DE69837264T2 - Dipeptidverbindungen, die Wachstumshormon-Sekretagoga sind - Google Patents

Dipeptidverbindungen, die Wachstumshormon-Sekretagoga sind Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf Dipeptidverbindungen, die Wachstumshormon-Sekretagoga sind und für die Behandlung und Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit nützlich sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Wachstumshormon (Growth Hormone = GH), das aus der Hypophyse sekretiert wird, stimuliert das Wachstum aller Gewebe des Körpers, die fähig sind, zu wachsen. Außerdem ist bekannt, dass Wachstumshormon die folgenden grundlegenden Wirkungen auf die metabolischen Prozesse des Körpers hat:
    • 1. Erhöhte Rate der Proteinsynthese in im Wesentlichen allen Zellen des Körpers;
    • 2. Gesenkte Rate der Kohlenhydratverwendung in Zellen des Körpers; und
    • 3. Erhöhte Mobilisierung von freien Fettsäuren und Verwendung von Fettsäuren für Energie.
  • Ein Mangel an Wachstumshormon resultiert in einer Vielzahl medizinischer Störungen. Bei Kindern verursacht er Zwergwuchs. Bei Erwachsenen umfassen die Folgen von erworbener GH-Defizienz bzw. GH-Mangel eine tiefgreifende Verringerung in der fettfreien Körpermasse und eine gleichzeitige Erhöhung beim Gesamtkörperfett, insbesondere in der Rumpfregion. Eine verringerte Skelett- und Herzmuskelmasse und verringerte Muskelstärke führt zu einer deutlichen Verringerung des Vermögens, sich körperlich zu betätigen. Die Knochendichte ist ebenfalls verringert. Es wurde gezeigt, dass eine Verabreichung von exogenem Wachstumshormon viele der metabolischen Veränderungen umkehrt. Zusätzliche Therapievorzüge schlossen eine Verringerung beim LDL-Cholesterin und ein verbessertes psychologisches Wohlbefinden ein.
  • In Fällen, in denen erhöhte Level an Wachstumshormon gewünscht waren, wurde das Problem im Allgemeinen durch Bereitstellung von exogenem Wachstumshormon oder durch Verabreichung eines Agenses, das die Wachstumshormonproduktion und/oder -freisetzung stimuliert, gelöst. In jedem Fall erforderte die Peptidyl-Natur der Verbindung, dass sie durch Injektion verabreicht wird. Ursprünglich war die Quelle für Wachstumshormon die Extraktion der Hypophysen von Kadavern. Dies resultierte in einem teuren Produkt und trug die Gefahr in sich, dass eine Krankheit, die mit der Quelle der Hypophyse verbunden war, auf den Empfänger des Wachstumshormons übertragen werden könnte (z.B. Jacob-Creutzfeld-Erkrankung). Vor kurzem wurde rekombinantes Wachstumshormon verfügbar, das, während es nicht länger ein Risiko einer Krankheitsübertragung trägt, noch ein sehr teures Produkt ist, das durch Injektion oder Nasenspray gegeben werden muss.
  • Die meisten GH-Defizientien werden durch Defekte in der GH-Freisetzung, nicht primär durch Defekte in der Hypophysensynthese von GH verursacht. Daher besteht eine alternative Strategie zur Normalisierung von Serum-GH-Leveln in der Stimulation seiner Freisetzung aus somatotrophen Zellen. Eine Erhöhung der GH-Sekretion kann erreicht werden, indem verschiedene Neurotransmittersysteme im Gehirn und im Hypotalamus stimuliert oder inhibiert werden. Das Resultat ist, dass die Entwicklung von synthetischen Wachstumshormonfreisetzenden Mitteln unter Stimulation der Hypophysen-GH-Sekretion fortgeführt wird und mehrere Vorteile gegenüber einer teuren und unbequemen GH-Ersatztherapie haben kann. Die meisten wünschenswerten Mittel würden durch Wirkung entlang physiologischer regulatorischer Wege eine pulsierende GH-Sekretion stimulieren, und es würden überschüssige Level an GH, die mit unerwünschten Nebenwirkungen bei exogener GH-Verabreichung verbunden sind, durch intakte negative Rückkoppelungsschleifen vermieden.
  • Physiologische und pharmakologische Stimulatoren der GH-Sekretion, welche Arginin, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-Dopa), Glucagon, Vasopressin und Insulin einschließen, induzierten Hypoglykämie ebenso wie Aktivitäten, z.B. Schlaf und körperliche Betätigung, verursachen indirekt, dass Wachstumshormon aus der Hypophyse freigesetzt wird, indem sie in gewisser Art auf den Hypotalamus wirken, vielleicht durch Abnahme der Somatostatin-Sekretion oder Erhöhung der Sekretion des bekannten Sekretagogums Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GHRF) oder eines unbekannten endogenen Wachstumshormon-Freisetzungshormons oder aller diese.
  • Fettleibigkeit ist ein Hauptrisikofaktor für Diabetes, und eine große Fraktion von NIDDM-Patienten sind fettleibig. Beide Zustände sind durch erhöhte Level an zirkulierenden Insulin- und supprimierten GH-Leveln charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass eine GH-Behandlung von GH-defizienten Erwachsenen (Jorgensen, J.O.L., et al., Lancet 1:1221 (1989)), fettleibigen Frauen (Richelsen, B., et al., Am. J. Physiol, 266:E211 (1994)) und älteren Männern (Rudman, D., et al., Horm Res 36 (Ergänzung 1):73 (1991)) Erhöhungen bei der fettfreien Körpermasse, der hepatischen und Muskelmasse produziert, während die Fettmasse abnimmt. Somit scheint eine GH-Therapie für Fettleibigkeit eine attraktive Ausnahme für die diabetogenen Wirkungen von GH zu sein.
  • Eine Alternative zu einer exogenen GH-Verabreichung ist eine Therapie, die eine endogene GH-Sekretion stimuliert. Es wurde gezeigt, dass eine wesentliche Hypophysenreserve an GH bei Patienten mit GH-Mangel und intakter Hypophyse und den älteren Personen vorliegt, so dass verringerte Serum-GH-Level durch Hyposekretion bedingt sind.
  • Hyposekretion von GH bei verschiedenen klinisch manifestierten Zuständen (Fettleibigkeit, Alter, Glucocorticoidsuppression) ist gegenüber einer Stimulation durch GHRH relativ resistent (Gertz, B.J., et al., J Clin Endocrinol Metab, 79:745 (1994); Arvat, E., et al., J Clin Endocrinol Metab, 79:1440 (1994); Maccario, M., et al., Metabolism, 44:134 (1995)). Im Gegensatz dazu kann eine Verabreichung eines GHRP oder eine kombinierte Verabreichung von GHRH und eines GHRP bei diesen Patienten eine widerstandsfähige GH-Antwort hervorrufen (Afoi, J.A., et al., J Clin Endocrinol Metab, 79:943; (1994)). Einzeldosis-Studien mit GHRPs haben das Fehlen einer akuten Wirkung auf Level an zirkulierendem Insulin oder Glucose ge zeigt. Insulin und Glucose wurden im Allgemeinen in chronischen Studien, außer um das Fehlen ungünstiger Änderungen zu dokumentieren, nicht überwacht (Jacks, T., et al., J Endocrinol. 143:399 (1993)).
  • Vor der vorliegenden Erfindung wurde die Verwendung von GHRPs oder GHRP-Mimetika zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle nicht spezifisch untersucht. Das Verfahren zur Behandlung von Insulinresistenz bei einem Säuger, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung umfasst, wird vorzugsweise bei Patienten praktiziert, die eine funktionelle Hypotalamus-Hypophyse-Achse haben, die zu GH-sekretorischen Reaktionen auf GHRPs fähig sind und die Pankreas-beta-Zellen haben, die fähig sind, Insulin zu sekretieren.
  • Es wurden andere Verbindungen entwickelt, die die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren, z.B. analoge Peptidylverbindungen, die mit GRF verwandt sind, oder die Peptide des US-Patents Nr. 4 411 890 . Obgleich diese Peptide beachtlich kleiner sind als Wachstumshormone, sind sie gegenüber verschiedenen Proteasen noch empfindlich. Wie bei den meisten Peptiden ist ihr Potential für eine orale Bioverfügbarkeit niedrig.
  • WO 94/13696 bezieht sich auf bestimmte Spiropiperidine und Homologe, die eine Freisetzung von Wachstumshormon begünstigen. Bevorzugte Verbindungen, die darin beschrieben sind, haben die unten gezeigte allgemeine Struktur.
    Figure 00030001
  • WO 94/11012 bezieht sich auf bestimmte Dipeptide, die die Freisetzung von Wachstumshormon fördern. Diese Peptide haben die allgemeine Struktur
    Figure 00030002
    worin L
    Figure 00040001
    ist.
  • Es wird beschrieben, dass die Verbindungen der WO 94/11012 und WO 94/13698 bei der Behandlung von Osteoporose in Kombination mit Nebenschilddrüsenhormon oder einem Bisphosphonat einsetzbar sind.
  • Die PCT-Veröffentlichung WO 97/09060 offenbart die Verwendung von Wachstumshormon-Freisetzungshormon oder eines funktionellen Analogon davon bei der Behandlung von Insulinresistenz bei Säugern.
  • Die PCT-Veröffentlichung WO 95/13069 offenbart bestimmte Piperidin-, Pyrrolidin- und Hexahydro-1H-azepin-Verbindungen, die die Freisetzung von Wachstumshormon bei Menschen und Tieren fördern sollen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel:
    Figure 00040002
    oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers bereit, wobei
    HET eine heterocyclische Gruppierung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00040003
    d 0, 1 oder 2 ist;
    e 1 oder 2 ist;
    A ein zweiwertiger Rest ist, wobei die linke Seite des Restes, wie er unten gezeigt ist, an C'' gebunden ist und die rechte Seite des Restes, wie er unten gezeigt ist, an C' gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • -NR2-C(O)-NR2-,
    • -NR2-S(O)2-NR2-,
    • -O-C(O)-NR2-,
    • -NR2-C(O)-O-,
    • -C(O)-NR2-C(O)-,
    • -C(O)-NR2-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-NR2-C(O)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-O-C(O)-,
    • -C(R9R10)-O-C(R9R10)-,
    • -NR2-C(O)-C(R9R10)-,
    • -O-C(O)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(O)-NR2-,
    • -C(O)-NR2-C(O)-,
    • -C(R9R10)-C(O)-O-,
    • -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(O)-O-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-,
    • -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-,
    • -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-,
    • -C(R9R10)-O-C(O)-NR2,
    • -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-,
    • -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-,
    • -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-,
    • -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-,
    • -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-,
    • -C(O)-N=C(R11)-NR2-,
    • -C(O)-NR2-C(R11)=N-,
    • -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-,
    • -NR12-C(R9R10)-,
    • -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -NR2-C(R11)=N-C(O)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-,
    • -C(R9R10)-NR12-,
    • -N=C(R11)-NR2-C(O)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-,
    • -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-,
    • -O-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-O-,
    • -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-,
    • -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- und
    • -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-;
    • Q ist eine kovalente Bindung oder CH2;
    • W ist CH oder N;
    • X ist CR9R10, C=CH2 oder C=O;
    • Y ist CR9R10, O oder NR2;
    • Z ist C=O, C=S oder S(O)2;

    G1 ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Phenyl, Carboxyl, -CONH2, -(C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Phenyl, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Phenyl, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C1-C4)Alkylthio, Phenoxy, -COO(C1-C4)Alkyl, N,N-Di-(C1-C4)alkylamino, -(C2-C6)Alkenyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Phenyl, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C2-C6)Alkinyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Phenyl, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C3-C6)Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einer oder mehreren (C1-C4)Alkylgruppen, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C1-C4)Alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-C4)alkylaminocarbonyl;
    G2 und G3 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -(C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einer bis drei Halogengruppen, und -(C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Halogengruppen;
    R1 ist Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1 -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, (CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluorgruppen; Y1 ist O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)-;
    q ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
    t ist 0, 1, 2 oder 3;
    wobei die (CH2)q-Gruppe und die (CH2)t-Gruppe in der Definition von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluorgruppen oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen,
    R1A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C6)Alkyl, Phenyl(C1-C3)alkyl, Pyridyl(C1-C3)alkyl, Thiazolyl(C1-C3)alkyl und Thienyl(C1-C3)-alkyl, mit der Maßgabe, dass R1A nicht F, Cl, Br oder I ist, wenn ein Heteroatom zu C'' benachbart ist;
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cyclo-alkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 ist;
    wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)-Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten Halogengruppen;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 und -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl;
    wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 gegebenenfalls substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 unabhängig ausgewählten Halogengruppen oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten -OX3-Gruppen;
    X1 ist O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder -C≡C-;
    R4 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl oder R4 ist zusammen genommen mit R3 und dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und sie bilden (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ist ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    X4 ist Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl oder X4 ist zusammen genommen mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, und sie bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Ring;
    R6 ist eine Bindung oder ist
    Figure 00080001
    worin a und b jeweils unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind;
    X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CF3, A1 und gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)Alkyl;
    das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a ist gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2);
    oder der Kohlenstoff, der X5 oder X5a trägt, bildet eine oder zwei Alkylenbrücken mit dem Stickstoffatom, das R7 und R8 trägt, wobei jede Alkylenbrücke 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet wird, dann nur eines von X5 oder X5a an dem Kohlenstoffatom ist und nur eines von R7 und R8 an dem Stickstoffatom ist, und außerdem mit der Maßgabe, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet werden, dann X5 und X5a nicht an dem Kohlenstoffatom sein können und R7 und R8 nicht an dem Stickstoffatom sein können;
    oder X5 ist mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen genommen und sie bilden einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
    oder X5 ist zusammen genommen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, und sie bilden ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    Z1 ist eine Bindung, O oder N-X2 mit der Maßgabe, dass, wenn a und b beide 0 sind, dann Z1 nicht N-X2 oder O ist;
    R7 und R8 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl;
    wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 -O-C(O)(C1-C10)Alkylgruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder
    R7 und R8 können unter Bildung von -(CH2)r-L-(CH2)r- zusammen genommen werden;
    worin L C(X2)(X2), -S(O)m oder N(X2) ist,
    R9 und R10 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy und (C1-C5)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1 bis 5 Halogengruppen;
    R11 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkyl und Phenyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkyl, Halogen und (C1-C5)Alkoxy;
    R12 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkylsulfonyl, (C1-C5)Alkanoyl und (C1-C5)Alkyl, wobei der Alkylteil gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1 bis 5 Halogengruppen;
    A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl, einem partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt sind, und einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, gegebenenfalls mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, gegebenenfalls mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    A1 ist bei jedem Vorkommen unabhängig gegebenenfalls an einem oder gegebenenfalls beiden Ringen substituiert, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit bis zu 3 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-Phenyl, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert ist, es nur mit einem Methylendioxy substituiert sein kann;
    wobei X11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl ist;
    das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl, das für X11 definiert ist, ist gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 (C1-C10)-Alkanoyloxygruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen;
    X12 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, die X12-Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3;
    oder X11 und X12 werden unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r- zusammen genommen;
    L1 ist C(X2)(X2), O, -S(O)m oder N(X2);
    r ist für jedes Vorkommen unabhängig 1, 2 oder 3;
    X2 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl und das gegebenenfalls substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 bis 5 Halogengruppen oder 1 bis 3 OX3-Gruppen;
    X3 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl;
    X6 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, haloge niertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl und gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Carboxylat-(C1-C4)alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder
    wenn es zwei X6-Gruppen an einem Atom gibt und beide X6 sind unabhängig (C1-C6)Alkyl, können die zwei (C1-C6)Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X6-Gruppen gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NX7 als Ringglied hat;
    X7 ist Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy;
    m ist für jedes Vorkommen unabhängig 0, 1 oder 2;
    mit der Maßgabe, dass
    X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie in Form von -C(O)X6, -C(O)X12, -S(O)2X6 oder -S(O)2X12 an C(O) oder S(O)2 gebunden sind, und
    wenn R6 eine Bindung ist, dann ist L N(X2) und jedes r in der Definition von -(CH2)r-L-(CH2)r- ist unabhängig 2 oder 3.
  • Von hier ab beinhaltet das Wort "Verbindungen" ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemischs oder des Isomers, es sei denn, es ist sonst spezifischer angegeben.
  • Eine bevorzugte Gruppe der vorangehenden Verbindungen, die als die A-Gruppe-Verbindungen bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der Formel I, wobei
    R4 Wasserstoff oder Methyl ist; X4 ist Wasserstoff;
    R6 ist
    Figure 00110001
    worin Z1 eine Bindung ist und a 0 oder 1 ist; X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CF3, Phenyl und gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)Alkyl;
    wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a gegebenenfalls substituiert ist mit OX2 oder A1;
    wobei A1 in der Definition von X5 und X5a Imidazolyl, Phenyl, Indolyl, p-Hydroxyphenyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -N(X2)(X2) oder -C(O)N(X2)(X2) ist;
    R7 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl;
    oder X5 und R7 sind zusammen genommen und bilden eine (C1-C5)Alkylenbrücke; und
    R3 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls mit ein oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den A-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die B-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der A-Gruppe, wobei b 0 ist;
    X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl und Hydroxy-(C1-C3)alkyl; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Thiazolyl-CH2-O-CH2-, 1-Indolyl-CH2-, 2-Indolyl-CH2-, 3-Indolyl-CH2-, 1-Naphthyl-CH2-, 2-Naphthyl-CH2-, 1-Benzimidazolyl-CH2-, 2-Benzimidazolyl-CH2-, Phenyl-(C1-C4)alkyl-, 2-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, 3-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, 4-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, Phenyl-CH2-S-CH2-, Thienyl-(C1-C4)alkyl-, Phenyl-(C0-C3)alkyl-O-CH2-, Phenyl-CH2-O-phenyl-CH2-, Phenyl-O-CH2-CH2- und 3-Benzothienyl-CH2-;
    wobei der Arylteil (die Arylteile) der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert ist (sind), wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den B-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die C-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der B-Gruppe, bei denen R4 Wasserstoff ist; a ist 0;
    X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X5 Wasserstoff ist, dann X5a nicht Wasserstoff ist;
    R7 und R8 sind jeweils Wasserstoff; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, 1-Naphthyl-CH2-, 2-Naphthyl-CH2-, Phenyl-(C1-C4)alkyl-, 2-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, 3-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, 4-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, Phenyl-CH2-S-CH2-, Thienyl-(C2-C4)alkyl-, Phenyl-(C0-C3)alkyl-O-CH2-, 3-Benzothienyl-CH2-, Thienyl-CH2-O-CH2-, Thiazolyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2- und Phenyl-O-CH2-CH2-;
    wobei der Arylteil (die Arylteile) der für R3 definierten Gruppen jeweils gegebenenfalls substituiert ist (sind) mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den C-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die D-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der C-Gruppe, wobei R1 -(CH2)rA1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)Alkyl ist;
    A1 in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluoratomen;
    q ist 1 oder 2; t ist 1 oder 2;
    R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-CH2-S-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Thienyl-CH2-O-CH2-, Thiazolyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3- oder 3-Indolyl-CH2-;
    wobei das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R3 trägt, die (R)-Konfiguration hat;
    wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    X5 und X5a sind jeweils Methyl.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den D-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die E-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der E-Gruppe, wobei HET
    Figure 00130001
    ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den E-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die F-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der E-Gruppe, wobei
    Z S(O)2 ist; Q ist eine kovalente Bindung; X ist CH2; und
    Y ist CH2 oder NR2;
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den F-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die G-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der F-Gruppe, wobei Y CH2 ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den G-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die H-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der G-Gruppe, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, worin A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine bevorzugte Verbindung der H-Gruppe ist das 3a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 3a(R),1(R)-Diastereomer oder das 3a(S),1(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[2-(3a- benzyl-1,1-dioxohexahydro-1-thia-5,7a-diazainden-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die unter den E-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die I-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der E-Gruppe, wobei
    Z C=O ist; Q ist eine kovalente Bindung; X ist CH2 und Y ist NR2;
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den I-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die J-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der 1-Gruppe, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    R2 ist Wasserstoff der (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine bevorzugte Verbindung der J-Gruppe ist das 8a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 8a(R),1(R)-Diastereomer oder das 8a(S),1(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[2-(8a-benzyl-2-methyl-3-oxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den E-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die K-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der E-Gruppe, wobei Z C=O ist; Q eine kovalente Bindung ist; X CH2 ist und Y O ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den K-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die L-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der K-Gruppe, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den L-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die M-Gruppe bezeichnet wird, sind die Verbindungen, wobei die Verbindung das 8a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 8a(R),1(R)-Diastereomer oder das 8a(S),1(R)-Diastereomer der Verbindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    2-Amino-N-[2-(8a-benzyl-3-oxotetrahydrooxazolo[3,4-a]-pyrazin-7-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a-thiazol-4-ylmethyltetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-7-yl)ethyl]-2-methylpropionamid und
    2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a-pyridin-3-ylmethyltetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-7-yl)ethyl]-2-methylpropionamid.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den E-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die N-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der E-Gruppe, wobei
    Z C=O oder S(O)2 ist; Q ist eine kovalente Bindung; X ist C=O; und Y ist NR2;
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert sind.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den N-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die O-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der N-Gruppe, wobei
    Z C=O ist; R1 ist CH2-A1, wobei A1 in der Definition von R1 Phenyl oder Pyridyl ist, wobei das Phenyl oder Pyridyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, 3-Indolyl-CH2- oder Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den O-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die P-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der O-Gruppe, wobei R2 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den P-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die Q-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der P-Gruppe, wobei
    R3 Phenyl-CH2-O-CH2- oder Phenyl-(CH2)3- ist, wobei das Phenyl in der Definition von R3 gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den Q-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die R-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der Q-Gruppe, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pydridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen oder 1 bis 3 Chlorgruppen, ist;
    R2 ist Methyl oder Ethyl; wobei die Ethylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist; und
    R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorgruppen, 1 bis 3 Chlorgruppen oder 1 bis 2 CF3-Gruppen.
  • Eine bevorzugte Verbindung der R-Gruppe ist das 1(R),8a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 1(R),8a(R)-Diastereomer oder das 1(R),8a(S)-Diastereomer von 2-Amino-N-{1-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-pyridin-3-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den R-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die S-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der R-Gruppe, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Chlorgruppen oder 1 bis 2 Fluorgruppen, ist;
    R2 ist Methyl oder -CH2CF3; und
    R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, 1 bis 3 Chlorgruppen oder 1 bis 2 CF3-Gruppen.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den S-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die T-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der S-Gruppe, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    2-Amino-N-[2-(8a-(R,S)-benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazol[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-(1-(R)-benzyloxymethyl-2-[8a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl)-2-methylpropionamid und
    2-Amino-N-{2-[8a-(R,S)-benzyl-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo-[1,5-a]pyrazin-7-yl]-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid.
  • Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugte der T-Gruppe-Verbindungen:
    2-Amino-N-[2-(8a-(R)-benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-[2-(8a-(S)-benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[8a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[8a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-{2-[8a-(R)-benzyl-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid; und
    2-Amino-N-{2-[8a-(S)-benzyl-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-2]pyrazin-7-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den R-Gruppe-Verbindungen bevorzugt sind, die als die U-Gruppe bezeichnet werden, sind solche Verbindungen der R-Gruppe, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 2-Pyridyl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 2 Chlorgruppen substituiert ist;
    R2 ist Methyl oder -CH2CF3; und
    R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Florgruppen, 1 bis 3 Chlorgruppen oder 1 bis 2 CF3-Gruppen.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den U-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die V-Gruppe bezeichnet wird, sind Verbindungen der U-Gruppe, nämlich:
    2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-yl-methylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid,
    2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyridin-7-yl]-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid,
    2-Amino-N-{1-(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-yl-methyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid,
    2-Amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluormethylbenzyloxymethyl)ethyl]-2-methylpropionamid oder
    2-Amino-N-{1-(R)-(4-chlorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-yl-methyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  • Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugte Verbindungen der V-Gruppe-Verbindungen:
    2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-dioxo-8a-(R)-pyrdin-2-ylmethyl-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoelhyl]-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo-[1‚5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-{1-(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-yl-methyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methyl-propionamid;
    2-Amino-N-{1-(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-yl-methyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methyl-propionamid;
    2-Amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluormethylbenzyloxymethyl)ethyl]-2-methyipropionamid;
    2-Amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluormethylbenzyloxymethyl)ethyl]-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-{1-(R)-(4-chlorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid;
    2-Amino-N-{1-(R)-(4-chlorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den E-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die W-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der E-Gruppe, wobei
    Z C=O ist; Q eine kovalente Bindung ist; X C=O ist und Y CH2 ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den W-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die X-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der W-Gruppe, wobei
    R1 ist -CH2-A1, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine bevorzugte Verbindung der X-Gruppe ist das 1(R),8a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 1(R),8a(R)-Diastereomer oder das 1(R),8a(S)-Diastereomer von 2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-[8a-(4-fluorbenzyl)-6,8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-8-oxo-ethyl}-2-methylpropionamid.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den D-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die Y-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der D-Gruppe, wobei HET
    Figure 00190001
    ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den Y-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die Z-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der Y-Gruppe, wobei
    W N ist; d 1 ist; e 0 oder 1 ist;
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert sind;
    G1 ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -(C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Halogengruppen oder -(C1-C2)Alkoxy, das gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Halogengruppen;
    G2 ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -(C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Halogengruppen oder -(C1-C2)Alkoxy, gegebenenfalls unabhängig substituiert ein bis drei Halogengruppen; und
    G3 ist Wasserstoff.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den Z-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die die AA-Gruppe genannt wird, sind solche Verbindungen der Z-Gruppe, wobei
    R2 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, ist;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2 und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3; und
    G1, G2 und G3 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Cl oder F.
  • Eine bevorzugte Verbindung der AA-Gruppe ist 2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-yl-methyl)-2-oxo-2-(9-oxo-1,2,4a,9-tetrahydro-4H-3,9a-diazafluoren-2-yl)ethyl]-2-methylpropionamid ist.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den C-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AB-Gruppe bezeichnet wird, sind Verbindungen der C-Gruppe, wobei HET
    Figure 00200001
    ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AB-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AC-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AB-Gruppe, wobei
    X5 und X5a jeweils Methyl sind; d 1 ist; e 1 ist;
    R1 ist -(CH2)r-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)-Alkyl;
    A1 ist in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 sind gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluorgruppen;
    t ist 1 oder 2; q ist 1 oder 2; und
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)-cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert sind.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AC-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AD-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AC-Gruppe, wobei
    R1 (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, ist;
    R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2 und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine bevorzugte Verbindung der AD-Gruppe ist 2-Amino-N-[2-(2,3-dimethyl-4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den D-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AE-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der D-Gruppe, wobei HET
    Figure 00210001
    ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AE-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AF-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AE-Gruppe, wobei
    A-NR2-C(O)-O- ist; d 1 ist; e 1 ist;
    R1 ist -(CH2)r-A1, -(CH2)q-(C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C10)-Alkyl;
    A1 ist in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 sind gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluorgruppen;
    t ist 1 oder 0; q ist 1 oder 2;
    R1A ist Wasserstoff oder Methyl; und
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl oder (C1-C2)Alkyl-A1, worin A1 in der Definition von R2 Pyridyl ist;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AF-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AG-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AF-Gruppe, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, die gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3; und
    R1A ist Wasserstoff.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AG-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AH-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AG-Gruppe, wobei die Verbindung das 3a(R,S)-7a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 3a(R),7a(R)-Diastereomer, das 3a(S),7a(S)Diastereomer, das 3a(R),7a(S)-Diastereomer oder das 3a(S),7a(R)-Diastereomer der Verbindung ist, die aus der Gruppe, bestehend aus
    3a-7a-2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-oxohexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid,
    3a-7a-2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(3-methyl-2-oxo-3a-pyridin-3-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid,
    3a-7a-2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-methyl-2-oxohexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid und
    3a-7a-2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(2-oxo-3a-pyridin-2-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-methylpropionamid,
    ausgewählt ist.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den AE-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AI-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AE-Gruppe, wobei
    A -C(O)-NR2-CH2-, -C(O)-O-CH2-, -C(O)-NR2-C(O)-, -CH2-NR12-CH2- oder -C(O)-NR2-CH2-CH2- ist;
    d ist 1; e ist 1;
    R1 ist -(CH2)r-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)Alkyl;
    A1 ist in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, die gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 sind gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluorgruppen;
    t ist 1 oder 2; q ist 1 oder 2;
    R1A ist Wasserstoff oder Methyl; und
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, -(C0-C2)Alky-(C3-C8)cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AI-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AJ-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AI-Gruppe, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, die gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3; und
    R1A Wasserstoff ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AJ-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AK-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AJ-Gruppe, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid,
    dem 3a(R,S),1(R)-diastereomeren Gemisch, dem 3a(R),1(R)-Diastereomeren oder dem 3a(S),1(R)-Diastereomeren von 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid,
    dem 3a(R,S),1(R)-diastereomeren Gemisch, dem 3a(R),1(R)-Diastereomeren oder dem 3a(S),1(R)-Diastereomeren von 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-oxohexahydrofuro[3,4-c]pyridiny-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid,
    dem 3a(R,S),1(R)-diastereomeren Gemisch, dem 3a(R),1(R)-Diastereomeren oder dem 3a(S),1(R)-Diastereomeren von N-[2-(2-Acetyl-3a-benzyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-(1H-indol-2-ylmethyl)-2-oxoethyl]-2-amino-2-methylpropionamid und
    dem 8a(R,S),1(R)-diastereomeren Gemisch, dem 8a(R),1(R)-Diastereomeren oder dem 8a(S),1(R)-Diastereomeren von 2-Amino-N-[2-(8a-benzyl-7-methyl-8-oxooctahydro[2,7]naphthyridn-2-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den AE-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AL-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AE-Gruppe, wobei
    R1 -(CH2)r-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)Alkyl ist;
    A1 in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluorgruppen;
    t ist 1 oder 2; q ist 1 oder 2;
    R1A ist Wasserstoff oder Methyl;
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Fluorgruppen;
    d ist 1; e ist 1; und
    R9 und R10 sind jeweils Wasserstoff.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AL-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AM-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AL-Gruppe, wobei
    R1 ist -CH2-A1, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3; und
    R1A Wasserstoff ist.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den C-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AN-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der C-Gruppe, wobei HET
    Figure 00240001
    st;
    Z ist C=O oder S(O)2; Q ist eine kovalente Bindung; X ist C=O; Y ist NR2;
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit 1, 2, oder 3 Fluorgruppen;
    R1 ist Wasserstoff; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, 3-Indolyl-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den AN-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AO-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AN-Gruppe, wobei Z C=O ist; R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter der AO-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die AP-Gruppe bezeichnet wird, sind solche Verbindungen der AO-Gruppe, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhän gig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  • Eine bevorzugte Verbindung der AP-Gruppe ist 8a-(R,S)-2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methyipropionamid.
  • Eine noch bevorzugtere Verbindung der AP-Gruppe ist 8a-(R)-2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methyipropionamid.
  • Eine andere bevorzugtere Verbindung der AP-Gruppe ist 8a-(S)-2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.
  • Diese Erfindung stellt außerdem bereit:
    • – die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Level von endogenem Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem anderen Tier, speziell bei Hunden, Katzen und Pferden;
    • – pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfassen;
    • – pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Erhöhung der endogenen Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem anderen Tier einsetzbar sind, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und ein Wachstumshormon-Sekretagogum, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor bzw. Wachstumshormon freisetzendem Faktor (GRF), IGF-1, IGF-2 und B-HT920;
    • – die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit bei einem Menschen oder einem anderen Tier, speziell Hunden, Katzen und Pferden, der/das einer derartige Behandlung oder Prävention bedarf;
    • – die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten oder Zuständen, die durch Wachstumshormon behandelt oder verhindert werden können, bei einem Menschen oder einem anderen Tier, der/das einer solchen Behandlung oder Prävention bedarf;
    • – die bevorzugte Verwendung der unmittelbar vorstehend genannten Verwendung, wobei die Erkrankung oder der Zustand kongestives Herzversagen, Gebrechlichkeit in Verbindung mit Alterung oder Fettleibigkeit ist;
    • – die bevorzugte Verwendung der unmittelbar vorstehenden Verwendung, wenn die Erkrankung oder der Zustand kongestives Herzversagen oder Gebrechlichkeit in Verbindung mit Alterung ist;
    • – die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Beschleunigung der Knochenreparatur, zur Abschwächung der katabolischen Proteinreaktion nach einer großen Operation, Verringerung von Kachexie und Proteinverlust durch chronische Krankheit, Beschleunigung der Wundheilung oder Beschleunigung der Rekonvaleszenz von Verbrennungspatienten oder von Patienten, die sich einer großen Operation unterzogen haben;
    • – die bevorzugte Verwendung der unmittelbar vorangehenden Verwendung ist zur Beschleunigung der Rekonvaleszenz von Patienten, die sich einer großen Operation unterzogen haben, oder zur Beschleunigung der Knochenbruchreparatur;
    • – die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Muskelstärke, der Mobilität, der Aufrechterhaltung der Hautdicke, der metabolischen Homöostase oder Nierenhomöostase bei einem Menschen oder einem andere Tier, der/das einer solchen Behandlung bedarf;
    • – die Verwendung einer Bisphosphonatverbindung und einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit bei einem Menschen oder einem anderen Tier, speziell Hunden, Katzen und Pferden, mit Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit;
    • – die bevorzugte Verwendung der unmittelbar vorstehenden Verwendung, wobei die Bisphosphonatverbindung Alendronat oder Ibandronat ist;
    • – die Verwendung von Östrogen oder Premarin® und einer Verbindung der Formel I und gegebenenfalls Progesteron für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit bei einem Menschen oder anderen Tier, speziell Hunden, Katzen und Pferden, mit Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit;
    • – die Verwendung von Calcitonin und einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit bei einem Menschen oder anderen Tier, speziell Hunden, Katzen und Pferden, mit Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit;
    • – die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der IgF-1-Level bei einem Menschen oder anderen Tier, speziell Hunden, Katzen und Pferden, mit IgF-1-Mangel;
    • – die Verwendung eines Östrogen-Agonisten oder -Antagonisten und einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit bei einem Menschen oder anderen Tier, speziell Hunden, Katzen und Pferden, mit Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit;
    • – eine bevorzugte Verwendung der unmittelbar vorangehenden Verwendung ist, wenn der Östrogen-Agonist oder -Antagonist Tamoxifen, Droloxifen, Raloxifen, Idoxifen, cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; cis-1-[6'-Pyrrolodinoetho xy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ist.
