JP3676789B2 - 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体 - Google Patents
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Description
下垂体から分泌される成長ホルモン(GH)は、成長しうる体組織全ての成長を刺激する。更に、成長ホルモンは、身体の代謝過程への次の基本的な作用を有することが知られている。
2. 体細胞での減少した炭水化物利用速度;および
3. 増加した遊離脂肪酸代謝およびエネルギーのための脂肪酸利用。
を有する。
WO94/11012号およびWO94/13696号の化合物は、副甲状腺ホルモンまたはビスリン酸塩との組合せでの骨粗鬆症の治療で有用であると報告されている。
発明の要旨
本発明は、式
dは、0、1または2であり;
eは、1または2であり;
Aは二価の基であって、
−NR2−C(O)−NR2−、
−NR2−S(O)2−NR2−、
−O−C(O)−NR2−、
−NR2−C(O)−O−、
−C(O)−NR2−C(O)−、
−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−O−C(O)−、
−C(R9R10)−O−C(R9R10)−、
−NR2−C(O)−C(R9R10)−、
−O−C(O)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(O)−NR2−、
−C(O)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(O)−O−、
−C(O)−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(O)−O−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−S(O)2−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−O−C(O)−、
−NR2−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−NR2−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−O−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−O−、
−C(R9R10)−O−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−NR2−、
−NR2−C(O)−O−C(R9R10)−、
−NR2−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−NR2−S(O)2−NR2−C(R9R10)−、
−O−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−C(O)−N=C(R11)−NR2−、
−C(O)−NR2−C(R11)=N−、
−C(R9R10)−NR12−C(R9R10)−、
−NR12−C(R9R10)−、
−NR12−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(O)−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−NR2−C(R11)=N−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR12−、
−C(R9R10)−NR12−、
−N=C(R11)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−S(O)2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−NR2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−O−、
−C(R9R10)−S(O)2−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−、
−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−O−、
−C(R9R10)−C(O)−C(R9R10)−、
−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−および
−C(R9R10)−NR2−S(O)2−NR2−
から成る群より選択される基であり、但し、上記の基の左手側はC″に連結し、上記の基の右手側はC′に連結していて;
Qは、共有結合またはCH2であり;
Wは、CHまたはNであり;
Xは、CR9R10、C=CH2またはC=Oであり;
Yは、CR9R10、OまたはNR2であり;
Zは、C=O、C=SまたはS(O)2であり;
G1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−CONH2、−(C1−C4)アルキルであって、1個若しくはそれ以上のフェニル、1個若しくはそれ以上のハロゲンまたは1個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−(C1−C4)アルコキシであって、1個若しくはそれ以上のフェニル、1個若しくはそれ以上のハロゲンまたは1個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−(C1−C4)アルキルチオ、フェノキシ、−COO(C1−C4)アルキル、N,N−ジ−(C1−C4)アルキルアミノ、−(C2−C6)アルケニルであって、1個若しくはそれ以上のフェニル、1個若しくはそれ以上のハロゲンまたは1個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−(C2−C6)アルキニルであって、1個若しくはそれ以上のフェニル、1個若しくはそれ以上のハロゲンまたは1個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−(C3−C6)シクロアルキルであって、1個若しくはそれ以上の(C1−C4)アルキル基、1個若しくはそれ以上のハロゲンまたは1個若しくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてよいもの、−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、またはジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルであり;
G2およびG3は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、−(C1−C4)アルキルであって、1〜3個のハロ基で独立して置換されていてよいもの、および−(C1−C4)アルコキシであって、1〜3個のハロ基で独立して置換されていてよいものから成る群より選択され;
R1は、水素、−CN、
−(CH2)qN(X6)C(O)X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qC(O)OX6、
−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、
−(CH2)qOX6、
−(CH2)qOC(O)X6、
−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)X6、
−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、
−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、
−(CH2)qS(O)mX6、
−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、
−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、
−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、
−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1または
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり;
但し、R1の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、または1個、2個若しくは3個のフルオロ基で置換されていてよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−または−OC(O)−であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
tは、0、1、2または3であり;
R1の定義中の(CH2)q基および(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、1個、2個若しくは3個のフルオロ基、または1個若しくは2個の(C1−C4)アルキル基で置換されていてよく;
R1Aは、水素、F、Cl、Br、I、(C1−C6)アルキル、フェニル(C1−C3)アルキル、ピリジル(C1−C3)アルキル、チアゾリル(C1−C3)アルキルおよびチエニル(C1−C3)アルキルから成る群より選択され、但し、R1Aは、ヘテロ原子がC″に隣接している場合、F、Cl、BrまたはIではないという条件付きであり;
R2は、水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1またはA1であり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN、または1個、2個若しくは3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよく;
R3は、A1、(C1−C10)アルキル、−(C1−C6)アルキル−A1、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C0−C5)アルキル−A1および−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルから成る群より選択され;
但し、R3の定義中のアルキル基は、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1個、2個、3個、4個若しくは5個の独立して選択されるハロ基、または1個、2個若しくは3個の独立して選択される−OX3基で置換されていてよく;
X1は、O、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−または−C≡C−であり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、またはR4は、R3およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(C5−C7)シクロアルキル;(C5−C7)シクロアルケニル;酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和若しくは完全飽和の4〜8員環を形成するかまたは、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5員または6員環に縮合した部分飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系であり;
X4は、水素または(C1−C6)アルキルであり、またはX4は、R4と、X4が結合している窒素原子およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、5〜7員環を形成し;
R6は結合であるかまたは
但し、aおよびbは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり;
X5およびX5aは、それぞれ独立して、水素、CF3、A1および置換されていてよい(C1−C6)アルキルから成る群より選択され;
X5およびX5aの定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、A1、OX2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX2、(C3−C7)シクロアルキル、−N(X2)(X2)および−C(O)N(X2)(X2)から成る群より選択される置換基で置換されていてよく;または
X5またはX5aを有する炭素は、R7およびR8を有する窒素原子と一緒に1個または2個のアルキレン橋を形成し、ここにおいて、アルキレン橋はそれぞれ、1〜5個の炭素原子を含有し、但し、1個のアルキレン橋が形成される場合、X5またはX5aの一方だけが炭素原子上にあり、R7またはR8の一方だけが窒素原子上にあるという条件付きであり、更に、2個のアルキレン橋が形成される場合、X5およびX5aは炭素原子上にありえないし、R7およびR8は窒素原子上にありえないという条件付きであり;または
X5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の3〜7員環、または酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全飽和の4〜8員環を形成し;または
X5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員または6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系を形成し;
Z1は、結合、OまたはN−X2であり、但し、aおよびbが両方とも0である場合、Z1はN−X2またはOではないという条件付きであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
但し、R7およびR8の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、A1、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の−O−C(O)(C1−C10)アルキル基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;または
R7およびR8は、一緒になって、−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ;
但し、Lは、C(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)であり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、および1〜5個のハロ基で独立して置換されていてよい(C1−C5)アルキルから成る群より選択され;
R11は、(C1−C5)アルキル;およびフェニルであって、(C1−C5)アルキル、ハロおよび(C1−C5)アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいものから成る群より選択され;
R12は、(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイルおよび(C1−C5)アルキルから成る群より選択され、但し、そのアルキル部分は、1〜5個のハロ基で独立して置換されていてよく;
それぞれの場合のA1は、独立して、(C5−C7)シクロアルケニル;フェニル;酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の4〜8員環;および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員または6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系から成る群より選択され;
それぞれの場合のA1は、独立して、一方のまたはA1が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大3個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−NX6S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より選択され、但し、A1がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、1個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり;
但し、X11は、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
X11について定義された置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;
X12は、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、X12が水素でない場合、基X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり;または
X11およびX12は、一緒になって、−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成し;
L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)mまたはN(X2)であり;
それぞれの場合のrは、独立して、1、2または3であり;
それぞれの場合のX2は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキルまたは置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルであり、但し、X2の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロ基、または1〜3個のOX3基で独立して置換されていてよく;
それぞれの場合のX3は、独立して、水素または(C1−C6)アルキルであり;
それぞれの場合のX6は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)ハロゲン化アルキル、置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、X6の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボン酸(C1−C4)アルキルエステルまたは1H−テトラゾール−5−イルで独立して一または二置換されていてよく;または
1個の原子上に2個のX6基があり、両方のX6が独立して(C1−C6)アルキルである場合、それら2個の(C1−C6)アルキルは、結合していてよく、それら2個のX6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはNX7を環メンバーとして有していてよい4〜9員環を形成していてよく;
X7は、水素、またはヒドロキシで置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
それぞれの場合のmは、独立して、0、1または2であり;
但し、X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6またはS(O)2X12の形でC(O)またはS(O)2に結合した場合、水素ではありえないという条件付きであり;そして
R6が結合である場合、LはN(X2)であり、−(CH2)r−L−(CH2)r−の定義中のrはそれぞれ、独立して、2または3である)
を有する化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、その混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を提供する。
R4が、水素またはメチルであり;X4が水素であり;
R6が
但し、Z1が結合であり、aが0または1であり;X5およびX5aがそれぞれ独立して、水素、CF3、フェニルおよび置換されていてよい(C1−C6)アルキルから成る群より選択され;
X5およびX5aの定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルが、OX2またはA1で置換されていてよく;
X5またはX5aの定義中のA1が、イミダゾリル、フェニル、インドリル、p−ヒドロキシフェニル、(C5−C7)シクロアルキル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−N(X2)(X2)または−C(O)N(X2)(X2)であり;
R7が水素または(C1−C3)アルキルであり;または
X5およびR7が一緒になって、(C1−C5)アルキレン橋を形成し;そして
R8が水素、または1個若しくは2個のヒドロキシ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルである式Iの化合物である。
R3が、チエニル−CH2−O−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、1−インドリル−CH2−、2−インドリル−CH2−、3−インドリル−CH2−、1−ナフチル−CH2、2−ナフチル−CH2−、1−ベンズイミダゾリル−CH2−、2−ベンズイミダゾリル−CH2−、フェニル−(C1−C4)アルキル、2−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、3−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、4−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、フェニル−CH2−S−CH2−、チエニル−(C1−C4)アルキル−、フェニル−(C0−C3)アルキル−O−CH2−、フェニル−CH2−O−フェニル−CH2−、フェニル−O−CH2−CH2−および3−ベンゾチエニル−CH2−から成る群より選択され;
但し、R3について定義の基の1個または複数のアリール部分が、それぞれ、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より独立して選択されるA群の化合物である。
R4が水素であり;aが0であり;
X5およびX5aがそれぞれ独立して、水素、メチルまたはヒドロキシメチルから成る群より選択され、但し、X5が水素である場合、X5aが水素ではないという条件付きであり;
R7およびR8が、それぞれ水素であり;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、1−ナフチル−CH2−、2−ナフチル−CH2−、フェニル−(C1−C4)アルキル−、2−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、3−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、4−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、フェニル−CH2−S−CH2−、チエニル−(C2−C4)アルキル−、フェニル−(C0−C3)アルキル−O−CH2−、3−ベンゾチエニル−CH2−、チエニル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−およびフェニル−O−CH2−CH2−から成る群より選択され;
但し、R3について定義の基の1個または複数のアリール部分が、それぞれ、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より独立して選択されるB群の化合物である。
R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、または1〜3個のフルオロ原子で置換されていてよく;
qが1または2であり;tが1または2であり;
R3が、フェニル−CH2−O−CH2−、フェニル−CH2−S−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、チエニル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、フェニル−(CH2)3−または3−インドリル−CH2−であり;
ここにおいて、置換基R3を有する炭素原子は、(R)−立体配置を有し;
但し、R3について定義の基のアリール部分が、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択され;そして
X5およびX5aがそれぞれメチルであるC群の化合物である。
HETが
F群と称されるE群化合物の中で好ましい群の化合物は、
ZがS(O)2であり;Qが共有結合であり;XがCH2であり;そして
YがCH2またはNR2であり;
R2が、水素、(C1−C5)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1個、2個または3個のフルオロ基で置換されていてよいE群の化合物である。
H群と称されるG群化合物の中で好ましい群の化合物は、
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択されるG群の化合物である。
ZがC=Oであり;Qが共有結合であり;XがCH2であり;そしてYがNR2であり;
R2が、水素、(C1−C5)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1個、2個または3個のフルオロ基で置換されていてよいE群の化合物である。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択されるI群の化合物である。
ZがC=Oであり;Qが共有結合であり;XがCH2であり;そしてYがOであるE群の化合物である。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択されるK群の化合物である。
2−アミノ−N−[2−(8a−ベンジル−3−オキソテトラヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
2−アミノ−N−[1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−8a−チアゾール−4−イルメチルテトラヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル)−エチル]−2−メチルプロピオンアミドおよび
2−アミノ−N−[1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−8a−ピリジン−3−イルメチルテトラヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル)−エチル]−2−メチルプロピオンアミド
から成る群より選択される化合物の8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマーまたは8a(S),1(R)ジアステレオマーである場合である。
ZがC=OまたはS(O)2であり;Qが共有結合であり;XがC=Oであり;そしてYがNR2であり;
R2が、水素、(C1−C5)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1個、2個または3個のフルオロ基で置換されていてよいE群の化合物である。
ZがC=Oであり;R1が−CH2−A1であり、但し、R1の定義中のA1がフェニルまたはピリジルであって、このフェニルまたはピリジルが1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;そして
R3が、フェニル−CH2−O−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、フェニル−(CH2)3−、3−インドリル−CH2−またはチアゾリル−CH2−O−CH2−であり、但し、R3について定義された基のアリール部分が、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択されるN群の化合物である。
R2が水素または(C1−C3)アルキルであり、但し、そのアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよいO群の化合物である。
R3がフェニル−CH2−O−CH2−またはフェニル−(CH2)3−であり、但し、R3の定義中のフェニルが、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択されるP群の化合物である。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジルであって、1〜3個のフルオロ基または1〜3個のクロロ基で置換されていてよく;
R2がメチルまたはエチルであって、但し、そのエチル基は、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;そして
R3がフェニル−CH2−O−CH2−であり、但し、そのフェニルが、1〜3個のフルオロ基、1〜3個のクロロ基、または1〜2個のCF3基で置換されていてよいQ群の化合物である。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1がフェニルであって、1〜2個のクロロ基または1〜2個のフルオロ基で置換されていてよく;
R2がメチルまたは−CH2CF3であり;そして
R3がフェニル−CH2−O−CH2−であって、1〜3個のフルオロ基、1〜3個のクロロ基、または1〜2個のCF3基で置換されていてよいR群の化合物である。
2−アミノ−N−[2−(8a−(R,S)−ベンジル−2−メチル−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
2−アミノ−N−{1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−[8a−(R,S)−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミドおよび
2−アミノ−N−{2−[8a−(R,S)−ベンジル−1,3−ジオキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド
から成る群より選択されるS群の化合物である。
2−アミノ−N−[2−(8a−(R)−ベンジル−2−メチル−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−[2−(8a−(S)−ベンジル−2−メチル−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−[8a−(R)−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−[8a−(S)−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{2−[8a−(R)−ベンジル−1,3−ジオキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;および
2−アミノ−N−{2−[8a−(S)−ベンジル−1,3−ジオキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が2−ピリジルであって、1〜2個のクロロ基で置換されていてよく;
R2がメチルまたは−CH2CF3であり;そして
R3がフェニル−CH2−O−CH2−であって、1〜3個のフルオロ基、1〜3個のクロロ基、または1〜2個のCF3基で置換されていてよいR群の化合物である。
2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−1,3−ジオキソ−8a−(R,S)−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
2−アミノ−N−{1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a−(R,S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド、
2−アミノ−N−{1−(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−(R,S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド、
2−アミノ−N−[2−[1,3−ジオキソ−8a−(R,S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−1−(R)−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)−エチル}−2−メチルプロピオンアミドまたは
2−アミノ−N−{1−(R)−(4−クロロベンジルオキシメチル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−(R,S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド
であるU群の化合物である。
2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−1,3−ジオキソ−8a−(R)−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−1,3−ジオキソ−8a−(S)−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a−(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a−(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(R)−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−[2−[1,3−ジオキソ−8a−(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−1−(R)−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)−エチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−[2−[1,3−ジオキソ−8a−(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−1−(R)−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)−エチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−(R)−(4−クロロベンジルオキシメチル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−(R)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;および
