolilo, con la condición de que si A^{1} está opcionalmente
sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido
con un metilendioxi;
en los cuales X^{11} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido;
el
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido definido para X^{11} está opcional e independientemente
sustituido con fenilo, fenoxi,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
1 a 5 grupos halo, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos
alcanoiloxi(C_{1}-C_{10}), o 1 a 3 grupos
alcoxi(C_{1}-C_{6});
X^{12} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, tiazolilo,
imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando
X^{12} no es hidrógeno, el grupo X^{12} está opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por Cl, F, CH_{3},
OCH_{3}, OCF_{3} y CF_{3};
o X^{11} y X^{12} se toman conjuntamente
para formar
-(CH_{2})_{r}-L^{1}-(CH_{2})_{r};
L^{1} es C(X^{2})(X^{2}), O,
S(O)_{m} o N(X^{2});
X^{6}, cada vez que aparece, es
independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido, alquilo(C_{2}-C_{6})
halogenado, cicloalquilo(C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) halogenado, en
los cuales el alquilo(C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido y el
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) opcionalmente
sustituido en la definición de X^{6} están opcional e
independientemente mono- o di-sustituidos con
alquilo(C_{1}-C_{4}), hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}), carboxilo,
CONH_{2},
CONH_{2},
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
éster carboxilato de alquilo(C_{1}-C_{4})
o 1H-tetrazol-5-ilo;
o cuando hay dos grupos X^{6} sobre un átomo y los dos grupos
X^{6} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{6}), los dos grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) pueden estar
opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los
dos grupos X^{6}, pueden formar un anillo de 4 a 9 eslabones que
opcionalmente tiene oxígeno, azufre o NX^{7} como eslabón del
anillo; y
R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}),
-alquil(C_{0}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-alquil(C_{1}-C_{4})-A^{1}
o A^{1};
en los cuales los grupos alquilo y cicloalquilo
en la definición de R^{2} están opcionalmente sustituidos con
hidroxi, -C(O)OX^{6},
-C(O)N(X^{6})(X^{6}),
-N(X^{6})(X^{6}),
-S(O)_{m}-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)A^{1}, -C(O)(X^{6}), CF_{3}, CN o 1,
2 ó 3 grupos halo seleccionados independientemente.
128. Un compuesto de la reivindicación 127,
en el que R^{1} es CH_{2}-A^{1} y R^{2} es
CF_{3}CH_{2}-.
129. Un compuesto de la reivindicación 128,
en el que
A^{1} es 2-piridilo.
130. El compuesto de la reivindicación 129,
que es
8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-1,3-diona.
131. La sal L-tartrato del
compuesto de la reivindicación 130.
132. Un procedimiento para preparar el éster
terc-butílico del ácido
1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxílico,
que comprende hacer reaccionar
8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-1,3-diona
con el ácido D-tartárico en un disolvente inerte a
la reacción de 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente,
durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas.
133. Un procedimiento para preparar el
clorhidrato de
2-amino-N-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-metil-propionamida,
que comprende
(a) hacer reaccionar
8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-1,3-diona
con el ácido D-tartárico, en un disolvente inerte a
la reacción para formar el éster terc-butílico del
ácido
1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxílico;
(b) hacer reaccionar dicho éster
terc-butílico del ácido
1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxílico
con ácido
3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propiónico
en presencia de una amina terciaria y anhídrido cíclico del ácido
1-propanofosfónico en un disolvente inerte a la
reacción para formar el éster terc-butílico del
ácido
(1-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico;
y
(c) hacer reaccionar dicho éster
terc-butílico del ácido
(1-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etilcarbamoil)-1-metil-etil)-carbámico
con ácido clorhídrico concentrado en un disolvente inerte a la
reacción para formar el clorhidrato de
2-amino-N-(1(R)-benciloximetil-2-(1,3-dioxo-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)hexahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-2-metil-propionamida.
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| IL143690A0 (en) * | 2000-06-19 | 2002-04-21 | Pfizer Prod Inc | The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease |
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| CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
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| US8018817B2 (en) * | 2002-05-20 | 2011-09-13 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method of recording erase pattern information on an optical recording medium, erasing information on the optical recording medium based on the erase pattern information, and optical recording medium therefor |
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| WO2004058266A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| DE502004011328D1 (de) * | 2003-02-13 | 2010-08-12 | Sanofi Aventis Deutschland | Substituierte hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US7390814B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-06-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| KR20050100686A (ko) * | 2003-02-13 | 2005-10-19 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 질소-치환된헥사하이드로피라지노[1,2-ａ]피리미딘-4,7-디온 유도체,이의 제조방법 및 의약으로서의 이의 용도 |
| US7652007B2 (en) | 2003-02-13 | 2010-01-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments |
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| MXPA06000852A (es) * | 2003-07-24 | 2006-03-30 | Smithkline Beecham Corp | Peliculas que se disuelven oralmente. |
| US7795267B2 (en) | 2003-08-29 | 2010-09-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Bicyclic piperazine compound having TGR23 antagonistic activity |
| JP2005306839A (ja) * | 2003-08-29 | 2005-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 二環性ピペラジン化合物およびその用途 |
| WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
| EP1789409A4 (en) * | 2004-04-02 | 2010-09-08 | Elixir Pharmaceuticals Inc | SULPHONAMIDES AND ITS USES |
| EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| PE20080145A1 (es) | 2006-03-21 | 2008-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1 |
| WO2008007664A1 (fr) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation |
| CA2677399C (en) | 2007-02-09 | 2016-09-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same |
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| US20100113330A1 (en) * | 2007-04-20 | 2010-05-06 | Schering Corporation | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidinone derivatives and methods of use thereof |
| WO2008151512A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. | Site-specific pegylated linear salmon calcitonin derivatives |
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| CN102060855B (zh) * | 2009-11-12 | 2014-04-16 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种八氢-吡喏-并[3,4-c]吡啶-衍生物的制备方法 |
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| KR101667383B1 (ko) * | 2012-03-28 | 2016-10-18 | 주식회사 인코스팜 | 비오틴이 결합된 ｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ-２ 유도체 및 이의 용도 |
| EA201491990A1 (ru) | 2012-05-03 | 2015-02-27 | Новартис Аг | L-малатная соль 2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-иловых производных и их кристаллические формы в качестве агонистов грелиновых рецепторов |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| CN109320515A (zh) * | 2018-11-22 | 2019-02-12 | 常州大学 | 一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法 |
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| US4411890A (en) * | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| CA2147503A1 (en) | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Judith M. Pisano | Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone |
| HUT72076A (en) * | 1992-12-11 | 1996-03-28 | Merck & Co Inc | Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them |
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