    • – Verfahren zur Verstärkung des Wachstums und zur Verbesserung der Schlachtkörperqualität eines anderen Tiers als Menschen, die eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfassen;
    • – Verfahren zur Erhöhung der Futtereffizienz bei einem anderen Tier als Menschen, die eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an das Tier umfassen;
    • – Verfahren zur Erhöhung der Milchproduktion bei einem weiblichen Säuger, die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den weiblichen Säuger umfassen;
    • – Verfahren zur Erhöhung der Ferkelzahl, zur Erhöhung der Trächtigkeitsrate bei Mutterschweinen, zur Erhöhung der Lebensfähigkeit von Ferkeln, zur Erhöhung des Gewichts von Ferkeln oder zur Zunahme der Muskelfasergröße bei Ferkeln, die eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Mutterschwein oder ein Ferkel umfassen;
    • – Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Muskelmasse bei einem Menschen oder einem anderen Tier, z.B. Hunden, Katzen, Pferden, Rindern, Schweinen, Hühnern, Truthähnen, Schafen und Fisch, das einer solchen Behandlung bedarf;
    • – die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung des Wachstums bei Kindern mit Wachstumshormonmangel;
    • – die Verwendung eines funktionellen Somatostatin-Antagonisten und einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von kongestivem Herzversagen, Fettleibigkeit und Gebrechlichkeit in Verbindung mit Alterung bei einem Menschen oder einem anderen Tier, der/das Bedarf dafür hat;
    • – eine bevorzugte Verwendung der unmittelbar vorstehenden Verwendung ist die, wenn der funktionelle Somatostatin-Antagonist ein alpha-2-adrenerger Agonist ist und das andere Tier ein Hund, eine Katze oder ein Pferd ist;
    • – eine bevorzugte Verwendung der unmittelbar vorstehenden Verwendung ist, wenn der alpha-1-adrenerge Agonist Clonidin, Xylazin oder Medetomidin ist;
    • – eine bevorzugte Verwendung der unmittelbar vorangehenden Verwendung ist, wenn der Zustand, der mit Insulinresistenz verbunden ist, Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes, Hyperglykämie, verschlechterte Glucosetoleranz oder ein Insulinresistenz-Syndrom ist, oder wenn der Zustand, der mit Insulinresistenz verbunden ist, mit Fettleibigkeit oder hohem Alter verbunden ist;
    • – die Verwendung einer Verbindung der Formel I und eines Wachstumshormon- Sekretagogums, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GRF), IGF-1, IGF-2 und B-HT920, für die Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der endogenen Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon bei einem Menschen oder anderen Tier, speziell Hunden, Katzen und Pferden;
    • – pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit einsetzbar sind, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine Bisphosphonatverbindung und eine Verbindung der Formel I umfassen;
    • – pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit einsetzbar sind, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Östrogen oder Premarin®, eine Verbindung der Formel I und gegebenenfalls Progesteron umfassen;
    • – pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit einsetzbar sind, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Calcitonin und eine Verbindung der Formel I umfassen;
    • – pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung oder Prävention von kongestivem Herzversagen, Fettleibigkeit oder Gebrechlichkeit, verbunden mit Alterung, einsetzbar sind, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, einen alpha-2-adrenergen Agonisten und eine Verbindung der Formel I umfassen;
    • – eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der unmittelbar vorstehenden Zusammensetzungen ist, wenn der alpha-2-adrenerge Agonist Clonidin, Xylazin oder Medetomidin ist; und
    • – die Verwendung eines funktionellen Somatostatin-Antagonisten und einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Level von endogenem Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem anderen Tier, der/das Bedarf dafür hat.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Muskelstärke, der Mobilität, der Aufrechterhaltung der Hautdicke, der metabolischen Homöostase und Nierenhomöostase bei einem Menschen oder einem anderen Tier, speziell Hunde, Katzen und Pferde, der/das eines solchen bedarf, bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen begünstigen die Freisetzung von Wachstumshormon, sind unter verschiedenen physiologischen Bedingungen stabil und können parenteral, nasal oder auf oralem Weg verabreicht werden.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen der E-Gruppe bevorzugt ist, die als die EA-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder stereoisomeren Gemische davon, diastereomer angereicherte, diastereomer reine, enantiomer angereicherte oder enantiomer reine Isomere davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, Gemische oder Isomere, wobei:
    Z C=O ist; Q ist eine kovalente Bindung;
    Y ist CR9R10
    worin R9 in der Definition von Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, besteht;
    und R10 ist in der Definition von Y aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Fluor und (C1-C2)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, besteht, mit der Maßgabe, dass R10 nicht Fluor sein kann, wenn R9 Hydroxy ist;
    und X ist CHR9
    wobei R9 in der Definition von X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy und (C1-C2)Alkyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Fluorgruppen substituiert ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den EA-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die EB-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder stereoisomeren Gemische davon, diastereomer angereicherte, diastereomer reine, enantiomer angereicherte oder enantiomer reine Isomere davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, Gemische oder der Isomeren, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den EB-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die EC-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder stereoisomeren Gemische davon, diastereomer angereicherte, diastereomer reine, enantiomer angereicherte oder enantiomer reine Isomere davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, Gemische oder Isomeren, wobei
    X CH2 ist;
    Y CR9R10
    wobei R9 und R10 in der Definition von Y unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor und (C1-C2)Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die in der EC-Gruppe bevorzugt ist, die als die ED-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, wobei die Verbindung das 8a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 8a(R),1(R)-Diastereomer oder das 8a(S),1(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[2-(8a-benzyl-6-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid oder 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(6-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)ethyl]-2-methylpropionamid ist.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die in der J-Gruppe bevorzugt ist, umfasst solche Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, wobei die Verbindung das 8a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 8a(R),1(R)-Diastereomer oder das 8a(S),1(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[3-oxo-8a-pyridin-2-yl-methyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]ethyl}-2-methylpropionamid; 2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-[8a-(2,4-difluorbenzyl)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid; 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-ethyl]-2-methylpropionamid; oder 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2-ethyl-3-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die unter den Q-Gruppe-Verbindungen bevorzugt ist, die als die QA-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder stereoisomeren Gemische davon, diastereomer angereicherte, diastereomer reine, enantiomer angereicherte oder enantiomer reine Isomere davon oder pharmazeutisch annehmbare Salz der Verbindungen, Gemische oder Isomeren, wobei
    R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 F, 1 bis 3 Cl, ist;
    R2 ist Methyl oder Ethyl, wobei die Ethylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 F substituiert ist; und
    R3 ist Phenyl-(CH2)3-, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 F, 1 bis 3 Cl oder 1 bis 2 CF3 substituiert ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die in der QA-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als die QB-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder stereoisomeren Gemische davon, diastereomer angereicherte, diastereomer reine, enantiomer angereicherte oder enantiomer reine Isomere davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, Gemische oder Isomeren, wobei R1 -(CH2)-A1 ist, wobei A1 2-Pyridyl ist, gegebenenfalls mit 1 bis 2 Cl substituiert; und
    R2 ist Methyl oder -CH2CF3 ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die in der QB-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als die QC-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-(4-phenylbutyl)}-2-methylpropionamid ist.
  • Eine speziell bevorzugte Verbindung innerhalb der QC-Gruppe umfasst die Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-(4-phenylbutyl)}-2-methylpropionamid ist.
  • Eine andere speziell bevorzugte Verbindung in der QC-Gruppe umfasst die Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-(4-phenylbutyl)}-2-methylpropionamid ist.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen, die in der AI-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als die AIA-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder stereoisomeren Gemische davon, diastereomer angereicherte, diastereomer reine, enantiomer angereicherte oder enantiomer reine Isomere davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, Gemische oder Isomeren, wobei
    A -C(O)-NR2-CH2- ist;
    R1 ist -CH2-A1, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    R2 ist Wasserstoff oder -(C1-C3)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C5)cycloalkyl, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    R1A ist Wasserstoff.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die in der AIA-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als die AIB-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, wobei die Verbindung das 3a(R,S),7a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 3a(R),7a(R)-Diastereomer, das 3a(S),7a(S)-Diastereomer, das 3a(R),7a(S)-Diastereomer oder das 3a(S),7a(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-cyclopropyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid; 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid; oder 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-[2-methyl-3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel
    Figure 00320001
    oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers bereit, wobei
    HET eine heterocyclische Gruppierung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00320002
    d ist 0, 1 oder 2;
    e ist 1 oder 2;
    A ist ein zweiwertiger Rest, wobei die linke Seite des Rests, wie er unten gezeigt ist, mit C'' verknüpft ist, und die rechte Seite des Rests, wie er unten gezeigt ist, mit C' verknüpft ist, wobei der Rest aus der Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • -C(R9R10)-NR2-C(O)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-O-C(O)-,
    • -C(R9R10)-O-C(R9R10)-,
    • -NR2-C(O)-C(R9R10)-,
    • -O-C(O)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(O)-NR2-,
    • -C(R9R10)-C(O)-O-,
    • -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(O)-O-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-,
    • -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -O-C(O)C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)NR2-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-,
    • -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-,
    • -C(R9R10)-O-C(O)-NR2,
    • -C(R9R10)NR2-C(O)NR2-,
    • -NR2-C(O)O-C(R9R10)-,
    • -NR2-C(O)NR2-C(R9R10)-,
    • -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-,
    • -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-,
    • -NR12-C(R9R10)-,
    • -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)N(R12)-,
    • -C(R9R10)-NR12-,
    • -C(R9R10)C(R9R10)-NR2-S(O)2-,
    • -C(R9R10)C(R9R10)-S(O)2-NR2-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-,
    • -C(R9R10)S(O)2-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-,
    • -O-C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-O-,
    • -C(R9R10)-C(R9R10)-,
    • -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10) und
    • -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-;

    Q ist eine kovalente Bindung oder CH2;
    W ist CH oder N;
    X ist R9aR10a, C=CH2 oder C=O;
    Y ist CR9R10, O oder NR2;
    Z ist C=O, C=S oder S(O)2;
    R1 ist Wasserstoff, -CH, -(CN2)qN(X6)C(O)X6, -(CN2)qN(X6)C(O)(CN2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)q N(X)C(O)N(X6)(X6),-(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)q-OX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6. -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluorgruppen;
    Y1 ist O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)-;
    q ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
    t ist 0, 1, 2 oder 3;
    die genannte (CH2)q-Gruppe und die (CH2)t-Gruppe in der Definition von
    R1 sind gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluorgruppen oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen,
    R1A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C6)Alkyl, Phenyl(C1-C3)alkyl, Pyridyl(C1-C3)alkyl, Thiazolyl(C1-C3)alkyl und Thienyl(C1-C3)alkyl, mit der Maßgabe, dass R1A nicht F, Cl, Br oder I ist, wenn ein Heteroatom benachbart zu C'' ist;
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1;
    wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten Halogengruppen;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1 -(C1-C5)alkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 und -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl;
    wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 gegebenenfalls substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 unabhängig ausgewählten Halogengruppen oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten -OX3-Gruppen;
    X1 ist O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder -C≡C-;
    R4 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl oder R4 ist zusammen genommen mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, und sie bilden (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ist ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    X4 ist Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl oder X4 ist mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, zusammen genommen und sie bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Ring;
    R6 ist eine Bindung oder ist
    Figure 00350001
    worin a und b jeweils unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind;
    X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CF3, A1 und gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)Alkyl;
    das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a ist gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2);
    oder der Kohlenstoff, der X5 oder X5a trägt, bildet eine oder zwei Alkylenbrücken mit dem Stickstoffatom, das R7 und R8 trägt, wobei jede Alkylenbrücke 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, vorausgesetzt, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet wird, dann nur eines von X5 oder X5a an dem Kohlenstoffatom ist und nur eines von R7 und R8 an dem Stickstoffatom ist, und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet werden, X5 und X5a nicht an dem Kohlenstoffatom sein können und R7 und R8 nicht an dem Stickstoffatom sein können;
    oder X5 wird zusammen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen und sie bilden einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
    oder X5 wird zusammen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, genommen und sie bilden ein bicyclisches Ringsystem, das aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring besteht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    Z1 ist eine Bindung, O oder -N-X2, mit der Maßgabe, dass, wenn a und b beide 0 sind, dann Z1 nicht -N-X2 oder O ist;
    R7 und R8 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl;
    wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 -O-C(O)(C1-C10)Alkylgruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder
    R7 und R8 können unter Bildung von -(CH2)r-L-(CH2)r- zusammen genommen werden; wobei L C(X2)(X2), -S(O)m oder N(X2) ist,
    R9, R9a, R10 und R10a sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Fluor, Hydroxyl, (C1-C4)Alkoxy oder (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Halogengruppen, mit der Maßgabe, dass wenigstens eines von R9, R9a, R10 oder R10a vorliegt und (C1-C4)Alkoxy ist;
    R11 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkyl und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkyl, Halogen und (C1-C5)Alkoxy;
    R12 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkylsulfonyl, (C1-C5)Alkanoyl und (C1-C5)Alkyl, wobei der Alkylteil gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1 bis 5 Halogengruppen;
    A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl, einem partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, hat, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    A1 ist bei jedem Vorkommen unabhängig gegebenenfalls an einem oder gegebenenfalls beiden Ringen substituiert, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6),
    -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-Phenyl, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert ist, es dann nur mit einem Methylendioxy substituiert sein kann;
    wobei X11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl ist;
    wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl, das für X11 definiert ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen;
    X12 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, die X12-Gruppe gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3;
    oder X11 und X12 sind unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r- zusammen genommen;
    L1 ist C(X2)(X2), O, -S(O)m oder N(X2);
    r ist für jedes Vorkommen unabhängig 1, 2 oder 3;
    X2 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl und das gegebenenfalls substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 bis 5 Halogengruppen oder 1 bis 3 OX3-Gruppen;
    X3 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl;
    X6 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl und gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 gegebenenfalls unabhängig mo no- oder disubstituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, CONH2, S(O)m(C1-C6)Alkyl, Carboxylat(C1-C4)alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder
    wenn es zwei X6-Gruppen an einem Atom gibt und beide X6 unabhängig (C1-C6)Alkyl sind, können die zwei (C1-C6)Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X6-Gruppen gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NX7 als Ringglied hat;
    X7 ist Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist;
    m ist für jedes Vorkommen unabhängig 0, 1 oder 2;
    mit der Maßgabe, dass:
    X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie in der Form von -C(O)X6, -C(O)X12, -S(O)2X6 oder -S(O)2X12 an C(O) oder S(O)2 gebunden sind; und
    wenn R6 eine Bindung ist, dann ist L N(X2) und jedes r in der Definition von -(CH2)r-L-(CH2)r- ist unabhängig 2 oder 3.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen im Rahmen der Verbindungen, die in dem unmittelbar vorangehenden Abschnitt offenbart sind, die als die ZA-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder ein stereoisomeres Gemisch davon, diastereomer angereicherte, diastereomer reine, enantiomer angereicherte oder enantiomer reine Isomere davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, Gemische oder Isomeren, wobei HET
    Figure 00380001
    ist;
    R1 ist -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)-Alkyl;
    wobei A1 in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl ist, die gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3;
    die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 sind gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluoratomen;
    q ist 1 oder 2;
    t ist 1 oder 2;
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-CH2-S-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Thienyl-CH2-O-CH2-, 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-; wobei das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R3 trägt, die (R)-Konfiguration hat;
    wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    R4 ist Wasserstoff;
    R6 ist,
    Figure 00390001
    wobei Z1 eine Bindung ist, X5 und X5a jeweils Methyl sind; a und b jeweils 0 sind;
    R7 und R8 sind jeweils Wasserstoff;
    X4 ist Wasserstoff.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die in der ZA-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als die ZB-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder stereoisomeren Gemische davon, diastereomer angereicherte, diastereomer reine, enantiomer angereicherte oder enantiomer reine Isomere davon oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, Gemische oder Isomeren, wobei
    Z C=O ist; Q eine kovalente Bindung ist;
    Y ist CR9R10,
    wobei R9 in der Definition von Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, (C1-C2)Alkoxy und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und R10 in der Definition von Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus, Wasserstoff, Fluor und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, mit der Maßgabe, dass R10 nicht Fluor sein kann, wenn R9 Hydroxy oder (C1-C2)Alkoxy ist;
    und X ist CHR9a,
    wobei R9 in der Definition von X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, (C1-C2)Alkoxy und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen;
    R1 ist -CH2-A1,
    wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und
    R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-;
    wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig aus gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die in der ZB-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als die ZC-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, wobei die Verbindung das 8(R,S)-8a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 8(R),8a(R)-Diastereomer, das 8(S)8a(S)-Diastereomer, das 8(R),8a(S)-Diastereomer oder das 8(S),8a(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(8-methoxy-6-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  • Diese Erfindung stellt auch die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schlafstörungen bei einem Säuger, einschließlich Menschen oder andere Tiere, z.B. insbesondere Hunde, Katzen und Pferde, bereit.
  • Die Erfindung stellt auch das L-Tartratsalz von 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl)}-2-methylpropionamid bereit.
  • Die Erfindung stellt auch Verbindungen der folgenden Formel bereit:
    Figure 00400001
    worin R1 Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)q-OX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6. -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl;
    wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluorgruppen;
    Y1 ist O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)-;
    m ist für jedes Vorkommen 0, 1 oder 2;
    q ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
    t ist 0, 1, 2 oder 3;
    die genannte (CH2)q-Gruppe und (CH2)t-Gruppe in der Definition von R1 sind gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluorgruppen oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen;
    A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl, einem partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Halogenatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
    A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig gegebenenfalls substituiert an einem oder gegebenenfalls beiden Ringen, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus, F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-Phenyl, -N(X6)S(O)2-X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert ist, dann kann es nur mit einem Methylendioxy substituiert sein;
    wobei X11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl ist; das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl, das für X11 definiert ist, ist gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen;
    X12 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, die X12-Gruppe gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3;
    oder X11 und X12 sind unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r- zusammen genommen;
    L1 ist C(X2)(X2), O, -S(O)m oder N(X2);
    X6 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl und gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 gegebenenfalls unabhängig mono- oder di-substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, CONH2,
    -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Carboxylat(C1-C4)alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn es zwei X6-Gruppen an einem Atom gibt und beide X6 unabhängig (C1-C6)Alkyl sind, können die zwei X6-Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X6-Gruppen gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NX7 als Ringglied hat; und
    R2 ist Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1 C4)Alkyl-A1 oder A1;
    wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten Halogengruppen.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter den Verbindungen, die im unmittelbar vorangehenden Abschnitt offenbart sind, bevorzugt ist, die als die XA-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen, in denen R1 CH2-A1 ist und R2 CF3CH2- ist.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die unter der XA-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, die als die XB-Gruppe bezeichnet wird, umfasst solche Verbindungen, wobei A1 2-Pyridyl ist.
  • Eine Verbindung, die in der XB-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, ist 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion.
  • Eine andere Verbindung, die innerhalb der XB-Gruppe von Verbindungen bevorzugt ist, ist das L-Tartratsalz von 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester bereit, umfassend Umsetzen von 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion mit D-Weinsäure in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel bei 0°C bis Raumtemperatur für 5 Minuten bis 48 Stunden.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-N-(1(R)-benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-methylpropionamid-hydrochlorid bereit, umfassend
    • (a) Umsetzen von 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion mit Weinsäure in einem Reaktion-inerten Lösungsmittel unter Bildung von 1,3-Dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester;
    • (b) Umsetzen von 1,3-Dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert-butylester mit 3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionsäure in Gegenwart eines tertiären Amins und cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel unter Bildung von (1-(1(R)-Benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethylcarbamoyl)-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester; und
    • (c) Umsetzen des (1-(1(R)-Benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethylcarbamoyl)-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylesters mit konzentrierter Salzsäure in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel unter Bildung von 2-Amino-N-(1(R)-benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-methylpropionamid-hydrochlorid.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel I durch Verfahren hergestellt werden, die auf den chemischen Gebieten bekannt sind. Bestimmte Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden Reaktionsschemen erläutert.
  • In den obigen Strukturformeln und durch die vorliegende Anmeldung haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist: Die Alkylgruppen sollen solche Alkylgruppen der bezeichneten Länge entweder als geradkettige oder verzweigte Konfiguration umfassen, die gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Tertiär-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Allyl, Ethinyl, Propenyl, Butadienyl, Hexenyl und dergleichen.
  • Wenn die Definition Co-Alkyl in der Definition auftritt, meint sie eine kovalente Einfachbindung.
  • Die oben spezifizierten Alkoxygruppen sollen solche Alkoxygruppen der bezeichneten Länge entweder in geradkettiger oder verzweigter Konfiguration umfassen, die gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können. Beispiele für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Tertiär-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Allyloxy, 2-Propinyloxy, Isobutenyloxy, Hexenyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogen" soll die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
  • Der Ausdruck "halogeniertes Alkyl" soll eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie sie oben definiert sind, umfassen.
  • Der Ausdruck "halogeniertes Cycloalkyl" soll eine Cycloalkylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie sie oben definiert sind, umfassen.
  • Der Ausdruck "Aryl" soll Phenyl und Naphthyl und aromatische 5- und 6-gliedrige Ringe mit 1 bis 4 Heteroatomen oder kondensierte 5- und/oder 6-gliedrige bicyclische Ringe mit 1 bis 4 Heteroatomen von Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff umfassen. Beispiele für solche heterocyclischen aromatischen Ringe sind Pyridin, Thiophen (auch bekannt als Thienyl), Furan, Benzothiophen, Tetrazol, Indol, N-Methylindol, Dihydroindol, Indazol, N-Formylindol, Benzimidazol, Thiazol, Pyrimidin und Thiadiazol.
  • Die Verbindungen der Erfindung können als Prodrugs verabreicht werden, d.h., als Verbindungen, die Arzneimittelvorläufer sind, die nach Verabreichung das Arzneimittel in vivo über einige chemische oder physiologische Prozesse freisetzen (z.B. ein Arzneimittel, das, wenn es auf den physiologischen pH gebracht wird, in die gewünschte Arzneimittelform umgewandelt wird). Z.B. setzen Prodrugs bei Spaltung die entsprechende freie Säure frei, und solche hydrolysierbaren Ester-bildenden Reste der Verbindungen dieser Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Carbonsäure-Substituenten (z.B. wenn R1 -(CH2)qC(O)OX6, worin X6 Wasserstoff ist, ist, oder wenn R2 oder A1 Carbonsäure enthält), wobei der freie Wasserstoff durch (C1-C4)Alkyl, (C2-C12)Alkanoyloxymethyl, (C4-C9)-1-(Alkanoyloxyethyl), 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarboriyioxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-(Alkoxycarbonyl)amino)ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, gamma-Butyrolacton-4-yl, Di-N,N-(C1-C2)alkyiamino-(C2-C3)alkyl (z.B. β-Dimethylaminoethyl), Carbamoyl-(C1-C2)alkyl, N,N-Di(C1-C2)alkylcarbamoyl-(C1-C2)alkyl und Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino(C2-C3)alkyl ersetzt ist.
  • Andere beispielhafte Prodrugs setzen einen Alkohol der Formel I frei, wobei der freie Wasserstoff des Hydroxyl-Substituenten (z.B. wenn R1 Hydroxyl enthält) ersetzt ist durch: (C1-C6)Alkanoyloxymethyl, 1-((C1-C6)Alkanoyloxy)ethyl, 1-Methyl-1-((C1-C6)Alkanoyloxy)ethyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyloxymethyl, N-(C1-C6)Alkoxycarbonylaminomethyl, Succinoyl, (C1-C6)Alkanoyl, α-Amino(C1-C4)alkanoyl, Arylacetyl und α-Aminoacyl oder α-Aminoacyl-α-aminoacyl, wobei die α-Aminoacyl-Gruppierungen unabhängig eine beliebige der natürlich vorkommenden L-Aminosäuren, die in Proteinen gefunden werden, ist, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)Alkyl)2 oder Glykosyl (der Rest, der aus einer Ablösung des Hydroxyls des Hemiacetals eines Kohlenhydrats resultiert).
  • Prodrugs, in denen eine Carboxylgruppe in einer Carbonsäure der Formel I durch einen Ester ersetzt ist, kann durch Kombinieren der Carbonsäure mit dem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. DMF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 100°C für etwa 1 bis etwa 24 Stunden hergestellt werden. Alternativ wird die Säure mit dem geeigneten Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge an Säure, z.B. konzentrierte Schwefelsäure, bei einer Temperatur von etwa 20°C bis 120°C, vorzugsweise unter Rückfluss, für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, kombiniert. Ein anderes Verfahren ist die Reaktion der Säure in einem inerten Lösungsmittel, z.B. THF, mit gleichzeitiger Entfernung des Wassers, das erzeugt wird, durch physikalische (z.B. Dean-Stark-Falle) oder chemische (z.B. Molekularsiebe) Mittel.
  • Prodrugs, in denen eine Alkoholfunktion als Ether derivatisiert wurde, können durch Kombinieren des Alkohols mit dem geeigneten Alkylbromid oder -iodid in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. DMF, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 100°C für etwa 1 bis etwa 24 Stunden hergestellt werden. Alkanoylaminomethylester können durch Reaktion des Alkohols mit einem Bis(alkanoylamino)methan in Gegenwart einer katalytischen Säuremenge in einem inerten Lösungsmittel, z.B. THF, nach einem Verfahren, das in US 4 987 984 beschrieben ist, erhalten werden. Alternativ können diese Verbindungen durch die Verfahren hergestellt werden, die von Hoffman et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, S. 3530, beschrieben wurden.
  • Einige der oben definierten Ausdrücke können in der obigen Formel mehr als einmal auftreten, und bei einem solchen Auftreten soll jeder Ausdruck unabhängig von dem anderen definiert sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben alle wenigstens ein Asymmetriezentrum, wie es durch den Stern in der Strukturformel I angegeben ist. Zusätzliche Asymmetriezentren können in Abhängigkeit von der Natur der verschiedenen Substituenten an dem Molekül vorliegen. Jedes derartige Asymmetriezentrum wird zwei optische Isomere produzieren, und es ist vorgesehen, dass alle solchen optischen Isomere, ob sie getrennte, reine oder partiell gereinigte optische Isomere, racemische Gemische oder diastereomere Gemische derselben sind, im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Für den Fall des Asymmetriezentrums, das durch den Stern gekennzeichnet ist, wurde festgestellt, dass die absolute Stereochemie des aktiveren und somit bevorzugteren Isomers wie in Formel IA gezeigt ist. Diese bevorzugte absolute Konfiguration findet auch für Formel I Anwendung.
    Figure 00450001
  • Mit dem R4-Substituenten als Wasserstoff entspricht die räumliche Konfiguration des Asymmetriezentrums derjenigen in einer D-Aminosäure. In den meisten Fällen wird diese auch als R-Konfiguration bezeichnet, obgleich dies entsprechend den Werten für R3 und R4, die bei der Durchführung von R- oder S-stereochemischen Zuordnungen verwendet werden, variieren wird.
  • Die vorliegenden Verbindungen werden im Allgemeinen in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B. den Salzen, die unter Verwendung anorganischer und organischer Säuren abgeleitet sind, isoliert. Beispiele solcher Säuren sind Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, D-Weinsäure, L-Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen. Zusätzlich können bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion, wie z.B. Carboxy, haben, in Form ihres anorganischen Salzes isoliert werden, indem das Gegenion aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen, sowie aus organischen Basen ausgewählt ist.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze werden gebildet, indem etwa 1 Äquivalent einer Verbindung der Formel I genommen wird und mit etwa 1 Äquivalent der geeigneten entsprechenden Säure des Salzes, das gewünscht wird, in Kontakt gebracht wird. Eine Aufarbeitung und Isolierung des resultierenden Salzes ist dem Fachmann gut bekannt.
  • Die Wachstumshormon-freisetzenden Verbindungen der Formel I sind in vitro als einzigartige Werkzeuge für das Verständnis, wie die Wachstumshormonsekretion auf dem Hypophysen-Level reguliert wird, einsetzbar. Dies beinhaltet die Verwendung bei der Beurteilung vieler Faktoren, von denen angenommen wird oder von denen bekannt ist, dass sie die Wachstumshormonsekretion beeinflussen, z.B. Alter, Geschlecht, Ernährungsfaktoren, Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren, wie auch Nüchtern- und Nicht-Nüchtern-Zustand. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Beurteilung, wie andere Hormone, die Wachstumshormon-Freisetzungsaktivität modifizieren, eingesetzt werden. Beispielsweise wurde bereits geklärt, dass Somatostatin die Wachstumshormon-Freisetzung inhibiert.
  • Die Verbindungen der Formel I können Tieren, einschließlich Menschen, verabreicht werden, um in vivo Wachstumshormon freizusetzen. Die Verbindungen sind zur Behandlung von Symptomen, die mit DH-Mangel in Verbindung stehen; zur Stimulation von prä- und postnatalem Wachstum oder zur Verstärkung der Futtereffizienz und zur Verbesserung der Schlachtkörperqualität von Tieren, die zur Fleischproduktion gezogen werden; zur Erhöhung der Milchproduktion bei Milchvieh; zur Verbesserung der Östrussynchronisierung bei Nutzvieh, z.B. Schwein, Rind und Milchkuh; zur Verbesserung der Knochen- oder Wundheilung und zur Verbesserung der Funktion lebenswichtiger Organe bei Tieren einsetzbar. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Induzieren der endogenen GH-Sekretion die Körperzusammensetzung ändern und andere GH-abhängige metabolische, immunologische oder Entwicklungsprozesse modifizieren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. Hühnern, Truthähnen, Nutztieren (z.B. Schafen, Schweinen, Pferden, Rindern, usw.) und Haustieren (z.B. Hunden) gegeben werden. Diese Verbindungen können auch Nutzen in der Aquakultur haben, um das Wachstum zu beschleunigen und den Prozentwert an magerem Fleisch zu verbessern. Außerdem können diese Verbindungen Menschen in vivo verabreicht werden, und zwar als diagnostisches Werkzeug, um direkt zu bestimmen, ob die Hypophyse fähig ist, Wachstumshormon freizusetzen. Die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon können z.B. in vivo Kindern verabreicht werden, und Serumproben, die vor und nach einer solchen Verabreichung entnommen wurden, können auf Wachstumshormon untersucht werden. Ein Vergleich der Mengen an Wachstumshormon in jeder dieser Proben wäre ein Mittel zur direkten Bestimmung der Fähigkeit der Hypophyse des Patienten, Wachstumshormon freizusetzen.
  • Dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung in ihrem Rahmen pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktives Ingrediens wenigstens eine der Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Gegebenenfalls können die pharmazeutischen Zusammensetzungen außerdem ein Anabolikum zusätzlich zu wenigstens einer der Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon oder eine andere Verbindung, die eine andere Aktivität aufweist, z.B. ein antibiotisches oder coccidiostatisches (z.B. Momensin) Wachstumsförderungsmittel oder ein Mittel zur Behandlung von Osteoporose mit anderen pharmazeutisch aktiven Materialien umfassen, wobei die Kombination die Wirksamkeit verstärkt und Nebenwirkungen minimiert.
  • Wachstumsfördernde Mittel und Anabolika umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, TRH, PTH, Diethylstilböstrol, Östrogene, β-Agonisten, Theophyllin, anabolische Steroide, Enkephaline, Prostaglandine der E-Reihe, Verbindungen, die im US-Patent Nr. 3 239 345 offenbart sind, z.B. Zeranol; Verbindungen, die im US-Patent Nr. 4 038 979 offenbart sind, z.B. Sulbenox, und Peptide, die im US-Patent Nr. 4 411 890 offenbart sind.
  • Die Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung in Kombination mit anderen Wachstumshormon-Sekretagoga, z.B. die Wachstumshormon-freisetzenden Peptide GHRP-6 und GHRP-1, wie sie im US-Patent Nr. 4 411 890 und in den Publikationen WO 89/07110 , WO 89/07111 beschrieben sind, und B-HT920, wie auch Hexarelin und das neu entdeckte GHRP-2, wie es in WO 93/04081 beschrieben ist, oder Wachstumshormon-Freisetzungshormon (GHRH, auch GRF genannt) oder Wachstumshormon oder Somatomedine, einschließlich IGF-1 und IGF-2, oder alpha-2-adrenerge Agonisten, z.B. Clonidin, Xylazin, Detomidin und Medetomidin oder Serotonin-5HTID-Agonisten, z.B. Sumitriptan oder Mittel, die Somatostatin oder seine Freisetzung, z.B. Physostigmin oder Pyridostigmin, inhibieren, sind zur Erhöhung der endogenen Level von GH in Säugern einsetzbar. Die Kombination eines GH-Sekretagogums der vorliegenden Erfindung mit GRF resultiert in synergistischen Erhöhungen von endogenem Wachstumshormon.