2−アミノ−N−{1−(R)−(4−クロロベンジルオキシメチル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド。
ZがC=Oであり;Qが共有結合であり;XがC=Oであり;そしてYがCH2であるE群の化合物である。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択されるW群の化合物である。
HETが
Z群と称されるY群化合物の中で好ましい群の化合物は、
WがNであり;dが1であり;eが0または1であり;
R2が、水素、(C1−C5)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1個、2個または3個のフルオロ基で置換されていてよく;
G1が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−(C1−C2)アルキルであって、1〜3個のハロ基で独立して置換されていてよいもの、または−(C1−C2)アルコキシであって、1〜3個のハロ基で独立して置換されていてよいものであり;
G2が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−(C1−C2)アルキルであって、1〜3個のハロ基で独立して置換されていてよいもの、または−(C1−C2)アルコキシであって、1〜3個のハロ基で独立して置換されていてよいものであり;そして
G3が水素であるY群の化合物である。
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択され;そして
G1、G2およびG3が、それぞれ独立して、水素、ClまたはFであるZ群の化合物である。
HETが
AC群と称されるAB群化合物の中で好ましい群の化合物は、
X5およびX5aがそれぞれメチルであり;dが1であり;eが1であり;
R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシまたは1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
tが1または2であり;qが1または2であり;そして
R2が、水素、(C1−C5)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1個、2個または3個のフルオロ基で置換されていてよいAB群の化合物である。
R1が(C1−C6)アルキルであって、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択されるAC群の化合物である。
HETが
AF群と称されるAE群化合物の中で好ましい群の化合物は、
Aが−NR2−C(O)−O−であり;dが1であり;eが1であり;
R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシまたは1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
tが1または2であり;qが1または2であり;
R1Aが水素またはメチルであり;そして
R2が、水素、(C1−C5)アルキル、−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは(C1−C2)アルキル−A1であり、但し、R2の定義中のA1がピリジルであり;
R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよいAE群の化合物である。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択され;そして
R1Aが水素であるAF群の化合物である。
3a−7a−2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
3a−7a−2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(3−メチル−2−オキソ−3a−ピリジン−3−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
3a−7a−2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−3−メチル−2−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドおよび
3a−7a−2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−(2−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S)−7a(R,S)ジアステレオマー混合物、3a(R)−7a(R)ジアステレオマー、3a(S)−7a(S)ジアステレオマー、3a(R)−7a(S)ジアステレオマーまたは3a(S)−7a(R)ジアステレオマーであるAG群の化合物である。
Aが、−C(O)−NR2−CH2−、−C(O)−O−CH2−、−C(O)−NR2−C(O)−、−CH2−NR12−CH2−または−C(O)−NR2−CH2−CH2−であり;
dが1であり;eが1であり;
R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシまたは1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
tが1または2であり;qが1または2であり;
R1Aが水素またはメチルであり;そして
R2が、水素、(C1−C5)アルキル、−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよいAE群の化合物である。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択され;そして
R1Aが水素であるAI群の化合物である。
2−アミノ−N−[1−(R)−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−(2−メチル−1,3−ジオキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−3−オキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、3a(R),1(R)ジアステレオマーまたは3a(S),1(R)ジアステレオマー、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−3−オキソヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、3a(R),1(R)ジアステレオマーまたは3a(S),1(R)ジアステレオマー、
N−[2−(2−アセチル−3a−ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−(1H−インドール−2−イルメチル)−2−オキソエチル]−2−アミノ−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、3a(R),1(R)ジアステレオマーまたは3a(S),1(R)ジアステレオマー、および
2−アミノ−N−[2−(8a−ベンジル−7−メチル−8−オキソオクタヒドロ[2,7]ナフチリジン−2−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマーまたは8a(S),1(R)ジアステレオマー
から成る群より選択されるAJ群の化合物である。
R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシまたは1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
tが1または2であり;qが1または2であり;
R1Aが水素またはメチルであり;
R2が、水素、(C1−C5)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
dが1であり;eが1であり;そして
R9およびR10が、それぞれ水素であるAE群の化合物である。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択され;そして
R1Aが水素であるAL群の化合物である。
HETが
ZがC=OまたはSO2であり;Qが共有結合であり;XがC=Oであり;YがNR2であり;
R2が、水素、(C1−C5)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1個、2個または3個のフルオロ基で置換されていてよく;
R1が水素であり;そして
R3が、フェニル−CH2−O−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、フェニル−(CH2)3−、3−インドリル−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択されるC群の化合物である。
ヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどの内因性成長ホルモンのレベルを増加させる方法であって、そのヒトまたは他の動物に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
薬学的に許容しうる担体および有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物;
ヒトまたは他の動物の成長ホルモンの内因的生産または放出を増加させるのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、有効量の式Iの化合物、およびGHRP−6、ヘキサレリン(Hexarelin)、GHRP−1、成長ホルモン放出因子(GRF)、IGF−1、IGF−2およびB−HT920から成る群より選択される成長ホルモン分泌促進薬またはその類似物を含む上記医薬組成物;
骨粗鬆症および/または虚弱を治療するまたは予防する方法であって、このような治療または予防を必要としているヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、骨粗鬆症および/または虚弱を治療するまたは予防する場合に有効である量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
成長ホルモンによって治療されうるまたは予防されうる疾患または状態を治療するまたは予防する方法であって、このような治療または予防を必要としているヒトまたは他の動物に、内因性成長ホルモンの放出を促進させる場合に有効である量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
前述の方法の疾患または状態が、うっ血性心不全、老化に関係した虚弱、または肥満症である場合の好ましい方法;
前述の方法の疾患または状態が、うっ血性心不全または老化に関係した虚弱である場合の好ましい方法;
骨折修復を促進させ、大手術後のタンパク質異化反応を弱化させ、AIDSまたは癌などの慢性疾患による悪液質およびタンパク質減損を減少させ、創傷治癒を促進させ、または熱傷患者または大手術を受けた患者の回復を促進させる方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、内因性成長ホルモンの放出を促進させる場合に有効である量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
前述の方法が、大手術を受けた患者の回復を促進させるためのまたは骨折修復を促進させるための好ましい方法;
筋力、運動性、皮膚厚さの維持、代謝的ホメオスタシスまたは腎臓ホメオスタシスを向上させる方法であって、このような治療を必要としているヒトまたは他の動物に、内因性成長ホルモンの放出を促進させる場合に有効である量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
骨粗鬆症および/または虚弱の治療または予防の方法であって、骨粗鬆症および/または虚弱のヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、有効量のビスホスホン酸塩化合物および式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
前述の方法のビスホスホン酸塩化合物がアレンドロネートまたはイバンドロネートである好ましい方法;
骨粗鬆症および/または虚弱の治療または予防の方法であって、骨粗鬆症および/または虚弱のヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、有効量のエストロゲンすなわち Premarinaおよび式Iの化合物、および場合によりプロゲステロンを投与することを含む上記方法;
骨粗鬆症および/または虚弱の治療方法であって、骨粗鬆症および/または虚弱のヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、有効量のカルシトニンおよび式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
IGF−1を欠損したトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどのIGF−1レベルを増加させる方法であって、IGF−1欠損症のヒトまたは他の動物に、式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
骨粗鬆症および/または虚弱の治療方法であって、骨粗鬆症および/または虚弱のヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどに、有効量のエストロゲンアゴニストまたはアンタゴニストおよび式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
前述の方法のエストロゲンアゴニストまたはアンタゴニストが、タモキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェンまたはイドキシフェン、
シス−6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
シス−1−[6′−ピロロジノエトキシ−3′−ピリジル]−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン;
1−(4′−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4″−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
シス−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;または
1−(4′−ピロリジノールエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンである好ましい方法;
ヒト以外の動物の成長を促進させ且つその屠体品質を向上させる方法であって、その動物に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
ヒト以外の動物の飼育効率を増大させる方法であって、その動物に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
雌哺乳動物の乳汁生産を増加させる方法であって、その雌哺乳動物に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
小豚頭数を増加させ、雌豚の妊娠率を増加させ、小豚の生存率を増加させ、小豚の体重を増加させまたは小豚の筋線維寸法を増加させる方法であって、雌豚または小豚に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
筋量を増加させる方法であって、このような治療を必要としているヒト、またはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ヒツジおよび魚などの他の動物に、一定量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
成長ホルモンを欠損した子供の成長を促進させる方法であって、成長ホルモンを欠損した子供に、式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
うっ血性心不全、肥満症、または老化に関係した虚弱の治療または予防の方法であって、それらを必要としているヒトまたは他の動物に、有効量の機能性ソマトスタチンアンタゴニストおよび式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
前述の方法の機能性ソマトスタチンアンタゴニストがα−2アドレナリン作用性アゴニストであり、他の動物が、イヌ、ネコまたはウマなどである好ましい方法;
前述の方法のα−2アドレナリン作用性アゴニストが、クロニジン、キシラジンまたはメデトミジンである好ましい方法;
哺乳動物のインスリン抵抗性を治療する方法であって、その哺乳動物に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む上記方法;
前述の方法のインスリン抵抗性に関係した状態が、I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、グルコース寛容減損またはインスリン抵抗性症候群である場合の;またはインスリン抵抗性に関係した状態が、肥満症または老齢に関係している場合の好ましい方法;
ヒトまたは他の動物、特に、イヌ、ネコおよびウマなどの成長ホルモンの内因的生産または放出を増加させる方法であって、有効量の式Iの化合物、およびGHRP−6、ヘキサレリン、GHRP−1、成長ホルモン放出因子(GRF)、IGF−1、IGF−2およびB−HT920から成る群より選択される成長ホルモン分泌促進薬またはその類似物を投与すること含む上記方法;
骨粗鬆症および/または虚弱を治療するまたは予防するのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、一定量のビスホスホン酸塩化合物、および一定量の式Iの化合物を含む上記医薬組成物;
骨粗鬆症および/または虚弱を治療するまたは予防するのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、一定量のエストロゲンすなわち Premarin(登録商標)、一定量の式Iの化合物、および場合により、一定量のプロゲステロンを含む上記医薬組成物;
骨粗鬆症および/または虚弱を治療するのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、一定量のカルシトニン、および一定量の式Iの化合物を含む上記医薬組成物;
うっ血性心不全、肥満症、または老化に関係した虚弱を治療・予防するのに有用な医薬組成物であって、薬学的に許容しうる担体、一定量のα−2アドレナリン作用性アゴニスト、および一定量の式Iの化合物を含む上記医薬組成物;
前述の組成物のα−2アドレナリン作用性アゴニストが、クロニジン、キシラジンまたはメデトミジンである好ましい医薬組成物;および
内因性成長ホルモンのレベルを増加させる方法であって、それらを必要としているヒトまたは他の動物に、有効量の機能性ソマトスタチンアンタゴニストおよび式Iの化合物を投与することを含む上記方法
を提供する。
EA群と称されるE群化合物の中で好ましいもう一つの群の化合物は、
ZがC=Oであり;Qが共有結合であり;
YがCR9R10であり、
但し、Yの定義中のR9が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、および1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C2)アルキルから成る群より選択され;そしてYの定義中のR10が、水素、フルオロ、および1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C2)アルキルから成る群より選択され、但し、R9がヒドロキシである場合、R10はフルオロでありえないという条件付きであり;そして
XがCHR9であり、
但し、Xの定義中のR9が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、および1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C2)アルキルから成る群より選択される化合物またはその立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択される化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
XがCH2であり;
YがCR9R10であり、
但し、Yの定義中のR9およびR10が、独立して、水素、フルオロ、および1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C2)アルキルから成る群より選択される化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
2−アミノ−N−[2−(8a−ベンジル−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドまたは
2−アミノ−N−[1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−(6−オキソ−8a−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−2−メチルプロピオンアミドの8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマーまたは8a(S),1(R)ジアステレオマーである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
2−アミノ−N−{1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−[3−オキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−エチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−{1−ベンジルオキシメチル−2−[8a−(2,4−ジフルオロベンジル)−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−[1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−8a−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−エチル]−2−メチルプロピオンアミド;または
2−アミノ−N−[1−ベンジルオキシメチル−2−(2−エチル−3−オキソ−8a−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマーまたは8a(S),1(R)ジアステレオマーである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルであって、1〜3個のF、1〜3個のClで置換されていてよく;
R2がメチルまたはエチルであって、但し、エチル基が1〜3個のFで置換されていてよく;そして
R3がフェニル−(CH2)3−であって、但し、フェニルが1〜3個のF、1〜3個のClまたは1〜2個のCF3で置換されていてよい化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
R1が−(CH2)−A1であり、但し、A1が2−ピリジルであって、1〜2個のClで置換されていてよく;そして
R2がメチルまたは−CH2CF3である化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
Aが−C(O)−NR2−CH2−であり;
R1が、−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素または−(C1−C3)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C5)シクロアルキルであり、但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;そして
R1Aが水素である化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−シクロプロピル−3−オキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド;または
2−アミノ−N−[1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S),7a(R,S)ジアステレオマー混合物、3a(R),7a(R)ジアステレオマー、3a(S),7a(S)ジアステレオマー、3a(R),7a(S)ジアステレオマー、または3a(S),7a(R)ジアステレオマーである化合物またはこのような化合物のプロドラッグ、またはこのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
dは、0、1または2であり;
eは、1または2であり;
Aは二価の基であって、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−O−C(O)−、
−C(R9R10)−O−C(R9R10)−、
−NR2−C(O)−C(R9R10)−、
−O−C(O)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−C(O)−O−、
−C(O)−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(O)−O−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−S(O)2−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−O−C(O)−、
−NR2−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−NR2−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−O−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−O−、
−C(R9 R 10)−O−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−NR2−、
−NR2−C(O)−O−C(R9R10)−、
−NR2−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−NR2−S(O)2−NR2−C(R9R10)−、
−O−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−NR12−C(R9R10)−、
−NR12−C(R9R10)−、
−NR12−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(O)−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR12−、
−C(R9R10)−NR12−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−S(O)2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−NR2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−O−、
−C(R9R10)−S(O)2−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−、
−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−O−、
−C(R9R10)−C(O)−C(R9R10)−、
−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−および
−C(R9R10)−NR2−S(O)2−NR2−
から成る群より選択される基であり、但し、上記の基の左手側はC″に連結し、上記の基の右手側はC′に連結していて;
Qは、共有結合またはCH2であり;
Wは、CHまたはNであり;
Xは、CR9aR10a、C=CH2またはC=Oであり;
Yは、CR9R10、OまたはNR2であり;
Zは、C=O、C=SまたはS(O)2であり;
R1は、水素、−CN、
−(CH2)qN(X6)C(O)X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qC(O)OX6、
−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、
−(CH2)qOX6、
−(CH2)qOC(O)X6、
−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)X6、
−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、
−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、
−(CH2)qS(O)mX6、
−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、
−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、
−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、
−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1または
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり;
但し、R1の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、または1個、2個若しくは3個のフルオロ基で置換されていてよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−または−OC(O)−であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
tは、0、1、2または3であり;
R1の定義中のこの(CH2)q基および(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、1個、2個若しくは3個のフルオロ基、または1個若しくは2個の(C1−C4)アルキル基で置換されていてよく;
R1Aは、水素、F、Cl、Br、I、(C1−C6)アルキル、フェニル(C1−C3)アルキル、ピリジル(C1−C3)アルキル、チアゾリル(C1−C3)アルキルおよびチエニル(C1−C3)アルキルから成る群より選択され、但し、R1Aは、ヘテロ原子がC″に隣接している場合、F、Cl、BrまたはIではないという条件付きであり;
R2は、水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1またはA1であり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN、または1個、2個若しくは3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよく;
R3は、A1、(C1−C10)アルキル、−(C1−C6)アルキル−A1、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C0−C5)アルキル−A1および−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルから成る群より選択され;
但し、R3の定義中のアルキル基は、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1個、2個、3個、4個若しくは5個の独立して選択されるハロ基、または1個、2個若しくは3個の独立して選択される−OX3基で置換されていてよく;
X1は、O、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−または−C≡C−であり;
R4は、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、またはR4は、R3およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(C5−C7)シクロアルキル;(C5−C7)シクロアルケニル;酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和若しくは完全飽和の4〜8員環を形成するかまたは、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5員または6員環に縮合した部分飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系であり;
X4は、水素または(C1−C6)アルキルであり、またはX4は、R4と、X4が結合している窒素原子およびR4が結合している炭素原子と一緒になって、5〜7員環を形成し;
R6は結合であるかまたは
但し、aおよびbは、それぞれ独立して、0、1、2または3であり;
X5およびX5aは、それぞれ独立して、水素、CF3、A1および置換されていてよい(C1−C6)アルキルから成る群より選択され;
X5およびX5aの定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、A1、OX2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX2、(C3−C7)シクロアルキル、−N(X2)(X2)および−C(O)N(X2)(X2)から成る群より選択される置換基で置換されていてよく;または