  • Wie dem Fachmann bekannt ist, sind die bekannten und möglichen Verwendungen von Wachstumshormon verschiedenartig und zahlreich [siehe "Human Growth Hormone", Strobel und Thomas, Pharmacological Reviews, 46, S. 1-34 (1994); T. Rosen et al., Horm. Res, 1995; 43: S. 93-99; M. Degerblad et al., European Journal of Endocrinology, 1995, 133: S. 180-188; J.O. Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 1994, 130: S. 224-228; K.C. Copeland et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Bd. 78, Nr. 5, S. 1040-1047; J.A. Aloi et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Bd. 79, Nr. 4, S. 943-949; F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), S. 745-748; K.M. Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145(3), S. 417-426; R.M. Frieboes et al., Neuroendocrinology, (1995), 61(5), S. 584-589; und M. Liovera et al., Int. J. Cancer, (1995), 61(1), S. 136-141). Demnach kann die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu Zwecken der Stimulierung der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon dieselben Wirkungen oder Verwendungen wie Wachstumshormon selbst haben. Diese verschiedenen Verwendungen von Wachstumshormon können wie folgt zusammengefasst werden: Stimulierung der Wachstumshormonfreisetzung bei älteren Menschen oder Haustieren, speziell Hunden, Katzen, Kamelen und Pferden; Behandlung von erwachsenen Menschen oder anderen Tieren, speziell Hunden, Katzen, Kameln und Pferden, mit Wachstumshormonmangel; Prävention katabolischer Nebenwirkungen von Glucocorticoiden, Behandlung von Osteoporose, Stimulation des Immunsystems, Beschleunigung der Wundheilung, Beschleunigung der Knochenbruchreparatur, Behandlung von Wachstumsverzögerung, Behandlung von kongestivem Herzversagen, wie es in den PCT-Publikationen WO 95/28173 und WO 95/28174 beschrieben ist (ein Beispiel eines Verfahrens zur Untersuchung von Wachstumshormon-Sekretagoga auf Wirksamkeit bei der Behandlung von kongestivem Herzversagen ist in R. Yang et al., Circulation, Bd. 92, Nr. 2, 1995, offenbart), Behandlung von akutem oder chronischem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz; Behandlung von physiologischem Kleinwuchs, verbunden mit chronischer Krankheit, Behandlung von Fettleibigkeit, Behandlung von Wachstumsretardierung, verbunden mit Prader-Willi-Syndrom und Turner-Syndrom; Beschleunigung der Genesung und Verringerung des Krankenhausaufenthalts von Verbrennungspatienten oder nach einer großen Operation, z.B. einer gastrointestinalen Operation; Behandlung von intrauteriner Wachstumsretardierung, Skelettdysplasie, Hypercortisonismus und Cushing-Syndrom; Ergänzung von Wachstumshormon bei gestressten Patienten; Behandlung von Osteochondrodysplasien, Noonan-Syndrom, Schlafstörungen, Alzheimer-Erkrankung, verzögerter Wundheilung und psychosozialer Verarmung; Behandlung von Lungendysfunktion und Beatmungsgerätabhängigkeit; Schwächung der Protein-katabolischen Reaktion nach einer großen Operation; Behandlung von Malabsorptionssyndromen, Verringerung von Kachexie und Proteinverlust infolge chronischer Krankheit, wie Krebs oder AIDS, Beschleunigung der Gewichtszunahme und der Proteinablagerung bei Patienten mit DPN (vollständiger parenteraler Ernährung); Behandlung von Hyperinsulinämie, einschließlich Inselzellenproliferation; Adjuvansbehandlung zur Ovulationsinduktion und zur Verhinderung und Behandlung von Magengeschwür und Duodenalulkus; Stimulation der Thymusentwicklung und Verhinderung altersbezogener Abnahme der Thymusfunktion; begleitende Therapie für Patienten mit chronischer Hämodialyse; Behandlung von immunsupprimierten Patienten und zur Erhöhung der Antikör perreaktion nach Impfung; Verbesserung der Muskelstärke, Erhöhung der Muskelmasse, der Mobilität, Aufrechterhaltung von Hautdicke, metabolischer Homöostase, Nierenhomöostase bei gebrechlichen älteren Patienten; Stimulation von Osteoblasten, Knochenremodellierung und Knochenwachstum; Behandlung neurologischer Erkrankungen, z.B. periphere und Arzneimittel-induzierte Neuropathie, Guillian-Barre-Syndrom, amyotrophe Lateralsklerose, Multiple Sklerose, zerebrovaskulären Insults und Demyelinationskrankheiten, und Stimulierung von Wollwachstum bei Schafen.
  • Die Verwendung von GH bei Bauernhoftieren, die zur Fleischproduktion gehalten werden, z.B. Hühner, Truthähne, Schafe, Schweine und Rinder, beinhaltet eine Stimulation von prä- und postnatalem Wachstum, verstärkte Futternutzung bei Tieren, die zur Fleischproduktion gehalten werden, verbesserte Schlachtkörperqualität (erhöhtes Muskel-zu-Fett-Verhältnis) (Campbell, R.G. et al., (1989), J. Anim. Sci. 67, 1265; Dave, D.J., Bane, D.P., (1990), The Compendium Food Anual, Bd. 12(1), 117; Holden, P.J., (1990), Agri-Practice, 11(3), 25; Claus, R., Weiber, U., (1994), Livestock Production Science, 37, 245; Roeder, R. et al., (1994), Growth Regulation, 4, 101); erhöhter Milchproduktion bei Milchvieh (McBride, B.W. et al., (1988), Research and Development in Agriculture 5(1), 1; McDowell, G.H. et al. (1988), Aust. J. Biol. Sci., 41, 279); verbesserte Körperzusammensetzung; Modifikation von anderen GH-abhängigen Metabolischen (Claus, R. und Weiber, U., (1994), Livestock Production Science, 37, 245) und immunologischen Funktionen, z.B. Verstärkung der Antikörperreaktion nach Impfung oder verbesserte Entwicklungsprozesse; sie können auch in der Aquakultur zur Beschleunigung von Wachstum und zur Verbesserung des Protein-zu-Fett-Verhältnisses bei Fischen von Nutzen sein.
  • Bevorzugte Verwendungen bei Haustieren bzw. Begleittieren umfassen Stimulieren der endogenen Wachstumshormonfreisetzung bei Haustieren, wie Hunden, Katzen und Pferden; Behandlung von Alterungsstörungen (Detenbeck, L.C., Jowsey, J., Clinical Orthopedics and Related Research, Juli-August 1969, Nr. 65, S. 76-80); Stimulierung der Thymusentwicklung und Verhinderung einer altersbedingten Abnahme der Thymusfunktion (Goff, B.L. et al., Clinical and Experimental Immunology, 1987, 68:3, S. 580-587; Morrison, W.B. et al., Am. J. Vet. Res., Jan. 1990, 51:1, S. 65-70; Roth, J.A. et al., Am. J. Vet. Res., 1984, Bd. 45, S. 1151-1155); Verhinderung einer altersbezogenen Abnahme der Thymusfunktion; Verhinderung einer altersbezogenen Abnahme der Wahrnehmung; Beschleunigung der Wundheilung (Jacks, T. et al., Vet. Surg. 1996, 25, (5), 430); Beschleunigung der Knochenbruchreparatur (Pandey, S.K., Udupa, K.N., Indian J. Vet. Surg. 1 (2): 73-78, Juli 1980); Stimulieren von Osteoblasten, Knochenremodellierung und Knorpelwachstum (Harris, W.H. et al., Calc. Tiss. Res., 10, 1972, S. 1-13; Heaney, R.P. et al., Calc. Tiss. Res. 10, 1972, S. 14-22; Marskin, H.J. et al., J. of Bone and Joint Surgery, Bd. 60-A, #8, Dez. 1978, S. 1071-1075); Abschwächung der Proteinkatabolischen Reaktion nach einer großen Operation, Beschleunigung der Genesung nach Verbrennungsverletzungen und großen Operationen, z.B. gastrointestinaler Operation; Stimu lierung des Immunsystems und Verstärkung der Antikörperreaktion nach Impfung; Behandlung von kongestivem Herzversagen, Behandlung von akutem oder chronischem Nierenversagen oder akuter oder chronischer Niereninsuffizienz; Behandlung von Fettleibigkeit; Behandlung von Wachstumsretardierung, Skelettdysplasie und Osteochondrodysplasie; Verhinderung katabolischer Nebenwirkungen von Glucocorticoiden; Behandlung von Cushing-Syndrom; Behandlung von Malabsorptionssyndromen, Reduzierung von Kachexie und Proteinverlust durch chronische Krankheit, z.B. Krebs; Beschleunigung der Gewichtszunahme und der Proteinablagerung bei Tieren, die eine vollständige parenterale Ernährung erhalten; Bereitstellung von Adjuvansbehandlung zur Ovulationsinduktion und zur Verhinderung von gastrointestinalen Geschwüren; Verbesserung der Muskelmasse, -stärke und -mobilität; Aufrechterhaltung der Hautdicke und Verbesserung der Funktion lebenswichtiger Organe und metabolischer Homöostase.
  • Die Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung, Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Prodrug davon in Kombination mit einem alpha-2-adrenergen Agonist sind bei der Förderung der GH-Sekretion bei Menschen und anderen Tieren einsetzbar (siehe Cella, S.G. et al., Acta Endocrinologica (Kopenh.) 1989, 121, S. 177-184). Als solches ist eine Kombination einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon und einem alpha-2-adrenergen Agonisten bei der Behandlung oder Prävention von Gebrechlichkeit in Verbindung mit Alter, kongestivem Herzversagen und Fettleibigkeit verwendbar, was eine Verabreichung einer Kombination eines alpha-2-adrenergen Agonisten und einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon, die oben definiert wurden, an einen Menschen oder ein anderes Tier, speziell Hunde, Katzen und Pferde, der/das einer solchen Behandlung bedarf, umfasst. Bevorzugte alpha-2-adrenerge Agonisten umfassen Clonidin, das im US-Patent 3 202 660 offenbart ist, Xylazin, das in dem US-Patent 3 235 550 offenbart ist, und Medetomidin, das im US-Patent Nr. 4 544 664 offenbart ist. Nach einem anderen Aspekt stellt diese Erfindung Verfahren zur Beschleunigung der Knochenbruchreparatur und der Wundheilung, zur Abschwächung der Protein-katabolischen Reaktion nach einer Hauptoperation und zur Verringerung von Kachexie und Proteinverlust infolge chronischer Erkrankung, die die Verabreichung einer Kombination aus einem alpha-2-adrenergen Agonist, z.B. Clonidin, Xylazin oder Medetomidin, und einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Menschen oder ein anderes Tier, speziell Hunde, Katzen und Pferde, der/das einer solchen Behandlung bedarf, umfassen. Es wurde gezeigt, dass alpha-2-adrenerge Agonisten eine Freisetzung von endogenem Wachstumshormon beim Menschen und Hund freisetzen (Cella et al., Life Sciences (1984), 34:447-454; Hampshire J., Altszuler N., American Journal of Veterinary Research (1981), 42:6, 1073-1076; Valcavi et al., Clinical Endocrinology (1988), 29:309-316; Morrison et al., American Journal of Veterinary Research (1990), 51:1, 65-70), und dass die Co-Verabreichung eines alpha-2-adrenergen Agonisten mit Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor eine defektive Wachstumshormon-Sekretion in gealterten Hunden wie der herstellt (Arce et al., Brain Research (1990), 537:359-362; Cella et al., Neuroendocrinology (1993), 57:432-438).
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulinresistenzbedingungen, z.B. Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM) und verringerter glykämischer Kontrolle, verbunden mit Fettleibigkeit und Alterung bei einem Säuger, der eine derartige Behandlung benötigt.
  • Diese Erfindung ist auch auf die Verwendung von Wachstumshormon-Sekretagoga, speziell Wachstumshormon-freisetzenden Peptiden (GHRP) und GHRP-Mimetika der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle gerichtet. Von Mitteln, die die Wachstumshormon (GH)-Level erhöhen, würde nicht erwartet, dass sie diese Wirkung haben, da es weithin anerkannt ist, dass GH bei Tieren und Menschen diabetogen ist. Bei Akromegalie-Kranken sind Glucoseverwendung und Suppression der hepatischen Glucoseproduktion beeinträchtigt (siehe Hansen, I., et al., Am. J. Physiol, 250:E269 (1988)). In dieser Krankheit mit GH-Überschuss wurden verschlechterte Glucosebehandlung und Hyperinsulinämie durch Hypophysenoperation oder Chemotherapie umgekehrt, was GH-Level reduzierte (siehe Levin S.R., et al., Am J Med, 57:528 (1974), Feek, C.M., et al., J Clin Endocrinol 22:532 (1981)). Darüber hinaus verursachte die Verabreichung von GH an ältere Personen in zahlreichen Studien Hyperglykämie, Glucoseintoleranz und Hyperinsulinämie (siehe Aloia, J.F., et al., J Clin Endocrinol Metab, 43:992 (1976); Binnerts et al., J Clin Endocrinol Metab, 67:1312 (1988); Marcus, R. et al., J Clin Endocrinol Metab, 70:519 (1990)). Daher ist eine GH-Therapie bei Personen mit Diabetes oder solchen mit Risiko für Diabetes kontraindiziert.
  • Den Fachleuten wird bekannt sein, dass es zahlreiche Verbindungen gibt, die nun in der Anstrengung verwendet werden, die Krankheiten oder therapeutischen Indikationen, die oben aufgezählt sind, zu behandeln. Kombinationen dieser therapeutischen Mittel, von denen einige oben genannt wurden, mit einem Wachstums-fördernden Mittel weisen anabolische und wünschenswerte Eigenschaften dieser verschiedenen therapeutischen Mittel auf. In diesen Kombinationen können die therapeutischen Mittel und die Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung unabhängig eingesetzt werden und sequenziell in einer beliebigen Reihenfolge oder co-verabreicht werden in Dosen, die von einem Einhundertstel bis zu dem Einfachen der Dosislevel reichen, die wirksam sind, wenn diese Verbindungen und Sekretagoga einzeln verwendet werden. Eine Kombinationstherapie zur Inhibierung von Knochenresorption, zur Verhinderung von Osteoporose, zur Verringerung von Skelettfraktur, zur Verstärkung der Heilung von Knochenfrakturen, zur Stimulation der Knochenbildung und zur Erhöhung der Knochenmineraldichte kann durch Kombinationen von Bisphosphonaten und den Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung durchgeführt werden. Siehe PCT-Publikation WO 95/11029 für eine Diskussion einer Kombinationstherapie unter Verwendung von Bisphosphonaten und GH- Sekretagoga. Eine Übersicht über die Verwendung von Bisphosphonaten für diese Zwecke wurde von Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, Seiten 19-25 erstellt. Bisphosphonate mit diesen Leistungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Alendronat, Tiludronat, Dimethyl-APD, Risedronat, Etidronat, YM-175, Clodronat, Pamidronat und BM-210995 (Ibandronat). Entsprechend ihrer Wirksamkeit werden tägliche orale Dosierungslevel der Bisphosphonate von zwischen 0,1 mg/kg und 5 g/kg Körpergewicht und tägliche Dosierungslevel der Wachstumshormon-Sekretagoga dieser Erfindung von zwischen 0,01 mg/kg und 20 mg/kg Körpergewicht Patienten verabreicht, um eine wirksame Behandlung von Osteoporose zu erhalten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können mit einem Säugeröstrogen-Agonist/Antagonist kombiniert werden. Ein Östrogen-Agonist/Antagonist kann als die zweite Verbindung der Erfindung eingesetzt werden. Der Ausdruck Östrogen-Agonist/Antagonist bezieht sich auf Verbindungen, die an den Östrogen-Rezeptor binden, einen Knochenumsatz inhibieren und Knochenverlust verhindern. Östrogen-Agonisten sind hierin insbesondere als chemische Verbindungen definiert, die fähig sind, an die Östrogen-Rezeptorstellen in Sängergewebe zu binden und die Wirkungen von Östrogen in einem Gewebe oder mehreren Geweben zu simulieren. Östrogen-Antagonisten sind hierin als chemische Verbindungen definiert, die fähig sind, an die Östrogen-Rezptorstellen in Sängergewebe zu binden und die Wirkungen von Östrogen in einem Gewebe oder mehreren Geweben zu blockieren. Solche Aktivitäten können von einem Fachmann in einfacher Weise durch Standardassays bestimmt werden, einschließlich Östrogen-Rezeptor-Bindungsassays, Standardverfahren der Knochenhistomorphometrie und Densitometrie (siehe Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, Seiten 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahrer H.W. und Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, Seiten 1-296). Eine Vielzahl dieser Verbindungen wird nachfolgend beschrieben, und es wird darauf Bezug genommen, allerdings werden dem Fachmann noch andere Östrogen-Agonisten/-Antagonisten bekannt sein. Ein bevorzugter Östrogen-Agonist/-Antagonist ist Droloxifen: (Phenol, 3-[1-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenyl-1-butenyl]-, (E)-) und verwandte Verbindungen, die im US-Patent Nr. 5 047 431 offenbart sind.
  • Ein anderer bevorzugter Östrogen-Agonist/-Antagonist ist Tamoxifen: (Ethanamin, 2-[4-{1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy}-N,N-dimethyl, (Z)-2,2-Hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat (1:1)) und damit in Verbindung stehende Verbindungen, die im US-Patent Nr. 4 538 516 offenbart sind. Eine andere verwandte Verbindung ist 4-Hydroxy-Tamoxifen, das im US-Patent Nr. 4 623 660 offenbart ist.
  • Ein anderer bevorzugter Östrogen-Agonist/-Antagonist ist Raloxifen: (Methanon, [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-hydrochlorid) und damit assoziierte Verbindungen, die im US-Patent Nr. 4 418 068 offenbart sind.
  • Ein anderer bevorzugter Östrogen-Agonist/-Antagonist ist Idoxifen: Pyrrolidin, 1-[-[4-[[1-(4-Iodphenyl)-2-phenyl-1-butenyl]phenoxy]ethyl] und assoziierte Verbindungen, die im US-Patent Nr. 4 839 155 offenbart sind.
  • Andere bevorzugte Östrogen-Agonisten/-Antagonisten umfassen Verbindungen, wie sie im US-Patent Nr. 5 552 412 der gleichen Anmelderin beschrieben sind. Speziell bevorzugte Verbindungen, die hierin beschrieben werden, sind:
    cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-1-[6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; und
    1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
  • Andere Östrogen-Agonisten/-Antagonisten sind im US-Patent Nr. 4 133 814 beschrieben. US-Patent Nr. 4 133 814 offenbart Derivate von 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen und 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxid.
  • Die folgenden Absätze stellen bevorzugte Dosierungsbereiche für verschiedene antiresorptive Mittel bereit.
  • Die Menge des anti-resorptiven Mittels, die zu verwenden ist, wird durch ihre Aktivität als Mittel zur Inhibierung von Knochenverlust bestimmt. Diese Aktivität wird mit Hilfe der Pharmakokinetik einer einzelnen Verbindung und ihrer minimalen, maximalen wirksamen Dosis bei der Inhibierung von Knochenverlust unter Verwendung eines Protokolls, wie z.B. die oben Angeführten, bestimmt.
  • Im Allgemeinen liegt eine wirksame Dosierung für die Aktivitäten der vorliegenden Erfindung, z.B. die Behandlung von Osteoporose, für die Östrogen-Agonisten/-Antagonisten (wenn sie in Kombination mit einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Prodrug davon dieser Erfindung verwendet werden) im Bereich von 0,01 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg/Tag.
  • Eine wirksame Dosierung für Droloxifen liegt insbesondere im Bereich von 0,1 bis 40 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Eine wirksame Dosierung für Raloxifen liegt im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
  • Eine wirksame Dosierung für Tamoxifen liegt insbesondere im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg/Tag.
  • Eine wirksame Dosierung für
    cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-1-[6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; und
    1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin liegt im Bereich von 0,0001 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,001 bis 10 mg/kg/Tag.
  • Eine wirksame Dosierung für 4-Hydroxy-Tamoxifen liegt insbesondere im Bereich von 0,0001 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,001 bis 10 mg/kg/Tag.
  • Assay auf Stimulation der GH-Freisetzung aus Ratten-Pituicyten
  • Verbindungen, die die Fähigkeit haben, eine GH-Sekretion aus kultivierten Ratten-Hypophysenzellen zu stimulieren, werden unter Verwendung des folgenden Protokolls identifiziert. Dieser Test ist auch zur Bestimmung von Dosierungsleveln im Vergleich zu Standards einsetzbar. Zellen werden aus Hypophysen von 6 Wochen alten männlichen Wistar-Ratten isoliert. Nach der Enthauptung werden die vorderen Hypophysenlappen in kalte, sterile, ausgeglichene Hank's-Salzlösung ohne Calcium oder Magnesium (HBSS) entfernt. Gewebe werden in feine Scheiben geschnitten, dann zwei Zyklen einer mechanisch unterstützten enzymatischen Dispersion unter Verwendung von 10 U/ml bakterieller Protease (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141, St. Louis, Missouri) in HBSS unterworfen. Das Gewebe-Enzym-Gemisch wird in einem "Spinner Flask" bei 30 UpM in 5% CO2-Atmosphäre bei etwa 37°C für etwa 30 Minuten mit manueller Verreibung nach etwa 15 min und etwa 30 min unter Verwendung einer 10 ml-Pipette gerührt. Dieses Gemisch wird bei 200 × g für etwa 5 min zentrifugiert. Pferdeserum (35% Endkonzentration) wird zu dem Überstand gegeben, um überschüssige Protease zu neutralisieren. Das Pellet wird in frischer Protease (10 U/ml) resuspendiert, für etwa weitere 30 min unter den vorherigen Bedingungen gerührt und manuell verrieben, schließlich mit einer Nadel Nr. 23. Erneut wird Pferdeserum (35% Endkonzentration) zugesetzt, dann werden die Zellen aus beiden Verdauansätzen kombiniert, pelletisiert (200 × g für etwa 15 min) in Kulturmedium (Dulbecco's modifiziertes Eagle-Medium (D-MEM), supplementiert mit 4,5 g/l Glucose, 10% Pferdeerum, 2,5% fötalem Rinderserum, 1% nicht-essentieller Aminosäuren, 100 U/ml Nystatin und 50 mg/ml Gentamycinsulfat, Gibco, Grand Island, New York) resuspendiert und gezählt. Zellen werden mit 6,0-6,5 × 104 Zellen pro cm2 in 48-Well CostarTM (Cambridge, Massachusetts)-Schalen plattiert und für 3-4 Tage in Kulturmedium kultiviert.
  • Unmittelbar vor einem GH-Sekretionsassay werden Kultur-Wells zweimal mit Freisetzungsmedium gespült, dann für etwa 30 Minuten in Freisetzungsmedium (D-MEM, gepuffert mit 25 mM Hepes, pH 7,4, und 0,5% Rinderserumalbumin enthaltend, bei 37°C) äquilibriert. Testverbindungen werden in DMSO gelöst, dann in vorerwärmtem Freisetzungsmedium verdünnt. Assays werden vierfach laufen gelassen. Der Assay wird durch Zugeben von 0,5 ml Freisetzungsmedium (mit Vehikel oder Testverbindung) zu jedem Kultur-Well initiiert. Eine Inkubation wird bei etwa 37°C für etwa 15 Minuten durchgeführt, dann durch Entfernen des Freisetzungsmediums terminiert, welches bei 2000 × g für etwa 15 Minuten zur Entfernung von zellulärem Material zentrifugiert wird. Die Ratten-Wachstumshormon-Konzentrationen in Überständen werden durch ein Standard-Radioimmunoassay-Protokoll, das unten beschrieben ist, bestimmt.
  • Messung von Ratten-Wachstumshormon
  • Die Ratten-Wachstumhormon-Konzentrationen wurden durch einen Doppel-Antikörper-Radioimmunoassay bestimmt, wobei eine Ratten-Wachstumshormon-Referenzpräparation (NIDDK-rGHRP-2) und Ratten-Wachstumshormon-Antiserum, das in Affen erzeugt worden war (NIDDK-anti-rGH-S-5), erhalten von Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA), verwendet wurden. Zusätzliches Ratten-Wachstumshormon (1,5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) wird zu einer spezifischen Aktivität von etwa 30 μCi/μg durch das Chloramin T-Verfahren zur Verwendung als Tracer iodiert. Immunkomplexe werden erhalten, indem Ziegen-Antiserum gegen Affen-IgG (ICN/Cappel, Aurora, OH) plus Polyethylenglykol, MG 10.000-20.000, zu einer Endkonzentration von 4,3% zugesetzt werden; die Gewinnung wird durch Zentrifugation vervollständigt. Dieser Assay hat einen Arbeitsbereich von 0,08-2,5 μg Ratten-Wachstumshormon pro Röhrchen über Basalleveln.
  • Assay auf exogen stimulierte Wachstumshormon-Freisetzung in der Ratte nach intravenöser Verabreichung von Testverbindungen
  • Einundzwanzig Tage alte, weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) werden sich für etwa 1 Wochen vor dem Testen der Verbindungen an die lokalen Vivarium-Bedingungen (24°C, Zyklus mit 12 h Licht, 12 h Dunkelheit) akklimatisieren gelassen. Alle Ratten hatten freien Zugang zu Wasser und einem pelletisierten, handelsüblichen Futter (Agway Country Food, Syracuse NY) ad libitum. Das Experiment wurde in Übereinstimmung mit den NIH-Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt.
  • Am Tag des Experiments werden Testverbindungen in einem Vehikel gelöst, das 1% Ethanol, 1 mM Essigsäure und 0,1% Rinderserumalbumin in Kochsalzlösung enthält. Jeder Test wird an drei Ratten durchgeführt. Die Ratten werden gewogen und durch intraperitoneale Injektion von Natriumpentobarbital (Nembutol®, 50 mg/kg Körpergewicht) anästhesiert. Vierzehn Minuten nach Verabreichung des Anästhetikums wird eine Blutprobe entnommen, indem die Spitze des Schwanzes geknickt wird und Blut in ein Mikrozentrifugenröhrchen tropfen gelassen wird (Basislinie für Blutprobe etwa 100 μl). Fünfzehn Minuten nach Verabreichung des Anästhetikums wird die Testverbindung durch intravenöse Injektion in die Schwanzvene mit einem Gesamtinjektionsvolumen von 1 ml/kg Körpergewicht abgegeben. 5, 10 und 15 Minuten nach Verabreichung der Verbindung werden weitere Blutproben aus dem Schwanz entnommen. Die Blutproben werden bis zur Serumabtrennung durch Zentrifugation (1430 × g für 10 Minuten bei 10°C) auf Eis gehalten. Serum wird bis zur Serum-Wachstumshormon-Bestimmung durch einen Radioimmunoassay, wie es oben beschrieben wurde, bei -80°C gelagert.
  • Untersuchung der exogen stimulierten Wachstumshormon-Freisetzung im Hund nach oraler Verabreichung
  • Am Tag der Dosierung werden die Testverbindungen für die geeignete Dosis abgewogen und in Wasser gelöst. Dosen werden bei einem Volumen von 0,5-3 ml/kg durch Sondenfitterung an 2-4 Hunde für jeden Dosierungsplan abgegeben. Blutproben (5 ml) werden durch direkte Venenpunktion vor der Dosis aus der Drosselvene gesammelt und ebenso 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Dosis gesammelt, wobei 5 ml-Vacutainer verwendet werden, die Lithiumheparin enthalten. Das präparierte Plasma wird bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
  • Messung von Hunde-Wachstumshormon
  • Hunde-Wachstumshormon-Konzentrationen werden durch ein Standard-Radioimmunoassay-Protokoll unter Verwendung von Hunde-Wachstumshormon (Antigen zur Idierung und Referenzpräparation AFP-1983B) und Hunde-Wachstumshormon-Antiserum, das in Affen entwickelt worden war (AFP-21452578), erhalten von Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA), bestimmt. Eine Markierung wird durch Chloramin T-Idierung von Hunde-Wachstumshormon zu einer spezifischen Aktivität von 20-40 μCi/μg erzeugt. Immunkomplexe werden erhalten, indem Ziegen-Antiserum gegen Affen-IgG (ICN/Cappel, Aurora, OH) plus Polyethylenglykol, MG 10.000-20.000, zu einer Endkonzentration von 4,3% zugegeben wurden; eine Gewinnung wird durch Zentrifugation erreicht. Dieser Assay hat einen Arbeitsbereich von 0,08-2,5 μg Hunde-GH/Röhrchen.
  • Untersuchung von Hunde-Wachstumshormon- und Insulin-artigen Wachstumsfaktor-1-Leveln beim Hund nach chronischer oraler Verabreichung
  • Die Hunde erhalten Testverbindungen täglich für 7 oder 14 Tage. An jedem Dosierungstag wird die Testverbindung für die geeignete Dosis abgewogen und in Wasser gelöst. Dosen werden mit einem Volumen von 0,5-3 ml/kg Sondenfütterung an 5 Hunde für jeden Dosierungsplan verabreicht. Blutproben werden an den Tagen 0, 3, 7, 10 und 14 gesammelt. Blutproben (5 ml) werden durch direkte Venenpunktion der Drosselvene vor der Dosis, 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach Verabreichung am Tag 0, 7 und 14 unter Verwen dung von 5 ml-Vacutainern, die Lithiumheparin enthalten, erhalten. Außerdem wird Blut vor der Dosis und 8 Stunden danach an den Tagen 3 und 10 entnommen. Das präparierte Plasma wird bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
  • Studie an weiblichen Ratten
  • Diese Studie beurteilt die Wirkung einer chronischen Behandlung mit einem GHRP-Mimetikum auf Gewicht, Körperzusammensetzung und nicht-Nüchtern-Plasmakonzentrationen von Glucose, Insulin, Lactat und Lipiden bei weiblichen Ratten mit Östrogenmangel und weiblichen Ratten mit Östrogenersatz. Eine akute Reaktion von Serum-GH-Leveln auf eine i.v.-Verabreichung des GH-freisetzenden Mittels wurde am letzten Tag der Dosierung untersucht. Das Körpergewicht wurde während des Behandlungszeitraums wöchentlich überwacht; zusätzlich wurden Körperzusammensetzung und Plasmalevel von Glucose, Insulin, Lactat, Cholesterin und Triglyceriden am Ende der Behandlung untersucht.
  • Jungfräuliche weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden von Charles River Laboratories (Wilmington, MA) erhalten und im Alter von etwa 12 Wochen einer bilateralen Ovariektomie (Ovx) oder einer Scheinoperation (Sham) unterzogen. Für die Scheinoperationen wurden die Eierstöcke herausgenommen und wieder in die Bauchhöhle eingesetzt. Nach der Operation wurden die Ratten einzeln in 20 cm × 32 cm × 20 cm-Käfigen unter Standard-Vivarium-Bedingungen gehalten (etwa 24°C mit einem Zyklus von etwa 12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit). Alle Ratten hatten freien Zugang zu Wasser und einem pelletisierten, handelsüblichen Futter (Agway ProLab 3000, Agway Country Food, Inc., Syracuse, NY). Das Experiment wurde in Übereinstimmung mit den NIH-Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt.
  • Etwa sieben Monate nach der Operation wurden Sham- und Ovx-Ratten gewogen und statistisch Gruppen zugeordnet. Die Ratten erhielten täglich durch eine orale Sonde eine Dosis von entweder 1 ml Vehikel (1% Ethanol in desfilierten/entionisierten Wasser), 0,5 mg/kg oder 5 mg/kg eines Wachstumshormon-freisetzenden Agenses, und zwar für 90 Tage. Ratten wurden während der Studie in wöchentlichen Intervallen gewogen. Vierundzwanzig Stunden nach der letzten oralen Dosis wurde die akute Reaktion von Serum-Wachstumshormon (GH) auf das Testagens durch die folgende Vorgehensweise untersucht. Die Ratten wurden mit Natriumpentobarbital, 50 mg/kg, anästhesiert. Die anästhesierten Ratten wurden gewogen, und aus der Schwanzvene wurde eine Basislinien-Blutprobe (ungefähr 100 μl) entnommen. Das Testagens (Wachstumshormon-freisetzendes Agens oder Vehikel) wurde dann intravenös in 1 ml über die Schwanzvene verabreicht. Etwa zehn Minuten nach der Injektion wurde eine zweite 100 μl-Blutprobe aus dem Schwanz gesammelt. Das Blut wurde bei etwa 4°C gerinnen gelassen, dann bei 2000 × g für etwa 10 Minuten zentrifugiert. Das Serum wurde bei etwa -70°C gelagert. Serum-Wachstumshormon-Konzentrationen wurden durch einen Radioimmunoassay bestimmt, wie es vorher beschrieben wurde. Nach dieser Vorgehensweise wurde jede anästhesierte Ratte einem Ganzkörper-Scanning durch Dual-Energie-Röntgenstrahl-Absorptiometrie (DEXA, Ho logic QDR 1000/W, Waltham MA) unterworfen. Eine abschließende Blutprobe wurde durch Herzpunktion in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Plasma wurde durch Zentrifugation abgetrennt und wie oben beschrieben gefroren gelagert.
  • Plasmainsulin wird durch einen Radioimmunoassay bestimmt, wobei ein Kit von Binax Corp. (Portland, Maine) verwendet wurde. Der Interassay-Variationskoeffizient ist ≤ 10%. Plasmatriglyceride, Gesamtcholesterin, Glucose- und Lactat-Spiegel werden gemessen, indem Abbott VPTM und VP Super System®-Autoanalyzer (Abbott Laboratories, Irving, Texas) verwendet wurde, die A-GentTM-Testreagenzsysteme für Triglyceride, Cholesterin und Glucose verwendet wurden bzw. ein Lactat-Kit von Sigma verwendet wurde. Die Plasmainsulin-, Triglyceride-, Gesamtcholesterin- und Lactat-senkende Aktivität eines Wachstumshormonfreisetzenden Peptids (GHRP) oder eines GHRP-Mimetikums, z.B. eine Verbindung der Formel I, werden durch statistische Analyse (ungepaarter t-Test) mit der Vehikel-behandelten Kontrollgruppe bestimmt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auf oralem, parenteralem (z.B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion oder Implantat), nasalem, vaginalem, rektalem, sublingualem oder topischem Verabreichungsweg verabreicht werden und können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, um Dosierungsformen bereitzustellen, die für jeden Verabreichungsweg geeignet sind.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulat, und für Begleittiere bzw. Haustiere enthalten die festen Dosierungsformen ein Gemisch mit Futter und kaubaren Formen. In solchen festen Dosierungsformen ist die aktive Verbindung mit wenigstens einem inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Solche Dosierungsformen können auch, wie es normale Praxis ist, andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, umfassen. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit Magensaftresistenten Beschichtungen hergestellt werden. Im Fall von kaubaren Formen kann die Dosierungsform Aromamittel und parfümierende Mittel umfassen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, wobei die Elixiere inerte Verdünnungsmittel, die auf dem Fachgebiet üblicherweise verwendet werden, z.B. Wasser, enthalten. Außer solchen inerten Verdünnungsmitteln können Zusammensetzungen auch Adjuvantien, z.B. Netzmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel, und Süßungsmittel, Aromamittel und parfümierende Mittel umfassen.
  • Präparate gemäß dieser Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwässrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, z.B. Olivenöl und Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Solche Dosie rungsformen können auch Adjuvantien enthalten, z.B. Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können z.B. durch Filtration durch ein Bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einarbeitung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung der Zusammensetzungen oder durch Erhitzen der Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor Verwendung gelöst werden können.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die zusätzlich zu der aktiven Substanz Exzipientien, wie z.B. Kakaobutter oder ein Suppositorienwachs, enthalten können.
  • Zusammensetzungen zur nasalen oder sublingualen Verabreichung werden auch mit Standardexzipientien hergestellt, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
  • Die Dosierung von aktivem Ingredienz in den Zusammensetzungen dieser Erfindung kann variiert werden; es ist allerdings notwendig, dass die Menge des aktiven Ingredienz so ist, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Die ausgewählte Dosierung hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, vom Verabreichungsweg und von der Dauer der Behandlung ab. Im Allgemeinen werden Dosierungslevel von zwischen 0,0001 und 100 mg/kg Körpergewicht täglich an Menschen oder andere Tiere, z.B. Säuger, verabreicht, um eine wirksame Freisetzung von Wachstumshormon zu erreichen.
  • Ein bevorzugter Dosierungsbereich bei Menschen ist 0,01 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht täglich, die als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen verabreicht werden können.
  • Ein bevorzugter Dosierungsbereich bei anderen Tieren als Menschen ist 0,01 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht täglich, die als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen verabreicht werden können. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich bei anderen Tieren als Menschen ist 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht täglich, die als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen verabreicht werden können.
  • In dieser Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
    • BOC
    t-Butyloxycarbonyl
    Bz
    Benzyl
    BOP
    Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat
    CBZ
    Benzyloxycarbonyl
    CDI
    N,N'-Carbonyldiimidazol
    DCC
    Dicyclohexylcarbodiimid
    DEC
    1,2-Diethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid
    DMAP
    4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    Dimethylformamid
    DPPA
    Diphenylphosphorylazid
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
    EtOAc
    Ethylacetat
    Hex
    Hexan
    HOAT
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBT
    Hydroxybenzotriazol-Hydrat
    HPLC
    Hochdruckflüssigkeitschromatographie
    Hz
    Hertz
    KHMDS
    Kaliumbis(trimethylsilyl)amid
    LHMDS
    Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
    MHz
    Megahertz
    MS
    Massenspektroskopie
    NaHMDS
    Natriumbis(trimethylsilyl)amid
    NMR
    Kernmagnetische Resonanz
    PPAA
    Cyclisches 1-Propanphosphonsäureanhydrid
    PTH
    Parathormon
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
    DSC
    Dünnschichtchromatographie
    TRH
    Thyreotropin-freisetzendes Hormon
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können auf sequenziellen oder konvergenten Synthesewegen durchgeführt werden. Synthesen, die die Herstellungen der Verbindungen der Formel I in sequenzieller Art detailliert beschreiben, werden in den folgenden Reaktionsschemata gezeigt.
  • Viele geschützte Aminosäure-Derivate sind im Handel verfügbar, wobei die Schutzgruppen, Prt, Prt' oder Prt'', z.B. BOC-, CBZ-, FMOC-, Benzyl- oder Ethoxycarbonylgruppen sind. Andere geschützte Aminosäure-Derivate können durch Literaturverfahren, die einem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden. Einige substituierte Piperazine und Piperidine sind im Handel verfügbar, und viele andere Piperazine und 4-substituierte Piperidine sind in der Literatur bekannt. Verschiedene heterocyclische substituierte Piperidine und Piperazine können nach Literaturverfahren unter Verwendung derivatisierter heterocyclischer Zwischenprodukte hergestellt werden. Alternativ können die heterocyclischen Ringe solcher Verbindungen durch Standardmittel, z.B. Kopplung mit CDI, Hydrierung von aromatischen Heterocyclen usw., derivatisiert werden, wie es dem Fachmann gut bekannt ist.
  • Viele der unten dargestellten Schemata beschreiben Verbindungen, die Schutzgruppen Prt, Prt' oder Prt'' enthalten, die eine beliebige geeignete Schutzgruppe sein können, die dem Fachmann bekannt ist. Benzyloxycarbonylgruppen können durch eine Reihe von Verfahren entfernt werden, einschließlich durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Platin-Katalysators in einem erotischen Lösungsmittel, z.B. Methanol.
  • Bevorzugte Katalysatoren sind Palladiumhydroxid-auf-Kohle oder Palladium-auf-Kohle. Es können Wassertoffdrücke von 1-1000 psi angewendet werden; Drücke von 10 bis 70 psi sind bevorzugt. Alternativ kann die Benzyloxycarbonylgruppe durch Transferhydrierung entfernt werden.
  • Eine Entfernung von BOC-Schutzgruppen kann unter Verwendung einer starken Säure, z.B. Trtfluoressigsäure oder Salzsäure, mit oder ohne Vorliegen eines Co-Lösungsmittels, z.B. Dichiormethan oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa -30° bis 70°C, vorzugsweise etwa -5° bis etwa 35°C ausgetragen werden.
  • Benzylgruppen an Aminen können durch eine Reihe von Verfahren entfernt werden, einschließlich katalytischer Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators in einem erotischen Lösungsmittel, z.B. Methanol. Es können Wasserstoffdrücke von 1-1000 psi verwendet werden; Drücke von 10 bis 70 psi sind bevorzugt. Die Addition und Entfernung dieser und anderer Schutzgruppen werden detailliert von T. Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981, diskutiert. Die Variablen, die in den folgenden Schemata gezeigt sind, sind wie für Verbindungen der Formel I oben beschrieben, wenn nichts anderes angegeben ist. SCHEMA 1
    Figure 00610001
  • Wie in Schema 1 dargestellt, wird eine Kopplung eines heterocyclischen Amins (HET am NH) der Formel 1-2, wie es für Formel I definiert ist, mit einer geschützten Aminosäure der Formel 1-1, worin Prt eine geeignete Schutzgruppe ist, zweckdienlicherweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder DMF, durch ein Kopplungsreagens, z.B. EDC, DCC oder DEC, in Gegenwart von HOBT oder HORT durchgeführt. Wenn das Amin 1-2 als das Hydrochloridsalz vorliegt, ist es bevorzugt, ein Äquivalent einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin, zu dem Reaktionsgemisch zu geben. Alternativ kann die Kopplung mit einem Kopplungsreagens, z.B. BOP, einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, oder mit PPAA in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, durchgeführt werden. Solche Kopplungsreaktionen werden im Allgemeinen bei Temperaturen von etwa -30° bis etwa 80°C, vorzugsweise bei 0°C bis etwa 25°C, durchgeführt. Für eine Diskussion anderer Bedingungen, die zur Kopplung von Peptiden verwendet werden, siehe Houben-Weyl, Bd. XV, Teil II, E. Wunsch, Hrsg., Georg Theime-Verlag, 1974, Stuttgart. Eine Abtrennung von unerwünschten Nebenprodukten und eine Reinigung von Zwischenprodukten wird durch Chromatographie an Silicagel, Verwendung von Flashchromatographie (W.C. Still, M. Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978), durch Kristallisation oder durch Verreiben erreicht. Eine Umwandlung von 1-3 in ein Zwischenprodukt der Formel 1-4 kann durch Entfernung der Schutzgruppe Prt, wie es oben beschrieben wurde, durchgeführt werden. SCHEMA 2
    Figure 00620001
  • Wie in Schema 2 dargestellt ist, wird eine Kopplung eines heterocyclischen Amins der Formel 1-2, wie in Anspruch 1 definiert, mit einer Aminosäure der Formel 2-1, worin R7 und R8 nicht Wasserstoff sind, zweckdienlicherweise in einer Art, ähnlich der in Schema 1 beschriebenen, durchgeführt. SCHEMA 3
    Figure 00620002
  • Wie in Schema 3 dargestellt ist, kann ein Zwischenprodukt-Ether der Formel 3-2 hergestellt werden, indem eine Aminosäure der Formel 3-1, worin Prt eine geeignete Schutzgruppe ist, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, gefolgt von einem Alkylhalogenid, Benzylhalogenid, Tosylat oder Mesylat, z.B. Benzylbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DMF oder THF, behandelt wird. Eine Entschützung des Amins wandelt 3-2 in 3-3 um. Alternativ sind viele Aminosäuren der Formel 3-3 im Handel erhältlich. R ist eine Gruppe, die für R3 in Formel I oben definiert ist. SCHEMA 4
    Figure 00630001
  • Wie in Schema 4 dargestellt ist, können Zwischenprodukte der Formel 4-2 hergestellt werden, indem eine Säure der Formel 4-1 mit Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Kopplungsmittels, z.B. EDC, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, behandelt wird. Behandeln von 4-2 mit einer Aminosäure der Formel 4-3 in einem Lösungsmittel, z.B. DMF, in Gegenwart einer Base, z.B. Diisopropylethylamin, produziert Verbindungen der Formel 1-1. SCHEMA 5
    Figure 00630002
  • Wie in Schema 5 dargestellt ist, werden Dipeptide der Formel 2-1, worin R7 und R8 nicht Wasserstoff sind, zweckdienlicherweise durch die Verfahren synthetisiert, die in Schema 4 beschrieben sind. SCHEMA 6
    Figure 00630003
    Figure 00640001
  • Zwischenprodukt-Ester der Formel 6-2, worin Prt und Prt' Schutzgruppen sind, wobei vorzugsweise Prt' eine Carbamatschutzgruppe, z.B. CBZ, ist, können hergestellt werden, indem eine Säure der Formel 6-1 mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, gefolgt von einem Alkylhalogenid, wie z.B. Iodmethan, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. DMF, behandelt wird. Alternativ kann ein Ester der Formel 6-2 hergestellt werden, indem eine Säure der Formel 6-1 mit Diazomethan reagiert. Für die Herstellung von Verbindung 6-2 siehe Bigge, C.F., et al., Tet. Lett., 1989, 30, 5193-5196. Das Zwischenprodukt 6-4 wird durch Alkylierung des Esters 6-2 mit einem Reagens, z.B. einem Alkylhalogenid, Tosylat oder Mesylat, mit einer Base, wie z.B. NaHMDS, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, z.B. DMF/THF, bei. einer Temperatur von etwa -78°C erzeugt.
  • Zwischenprodukt-Carbamate der Formel 6-5 können hergestellt werden, indem ein Zwischenprodukt der Formel 6-4 mit einem Hydrid, z.B. Natriumborhydrid oder Natriumsuperhydrid, umgesetzt wird. Eine Umwandlung von Zwischenprodukt 6-5 in 6-6 kann durch Entfernung der Schutzgruppe Prt, wie es oben beschrieben wurde, erreicht werden. SCHEMA 7
    Figure 00640002
  • Eine Umwandlung von Zwischenprodukt 6-4 in 7-1 kann durch Entfernung der Schutzgruppe Prt', wie es oben beschrieben wurde, erreicht werden. Zwischenprodukt-Harnstoffe der Formel 7-5 können hergestellt werden, indem ein Zwischenprodukt der Formel 7-1 entweder mit einem Acylimidizolid der Formel 7-2, einem Isocyanat der Formel 7-3 oder Phosgen (oder einem anderen Phosgen-Äquivalent), gefolgt von einem Amin der Formel 7-4, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin, umgesetzt wird. Wenn R1 -CH2-Pyridyl ist, ist es bevorzugt, ein Isocyanat oder Acylimidizolid zu verwenden. Eine Transformation von 7-5 zu 7-6 kann durch Entfernung der Schutzgruppe Prt, wie es oben beschrieben wurde, erreicht werden. SCHEMA 8
    Figure 00650001
  • Ein Zwischenprodukt-Benzylamin der Formel 8-1 kann hergestellt werden, indem ein Amin der Formel 7-1 mit einer Base, z.B. Diisopropylethylamin, gefolgt von einem Benzylhalogenid, z.B. Benzylbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, behandelt wird. Alternativ kann 8-1 hergestellt werden, indem 7-1 mit Benzaldehyd und einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. NaCNBH3 oder Na(OAc)3BH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Dichlormethan, behandelt wird. Ein Alkohol der Formel 8-2 kann hergestellt werden, indem ein Zwischenprodukt der Formel 8-1 mit einem Reduktionsmittel, z.B. Superhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, reduziert wird. Ein Alkohol der Formel 8-2 kann mit einem Oxidationsmittel, z.B. Oxalylchlorid/DMSO, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa -78°C zu einem Aldehyd der Formel 8-3 oxidiert werden, wobei die spätere Zugabe einer Base, z.B. Triethylamin, das Reaktionsgemisch neutralisiert (Oxidation vom Swern-Typ, siehe Mancuso, A.J., Swern, D., Synthesis, 1981, S. 165-185). Verbindungen der Formel 8-5 können hergestellt werden, indem ein Aldehyd der Formel 8-3 mit einem Amin der Formel 8-4 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels behandelt wird, wobei das Reduktionsmittel Alkalimetallborhydride und Cyanoborhydride umfasst. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumcyanoborhydrid. Natriumborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid können ebenfalls verwendet werden. Bezüglich einer allgemeinen Übersicht über reduktive Aminierungen siehe R.F. Borch, Aldrichimica Acta, 8, 3-10 (1975). Die Entfernung der Benzylgruppe unter Erhalt von 8-6 kann durch eine Reihe reduktiver Verfahren, einschließlich Hydrierung in Gegenwart von Platin- oder Palladium-Katalysator, in einem erotischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, erreicht werden. Die Cyclisierung eines Diamins der Formel 8-6 mit CDI oder anderen Phosgen-Äquivalenten erzeugt eine Verbindung der Formel 8-7. Eine Entfernung der Schutzgruppe, wies es oben beschrieben wurde, führt 8-7 in 8-8 über. SCHEMA 9
    Figure 00660001
  • Wie in Schema 9 veranschaulicht ist, kann ein Hydrantoin-Zwischenprodukt der Formel 9-4 in drei Schritten hergestellt werden. Ein Ester der Formel 9-1, hergestellt durch Abspaltung von Prt' von 6-2, kann mit einem Acylimidizolid der Formel 7-2, einem Isocyanat der Formel 7-3 oder Phosgen (oder anderem Phosgen-Äquivalent) acyliert werden, gefolgt von einer Umsetzung mit einem Amin der Formel 7-4 in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin. Die Umwandlung von 9-3 in 9-4 kann durch Entfernung der Schutzgruppe Prt, wie es oben beschrieben wurde, erreicht werden. SCHEMA 10
    Figure 00660002
  • Zwischenprodukte der Formel 10-1 können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 7-1 mit einem Acylchlorid oder einem anderen aktivierten Carbonsäure-Derivat und einer geeigneten Base, z.B. TEA oder N,N-Diisopropylethylamin, behandelt wird. Eine Cyclisierung einer Verbindung der Formel 10-1 tritt bei Behandlung von 10-1 mit einer starken Base, z.B. LHMDS, bei einer geeigneten Temperatur, etwa -78°C bis 40°C, auf, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel 10-2 produziert wird. Wenn R9 und/oder R10 H ist/sind, kann 10-2 mit einem Reagens, z.B. Methyliodid, in Gegenwart einer Base, wie NaH, alkyliert werden, wodurch 10-2 erhalten wird, worin R9 und R10 nicht H sind. Eine Entfernung der Schutzgruppe, wie sie oben beschrieben wurde, wandelt 10-2 in 10-3 um. SCHEMA 11
    Figure 00670001
  • α,β-ungesättigte Ester der Formel 11-3 als Zwischenprodukt (R ist eine Alkylgruppe) können hergestellt werden, indem 11-1 mit einem Reagens, z.B. das Anion, das bei Behandlung von Trimethylphosphonoacetat mit einer starken Base, z.B. Kalium-tert.-butoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, erzeugt wird, olefiniert wird. Eine katalytische Hydrierung, z.B. mit Pd-auf-Kohle, in Gegenwart von Wasserstoff, vorzugsweise mit 1-4 Atmosphären, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethylacetat oder Methanol, reduziert die Doppelbindung von 11-3 unter Herstellung von 11-4. Eine selektive Hydrolyse der weniger behinderten Estergruppe in 11-4 kann mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch aus Wasser, Methanol und/oder Dioxan, durchgeführt werden. Eine auf diese Weise produzierte Carbonsäure der Formel 11-5 kann durch Umwandeln von 11-5, die auf diese Weise produziert wurde, in 11-6 transformiert werden, indem 11-5 zu einem Acylazid, z.B. mit DPPA und TEA in Benzol, umgewandelt wird, gefolgt von einer Umlagerung zu einem Isocyanat durch Erhitzen unter Rückfluss in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, das dann mit Benzylalkohol unter Bildung von 11/6 umgesetzt wird. Ein Lactam der Formel 11-7 kann durch Entfernung der CBZ-Schutzgruppe aus dem Amin in 11-6, gefolgt durch Cyclisierung des Amins mit der benachbarten Estergruppe, hergestellt werden. Eine Entschützung dieses Materials liefert 11-9, R2 = H. Alternativ kann das Amid 11-7 durch Deprotonierung mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, LHMDS oder KHMDS, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. DMF oder THF, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid, -mesylat oder -tosylat, alkyliert werden. Das Produkt 11-8 kann dann, wie es oben beschrieben wurde, entschützt werden, um 11-9 bereitzustellen. Ein Fachmann wird erkennen, dass eine Substitution nahe dem Lactamstickstoff durch Alkylierung von Ester 11-4 oder durch Olefinierung von 11-1 eingeführt werden könnte, wodurch ein tetrasubstituiertes Olefin-Analogon zu 11-3 erhalten wird. SCHEMA 12
    Figure 00680001
  • Enolether-Zwischenprodukte der Formel 12-1 können hergestellt werden, indem 11-1 (R ist eine Alkylgruppe) mit einem Reagens, z.B. Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid, und einer starken Base, z.B. Kalium-tert.-butoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, behandelt wird. Eine Hydrolyse eines Enolethers der Formel 12-1 unter sauren Bedingungen produziert Aldehyd 12-2. Die Reduktion der Aldehydgruppe zu einem Alkohol, z.B. mit Natriumborhydrid in Methanol, gefolgt von einer Cyclisierung, wandelt 12-2 in ein Lacton der Formel 12-3 um. Eine Entschützung des Stickstoffs, wie sie oben beschrieben wurde, liefert 12-4. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung von Aldehyd 12-2 eingeführt sein könnte. Außerdem könnte eine Substitution neben dem Lactonsauerstoff (R9/R10) eingeführt werden, indem 11-1 unter Erhalt eines tetra-substituierten Olefins olefiniert wird und das letztgenannte Keton oder der letztgenannte Aldehyd (12-2) mit einem Alkylmetall, z.B. einem Grignard-Reagens, behandelt wird. SCHEMA 13
    Figure 00690001
  • Eine Reduktion des Ketons in 11-1 (R ist eine Alkylgruppe) zu einem Alkohol mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. mit Natriumborhydrid in Methanol, wandelt 11-1 in 13-1 um. Die Hydrolyse der Estergruppe in 13-1 nach dem in Schema 11 diskutierten Verfahren produziert die Säure 13-2. Eine Umwandlung von 13-2 in 13-3 kann durch Umwandeln von 13-2 in Acylazid, z.B. mit DPPA und TEA, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, gefolgt von einer Umlagerung in Isocyanate, die dann intramolekular mit dem benachbarten Alkohol unter Bildung des Carbamats 13-3 reagieren, erreicht werden. Eine Entschützung von 13-3, wie sie oben beschrieben wurde, würde 13-5 bereitstellen, worin R2 H ist. Alternativ kann Carbamat 13-3 durch Deprotonierung mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, LHMDS oder KHMDS, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder THF, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, z.B. ein Alkylhalogenid (R2-Halogenid), Mesylat oder Tosylat, alkyliert werden. Eine Entfernung der Schutzgruppe, wie es oben beschrieben ist, wandelt 13-4 in 13-5 um. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent eingeführt worden sein könnte durch Behandlung von Keton 11-1 mit einem Alkylmetallreagens, z.B. Methylmagnesiumbromid, bei einer für eine Grignard-Reaktion geeigneten Temperatur. SCHEMA 14
    Figure 00690002
    Figure 00700001
  • Eine Entfernung der Carbamat-Schutzgruppe, Prt, aus 11-1 (R ist eine Alkylgruppe) produziert 14-1. Ein erneutes Schützen, z.B. mit einer Benzylgruppe, ergibt 14-2. Eine Behandlung von 14-2 mit Hydroxylamin liefert ein Oxim der Formel 14-3. Die Oxim- und Estergruppen in 14-3 können zu einem Amin bzw. Alkohol reduziert werden, um 14-4 zu bilden, und zwar mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. mit LAH in THF. Eine Umwandlung von 14-4 in ein Carbamat der Formel 14-5 kann durch Reaktion von 14-4 mit CDI oder einem anderen Phosgen-Äquivalent in Gegenwart einer Base, wie TEA, und eines Lösungsmittel, wie z.B. DME, erreicht werden. Eine Entschützung von 14-5 produziert 14-7, worin R2 für H steht. Alternativ liefert eine Alkylierung des Carbamats, wie es oben beschrieben ist (Schema 13), 14-6, das entschützt werden kann, wie es oben beschrieben wurde, wodurch 14-7 erhalten wird. SCHEMA 15
    Figure 00700002
  • Eine Behandlung von 15-1 mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DMF, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid, Mesylat oder Tosylat, produziert ein N-substituiertes Imid der Formel 15-2. Eine Reduktion des Pyridinrings durch katalytische Hydrierung, z.B. mit Pd auf Kohle, in einer ethanolischen HCl-Lösung wandelt 15-2 in 15-3 um. Ein Schützen des Stickstoffs, z.B. mit einer Benzylgruppe, liefert 15-4. Eine Verbindung der Formel 15-5 kann bei Deprotonierung von 15-4 mit einer geeigneten starken Base, z.B. LHMDS, in einem Lösungsmittel, wie THF, bei einer Temperatur von etwa -78°C erzeugt werden, gefolgt von Alkylierung mit einem Elektrophil, z.B. mit einem Alkylhalogerid, wie Benzylbromid. Eine Abspaltung der Schutzgruppe, wie es oben beschrieben wurde, liefert 15-6. SCHEMA 16
    Figure 00710001
  • Eine Entschützung von 16-1, wie es oben beschrieben wurde, produziert 16-2. SCHEMA 17
    Figure 00710002
  • Kondensation von 17-1 (R ist eine Alkylgruppe) mit einem Amidin in einem Lösungsmittel, z.B. Ethanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei refluxierendem Lösungsmittel, produziert ein heterocyclisches Zwischenprodukt der Formel 17-2. Eine Entschützung von 17-2, wie sie oben beschrieben wurde, liefert ein Zwischenprodukt der Formel 17-3. SCHEMA 18
    Figure 00720001
  • Ein Amin-Zwischenprodukt der Formel 18-2 kann aus einem Keton der Formel 11-1 (R ist eine Alkylgruppe) durch reduktive Aminierung, wie es oben beschrieben wurde (siehe Schema 8), hergestellt werden. Eine Schätzung des sekundären Amins in 18-2 produziert 18-3. Carbonsäure-Zwischenprodukte der Formel 18-4 können durch Hydrolyse der Estergruppe von Formel 18-3 (siehe Schema 11) hergestellt werden. Eine Umwandlung von 18-4 in 18-5 kann durch ein Acylazid-Zwischenprodukt erreicht werden, wie es oben beschrieben ist (siehe Schema 11). Eine Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel 18-5 bei einer geeigneten Temperatur nach Entfernung von Prt' liefert ein Harnstoff-Zwischenprodukt der Formel 18-6. Eine Entschützung von 18-6 liefert 18-8, worin R2' für H steht. Alternativ kann Harnstoff 18-6 durch Deprotonierung mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, LHMDS oder KHMDS, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder THF, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, z.B. Alkylhalogenid, Mesylat oder Tosylat, alkyliert werden. Die Entfernung der Schutzgruppe führt 18-7 in 18-8 über, worin R2 und R2' jeweils Alkyl sind. SCHEMA 19
    Figure 00720002
    Figure 00730001
  • Wie in Schema 19 dargestellt ist, produziert die Reduktion eines Ketoesters der Formel 19-1, z.B. mit Natriumborhydrid in Methanol, vorzugsweise bei 0°C, einen Alkohol der Formel 19-2. Ein Zwischenprodukt der Formel 19-3 kann durch Schutz der Hydroxylgruppe in einem Zwischenprodukt der Formel 19-2 mit einer geeigneten Schutzgruppe, z.B. Bildung eines Tetrahydropyranylacetals oder Silylethers, hergestellt werden. Eine Umwandlung des Esters der Formel 19-3 in das Amid 19-5 kann erreicht werden, wie es oben beschrieben wurde (siehe Schema 11). Eine Entschützung der Hydroxygruppe von 19-5 führt zu dem freien Alkohol-Zwischenprodukt, das zu einem Keton-Zwischenprodukt der Formel 19-6 mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. Pyridiniumchlorchromat oder ein Reagens vom Swern-Typ (siehe Schema 8), oxidiert werden kann. Eine Transformation von 19-6 zu einem cyclisierten Carbamat der Formel 19-7 kann erreicht werden, indem 19-6 mit einem Alkylmetall, z.B. ein Grignard-Reagens, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. THF, gefolgt von Cyclisierung, erzielt werden. Eine Entfernung der Schutzgruppe kann 19-9 ergeben, worin R2 für H steht. Alternativ kann das Carbamat von 19-7 alkyliert werden, wie es oben beschrieben wurde (siehe Schema 13), um 19-8 zu erhalten, das dann unter Bereitstellung von 19-9 entschützt werden kann. Der Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung des Ketoesters 19-1 eingeführt worden sein könnte. SCHEMA 20
    Figure 00730002
    Figure 00740001
  • Eine andere Synthese von Lactam 11-7 ist in Schema 20 dargestellt. Ein Alkohol der Formel 13-1 kann in ein Nitril-Zwischenprodukt der Formel 20-1 umgewandelt werden, indem zuerst das Hydroxyl von 13-1 (R ist eine Alkylgruppe) aktiviert wird, z.B. mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base. Eine anschließende Reaktion von 20-1 (LO- ist ein aktiviertes Hydroxyl) mit einem Cyanidsalz, z.B. Kaliumcyanid, führt dann zu einem Nitril-Zwischenprodukt der Formel 20-2, das durch katalytische Hydrierung des Nitrils in Amin umgewandelt werden kann, welches mit der Estergruppe unter Bildung von Lactam (11-7) reagiert. Der Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung von Nitril 20-2 eingeführt werden könnte. SCHEMA 21
    Figure 00740002
  • Nitrile der Formel 21-1 können aus Ester, Säurehalogeniden und Säuren der Formel 11-1 durch eine Vielzahl bekannter Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. R. Larock, Seiten 976, 980 und 988, in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, 1989).
  • Eine Homologierung von Ketonen der Formel 21-1 zur Bereitstellung von 21-3, wie es oben beschrieben wurde (Schema 12), liefert einen Aldehyd der Formel 21-3. Eine Oxidation der Aldehydgruppe in 21-3, beispielsweise mit Natriumhypochlorit, liefert eine Säure, die durch eine Reihe von Verfahren, die oben beschrieben sind (Schema 6) unter Erhalt von 21-4 verestert werden kann. Die Reduktion der Nitrilgruppe in einer Verbindung der Formel 21-4, z.B. durch katalytische Hydrierung über Pd auf Kohle, liefert ein Amin, das unter Erhalt eines Lactams der Formel 21-5 cyclisieren wird. Eine Entschützung von 21-5 liefert 21-7, worin R2 für H steht. Alternativ ergibt eine Alkylierung des Amids von Formel 21-5, wie es oben beschrieben wurde (Schema 11), ein N-substituiertes Amid der Formel 21-6, das unter Bereitstellung von 21-7 entschützt werden kann. Der Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung des Esters 21-4 eingeführt worden sein könnte. SCHEMA 22
    Figure 00750001
  • Alkohol-Zwischenprodukte der Formel 22-1 können hergestellt werden, indem die Keton- und Estergruppen von 11-1 (R ist eine Alkylgruppe) z.B. mit einem Metallborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, reduziert werden. Ein selektives Schützen der primären Hydroxylgruppe des Zwischenprodukts der Formel 22-1 mit einer geeigneten Schutzgruppe, z.B. ein Trialkylsilylether oder Pivaloylester, liefert einen sekundären Alkohol der Formel 22-2. Ein Nitril-Zwischenprodukt der Formel 22-4 kann aus dem Alkohol der Formel 22-2 durch oben beschriebenes Verfahren hergestellt werden (siehe Schema 20). Ein Nitril-Zwischenprodukt der Formel 22-4 kann durch Alkohollyse von Nitril 22-4, z.B. mit wässriger HCl oder Natriumhydroxid in Ethanol, in einen Ester der Formel 22-5 umgewandelt werden. Die Entfernung der Alkohol-Schutzgruppe und eine Reaktion der Hydroxylgruppe mit der benachbarten Estergruppe in 22-5 bildet ein Lacton der Formel 22-6. Eine Entschützung, wie sie oben beschrieben wurde, liefert 22-7. Der Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent eingeführt worden sein könnte, indem Keton 11-1 mit dem geeigneten Alkylmetallreagens behandelt wurde. Eine Substitution (R9, R10), benachbart zu dem Lactonsau erstoff, könnte dann eingeführt werden, indem der Ester mit dem geeigneten Alkylmetallreagens behandelt wird (das Keton würde reduziert werden müssen, wenn R1A nicht O ist). SCHEMA 23
    Figure 00760001
  • α,β-ungesättigte Nitril-Zwischenprodukte der Formel 23-1 können hergestellt werden, indem 11-1 (R ist eine Alkylgruppe) mit einem Reagens, wie z.B. Cyanomethyltriphenylphosphoniumchlorid, und einer starken Base, z.B. KHMDS, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, olefiniert wird. Eine Reduktion der Doppelbindung in 23-1, z.B. mit Natriumborhydrid in Pyridin, produziert das Nitril 23-2. Die Estergruppe der Formel 23-2 kann durch Verfahren, die oben beschrieben wurden (siehe Schema 11) in ein Carbamat der Formel 23-4 umgewandelt werden. Eine Alkohollyse des Nitrils von 23-4 in einem alkoholischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen produziert einen Ester der Formel 23-5. Ein Lactam der Formel 23-6 kann durch Entfernung der CBZ-Schutzgruppe, gefolgt von einer Cyclisierung des Amins mit der benachbarten Estergruppe, hergestellt werden. Eine Entschützung in dieser Stufe liefert 23-8, R2 ist H. Alternativ liefert eine Alkylierung des Amids (nach Schema 11) ein N-substituiertes Lactam, das durch Entschützen, wie es oben beschrieben wurde, in 23-8 umgewandelt werden kann. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch konjugierte Addition an das ungesättigte Nitril (23-1), z.B. mit einem Alkylcuprat, eingeführt worden sein könnte. Außerdem können Substituenten R9, R10 durch Alkylierung des Nitrils 23-2 neben dem Lactamcarbonyl eingeführt werden. SCHEMA 24
    Figure 00770001
  • Wie in Schema 24 dargestellt ist, kann ein Alkohol der Formel 24-1 aus 19-3 (R ist eine Alkylgruppe) durch Reduktion des Esters mit einem Reduktionsmittel, z.B. Lithiumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie THF, hergestellt werden. Ein Nitril der Formel 24-2 kann aus den Alkoholen der Formel 24-1 durch Verfahren, die oben beschrieben wurden (siehe Schema 20) hergestellt werden. Eine Entschützung des Alkohols von 24-2, gefolgt von einer Oxidation des Hydroxyls, wie es vorstehend beschrieben wurde (siehe Schema 19), produziert ein Keton 24-3. Eine Behandlung von 24-3 mit einem Alkylmetall, z.B. einem Grignard-Reagens, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, ergibt ein Zwischenprodukt der Formel 24-4. Die Cyanogruppe von 24-4 kann dann durch Alkohollyse, wie sie oben beschrieben wurde (Schema 22) in einen Ester umgewandelt werden. Die Reaktion des tertiären Alkohols mit dem benachbarten Ester bildet ein Lacton, das dann unter Erhalt von 24-5 entschützt werden kann. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung von Ester 19-3 eingeführt werden könnte. Zusätzlich könnten R9-, R10-Substituenten durch Alkylierung, benachbart zu dem Lactoncarbonyl, eingeführt werden, bevor eine abschließende Entschützung durchgeführt wird. SCHEMA 25
    Figure 00770002
  • Ein Zwischenprodukt der Formel 25-1 (LO- ist ein aktiviertes Hydroxyl) kann durch selektive Aktivierung des primären Hydroxyls, z.B. durch Tosylierung der weniger behinderten Hydroxylgruppe von 20-1 mit Tosylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Eine Behandlung von 25-1 mit einem Reagens, z.B. Kaliumcyanid, in einem geeigneten Lösungsmittel produziert ein Nitril der Formel 25-2. Eine Oxidation des Alkohols (siehe Schema 19) der Formel 25-2 ergibt ein Keton der Formel 25-3. Die Umwandlung von 25-3 in 25-4 kann durch reduktive Aminierung erreicht werden, wie es oben (siehe Schema 8) beschrieben wurde. Das Cyanoamin der Formel 25-4 kann in ein Lactam der Formel 25-5 umgewandelt werden, indem 25-4 mit einer starken Säure oder Base in einem erotischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, behandelt wird. Eine Entfernung der Schutzgruppe am sekundären Stickstoff kann dann das Lactam 25-6 bereitstellen. Ein Fachmann wird erkennen, dass R9-, R10-Substituenten durch Alkylierung von Lactam 25-5 eingeführt werden könnten. SCHEMA 26
    Figure 00780001
  • Ein Lacton der Formel 25-1 kann hergestellt werden, indem ein Cyanoalkohol der Formel 25-2 mit einer starken Säure, z.B. HCl, oder einer starken Base, z.B. NaOH, in einem erotischen Lösungsmittel, z.B. EtOH, behandelt wird. Eine Entschützung, wie oben beschrieben wurde, des sekundären Amins der Formel 26-1 ergibt 26-2. Ein Fachmann wird erkennen, dass R9-, R10-Substituenten durch Alkylierung von Lacton 26-1 eingeführt werden können. SCHEMA 27
    Figure 00780002
  • Zwischenprodukte der Formel 27-1 können hergestellt werden, indem ein Lactam der Formel 11-7 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Boran oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. THF, zu einem Pyrrolidin reduziert wird. Die Behandlung von 27-1 mit einem Acyichlorid der Formel RCOCI (worin R eine Alkylgruppe ist) in einem geeigneten Lösungsmittel produzier: ein Amid-Zwischenprodukt der Formel 27-2. Eine Entfernung der Schutzgruppe des Amids der Formel 27-2 durch das vorstehend beschriebene Verfahren liefert ein Amid der Formel 27-3.