X5またはX5aを有する炭素は、R7およびR8を有する窒素原子と一緒に1個または2個のアルキレン橋を形成し、ここにおいて、アルキレン橋はそれぞれ、1〜5個の炭素原子を含有し、但し、1個のアルキレン橋が形成される場合、X5またはX5aの一方だけが炭素原子上にあり、R7またはR8の一方だけが窒素原子上にあるという条件付きであり、更に、2個のアルキレン橋が形成される場合、X5およびX5aは炭素原子上にありえないし、R7およびR8は窒素原子上にありえないという条件付きであり;または
X5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の3〜7員環、または酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全飽和の4〜8員環を形成し;または
X5は、X5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員または6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系を形成し;
Z1は、結合、OまたはN−X2であり、但し、aおよびbが両方とも0である場合、Z1はN−X2またはOではないという条件付きであり;
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
但し、R7およびR8の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、A1、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の−O−C(O)(C1−C10)アルキル基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;または
R7およびR8は、一緒になって、−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ;
但し、Lは、C(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)であり;
R9、R9a、R10およびR10aは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、1〜5個のハロ基で置換されていてよい(C1−C4)アルコキシまたは(C1−C5)アルキルであり、但し、R9、R9a、R10またはR10aの少なくとも一つが存在して、(C1−C4)アルコキシであるという条件付きであり;
R11は、(C1−C5)アルキル;およびフェニルであって、(C1−C5)アルキル、ハロおよび(C1−C5)アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいものから成る群より選択され;
R12は、(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイルおよび(C1−C5)アルキルから成る群より選択され、但し、そのアルキル部分は、1〜5個のハロ基で独立して置換されていてよく;
それぞれの場合のA1は、独立して、(C5−C7)シクロアルケニル;フェニル;酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の4〜8員環;および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員または6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系から成る群より選択され;
それぞれの場合のA1は、独立して、一方のまたはA1が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大3個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−NX6S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より選択され、但し、A1がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、1個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり;
但し、X11は、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
X11について定義された置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;
X12は、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、X12が水素でない場合、基X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり;または
X11およびX12は、一緒になって、−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成し;
L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)mまたはN(X2)であり;
それぞれの場合のrは、独立して、1、2または3であり;
それぞれの場合のX2は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキルまたは置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルであり、但し、X2の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロ基、または1〜3個のOX3基で独立して置換されていてよく;
それぞれの場合のX3は、独立して、水素または(C1−C6)アルキルであり;
それぞれの場合のX6は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)ハロゲン化アルキル、置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、X6の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボン酸(C1−C4)アルキルエステルまたは1H−テトラゾール−5−イルで独立して一または二置換されていてよく;または
1個の原子上に2個のX6基があり、両方のX6が独立して(C1−C6)アルキルである場合、それら2個の(C1−C6)アルキルは、結合していてよいし、それら2個のX6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはNX7を環メンバーとして有していてよい4〜9員環を形成していてよく;
X7は、水素、またはヒドロキシで置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
それぞれの場合のmは、独立して、0、1または2であり;
但し、X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6またはS(O)2X12の形でC(O)またはS(O)2に結合した場合、水素ではありえないという条件付きであり;そして
R6が結合である場合、LはN(X2)であり、−(CH2)r−L−(CH2)r−の定義中のrはそれぞれ、独立して、2または3である)
を有する化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を提供する。
HETが、
R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシまたは1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
qが1または2であり;
tが1または2であり;
R3が、フェニル−CH2−O−CH2−、フェニル−CH2−S−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、チエニル−CH2−O−CH2−、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、置換基R3を有する炭素原子は、(R)−立体配置を有し;
R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択され;
R4が水素であり;
R6が
R7およびR8がそれぞれ水素であり;
X4が水素である化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
ZがC=Oであり;Qが共有結合であり;
YがCR9R10であり、
但し、Yの定義中のR9が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C2)アルコキシおよび(C1−C2)アルキルから成る群より選択され;そしてYの定義中のR10が、水素、フルオロ、および1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C2)アルキルから成る群より選択され、但し、R9がヒドロキシまたは(C1−C2)アルコキシである場合、R10はフルオロでありえないという条件付きであり;そして
XがCHR9aであり、
但し、Xの定義中のR9が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C2)アルコキシおよび(C1−C2)アルキルから成る群より選択され;
R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択される化合物またはそれらの立体異性体混合物、それらのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、またはこのような化合物、それらの混合物または異性体のプロドラッグ、またはこのような化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を含む。
−(CH2)qN(X6)C(O)X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qC(O)OX6、
−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、
−(CH2)qOX6、
−(CH2)qOC(O)X6、
−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)X6、
−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、
−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、
−(CH2)qS(O)mX6、
−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、
−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、
−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、
−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1または
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり;
但し、R1の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、または1個、2個若しくは3個のフルオロ基で置換されていてよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−または−OC(O)−であり;
それぞれの場合のmは、0,1または2であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
tは、0、1、2または3であり;
R1の定義中のこの(CH2)q基および(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、1個、2個若しくは3個のフルオロ基、または1個若しくは2個の(C1−C4)アルキル基で置換されていてよく;
それぞれの場合のA1は、独立して、(C5−C7)シクロアルケニル;フェニル;酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の4〜8員環;および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員または6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系から成る群より選択され;
それぞれの場合のA1は、独立して、一方のまたはA1が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大3個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−NX6S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より選択され、但し、A1がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、1個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり;
但し、X11は、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
X11について定義された置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;
X12は、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、X12が水素でない場合、基X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり;または
X11およびX12は、一緒になって、−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成し;
L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)mまたはN(X2)であり;
それぞれの場合のX6は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)ハロゲン化アルキル、置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、X6の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボン酸(C1−C4)アルキルエステルまたは1H−テトラゾール−5−イルで独立して一または二置換されていてよく;または
1個の原子上に2個のX6基があり、両方のX6が独立して(C1−C6)アルキルである場合、それら2個の(C1−C6)アルキルは、結合していてよいし、それら2個のX6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはNX7を環メンバーとして有していてよい4〜9員環を形成していてよく;そして
R2は、水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1またはA1であり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN、または1個、2個若しくは3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよい)
を有する化合物を提供する。
XB群と称されるXA群の化合物の中で好ましい群の化合物は、A1が2−ピリジルである化合物を含む。
8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3−ジオンとD−酒石酸とを、反応不活性溶媒中において0℃〜ほぼ室温で約5分間〜約48時間反応させることを含む上記方法を提供する。
(a)8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3−ジオンとD−酒石酸とを反応不活性溶媒中で反応させて、1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボン酸t−ブチルエステルを形成し、
(b)この1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボン酸t−ブチルエステルと、3−ベンジルオキシ−2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−プロピオン酸とを、第三アミンおよび1−プロパンホスホン酸環状無水物の存在下の反応不活性溶媒中で反応させて、(1−(1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソエチルカルバモイル)−1−メチルエチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルを形成し、そして
(c)この(1−(1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソエチルカルバモイル)−1−メチルエチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルと濃塩酸とを反応不活性溶媒中で反応させて、2−アミノ−N−(1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩を形成することを含む上記方法を提供する。
概して、式Iの化合物は、化学技術分野において知られている方法によって製造することができる。式I化合物のいくつかの製造方法を本発明のもう一つの特徴として提供し、次の反応スキームによって詳しく説明する。
アルキル基とは、二重結合または三重結合を含有していてよい直鎖かまたは分岐状鎖立体配置で表示長さのアルキル基を含む意味である。このようなアルキル基を代表するものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニル等である。
上に規定されたアルコキシ基とは、二重結合または三重結合を含有していてよい直鎖かまたは分岐状鎖立体配置で表示長さのアルコキシ基を含む意味である。このようなアルコキシ基を代表するものは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、2−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシ等である。
“ハロゲン化アルキル”という用語は、上に定義の1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された上に定義のアルキル基を含む意味である。
“アリール”という用語は、フェニルおよびナフチル、および窒素、硫黄または酸素の1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族5員および6員環または1〜4個のヘテロ原子を含む縮合した5員および/または6員の二環式環を含む意味である。このような複素環式芳香環を代表するものは、ピリジン、チオフェン(チエニルとしても知られる)、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、N−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、N−ホルミルインドール、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピリミジンおよびチアジアゾールである。
本発明の化合物はいずれも、構造式Iにおいて星印で示される少なくとも1個の不斉中心を有する。追加の不斉中心は、分子上の種々の置換基の性状によって分子上に存在しうる。このような不斉中心はそれぞれ、2種類の光学異性体を生じるであろうが、このような光学異性体はいずれも、分離された、純粋なまたは部分精製された光学異性体、それらのラセミ体混合物またはジアステレオマー混合物として本発明の範囲内に包含されるものである。星印で示された不斉中心の場合、より活性な、したがってより好ましい異性体の絶対立体化学は式IAで示されることが判っている。この好ましい絶対配置は、式Iにも当てはまる。
シス−6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
シス−1−[6′−ピロロジノエトキシ−3′−ピリジル]−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン;
1−(4′−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4″−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
シス−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;および
1−(4′−ピロリジノエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
である。
用いられる抗吸収薬の量は、骨量減少阻害薬としてのその活性によって決定される。この活性は、上で論評されたものなどのプロトコールを用いる骨量減少の阻害における個々の化合物の薬動学およびその最小最大有効量によって決定される。
特に、ラロキシフェンの有効量は、0.1〜100mg/kg/日、好ましくは、0.1〜10mg/kg/日の範囲である。
特に、
シス−6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;
シス−1−[6′−ピロロジノエトキシ−3′−ピリジル]−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン;
1−(4′−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4″−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
シス−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール;または
1−(4′−ピロリジノエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
の有効量は、0.0001〜100mg/kg/日、好ましくは、0.001〜10mg/kg/日の範囲である。
培養されたラット下垂体細胞からのGH分泌を刺激する能力を有する化合物を、次のプロトコルを用いて同定する。この試験は、用量レベルを決定する標準に対する比較にも有用である。細胞は、6週令雄 Wistar ラットの下垂体から単離する。断頭後、下垂体前葉を、カルシウムまたはマグネシウム不含の冷滅菌ハンクス緩衝塩類溶液(HBSS)中に取出す。組織を細かく切り刻んだ後、HBSS中10U/mLの細菌プロテアーゼ(EC3.4.24.4,Sigma P−6141,セント・ルイス,ミズーリ州)を用いる機械的に助けられた2サイクルの酵素分散に供する。その組織−酵素混合物を、5%CO2雰囲気中、37℃の回転フラスコ中において30rpmで約30分間撹拌し、約15分後および約30分後に10mLピペットを用いて手動研和する。この混合物を200×gで約5分間遠心分離する。ウマ血清(35%最終濃度)をその上澄みに加え、過剰のプロテアーゼを中和する。そのペレットを新鮮なプロテアーゼ(10U/mL)中に再懸濁させ、前の条件下で更に約30分間撹拌し、最後に、23ゲージ針によって手動研和する。再度、ウマ血清(35%最終濃度)を加えた後、両方の消化物からの細胞を一緒にし、ペレット化し(200×g約15分間)、培地(4.5g/Lグルコース、10%ウマ血清、2.5%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、100U/mLナイスタチンおよび50mg/mL硫酸ゲンタマイシンを補足したダルベッコ修飾イーグル培地(D−MEM),Gibco,グランドアイランド,ニューヨーク)中に再懸濁させ、計数する。細胞を48ウェル CostarTM(ケンブリッジ,マサチューセッツ州)皿中に細胞6.0〜6.5×104個/cm2でプレーティングし、培地中で3〜4日間培養する。
ラット成長ホルモン濃度は、ラット成長ホルモン基準標品(NIDDK−rGH−RP−2)および Dr.A.Parlow から入手したサルで生じたラット成長ホルモン抗血清(NIDDK−抗rGH−S−5)を用いる二重抗体ラジオイムノアッセイによって測定した。更に別のラット成長ホルモン(1.5U/mg,#G2414,Scripps Labs,サン・ディエゴ,CA)を、トレーサーとして用いるためにクロラミンT法によって約30μCi/μgの比活性までヨウ素化する。ヤギ抗血清をサルIgG(ICN/Cappel,オーローラ,OH)およびポリエチレングリコール,MW10,000〜20,000に4.3%の最終濃度まで加えることによって免疫複合体を得、回収は遠心分離によって行なう。この検定は、基底レベルを越える0.08〜2.5μg/試験管のラット成長ホルモンの使用範囲を有する。
21日令雌 Sprague-Dawley ラット(Charles River Laboratory,ウィルミントン,MA)を、化合物試験の前に、局所実験動物飼育条件(24℃,明12時間暗12時間周期)に約1週間順応させる。全ラットを、水およびペレット状の市販飼料(Agway Country Food,シラキュース,NY)に自由に近づけさせる。実験は、the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals にしたがって行なう。
投薬当日に、試験化合物を適当な用量で秤量し、水中に溶解させる。それぞれの投与計画について2〜4匹のイヌに強制飼養によって0.5〜3mL/kgの容量で投薬を行なう。血液試料(5mL)は、ヘパリンリチウムが入っている5mLヴァキュテーナー(vacutainers)を用い、直接静脈穿刺によって頸静脈から、投与前、および投与後0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6、8および24時間に採取する。調製された血漿は、分析するまで−20℃で貯蔵する。
イヌ成長ホルモン濃度は、イヌ成長ホルモン(ヨウ素化および基準標品のための抗原AFP−1983B)および Dr.A.Parlow(Harbor-UCLA Medical Center,トレンス,CA)から入手したサルで生じたイヌ成長ホルモン抗血清(AFP−21452578)を用いる標準ラジオイムノアッセイプロトコルによって測定する。トレーサーは、イヌ成長ホルモンを20〜40μCi/μgの比活性までクロラミンTヨウ素化することによって製造する。ヤギ抗血清をサルIgG(ICN/Cappel,オーローラ,OH)およびポリエチレングリコール,MW10,000〜20,000に4.3%の最終濃度まで加えることによって免疫複合体を得、回収は遠心分離によって行なう。この検定は、イヌGH0.08〜2.5μg/試験管の使用範囲を有する。
イヌに、試験化合物を7日間か14日間毎日与える。それぞれの投薬日に、試験化合物を適当な用量で秤量し、水中に溶解させる。それぞれの投与計画について5匹のイヌに強制飼養によって0.5〜3ml/kgの容量で投薬を行なう。血液試料は0、3、7、10および14日目に採取する。血液試料(5ml)は、ヘパリンリチウムが入っている5mLヴァキュテーナーを用い、頸静脈の直接静脈穿刺によって、投与前、および0、7および14日目の投与後0.17、0.33、0.5、0.754、1、2、3、6、8、12および24時間に得る。更に、3日目および10日目の投与前および8時間に採血する。調製された血漿は、分析するまで−20℃で貯蔵する。
この実験は、エストロゲン欠損およびエストロゲン過多の雌ラットにおけるGHRP模擬体での長期処置の、体重、体組成、およびグルコース、インスリン、乳酸および脂質の非絶食血漿濃度への作用を評価する。GH放出薬の静脈内投与への血清GHレベルの急性応答性は、投薬最終日に評価した。体重は、処置期間中、週に1回監視し;更に、体組成、およびグルコース、インスリン、乳酸、コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルは、処置の最後に評価した。
鼻腔または舌下投与用の組成物も、当該技術分野において周知の標準的な賦形剤と一緒に製造される。
BOC t−ブチルオキシカルボニル
Bz ベンジル
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
CBZ ベンジルオキシカルボニル
CDI N,N′−カルボニルジイミダゾール
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEC 1,2−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
Hex ヘキサン
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
KHMDS ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム
LHMDS ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム
MHz メガヘルツ
MS 質量スペクトル
NaHMDS ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム
NMR 核磁気共鳴
PPAA 1−プロパンホスホン酸環状無水物
PTH 副甲状腺ホルモン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TRH 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
スキーム11
スキーム12
スキーム13
スキーム14
スキーム15
スキーム16
スキーム17
スキーム18
スキーム19
スキーム20
スキーム21
スキーム22
スキーム23
スキーム24
スキーム25
スキーム26
スキーム27
スキーム28
スキーム29
スキーム30
スキーム31
スキーム32
スキーム33
スキーム34
スキーム35
スキーム36
スキーム37
スキーム38
スキーム39
スキーム40
スキーム41
スキーム42
スキーム43
スキーム44
スキーム45
スキーム46
スキーム47
スキーム48
スキーム49
スキーム50
スキーム51
スキーム52
スキーム53
スキーム54
スキーム55
スキーム56
スキーム57
スキーム58
スキーム59
スキーム60
スキーム61
スキーム62
スキーム63
カラムクロマトグラフィーにはシリカゲルを用いた。融点は、Buchi 510装置で得たが、未補正である。プロトンおよび炭素NMRスペクトルは、Varian XL−300、UNITYPlus−400、Bruker AC−300または Bruker AC−250で25℃において記録した。化学シフトは、トリメチルシランからのppmダウンフィールドで表わされる。粒子ビーム質量スペクトル(PBMS)は、Hewlett-Packard 5989Aスペクトロメーターで、化学イオン化源としてアンモニアを用いて得た。プロトン化親イオンは(M+1)+として報告される。初期試料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APcI MS)は、Fisons(現在は、Micromass Inc. と称される)による Platform II 装置で得た。それらを+APcI(塩基性法)かまたは−APcI(酸性法)によって実験する。移動相は、50:50のH2O:アセトニトリルである。プロトン化親(+APcI)かまたは脱プロトン化親イオン(−APcI)を観察する((M+1)+または(M−1)-として報告される)。初期試料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。サーモスプレー質量スペクトル(TSMS)は、Fisions による Trio−1000スペクトロメーターで、1/4の水/メタノール中0.1M酢酸アンモニウムを用いて得た。プロトン化親イオンは(M+1)+として報告される。初期試料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。TLC分析は、UV、ヨウ素によってまたは15%エタノール性ホスホモリブデン酸若しくは硫酸セリウム/モリブデン酸アンモニウムで染色し且つ熱板上で加熱することによって可視化された(1種類または複数の指定された溶媒で溶離後)E.Merck Kieselgel 60 F254シリカプレートを用いて行なった。“濃縮される”および“共蒸発する”という用語は、40℃未満の浴温度のロータリーエバポレーター上のアスピレーター吸引水圧での溶媒の除去を意味する。
一般的な手順A(DECを用いるペプチドカップリング)。ジクロロメタン中の第一アミン(約1.0当量)の0.2〜0.5M溶液(または第一アミン塩酸塩および約1.0〜1.3当量のトリエチルアミン)を、逐次的に、約1.0〜1.2当量のカルボン酸カップリングパートナー、約1.5〜1.8当量の1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)および約1.0〜1.2当量の1,2−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩(DEC)で処理し、その混合物を氷浴中で約18〜48時間撹拌した(氷浴は暖まるので、その反応混合物は、典型的に、約0〜20℃で約4〜6時間および約20〜25℃で残りの時間保持された)。その混合物を酢酸エチルまたは他の指定された溶媒で希釈し、得られた混合物を1N NaOHまたは飽和重炭酸ナトリウムで1〜2回洗浄し(時々、水性相を酢酸エチルで逆洗浄する)、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を生じ、これを指定されたように精製した。カルボン酸成分は、第一アミンまたはその塩酸塩にカップリングさせる場合のジシクロヘキシルアミン塩として用いられると考えられるが、この場合、トリエチルアミンは用いられなかった。
2−アミノ−N−[2−(8a(S)−ベンジル−3−オキソテトラヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル)−1(R)−(3,5−ジクロロベンジルオキシメチル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