  • Ein Sulfonamid der Formel 27-5 kann hergestellt werden, indem 27-1 mit einem Sulfonat, z.B. Tosylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, behandelt wird, wodurch 27-4 erhalten wird, worauf sich eine Entfernung der Schutzgruppe, wie es vorstehend beschrieben ist, anschließt. SCHEMA 28
    Figure 00790001
  • Diol-Zwischenprodukte der Formel 28-1 (R ist eine Alkylgruppe) können hergestellt werden, indem 12-2 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Lithiumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, behandelt wird. Verfahren zur Umwandlung von Diol 28-1 in Furan 28-2 umfassen eine Dehydratisierung unter sauren Bedingungen, eine Dehydratisierung mit einem Reagens, z.B. Ph3P(OEt)2, oder mit einem Reagens, z.B. Toluolsulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base, gefolgt von einer Verdrängung des aktivierten Alkohols mit der verbleibenden Hydroxylguppe. Eine Entfernung der Schutzgruppe aus 28-2 bildet anschließend eine Verbindung der Formel 28-3. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung von Aldehyd 12-2 addiert werden kann. Außerdem können Substituenten R9, R10 durch Behandeln von 12-2 mit einem A,lkylmetallreagens eingeführt werden. SCHEMA 29
    Figure 00790002
    Figure 00800001
  • Aldehyd-Zwischenprodukte der Formel 29-1 können hergestellt werden, indem der sekundäre Alkohol von 13-1, z.B. mit einem Silylether, geschützt wird, gefolgt von einer Reduktion des Esters mit einem Reduktionsmittel, z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, bei -78°C in einem geeigneten Lösungsmittel. Alternativ kann 13-1 mit einem Reagens, z.B. Lithiumborhydrid, zum primären Alkohol reduziert werden und dann mit einer Vielzahl von Reagentien, die oben beschrieben wurden (siehe Schema 8), zu dem Aldehyd oxidiert werden. Eine Homologierung von Aldehyden der Formel 29-1 zu gesättigten Ester der Formel 29-3 kann wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden (siehe ähnliche Homologierung von Ketonen in Schema 11). Eine Entschützung des sekundären Alkohols von 29-3, gefolgt von einer Cyclisierung, produziert Lactone der Formel 29-4. Eine Entschützung von 29-4 wird dann 29-5 ergeben. Ein R9-Substituent β zu dem Lactoncarbonyl kann durch konjugierte Addition an den ungesättigten Ester 29-2, z.B. mit einem Alkylcuprat, eingeführt werden. Außerdem könnten Substituenten R9, R10 neben dem Lactoncarbonyl durch Alkylierung von Lacton 29-4 eingeführt werden. SCHEMA 30
    Figure 00800002
  • Keton-Zwischenprodukte der Formel 30-1 können durch Entschützen des sekundären Hydroxyls von 29-3 (R ist eine Alkylgruppe) hergestellt werden, gefolgt von einer Oxidation des Alkohols zu einem Keton (siehe Schema 19). Eine reduktive Aminierung von 30-1 mit einem primären Amin, wie es vorher beschrieben wurde (siehe Schema 8), produziert Zwischenprodukt 30-3. Eine Cyclisierung von 30-3 bei einer geeigneten Temperatur führt zu einem Lactam der Formel 30-4, das unter Erhalt von 30-5 entschützt werden kann. Ein Fachmann wird erkennen, dass die Substituenten R9, R10 durch Alkylierung von Lactam 30-4 eingeführt werden können. SCHEMA 31
    Figure 00810001
  • Eine Homologierung von 19-3 (R ist eine Alkylgruppe) zu einem Ester der Formel 31-3 kann analog zu den oben beschriebenen Wegen (siehe Schema 29) durchgeführt werden. Eine Entfernung von Prt' von 31-3 ergibt einen sekundären Alkohol, der oxidiert werden kann, wie es vorher beschrieben wurde (siehe Schema 19), um ein Keton der Formel 31-4 zu produzieren. Die Behandlung von 31-4 mit einem Alkylmetallreagens, z.B. einem Grignard-Reagens, in einem geeigneten Lösungsmittel produziert ein Zwischenprodukt 31-5, das unter Bildung von Lacton 31-6 cyclisiert werden kann. Die Entfernung der Schutzgruppe produziert dann 31-7. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung von Ester 19-3 eingeführt werden kann. Ein Substituent β zu dem Lactoncarbonyl kann durch konjugierte Addition an den ungesättigten Ester 31-2, z.B. mit einem Alkylcuprat, eingeführt werden. Substituenten R9, R10 können neben dem Lacton durch Alkylierung von 31-6 eingeführt werden. SCHEMA 32
    Figure 00810002
    Figure 00820001
  • Diol-Zwischenprodukte der Formel 32-1 können hergestellt werden, indem die Lactongruppe von 26-2 mit einem Reagens, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, bei einer geeigneten Temperatur reduziert wird. Ein selektiver Schutz an der weniger behinderten Hydroxygruppe von 32-1, z.B. mit t-Butyldimethylsilylchlorid, unter Verwendung von Triethylamin in Gegenwart von DMAP in einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, produziert Alkohol 32-2. Die Umwandlung von Alkohol 32-2 in ein Nitril der Formel 32-4 kann wie oben beschrieben erreicht werden (LO- ist eine aktivierte Hydroxylgruppe) (siehe Schema 20). Die Alkohollyse der Cyanogruppe der Formel 32-4 (siehe Schema 22), ein Entschützen des Alkohols und eine anschließende Lactonisierung bildet Lactone der Formel 32-5. Ein Entschützen eines Amins der Formel 32-5 ergibt ein Lacton der Formel 32-6. Ein Fachmann wird erkennen, dass Substituenten R9, R10 β zu dem Ringsauerstoff in Lacton 32-6 durch Alkylierung des Lactons 26-2 eingeführt werden können. Eine Substitution α zu dem Lactonring-Sauerstoff kann eingeführt werden, indem 26-2 mit einem Alkylmetallreagens behandelt wird. SCHEMA 33
    Figure 00820002
  • Nitril-Zwischenprodukte der Formel 33-2 können durch Homologieren von 12-2 (R ist eine Alkylgruppe) analog zu der in Schema 23 beschriebenen Keton-Homologierung hergestellt werden. Die Umwandlung von Ester 33-2 in Carbamate der Formel 33-4 kann wie oben beschrieben (siehe Schema 11) erreicht werden. Die Alkoholyse der Cyanogruppe von 33-4, wie sie oben beschrieben wurde (siehe Schema 22), und die Entfernung der CBZ-Schutzgruppe, gefolgt von einer Cyclisierung des Amins mit der benachbarten Estergruppe, produziert ein Lactam der Formel 33-5. Eine Entschützung von 33-5 liefert das Lactam der Formel 33-6.
  • Alternativ liefert die Alkylierung von 33-5 in der üblichen Art (siehe Schema 11) 33-7, das unter Erhalt von 33-8 entschützt werden kann. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung des Aldehyds 12-2 eingeführt werden kann. Ein R9-Substituent kann durch konjugierte Addition an das ungesättigte Nitril (33-1) eingeführt werden. Substituenten R9, R10 können durch Alkylierung von 33-7 neben dem Lactam eingeführt werden. SCHEMA 34
    Figure 00830001
  • Die Homologierung von 25-3 unter Erhalt eines Lactams der Formel 34-5 kann analog entsprechend den in Schema 21 beschriebenen Vorgehensweisen durchgeführt werden. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung von 34-4 (R ist eine Alkylgruppe) eingeführt werden kann. Substituenten R9, R10 können durch Alkylierung von Nitril 34-1 eingeführt werden. SCHEMA 35
    Figure 00840001
  • Wie in Schema 35 veranschaulicht ist, liefert eine katalytische Hydrierung eines Nitrils der Formel 23-2 (R ist eine Alkylgruppe) ein Amin, gefolgt von einer Cyclisierung des Amins mit der benachbarten Estergruppe unter Erhalt von Lactamen der Formel 35-1. Eine Entschützung von 35-1 liefert 35-3, wobei R2 H ist. Alternativ liefert eine Alkylierung von Lactam 35-1, wie es oben beschrieben wurde (siehe Schema 11), N-substituierte Amide der Formel 35-2. Eine Entschützung von 35-2 ergibt 35-3. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch konjugierte Addition an das ungesättigte Nitril eingeführt werden kann. SCHEMA 36
    Figure 00840002
  • Wie in Schema 36 veranschaulicht ist, produziert eine selektive Reduzierung der Carbonsäuregruppe von 11-5 zu einem Alkohol, z.B. durch Behandeln von 11-5 (R ist eine Alkylgruppe) mit Boran in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von einer Cyclisierung des Alkohols und des Esters, ein Lacton der Formel 36-1. Eine Entschützung von 36-1 ergibt dann 36-2. SCHEMA 37
    Figure 00850001
  • Alkohol-Zwischenprodukte der Formel 37-1 können durch Reduzierung des Ketons von 21-1, z.B. mit Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0°C hergestellt werden. Eine Reduktion der Cyanogruppe zu einem Amin, z.B. durch katalytische Hydrierung, liefert den Aminoalkohol 37-2. Eine Behandlung von 37-2 mit einem Reagens, wie CDI oder einem anderen Phosgen-Äquivalent, in Gegenwart einer Base, wie TEA (siehe Schema 14), produziert ein cyclisiertes Carbamat der Formel 37-3. Eine Entschützung von 37-3 liefert dann 37-5, worin R2 H ist. Alternativ kann 37-3 alkyliert werden, wie es oben beschrieben wurde (siehe Schema 13), wodurch ein N-substituiertes Carbamat der Formel 37-4 erhalten wird, das unter Erhalt von 37-5 entschützt wird. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Addition an Keton 21-1 eingeführt werden kann. SCHEMA 38
    Figure 00850002
  • Aminoalkohol-Zwischenprodukte der Formel 38-1 können hergestellt werden, indem ein Ester der Formel 18-2 (R ist eine Alkylgruppe), z.B. mit Lithiumborhydrid, reduziert wird. Eine Behandlung von 38-1 mit einem Phosgen-Äquivalent, wie es in Schema 14 beschrieben ist, produziert ein cyclisiertes Carbamat der Formel 38-2. Eine Entschützung liefert anschließend 38-3. SCHEMA 39
    Figure 00860001
  • Imin-Zwischenprodukte der Formel 394 können hergestellt werden, indem das Keton von 21-1 mit einem primären Amin unter Dehydratisierungsbedingungen, z.B. azeotrope Destillation unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Benzol, kondensiert wird. Eine katalytische Hydrierung, um das Nitril zu Amin zu reduzieren, wandelt 39-1 in 39-2 um. Eine Behandlung von 39-2 mit einem Reagens, wie CDI, Phosgen oder Triphosgen, in Gegenwart einer Base, wie TEA, produziert die cyclisierten und N-substituierten Harnstoffe der Formel 39-3. Ein Entschützen dieses Materials liefert 39-5, worin das R2, das an den (2)-Stickstoff gebunden ist, H ist. Eine Alkylierung von 39-3, z.B. mit Natriumhydrid und einem Alkylhalogenid, produziert die N,N'-substituierten Harnstoffe der Formel 39-4, die unter Bereitstellung von 39-5, worin das an den (2-)-Stickstoff gebundene R2 eine Alkylgruppe ist, entschützt werden. SCHEMA 40
    Figure 00870001
  • Wie in Schema 40 dargestellt ist, kann der Ester 20-2 (R ist eine Alkylgruppe), wie es oben beschrieben wurde (siehe Schema 11), in Carbamat 40-2 umgewandelt werden. Eine katalytische Hydrierung von 40-2 wird das Nitril reduzieren und die CBZ-Gruppe abspalten, wodurch ein Diamin der Formel 40-3 bereitgestellt wird. Eine Acylierung von 40-3 mit einem Reagens, z.B. CDI, Phosgen oder Triphosgen, in Gegenwart einer Base, wie TEA, produziert die cyclisierten Harnstoffe der Formel 40-4. Eine Entschützung in dieser Stufe liefert 40-6, worin jedes R2 H ist. Alternativ produziert eine Alkylierung von 40-4, z.B. durch Deprotonierung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, gefolgt von einer Reaktion mit einem Acylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, Tosylat oder Mesylat, die N,N'-substituierten Harnstoffe der Formel 40-5. Eine Entschützung liefert dann 40-6, worin jedes R2 Alkyl ist. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung von Nitril 20-2 eingeführt werden kann. SCHEMA 41
    Figure 00880001
  • Ester-Zwischenprodukte der Formel 41-1 (R ist eine Alkylgruppe) können durch Alkohollyse der Cyanogruppe in 40-2 mit ethanolischer HCl hergestellt werden. Ein Reduzieren der Estergruppe in 41-1, z.B. mit Lithiumborhydrid in THF, produziert einen Alkohol der Formel 41-2. Eine katalytische Hydrierung zur Entfernung der CBZ-Gruppe unter Erhalt eines Amins, wie es vorstehend beschrieben wurde, wandelt 41-2 in 41-3 um. Eine Behandlung von 41-3 mit einem Reagens, wie CDI oder einem anderen Phosgen-Äquivalent, in Gegenwart einer Base, wie TEA, produziert ein Carbamat der Formel 41-4. Eine Entschützung in dieser Stufe liefert 41-6, worin R2 für H steht. Alternativ kann eine Umwandlung von 41-4 in N-substituierte Carbamate der Formel 41-5 erreicht werden, indem 41-4 mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie DMF, protoniert wird, worauf sich eine Alkylierung mit einem Reagens, z.B. Alkylhalogenid, Tosylat oder Mesylat, anschließt. Eine Entschützung wandelt dann 41-5 in 41-6 um, worin R2 Alkyl ist. SCHEMA 42
    Figure 00890001
  • Die Reaktion eines Ketoesters der Formel 42-1 mit einem chiralen Amin, z.B. alpha-Methylbenzylamin, mit einem geeigneten Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder die Reaktion eines Vinylketoesters der Formel 42-2 mit einem chiralen Amin, z.B. alpha-Methylbenzylamin, mit einem geeigneten Aldehyd, z.B. Formaldehyd, liefert eine Verbindung der Formel 42-3 über eine doppelte Mannich-Reaktion. Verbindung 42-3 ist äquivalent zu 11-1, worin d und e 1 sind, und kann mit einem geeigneten Katalysator, z.B. Palladium, in Gegenwart von Wasserstoff unter Erhalt von 42-4 entschützt werden. Zusätzlich konnte 42-3 als einzelnes Diastereomer (durch selektive Cyclisierung oder Trennung von Diastereomeren) isoliert werden, wodurch 42-4 als einzelnes Enantiomer erhalten wird. SCHEMA 43
    Figure 00890002
  • Die Behandlung einer Verbindung der Formel 43-1 mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. DMF, gefolgt von einer Behandlung mit Diethylcarbonat, bildet den Ethylester von Verbindung 43-2 (R ist eine Alkylgruppe). Eine Entschützung des Amins führt 43-2 in 43-3 über. Einem Fachmann wird klar sein, dass 19-1 äquivalent zu 43-3 ist. SCHEMA 44
    Figure 00900001
  • Die Behandlung von Malonsäureester der Formel 44-1 (R ist eine Alkylgruppe) mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. DMF, und anschließender Hydrogenolyse der Benzylgruppe mit Wasserstoff und einem Katalysator, z.B. Palladium, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, produziert den Ester der Formel 43-2. Eine Entschützung des Amins erzeugt Verbindungen der Formel 43-3. Der Fachmann wird erkennen, dass 19-1 zu 43-3 äquivalent ist. SCHEMA 45
    Figure 00900002
  • Die Behandlung eines Ketons der Formel 45-1 mit einem sekundären Amin, z.B. Piperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, mit Entfernung von Wasser führt zu einem Enamin der Formel 45-2 (jedes R ist eine Alkylgruppe). Die Alkylierung des Enamins mit einem alpha-Halogenester, z.B. Ethylbromacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder THF, unter Verwendung einer geeigneten Base, wie z.B. LDA oder NaN(SiMe3)2 ergibt einen Ketoester der Formel 45-3. Die Reduktion mit einem milden Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, in Methanol und anschließende Cyclisierung ergibt dann 26-1. SCHEMA 46
    Figure 00900003
  • Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 43-3 (R ist eine Alkylgruppe) mit einem Iodoniumsalz, z.B. Diphenyliodoniumtrifluoracetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. t-Butanol, erzeugt einen Ketoester der Formel 11-1, worin R1 Phenyl ist. Für eine detaillierte Beschreibung siehe Synthesis, (9), 1984, S. 709. SCHEMA 47
    Figure 00910001
  • Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 43-3 mit einem Olefin, z.B. Acrylnitril oder Nitroethylen, erzeugt einen Ketoester der Formel 11-1, worin R1 CH2CH2CN ist oder R1 CH2CH2NO2 ist. SCHEMA 48
    Figure 00910002
  • Die Behandlung eines Esters der Formel 43-3 (R ist eine Alkylgruppe) mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. DMF, gefolgt von einem Alkylhalogenid 48-1, erzeugt eine Verbindung der Formel 11-1, wie es in Schema 48 dargestellt ist. SCHEMA 49
    Figure 00910003
    Figure 00920001
  • Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 43-2 mit Allylbromid und einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DMF, ergibt einen Ketoester der Formel 49-1 (11-1, R2 ist Allyl). Verbindung 49-1 kann dann in 13-4 umgewandelt werden, wie es in Schema 13 beschrieben ist. Eine Ozonolyse von 13-4 in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, gefolgt von einer Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z.B. Dimethylsulfid, ergibt einen Aldehyd der Formel 49-2. Eine Oxidation von 49-2 ergibt eine Carbonsäure der Formel 49-3. Eine Curtius-Umlagerung von 49-3, gefolgt von einer Hydrolyse des Isocyanat-Zwischenprodukts ergibt ein primäres Amin der Formel 49-4. Die Behandlung einer Verbindung der Formel 49-4 mit einem Isocyanat oder Carbamat ergibt einen Harnstoff der Formel 49-5. Eine Entschützung des Stickstoffs ergibt Verbindungen der Formel 49-6 (13-5, R1 ist CH2NHCONX6X6). Der Fachmann wird erkennen, dass andere Heterocyclen, die in verschiedenen Schemata hergestellt wurden, analog zu der Umwandlung von 13-4 in 49-6 transformiert werden könnten. SCHEMA 50
    Figure 00930001
  • Die Behandlung einer Verbindung der Formel 49-2 mit einem primären Amin der Formel HNX6 ergibt ein Imin der Formel 50-1. Die Reduktion einer Verbindung der Formel 50-1 ergibt eine Verbindung der Formel 50-2. Die Behandlung einer Verbindung der Formel 50-2 mit einem Acylierungsmittel liefert eine Verbindung der Formel 50-3. Eine Entschützung des Stickstoffs ergibt Verbindungen der Formel 50-4 (13-5, R1 ist CH2CH2NX6COX6). Fachleute werden erkennen, dass andere Heterocyclen, die in vorangehenden Schemata hergestellt wurden, in einer Art, analog zu der Umwandlung von 49-2 zu 50-4, transformiert werden könnten. SCHEMA 51
    Figure 00930002
  • Die Behandlung einer Verbindung der Formel 49-2 mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, ergibt eine Verbindung der Formel 51-1. Die Reaktion von 51-1 mit einem Acylierungsmittel, z.B. ein Isocyanat oder Carbamat, liefert Verbindungen der Formel 51-2. Eine Entschützung des Stickstoffs ergibt Verbindungen der Formel 51-3. Fachleute werden erkennen, dass andere Heterocyclen, die in den vorangehenden Schemata hergestellt wurden, in einer Weise transformiert werden könnten, die analog zu der Umwandlung von 49-2 in 51-3 ist. SCHEMA 52
    Figure 00940001
  • Die Behandlung einer Verbindung der Formel 51-1 mit einem Phosphin, z.B. Triphenylphosphin, und einer Azoverbindung, z.B. Diethylazodicarboxylat, und einem Oxindol ergibt eine Verbindung der Formel 52-1. Eine Entschützung des Stickstoffs liefert die Verbindung 52-3. Fachleute werden erkennen, dass andere Heterocyclen, die in den vorangegangenen Schemata hergestellt wurden, in einer Weise ähnlich der Umwandlung von 49-2 in 52-3 transformiert werden könnten. SCHEMA 53
    Figure 00940002
  • Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 43-3 mit einem chiralen Diol und einem Säurekatalysator unter Entfernung von Wasser in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, ergibt ein chirales Ketal, wie das der Formel 53-1. Die Alkylierung von 53-1 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, z.B. LDA, gefolgt von einer Säure-katalysierten Hydrolyse des Ketals, ergibt chirale Ketoester der Formel 53-2. Ketoester 53-2 ist ein Einzel-Enantiomer von 11-1 und kann in einer ähnlichen Art homologisiert werden, um verschiedene Heterocyclen zu ergeben. SCHEMA 54
    Figure 00950001
  • Die Behandlung eines Ketoesters der Formel 43-3 mit einem chiralen Aminosäureester, z.B. Valin-t-butylester, ergibt ein chirales Enamin der Formel 54-1. Die Alkylierung von 54-1 mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, z.B. LDA, mit einer anschließenden Säurekatalysierter Hydrolyse des Enamins, ergibt chirale Ketoester der Formel 53-2. SCHEMA 55
    Figure 00950002
  • Die Salzbildung von 7-6 mit einer chiralen Säure ergibt ein Gemisch von diastereomeren Salzen der Formel 55-1. Eine Kristallisation der diastereomeren Salze ergibt das Säuresalz von chiralen Verbindungen der Formel 55-2. Eine Zersetzung des Salzes 55-2 mit einer Base setzt chirale Verbindungen der Formel 55-3 frei. Dieses Auflösungsschema könnte auf die Auflösung von anderen bicyclischen HET-Verbindungen, wie sie oben beschrieben wurden, angewendet werden. SCHEMA 56
    Figure 00960001
  • Wie in Schema 56 dargestellt ist, ergibt eine Behandlung von 6-4 (P1 ist CO2Bn) mit einem Alkylmetallreagens, wie Methylmagnesiumbromid, 56-1. Eine Entschützung, wie üblich, führt dann zu 56-2. SCHEMA 57
    Figure 00960002
  • Verbindungen der Formel 57-3 können aus bekannten Phthalsäure- oder Homophthalsäureanhydriden durch Verfahren hergestellt werden, die bereits früher von Welch, Willard M. (J. Org. Chem 47; 5; 1982; 886-888) oder Machida, Minoru et al. (Heterocycles; 14; 1980; 1255-1258) beschrieben wurden. Alternativ können die analogen Phthalimide oder Homophthalimide der Formel 57-1 mit dem geeigneten Hydridreagens (z.B. NaBH4) oder einem metallorganischen Reagens (z.B. Methyl-Grignard) behandelt werden, gefolgt von einer Behandlung mit Natrium- oder Kaliumcyanid, um ein Zwischenprodukt der Formel 57-2 herzustellen. Verbindungen der Formel 57-2 können in Verbindungen der Formel 57-3 umgewandelt werden, wie es bereits früher von Welch, Willard M. (J. Org. Chem 47; 5; 1982; 886-888) beschrieben wurde. SCHEMA 58
    Figure 00970001
  • Wie in Schema 58 dargestellt ist, können Zwischenprodukte der Formel 58-4 in vier Schritten aus Verbindungen der Formel 7-1 hergestellt werden. Verbindungen der Formel 7-1 werden mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Superhydride®, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise THF, bei einer Temperatur von 20-50°C, vorzugsweise bei etwa 25°C, behandelt, wodurch Verbindungen der Formel 58-1 erhalten werden. Aminoalkohole der Formel 58-1 werden dann mit wenigstens zwei Äquivalenten an Methansulfonylchlorid und wenigstens zwei Äquivalenten einer geeigneten Base, vorzugsweise Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis 50°C, vorzugsweise um 25°C, behandelt, wodurch Zwischenprodukte der Formel 58-2 erhalten werden. Eine Behandlung von 58-2 mit einer starken Base, vorzugsweise sek.-Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -78°C, gefolgt von einem Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 25°C, liefert Zwischenprodukte der Formel 58-3. Eine Entfernung der Schutzgruppe, wie es oben beschrieben wurde, wandelt 58-3 in 58-4 um. SCHEMA 59
    Figure 00970002
  • Eine alternative Synthese von Lactam 11-8 ist in Schema 59 dargestellt. Ein Aldehyd der Formel 12-2 kann in einer reduktiven Aminierung mit einem Amin und einem Reduktions mittel, z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid, verwendet werden. Eine anschließende Cyclisierung des Amins mit der benachbarten Estergruppe ergibt 11-8. Ein Fachmann wird erkennen, dass ein R1A-Substituent durch Alkylierung von Aldehyd 12-2 nach gut bekannten Verfahren benachbart zum Aldehyd eingeführt werden könnte. SCHEMA 60
    Figure 00980001
  • Aldehyde der Formel 60-1 können hergestellt werden, indem 7-1 mit einem Agens, wie Isobutylaluminiumhydrid, bei einer geeigneten Temperatur, vorzugsweise bei -78°C bis 0°C, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, Methylenchlorid, Toluol oder Ether, reduziert wird. Dieser Aldehyd kann dann in Amine der Formel 60-2 durch Verfahren, die in Schema 8 zur Umwandlung von 8-3 in 8-5 beschrieben sind, umgewandelt werden. Außerdem kann ein Oxim durch Behandlung des Aldehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid gebildet werden. Eine Reduktion dieses Oxims, z.B. mit Raney-Nickel, ergibt 60-2, worin R2 Wasserstoff ist. Eine Behandlung dieses Materials mit Phosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol oder anderem Äquivalent in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Aminbase, liefert einen Weg für Harnstoffe der Formel 8-7. Der Fachmann wird erkennen, dass R2 eine Gruppe sein kann, z.B. eine Benzyl- oder Allylgruppe, die unter Erhalt von 8-7, worin R2 Wasserstoff ist, abgespalten werden könnte.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 8-7 hergestellt werden, indem Carbamatgeschützter Ester 60-3 reduziert wird, z.B. wenn R1 = CH2-2-Pyr, nach gut bekannten Reduktionstechniken, wodurch Aldehyd 60-4 erhalten wird, der in ein Amin umgewandelt werden kann, wie es oben beschrieben wurde, welches dann mit dem Carbamat bei einer geeigneten Temperatur unter Bereitstellung von 8-7 umgesetzt wird. SCHEMA 61
    Figure 00990001
  • Olefin 61-1 kann hergestellt werden, indem Aldehyd 60-1 mit einem Reagens, z.B. dem Anion, das bei Behandlung eines Trialkylphosphonoacetats mit einer geeigneten Base, z.B. NaHMDS, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. THF, erzeugt wird, olefiniert wird. Eine Reduktion des Olefins durch Verfahren, z.B. katalytische Hydrierung (siehe Schema 11) oder konjugierte Reduktion mit einem Agens, z.B. dem Alkalimetallsalz eines Trialkylborhydrids, z.B. Lithium-tri-sek.-butylborhydrid, liefert die Verbindungen der Formel 61-2. Dieses Material wird bei erhöhten Temperaturen in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel cyclisiert, wobei Cyclisierungsbedingungen verwendet werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Der Fachmann wird erkennen, dass die Cyclisierungsreaktion den Zusatz einer Base, z.B. Kaliumcarbo nat, erfordern kann. Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Rückfluss in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, durchgeführt. Eine Entschützung von 61-3 ergibt Verbindungen der Formel 61-5, worin R9 und R10 = H. Der Fachmann wird erkennen, dass 61-3 unter einer Vielzahl von Bedingungen, z.B. durch Behandlung von 61-3 mit einer starken Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid oder LHMDS, in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, z.B. THF, bei einer geeigneten Temperatur, vorzugsweise -78°C, alkyliert werden kann. Das Anion, das erzeugt wird, wird mit Alkylierungsreagentien, z.B. Alkylhalogeniden oder Alkyltosylaten, z.B. Methyliodid, unter Erhalt von 61-4 behandelt. Dieses Verfahren kann wiederholt werden, um einen zweiten Substituenten einzuführen. Eine Entschützung liefert Verbindungen der Formel 61-5. Der Fachmann wird erkennen, dass ein R9-Substituent durch konjugierte Addition an 61-1 β zum Lactam eingeführt werden kann, wie es durch die Verwendung eines Alkylcuprat-Reagenses erreicht wurde. SCHEMA 62
    Figure 01000001
  • Eine alternative Synthese von 61-3 ist oben gezeigt. Eine Reduktion von Ketoamid 62-1, das äquivalent ist zu 10-2, worin R9 und R10 Wasserstoff sind, mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol, bei einer geeigneten Temperatur, z.B. 0°C, liefert Alkohol 62-2. Der Alkohol wird unter Standard-Eliminierungsbedingungen, die dem Fachmann gut bekannt sind, umgesetzt, um das ungesättigte Lactam 61-3 bereitzustellen. Geeignete Eliminierungsbedingungen umfassen Aktivierung des Alkohols, z.B. durch Umwandlung in das entsprechende Tosylat oder Mesylat, und danach Behandeln des aktivierten Alkohols mit einer Base bei einer geeigneten Temperatur, z.B. mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in refluxierendem Toluol, oder durch Deprotonierung des Amids mit einer starken Base, z.B. LHMDS. Der Alkohol kann auch bei geeigneten Temperatu ren in Gegenwart einer starken Base oder starken Säure eliminiert werden. Der Fachmann wird erkennen, dass diese Bedingungen auch die Schutzgruppe (P) abspalten können. Die Reduktion von 62-3 durch Verfahren wie z.B. katalytische Hydrierung (siehe Schema 11) oder konjugierte Reduktion mit einem Agens, z.B. dem Alkalimetallsalz eines Trialkylborhydrids, wie Lithiumtri-sek.-butylborhydrid, wird dann 61-3 liefern. Fachleute werden erkennen, dass ein R9-Substituent β zu dem Lactam durch konjugierte Addition eines Reagens, z.B. ein Cuprat, an das ungesättigte Lactam hätte eingeführt werden können. SCHEMA 63
    Figure 01010001
  • Verbindungen der Formel 63-1 werden durch Deprotonierung des Alkohols mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, LHMDS, KHMS oder NaHMDS, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder THF, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid, Mesylat oder Tosylat, z.B. Methyliodid, hergestellt werden. Das Produkt wird dann nach Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, entschützt, um 63-2 bereitzustellen.
  • Allgemeine experimentelle Verfahren
  • Silicagel wurde zur Säulenchromatographie verwendet. Schmelzpunkte wurden an einer Buchi 510-Apparatur aufgenommen und sind unkorrigiert. Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden bei 25°C an einem Varian XL-300, UNITYPlus-400, Bruker AC-300 oder Bruker AC-250 aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in Parts per million feldabwärts von Trimethylsilan ausgedrückt. Particle Beam Mass-Spektren (PBMS) wurden mit einem Hewlett-Packard 5989A-Spektrometer unter Verwendung von Ammoniak als Quelle der chemischen Ionisierung erhalten. Das protonierte Stammion wird als (M+1)+ angegeben. Für die Anfangsprobenauflösung wurde Chloroform oder Methanol verwendet. Atmospheric Pressure Chemical Ionization-Massenspektren (APcI MS) wurden an einem Plattform II-Gerät von Fisons (jetzt Micromass Inc. genannt) erhalten. Sie werden entweder über -APcI (basisches Verfahren) oder -APcI (saures Verfahren) erhalten. Die mobile Phase ist 50:5 H2O: Acetonitril. Es wird entweder ein protoniertes Stammion (+APcI) oder ein deprotoniertes Stammion (-APcI) beobachtet (angegeben als (M+1)+ oder (M-1)-. Für die anfängliche Probenauflösung wurde Chloroform oder Methanol verwendet. Thermospray-Massenspektren (TSMS) wurden an einem Trio-1000-Spektrometer von Fisions unter Verwendung von 0,1 M Ammoniumacetat in 1/4 Wasser/Methanol erhalten. Das protonierte Stammion wird als (M+1)+ angegeben. Für die anfängliche Probenauflösung wurde Chloroform oder Methanol verwendet. DSC-Analysen wurden unter Verwendung von E. Merck Kieselgel 50 F254-Silicaplatten durchgeführt, die durch UV, Iod oder durch Färben mit 15%iger ethanolischer Phosphomolybdänsäure oder Cersulfat/Ammoniummolybdad und Erwärmen auf einer Heizplatte visualisiert wurden. Die Ausdrücke "konzentriert" und "co-verdampft" beziehen sich auf die Entfernung von Lösungsmittel bei Wasserstrahlpumpendruck an einem Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von weniger als 40°C.