Bigge ら(Tetrahedron Let. 1989,30,5193)によって記載のように製造されたピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル4−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(20.0g,53ミリモル)のテトラヒドロフラン(500mL)中撹拌溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を加えた。その反応を約−78℃まで冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(80mL)中1M溶液を加えた。その反応を約−78℃で約1時間撹拌した後、臭化ベンジル(9.4mL,79ミリモル)を加えた。その反応を約−78℃で更に約30分間撹拌した後、室温まで加温し、一晩中撹拌した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で2回、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物31gを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって10〜20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目1−Aの標題化合物が得られた(20.33g,82%)。
+APcI MS(M−55)+413,(M−99)+369;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.37(芳香族,m,5H),7.22(芳香族,m,3H),7.00(芳香族,m,2H),1.41(BOC,d,9H)。
項目1−Aの標題化合物(18.06g,38.5ミリモル)の約0℃まで冷却されたテトラヒドロフラン(180mL)中撹拌溶液に、リチウムトリエチルボロハイドライドのテトラヒドロフラン(86.8mL)中1M溶液を約10分間にわたって加えた。その反応を室温まで約1時間暖めた後、リチウムトリエチルボロハイドライドの1M溶液を更に5mL加えた。その反応を室温で約30分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷後、1N HCl溶液を加えた。次に、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明油状物20.4gを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって5%メタノール/酢酸エチルを溶離剤として用いる精製により、固体13gが得られた。その固体のエチルエーテルでの研和により、項目1−Bの標題化合物が得られた(9.50g,74%)。
+APcI MS(M−55)+277,(M−99)+233;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.30−7.23(芳香族,m,5H),4.11(−CO2CH 2−,dのd.2H),1.50(BOC,s,9H)。
項目1−Bの標題化合物(9.5g,28.6ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、項目1−Cの標題化合物を生じた(7.90g,約100%)。
+APcI MS(M+1)+233;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.32−7.23(芳香族,m,5H),4.22(−CO2CH 2−,dのd.2H)。
N−ヒドロキシスクシンイミド(112g,0.973モル)、N−t−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン(197g,0.969モル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(186g,0.970モル)の無水ジクロロメタン(1.4L)中撹拌溶液を、窒素雰囲気下において室温で約18時間撹拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次にブラインでそれぞれ3回ずつ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目1−Dの標題化合物を白色固体として生じた(256g,88%)。
PBMS(M+18)+318;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:4.91(NH,br s,1H),2.84(−CO(CH 2)2CO−,s,4H),1.67(Me,s,6H),1.48(BOC,s,9H)。
N−t−ブトキシカルボニル−D−セリン(10.0g,48.7モル)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中撹拌溶液に、約0℃で、水素化ナトリウム(4.0g,鉱油中60%分散液,99.84ミリモル)を少量ずつ加えた。その混合物を約30分間撹拌後、1,3−ジクロロ−5−クロロメチルベンゼン(9.5mL,48.7ミリモル)のエチルエーテル(40mL)中溶液を加えた。その反応を徐々に室温まで一晩中暖めた。次に、その反応を1N NaOHで急冷し、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。次に、合わせた有機層を水で3回、1N HClで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。次に、元の塩基性水性層を1N HClで約pH4まで酸性にし、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。これら三つの有機層を一緒にし、水およびブラインでそれぞれ3回ずつ洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を更に620g生じた。両方の生成物画分を一緒にし、シリカゲルクロマトグラフィーによって5%メタノール/クロロホルムを溶離剤として用いて精製し、項目1−Eの標題化合物を生じた(12.39g,70%)。
−APcI MS(M−1)-363,(M−3)-361;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.13(芳香族,s,3H),5.42(NH,d,1H),4.50(CHCO2H,m,1H),4.45(PhCH2O,s,2H),3.82(CH2OBz,dのd.2H),1.43(BOC,s,9H)。
項目1−Eの標題化合物(12.39g,34.02ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、項目1−Fの標題化合物を生じた(9.52g,93%)。
−APcI MS(M−1)-263;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.35(芳香族,m,3H),4.59(PhCH 2O,s,2H),4.17(CHCO2H,m,1H),3.93(CH 2OBz,m,2H)。
項目1−Fの標題化合物(9.52g,31.67ミリモル)、項目1−Dの標題化合物(9.5g,31.67ミリモル)およびトリエチルアミン(13.24mL,95.01ミリモル)のジオキサン/水(100mL/25mL)中撹拌溶液を、約50℃まで約3日間加熱した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮し、1N HClで希釈した後、水性10%HClで、その混合物がpH2になるまで3回抽出した。有機層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目1−Gの標題化合物を生じた。
−APcI MS(M−1)-448,(M−2)-447;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.15(芳香族,s,3H),5.12(NH,br s,1H),4.64(CHCO2H,m,1H),4.45(PhCH 2O,s,2H),3.70(CH 2OBz,dのd.2H),1.49(Me,s,3H),1.48(Me,s,3H),1.38(BOC,s,9H)。
一般的な手順Aにより、項目1−Cの標題化合物(0.15g,0.56ミリモル)を、項目1−Gの標題化合物(0.25g,0.56ミリモル)にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってエタノール/酢酸エチル/ヘキサン(1:50:40)を溶離剤として用いて精製して、項目1−Hの標題化合物であるより小さい極性の異性体を生じた(153mg,41%)。
+APcI MS(M)+663,(M+2)+665,(M−98)+565,(M−100)+563;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.23−7.10(芳香族,m,8H),4.41(PhCH 2O,AB.2H),1.42(Me,s,3H),1.38(Me,s,3H),1.29(BOC,s,9H)。
項目1−Hの標題化合物(153mg,0.230ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、この実施例1の標題化合物を生じた(128mg,93%)。
+APcI MS(M)+563,(M+2)+565;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.30−7.24(芳香族,m,8H),4.54(PhCH 2O,s,2H),1.58(Me,s,3H),1.57(Me,s,3H)。
2−アミノ−N−[2−(8a(S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目1−Aの標題化合物(2.80g,5.98ミリモル)を、一般的な手順Fで記載の方法によって脱保護して、項目2−Aの標題化合物を白色泡状物として生じた(1.89g,95%)。
+APcI MS(M+1)+335,(M−55)+279,(M−99)+235;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.28−7.18(芳香族,m,5H),3.66(Me,s,3H),1.40(BOC,s,9H)。
項目2−Aの標題化合物(1.22g,3.65ミリモル)およびジイソプロピルアミン(0.63mL,3.65ミリモル)のアセトニトリル(18mL)中溶液に、臭化ベンジル(0.45mL,3.83ミリモル)を加え、その反応を室温で一晩中撹拌した。次に、その反応を加熱して約5時間還流させた。次に、その溶媒を真空中で除去し、その残留物にエーテルを加えた。固体沈澱を濾過によって除去し、その濾液を真空中で濃縮して、項目2−Bの標題化合物を無色油状物として生じた(0.87g,56%)。
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.32−7.13(芳香族,m,10H),3.65(Me,s,3H),1.37(BOC,s,9H)。
項目2−Bの標題化合物(0.87g,2.05ミリモル)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、リチウムトリエチルボロハイドライドのテトラヒドロフラン(4.1mL)中1M溶液を加え、直ちに発泡が認められた。その反応を約30分間撹拌後、リチウムトリエチルボロハイドライドの1M溶液を更に0.5mL加えた。次に、その反応を1N HCl溶液(0.5mL)で急冷した。その混合物を約5分間撹拌後、1N NaOHで塩基性にした。その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目2−Cの標題化合物を透明油状物として生じた(0.80g,99%)。
+APcI MS(M+1)+397,(M−55)+341,(M−99)+297;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:7.31−7.25(芳香族,m,10H),1.50(BOC,s,9H)。
DMSO(0.312mL,4.44ミリモル)の約−78℃まで冷却されたジクロロメタン(10mL)中撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.193mL,2.22ミリモル)を、続いて項目2−Cの標題化合物(0.80g,2.0ミリモル)のジクロロメタン(3mL)中溶液を徐々に加えた。次に、その反応を約−30℃まで暖め、約30分間撹拌した。その反応を約−78℃まで再冷却し、トリエチルアミン(1.40mL,10.1ミリモル)を徐々に加えた。その反応を約−78℃で約5分間撹拌後、室温まで暖めた。その反応を水で急冷し、その混合物をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目2−Dの標題化合物を透明油状物として生じた(777mg,97%)。
+APcI MS(M)+394,(M−56)+338,(M−100)+294;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:9.72(アルデヒド,s,1H),7.30−7.22(芳香族,m,10H),1.40(BOC,s,9H)。
項目2−Dの標題化合物(0.34g,0.86ミリモル)の約0℃まで冷却されたメタノール(4mL)中撹拌溶液に、メチルアラニン塩酸塩(0.29g,4.3ミリモル)を、続いて酢酸ナトリウム(0.707g,8.63ミリモル)、3Åモレキュラーシーブ(0.34g)およびナトリウムシアノボロハイドライド(0.064g,1.03ミリモル)を徐々に加えた。その反応を室温まで暖め、一晩中撹拌した。次に、その混合物を、Celitea床を介して濾過した。その Celiteaをメタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、その混合物を1N NaOHで2回、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して透明油状物340mgを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって4%メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として用いる精製により、項目2−Eの標題化合物が透明油状物として得られた(214mg,61%)。
+APcI MS(M+1)+410,(M−55)+354,(M−99)+310;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.32−7.24(芳香族,m,10H),2.30(NMe,s,3H),1.50(BOC,s,9H)。
項目2−Eの標題化合物(0.21g,0.51ミリモル)、メタノール(15mL)および炭素上水酸化パラジウム(0.187g)を混合し、Parraシェーカーにおいて約45psiH2で約2日間水素添加した。次に、その混合物を、Celitea床を介して濾過した。その Celiteaをエタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して透明油状物180gを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって水酸化アンモニウム/メタノール/クロロホルム(0.25:5:95)を溶離剤として用いる精製は、項目2−Fの標題化合物を透明油状物として生じた(102mg,65%)。
+APcI MS(M+1)+320,(M−55)+264,(M−99)+220;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.24−7.17(芳香族,m,5H),2.42(NMe,s,3H),1.40(BOC,s,9H)。
項目2−Fの標題化合物(100mg,0.31ミリモル)および1,1′−カルボニルジイミダゾール(54mg,0.34ミリモル)のテトラヒドロフラン(3mL)中撹拌溶液を加熱して約2.5時間還流させた後、室温で一晩中放置した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物142mgを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって67%酢酸エチル/ヘキンを溶離剤として用いる精製は、項目2−Gの標題化合物を白色固体として生じた(93mg,87%)。
+APcI MS(M−55)+290,(M−99)+246;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.29−7.21(芳香族,m,5H),2.68(NMe,s,3H),1.48(BOC,s,9H)。
項目2−Gの標題化合物(89mg,0.258ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、項目2−Hの標題化合物を生じた(77mg,77%)。
+APcI MS(M+1)+246;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.28(芳香族,m,5H),4.40−2.82(m連続,10H),2.70(NMe,s,3H)。
D−O−ベンジルセリン(106g,0.532モル)および項目1−Dの標題化合物(160g,0.532モル)の水/ジオキサン(250/1000mL)中溶液に、トリエチルアミン(223mL,1.60モル)を室温で徐々に加えた。その反応を約50℃まで加熱し、窒素雰囲気下で約15時間撹拌した。次に、その溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加え、その撹拌混合物を10%HCl水溶液でpH2〜3まで酸性にした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目2−Iの標題化合物を生じた(200g,99%)。
−APcI MS(M−1)-379;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:7.69(NH,d,1H),7.32(Ph,m,5H),4.60(CHCO2H,m,1H),4.51(CH 2Ph,s,2H),3.81(CH 2OBz,m,2H),1.41(Me,s,6H),1.40(BOC,s,9H)。
一般的な手順Aにより、項目2−Hの標題化合物(39mg,0.14ミリモル)を、D−O−ベンジルセリン−N−t−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン(53mg,0.14ミリモル)にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、項目2−Jの標題化合物を生じた(23mg,27%)。
+APcI MS(M+1)+608,(M−99)+508;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.28−7.12(芳香族,m,10H),5.28(PhCH 2O,s,2H),2.65(NMe,s,3H),1.44(Me,s,3H),1.42(Me,s,3H),1.32(BOC,s,9H)。
項目2−Jの標題化合物(23mg,0.038ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、この実施例2の標題化合物を透明ガラスとして生じた(206mg,92%)。
+APcI MS(M+1)+508;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.23(芳香族,m,10H),4.52(PhCH 2O,s,2H),2.58(NMe,s,3H),1.57(Me,s,6H)。
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
Bigge ら(Tetrahedron Let. 1989,30,5193)によって記載のように製造されたピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル4−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(200g,529モル)のテトラヒドロフラン(200mL)およびDMF(1.5L)中撹拌溶液を約−78℃まで冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1.27L)中0.5M溶液を加えた。上の溶液を約1時間撹拌した後、2−ピコリルクロリドの遊離塩基を、該当する塩酸塩(217g,1.32モル)を飽和重炭酸ナトリウム溶液から塩化メチレンで抽出することによって生じた。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、速やかにDMF(100mL)中に溶解させた後、エノレート含有溶液に滴加した。その反応を約−78℃で約4時間撹拌後、室温まで徐々に加温し、一晩中撹拌した。そのトルエンおよびTHFを減圧下で除去した。残留物を水(1.5L)から酢酸エチル(3×1L)で抽出した後、合わせた抽出液を水(1.5L)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、項目3−Aの標題化合物の粗生成物240gを生じ、これを次の工程に進めた。
+APcI MS(M+H)+470,(M−tBu+H)+436;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:8.4(芳香族,m,1H),7.65−7.2(芳香族,m,7H),6.94(芳香族,m,1H),5.18(CbzNCHH,m,1H),5.05(CbzNCHH,m,1H),2.54(m,1H),1.41(Boc,s,9H)。
粗製Cbzアミン、メタノール(1L)中の項目3−Aの標題化合物(240g)、および炭素上10%パラジウム(10g,水100mL中に加えられた)を混合し、Parraシェーカーにおいて約40〜50psiの水素で約2日間水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土をエタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して脱ベンジル化アミンを生じた。上のアルキル化/還元の二つを一緒にし、シリカゲルクロマトグラフィーによって1:1の酢酸エチル/ヘキサン〜酢酸エチル〜1:9のメタノール/酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、項目3−Bの標題化合物を生じた(217g,61%)。
+APcI(M+H)+336;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:8.45(芳香族,d.1H),7.72(芳香族,t.1H),7.26−7.11(芳香族,m,2H),4.38(br s,1H),3.57(MeO,s,3H),1.41(Boc,s,9H)。
N,N′−カルボニルジイミダゾール(69g,426ミリモル)および2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(71g,527ミリモル)のジクロロメタン(500mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(76mL,544ミリモル)を約0℃で滴加した。次に、その反応を室温まで暖め、室温で約30分間撹拌した。次に、項目3−Bの標題化合物(57g,170ミリモル)のジクロロメタン(100mL)中溶液を加え、その反応を約40℃まで加熱後、約2日間撹拌した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷した後、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を水で2回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって1:9〜1:2〜1:1の酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目3−Cの標題化合物(68.3g,94%)が非晶質固体として得られた。
+APcI MS(M+H)+429;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:8.4(芳香族,d.1H),7.54(芳香族,t.1H),7.12(芳香族,t.1H),7.04(芳香族,d.1H),4.16−4.00(CF3CH 2,m,2H),3.41(PyrCH 2,Abq.2H),1.50(BOC,s,9H)。
項目3−Cの標題化合物(22.8g,53.2ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して桃色固体を生じた。その残留物を飽和水性NaHCO3から塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、項目3−Dの標題化合物を淡黄色固体として生じた(13.7g,78%)。
+APcI MS(M+H)+329;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:8.42(芳香族,ddd.1H),7.55(芳香族,td.1H),7.37−7.07(芳香族,m,2H),4.15−3.98(CF3CH 2,m,2H),3.87(NCHHCH2,m,1H),3.79(CCHHNH,d.1H),3.40(CCHHNH,d.1H),3.25(PyrCHH,d.1H),3.13(NCHHCH2,ddd.1H),3.02(NCH2CHHNH,dd.1H),(PyrCHH,d.1H),2.66(NCH2CHHNH,td.1H)。
一般的な手順Bにより、3−D(5.6g,15.4ミリモル)を、項目2−Iの標題化合物(5.84g,15.4ミリモル)にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって2:1の酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いて精製して、項目3−Eの標題化合物(34513−284−1)を無色固体として生じた(7.3g,69%)。
+APcI MS(M+H)+691;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:8.35(芳香族,m,1H),5.23−5.10(m,2H),2.60(t,1H)。
項目3−Eの標題化合物(410mg,0.59ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、無色固体を生じた(6.23g,94%)。
+APcI MS(M+H)+591;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:8.83−6.90(NHおよび芳香族,m連続,10H),5.18−2.90(脂肪族,m連続,15H),1.59(Me,s,6H);
13C NMR=100MHz(メタノール−d4)δ:172.4,148.1,143.4,130.3,129.5,129.0,127.7,74.4,69.7,64.6,58.2,52.3,47.9,46.9,40.8,40.5,39.2,36.0,24.2,24.1。
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目3−Dの標題化合物(206g,628ミリモル)の10:1のアセトン/水(4.5L)中溶液に、D−酒石酸(94.2g,628ミリモル)を加えた。数分後、無色沈澱が生成した。約2日間撹拌後、その固体を濾過によって集めた(144g,80%ee)。次に、その沈澱をアセトン(2L)中に入れ、約55℃で約15時間加熱した。その混合物を冷却し、固体を濾過によって集めた(117g,94%ee)。次に、酒石酸塩を重炭酸ナトリウム水溶液から3:1のクロロホルム/イソプロパノールで抽出して、遊離塩基3a−A(81.7g,78%ee)をオフホワイト固体として生じた。項目3a−Aの標題化合物のHPLC分析は、その物質が96%の鏡像異性体過剰率を有することを示した。+APcI MS(M+H)+329;
HPLC分析は、1050 DAD自動試料採取器および溶媒デリバリーシステムを備えた Hewlett-Packard 1050システムで行なった。データは、HP Chemstation ver A.4.02を作動するHP Vectra XM3系にインポートした。可能な場合、試料を移動相中に1mg/mlで溶解させた。Chiracel AD 4.6×250mmカラム(Chiral Technologies,730 スプリングフィールド・ドライブ,私書箱564,エクストン Pa.19341)を次の溶媒と一緒に用いた。A=ヘキサン+0.1%ジエチルアミン(v/v);C=イソプロパノール+0.1%ジエチルアミン(v/v)。均一濃度溶離は、85%Aおよび15%Cを1ml/分の流量で用いて行ない、紫外254nmで検出した。所望の鏡像異性体は11.8分に溶離したが、あまり望ましくない鏡像異性体が15.6分に溶離した。
約0℃の項目3a−Aの標題化合物(10.0g,30.5ミリモル)および項目2−Iの標題化合物(13.9g,36.6ミリモル)の酢酸エチル(200mL)中溶液に、トリエチルアミン(17mL,122ミリモル)を加えた後、1−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル(18.1mL,30.5ミリモル)中50%溶液を徐々に加え、その反応を室温まで暖めた。約15時間後、その反応を飽和水性重炭酸ナトリウムから酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した後、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってクロロホルム中0%〜1%〜5%メタノールを溶離剤として用いて精製して、項目3a−Bの標題化合物(19.5g,92%)を無色泡状物として生じた。
項目3−Eの標題化合物(17.5g,25.3ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して無色固体を生じた。その生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例3aの標題化合物を生じた(13.6g,90%)。
+APcI MS(M+H)+591;
2−アミノ−N−[2−(8a(S)−ベンジル−2−メチル−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド
項目2−Aの標題化合物(676mg,2.02ミリモル)のアセトン(3mL)中溶液に、イソシアン酸メチル(0.300mL,5.09ミリモル)を加えた。その反応を加熱して静かに還流させ、窒素雰囲気下で一晩中撹拌した。その反応をメタノール(1mL)で急冷し、その混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって50%酢酸エチル/ヘキンを溶離剤として用いる精製により、粗生成物607mgが得られ、これをエタノール(0.5mL)から再結晶させて、項目4−Aの標題化合物を生じた。
+APcI MS(M+1)+360;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:7.20(芳香族,m,3H),7.04(芳香族,m,2H),1.52(BOC,s,9H)。
項目4−Aの標題化合物(150mg,0.416ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、項目4−Bの標題化合物を生じた(113mg,92%)。
MS(APCI)260.2。
一般的な手順Aにより、項目4−Bの標題化合物(101mg,0.342ミリモル)を、項目2−Iの標題化合物(130mg,0.342ミリモル)にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、0〜10%メタノール勾配を含む塩化メチレンを溶離剤として用いて精製して、項目4−Cの標題化合物を生じた(88mg,41%)。
MS(PB)622。
項目4−Cの標題化合物(82mg,0.132ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護し、その生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例4の標題化合物を生じた(61mg,89%)。
+APcI MS(M+1)+522.3。
2−アミノ−N−[1−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
一般的な手順Fによって、ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル4−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(3.0g,7.9ミリモル)を脱保護して、項目5−Aの標題化合物を生じた(1.8g,94%)。+APcI MS(M+H)+245;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:3.73(Me,s,3H),3.43(dd,1H),2.73(t,1H),1.45(BOC,s,9H)。
予め乾燥したフラスコに、項目5−Aの標題化合物(1.0g,4.1ミリモル)、トリエチルアミン(3.99mL,28.7ミリモル)および無水ジクロロメタン(30mL)を加えた。その混合物を約0℃まで冷却した後、ホスゲンのトルエン(3.18mL,6.10ミリモル)中1.93M溶液を加え、その反応を約0℃で約30分間撹拌した。メチルアミンのメタノール(3.07mL,6.10ミリモル)中2M溶液を加え、その反応を約0℃で約30分間撹拌した後、室温まで暖め、一晩中撹拌した。その反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷した後、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、0.85gのt−BOC保護アミン生成物を生じた。上のt−BOC保護アミン生成物を、一般的な手順Dで記載の方法によって脱保護して、項目5−Bの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として生じた。
+APcI MS(M+H)+170;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:4.45(dd,1H),4.36(dd,1H),3.07(Me,s,3H)。
一般的な手順Bにより、項目5−Bの標題化合物(50mg,0.18ミリモル)を、項目2−Iの標題化合物(60mg,0.16ミリモル)にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによってクロロホルム〜3%メタノール/クロロホルムを溶離剤として用いて精製して、項目5−Cの標題化合物(46mg,42%)を無色泡状物として生じた。
+APcI MS(M+H)+532;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.37−7.20(芳香族,m,5H),7.02(CHNH,d.1H),3.00(Me,s,1H),2.96(Me,s,2H)。
項目5−Cの標題化合物(46mg,0.090ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護し、その生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例5の標題化合物を生じた(33mg,82%)。
+APcI MS(M+1)+432;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:8.70−8.60(NH,br m,1H),2.99(Me,s,1H),2.97(Me,s,2H)。
ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル4−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(10.2g,27.0ミリモル)の、2−フルオロベンジルブロミド(5.11g,27.0ミリモル)を用いるアルキル化を、項目1−Aの標題化合物の製造と同様に行なって、項目6−Aの標題化合物が得られた(2.78g,21%)。
+APcI MS(M−Boc+H)+387;
1H NMR=400MHz(CDCL3)δ:7.45−7.30(芳香族,br s,5H),7.00−6.80(芳香族,br m,4H),5.35−5.05(br m,2H),2.53(br t.1H),1.40(BOC,s,9H)。
一般的な手順Fにより、項目6−Aの標題化合物(0.249g,0.72ミリモル)を脱保護して、項目6−Bの標題化合物を生じた(0.230g,91%)。
+APcI MS(M+H)+353,(M−tBu+H)+297,(M−Boc+H)+253;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.08−6.90(芳香族,m,4H),3.62(Me,s,3H),1.41(BOC,s,9H)。
項目6−Bの標題化合物(77mg,0.22ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL,0.87ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、塩化アセチル(0.031mL,0.44ミリモル)を加えた。その反応を約1.5時間撹拌後、飽和水性NaHCO3で急冷した。追加の塩化メチレンを加え、その混合物を、飽和NaHCO3で2回、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目6−Cの標題化合物である粗生成物を生じた(86mg,定量的)。
+APcI MS(M−tBu+H)+339,(M−Boc+H)+295;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.10−7.69(芳香族,m,4H),3.70(MeO,d,3H),2.10(MeCO,d,2H),1.42(BOC,d,9H)。
項目6−Cの標題化合物(86mg,0.22ミリモル)の窒素雰囲気下において約−78℃まで冷却された無水テトラヒドロフラン(1.5mL)中撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(0.66mL,0.66ミリモル)中1M溶液を滴加した。その反応を−78℃で約10分間撹拌後、その反応をメタノールで急冷し、真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を飽和塩化アンモニウム溶液、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって0〜50%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製は、項目6−Dの標題化合物を生じた(53mg,67%)。
−APcI MS(M−H)-361;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:6.94(芳香族,d,4H),2.66(CHHPh,d,1H),2.01(CHHPh,d,1H),1.47(BOC,s,9H)。
項目6−Dの標題化合物(53mg,0.15ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護し、その生成物をエチルエーテルで研和して、項目6−Eの標題化合物を生じた(44mg,定量的)。
+APcI MS(M+1)+263;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.15−6.90(芳香族,m連続,4H),4.34(CHHNCO,1H),2.93(td,1H)。
一般的な手順Bにより、項目6−Eの標題化合物(44mg,0.15ミリモル)を、項目2−Iの標題化合物(56mg,0.15ミリモル)にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、項目6−Fの標題化合物の望まれる異性体を生じたが、この画分は、2種類のジアステレオマーの混合物(20mg,22%)を含有し、次に、より極性の異性体(6mg,7%)を含有した。
−APcI MS(M−H)-623;
6−Fの1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.35−6.85(芳香族,m連続,9H),5.16(br m,1H),2.03(d,1H)。
異性体の1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.35−6.55(芳香族,m連続,9H),5.24(br m,1H),1.91(d,1H),1.40(BOC,s,9H)。
項目6−Fの標題化合物(26mg,0.042ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護し、その生成物をエチルエーテルで研和して、この実施例6の標題化合物を生じた(22mg,96%)。
+APcI MS(M+1)+525;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.40−6.85(芳香族,m連続,9H),5.15(t,1H),4.54(s,2H),2.68(d,1H),1.58(Me,m,6H)。
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
4−オキソピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル7.00g(36.2ミリモル)および4,4−ジメチルアミノピリジン8.82g(72.3ミリモルの約0℃の塩化メチレン200mL中混合物に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル7.88g(36.2ミリモル)の塩化メチレン150mL中溶液を約30分間にわたって加えた。その混合物を室温まで加温した後、約17時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、10%水性HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインでそれぞれ3回ずつ洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、項目7−Aの標題化合物9.18gを透明黄色油状物として生じた。
項目7−Aの標題化合物5.00g(19.4ミリモル)のDMF10mL中溶液に、水素化ナトリウム(60%油分散液)745mg(7.4ミリモル)を加え、その混合物を室温で約15分間撹拌した。臭化ベンジル3.32g(19.4ミリモル)のDMF15mL中溶液をカニューレによってその撹拌溶液に加え、その混合物を室温で約42時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回およびブラインで4回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、項目7−Bの標題化合物6.0gを黄色油状物として生じた。
MS(Cl,NH3)348(MH+)。
窒素雰囲気下の予め乾燥したフラスコ中に、トリメチルホスホノアセテート(0.97mL,6.0ミリモル)および無水テトラヒドロフラン(5mL)を入れた。その混合物を約0℃まで冷却し、t−ブトキシドを約10分間にわたって滴加し、その反応を約0℃で約1時間撹拌した。項目7−Bの標題化合物(1.058g,3.049ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(5mL)中溶液をシリンジによって加え、その反応を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水性2N HClを加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目7−Cの標題化合物を無色液体として生じた(1.407g,約100%)。
PBMS(M+1)+404,(M+18)+421,(M−55)+348,(M−99)+304;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.25(芳香族,m,3H),7.10(芳香族,m,2H),5.99(=CH,br s,1H),3.70(Me,s,3H),3.60(Me,s,3H),1.40(BOC,br s,9H)。
項目7−Cの標題化合物(1.4g,3.5ミリモル)、酢酸エチル(25mL)および炭素上10%パラジウム(280mg)を混合し、Parraシェーカーにおいて50psiH2で約21時間水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって25%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目7−Dの標題化合物が無色液体として得られた(1.09g,79%)。
PBMS(M+1)+406,(M+18)+423,(M−99)+306;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.24(芳香族,m,3H),7.12(芳香族,m,2H),3.69(Me,s,3H),3.57(Me,s,3H),1.42(BOC,br s,9H)。
項目7−Dの標題化合物(1.07g,2.64ミリモル)の約0℃のメタノール(15mL)中撹拌溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(3mL,3ミリモル)を加えた。その反応を室温で一晩中撹拌した後、追加の1M水酸化リチウム水溶液(1.0mL,1ミリモル)を加えた。その反応を更に約3時間撹拌後、更に1.0mLの水酸化リチウム溶液を加えた。その反応を更に約5時間撹拌後、真空中で濃縮した。その残留物を2N HClで急冷し、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目7−Eの標題化合物を粘稠油状物として生じた(951mg,92%)。
−APcI MS(M−1)-390;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.25(芳香族,m,3H),7.12(芳香族,m,2H),3.58(Me,s,3H),1.42(BOC,s,9H)。
項目7−Eの標題化合物(951mg,2.43ミリモル)、トリエチルアミン(0.341mL,2.46ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(0.593mL,2.67ミリモル)の窒素雰囲気下のベンゼン中溶液を加熱して約45分間還流させた。ベンジルアルコール(0.503mL,4.86ミリモル)を加え、その反応を一晩中還流させた。その反応を室温まで冷却し、その溶媒を真空中で除去した。酢酸エチルを加え、その混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目7−Fの標題化合物を黄色液体として生じた(1.44g,約100%)。
+APcI MS(M−100)+397;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.34−7.12(芳香族,m,10H),5.09(NH,s,1H),3.68(PhCH 2−O,s,2H),3.52(Me,s,3H),1.42(BOC,br s,9H)。
項目7−Fの標題化合物(1.4g,2.8ミリモル)、酢酸エチル(20mL)および炭素上10%パラジウム(280mg)を混合し、Parraシェーカーにおいて50psiH2で約20時間水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土を酢酸エチルで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。次に、その残留物をトルエン中に溶解させ、触媒量のトリエチルアミンを加えた。その反応を約5日間還流させてラクタムを生成させたが、初日の後に、更に2〜3滴のトリエチルアミンを加えた。次に、その濾液を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、2N HCl、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して944mgの黄色油状物を生じた。クロマトロン上のシリカゲルクロマトグラフィーによって75%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目7−Gの標題化合物が白色泡状物として得られた(338mg,33%)。
+APcI MS(M+1)+331,(M−55)+275,(M−99)+231;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.26−7.10(芳香族,m,5H),5.69(NH,br s,1H),3.75(−NHCH 2−,br d,2H),1.47(BOC,s,9H)。
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン(3mL)中の項目7−Gの標題化合物(168mg,0.508ミリモル)に、水素化ナトリウム(22mg,油中60%分散液,0.55ミリモル)を加え、その混合物を室温で約30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.315mL,5.06ミリモル)を加え、その反応を室温で約3時間撹拌した。追加のヨウ化メチル(0.315mL,5.06ミリモル)を加え、その反応を室温で更に約3時間撹拌した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目7−Hの標題化合物を無色油状物として生じた(187mg,約100%)。
+APcI MS(M+1)+345,(M−55)+289;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.25−7.15(芳香族,m,5H),3.64(−NMeCH 2−,br,2H),2.70(NMe,s,3H),1.47(BOC,s,9H)。
4M HCl/ジオキサン(10mL)中の項目7−Hの標題化合物(185mg,0.537ミリモル)を、室温で約4時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮してゴム状固体にし、これをエチルエーテルで研和して白色固体を生じた。そのエーテルをデカント除去し、その固体を真空中で乾燥させて、項目7−Iの標題化合物を生じた(150mg,100%)。
+APcI MS(M+1)+245;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.29(芳香族,m,3H),7.18(芳香族,m,2H),2.70(NMe,s,3H)。
項目2−Iの標題化合物(190mg,0.500ミリモル)、項目7−Iの標題化合物(150mg,0.534ミリモル)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(75mg,0.55ミリモル)およびNMM(118μL,1.05ミリモル)の窒素雰囲気下で約0℃のジクロロメタン中撹拌溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(106mg,0.55ミリモル)を徐々に加えた。その反応を室温まで一晩中暖めた。次に、その反応を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、その混合物を2N HCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して257mgの無色油状物を生じた。クロマトロン上のシリカゲルクロマトグラフィーによって0〜2%メタノール/酢酸エチルを溶離剤として用いる精製により、項目7−Jの標題化合物が無色油状物として得られた(205mg,68%)。
+APcI MS(M+1)+607,(M−99)+507;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.30−7.02(芳香族,m,10H),5.13(NCHCO,br m,1H),4.50(OCH 2Ph,m,2H),1.43(Me,m,6H),1.38(BOC,m,9H)。
項目7−Jの標題化合物(195mg,0.321ミリモル)の4M HCl/ジオキサン(10mL)中溶液を、室温で一晩中撹拌した。その反応を真空中で濃縮してゴム状固体にし、これをエチルエーテルで研和して固体を生じた。その固体を濾過によって集めて、この実施例7の標題化合物を白色固体として生じた(118mg,70%)。
+APcI MS(M+1)+507;
1H NMR=400MHz(メタノール−d4)δ:7.32−7.10(芳香族,m,10H),5.12(NCHCO,br m,1H),4.55(OCH 2Ph,m,2H),1.60(Me,m,6H)。
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−3−オキソヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(9.87g,28.8ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液に、カリウム tert−ブトキシドのテトラヒドロフラン(31.7mL,31.7ミリモル)中1M溶液を室温で約2時間加えた。次に、項目7−Bの標題化合物(10g,28.8ミリモル)を加え、その反応を室温で一晩中撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%HCl水溶液で2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目8−Aの標題化合物である粗生成物を生じた。
+APcI MS(M−56)+319,(M−100)+275;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:7.28−7.11(芳香族,m連続,5H),6.61(C=CH−,s,1H),3.60(OMe,s,3H),3.55(OMe,s,3H),1.40(BOC,s,9H)。
項目8−Aの標題化合物(430mg,1.15ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(343mg,2.29ミリモル)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液を、室温で約2日間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目8−Bの標題化合物を黄色油状物を生じた(410mg,99%)。
PB MS(M+1)+362,(M+18)+379,(M−55)306,(M−99)262;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:9.72(アルデヒド,d,1H),7.26−7.08(芳香族,m連続,5H),3.60(OMe,s,3H),1.48(BOC,s,9H)。
項目8−Bの標題化合物(410mg,1.14ミリモル)の約0℃のメタノール(5mL)中溶液に、ナトリウムボロハイドライド(86mg,2.3ミリモル)を加えた。その反応を室温まで暖め、約2.5時間撹拌した。その反応混合物を約0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。次に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回、ブラインで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって20〜60%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目8−Cの標題化合物が得られた(90mg,24%)。
+APcI MS(M−55)+276,(M−99)+232;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:7.28−7.17(芳香族,m連続,5H),1.50(BOC,s,9H)。
項目8−Cの標題化合物(90mg,0.27ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、粗生成物をHCl塩として生じた。次に、この粗生成物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目8−Dの標題化合物の粗生成物を遊離アミンとして生じた(50mg,81%)。
+APcI MS(M+1)+231;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.20(芳香族,m,5H),4.08(CH 2OCO−,m,2H)。
一般的な手順Bによって、項目8−Dの標題化合物(50mg,0.22ミリモル)を、項目2−Iの標題化合物(82mg,0.22ミリモル)にカップリングさせ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって50〜80%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いて精製して、項目8−Eの標題化合物を生じた(100mg,77%)。
PB MS(M+1)+594,(M+18)+611;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:7.30−6.98(芳香族,m連続,10H),1.45(Me,d,6H),1.40(BOC,s,9H)。
項目8−Eの標題化合物(100mg,0.170ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、この実施例8の標題化合物を生じた(50mg,55%)。
PB MS(M+1)+494;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.31−7.10(芳香族,m連続,10H),1.57(Me,d,6H)。
2−アミノ−N−[1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(3−メチル−2−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
メチルエステル類似体(項目7−Aの標題化合物)の製造と同様に製造された3−ベンジル−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−ブチルエステル2.00g(7.8ミリモル)のTHF32mL中溶液に、水素化ナトリウム(60%油分散液)468mg(11.7ミリモル)を約0℃で加え、その混合物を約30分間撹拌した。2−ピコリルクロリド762mg(6.0ミリモル)のTHF5mL中溶液をその撹拌溶液に約5分間にわたって加えた後、ヨウ化カリウム432mg(2.6ミリモル)を加えた。氷浴を除去し、その混合物を還流しながら約17時間加熱した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回およびブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって(6:4v/vのエーテル:ヘキサン)の後、(6:4v/vの酢酸エチル:ヘキサン)を用いて精製して、項目9−Aの標題化合物1.2gを生じた。
MS(Cl,NH3)349(MH+)。
項目9−Aの標題化合物(8.0g,0.022ミリモル)の0℃のメタノール(80mL)中撹拌溶液に、ナトリウムボロハイドライド(0.836,0.022ミリモル)を少量ずつ加えた。その反応を室温で約3時間撹拌した。その反応を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、メタノールを真空中で除去し、その水性混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物10gを生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって50〜80%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目9−Bの標題化合物が得られた(7.3g,91%)。+APcI MS(M+1)+365,(M−55)+309,(M−99)+265;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:8.48(芳香族,d,1H),7.67(芳香族,t,1H),7.20(芳香族,m,1H),7.00(芳香族,br,1H),1.44(BOC,s,9H),1.20(CH2CH 3,t,3H)。
項目9−Bの標題化合物(2.3g,6.3ミリモル)および水性1N NaOH(32mL)のエタノール(30mL)中溶液を、室温で一晩中撹拌した。次に、その反応を約35℃で一晩中撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その水性混合物を水およびジクロロメタンで希釈した後、氷酢酸で約pH4.0〜4.8まで酸性にした。有機層を除去し、水性層をジクロロメタンで数回抽出した。有機層を全て一緒にし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目9−Cの標題化合物を生じた(2.2g,100%)。
+APcI MS(M−1)-335;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:8.44(芳香族,d.1H),7.75(芳香族,t.1H),7.29(芳香族,m,2H),1.40(BOC,s,9H)。
項目9−Cの標題化合物(2.2g,6.5ミリモル)、ジフェニルホスホリルアジド(1.8g,6.5ミリモル)およびトリエチルアミン(661mg,6.5ミリモル)のベンゼン(25mL)中溶液を、加熱して約14時間還流させた後、室温で約2日間撹拌した。次に、その反応を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ペンタンを溶離剤として用いる精製により、項目9−Dの標題化合物が得られた(492mg,22%)。
+APcI MS(M+1)+334,(M−55)+278;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:8.50(芳香族,d.1H),7.64(芳香族,t.1H),7.16(芳香族,m,2H),7.08(NH,br s,1H),1.17(BOC,s,9H)。
項目9−Dの標題化合物(494mg,1.48ミリモル)のN,N−ジフェニルホルムアミド中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(43mg,鉱油中60%分散液,1.8ミリモル)を室温で加えた。その混合物を約10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(256mg,1.80ミリモル)を加え、その反応を一晩中撹拌した。水をその反応混合物に加え、その混合物を酢酸エチルで数回抽出した。次に、合わせた有機層を水で数回逆抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して494mgの粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって60%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目9−Eの標題化合物が結晶性固体として得られた(273mg,53%)。
+APcI MS(M+1)+348,(M−55)+292,(M−99)+248;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:8.51(芳香族,br,1H),7.60(芳香族,br,1H),7.18(芳香族,br m,2H),2.85(NMe,br,3H),1.46(BOC,s,9H)。
無水ジクロロメタン(1mL)中の項目9−Eの標題化合物(270mg,0.778ミリモル)に、4M HCl/ジオキサン(1mL,4ミリモル)の溶液を加え、その混合物を約4時間撹拌した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮して、項目9−Fの標題化合物を生じた(220mg,89%)。
+APcI MS(M+1)+248;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:8.78(芳香族,d.1H),8.43(芳香族,t.1H),8.00(芳香族,d.1H),7.91(芳香族,t.1H),2.57(NMe,s,3H)。
項目9−Fの標題化合物(115mg,0.360ミリモル)、項目2−Iの標題化合物(116mg,0.360ミリモル)、トリエチルアミン(101μL,0.72ミリモル)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(61mg,0.45ミリモル)の約−30℃まで冷却されたジクロロメタン(2mL)中撹拌溶液に、1,2−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩(69mg,0.36ミリモル)を加えた。その反応を約−30℃で約2時間撹拌した後、徐々に室温まで一晩中暖めた。次に、その反応を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルを溶離剤として用いる精製により、項目9−Gの標題化合物が得られた(129mg,59%)。
+APcI MS(M+1)+610,(M−99)+510;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:8.51(芳香族,br d,1H),7.57(芳香族,br,1H),7.25−7.15(芳香族,m,7H),1.42(Me,s,6H),1.38(BOC,br,9H)。
無水ジクロロメタン(1mL)中の項目9−Gの標題化合物(125mg,0.205ミリモル)に、4M HCl/ジオキサン(1mL)を加え、その反応を室温で一晩中撹拌した。その反応を真空中で濃縮して、この実施例9の標題化合物を生じた(133mg,約100%)。
+APcI MS(M+1)+510;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:8.80(芳香族,m,1H),8.52(芳香族,m,1H),8.10(芳香族,m,1H),8.02(芳香族,m,1H),7.35−7.27(芳香族,m連続,5H),1.62(Me,s,3H),1.59(Me,s,3H)。
2−アミノ−N−[2−(4a−ベンジル−2−オキソヘキサヒドロ−3−オキサ−1,6−ジアザナフタレン−6−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
項目7−Aの標題化合物(98.1g,282ミリモル)の窒素雰囲気下で室温のエチルエーテル/酢酸エチル(80mL/200mL)中撹拌溶液に、HClガスを約30分間吹き込んだ。その反応を約1時間撹拌した後、HClガスを更に約30分間吹き込み、その反応を更に約1時間撹拌した。HClガスを更に約1時間吹き込んだ後、その固体生成物を濾過によって集め、エチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、項目10−Aの標題化合物を白色粉末として生じた(72g,90%)。
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.29(芳香族,m,3H),7.09(芳香族,m,2H),3.81(Me,s,3H),3.74−2.66(m連続,8H)。
項目10−Aの標題化合物をクロロホルム中に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してロウ質固体を生じた。その固体をイソプロピルエーテル(250mL)中で一晩中撹拌した後、その固体生成物を濾過によって集め、真空中で乾燥させて、項目10−Bの標題化合物を白色粉末として生じた(23g,76%)。
TSMS(M+1)+248;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.22(芳香族,m,3H),7.10(芳香族,m,2H),3.65(Me,s,3H),3.54−2.35(m連続,8H)。
項目10−Bの標題化合物(17.0g,68.7ミリモル)、炭酸カリウム(19.0g,138ミリモル)および臭化ベンジル(11.8g,68.7ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中溶液を室温で一晩中撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。N,N−ジメチルホルムアミドをヘプタンと一緒に共沸除去し、その生成物を真空中で濃縮して、項目10−Cの標題化合物を黄色油状物として生じた(19g,82%)。
PBMS(M+1)+338;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:7.31(Ph,m,5H),7.21(Ph,m,5H),3.64(Me,s,3H),3.60(s,2H),3.41−2.90(m連続,8H)。
項目10−Cの標題化合物(2.1g,6.2ミリモル)およびトリエチルアミン(0.90mL,6.2ミリモル)のメタノール(30mL)中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(433mg,6.22ミリモル)を加えた。その反応を窒素雰囲気下において室温で約16時間撹拌した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した後、水性10%HClでその混合物が約pH2になるまで急冷した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、項目10−Dの標題化合物を黄色の吸湿性固体として生じた(1.7g,78%)。