  • Die folgenden Beispiele werden lediglich zur weiteren Erläuterung angeführt und sollen keine Beschränkungen für die offenbarte Erfindung darstellen.
  • Allgemeines Verfahren A (Peptid-Kopplung unter Verwendung von DEC). Eine 0,2-0,5 M-Lösung des primären Amins (etwa 1,0 Äquivalente) in Dichlormethan (oder ein primäres Aminhydrochlorid und etwa 1,0-1,3 Äquivalente an Triethylamin) wurden sequenziell mit etwa 1,0-1,2 Äquivalenten des Carbonsäure-Kopplungspartners, etwa 1,5-1,8 Äquivalenten 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HORT) und etwa 1,0-1,2 Äquivalenten 1,2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid (DEC) behandelt, und das Gemisch wurde für etwa 18-48 Stunden in einem Eisbad gerührt (das Eisbad wurde erwärmen gelassen, auf diese Weise wurde das Reaktionsgemisch typischerweise bei etwa 0-20°C für etwa 4-6 Stunden und etwa 20-25°C für den restlichen Zeitraum gehalten). Das Gemisch wurde mit Ethylacetat oder einem anderen Lösungsmittel, wie es spezifiziert ist, verdünnt, und das resultierende Gemisch wurde 1-2 Mal mit 1N NaOH oder gesättigtem Natriumbicarbonat (die wässrige Phase wurde manchmal mit Ethylacetat zurückgewaschen), einmal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das gereinigt wurde, wie es spezifiziert ist. Die Carbonsäure-Komponente könnte als das Dicyclohexylamin bei der Kopplung an das primäre Amin oder das Hydrochlorid des Letztgenannten, verwendet werden, wobei in diesem Fall kein Triethylamin verwendet wurde, eingesetzt werden.
  • Allgemeines Verfahren B (Peptid-Kopplung unter Verwendung von EDC). Eine 0,04-0,5 M-Lösung des primären Amins (etwa 1,0 Äquivalent) in Dichlormethan (oder ein primäres Aminhydrochlorid und etwa 1,0-1,3 Äquivalente Triethylamin) wurde nacheinander mit etwa 1,0-1,2 Äquivalenten des Carbonsäure-Kopplungspartners, etwa 1,5-1,8 Äquivalenten 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HORT) und etwa 1,0-1,2 Äquivalenten an (stöchiometrisch äquivalent zu der Menge an Carbonsäure) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) behandelt, und das Gemisch wurde für etwa 18-48 Stunden in einem Eisbad gerührt (das Eisbad wurde erwärmen gelassen, so dass das Reaktionsgemisch typischerweise bei etwa 0-20°C für etwa 4-6 Stunden gehalten wurde und bei etwa 20-25°C für den restlichen Zeitraum gehalten wurde). Das Gemisch wurde mit Chloroform oder einem anderen Lösungsmittel, wie es spezifiziert ist, verdünnt, und das resultierende Gemisch wurde zweimal mit 10% HCl (wenn das Produkt keine basische Funktionalität enthält, die die Verbindung in wässriger saurer Lösung löslich machen würde), zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 1-2-mal mit Salzlösung, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das gereinigt wurde, wie es spezifiziert ist. Die Carbonsäure-Komponente könnte als das Dicyclohexylaminsalz bei der Kupplung an das primäre Amin oder das Hydrochlorid des Letztgenannten gekoppelt werden, wobei in diesem Fall kein Triethylamin verwendet wurde.
  • Allgemeines Verfahren C. (Spaltung eines t-BOC-geschützten Amins unter Verwendung von konzentrierter HCl). Das t-Boc-Amin wurde in einem Mindestvolumen an Ethanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf etwa 0°C gekühlt, und es wurde konzentriertes HCl (typischerweise etwa 1-4 ml pro mmol Amin) zugesetzt, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für etwa 1-2,5 Stunden rühren gelassen (die Zeit, die für das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials zu einem polareren Produkt, wie es durch DSC beurteilt wurde, erforderlich ist). Die resultierende Lösung oder Suspension wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mehrmals mit zugesetztem Ethanol co-verdampft, wodurch das freie Amin erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung oder gereinigt, wie es spezifiziert ist, verwendet wurde.
  • Allgemeines Verfahren D. (Spaltung eines t-BOC-geschützten Amins unter Verwendung von TFA). Trifluoressigsäure (üblicherweise bei etwa 0-25°C) wurde rein oder gelöst in einem Mindestvolumen an Dichlormethan zu dem t-Boc-Amin gegeben, die resultierende Lösung wurde bei etwa 0°C oder bei Raumtemperatur für 0,25-2 Stunden (die Zeit, die zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials und Auftreten eines polareren Produkts, was durch DSC beurteilt wurde, erforderlich ist) gerührt. Die resultierende Lösung oder Suspension wurde konzentriert und der Rückstand mehrmals mit zugesetztem Methylenchlorid coverdampft. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat gelöst und zweimal mit 1N NaOH und einmal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wodurch das freie Amin erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung oder gereinigt, wie es spezifiziert ist, verwendet wurde.
  • Allgemeines Verfahren E. (Spaltung eines Benzyl-geschützten Amins unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohle). Das Benzylamin, Ethanol (typischerweise etwa 1 ml pro jedes 0,03-0,08 mmol Amin) und 10% Palladium-auf-Kohle (typischerweise etwa 20-100% des Gewichts des verwendeten Amins) wurden kombiniert und bei etwa 40-50 psi Wasserstoff an einem Parr®-Schüttler über Nacht hydriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Celite®-Bett filtriert. Die Celite® wurde mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch das de-benzylierte Amin erhalten wurde, das ohne Reinigung oder gereinigt, wie es spezifiziert ist, verwendet wurde.
  • Allgemeines Verfahren F. (Spaltung eines CBZ-geschützten Amins unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohle). Das CBZ-Amin, Ethanol (typischerweise etwa 1 ml für jeweils 0,03-0,08 mmol Amin) und 10% Palladium-auf-Kohle (typischerweise etwa 20-100% des Ge wichts des verwendeten Amins) wurden kombiniert und bei etwa 40-50 psi Wasserstoff an einem Parr®-Schüttler über Nacht hydriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Celite®-Bett filtriert. Die Celite® wurde mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch das de-benzylierte Amin erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung oder gereinigt, wie es spezifiziert ist, verwendet wurde.
  • Beispiel 1
  • 2-Amino-N-[2-(8a(S)-benzyl-3-oxotetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-7-yl)-1(R)-(3,5-dichlorbenzyloxymethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01040001
  • A. 2-B enzylpiperazin-1,2,4-tricarbonsäure-1-benzylester, 4-tert.-butylester, 2-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Piperazin-1,2,4-tricarbonsäure-1-benzylester, 4-tert.-butylester, 2-methylester (20,0 g, 53 mmol), hergestellt, wie von Bigge et al. (Tetrahedron Let. 1989, 30, 5193) beschrieben, in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Die Reaktion wurde auf etwa -78°C gekühlt, und eine 1M-Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde bei etwa -78°C für etwa 1 Stunde gerührt, und dann wurde Benzylbromid (9,4 ml, 79 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde für etwa weitere 30 Minuten bei etwa -78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser, Kochsalzlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 31 g Rohprodukt erhalten wurden. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 10-20% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als Teil 1-A (20,33 g, 82%): +APcI MS (M-55)+ 413, (M-99)+ 369; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.37 (arom., m, 5H),7.22 (arom., m, 3H), 7.00 (arom., m, 2H), 1.41 (BOC, d, 9H).
  • B. 8a-Benzyl-3-oxotetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 1-A (18,06 g, 38,5 mmol) in Tetrahydrofuran (180 ml), gekühlt auf etwa 0°C, wurde eine 1M-Lösung von Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran (86,8 ml) über etwa 10 min gegeben. Die Reaktion wurde für etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach wurden weitere 5 ml der 1M-Lösung von Lithiumtriethylborhydrid zugesetzt. Die Reaktion wurde für etwa 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt, worauf der Zusatz von 1N HCl-Lösung folgte. Das Gemisch wurde dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurde mit Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 20,4 g eines klaren Öls erhalten wurden. Eine Reinigung durch Silicalgelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel lieferte 13 g eines Feststoffs. Ein Verreiben des Feststoffs mit Ethylether lieferte die Titelverbindung von Teil 1-B (9,50 g, 74%): +APcI MS (M-55)+ 277, (M-99)+ 233; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.30-7.23 (arom., m, 5H), 4.11 (-CO2CH 2, d von d, 2H), 1.50 (BOC, s, 9H).
  • C. 8a-Benzylhexahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-3-on-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 1-B (9,5 g, 28,6 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung von Teil 1-C (7,90 g, ca. 100%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 233; 1H-NMR = 400 MHz (Methanold4) δ: 7.32-7.23 (arom., m, 5H), 4.22 (-CO2CH 2, d von d, 2H).
  • D. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-ester
  • Eine gerührte Lösung von N-Hydroxysuccinimid (112 g, 0,973 mol), N-t-Butoxycarbonyl-α-methylalanin (197 g, 0,969 mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (186 g, 0,970 mol) in wasserfreiem Dichlormethan (1,4 1) wurde bei Raumtemperatur für etwa 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde je dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 1-D als weißer Feststoff erhalten wurde (256 g, 88%): PBMS (M+18)+ 318; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 4.91 (NH, br s, 1H), 2.84 (-CO(CH 2)CO-, s, 4H), 1.67 (Me, s, 6H), 1.48 (BOC, s, 9H).
  • E. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(3,5-dichlorbenzyloxy)propionsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von N-t-Butoxycarbonyl-D-serin (10,0 g, 48,7 mol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) mit etwa 0°C wurde Natriumhydrid (4,0 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 99,84 mmol) portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von 1,3-Dichlor-5-chlormethylbenzol (9,5 ml, 48,7 mmol) in Ethylether (40 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde dann mit 1N NaOH abgeschreckt, das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden dann dreimal mit Wasser, 1N HCl gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch das rohe Produkt erhalten wurde. Die ursprüngliche basische wässrige Schicht wurde dann mit 1N HCl auf etwa pH 4 angesäuert, und das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese drei organischen Schichten wurden kombiniert und je dreimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch weitere 620 mg Rohprodukt erhalten wurden. Beide Produktfraktionen wurden kombiniert und durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt und lieferten die Titelverbindung von Teil 1-E (12,39 g, 70%): -APcI MS (M-1)- 363, (M-3)- 361; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.13 (arom., s, 3H), 5.42 (NH, d, 1H), 4.50 (CHCO2H, m, 1H), 4.45 (PhCH 2O, s, 2H), 3.82 (CH 2OBz, d von d, 2H), 1.43 (BOC, s, 9H).
  • F. 2-Amino-3-(3,5-dichlorbenzyloxy)propionsäure-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 1-E (12,39 g, 34,02 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung von Teil 1-F erhalten wurde (9.52 g, 93%): -APcI MS (M-1)- 263; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.35 (arom., m, 3H), 4.59 (PhCH 2O, s, 2H), 4.17 (CHCO2H, m, 1H), 3.93 (CH 2OBz, m, 2H).
  • G. 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(3,5-dichlorbenzyloxy)propionsäure
  • Eine gerührte Lösung der Titelverbindung von Teil 1-F (9,52 g, 31,67 mmol), der Titelverbindung von Teil 1-D (9,5 g, 31,67 mmol) und Triethylamin (13,24 ml, 95,01 mmol) in Dioxan/Wasser (100 ml/25 ml) wurde für etwa 3 Tage auf etwa 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, mit 1N HCl verdünnt und dann dreimal mit wässriger 10%iger HCl extrahiert, bis das Gemisch einen pH von 2 hatte. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 1-G erhalten wurde: -APcI MS (M-1)- 448, (M-2)- 447; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.15 (arom., m, 3H), 5.12 (NH, br s, 1H), 4.64 (CHCO2H, m, 1H), 4.45 (PhCH 2O, s, 2H), 3.70 (CH 2OBz, d von d, 2H), 1.49 (Me, s, 3H), 1.48 (Me, s, 3H), 1.38 (BOC, s, 9H).
  • H. {1-[2-(8a(S)-Benzyl-3-oxotetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-7-yl)-1(R)-(3,5-dichlorbenzyloxymethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach Allgemeines Verfahren A wurde die Titelverbindung von Teil 1-C (0,15 g, 0,56 mmol) an die Titelverbindung von Teil 1-G (0,25 g, 0,56 mmol) gekoppelt, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Ethanol/Ethylacetat/Hexanen (1:50:40) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das weniger polare Isomer der Titelverbindung von Teil 1-H erhalten wurde (153 mg, 41%): +APcI MS (M)+ 663, (M+2)+ 665, (M-98)+ 565, (M-100)+ 563; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.23-7.10 (arom., m, 8H), 4.41 (PhCH 2O, AB, 2H), 1.42 (Me, s, 3H), 1.38 (Me, s, 3H), 1.29 (BOC, s, 9H).
  • I. 2-Amino-N-[2-(8a(S)-benzyl-3-oxotetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-7-yl)-1(R)-(3,5-dichlorbenzyloxymethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 1-H (153 mg, 0,230 mmol) wurde nach dem Verfahren, das im allgemeinen Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiel 1 erhalten wurde (128 mg, 93%): +APcI MS (M)+ 563, (M+2)+ 565; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.30-7.24 (arom., m, 8H), 4.54 (PhCH 2O, s, 2H), 1.58 (Me, s, 3H), 1.57 (Me, s, 3H).
  • Beispiel 2
  • 2-Amino-N-[2-(8a(S)-benzyl-2-methyl-3-oxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01070001
  • A. 3-Benzylpiperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Die Titelverbindung von Teil 1-A (2,80 g, 5,98 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren F beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung von Teil 2-A als weißer Schaum erhalten wurde (1.89 g, 95%): +APcI MS (M+1)+ 335, (M-55)+ 279, (M-99)+ 235; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.28-7.18 (arom., m, 5H), 3.66 (Me, s, 3H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • B. 3,4-Dibenzylpiperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Teil 2-A (1,22 g, 3,65 mmol) und Diisopropylamin (0,63 ml, 3,65 mmol) in Acetonitril (18 ml) wurde Benzylbromid (0,45 ml, 3,83 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann für etwa 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, und Ether wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Feststoffpräzipitat wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 2-B als farbloses Öl erhalten wurde (0,87 g, 56%): 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.32-7.13 (arom., m, 10H), 3.65 (Me, s, 3H), 1.37 (BOC, s, 9H).
  • C. 3,4-Dibenzyl-3-hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Teil 2-B (0,87 g, 2,05 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde eine 1M-Lösung von Lithiumtriethylborhydrid in Tetrahydrofuran (4,1 ml) gegeben, wobei sofortiges Aufbrausen beobachtet wurde. Die Reaktion wurde für etwa 30 Minuten gerührt, wonach zusätzliche 0,5 ml der 1M-Lösung von Lithiumtriethylborhydrid zugesetzt wurden. Die Reaktion wurde dann mit einer 1N HCl-Lösung (0,5 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde für etwa 5 Minuten gerührt, dann mit 1N NaOH basisch gemacht. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung von Teil 2-C als klares Öl erhalten wurde (0,80 g, 99%): +APcI MS (M+1)+ 397, (M-55)+ 341, (M-99)+ 297; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7.31-7.25 (arom., m, 10H), 1.50 (BOC, s, 9H).
  • D. 3,4-Dibenzyl-3-formylpiperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von DMSO (0,312 ml, 4,44 mmol) in Dichlormethan (10 ml), gekühlt auf etwa -78°C, wurde langsam Oxalchlorid (0,193 ml, 2,22 mmol) gegeben, gefolgt von einer Lösung der Titelverbindung von Teil 2-C (0,80 g, 2,0 mmol) in Dichlormethan (3 ml). Die Reaktion wurde dann auf etwa -30°C erwärmen gelassen und wurde für etwa 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde wieder auf etwa -78°C abgekühlt, und Triethylamin (1,40 ml, 10,1 mmol) wurde langsam zugesetzt. Die Reaktion wurde für etwa 5 Minuten bei etwa -78°C gerührt, wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, und das Gemisch wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 2-D als klares Öl erhalten wurde (777 mg, 97%): +APcI MS (M)+ 394, (M-56)+ 338, (M-100)+ 294; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 9.72 (Aldehyd, s, 1H), 7.30-7.22 (arom., m, 10H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • E. 3,4-Dibenzyl-3-methylaminomethylpiperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 2-D (0,34 g, 0,88 mmol) in Methanol (4 ml), gekühlt auf 0°C, wurde langsam Methylaminhydrochlorid (0,29 g, 4,3 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumacetat (0,707 g, 8,63 mmol), 3 A-Molekularsieben (0,34 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,064 g, 1,03 mmol). Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann durch ein Bett aus Celite® filtriert. Die Celite® wurde mit Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, und das Gemisch wurde zweimal mit 1N NaOH, Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 340 mg eines klaren Öls erhalten wurden. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 4% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung von Teil 2-E als klares Öl (214 mg, 61%): +APcI MS (M+1)+ 410, (M-55)+ 354, (M-99)+ 310; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.32-7.24 (arom., m, 10H), 2.30 (NMe, s, 3H), 1.50 (BOC, s, 9H).
  • F. Benzyl-3-methylaminomethylpiperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Die Titelverbindung von Teil 2-E (0,21 g, 0,51 mmol), Methanol (15 ml) und Palladiumhydroxid auf Kohle (0,187 g) wurden kombiniert und für etwa 2 Tage bei 45 psi H2 mit einem Parr®-Schüttler hydriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Bett aus Celite® filtriert. Die Celite® wurde mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch 180 g eines klaren Öls erhalten wurde. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Ammoniumhydroxid/Methanol/Chloroform (0,25:5:95) als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung von Teil 2-F als klares Öl (102 mg, 65%): +APcI MS (M+1)+ 320, (M-55)+ 264, (M-99)+ 220; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.24-7.17 (arom., m, 5H), 2.42 (NMe, s, 3H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • G. 8a-Benzyl-2-methyl-3-oxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine gerührte Lösung der Titelverbindung von Teil 2-F (100 mg, 0,31 mmol) und 1,1'-Carbonylimidazol (54 mg, 0,34 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde für etwa 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktion wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 142 mg Rohprodukt erhalten wurden. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 67% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung von Teil 2-G als weißen Feststoff (93 mg, 87%): +APcI MS (M-55)+ 290, (M-99)+ 246; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.29-7.21 (arom., m, 5H), 2.68 (NMe, s, 3H), 1.48 (BOC, s, 9H).
  • H. 8a-Benzyl-2-methylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-on-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 2-G (89 mg, 0,258 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung von Teil 2-H erhalten wurde (77 mg, 77%): +APcI MS (M+1)+ 246; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.28 (arom., m, 5H), 4.40-2.82 (Reihe von m, 10H), 2.70 (NMe, s, 3H).
  • I. 3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionsäure
  • Zu einer Lösung von D-O-Benzylserin (106 g, 0,532 mol) und der Titelverbindung von Teil 1-D (160 g, 0,532 mol) in Wasser/Dioxan (250/1000 ml) wurde langsam Triethylamin (223 ml, 1,60 mol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde auf etwa 50°C erhitzt und für etwa 15 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, Ethylacetat wurde zugesetzt, und das gerührte Gemisch wurde mit 10%iger wässriger HCl-Lösung auf pH 2-3 angesäuert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 2-1 (200 g, 99%) erhalten wurde: -APcI MS (M-1)- 379; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d3) δ: 7.69 (NH, d, 1H),7.32 (Ph, m, 5H), 4.60 (CHCO2H, m, 1H), 4.51 (CH 2Ph, s, 2H), 3.81 (CH 2Obz, m, 2H), 1.41 (Me, s, 6H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • J. {1-[2-(8a(S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-hexahydroimidazo[1‚5-a]pyrazin-7-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach dem allgemeinen Verfahren A wurde die Titelverbindung von Teil 2-H (39 mg, 0,14 mmol) an D-O-Benzylserin-N-t-butoxycarbonyl-α-methylalanin (53 mg, 0,14 mmol) gekoppelt, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Teil 2-J (23 mg, 27%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 608, (M-99)+ 508; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.28-7.12 (arom., m, 10H), 5.28 (PhCH 2O, s, 2H), 2.65 (NMe, s, 3H), 1.44 (Me, s, 3H), 1,32 (BOC, s, 9H).
  • K. 2-Amino-N-[2-(8a(S)-benzyl-2-methyl-3-oxohexahydro-imidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 2-J (23 mg, 0,038 mmol) wurde nach dem Verfahren, das im allgemeinen Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 2 als klares Glas erhalten wurde (206 mg, 92%): +APcI MS (M+1)+ 508; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.23 (arom., m, 10H), 4.52 (PhCH 2O, s, 2H), 2.58 (NMe, s, 3H), 1.57 (Me, s, 6H).
  • Beispiel 3
  • 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01100001
  • A. 2-Pyridin-2-ylmethylpiperazin-1,2,4-tricarbonsäure-1-benzylester, 4-tert.-butylester, 2-methylester:
  • Eine gerührte Lösung von Piperazin-1,2,4-tricarbonsäure-1-benzylester, 4-tert.-butylester, 2-methylester (200 g, 529 mmol), die wie von Bigge et al. (Tetrahedron Let. 1989, 30, 5193) beschrieben in Tetrahydrofuran (200 ml) und DMF (1,5 1) hergestellt worden war, wurde auf etwa -78°C abgekühlt, und es wurde eine 0,5 M Kaliumbis(trimethylsilyl)amid-Lösung in THF (1.27 1) zugesetzt. Nachdem die obige Lösung für etwa 1 Stunde gerührt worden war, wurde die freie Base von 2-Picolylchlorid erzeugt, indem das entsprechende Hydrochloridsalz (217 g, 1,32 mol) mit Methylenchlorid aus einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), konzentriert, unverzüglich in DMF (100 ml) gelöst und dann tropfenweise zu der Enolat-enthaltenden Lösung gegeben. Die Reaktion wurde für etwa 4 Stunden bei etwa -78°C gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Toluol und THF wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Methylacetat (3 × 1 l) aus Wasser (1,5 l) extrahiert, die kombinierten Extrakte wurden dann mit Wasser (1,5 l) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und dann im Vakuum konzentriert, wodurch 240 g Rohprodukt der Titelverbindung von Teil 3-A erhalten wurden, was zum nächsten Schritt übertragen wurde: +APcI MS (M+H)+ 470, (M-tBu+H) 436; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 8.4 (arom., m, 1H), 7.65-7.2 (arom., m, 7H), 6.94 (arom., m, 1H), 5.18 (CbzNCHH, m, 1H), 5.05 (CbzNCHH, m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.41 (Boc, s, 9H).
  • B. 3-Pyridin-2-ylmethylpiperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Das rohe Cbz-Amin, die Titelverbindung von Teil 3-A, (240 g) in Methanol (1 1) und 10% Palladium-auf-Kohle (10 g, zugesetzt in 100 ml Wasser) wurden kombiniert und bei etwa 40-50 psi Wasserstoff mit einem Parr®-Schüttler für etwa 2 Tage hydriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Diatomeenerde wurde mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch das de-benzylierte Amin erhalten wurde. Zwei der obigen Alkylierung/Reduktionen wurden kombiniert und durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat/Hexane zu Ethylacetat zu 1:9 Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und es wurde die Titelverbindung von Teil 3-B erhalten (217 g, 61%): +APcI MS (M+1)+ 336; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 8.45 (arom., d, 1H), 7.72 (arom., t, 1H), 7.26-7.11 (arom., m, 2H), 4.38 (br s, 1H), 3.57 (MeO, s, 3H), 1.41 (BOC, s, 9H).
  • C. 1,3-Dioxo-8a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Suspension von N,N'-Carbonyldiimidazol (69 g, 426 mmol) und 2,2,2-Trifluorethylamin-Hydrochlorid (71 g, 527 mmol) in Dichlormethan (500 ml) wurde Triethylamin (76 ml, 544 mmol) bei etwa 0°C tropfenweise gegeben. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur für etwa 30 Minuten gerührt. Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 3-B (57 g, 170 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde dann zugegeben, und die Reaktion wurde auf etwa 40°C erhitzt und dann für etwa 2 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt, und das Gemisch wurde dann zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 1:9 zu 1:2 zu 1:1 Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung von Teil 3-C (68,3 g, 94%) als einen amorphen Feststoff: +APcI MS (M+H)+ 429; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.4 (arom., d, 1H), 7.54 (arom., t, 1H), 7.12 (arom., t, 1H), 7.04 (arom., d, 1H), 4.16-4.00 (CF3CH 2, m, 2H), 3.41 (PyrCH 2, Abq, 2H), 1.50 (BOC, s, 9H).
  • D. 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[1,5-a)pyrazin-1,3-dion
  • Die Titelverbindung von Teil 3-C (22,8 g, 53,2 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch ein pinkfarbener Feststoff erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid aus gesättigter wässriger NaHCO3 extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 3-D als hellgelber Feststoff erhalten wurde (13,7 g, 78%): +APcI MS (M+H)+ 329; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.42 (arom., ddd, 1H), 7.55 (arom., td, 1H), 7.37-7.07 (arom., m, 2H); 4.15-3.98 (CF3CH 2, m, 2H), 3.87 (NCHHCH2, m, 1H), 3.79 (CCHHNH, d, 1H), 3.40 (CCHHNH, d, 114), 3.25 (PyrCHH, d, 1H), 3.13 (NCHHCH2, ddd, 1H), 3.02 (NCH2CHHNH, dd, 1H), 2.74 (PyrCHH, d, 1H), 2.66 (NCH2CHHNH, td, 1H).
  • E. (1-{1(R)-Benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach Allgemeines Verfahren B wurde 3-D (5,6 g, 15,4 mmol) an die Titelverbindung von Teil 2-I (5,84 g, 15,4 mmol) gebunden, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2:1 Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Teil 3-E (34513-284-1) als farbloser Feststoff (7,3 g, 69%) erhalten wurde: +APcI MS (M+H)+ 691; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.35 (arom., m, 1H), 5.23-5.10 (m, 2H), 2.60 (t, 114).
  • F. 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 3-E (410 mg, 0,59 mmol) wurde nach dem Verfahren entschützt, das in Allgemeinesn Verfahren C beschrieben wurde, wodurch ein farbloser Feststoff (6,23 g, 94%) erhalten wurde.
  • Eine HPLC-Trennung der Isomeren lieferte das kürzere zurückgehaltene Isomer (2,65 g, 85%): Eine 70 × 500 mm Inertsil 15 Micron C-8-Säule (Phenomenex Inc, 2320 W. 205th St., Torrance, Ca 90501) wurde mit 100% 0,050M KH2PO4 äquilibriert, mit H3PO4 auf pH 2,20 eingestellt. Die Probe wurde in 20 ml mobiler Phase zusammen mit wenigen Tropfen H3PO4 gelöst und auf die Säule injiziert. Die Säule wurde mit 237,5 ml/min, 100% Puffer für 1 min, steigend auf 75% Puffer 25% CH3CN in 12,5 min, und dann für 21,5 min eluierte (gesamte Laufzeit 35 min). Die Säule wurde dann mit 50% Wasser, 50% CH3CN ausgespült. Das Produkt wurde bei 254 nm beobachtet und wurde in den Fraktionen 7-11 gefunden (24-29 min). Diese Fraktionen wurden kombiniert, mit NaHCO3 auf einen pH von etwa 7,5 eingestellt und dann mit CHCl3 extrahiert (2 × 1000 ml). Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet (Na2SO4) und zu einem farblosen Schaum konzentriert (86,5% diastereomerer Überschuss).
  • Eine HPLC-Analyse wurde an einem Hewlett-Packard 1050-System mit einem 1050 DAD, Autosampler und Lösungsmittelabgabesystem (Hewlett-Packard Company, Analytical Business Center, 2850 Centerville Road, Wilmington, DE 19808-1610 ) durchgeführt. Daten wurden in eine HP Vectra XM Reihe 3-Running HP Chemstation ver A.4.02 eingegeben. Eine 10 μl-Probe, gelöst in der mobilen Phase mit 1 mg/ml, wurde zur Analyse injiziert. Es wurde eine Prodigy 3,2 × 250 mm 5 Micron C-8-Säule (Phenomenex Inc, 2320 W, 205th St., Torrance, Ca 90501) mit den folgenden Lösungsmitteln verwendet: A = 0,050 M KH2PO4, eingestellt mit H3PO4 auf pH 2,20; C = Acetonitril. Es wurde eine isokratische Flution angewendet, die 65% A und 35% C mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,5 ml/min und einer Detektion bei UV 254 nm verwendete. Das gewünschte Enantiomer eluierte bei 5,7 min, während das weniger gewünschte Enantiomer bei 6,3 min eluierte.
  • Das gewünschte Enantiomer wurde in Ethanol (150 ml) aufgenommen, langsam mit konzentrierter wässriger HCl (75 ml) bei etwa 0°C behandelt, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann aus Ethanol (4X) konzentriert, um restliches Wasser zu entfernen. Das Produkt wurde mit Ethylether unter Erhalt der Titelverbindung dieses Beispiels 3 (2,72 g, 97%) verrieben: +APcI MS (M+H)+ 591; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 8.83-6.90 (NH und arom., Reihe von m, 10H), 5.18-2.90 (aliphatisch, Reihe von m, 15H), 1.59 (Me, s, 6H); 13C-NMR = 100 MHz (Methanol-d4) δ: 172,4, 148,1, 143,4, 130,3, 129,5, 129,0, 127,7, 74,4, 69,7, 64,6, 58,2, 52,3, 47,9, 46,9, 40,8, 40,5, 39,2, 36,0, 24,2, 24,1.
  • Beispiel 3a
  • 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01130001
  • A. 1,3-Dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Teil 3-D (206 g, 628 mmol) in 10:1 Aceton/Wasser (4,5 1) wurde D-Weinsäure (94,2 g, 628 mmol) gegeben. Nach mehreren Minuten bildete sich ein farbloses Präzipitat. Nach Rühren für etwa 2 Tage wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt (144 g, 80% ee). Das Präzipitat wurde dann in Aceton (2 l) gegeben und für etwa 15 Stunden bei etwa 55°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und der Feststoff durch Filtration gesammelt (117 g, 94% ee). Das Tartratsalz wurde dann aus wässrigem Natriumbicarbonat mit 3:1 Chloroform/Isopropanol extrahiert, wodurch die freie Base 3a-A (81,7 g, 78% ee) als cremefarbener Feststoff erhalten wurde. Die HPLC-Analyse der Titelverbindung von Teil 3a-A zeigte, dass das Material einen enantiomeren Überschuss von 96% hatte: +APcI MS (M+H)+ 329.
  • Die HPLC-Analyse wurde an einem Hewlett Packard 1050-System mit einem 1050 DAD, mit Autosampler und Lösungsmittelabgabesystem durchgeführt. Die Daten wurden in eine HP Vectra XM-Reihe 3-Running HP Chemstation ver A.4.02 importiert. Wenn möglich, wurden Proben in der mobilen Phase mit 1 mg/ml gelöst. Eine Chiracel AD 4,6 × 250 mm-Säule (Chiral Technologies, 730 Springfield Drive, P.O. Box 564, Exton Pa. 19341) wurde mit den folgenden Lösungsmitteln verwendet: A = Hexan + 0,1% Diethylamin (V/V); C = Isopropanol + 0,1% Diethylamin (VN). Es wurde eine isokratische Flution unter Verwendung von 85% A und 15% C mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min verwendet, wobei in UV bei 254 nm detektiert wurde. Das gewünschte Enantiomer eluierte bei 11,8 min, während das weniger erwünschte Enantiomer bei 15,6 min eluierte.
  • B. (1-{1(R)-Benzyloxymethyl-2-[1‚3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxo-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Teil 3a-A mit etwa 0°C (10,0 g, 30,5 mmol) und der Titelverbindung von Teil 2-I (13,9 g, 36,6 mmol) in Ethylacetat (200 ml) wurde Triethylamin (17 ml, 122 mmol) gegeben, gefolgt von einem langsamen Zusatz einer 50%igen Lösung von cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat (18,1 ml, 30,5 mmol), dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach etwa 15 Stunden wurde die Reaktion mit Ethylacetat aus gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum konzentriert, und dann wurde das Produkt durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 0% bis 1% bis 5% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Teil 3a-B (19,5 g, 92%) als farbloser Schaum erhalten wurde.
  • C. 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 3-E (17,5 g, 25,3 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, unter Erhalt eines farblosen Feststoffs entschützt. Das Produkt wurde mit Ethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 3a (13,6 g, 90%) erhalten wurde: +APcI MS (M+H)+ 591.