+APcI MS(M+1)+353;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:7.28−7.17(芳香族,m,10H),5.47(NOH,s,1H),3.52(Me,s,3H),3.48−2.20(多重線の連続,10H)。
項目10−Dの標題化合物(1.59g,4.51ミリモル)の窒素雰囲気下の約0℃のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に、1M水素化アルミニウムリチウム溶液(11.28mL)を徐々に加えた。その反応を徐々に室温まで加温した後、加熱して約17時間還流させた。次に、その反応を約0℃まで冷却し、水(8mL)で急冷した後、水性15%NaOH(24mL)を徐々に加え、次に水(8mL)を追加した。その混合物を濾過し、固体沈澱を酢酸エチル(40mL)で洗浄した。濾液中の有機層を分離し、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、項目10−Eの標題化合物を黄色の吸湿性固体として生じた(1.35g,57%)。
+APcI MS(M+1)+311;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.18(芳香族,m,10H),3.31−1.40(多重線の連続,12H)。
項目10−Eの標題化合物(980mg,3.16ミリモル)、1,1′−カルボニルジイミダゾール(2.560mg,15.78ミリモル)およびトリエチルアミン(0.90mL,6.3ミリモル)のエチレングリコールジメチルエーテル中溶液を、窒素雰囲気下で還流しながら約2日間加熱した。次に、その反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。その混合物をクロロホルム(150mL)で希釈し、水(30mL)で、次にブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって75%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目10−Fの標題化合物が得られた(410mg,39%)。
+APcI MS(M+1)+337;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:7.40−7.00(芳香族,m連続,10H),6.34(NH,br s,1H),3.75(dのd,2H),3.51(s,2H),3.39(m,2H),3.11(br d,1H),2.68(dのd,2H),2.14−1.50(m連続,4H)。
項目10−Fの標題化合物(347mg,1.03ミリモル)、エタノール(50mL)、水(10mL)および炭素上10%パラジウム(347mg)を混合し、Parraシェーカーにおいて45psiH2で一晩中水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土をエタノール(200mL)で洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって75〜100%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目10−Gの標題化合物が白色固体として得られた(130mg,53%)。
+APcI MS(M+1)+247;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.29(Ph,m,5H),3.78(s,1H),3.35(s,2H),3.22−1.68(m連続,8H)。
項目10−Gの標題化合物(125mg,0.507ミリモル)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(103mg,0.762ミリモル)、項目2−Iの標題化合物(290mg,0.762ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(107mg,0.558ミリモル)の無水ジクロロメタン(20mL)中溶液を、窒素雰囲気下において室温で一晩中撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次にブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって5%メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として用いる精製により、項目10−Hの標題化合物が白色固体として得られた(93mg,30%)。
+APcI MS(M+1)+609,(M−99)+509;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:7.25(芳香族,m,10H),1.50−1.40(Me,BOC,15H)。
項目10−Hの標題化合物(89mg,0.15ミリモル)のエタノール(30mL)中撹拌溶液に、濃塩酸(8mL)を室温で加えた。その反応を約30分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をメタノール(1mL)中に溶解させ、酢酸エチルを加え、生成物を固体として沈澱させた。溶媒を真空中で除去して、この実施例10の標題化合物を白色固体として生じた(83mg,100%)。
+APcI MS(M+1)+509;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.20(芳香族,m,10H),1.58(Me,br s,3H),1.50(Me,br s,3H)。
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−メチル−1,3−ジオキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
3,4−ピリジンジカルボキシイミド(10.0g,67.5ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(1.55g,鉱油中60%分散液)を室温で加えた。その混合物を約30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(9.58g,67.5ミリモル)を加え、その反応を一晩中撹拌した。酢酸エチルをその反応混合物に加え、その混合物を水で1回、ブラインで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して(過剰のN,N−ジメチルホルムアミドをヘプタンと一緒に共沸させる)粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによる0〜5%メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として用いる精製により、項目11−Aの標題化合物がオフホワイト固体として得られた(5g,46%)。
PB MS(M+1)+163;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:9.11(芳香族,s,1H),9.08(芳香族,d.1H),7.75(芳香族,d.1H),3.20(Me,s,3H)。
項目11−Aの標題化合物(1.00g,617ミリモル)、エタノール(20mL)、3N HCl(5mL)および炭素上10%パラジウム(1.0g)を混合し、Parraシェーカーにおいて約45psiH2で一晩中水素添加した。次に、その混合物を、珪藻土床を介して濾過した。その珪藻土をエタノールで洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して、項目11−Bの標題化合物を白色固体として生じた(1.35g,100%)。
PB MS(M+1)+169;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:2.98(Me,s,3H)。
項目11−Bの標題化合物(1.27g,6.20ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(1.51g,12.4ミリモル)の約0℃まで冷却したジクロロメタン(100mL)中撹拌溶液に、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.35g,6.20ミリモル)のジクロロメタン中溶液を滴加した。次に、その反応を徐々に室温まで一晩中暖めた。その反応を真空中で濃縮した。酢酸エチルをその反応混合物に加え、その混合物を10%HClで2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回、ブラインで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、項目11−Cの標題化合物を淡黄色油状物として生じた(1.2g,72%)。
PB MS(M+1)+269,(M+18)+286;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:2.85(Me,s,3H),1.34(BOC,s,9H)。
項目11−Cの標題化合物(600mg,2.24ミリモル)の約−78℃まで冷却されたテトラヒドロフラン(10mL)中撹拌溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(2.33mL)中1M溶液を約10分間にわたって徐々に加えた。その反応を約−78℃で約30分間撹拌後、臭化ベンジル(0.28mL,2.3ミリモル)を加えた。その反応を徐々に室温まで暖め、約3日間撹拌した。その反応を真空中で濃縮し、水を加えた。その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって15〜100%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、項目11−Dの標題化合物が得られた(470mg,59%)。
PB MS(M+1)+359,(M+18)+376;
1H NMR=300MHz(CDCl3)δ:7.20(芳香族,m,3H),7.06(芳香族,m,2H),2.80(Me,s,3H),1.40(BOC,s,9H)。
項目11−Dの標題化合物(450mg,1.26ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、項目11−Eの標題化合物を生じた(370mg,99%)。
PB MS(M+1)+259;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.28(芳香族,m,3H),7.14(芳香族,m,2H),2.70(Me,s,3H)。
一般的な手順Bによって、項目11−Eの標題化合物(150mg,0.51ミリモル)を項目2−Iの標題化合物(193mg,0.51ミリモル)にカップリングさせ、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって50〜100%酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として用いて精製して、項目11−Fの標題化合物を生じた(180mg,57%)。
PB MS(M+1)+621,(M+18)+638;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:7.30−6.90(芳香族,m連続,10H),1.44(Me,s,6H),1.40(BOC,s,9H)。
項目11−Fの標題化合物(180mg,0.29ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、この実施例11の標題化合物を生じた(120mg,74%)。
PB MS(M+1)+521;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:7.30−7.10(芳香族,m連続,10H),1.55(Me,br s,6H)。
2−アミノ−N−[1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−エチル−4−オキソ−4,5,6,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−7−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
Lazar ら(J.Heterocycl.Chem. 1990,27,1885)の方法によって製造された7−ベンジル−2−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン(270mg,1.00ミリモル)を、一般的な手順Dで記載の方法によって脱ベンジル化して、項目12−Aの標題化合物を白色粉末として生じた(160mg,89%)。
PB MS(M+1)+180;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:3.70(−NCH 2−,s,2H),3.20(−NCH 2−,t.2H),2.58(CH 2Me,t.2H),2.48(−CH 2−C−CO,br t.2H),1.25(Me,t,3H)。
一般的な手順Bによって、項目12−Aの標題化合物(80mg,0.45ミリモル)を項目2−Iの標題化合物(170mg,0.450ミリモル)にカップリングさせ、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって0〜8%メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として用いて精製して、項目12−Bの標題化合物を生じた(160mg,66%)。
PB MS(M+1)+542,(M−99)+442;
1H NMR=250MHz(CDCl3)δ:7.21(芳香族,m,5H),1.50(Me,d,6H),1.40(BOC,d,9H),1.25(−CH2CH 3,tのd.3H)。
項目12−Bの標題化合物(160mg,0.300ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、この実施例12の標題化合物をオフホワイト粉末として生じた(100mg,70%)。
PB MS(M+1)+442;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.30(芳香族,m,5H),1.58(Me,s,6H),1.40(CH2CH 3,t.3H)。
2−アミノ−N−[1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−エチル−4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
Lazar ら(J.Heterocycl.Chem. 1990,27,1885)の方法によって製造された1−ベンジル−3−カルボエトキシ−4−ピペリドン塩酸塩(10g,34ミリモル)のエタノール(200mL)中撹拌溶液に、プロピルアミジン塩酸塩(4.01mg,36.9ミリモル)を、次に水素化ナトリウム(2.32mg,鉱油中60%分散液,101ミリモル)を加えた。その反応を約100℃まで加熱し、約2日間撹拌した後、室温まで冷却し、約1日間撹拌した。その反応を真空中で濃縮し、酢酸エチルを加えた。その混合物を水で1回、ブラインで2回抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。シリカゲルクロマトグラフィーによって2〜10%メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として用いる精製により、項目13−Aの標題化合物が得られた(1.9g,21%)。
PB MS(M+1)+270;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.32(芳香族,m,5H),2.60(CH 2CH3,q.2H),1.28(CH2CH 3,t.3H)。
項目13−Aの標題化合物(1.0g,3.7ミリモル)を、一般的な手順Dで記載の方法によって脱ベンジル化して、項目13−Bの標題化合物を生じた(640mg,97%)。
PB MS(M+1)+180;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:2.60(CH 2CH3,q.2H),1.28(CH2CH 3,t.3H)。
一般的な手順Bによって、項目13−Bの標題化合物(140mg,0.78ミリモル)を項目2−Iの標題化合物(298mg,0.78ミリモル)にカップリングさせ、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって2〜10%メタノール/ジクロロメタンを溶離剤として用いて精製して、項目13−Cの標題化合物を生じた(270mg,64%)。
PB MS(M+1)+542,(M−99)+442;
1H NMR=300MHz(メタノール−d4)δ:7.20(芳香族,m,5H),1.38(BOC,s,9H),1.31(Me,s,6H),1.27(−CH2CH 3,m,3H)。
項目13−Cの標題化合物(250mg,0.46ミリモル)を、一般的な手順Cで記載の方法によって脱保護して、この実施例13の標題化合物を生じた(200mg,91%)。
PB MS(M+1)+442;
1H NMR=250MHz(メタノール−d4)δ:7.28(芳香族,m,5H),1.60(Me,s,6H),1.40(CH2CH 3,t.3H)。
略語:
Me−メチル
Et−エチル
Ph−フェニル
Pyr−ピリジル
A=質量分析法は-APcIである
B=質量分析法はPBである
C=質量分析法は+APcIである
実施例14〜58の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例3、3a、4および5で記載の手順と同様に合成した。
実施例59〜60の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例3、3a、4および5で記載の手順と同様に合成した。
実施例61〜63の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例2について記載された手順と同様に合成した。
実施例64〜95の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例1について記載された手順と同様に合成した。
実施例96〜97の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例1について記載された手順と同様に合成した。
実施例98〜150の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例9について記載された手順と同様に合成した。
実施例151〜163の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例11について記載された手順と同様に合成した。
実施例164〜171の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例13について記載された手順と同様に合成した。
実施例172〜176の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例7について記載された手順と同様に合成した。
実施例177〜178の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例8について記載された手順と同様に合成した。
実施例179〜187の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例6について記載された手順と同様に合成した。
実施例188〜196の化合物は、一般的な手順Bまたは実施例項目3a−Bで記載された手順と同様に、HET部分をジペプチジル部分にカップリングさせることによって合成したが、HET部分は、適当な出発物質を用いて、指示された方法と同様に合成した。
2−アミノ−N−[1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−(3−オキソ−8a(R,S)−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル)−エチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
実施例3の工程Aのエステル(1.4g,3ミリモル)のCH2Cl2(10mL)中溶液を、−50℃まで冷却し、DIBALのCH2Cl2(18mL,18ミリモル)中1.0M溶液を徐々に加えた。DIBAL添加を完了したら、その溶液を−50℃で1時間撹拌した。その反応をMeOH(2mL)で急冷し、1N NaOH(25mL)を加えた。そのアルデヒドをCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。その抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、実施例197の工程Aのアルデヒドを黄色油状物として生じ(1.0g,76%)、これを更に精製することなく続けて用いた。
+APcI MS(M+1)+440,(M−tBu+1)+384,(M−Boc+1)+340;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:9.51(br s,1H),4.55(m,2H),1.38(s,9H)。
実施例197の工程Aのアルデヒド(439mg,1ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(278mg,4ミリモル)のピリジン(5mL)中溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をクロロホルム(20mL)中に溶解させ、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して462mgの粗製黄色油状物を生じた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2ゲル,3:1のEtOAc:ヘキサン)による精製により、実施例197の工程Bのオキシム342mg(75%)が無色油状物として得られた。
+APcI MS(M+1)+455,(M−tBu+1)+399,(M−Boc+1)+355;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:8.55(m,1H),5.27(m,1H),4.98(m,1H),1.42(s,9H)。
実施例197の工程Bのオキシム(342mg,0.75ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液に、ラネーニッケル(水中懸濁液1mL)、次にNaOH(150mg,3.75ミリモル)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌し、Celiteaを介して濾過した。その濾液を濃縮して、実施例197の工程Cの尿素を白色固体(534mg,定量的に未精製)として得、これを更に精製することなく続けて用いた。
+APcI MS(M+1)+333,(M−tBu+1)+277,(M−Boc+1)+233。
実施例197の工程Cの粗製尿素(534mg)のEtOH(15mL,0℃)中溶液に、濃HCl(1.5mL)を加えた。その溶液を0℃で1時間撹拌し、濃縮して、脱保護されたピペラジンを粘稠無色油状物として生じた。
+APcI MS(M+1)+333。
その残留物を15mLのEtOAc中に溶解させ、トリエチルアミン(0.2mL,1.5ミリモル)を加えた。15分間撹拌後、実施例2の工程Iの酸(380mg,1ミリモル)、PPAA(0.32mL,1ミリモル)およびトリエチルアミン(0.4mL,4ミリモル)を加え、その混合物を室温で4時間撹拌した。水(20ml)を加え、その生成物をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して612mgの粗製黄色油状物を生じた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2ゲル,9:1のEtOAc:EtOH)による精製により、実施例197の工程Dの化合物72mg(オキシムからの収率16%)がジアステレオマーの1:1混合物として得られた。
+APcI MS(M+1)+595,(M−Boc+1)+495;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:8.47(br m,1H),5.18(br m,1H),4.58(br m,1H),1.45(s,0.5×3H),1.44(s,0.5×3H),1.42(br s,3H),1.39(br s,9H)。
実施例197の工程Dの化合物(30mg)の0℃のEtOH(5mL)中溶液に、濃HCl(0.5mL)を加えた。その溶液を0℃で1時間撹拌し、濃縮して、実施例197の工程Eの化合物28mgが得られた。
+APcI MS(M+1)+495;
1H NMR=400MHz(CD3OD)δ:8.58(br m,1H),4.58(br m,2H),1.61(br s,6H)。
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[8a(S)−(2,4−ジフルオロベンジル)−2−メチル−3−オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
実施例2の工程Aの化合物と同様に製造されたエステル、3−(2,4−ジフルオロベンジル)−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステル(1.11g,3ミリモル)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を−40℃まで冷却し、DIBALのCH2Cl2(9mL,9ミリモル)中1.0M溶液を徐々に加えた。DIBAL添加を完了したら、その溶液を−40℃で1時間撹拌させた。その反応をMeOH(2mL)で急冷し、1N NaOH(25mL)を加えた。そのアルデヒドをCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。その抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、実施例198の工程Aの化合物を黄色油状物として生じ(647mg,64%)、これを更に精製することなく続けて用いた。
+APcI MS(M+1)+341,(M−tBu+1)+285,(M−Boc+1)+241;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:9.60(br s,1H),7.10(m,1H),6.78(m,2H),1.41(s,9H)。
実施例198の工程Aのアルデヒド(340mg,1ミリモル)の乾燥DME(10mL)中溶液に、約250gのMgSO4、次にメチルアラニン(MeOH中2.0M溶液1mL,2当量)を加えた。その反応を、アルデヒドの消費および該当するイミンの形成についてMSで監視した(+APcI MS(M+1)+354)。イミン形成が完了したら、NaOAc(820mg,10ミリモル)およびNaCNBH3(248mg,4ミリモル)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を、Celiteaを介して濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残留物をEtOAc(25mL)中に取り、1N NaOHおよびブライン溶液それぞれで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗製アミン(306mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2ゲル,3:1:0.2のEtOAc:ヘキサン:EtOH)による精製により、実施例198の工程Bのジアミン210mg(59%)が得られた。
+APcI MS(M+1)+356,(M−tBu+1)+300,(M−Boc+1)+256;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.21(m,1H),6.81(m,2H),2.51(br s,3H),1.42(s,9H)。
実施例198の工程Bのジアミン(178mg,0.5ミリモル)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.13mL,1ミリモル)およびトリホスゲン(148mg,0.5ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、水(10mL)で急冷した。その尿素をCH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た(187mg)。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2ゲル,1:1のEtOAc:ヘキサン)による精製により、実施例198の工程Cの尿素156mg(82%)が得られた。
+APcI MS(M+1)+382,(M−tBu+1)+326,(M−Boc+1)+282.3;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.24(m,1H),6.81(m,2H),2.67(br s,3H),1.48(s,9H)。
実施例198の工程Cの化合物(38mg,0.1ミリモル)のEtOH(2mL)中溶液に、0.5mLの濃HClを0℃で加えた。その溶液を1時間撹拌した。水(10mL)を加え、得られた溶液を1N NaOHでpH14まで塩基性にした。そのアミンをCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して27mgの尿素を得た。+APcI MS(M+1)+282。上の尿素(27mg,0.1ミリモル)のEtOAc(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.07mL,0.5ミリモル)、PPAA(0.035mL,0.1ミリモル)および実施例2の工程Iの酸(38mg,0.1ミリモル)を加えた。その溶液を室温で3時間撹拌した。水(10mL)を加え、その生成物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2ゲル,3:1のEtOAc:ヘキサン)による精製により、実施例198の工程Dの化合物12mg(19%)が得られた(より小さい極性のジアステレオマー)。
+APcI MS(M+1)+644,(M−Boc+1)+544;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.26(m,6H),6.91(m,2H),2.63(s,3H),1.38(s,9H)。
実施例198の工程Dの化合物(12mg)のEtOH(2mL,0℃)中溶液に、濃HCl(0.2mL)を加えた。その溶液を0℃で1時間撹拌し、濃縮して、実施例198の工程Eが10mg得られた。
+APcI MS(M+1)+544;
1H NMR=400MHz(CD3OD)δ:7.31(br m,6H),6.83(m,2H),2.59(br s,3H),1.56(br s,6H)。
2−アミノ−N−{1(R)−[1,3−ジオキソ−8a(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−カルボニル]−4−フェニルブチル}−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
Myers ら(J.Am.Chem.Soc. 1997,119,656)の方法によって製造され且つ用いられたプソイドエフェドリングリシンアミド(1.5g,6.75ミリモル)、およびLiCl(1.71g,40.5ミリモル)のTHF(30mL)中溶液を−78℃まで冷却し、n−BuLiを加えた(13.16ミリモル,2.5M溶液5.25mL)。−78℃で20分間撹拌後、その反応を0℃まで加温し、更に20分間撹拌した。3−フェニル−1−ブロモプロパン(1.3mL,7.42ミリモル)を加え、その反応を0℃で2時間撹拌した。水性1N HCl(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、有機相を分離し、1N HCl(50mL)で抽出した。水性抽出液を一緒にし、氷浴中で冷却し、6N NaOHでpH14まで徐々に塩基性にした。その生成物をCH2Cl2(4×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を生じた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2ゲル,92:4:4のCH2Cl2:MeOH:トリエチルアミン)による精製により、実施例199の工程Aの生成物400mg(78%)が得られた。
+APcI MS(M+1)+341;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.38(m,10H),5.26(m,1H),4.15(m,1H),3.86(m,1H),2.36(s,3H)。
実施例199の工程Aの化合物(400mg,1.18ミリモル)の水(10mL)中溶液を加熱して20時間還流させた。その反応を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)で逆抽出し、合わせた水性抽出物を濃縮して白色固体にした。その固体をEtOHで研和して、残留するプソイドエフェドリンを除去し、実施例199の工程B(135mg,60%)が得られた。
+APcI MS(M+1)+194。
実施例199の工程Bの化合物(130mg,0.67ミリモル)のジオキサン:水(4:1,5mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.28mL,2ミリモル)および実施例1の工程D(201mg,0.67ミリモル)を加えた。その混合物を45℃で16時間撹拌し、EtOAc(20mL)および水(10mL)で希釈し、HOAcでpH2まで酸性にした。有機相を集め、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、粗製の実施例199の工程C(298mg)を定量的に生じた。
+APcI MS(M+1)+379,(M−tBu+1)+323,(M−Boc+1)+279;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:7.21(m,2H),7.14(m,3H),4.51(m,1H),1.38(s,9H)。
実施例3aの工程Aのヒダントイン(164mg,0.5ミリモル)のEtOAc(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.35mL,2.5ミリモル)、PPAA(0.16mL,0.5ミリモル)および16−C(189mg,0.5ミリモル)を加えた。その溶液を室温で2時間撹拌した。水(10mL)を加え、その生成物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して382mgの淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2ゲル,3:1のEtOAc:ヘキサン)による精製により、実施例199の工程Dの化合物(ジアステレオマーに関して純粋)73mgが得られた。
+APcI MS(M+1)+689,(M−tBu+1)+633,(M−Boc+1)+589;
1H NMR=400MHz(CDCl3)δ:8.37(m,1H),4.90(br m,3H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.38(s,9H)。
実施例199の工程Dの化合物(73mg)のEtOH(5mL,0℃)中溶液に、濃HCl(0.5mL)を加えた。その溶液を0℃で1時間撹拌し、濃縮して、実施例199の工程Eが68mg得られた。
+APcI MS(M+1)+589;
1H NMR=400MHz(CD3OD)δ:8.36(d.1H),4.86(br m,3H),1.44(s,3H),1.42(s,3H)。
2−アミノ−N−[2−(7a(R)−3a(S)−ベンジル−2−メチル−3−オキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド塩酸塩
1−ベンジル−4−オキソピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル(5.14g,20.8ミリモル)の0℃のDMF(130mL)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60重量%,0.874g,21.8ミリモル)を4回に分けて0.5時間にわたって加えた。0℃で更に0.5時間撹拌後、塩化ベンジル(2.87mL,25.0ミリモル)を加え、その反応混合物を、室温まで加温しながら14時間撹拌させた。その反応混合物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、その有機層を除去し、水性層をEtOAcで4回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって0.5%MeOH/0.2%NH4OH/CH2Cl2を溶離剤として用いる精製により、実施例200の工程Aの化合物が淡黄色油状物として得られた(5.89g)。
+APcI MS(M+1)+338;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.09−7.39(芳香族,m連続,10H),3.60(s,3H),3.56(d,2H),3.38(m,1H),3.20(d,1H),2.93(m,2H),2.78(m,1H),2.42(m,2H),2.31(m,1H)。
この物質は、実施例200の工程Aの化合物(3.56g,11.0ミリモル)から実施例8の工程Aで記載のように製造し、シリカゲルクロマトグラフィーによって2〜8%EtOAc/CH2Cl2を溶離剤として用いる精製後に、実施例200の工程Bの化合物が淡黄色油状物として得られた(4.02g)。
+APcI MS(M+1)+366;
1H NMR(400MHz,CDCl3)d:7.08−7.35(芳香族,m連続,10H),5.94(s,1H),3.61(s,3H),3.57(s,3H),3.05(d,1H)。
実施例200の工程Bの化合物(3.02g,8.26ミリモル)のTHF(40mL)および10%HCl水溶液(40mL)中溶液を、室温で14時間撹拌させた。その溶液を、5N NaOHでpH9に調整し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって3〜5%EtOAc/CH2Cl2を溶離剤として用いる精製により、実施例200の工程Cの化合物が異性体混合物として得られた(1.89g)。
+APcI MS(M+1)+352;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.82および9.81(s,1H),7.02−7.45(芳香族,m連続,10H),3.64および3.60(s,3H)。
再密封可能な試験管中の実施例200の工程Cの化合物(0.210g,0.60ミリモル)のジクロロエタン(5mL)中溶液に、酢酸(0.188mL,3.28ミリモル)、メチルアミン(MeOH中2.0M,1.64mL,3.28ミリモル)およびNaB(OAc)3H(0.951g,4.48ミリモル)を加え、その試験管を密封し、その反応混合物を70℃まで30時間加熱した。その反応混合物をCH2Cl2と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。その有機層を除去し、水性層をCH2Cl2で2回洗浄し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって5〜20%EtOAc/CH2Cl2を溶離剤として用いる精製により、実施例200の工程Dのより小さい極性の異性体(0.034g)並びにより大きい極性の異性体(0.046g)が得られた。
実施例200の工程Dのより小さい極性の異性体:
+APcI MS(M+1)+335;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.03−7.37(芳香族,m連続,10H),3.54(m,2H),3.24(m,1H),2.70(s,3H)。
より大きい極性の異性体:
+APcI MS(M+1)+335;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.15−7.33(芳香族,m連続,10H),3.59(d,1H),3.43(d,1H)2.74(s,3H)。
実施例200の工程Dの化合物(0.034g,0.10ミリモル)の酢酸(18mL)中溶液に、炭素上パラジウム(10重量%,0.030g)のH2O(2mL)中スラリーを加えた。その反応混合物を50psig水素下で24時間振とうし、追加の炭素上パラジウムアリコート(0.030g)を加え、その反応を50psig水素下で更に24時間続けた。その反応混合物を、Celitea床を介してMeOHによって濾過し、真空下で濃縮し、その残留物をCH2Cl2とH2OとにpH9で分配した。その有機層を除去し、水性層をCH2Cl2で2回洗浄し、それら有機層を一緒にし、飽和ブライン水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって3%MeOH/0.2%NH4OH/CH2Cl2を溶離剤として用いる精製により、実施例200の工程Eの化合物が得られた(0.019g)。
+APcI MS(M+1)+245;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10−7.24(芳香族,m連続,5H),3.21(m,1H),2.71(s,3H)。
実施例200の工程Eの化合物(0.019g,0.078ミリモル)、実施例2の工程Iの酸(0.045g,0.12ミリモル)およびEt3N(0.045mL,0.31ミリモル)の0℃のEtOAc(1mL)中溶液に、PPAA(EtOAc中50%溶液,0.093mL,0.16ミリモル)を加えた。室温で24時間の撹拌後、追加の2−I(0.015g,0.039ミリモル)およびPPAA(0.45mL,0.078ミリモル)を加え、撹拌を室温で24時間続けた。その反応混合物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、その有機層を除去し、水性層をEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってEtOAcを溶離剤として用いる精製により、実施例200の工程Fのより小さい極性の異性体(0.005g)並びに2種類の異性体の混合物(0.028g)が得られた。
実施例200の工程Fのより小さい極性の異性体:
+APcI MS(M+1)+607;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.03−7.32(芳香族,m連続,10H),5.27(m,1H),4.48(m,2H),2.69(s,3H),1.35(s,9H)。
実施例200の工程Fの化合物(0.005g,0.009ミリモル)を、一般的な手順Cで記載のように脱保護して、実施例200の工程Gの化合物をHCl塩として生じた(0.004g)。
実施例200の工程G:
+APcI MS(M+1)+507;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.10−7.32(芳香族,m連続,10H),5.23(m,1H),2.73(s,3H),1.56(m,6H)。
2−アミノ−N−[2−(8a(S * )−ベンジル−7(S * )−メチル−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド
0℃のNaHMDSのTHF(1mL)溶液に、トリメチルホスホノアセテート(0.18mL,1.1ミリモル)を滴加した。1時間撹拌後、実施例198の工程Aの化合物と同様に製造された粗製3−ベンジル−3−ホルミルピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.34mg,0.92ミリモル)のTHF(1mL)溶液を加え、その反応を室温まで暖めた。16時間撹拌後、その生成物を、水からのEtOAc(2×)および塩化メチレン(2×)での抽出によって単離した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。次に、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、塩化メチレン、次に塩化メチレン中5%MeOHを溶離剤として用いて精製して、実施例201の工程Aの化合物の7:3のE:Zオレフィン混合物(0.38g,81%)が得られ、ここで、Z異性体はラクタム化されていた。
+APcI MS(M+1,エステル)+361,(M−tBu+1,エステル)+305,(M−tBu+1,ラクタム)+273,(M−BOC+1,エステル)+261,(M−BOC+1,ラクタム)+229;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.05(芳香族,m連続,5H),6.91(ラクタムオレフィン,d,0.3H),6.75(エステルオレフィン,d,0.7H),6.09(ラクタムオレフィン,d,0.3H),5.88(エステルオレフィン,d,0.7H),3.71(エステルMe,s,2.1H),1.47(BOC,s,9H)。
実施例201の工程Aの化合物のメタノール溶液を、Parr シェーカー中において10%Pd−C(35mg)上で水素添加した(40psi)。17時間後、その反応を、Celitea床を介した後、濃縮して、実施例201の工程Bの化合物の帯黄色固体が得られ(153mg,90%)、これは、エステルおよびラクタムの1:2混合物であった。
+APcI MS(M+1,エステル)+363,(M+1,ラクタム)+331;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25−7.05(芳香族,m連続,5H),3.54(エステルMe,s,1H),1.44(ラクタムBOC,s,6H),1.37(エステルBOC,s,3H)。
実施例201の工程Bの化合物のメタノール(4mL)溶液に、固体K2CO3を加えた。その混合物を30分間還流させた後、濃縮し、飽和水性NH4Clから塩化メチレンで抽出して、実施例201の工程Cのラクタムを帯黄色固体として生じた(70.6mg,50%)。
+APcI MS(M+1)+331,(M−tBu+1)+275,(M−BOC+1)+231;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.05(芳香族,m連続,5H),4.06(d,1H),3.06(d,1H),2.67(d,1H),2.07(m,2H),1.49(BOC,s,6H)。
−78℃のリチウムジイソプロピルアミド(2.0ミリモル)のTHF(0.4mL)溶液に、1,2−ジメトキシエタン(3mL)中の実施例201の工程Cの化合物(192mg,0.58ミリモル)を加えた。20分後、ヨウ化メチル(0.36mL,5.8ミリモル)を滴加し、その反応を更に1時間撹拌した。その反応を、ブラインを用いて−78℃で急冷した後、その反応をEtOAc(3×)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。次に、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって7:3〜1:1のヘキサン/EtOAcを溶離剤として用いて精製して、8a−ベンジル−7,7−ジメチル−6−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステルであるジメチルラクタム(78mg,37%)、(R*,S*)メチルラクタム(68mg,34%)、続いて実施例201の工程Dの(S*,S*)メチルラクタム(58mg,29%)が得られた。
ジメチルラクタム:
+APcI MS(M+1)+359,(M−tBu+1)+303,(M−BOC+1)+259;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.10(芳香族,m連続,5H),3.18(td,1H),3.0(d,1H),2.0(d,1H),1.49(BOC,s,9H),1.13(Me,s,3H),0.66(Me,br s,3H)。
(R*,S*)ラクタム:
+APcI MS(M+1)+345,(M−tBu+1)+289,(M−BOC+1)+245;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.05(芳香族,m連続,5H),3.04(d,1H),2.66(d,1H),2.31(dd,1H),1.49(BOC,s,9H),1.99(Me,d,3H)。
実施例201の工程Dの(S*,S*)ラクタム:
+APcI MS(M+1)+345,(M−tBu+1)+289,(M−BOC+1)+245;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30−7.05(芳香族,m連続,5H),2.97(d,1H),2.81(d,1H),2.40(m,1H),1.48(BOC,s,9H),0.73(Me,br s,3H)。
実施例201の工程Dの化合物(58mg,0.17ミリモル)を、一般的な手順Cで記載のように脱保護して、第二アミンをHCl塩として得た。
+APcI MS(M+1)+245;
1H NMR(400MHz,CD3OD)d:7.15−7.35(芳香族,m連続,5H),4.26(dd,1H),3.17(d,1H),2.78(d,1H),2.02(dd,1H),1.76(dd,1H),0.46(Me,d,3H)。
実施例201の工程Eのより小さい極性の異性体:
+APcI MS(M+1)+607,(M−BOC+1)+507;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−6.80(芳香族,m連続,10H),4.68(d,1H),4.47(ABq,2H),2.63(d,1H),0.91(Me,m,1.5H),0.63(Me,d,1.5H)。
より大きい極性の異性体:
+APcI MS(M+1)+607,(M−BOC+1)+507;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70−6.85(芳香族,m連続,10H),4.65(d,1H),4.50(1/2Abq,1H),4.41(1/2Abq,1H),2.86(d,1H),2.59(d,1H),0.87(Me,m,1.5H),0.63(Me,d,1.5H)。
実施例201の工程Eの化合物(29mg,0.048ミリモル)を、一般的な手順Cで記載のように脱保護して、エーテルでの研和後に、実施例201の工程Fの化合物をそのHCl塩として得た(23mg,88%)。
+APcI MS(M+1)+507;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.40−6.90(芳香族,m連続,10H),4.59(d,1H),4.54(s,2H),4.04(d,1H),2.71(d,1H),2.57(d,1H)。
2−アミノ−N−[1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−(6−オキソ−8a−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−2−メチルプロピオンアミド
実施例6の工程Dの化合物と同様に製造されるが未精製で用いられる6,8−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(203mg,0.59ミリモル)の0℃メタノール(5mL)溶液に、出発物質が消費されたことがTLCで示されるまで少量のナトリウムボロハイドライドを加えた。次に、その反応を水で急冷した後、飽和水性NaHCO3からEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって3:7の次に2:1のEtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、実施例202の工程Aの化合物のアルコールが得られた(95mg,38%)。
+APcI MS(M+1)+348,(M−tBu+1)+292;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.45(芳香族,d,1H),7.70−7.07(芳香族,m連続,3H),4.00(dd,1H),3.28(ABq,2H),2.64(dd,1H),1.40(BOC,s,9H)。
実施例202の工程Aの化合物(240mg,0.69ミリモル)およびトリエチルアミン(0.29mL,2.1ミリモル)の塩化メチレン(10mL)中0℃溶液に、塩化メタンスルホニル(0.11mL,1.4ミリモル)を滴加した。18時間撹拌後、その溶媒を真空下で除去し、トルエン(15mL)と交換し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.5mL,3.3ミリモル)を加え、その反応を100℃で4時間加熱した。その物質を水からEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってクロロホルム、次に19:1のクロロホルム/MeOHを溶離剤として用いる精製により、実施例202の工程Bの化合物が得られた(147mg,65%)。
+APcI MS(M+1)+330,(M−tBu+1)+274;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.43(芳香族,d.1H),7.55−6.90(m連続,4H),6.00(オレフィン,d,1H),3.09(d,1H),1.42(BOC,s,9H)。
実施例202の工程Bの化合物のTHF(15mL)中−78℃溶液に、リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド(THF中1M,1.44mL)を加え、その反応を10分間撹拌後、室温まで暖めた。4時間後、その反応を飽和水性NaHCO3からEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、実施例202の工程Cの化合物が得られた(320mg,定量的)。
+APcI MS(M+1)+332,(M−tBu+1)+276;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40(芳香族,m,1H),7.55(芳香族,m,1H),7.15−7.00(m連続,2H),3.99(br d,1H),2.85(d,1H),1.43(BOC,s,9H)。
実施例202の工程Cの化合物(11mg,0.033ミリモル)を、一般的な手順Cで記載のように脱保護して、実施例202の工程Dの第二アミンをHCl塩として得た(9mg,定量的)。
+APcI MS(M+1)+232;
1H NMR(400MHz,CD3OD)d:8.87(芳香族,d.1H),8.59(芳香族,t.1H),8.06(芳香族,t.1H),7.96(芳香族,d.1H),4.32(dd,1H),3.94(d,1H),3.74(d,1H),1.59(m,1H)。
実施例202の工程Dの化合物(330mg,1.54ミリモル)、実施例2の工程Iの酸(785mg,2.1ミリモル)およびEt3N(1.1mL,7.7ミリモル)の0℃のEtOAc(10mL)中溶液に、PPAA(EtOAc中50%溶液,0.88mL,2.10ミリモル)を加えた。2時間後、その反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムからEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってEtOAc、次に19:1のEtOAc/MeOHを溶離剤として用いる精製により、実施例202の工程Eの化合物(250mg,29%)が1:1ジアステレオマー混合物として得られた。
+APcI MS(M+1)+594,(M−BOC+1)+494。
実施例202の工程Eの化合物(12mg,0.020ミリモル)を、一般的な手順Cで記載のように脱保護して、エーテルでの研和後に、実施例202の工程FがそのHCl塩として得られた(5mg,50%)。
+APcI MS(M+1)+494;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.90−7.15(芳香族,m連続,9H),5.31(m,0.5H),5.15(m,0.5H),2.86(d,0.5H),2.77(d,0.5H),1.60(Me,m,6H)。
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[8a(S)−(4−フルオロベンジル)−7,7−ジメチル−6,8−ジオキソヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド
実施例6の工程Dの化合物のDMSO(2mL)溶液に、NaH(鉱油中60%分散液,33mg,0.83ミリモル)を加え、ヨウ化メチル(0.017mL,0.28ミリモル)を加え、その混合物を1時間撹拌後、追加部分のヨウ化メチル(0.017mL,0.28ミリモル)を加えた。3日間撹拌後、その反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムからEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン、次に1:1のEtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、実施例203の工程Aの化合物が得られた(20mg,29%)。
+APcI MS(M−tBu+1)+335,(M−BOC+1)+291;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.93(芳香族,m,4H),4.40(dd,1H),1.50(BOC,s,9H),1.13(Me,s,3H),0.26(Me,s,3H)。
実施例203の工程Aの化合物(20mg,0.061ミリモル)を、一般的な手順Cで記載のように脱保護して、実施例203の工程Bの第二アミンをHCl塩として得た(17mg,85%)。
+APcI MS(M+1)+291;
1H NMR(400MHz,CD3OD)d:7.04(芳香族,m,4H),4.56(dd,1H),3.50(d,1H),3.07(d,1H),1.16(Me,s,3H),0.16(Me,s,3H)。
実施例203の工程Bの化合物(17mg,0.052ミリモル)、実施例2の工程Iの酸(24mg,0.062ミリモル)およびEt3N(0.036mL,0.26ミリモル)の0℃のEtOAc(0.5mL)中溶液に、PPAA(EtOAc中50%溶液,0.88mL,2.10ミリモル)を加えた。3時間後、その反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムからEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン、次に1:1のEtOAc/ヘキサンを溶離剤として用いる精製により、実施例203の工程Cのより小さい極性の異性体(4mg,28%)、続いてより大きい極性の異性体(6mg,43%)が得られた。
実施例203の工程Cのより小さい極性の異性体:
+APcI MS(M−BOC+1)+553;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40−6.80(芳香族,m連続,9H),4.85(d,1H),4.47(Abq,2H),2.51(d,1H),1.12(Me,s,3H),0.24(Me,s,3H)。
より大きい極性の異性体:
+APcI MS(M−BOC+1)+553;
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35−6.50(芳香族,m連続,9H),4.85(d,1H),4.45(1/2Abq,1H),4.42(1/2Abq,1H),2.87(d,1H),2.45(d,1H),1.08(Me,s,3H),0.15(Me,s,3H)。
実施例203の工程Cの化合物(4mg,0.006ミリモル)を、一般的な手順Cで記載のように脱保護して、エーテルでの研和後に、実施例201の工程Fの化合物をそのHCl塩として得た(3mg,83%)。
+APcI MS(M+1)+553;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.40−6.90(芳香族,m連続,9H),5.16(t,1H),4.69(d,1H),4.54(s,2H),2.85(t,1H),1.56(ala Me,s,6H),1.12(Me,s,3H),0.20(Me,s,3H)。
略語:
Me−メチル
Et−エチル
Ph−フェニル
Pyr−ピリジル
c−Pr−シクロプロピル
A=質量分析法は-APcIである
B=質量分析法はPBである
C=質量分析法は+APcIである
実施例204〜206の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例9について記載の手順と同様に合成した。
実施例207〜230の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例200について記載の手順と同様に合成した。
実施例231の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例203について記載の手順と同様に合成した。
実施例232〜238の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例201および202について記載の手順と同様に合成した。
実施例239〜240の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例199について記載の手順と同様に合成した。
実施例241〜251の化合物は、適当な出発物質を用いて、実施例2、197および198について記載の手順と同様に合成した。
Claims (17)
- 式
dは、0、1または2であり;
eは、1または2であり;
Aは二価の基であって、
−NR2−C(O)−NR2−、
−NR2−S(O)2−NR2−、
−O−C(O)−NR2−、
−NR2−C(O)−O−、
−C(O)−NR2−C(O)−、
−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−O−C(O)−、
−C(R9R10)−O−C(R9R10)−、
−NR2−C(O)−C(R9R10)−、
−O−C(O)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(O)−NR2−、
−C(O)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(O)−O−、
−C(O)−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(O)−O−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−S(O)2−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−O−C(O)−、
−NR2−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−NR2−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−O−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−O−、
−C(R9R10)−O−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−NR2−、
−NR2−C(O)−O−C(R9R10)−、
−NR2−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−NR2−S(O)2−NR2−C(R9R10)−、
−O−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−C(O)−N=C(R11)−NR2−、
−C(O)−NR2−C(R11)=N−、
−C(R9R10)−NR12−C(R9R10)−、
−NR12−C(R9R10)−、
−NR12−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(O)−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−NR2−C(R11)=N−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR12−、
−C(R9R10)−NR12−、
−N=C(R11)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−S(O)2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−NR2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−O−、
−C(R9R10)−S(O)2−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−、
−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−O−、
−C(R9R10)−C(O)−C(R9R10)−、
−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−および
−C(R9R10)−NR2−S(O)2−NR2−
から成る群より選択される基であり、但し、上記の基の左手側はC″に連結し、上記の基の右手側はC′に連結していて;
R1は、水素、−CN、
−(CH2)qN(X6)C(O)X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qC(O)OX6、
−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、
−(CH2)qOX6、
−(CH2)qOC(O)X6、
−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)X6、
−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、
−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、
−(CH2)qS(O)mX6、
−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、
−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、
−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、
−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1または
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり;
但し、R1の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、または1個、2個若しくは3個のフルオロ基で置換されていてよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−または−OC(O)−であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
tは、0、1、2または3であり;
R1の定義中の(CH2)q基および(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、1個、2個若しくは3個のフルオロ基、または1個若しくは2個の(C1−C4)アルキル基で置換されていてよく;
R1Aは、水素、F、Cl、Br、I、(C1−C6)アルキル、フェニル(C1−C3)アルキル、ピリジル(C1−C3)アルキル、チアゾリル(C1−C3)アルキルおよびチエニル(C1−C3)アルキルから成る群より選択され、但し、R1Aは、ヘテロ原子がC″に隣接している場合、F、Cl、BrまたはIではないという条件付きであり;
R2は、水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1またはA1であり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN、または1個、2個若しくは3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよく;