  • Beispiel 4
  • 2-Amino-N-[2-(8a(S)-benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1‚5-a]pyrazin-7-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid
    Figure 01150001
  • A. 8a-Benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Teil 2-A (676 mg, 2,02 mmol) in Aceton (3 ml) wurde Methylisocyanat (0,300 ml, 5,09 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde zu leichtem Rückfluss erhitzt und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktion wurde mit Methanol (1 ml) abgeschreckt, und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel lieferte 607 mg Rohprodukt, das in Ethanol (0,5 ml) umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung von Teil 4-A zu erhalten: +APcI MS (M+1)+ 360; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7.20 (arom., m, 3H), 7.04 (arom., m, 2H), 1.52 (BOC, s, 9H).
  • B. 8a-Benzyl-2-methyltetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion
  • Die Titelverbindung von Teil 4-A (150 mg, 0,416 mmol) wurde nach dem Verfahren entschützt, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, wodurch die Titelverbindung von Teil 4-B (113 mg, 92%) erhalten wurde, MS (APCI) 260,2.
  • C. {1-[2-(8a(S)-Benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach Allgemeines Verfahren A wurde die Titelverbindung von Teil 4-B (101 mg, 0,342 mmol) an die Titelverbindung von Teil 2-1 (130 mg, 0,342 mmol) gebunden, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid mit einem Methanolgradienten von 0-10% Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Teil 4-C erhalten wurde (88 mg, 41%), MS (PB) 622.
  • D. 2-Amino-N-[2-(8a(S)-benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid
  • Die Titelverbindung von Teil 4-C (82 mg, 0,132 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, und das Produkt wurde mit Ethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 4 erhalten wird (61 mg, 89%). +APcI MS (M+1)+ 522,3.
  • Beispiel 5
  • 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01160001
  • A. Piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Nach Allgemeines Verfahren F wurde Piperazin-1,2,4-tricarbonsäure-1-benzylester, 4-tert.-Butylester, 2-Methylester (3,0 g, 7,9 mmol) entschützt, wodurch die Titelverbindung von Teil 5-A (1,8 g, 94%) erhalten wurde: +APcI MS (M+H)+ 245; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 3.73 (Me, s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 2.73 (t, 1H), 1.45 (BOC, s, 9H).
  • B. 2-Methyltetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion, Trifluoressigsäuresalz
  • In einen vorgetrockneten Kolben wurden die Titelverbindung von Teil 5-A (1,0 g, 4,1 mmol), Triethylamin (3,99 ml, 28,7 mmol) und wasserfreies Trichlormethan (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf etwa 0°C gekühlt, und dann wurde eine 1,93 M-Lösung von Phosgen in Toluol (3,18 ml, 6,10 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde bei etwa 0°C für etwa 30 Minuten gerührt. Es wurde eine 2 M-Lösung von Methylamin in Methanol (3,07 ml, 6,10 mmol) zugesetzt, und die Reaktion wurde für etwa 30 Minuten bei etwa 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt, und das Gemisch wurde dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 0,85 g t-BOC-geschütztes Aminprodukt erhalten wurden. Das obige t-BOC-geschützte Aminprodukt wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren D beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung von Teil 5-B als das Trifluoressigsäuresalz erhalten wurde: +APcI MS (M+H)+ 170; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 4.45 (dd, IH), 4.36 (dd, 1H), 3.07 (Me, s, 3H).
  • C. {1-[1(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach Allgemeines Verfahren B wurde die Titelverbindung von Teil 5-B (50 mg, 0,18 mmol) an die Titelverbindung von Teil 2-I (60 mg, 0,16 mmol) gekoppelt, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie. unter Verwendung von Chloroform zu 3% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Teil 5-C (46 mg, 42%) als farbloser Schaum erhalten wurde: +APcI MS (M+H)+ 532; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.37-7.20 (arom., m, 5H), 7.02 (CHNH, d, 1H), 3.00 (Me, s, 1H), 2.96 (Me, s, 2H).
  • D. 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 5-C (46 mg, 0,090 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, und das Produkt wurde mit Ethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 5 (33 mg, 82%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 432; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.70-8.60 (NH, br m, 1H), 2.99 (Me, s, 1H), 2.97 (Me, s, 2H).
  • Beispiel 6
  • 2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-[8a(S)-(4-fluorbenzyl)-6,8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01170001
  • A. 2-(4-Fluorbenzyl)piperazin-1,2,4-tricarbonsäure-1-benzylester, 4-tert.-butylester, 2-methylester
  • Eine Alkylierung von Piperazin-1,2,4-tricarbonsäure-1-benzylester, 4-tert.-Butylester, 2-Methylester (10,2 g, 27,0 mmol) mit 2-Fluorbenzylbromid (5,11 g, 27,0 mmol) wurde analog zu der Herstellung der Titelverbindung von Teil 1-A durchgeführt, um die Titelverbindung von Teil 6-A (2,78 g, 21%) zu erhalten: +APcI MS (M-Boc+H)+ 387; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.45-7.30 (arom., br s, 5H), 7.00-6.80 (arom., br m, 4H), 5.35-5.05 (br m, 2H), 2.53 (br t, 1H), 1.40 (Boc, s, 9H).
  • B. 3-(4-Fluorbenzyl)piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Nach Allgemeines Verfahren F wurde die Titelverbindung von Teil 6-A (0,249 g, 0,72 mmol) entschützt, wodurch die Titelverbindung von Teil 6-B (0,230 g, 91%) erhalten wurde: +APcI MS (M+H)+ 353, (M-tBu+H)+ 297, (M-Boc+H)+ 253; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.08-6.90 (arom., m, 4H), 3.62 (Me, s, 3H), 1.41 (Boc, s, 9H).
  • C. 4-Acetyl-3-(4-fluorbenzyl)piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Teil 6-B (77 mg, 0,22 mmol) und Diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,87 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde Acetylchlorid (0,031 ml, 0,44 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für etwa 1,5 Stunden gerührt, dann mit gesättigter wässriger NaHCO3 abgeschreckt. Es wurde weiteres Methylenchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde zweimal mit gesättigter NaHCO3, dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt der Titelverbindung von Teil 6-C (86 mg, quantitativ) erhalten wurde: +APcI MS (M-tBu+H)+ 339, (M-Boc+H)+ 295; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.10-7.69 (arom., m, 4H), 3.70 (MeO, d, 3H), 2.10 (MeCO, d, 2H), 1.42 (BOC, d, 9H).
  • D. 8a-(4-Fluorbenzyl)-6,8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 6-C (86 mg, 0,22 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1,5 ml), gekühlt auf etwa -78°C, wurde unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine 1M-Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (0,66 ml, 0,66 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für etwa 10 Minuten bei -78°C gerührt, dann wurde die Reaktion mit Methanol abgeschreckt und im Vakuum konzentriert. Ethylacetat wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Kochsalzlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 0-50% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung von Teil 6-D (53 mg, 67%): -APcI MS (M-H)- 361; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 6.94 (arom., d, 4H), 2.66 (CHHPh, d, 1H), 2.01 (CHHPh, d, 1H), 1.47 (BOC, s, 9H).
  • E. 8a-(4-Fluorbenzyl)tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6,8-dion-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 6-D (53 mg, 0,15 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, und das Produkt wurde mit Ethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung von Teil 6-E (44 mg, quantitativ) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 263; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.15-6.90 (arom., Reihe von m, 4H), 4.34 (CHHNCO, 1H), 2.93 (td, 1H).
  • F. (1-{1(R)-Benzyloxymethyl-2-[8a(S)-(4-fluorbenzyl)6,8-dioxohexahydro pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butyl-ester
  • Nach Allgemeines Verfahren B wurde die Titelverbindung von Teil 6-E (44 mg, 0,15 mmol) an die Titelverbindung von Teil 2-I (56 mg, 0,15 mmol) gekoppelt, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (0-80% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um das gewünschte Isomer der Titelverbindung von Teil 6-F (26 mg, 28%), Fraktionen, die ein Gemisch der zwei Diastereomeren enthielten (20 mg, 22%), gefolgt von dem polareren Isomer (6 mg, 7%) zu erhalten: -APcI MS (M-H)- 623; Für 6-F: 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.35-6.85 (arom., Reihe von m, 9H), 5.16 (br m, 1H), 2.03 (d, 1H). Für Isomer: 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.35-6.55 (arom., Reihe von m, 9H), 5.24 (br m, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.40 (Boc, s, 9H).
  • G. 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[8a(S)-(4-fluorbenzyl)-6'8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 6-F (26 mg, 0,042 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, und das Produkt wurde mit Ethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 6 erhalten wurde (22 mg, 96%): +APcI MS (M+1)+ 525; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.40-6.85 (arom., Reihe von m, 9H), 5.15 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 1.58 (Me, m, 6H).
  • Beispiel 7
  • 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01190001
  • A. 4-Oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Zu einem Gemisch von 7,00 g (36,2 mmol) 4-Oxopiperidin-3-carbonsäure-methylester und 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-Dimethylaminopyridin in 200 ml Methylenchlorid mit etwa 0°C wurde eine Lösung von 7,88 g (36,2 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 150 ml Methylenchlorid über etwa 30 min gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann für etwa 17 h gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt und je dreimal mit 10%iger wässriger HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 9,18 g der Titelverbindung von Teil 7-A als klares gelbes Öl erhalten wurden.
  • B. 3-(R,S)-Benzyl-4-oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Zu einer Lösung von 5,00 g (19,4 mmol) der Titelverbindung von Teil 7-A in 10 ml DMF wurden 745 mg (7,4 mmol) Natriumhydrid (60%ige Öldispersion) gegeben, und das Gemisch wurde für etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3,32 g (19,4 mmol) Benzylbromid in 15 ml DMF wurde durch eine Kanüle der rührenden Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde für etwa 42 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser und viermal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 6,0 g der Titelverbindung von Teil 7-B als gelbes Öl erhalten wurden. MS (Cl, NH3) 348 (MH+).
  • C. 3-Benzyl-4-methoxycarbonylmethylenpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • In einen vorgetrockneten Kolben wurden unter Stickstoffatmosphäre Trimethylphosphonacetat (0,97 ml, 6,0 mmol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf etwa 0°C abgekühlt, und t-Gutoxid wurde tropfenweise über etwa 10 Minuten zugesetzt, und die Reaktion wurde etwa 1 Stunde bei etwa 0°C gerührt. Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 7-B (1,058 g, 3,049 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde über eine Spritze zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde wässrige 2N HCl zugesetzt, und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 7-C als farblose Flüssigkeit (1,407 g, ca. 100%) erhalten wurde: PBMS (M+1)+ 404, (M+18)+ 421, (M-55)+ 348, (M-99)+ 304; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.25 (arom., m, 3H), 7.10 (arom., m, 2H), 5.99 (=CH, br s, 1H), 3.70 (Me, s, 3H), 3.60 (Me, s, 3H), 1.40 (BOC, br s, 9H).
  • D. 3-Benzyl-4-methoxycarbonylmethylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Die Titelverbindung von Teil 7-C (1,4 g, 3,5 mmol), Ethylacetat (25 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (280 mg) wurden kombiniert und bei 50 psi HZ an einem Parr®-Schüttler für etwa 21 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Diatomeenerde wurde mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 7-D als farblose Flüssigkeit (1,09 g, 79%): PBMS (M+1)+ 406, (M+18)+ 423, (M-99)+ 306; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.24 (arom., m, 3H), 7.12 (arom., m, 2H), 3.69 (Me, s, 3H), 3.57 (Me, s, 3H), 1.42 (BOC, s, 9H).
  • E. 3-Benzyl-4-carboxymethylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 7-D (1,07 g, 2,64 mmol) in Methanol (15 ml) mit etwa 0°C wurde eine wässrige 1M-Lösung von Lithiumhydroxid (3 ml, 3 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde weitere wässrige 1M Lithiumhydroxidlösung (1,0 ml, 1 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde etwa weitere 3 Stunden gerührt, dann wurden weitere 1,0 ml Lithiumhydroxidlösung zugesetzt. Die Reaktion wurde für etwa 5 weitere Stunden gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2N HCl abgeschreckt und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 7-E als viskoses Öl (951 mg, 92%) erhalten wurde: -APcI MS (M-1)- 390; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.25 (arom., m, 3H), 7.12 (arom., m, 2H), 3.58 (Me, s, 3H), 1.42 (BOC, s, 9H).
  • F. 3-Benzyl-4-(benzyloxycarbonylaminomethyl)piperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 7-E (951 mg, 2,43 mmol), Triethylamin (0,341 ml, 2,46 mmol) und Diphenylphosphorylazid (0,593 ml, 2,67 mmol) in Benzol wurde unter Stickstoffatmosphäre für etwa 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Benzylalkohol (503 ml, 4,86 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ethylacetat wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 7-F als gelbe Flüssigkeit (1,44 g, ca. 100%) erhalten wurde: +APcI MS (M-100)+ 397; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.34-7.12 (arom., m, 10H), 5.09 (NH, s, 1H), 3.68 (PhCH 2-O, s, 2H), 3.52 (Me, s, 3H), 1.42 (BOC, br s, 9H).
  • G. 4-Aminomethyl-3-benzylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Die Titelverbindung von Teil 7-F (1,4 g, 2,8 mmol), Ethylacetat (20 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (280 mg) wurden kombiniert und bei etwa 50 psi H2 an einem Parr®-Schüttler für etwa 20 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Diatomeenerde wurde mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde dann in Toluol gelöst, und es wurde eine katalytische Menge an Triethylamin zugesetzt. Die Reaktion wurde für etwa 5 Tage unter Bildung des Lactams zum Rückfluss erhitzt, wobei zusätzliche 2-3 Tropfen Triethylamin nach dem ersten Tag zugesetzt wurden. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert. Ethylacetat wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2N HCl, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 944 mg eines gelben Öls erhalten wurden. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie an einem Chromatotron unter Verwendung von 75% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 7-G als weißen Schaum (338 mg, 33%): +APcI MS (M+1)+ 331, (M-55)+ 275, (M-99)+ 231; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.26-7.10 (arom., m, 5H), 5.69 (NH, br s, 1H), 3.75 (-NHCH 2-, br d, 2H), 1.47 (BOC, s, 9H).
  • H. 3a-Benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu der Titelverbindung von Teil 7-G (168 mg, 0,508 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre Natriumhydrid (22 mg, 60%ige Dispersion in Öl, 0,55 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Methyliodid (0,315 ml, 5,06 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde für etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Methyliodid (0,315 ml, 5,06 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde für etwa weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Es wurde Ethylacetat zugesetzt, und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 7-H als farbloses Öl erhalten wurde (187 mg, ca. 100%): +APcI MS (M+1)+ 345, (M-55)+ 289; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.25-7.15 (arom., m, 5H), 3.64 (-NMeCH 2-, br, 2H), 2.70 (NMe, s, 3H), 1.47 (BOC, s, 9H).
  • I. 3a-Benzyl-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-3-on-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 7-H (185 mg, 0,537 mmol) in einer 4M-Lösung von HCl/Dioxan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für etwa 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde, der mit Ethylether verrieben wurde, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Ether wurde abdekantiert, und der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung von Teil 7-I (150 mg, 100%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 245; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.29 (arom., m, 3H), 7.18 (arom., m, 2H), 2.70 (NMe, s, 3H).
  • J. {1-[2-(3a-Benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 2-I (190 mg, 0,500 mmol), der Titelverbindung von Teil 7-I (150 mg, 0534 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol) und NMM (118 μl, 1,05 mmol) in Dichlormethan bei etwa 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde langsam 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (106 mg, 0,55 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde dann im Vakuum konzentriert. Ethylacetat wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 2N HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 257 mg eines farblosen Öls erhalten wurde. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie an einem Chromatotron unter Verwendung von 0-2% Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 7-J als farbloses Öl (205 mg, 68%): +APcI MS (M+1)+ 607, (M-99)+ 507; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.30-7.02 (arom., m, 10H), 5.13 (NCHCO, br m, 1H), 4.50 (OCH 2Ph, m, 2H), 1.43 (Me, m, 6H), 1.38 (BOC, s, 9H).
  • K. 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 7-J (195 mg, 0,321 mmol) in 4M HCl/Dioxan (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zu einem gummiartigen Feststoff konzentriert, der mit Ethylether unter Erhalt eines Feststoffs verrieben wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 7 als weißer Feststoff erhalten wurde (118 mg, 70%): +APcI MS (M+1)+ 507; 1H-NMR = 400 MHz (Methanol-d4) δ: 7.32-7.10 (arom., m, 10H), 5.12 (NCHCO, br m, 1H), 4.55 (OCH 2Ph, m, 2H), 1.60 (Me, m, 6H).
  • Beispiel 8
  • 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-oxohexahydrofuro[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxy methyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01230001
  • A. 3-Benzyl-4-methoxymethylenpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Zu einer Suspension von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (9,87 g, 28,8 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde eine 1M-Lösung von Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran (31,7 ml, 31,7 mmol) bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gegeben. Die Titelverbindung von Teil 7-B (10 g, 28,8 mmol) wurde dann zugesetzt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 10%iger wässriger HCl-Lösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt der Titelverbindung von Teil 8-A erhalten wurde: +APcI MS (M-56)+ 319, (M-100)+ 275; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7.28-7.11 (arom., Reihe von m, 5H), 6.61 (C=CH-, s, 1H), 3.60 (OMe, s, 3H), 3.55 (OMe, s, 3H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • B. 3-Benzyl-4-formylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 8-A (430 mg, 1,15 mmol) und Natriumiodid (343 mg, 2,29 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für etwa 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 8-B als gelbes Öl erhalten wurde (410 mg, 99%): PB MS (M+1)+ 362, (M+18)+ 379, (M-55) 306, (M-99) 262; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 9.72 (Aldehyd, d, 1H), 7.26-7.08 (arom., Reihe von m, 5H), 3.60 (OMe, s, 3H), 1.48 (BOC, s, 9H).
  • C. 3a-Benzyl-3-oxohexahydrofuro[3,4-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Teil 8-B (410 mg, 1,14 mmol) in Methanol (5 ml) mit etwa 0°C wurde Natriumborhydrid (86 mg, 2,3 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für etwa 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 0°C gekühlt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 20-60% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 8-C (90 mg, 24%): +APcI MS (M-55)+ 276, (M-99)+ 232; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7.28-7.17 (arom., Reihe von m, 5H), 1,50 (BOC, s, 9H).
  • D. 3a-Benzylhexahydrofuro[3,4-c]pyridin-3-on
  • Die Titelverbindung von Teil 8-C (90 mg, 0,27 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch das Rohprodukt als ein HCl-Salz erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde dann mit Chloroform verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohprodukt der Titelverbindung von Teil 8-D als freies Amin (50 mg, 81%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 231; 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.20 (arom., m, 5H), 4.08 (CH 2OCO-, m, 2H).
  • E. {1-[2-(3a-Benzyl-3-oxohexahydrofuro[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach Allgemeines Verfahren B wurde die Titelverbindung von Teil 8-D (50 mg, 0,22 mmol) an die Titelverbindung von Teil 2-E (82 mg, 0,22 mmol) gekoppelt, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 50-80% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Teil 8-E (100 mg, 77%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 594, (M+18)+ 611; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7.30-6.98 (arom., Reihe von m, 10H), 1.45 (Me, d, 6H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • F. 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-oxohexahydrofuro[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 8-E (100 mg, 0,170 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 8 (50 mg, 55%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 494; 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.31-7.10 (arom., Reihe von m, 10H), 1.57 (Me, d, 6H).
  • Beispiel 9
  • 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(3-methyl-2-oxo-3a-pyridin-2-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01250001
  • A. 4-Oxo-3-(R,S)-pyridin-2-ylmethylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester
  • Zu einer Lösung von 2,00 g (7,8 mmol) 3-Benzyl-4-oxopiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-butylester, hergestellt analog der Herstellung des Methylester-Analogons (die Titelverbindung von Teil 7-A) in 32 ml THF wurden 468 mg (11,7 mmol) Natriumhydrid (60%ige Öldispersion) bei etwa 0°C gegeben, und das Gemisch wurde für etwa 30 min gerührt. Eine Lösung von 762 mg (6,0 mmol) 2-Picolylchlorid in 5 ml THF wurde zu der gerührten Lösung über etwa 5 min gegeben, worauf der Zusatz von 432 mg (2,6 mmol) Kaliumiodid folgte. Das Eisbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde für etwa 17 h bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von (6:4 V/V Ether/Hexan), gefolgt von (6:4 V/V Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 1,2 g der Titelverbindung von Teil 9-A erhalten wurden. MS (Cl, NH3) 349 (MH+).
  • B. 4-Hydroxy-3-pyridin-2-ylmethylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-etylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 9-A (8,0 g, 0,022 mmol) in Methanol (80 ml) mit 0°C wurde portionsweise Natriumborhydrid (0,836, 0,022 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, das Methanol wurde im Vakuum entfernt, und das wässrige Gemisch wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 10 g Rohprodukt erhalten wurden. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 50-80% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 9-B (7,3 g, 91%): +APcI MS (M+1)+ 365, (M-55)+ 309, (M-99)+ 265; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 8.48 (arom., d, 1H), 7.67 (arom., t, 1H), 7.20 (arom., m, 1H), 7.00 (arom., br, 1H), 1.44 (BOC, s, 9H), 1.20 (CH2CH 3, t, 3H).
  • C. 4-Hydroxy-3-pyridin-2-ylmethylpiperidin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 9-B (2,3 g, 6,3 mmol) und wässrige 1N NaOH (32 ml) in Ethanol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde dann über Nacht bei etwa 35°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, das wässrige Gemisch wurde mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und dann mit Eisessig auf etwa pH 4,0-4,8 angesäuert. Die organische Schicht wurde entfernt, und die wässrige Schicht wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Alle organischen Schichten wurden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 9-C (2,2 g, 100%) erhalten wurde: -APcI MS (M-1)- 335; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 8.44 (arom., d, 1H), 7.75 (arom., t, 1H), 7.29 (arom., m, 2H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • D. 2-Oxo-3a-pyridin-2-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-carbonsäuretert.-butylester
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 9-C (2,2 g, 6,5 mmol), Diphenylphosphorylazid (1,8 g, 6,5 mmol) und Triethylamin (661 mg, 6,5 mmol) in Benzol (25 ml) wurde für etwa 14 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann bei Raumtemperatur für etwa 2 Tage gerührt. Dann wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Pentan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 9-D (492 mg, 22%): +APcI MS (M+1)+ 334, (M-55)+ 278; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 8.50 (arom., d, 1H), 7.64 (arom., t, 1H), 7.16 (arom., m, 2H), 7.08 (NH, br s, 1H), 1.17 (BOC, s, 9H).
  • E. 3-Methyl-2-oxo-3a-pyridin-2-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 9-D (494 mg, 1,48 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (43 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,8 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde für etwa 10 Minuten gerührt, dann wurde Methyliodid (256 mg, 1,80 mmol) zugesetzt und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden dann mehrmals mit Wasser rück-extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 494 mg Rohprodukt erhalten wurden. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 60% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 9-E als kristallinen Feststoff (273 mg, 53%): +APcI MS (M+1)+ 348, (M-55)+ 292, (M-99)+ 248; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.51 (arom., br, 1H), 7.60 (arom., br, 1H), 7,18 (arom., br m, 2H), 2.85 (NMe, br, 3H), 1,46 (BOC, s, 9H).
  • F. 3-Methyl-3a-pyridin-2-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-on-Dihydrochlorid
  • Zu der Titelverbindung von Teil 9-E (270 mg, 0,778 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde eine 4M HCl/Dioxan-Lösung (1 ml, 4 mmol) gegeben und das Gemisch wurde für etwa 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 9-F (220 mg, 89%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 248; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 8.78 (arom., d, 1H), 8.43 (arom., t, 1H), 8.00 (arom., d, 1H), 7.91 (arom., t, 1H), 2.57 (NMe, s, 3H).
  • G. {1-[1(R)-Benzyloxymethyl-2-(3-methyl-2-oxo-3a-pyridin-2-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylcarb amoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 9-F (115 mg, 0,360 mmol), der Titelverbindung von Teil 2-I (116 mg, 0,360 mmol), Triethylamin (101 μl, 0,72 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (61 mg, 0,45 mmol) in Dichlormethan (2 ml), die auf etwa -30°C gekühlt war, wurde 1,2-Diethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid (69 mg, 0,36 mmol), gegeben. Die Reaktion wurde bei etwa -30°C für etwa 2 Stunden gerührt, dann über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde dann im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung von Teil 9-G (129 mg, 59%): +APcI MS (M+1)+ 610, (M-99)+ 510; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 8.51 (arom., br d, 1H), 7.57 (arom., br, 1H), 7.25-7.15 (arom., m, 7H), 1.42 (Me, s, 6H), 1.38 (BOC, br, 9H).
  • H. 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(3-methyl-2-oxo-3a-pyridin-2-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Zu der Titelverbindung von Teil 9-G (125 mg, 0,205 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) wurde 4M HCl/Dioxan (1 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung dieses Beispiels 9 (133 mg, ca. 100%) zu erhalten: +APcI MS (M+1)+ 510; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 8.80 (arom., m, 1H), 8.52 (arom., m, 1H), 8.10 (arom., m, 1H), 8.02 (arom., m, 1H), 7.35-7.27 (arom., Reihe von m, 5H), 1.62 (Me, s, 3H), 1.59 (Me, s, 3H).
  • Beispiel 10
  • 2-Amino-N-[2-(4a-benzyl-2-oxohexahydro-3-oxa-1,6-diazanaphthalin-6-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01270001
  • A. 3-Benzyl-4-oxopiperidin-3-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid
  • In eine gerührte Lösung der Titelverbindung von Teil 7-A (98,1 g, 282 mmol) in Ethylether/Ethylacetat (800 ml/200 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre HCl-Gas für etwa 30 Minuten eingeblasen. Die Reaktion wurde für etwa 1 Stunde gerührt, dann wurde HCl-Gas für etwa weitere 30 Minuten eingeblasen und die Reaktion wurde für etwa 1 weitere Stunde gerührt. HCl-Gas wurde für etwa eine 1 weitere Stunde eingeblasen und dann wurde das feste Produkt durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gespült und dann im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung von Teil 10-A als weißes Pulver erhalten wurde (72 g, 90%); 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.29 (arom., m, 3H), 7.09 (arom., m, 2H), 3.81 (Me, s, 3H), 3.74-2.66 (Reihe von m, 8H).
  • B. 3-Benzyl-4-oxopiperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Die Titelverbindung von Teil 10-A wurde in Chloroform suspendiert und zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein wachsartiger Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Isopropylether (250 ml) über Nacht gerührt und dann wurde das feste Produkt durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Teil 10-B als weißes Pulver (23 g, 76%) erhalten wurde: TSMS (M+1)+ 248: 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.22 (arom., m, 3H), 7.10 (arom., m, 2H), 3.65 (Me, s, 3H), 3,54-2.35 (Reihe von m, 8H).
  • C. 1,3-Dibenzyl-4-oxopiperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 10-B (17,0 g, 68,7 mmol), Kaliumcarbonat (19,0 g, 138 mmol) und Benzylbromid (11,8 g, 68,7 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das N,N-Dimethylformamid wurde mit Heptan azeotrop abdestilliert, und das Produkt wurde im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung von Teil 10-C als gelbes Öl (19 g, 82%) konzentriert: PBMS (M+1)+ 338; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7.31 (Ph, m, 5H), 7.21 (Ph, m, 5H), 3.64 (Me, s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.41-2,90 (Reihe von m, 8H).
  • D. 1,3-Dibenzyl-4-hydroxyiminopiperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 10-C (2,1 g, 6,2 mmol) und Triethylamin (0,90 ml, 6,2 mmol) in Methanol (30 ml) wurde Hydroxylamin-Hydrochlorid (433 mg, 6,22 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für etwa 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, mit Dichiormethan verdünnt und dann mit wässriger 10%iger HCl abgeschreckt, bis das Gemisch einen pH von etwa 2 hatte. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 10-D als gelber hygroskopischer Feststoff (1,7 g, 78%) erhalten wurde. +APcI MS (M+1)+ 353; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 7.28-7.17 (arom., m, 10H), 5.47 (NOH, s, 1H), 3,52 (Me, s, 3H), 3.48-2.20 (Reihe von Multipletts, 10H).
  • E. (4-Amino-1,3-dibenzylpiperidin-3-yl)methanol
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 10-D (1,59 g, 4,51 mmol) in Tetrahydrofuran mit etwa 0°C wurde unter Stickstoffatmosphäre langsam eine 1M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (11,28 ml) gegeben. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann für etwa 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf etwa 0°C abgekühlt und mit Wasser (8 ml) abgeschreckt, dann wurde 15%ige wässrige NaOH (24 ml) langsam zugesetzt, gefolgt von zusätzlichem Wasser (8 ml). Das Gemisch wurde filtriert und das feste Präzipitat wurde mit Ethylacetat (40 ml) gespült. Die organische Schicht im Filtrat wurde abgetrennt und und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung von Teil 10-E als gelben, hygroskopischen Feststoff (1,35 g, 57%) zu erhalten: +APcI MS (M+1)+ 311; 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.18 (arom., m, 10H), 3.31-1.40 (Reihe von m, 12H).
  • F. 4a,6-Dibenzyloctahydro-3-oxa-1,6-diazanaphthalin-2-on
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 10-E (980 mg, 3,16 mmol), von 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,560 mg, 15,78 mmol) und Triethylamin (0,90 ml, 6,3 mmol) in Ethylenglykoldimethylether wurde für etwa 2 Tage unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Das Gemisch wurde mit Chloroform (150 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml) und dann mit Kochsalzlösung (30 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 75% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 10-F (410 mg, 39%): +APcI MS (M+1)+ 337; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7.40-7.00 (arom., Reihe von m, 10H); 6.34 (NH, br s, 1H), 3.75 (d von d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (br d, 1H), 2.68 (d von d, 2H), 2.14-1.50 (Reihe von m, 4H).
  • G. 4a-Benzyloctahydro-3-oxa-1,6-diazanaphthalin-2-on
  • Die Titelverbindung von Teil 10-F (347 mg, 1.03 mmol), Ethanol (50 ml), Wasser (10 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (347 mg) wurden kombiniert und bei 45 psi H2 über Nacht mit einem Parr®-Schüttler filtriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Diatomeenerde wurde mit Ethanol (200 ml) gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 75-100% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 10-G als weißen Feststoff (130 mg, 53%): +APcI MS (M+1)+ 247, 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.29 (Ph, m, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.22-1,68 (Reihe von m, 8H).
  • H. {1-[2-(4a-Benzyl-2-oxohexahydro-3-oxa-1,6-diazanaphthalin-6-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Teil 10-G (125 mg, 0,507 mmol), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (103 mg, 0,762 mmol), der Titelverbindung von Teil 2-I (290 mg, 0,762 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (107 mg, 0,558 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, und die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 10-H als weißen Feststoff (93 mg, 30%): +APcI MS (M+1)+ 609, (M-99)+ 509; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7.25 (arom., m, 10H), 1.50-1.40 (Me, BOC, 15H).
  • I. 2-Amino-N-[2-(4a-benzyl-2-oxohexahydro-3-oxa-1,6-diazanaphthalin-6-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 10-H (89 mg, 0,15 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (8 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde für etwa 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (1 ml) gelöst, Ethylacetat wurde zugesetzt und das Produkt präzipitierte als Feststoff. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 10 als weißer Feststoff erhalten wurde (83 mg, 100%): +APcI MS (M+1)+ 509; 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.20 (arom., m, 10H), 1.58 (Me, br s, 3H) 1.50 (Me, br s, 3H).
  • Beispiel 11
  • 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-1,3-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01300001
  • A. 2-Methylpyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3-dion
  • Zu einer gerührten Lösung von 3,4-Pyrdindicarboximid (10,0 g, 67,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur Natriumhydrid (1,55 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 67,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten gerührt, dann wurde Methyliodid (9,58 g, 67,5 mmol) zugesetzt und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde einmal mit Wasser, zweimal mit Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert (azeotrope Destillation von überschüssigem N,N-Dimethylformamid mit Heptanen), wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 0-5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 11-A als cremefarbenen Feststoff (5 g, 46%): PB MS (M+1)+ 163; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 9.11 (arom., s, IH), 9.08 (arom., d, 1H), 7.75 (arom., d, 1H), 3.20 (Me, s, 3H).
  • B. 2-Methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3-dion-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 11-A (1,00 g, 6,17 mmol), Ethanol (20 ml), 3N HCl (5 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,0 g) wurden kombiniert und bei etwa 45 psi H2 über Nacht an einem Parr®-Schüttler hydriert. Das Gemisch wurde dann durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert. Die Diatomeenerde wurde mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 11-B als weißer Feststoff erhalten wurde (1,35 g, 100%): PB MS (M+1)+ 169; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 2.98 (Me, s, 3H).
  • C. 2-Methyl-1,3-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 11-B (1,27 g, 6,20 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,51 g, 12,4 mmol) in Dichlormethan (100 ml), die auf etwa 0°C gekühlt war, wurde eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (1,35 g, 6,20 mmol) in Dichlormethan tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde zweimal mit 10%iger HCl, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung von Teil 11-C als hellgelbes Öl (1,2 g, 72%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 269, (M+18)+ 286; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 2.85 (Me, s, 3H), 1.34 (BOC, s, 9H).
  • D. 3a-Benzyl-2-methyl-1,3-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Teil 11-C (600 mg, 2,24 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml), die auf etwa -78°C gekühlt war, wurde eine 1M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (2,33 ml) langsam über etwa 10 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde bei -78°C für etwa 30 Minuten gerührt und dann wurde Benzylbromid (0,28 ml, 2,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde für etwa 3 Tage gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und es wurde Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 15-100% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung von Teil 11-D (470 mg, 59%): PB MS (M+1)+ 359, (M+18)+ 376; 1H-NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7.20 (arom., m, 3H), 7.06 (arom., m, 2H), 2.80 (Me, s, 3H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • E. 3a-Benzyl-2-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3-dion-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 11-D (450 mg, 1,26 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung von Teil 11-E erhalten wurde (370 mg, 99%): PB MS (M+1)+ 259; 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.28 (arom., m, 3H), 7.14 (arom., m, 2H), 2.70 (Me, s, 3H).