R3は、A1、(C1−C10)アルキル、−(C1−C6)アルキル−A1、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C0−C5)アルキル−A1および−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルから成る群より選択され;
但し、R3の定義中のアルキル基は、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1個、2個、3個、4個若しくは5個の独立して選択されるハロ基、または1個、2個若しくは3個の独立して選択される−OX3基で置換されていてよく;
X1は、O、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−または−C≡C−であり;
R4は、水素であり;
X4は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R6は−C(CH3)2−であり;および
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
但し、R7およびR8の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、A1、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の−O−C(O)(C1−C10)アルキル基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;もしくは
R7およびR8は、一緒になって、−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ;
但し、Lは、C(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)であり;または
R6、R7、R8およびこれらに囲まれた窒素原子が一緒になって
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、および1〜5個のハロ基で独立して置換されていてよい(C1−C5)アルキルから成る群より選択され;
R11は、(C1−C5)アルキル;およびフェニルであって、(C1−C5)アルキル、ハロおよび(C1−C5)アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいものから成る群より選択され;
R12は、(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイルおよび(C1−C5)アルキルから成る群より選択され、但し、そのアルキル部分は、1〜5個のハロ基で独立して置換されていてよく;
それぞれの場合のA1は、独立して、(C5−C7)シクロアルケニル;フェニル;酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の4〜8員環;および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員または6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系から成る群より選択され;
それぞれの場合のA1は、独立して、一方のまたはA1が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大3個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−NX6S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より選択され、但し、A1がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、1個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり;
但し、X11は、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
X11について定義された置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;
X12は、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、X12が水素でない場合、基X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり;または
X11およびX12は、一緒になって、−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成し;
L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)mまたはN(X2)であり;
それぞれの場合のrは、独立して、1、2または3であり;
それぞれの場合のX2は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキルまたは置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルであり、但し、X2の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロ基、または1〜3個のOX3基で独立して置換されていてよく;
それぞれの場合のX3は、独立して、水素または(C1−C6)アルキルであり;
それぞれの場合のX6は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)ハロゲン化アルキル、置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、X6の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボン酸(C1−C4)アルキルエステルまたは1H−テトラゾール−5−イルで独立して一または二置換されていてよく;または
1個の原子上に2個のX6基があり、両方のX6が独立して(C1−C6)アルキルである場合、それら2個の(C1−C6)アルキルは、結合していてよく、それら2個のX6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはNX7を環メンバーとして有していてよい4〜9員環を形成していてよく;
X7は、水素、またはヒドロキシで置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;そして
それぞれの場合のmは、独立して、0、1または2であり;
但し、X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6またはS(O)2X12の形でC(O)またはS(O)2に結合した場合、水素ではありえないという条件付きである)
を有する化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - R6が−C(CH3)2−であり;そして
R3が、チエニル−CH2−O−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、1−インドリル−CH2−、2−インドリル−CH2−、3−インドリル−CH2−、1−ナフチル−CH2、2−ナフチル−CH2−、1−ベンズイミダゾリル−CH2−、2−ベンズイミダゾリル−CH2−、フェニル−(C1−C4)アルキル、2−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、3−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、4−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、フェニル−CH2−S−CH2−、チエニル−(C1−C4)アルキル−、フェニル−(C0−C3)アルキル−O−CH2−、フェニル−CH2−O−フェニル−CH2−、フェニル−O−CH2−CH2−および3−ベンゾチエニル−CH2−から成る群より選択され;
但し、R3について定義の基の1個または複数のアリール部分が、それぞれ、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より独立して選択される請求項2に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - R4が水素であり;
R6が−C(CH3)2−であり;
R7およびR8が、それぞれ水素であり;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、1−ナフチル−CH2−、2−ナフチル−CH2−、フェニル−(C1−C4)アルキル−、2−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、3−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、4−ピリジル−(C1−C4)アルキル−、フェニル−CH2−S−CH2−、チエニル−(C2−C4)アルキル−、フェニル−(C0−C3)アルキル−O−CH2−、3−ベンゾチエニル−CH2−、チエニル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−およびフェニル−O−CH2−CH2−から成る群より選択され;
但し、R3について定義の基の1個または複数のアリール部分が、それぞれ、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より独立して選択される請求項3に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、または1〜3個のフルオロ原子で置換されていてよく;
qが1または2であり;tが1または2であり;
R3が、フェニル−CH2−O−CH2−、フェニル−CH2−S−CH2−、ピリジル−CH2−O−CH2−、チエニル−CH2−O−CH2−、チアゾリル−CH2−O−CH2−、フェニル−(CH2)3−または3−インドリル−CH2−であり;
ここにおいて、置換基R3を有する炭素原子は、(R)立体配置を有し;
但し、R3について定義の基のアリール部分が、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択され;そして
R6が−C(CH3)2−である;
請求項4に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - Aが−NR2−C(O)−O−であり;dが1であり;eが1であり; R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシまたは1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
tが1または2であり;qが1または2であり;
R1Aが水素またはメチルであり;そして
R2が、水素、(C1−C5)アルキル、−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは(C1−C2)アルキル−A1であり、但し、R2の定義中のA1がピリジルであり;
R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい請求項6に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択され;そして
R1Aが水素である請求項7に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - 化合物が、
3a−7a−2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
3a−7a−2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(3−メチル−2−オキソ−3a−ピリジン−3−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
3a−7a−2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−3−メチル−2−オキソヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドおよび
3a−7a−2−アミノ−N−[1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−2−(2−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチルヘキサヒドロオキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S)−7a(R,S)ジアステレオマー混合物、3a(R)−7a(R)ジアステレオマー、3a(S)−7a(S)ジアステレオマー、3a(R)−7a(S)ジアステレオマーまたは3a(S)−7a(R)ジアステレオマーである請求項8に記載の化合物、または該化合物の薬学的に許容しうる塩。 - Aが、−C(O)−NR2−CH2−、−C(O)−O−CH2−、−C(O)−NR2−C(O)−、−CH2−NR12−CH2−または−C(O)−NR2−CH2−CH2−であり;
dが1であり;eが1であり;
R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシまたは1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
tが1または2であり;qが1または2であり;
R1Aが水素またはメチルであり;そして
R2が、水素、(C1−C5)アルキル、−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい請求項6に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択され;そして
R1Aが水素である請求項10に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - 化合物が、
2−アミノ−N−[1−(R)−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−(2−メチル−1,3−ジオキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−3−オキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、3a(R),1(R)ジアステレオマーまたは3a(S),1(R)ジアステレオマー、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−3−オキソヘキサヒドロフロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、3a(R),1(R)ジアステレオマーまたは3a(S),1(R)ジアステレオマー、
N−[2−(2−アセチル−3a−ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−(1H−インドール−2−イルメチル)−2−オキソエチル]−2−アミノ−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、3a(R),1(R)ジアステレオマーまたは3a(S),1(R)ジアステレオマー、および
2−アミノ−N−[2−(8a−ベンジル−7−メチル−8−オキソオクタヒドロ[2,7]ナフチリジン−2−イル)−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの8a(R,S),1(R)ジアステレオマー混合物、8a(R),1(R)ジアステレオマーまたは8a(S),1(R)ジアステレオマー
から成る群より選択される請求項11に記載の化合物、または該化合物の薬学的に許容しうる塩。 - R1が、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキルまたは(C1−C10)アルキルであり;
R1の定義中のA1が、フェニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R1の定義中のシクロアルキル基およびアルキル基が、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシまたは1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
tが1または2であり;qが1または2であり;
R1Aが水素またはメチルであり;
R2が、水素、(C1−C5)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルであり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
dが1であり;eが1であり;そして
R9およびR10が、それぞれ水素である請求項6に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - R1が−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素、または1〜3個のフルオロ基で置換されていてよい(C1−C3)アルキルであり;そして
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、メチレンジオキシ、F、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2HおよびCF3から成る群より選択され;そして
R1Aが水素である請求項13に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - Aが−C(O)−NR2−CH2−であり;
R1が、−CH2−A1であり、但し、A1が、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであって、1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;
R2が、水素または−(C1−C3)アルキルまたは−(C0−C2)アルキル−(C3−C5)シクロアルキルであり、但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基が、1〜3個のフルオロ基で置換されていてよく;
R3が、3−インドリル−CH2−、フェニル−(CH2)3−、フェニル−CH2−O−CH2−およびチアゾリル−CH2−O−CH2−から成る群より選択され、但し、R3について定義された基のアリール部分が1〜3個の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基が、独立して、F、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3およびCF3から成る群より選択され;そして
R1Aが水素である請求項10に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。 - 化合物が、
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−シクロプロピル−3−オキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド;
2−アミノ−N−[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミド;または
2−アミノ−N−[1(R)−ベンジルオキシメチル−2−(2−メチル−3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−2−メチルプロピオンアミドの3a(R,S),7a(R,S)ジアステレオマー混合物、3a(R),7a(R)ジアステレオマー、3a(S),7a(S)ジアステレオマー、3a(R),7a(S)ジアステレオマー、または3a(S),7a(R)ジアステレオマーである請求項15に記載の化合物、または該化合物の薬学的に許容しうる塩。 - 式
dは、0、1または2であり;
eは、1または2であり;
Aは二価の基であって、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−O−C(O)−、
−C(R9R10)−O−C(R9R10)−、
−NR2−C(O)−C(R9R10)−、
−O−C(O)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−C(O)−O−、
−C(O)−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(O)−O−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−S(O)2−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−C(O)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−O−C(O)−、
−NR2−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−NR2−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−O−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−O−、
−C(R9R10)−O−C(O)−NR2−、
−C(R9R10)−NR2−C(O)−NR2−、
−NR2−C(O)−O−C(R9R10)−、
−NR2−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−NR2−S(O)2−NR2−C(R9R10)−、
−O−C(O)−NR2−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−NR12−C(R9R10)−、
−NR12−C(R9R10)−、
−NR12−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(O)−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR12−、
−C(R9R10)−NR12−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−S(O)2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−NR2−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−O−、
−C(R9R10)−S(O)2−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−、
−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、
−C(R9R10)−C(R9R10)−O−、
−C(R9R10)−C(O)−C(R9R10)−、
−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−および
−C(R9R10)−NR2−S(O)2−NR2−
から成る群より選択される基であり、但し、上記の基の左手側はC″に連結し、上記の基の右手側はC′に連結していて;
R1は、水素、−CN、
−(CH2)qN(X6)C(O)X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qC(O)OX6、
−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、
−(CH2)qOX6、
−(CH2)qOC(O)X6、
−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、
−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、
−(CH2)qC(O)X6、
−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、
−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、
−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、
−(CH2)qS(O)mX6、
−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、
−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、
−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、
−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1または
−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり;
但し、R1の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、または1個、2個若しくは3個のフルオロ基で置換されていてよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−または−OC(O)−であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
tは、0、1、2または3であり;
R1の定義中の該(CH2)q基および(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾール−5−イル、1個、2個若しくは3個のフルオロ基、または1個若しくは2個の(C1−C4)アルキル基で置換されていてよく;
R1Aは、水素、F、Cl、Br、I、(C1−C6)アルキル、フェニル(C1−C3)アルキル、ピリジル(C1−C3)アルキル、チアゾリル(C1−C3)アルキルおよびチエニル(C1−C3)アルキルから成る群より選択され、但し、R1Aは、ヘテロ原子がC″に隣接している場合、F、Cl、BrまたはIではないという条件付きであり;
R2は、水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1またはA1であり;
但し、R2の定義中のアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN、または1個、2個若しくは3個の独立して選択されるハロ基で置換されていてよく;
R3は、A1、(C1−C10)アルキル、−(C1−C6)アルキル−A1、−(C1−C6)アルキル−(C3−C7)シクロアルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル、−(C1−C5)アルキル−X1−(C0−C5)アルキル−A1および−(C1−C5)アルキル−X1−(C1−C5)アルキル−(C3−C7)シクロアルキルから成る群より選択され;
但し、R3の定義中のアルキル基は、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1個、2個、3個、4個若しくは5個の独立して選択されるハロ基、または1個、2個若しくは3個の独立して選択される−OX3基で置換されていてよく;
X1は、O、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−または−C≡C−であり;
R4は、水素であり;
X4は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R6は−C(CH3)2−であり;および
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
但し、R7およびR8の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、A1、−C(O)O−(C1−C6)アルキル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の−O−C(O)(C1−C10)アルキル基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;もしくは
R7およびR8は、一緒になって、−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成することができ;
但し、Lは、C(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)であり;または
R6、R7、R8およびこれらに囲まれた窒素原子が一緒になって
R9、R9a、R10およびR10aは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ヒドロキシ、1〜5個のハロ基で置換されていてよい(C1−C4)アルコキシまたは(C1−C5)アルキルであり、但し、R9、R9a、R10またはR10aの少なくとも一つが存在して、(C1−C4)アルコキシであるという条件付きであり;
R11は、(C1−C5)アルキル;およびフェニルであって、(C1−C5)アルキル、ハロおよび(C1−C5)アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいものから成る群より選択され;
R12は、(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイルおよび(C1−C5)アルキルから成る群より選択され、但し、そのアルキル部分は、1〜5個のハロ基で独立して置換されていてよく;
それぞれの場合のA1は、独立して、(C5−C7)シクロアルケニル;フェニル;酸素、硫黄および窒素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の4〜8員環;および窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の5員または6員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてよい部分飽和、完全不飽和または完全飽和の5員または6員環から成る二環式環系から成る群より選択され;
それぞれの場合のA1は、独立して、一方のまたはA1が二環式環系であるならば場合により両方の環上に最大3個までの置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、独立して、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−NX6S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より選択され、但し、A1がメチレンジオキシで置換されていてよいならば、それは、1個のメチレンジオキシでしか置換されることができないという条件付きであり;
但し、X11は、水素または置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;
X11について定義された置換されていてよい(C1−C6)アルキルは、フェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロ基、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で独立して置換されていてよく;
X12は、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり、但し、X12が水素でない場合、基X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から成る群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいという条件付きであり;または
X11およびX12は、一緒になって、−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成し;
L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)mまたはN(X2)であり;
それぞれの場合のrは、独立して、1、2または3であり;
それぞれの場合のX2は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキルまたは置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルであり、但し、X2の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロ基、または1〜3個のOX3基で独立して置換されていてよく;
それぞれの場合のX3は、独立して、水素または(C1−C6)アルキルであり;
それぞれの場合のX6は、独立して、水素、置換されていてよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)ハロゲン化アルキル、置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、但し、X6の定義中の置換されていてよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてよい(C3−C7)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボン酸(C1−C4)アルキルエステルまたは1H−テトラゾール−5−イルで独立して一または二置換されていてよく;または
1個の原子上に2個のX6基があり、両方のX6が独立して(C1−C6)アルキルである場合、それら2個の(C1−C6)アルキルは、結合していてよく、それら2個のX6基が結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄またはNX7を環メンバーとして有していてよい4〜9員環を形成していてよく;
X7は、水素、またはヒドロキシで置換されていてよい(C1−C6)アルキルであり;そして
それぞれの場合のmは、独立して、0、1または2であり;
但し、X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6またはS(O)2X12の形でC(O)またはS(O)2に結合した場合、水素ではありえないという条件付きである)
を有する化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマーが豊富な、ジアステレオマーが純粋な、鏡像異性体が豊富なまたは鏡像異性体が純粋な異性体、または該化合物、混合物、もしくは異性体の薬学的に許容しうる塩。
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