  • F. (1-[2-(3a-Benzyl-2-methyl-1,3-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach Allgemeines Beispiel B wurde die Titelverbindung von Teil 11-E (150 mg, 0,51 mmol) an die Titelverbindung von Teil 2-I (193 mg, 0,51 mmol) gekoppelt und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 50-100% Ethylacetat/Hexane als Elutionsmittel verwendet wurden, wodurch die Titelverbindung von Teil 11-F (180 mg, 57%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 621, (M+18)+ 638; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7.30-6.90 (arom., Reihe von m, 10H), 1.44 (Me, s, 6H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • G. 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-1,3-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 11-F (180 mg, 0,29 mmol) wurde nach dem Verfahren entschützt, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 11 (120 mg, 74%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 521; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 7.30-7.10 (arom., Reihe von m, 10H), 1.55 (Me, br s, 6H).
  • Beispiel 12
  • 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(2-ethyl-4-oxo-4,5,6,8-tetrahydro-3H-pyrido-[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01320001
  • A. 2-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on
  • 7-Benzyl-2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (270 mg, 1,00 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Lazar et al. (J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1885) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren D beschrieben wurde, de-benzyliert, wodurch die Titelverbindung von Teil 12-A als weißes Pulver erhalten wurde (160 mg, 89%): PB MS (M+1)+ 180; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 3.70 (-NCH 2-, s, 2H), 3.20 (-NCH 2-, t, 2H), 2.58 (CH 2Me, t, 2H), 2.48 (-CH 2-C-CO, br t, 2H), 1.25 (Me, t, 3H).
  • B. {1-[1-Benzyloxymethyl-2-(2-ethyl-4-oxo-4,5,6,8-tetrahydro-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach Allgemeines Verfahren B wurde die Titelverbindung von Teil 12-A (80 mg, 0,45 mmol) an die Titelverbindung von Teil 2-I (170 mg, 0,45 mmol) gekoppelt und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 0-8% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Teil 12-B (160 mg, 66%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 542, (M-99)+ 442; 1H-NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7.21 (arom., m, 5H), 1.50 (Me, d, 6H), 1.40 (BOC, d, 9H), 1.25 (-CH2CH 3, d von t, 3H).
  • C. 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(2-ethyl-4-oxo-4,5,6,8-tetrahydro-3H-pyrido[3‚4-d]pyrimidin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 12-B (160 mg, 0,300 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 12 als cremefarbenes Pulver (100 mg, 70%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 442; 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.30 (arom., m, 5H), 1.58 (Me, s, 6H), 1.40 (CH2CH 3, t, 3H).
  • Beispiel 13
  • 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(2-ethyl-4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01330001
  • A. 6-Benzyl-2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Benzyl-3-carboethoxy-4-piperidon-Hydrochlorid (10 g, 34 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Lazar et al. (J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1885), in Ethanol (200 ml) wurde Propylamidinhydrochlorid (4,01 mg, 36,9 mmol) gegeben, gefolgt von Natriumhydrid (2,32 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 101 mmol). Die Reaktion wurde auf etwa 100°C erhitzt und für etwa 2 Tage gerührt, dann wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und für etwa 1 Tag gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und es wurde Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde einmal mit Wasser, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 2-10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung von Teil 13-A (1,9 g, 21%): PB-MS (M+1)+ 270; 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.32 (arom., m, 5H), 2.60 (CH 2CH3, q, 2H), 1.28 (CH2CH 3, t, 3H).
  • B. 2-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-on
  • Die Titelverbindung von Teil 13-A (1,0 g, 3,7 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren D beschrieben ist, de-benzyliert, wodurch die Titelverbindung von Teil 13-B (640 mg, 97%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 180; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 2.60 (CH 2CH3, q, 2H), 1.28 (CH2CH 3, t, 3H).
  • C. {1-[1-Benzyloxymethyl-2-(2-ethyl-4-oxo-3‚5,7,8-tetrahydro-4H-pyrido{4,3- d]pyrimidin-6-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Nach Allgemeines Verfahren B wurde die Titelverbindung von Teil 13-B (140 mg, 0,78 mmol) an die Titelverbindung von Teil 2-I (298 mg, 0,78 mmol) gekoppelt und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 2-10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel verwendet wurde und die Titelverbindung von Teil 13-C (270 mg, 64%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 542, (M-99)+ 442; 1H-NMR = 300 MHz (Methanol-d4) δ: 7.20 (arom., m, 5H), 1.38 (BOC, s, 9H), 1.31 (Me, s, 6H), 1.27 (-CH2CH 3, m, 3H).
  • D. 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(2-ethyl-4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung von Teil 13-C (250 mg, 0,46 mmol) wurde nach dem Verfahren, das in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, entschützt, wodurch die Titelverbindung dieses Beispiels 13 (200 mg, 91%) erhalten wurde: PB MS (M+1)+ 442; 1H-NMR = 250 MHz (Methanol-d4) δ: 7.28 (arom., m, 5H), 1.60 (Me, s, 6H), 1.40 (CH2CH 3, t, 3H).
  • Die folgenden Abkürzungen und Bemerkungen werden in der Tabelle unten verwendet.
  • Abkürzung:
    • Me
      = Methyl
      Et
      = Ethyl
      Ph
      = Phenyl
      Pyr
      = Pyridyl
      A
      = Massenspektroskopie. Die Methode ist -APcI
      B
      = Massenspektroskopie. Die Methode ist PB
      C
      = Massenspektroskopie. Die Methode ist +APcI
  • Die folgenden Abkürzungen und Bemerkungen werden in der Tabelle unten verwendet.
  • Abkürzung:
    • Me
      = Methyl
      Et
      = Ethyl
      Ph
      = Phenyl
      Pyr
      = Pyridyl
      A
      = Massenspektroskopie. Die Methode ist -APcI
      B
      = Massenspektroskopie. Die Methode ist PB
      C
      = Massenspektroskopie. Die Methode ist +APcI
  • Beispiele 14–58
  • Die Verbindungen der Beispiele 14-58 wurden in einer Art synthetisiert, die analog dem Verfahren ist, wie für Beispiele 3, 3a, 4 und 5 beschrieben wurde, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden.
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
  • Beispiele 59-60
  • Die Verbindungen der Beispiele 59-60 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiele 3, 3a, 4 und 5 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01360002
    Bsp.-Nr. R2 R1 R'' MS
    59 Me CH2-4-F-Ph 1-Naphthalin 566C
    60 CF3CH2 CH2-3,4-di-F-Ph 1-Naphthalin 672C
  • Beispiele 61-63
  • Die Verbindungen der Beispiele 61-63 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, wie für Beispiel 2 beschrieben, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01370001
    Figure 01370002
  • Beispiele 64-95
  • Die Verbindungen der Beispiele 64-95 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiel 1 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01370003
    Figure 01370004
    Figure 01380001
  • Beispiele 96-97
  • Die Verbindungen der Beispiele 96-97 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiel 1 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01380002
    Bsp.-Nr. R1 R'' MS
    96 CH2-4-(CF3)Ph 1-Naphthalin 609C
    97 CH2-4-F-Ph 1-Naphthalin 559C
  • Beispiele 98-150
  • Die Verbindungen der Beispiele 98-150 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiel 9 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01390001
    Figure 01390002
    Figure 01400001
    Figure 01410001
  • Beispiele 151-163
  • Die Verbindungen der Beispiele 151-163 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiel 11 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01410002
    Figure 01410003
  • Beispiele 164-171
  • Die Verbindungen der Beispiele 164-171 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiel 13 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01420001
    Figure 01420002
  • Beispiele 172-176
  • Die Verbindungen der Beispiele 172-176 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiel 7 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01420003
    Figure 01420004
    Figure 01430001
  • Beispiele 177-178
  • Die Verbindungen der Beispiele 177-178 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiel 8 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01430002
    Bsp.-Nr. R1 R'' MS
    177 CH2Ph OCH2Ph 494B
    178 CH2Ph OCH2-2-Pyr 495C
  • Beispiele 179-187
  • Die Verbindungen der Beispiele 179-187 wurden in einer Art analog zu den Verfahren, die für Beispiel 6 beschrieben wurden, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01430003
    Bsp.-Nr. R1 X R'' Isomer MS
    179 CH2-2-F-Ph O COH2Ph d2 525C
    184 CH2-2-F-Ph O OCH2Ph d1 525C
    181 CH2-4-F-Ph O OCH2Ph d2 525C
    182 CH2-4-F-Ph O OCH2Ph d1 523C
    183 CH2-4-F-Ph O OCH2-2,4-di-F-Ph d2 561C
    184 CH2-4-F-Ph O OCH2-2,4-di-F-Ph d1 561C
    185 CH2-4-F-Ph S OCH2Ph d1,2 541C
    188 CH2-2-Pyr O OCH2-2,4-di-F-Ph d1,2 544C
    187 CH2-2-Pyr O OCH2Ph d1,2 508C
  • Die Verbindungen der Beispiele 188–196 wurden synthetisiert, indem der HET-Teil an den Dipeptidylteil gekoppelt wurde und zwar in einer Art analog den Verfahren, die in Allgemeines Verfahren B oder Beispiel-Teil 3a-B beschrieben wurden; der HET-Teil wurde in einer Art analog dem angezeigten Verfahren synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01440001
    Figure 01440002
    Figure 01450001
    Figure 01460001
  • Beispiel 197
  • 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a(R,S)-pyridin-2-ylmethyl hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)ethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01460002
  • A. 2-Formyl-2-pyridin-2-ylmethylpiperazin-1,4-dicarbonsäure-1-benzylester-4-tert.-butylester
  • Eine Lösung des Esters von Beispiel 3, Schritt A (1,4 g, 3 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde auf -50°C gekühlt und eine 1,0M-Lösung von DIBAL in CH2Cl2 (18 ml, 18 mmol) wurde langsam zugegeben. Sobald die DIBAL-Zugabe vollständig war, wurde die Lösung für 1 h bei -50°C gerührt. Die Reaktion wurde mit MeOH (2 ml) abgeschreckt und 1 N NaOH (25 ml) wurde zugegeben. Der Aldehyd wurde mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch der Aldehyd von Beispiel 197, Schritt A, als gelbes Öl erhalten wurde (1,0 g, 76%), das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde: +APcI MS (M+1)+ 440, (M-tBu+1)+ 384, (M-Boc+1)+ 340; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 9.51 (br s, 1H), 4.55 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
  • B. 2-(Hydroxyiminomethyl)-2-pyridin-2-ylmethylpiperazin-1,4-dicarbonsäure-1-benzylester, 4-tert.-butylester
  • Eine Lösung des Aldehyds von Beispiel 197, Schritt A (439 mg, 1 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (278 mg, 4 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Chloroform (20 ml) gelöst, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 462 mg eines rohen gelben Öls erhalten wurden. Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2-Gel, 3:1 EtOAc:Hexan) ergab 342 mg (75%) des Oxims von Beispiel 197, Schritt B, als farbloses Öl: +APcI MS (M+1)+ 455, (M-tBu+1)+ 399, (M-Boc+1)+ 355; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.55 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
  • C. 3-Oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäuretert.-butylester
  • Zu einer Lösung des Oxims von Beispiel 197, Schritt B (342 mg, 0,75 mmol) in EtOH (10 ml) wurde Raney-Nickel (1 ml einer Suspension in Wasser), gefolgt von NaOH (150 mg, 3,75 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch der Harnstoff von Beispiel 197, Schritt C, als weißer Feststoff (534 mg, quantitatives Rohmaterial) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde: +APcI MS (M+1)+ 333, (M-tBu+1)+ 277, (M-Boc+1)+ 233.
  • D. {1-{1(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a(R,S)-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung des rohen Harnstoffs von Beispiel 197, Schritt C (534 mg), in EtOH (15 ml, 0°C) wurde konz. HCl (1,5 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 1 h gerührt und aufkonzentriert, um das entschützte Piperazin als viskoses, farbloses Öl zu erhalten: +APcI MS (M+1)+ 333.
  • Der Rückstand wurde in 15 ml EtOAc gelöst, und es wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) zugesetzt. Nach 15-minütigem Rühren wurden die Säure von Beispiel 2, Schritt I (350 mg, 1 mmol), PPAA (0,32 ml, 1 mmol) und Triethylamin (0,4 ml, 4 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 612 mg eines rohen gelben Öls erhalten wurden. Eine Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2-Gel, 9:1 EtOAc:EtOH) ergaben 72 mg (16% Ausbeute aus dem Oxim) der Verbindung von Beispiel 197, Schritt D, als ein 1:1-Gemisch von Diastereomeren: +APcI MS (M+1)+ 595, (M-Boc+1)+ 495; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.47 (br m, 1H), 5.18 (br m, 1H), 4.85 (br m, 1H), 1.45 (s, 0,5 × 3H), 1.44 (s, 0,5 × 3H), 1.42 (br s, 3H), 1.39 (br s, 9H).
  • E. 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a(R,S)-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)ethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 197, Schritt D (30 mg) in EtOH (5 ml) mit 0°C wurde konz. HCl (0,5 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 1 h gerührt und aufkonzentriert, wodurch 28 mg der Verbindung von Beispiel 197, Schritt E, erhalten wurden: +APcI MS (M+1)+ 495; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 8.58 (br m, 1H), 4.58 (br m, 2H), 1.61 (br s, 6H).
  • BEISPIEL 198
  • 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[8a(S)-(2,4-difluorbenzyl)-2-methyl-3-oxohexahydroimidazo[1.5-a]pyrazin-7-yl]ethyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01480001
  • A. 3-(2,4-Difluorbenzyl)-3-formylpiperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung des Esters 3-(2,4-Difluorbenzyl)piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester, 3-methylester, der analog zu der Verbindung von Beispiel 2, Schritt A, hergestellt worden war (1,11 g, 3 mmol), in CH2Cl2 (10 ml) wurde auf -40°C gekühlt, und eine 1,0 M-Lösung von DIBAL in CH2Cl2 (9 ml, 9 mmol) wurde langsam zugesetzt. Sobald die DIBAL-Zugabe vollständig war, wurde die Lösung bei -40°C für 1 h rühren gelassen. Die Reaktion wurde mit MeOH (2 ml) abgeschreckt, und es wurde 1 N NaOH (25 ml) zugesetzt. Der Aldehyd wurde mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch die Verbindung von Beispiel 198, Schritt A, als gelbes Öl (647 mg, 64%) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde: +APcI MS (M+1)+ 341, (M-tBu+1)+ 285, (M-Boc+1)+ 241; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 9.60 (br s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
  • B. 3-(2,4-Difluorbenzyl)-3-methylaminomethylpiperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung des Aldehyds von Beispiel 198, Schritt A (340 mg, 1 mmol), in trockenem DME (10 ml) wurden etwa 250 mg MgSO4 und anschließend Methylamin (1 ml einer 2,0 M-Lösung in MeOH, 2 Äquiv.) gegeben. Die Reaktion wurde durch MS bezüglich des Verbrauchs von Aldehyd und der Bildung des entsprechenden Imins (+APcI MS (M+1)+ 354) überwacht. Sobald die Imin-Bildung vollständig war, wurden NaOAc (820 mg, 10 mmol) und NaCNBH3 (248 mg, 4 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc (25 ml) aufgenommen und mit 1 N NaOH- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch das rohe Amin (206 mg) erhalten wurde. Eine Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2-Gel, 3:1:0,2 EtOAc:Hexan:EtOH) ergab 210 mg (59%) des Diamins von Beispiel 198, Schritt B: +APcI MS (M+1)+ 356, (M-tBu+1)+ 300, (M-Boc+1)+ 256; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.21 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 2.51 (br s, 3H), 1.42 (s, 9H).
  • C. 8a-(2,4-Difluorbenzyl)-2-methyl-3-oxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung des Diamins von Beispiel 198, Schritt B (178 mg, 0,5 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Triethylamin (0,13 ml, 1 mmol) und Triphosgen (148 mg, 0,5 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann mit Wasser (10 ml) abgeschreckt. Der Harnstoff wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch das Rohprodukt (187 mg) erhalten wurde. Eine Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2-Gel, 1:1, EtOAc:Hexan) lieferte 156 mg (82%) des Harnstoffs von Beispiel 198, Schritt C: +APcI MS (M+1)+ 382, (M-tBu+1)+ 326, (M-Boc+1)+ 282,3; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.24 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 2.67 (br s, 3H), 1.48 (s, 9H).
  • D. (1-{1(R)-Benzyloxymethyl-2-[8a(5)-(2,4-difluorbenzyl)-2-methyl-3-oxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 198, Schritt C (38 mg, 0,1 mmol), in EtOH (2 ml) wurden 0,5 ml konz. HCl mit 0°C gegeben. Die Lösung wurde für 1 h gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde mit 1 N NaOH auf pH 14 basisch gemacht. Das Amin wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 27 mg des Harnstoffs erhalten wurden: +APcI MS (M+1)+ 282. Zu einer Lösung des obigen Harnstoffs (27 mg, 0,1 mmol) in EtOAc (5 ml) wurden Triethylamin (0,07 ml, 0,5 mmol), PPAA (0,035 ml, 0,1 mmol) und die Säure von Beispiel 2, Schritt I (38 mg, 0,1 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben, und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch ein blassgelbes Öl erhalten wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2-Gel, 3:1, EtOAc:Hexane) ergab 12 mg (19%) der Verbindung von Beispiel 198, Schritt D (weniger polares Diastereomer): +APcI MS (M+1)+ 644, (M-Boc+1)+ 544; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.26 (m, 6H), 6.91 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
  • E. 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[8a(S)-(2,4-difluorbenzyl)-2-methyl-3-oxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 198, Schritt D (12 mg), in EtOH (2 ml, 0°C) wurde konz. HCl (0,2 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 1 h gerührt und aufkonzentriert, wodurch 10 mg von Beispiel 198, Schritt E, erhalten wurden: +APcI MS (M+1)+ 544; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 7.31 (br m, 6H), 6.83 (m, 2H), 2.59 (br s, 3H), 1.56 (br s, 6H).
  • BEISPIEL 199
  • 2-Amino-N-{1(R)-[1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-4-phenylbutyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01500001
  • A. 2(R)-Amino-5-phenylpentansäure-(2(S)-hydroxy-1(S)-methyl-2-phenylethyl)methylamid
  • Eine Lösung von Pseudoephedringlycinamid (1,5 g, 6,75 mmol), hergestellt und verwendet gemäß dem Verfahren von Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 656), und LiCl (1,71 g, 40,5 mmol) in THF (30 ml) wurde auf -78°C gekühlt, und n-BuLi wurde zugesetzt (13,16 mmol, 5,25 ml einer 2,5 M-Lösung). Nach Rühren für 20 min bei -78°C wurde die Reaktion auf 0°C erwärmt und weitere 20 Minuten gerührt. 3-Phenyl-1-brompropan (1,3 ml, 7,42 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde für 2 h bei 0°C gerührt. Es wurden wässrige 1 N HCl (50 ml) und EtOAc (50 ml) zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit 1 N HCl (50 ml) extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden kombiniert, in einem Eisbad gekühlt und langsam mit 6 N NaOH auf pH 14 basisch gemacht. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 (4 × 50 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Eine Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2-Gel, 92:4:4, CH2Cl2:MeOH:Triethylamin) lieferte 400 mg (78%) des Produkts von Beispiel 199, Schritt A: +APcI MS (M+1)+ 341; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.38 (m, 10H), 5.26 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
  • B. 2(R)-Amino-5-phenylpentansäure
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 199, Schritt A (400 mg, 1,18 mmol), in Wasser (10 ml) wurde für 20 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 20 ml) zurückextrahiert, und die kombinierten wässrigen Extrakte wurden zu einem weißen Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde mit EtOH verrieben, um restliches Pseudoephedrin zu entfernen und Beispiel 199, Schritt B (135 mg, 60%), zu erhalten: +APcI MS (M+1)+ 194.
  • C. 2(R)-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 199, Schritt B (130 mg, 0,67 mmol), in Dioxan:Wasser (4:1, 5 ml) wurden Triethylamin (0,28 ml, 2 mmol) und Beispiel 1, Schritt D (201 mg, 0,67 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde für 16 h bei 45°C gerührt, mit EtOAc (20 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt und mit HOAc auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wurde gesammelt, mit gesättigter NaHCO3- und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch quantitativ rohes Beispiel 199, Schritt C (298 mg), erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 379, (M-tBu+1)+ 323, (M-Boc+1)+ 279; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
  • D. (1-{1(R)-[1,3-Dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-4-phenylbutylcarbamoyl}-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung des Hydantoins des Beispiels 3a, Schritt A (164 mg, 0,5 mmol) in EtOAc (5 ml) wurden Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), PPAA (0,16 ml, 0,5 mmol) und 16-C (189 mg, 0,5 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 382 mg eines blassgelben Öls erhalten wurden. Die Reinigung durch Flashchromatographie (SiO2-Gel, 3:1, EtOAc:Hexane) ergab 63 mg der Verbindung von Beispiel 199, Schritt D (Diastereomer-rein): +APcI MS (M+1)+ 689, (M-tBu+1)+ 633, (M-Boc+1)+ 589; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.37 (m, 1H), 4.90 (br m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
  • E. 2-Amino-N-{1(R)-[1,3-dioxo-8a(S)pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-4-phenylbutyl}-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 199, Schritt D (73 mg), in EtOH (5 ml, 0°C) wurde konz. HCl (0,5 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 1 h gerührt und aufkonzentriert, wodurch 68 mg von Beispiel 199, Schritt E, erhalten wurden: +APcI MS (M+1)+ 589; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 8.36 (d, 1H), 4.86 (br m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
  • BEISPIEL 200
  • 2-Amino-N-[2-(7a(R)-3a(S)-benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5- yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 01520001
  • A. 1,3-Dibenzyl-4-oxopiperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-oxopiperidin-3-carbonsäure-methylester (5,14 g, 20,8 mmol) in DMF (130 ml) mit 0°C wurde Natriumhydrid (60 Gew.-% in Mineralöl, 0,874 g, 21,8 mmol) in vier Portionen über 0,5 h gegeben. Nach Rühren bei 0°C für weitere 0,5 h wurde Benzylchlorid (2,87 ml, 25,0 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 14 h rühren gelassen, während auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, die organische Schicht wurde entfernt, und die wässrige Schicht wurde viermal mit EtOAc gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 0,5% MeOH/0,2% NH4OH/CH2Cl2 als Elutionsmittel lieferte die Verbindung von Beispiel 200, Schritt A, als blassgelbes Öl (5,89 g): +APcI MS (M+1)+ 338; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.09-7.39 (arom., Reihe von m, 10H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (d, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.31 (m, 1H).
  • B. 1,3-Dibenzyl-4-methoxymethylenpiperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Das Material wurde aus der Verbindung von Beispiel 200, Schritt A (3,56 g, 11,0 mmol), wie in Beispiel 8, Schritt A, beschrieben, hergestellt, was die Verbindung von Beispiel 200, Schritt B, als blassgelbes Öl nach Reinigung über Silicagelchromatographie mit 2-8% EtOAc/CH2Cl2 als Elutionsmittel ergab (4,02 g): +APcI MS (M+1)+ 366; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) d: 7.08-7.35 (arom., Reihe von m, 10H), 5.94 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.05 (d, 1H).
  • C. 1,3-Dibenzyl-4-formylpiperidin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 200, Schritt B (3,02 g, 8,26 mmol) in THF (40 ml) und 10%iger wässriger HCl-Lösung (40 ml) wurde 14 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Lösung wurde mit 5N NaOH auf pH 9 eingestellt und zweimal mit CH2Cl2 extra hiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3-5% EtOAc/CH2Cl2 als Elutionsmittel lieferte die Verbindung von Beispiel 200, Schritt C, als ein Gemisch von Isomeren (1,89 g): +APcI MS (M+1)+ 352; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 9.82 und 9.81 (s, 1H), 7.02-7.45 (arom., Reihe von m, 10H), 3.64 und 3.60 (s, 3H).
  • D. 3a,5-Dibenzyl-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-3-on
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 200, Schritt C (0,210 g, 0,60 mmol) in Dichlorethan (5 ml) in einem wiederverschließbaren Röhrchen wurden Essigsäure (0,188 ml, 3,28 mmol), Methylamin (2,0 M in MeOH, 1,64 ml, 3,28 mmol) und NaB(OAc)3H (0,951 g, 4,48 mmol) gegeben, das Röhrchen wurde dicht verschlossen, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH2Cl2 und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde entfernt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH2Cl2 gewaschen, die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 5-20% EtOAc/CH2Cl2 als Elutionsmittel ergab das weniger polare Isomer von Beispiel 200, Schritt D (0,034 g), wie auch das polarere Isomer (0,046 g). Beispiel 200, Schritt D, weniger polares Isomer: +APcI MS (M+1)+ 335; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.03-7.37 (arom., Reihe von m, 10H), 3.54 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.70 (s, 3H). Polareres Isomer: +APcI MS (M+1)+ 335; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.15-7.33 (arom., Reihe von m, 10H), 3.59 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.74 (s, 3H).
  • E. 3a-Benzyl-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-3-on
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 200, Schritt D (0,034 g, 0,10 mmol), in Essigsäure (18 ml) wurde eine Aufschlämmung von Palladium-auf-Kohle (10 Gew.-%, 0,030 g) in H2O (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter 50 psig Wasserstoff für 24 h geschüttelt, es wurde ein weiteres Aliquot an Palladium-auf-Kohle (0,030 g) eingeführt, und die Reaktion wurde für weitere 24 h unter 50 psig Wasserstoff fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Bett von Celite® mit Hilfe von MeOH filtriert, unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und H2O bei pH 9 verteilt. Die organische Schicht wurde entfernt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH2Cl2 gewaschen, die organischen Schichten wurden kombiniert und mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3% MeOH/0,2% NH4OH/CH2Cl2 als Elutionsmittel lieferte die Verbindung von Beispiel 200, Schritt E (0,019 g): +APcI MS (M+1)+ 245; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.10-7.24 (arom., Reihe von m, 5H), 3.21 (m, 1H), 2.71 (s, 3H).
  • F. {1-[2-(7a(R)-3a(S)-Benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 200, Schritt E (0,019 g, 0,078 mmol), der Säure von Beispiel 2, Schritt I (0,045 g, 0,12 mmol) und Et3N (0,045 ml, 0,31 mmol) in EtOAc (1 ml) mit 0°C wurde PPAA (50%ige Lösung in EtOAc, 0,093 ml, 0,16 mmol) gegeben. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde zusätzliches 2-I (0,015 g, 0,039 mmol) und PPAA (0,045 ml, 0,078 mmol) zugesetzt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, die organische Schicht wurde entfernt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel lieferte das weniger polare Isomer von Beispiel 200, Schritt F (0,005 g), wie auch ein Gemisch der zwei Isomeren (0,028 g). Beispiel 200, Schritt F, weniger polares Isomer: +APcI MS (M+1)+ 607; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.03-7.32 (arom., Reihe von m, 10H), 5.27 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
  • G. 2-Amino-N-{2-(7a(R)-3a(S)-benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid-Hydrochlorid
  • Die Verbindung von Beispiel 200, Schritt F (0,005 g, 0,009 mmol), wurde entschützt, wie es in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, wodurch die Verbindung von Beispiel 200, Schritt G, als das HCl-Salz (0,004 g) bereitgestellt wurde. Beispiel 200, Schritt G: +APcI MS (M+1)+ 507; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 7.10-7.32 (arom., Reihe von m, 10H), 5.23 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.56 (m, 6H).
  • BEISPIEL 201
  • 2-Amino-N-[2-(8a(S*)-benzyl-7(S*)-methyl-6-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid
    Figure 01540001
  • A. 3-Benzyl-3-(2-methoxycarbonylvinyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer THF (1 ml)-Lösung von NaHMDS mit 0°C wurde Trimethylphosphonoacetat (0,18 ml, 1,1 mmol) tropfenweise gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde eine THF (1 ml)- Lösung von rohem 3-Benzyl-3-formylpiperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,34 mg, 0,92 mmol), hergestellt analog der Verbindung von Beispiel 198, Schritt A, gegeben, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Rühren für 16 Stunden wurde das Produkt durch Extraktion aus Wasser mit EtOAc (2×) und Methylenchlorid (2×) isoliert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde dann durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid, dann 5% MeOH in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, wodurch ein 7:3 E:Z-Gemisch von Olefinen der Verbindung von Beispiel 201, Schritt A (0,38 g, 81%), worin das Z-Isomer ein Lactam gebildet hatte, erhalten wurde: +APcI MS (M+1, Ester)+ 361, M-tBu+1, Ester)+ 305, (M-tBu+1, Lactam)+ 273, (M-BOC+1, Ester)+ 261, (M-BOC+1, Lactam)+ 229; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.30-7.05 (arom., Reihe von m, 5H), 6.91 (Lactamolefin, d, 0,3H), 6.75 (Esterolefin, d, 0,7H), 6.09 (Lactamolefin, d, 0,3H), 5.88 (Esterolefin, d, 0,7H), 3.71 (Ester-Me, s, 2,1H), 1.47 (BOC, s, 9H).
  • B. 3-Benzyl-3-(2-methoxycarbonylethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine methanolische Lösung der Verbindung von Beispiel 201, Schritt A, wurde in einem Parr-Schüttler über 10% Pd-C (35 mg) hydriert (40 psi). Nach 17 Stunden wurde die Reaktion durch ein Celite®-Kissen filtriert und dann konzentriert, wobei ein gelblicher Feststoff der Verbindung von Beispiel 201, Schritt B (153 mg, 90%), erhalten wurde, der ein 1:2-Gemisch aus Ester und Lactam war: +APcI MS (M+1, Ester)+ 363, (M+1, Lactam)+ 331; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.25-7.05 (arom., Reihe von m, 5H), 3.54 (Ester-Me, s, 1H), 1.44 (Lactam-BOC, s, 6H), 1.37 (Ester-BOC, s, 3H).
  • C. 8a-Benzyl-6-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer methanolischen Lösung (4 ml) der Verbindung von Beispiel 201, Schritt B, wurde festes K2CO3 gegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten unter Rückfluss gehalten, dann konzentriert und aus gesättigtem wässrigen NH4Cl mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch ein Lactam von Beispiel 201, Schritt C, als gelblicher Feststoff (70,6 mg, 50%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 331, (MtBu+1)+ 275, (M-BOC+1)+ 231; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.30-7.05 (arom., Reihe von m, 5H), 4.06 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.49 (BOC, s, 6H).
  • D. 8a(S*)-Benzyl-7(S*)-methyl-6-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer THF-Lösung (0,4 ml) von Lithiumdiisopropylamid (2,0 mmol) mit -78°C wurde die Verbindung von Beispiel 201, Schritt C (192 mg, 0,58 mmol), in 1,2-Dimethoxyethan (3 ml) gegeben. Nach 20 Minuten wurde Methyliodid (0,36 ml, 5,8 mmol) tropfenweise zugesetzt, und die Reaktion wurde für 1 weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde bei -78°C mit Kochsalzlösung abgeschreckt, und die Reaktion wurde dann mit EtOAc (3x) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde dann durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 7:3 bis 1:1 Hexane/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Di methyllactam (78 mg, 37%), 8a-Benzyl-7,7-dimethyl-6-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester, das (R*,S*)-Methyllactam (68 mg, 34%), gefolgt vom (S*,S*)-Methyllactam von Beispiel 201, Schritt D (58 mg, 29%), erhalten wurden. Dimethyllactam: +APcI MS (M+1)+ 359, (M-tBu+1)+ 303, (M-BOC+1)+ 259; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.30-7.10 (arom., Reihe von m, 5H), 3.18 (td, 1H), 3.0 (d, 1H), 2.0 (d, 1H), 1.49 (BOC, s, 9H), 1.13 (Me, s, 3H), 0,66 (Me, br s, 3H). (R*,S*)-Lactam: +APcI MS (M+1)+ 345, (M-tBu+1)+ 289, (M-BOC+1)+ 245; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.30-7.05 (arom., Reihe von m, 5H), 3.04 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.49 (BOC, s, 9H), 1.99 (Me, d, 3H). Das (S*,S*)-Lactam von Beispiel 201, Schritt D: +APcI MS (M+1)+ 345, (M-tBu+1)+ 289, (M-BOC+1)+ 245; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.30-7.05 (arom., Reihe von m, 5H), 2.97 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.48 (BOC, s, 9H), 0.73 (Me, br s, 3H).
  • E. (1-[2-(8a(S*)-Benzyl-7(S*)-methyl-6-oxohexahydropyrrolo[1‚2-a]pyrazin-2-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Die Verbindung von Beispiel 201, Schritt D (58 mg, 0,17 mmol), wurde entschützt, wie es in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, um das sekundäre Amin als das HCl-Salz bereitzustellen: +APcI MS (M+1)+ 245; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) d: 7.15-7.35 (arom., Reihe von m, 5H), 4.26 (dd, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.76 (dd, 1H), 0.46 (Me, d, 3H).
  • Zu einer Lösung des rohen Amins, der Säure von Beispiel 2, Schritt I (96 mg, 0,25 mmol) und Et3N (0,16 ml, 1,2 mmol) in EtOAc (1 ml) mit 0°C wurde PPAA (50%ige Lösung in EtOAc, 0,16 ml, 0,27 mmol) gegeben. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch aus gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung mit EtOAc extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 7:3 EtOAc/Hexane, danach EtOAc, dann 19:1 EtOAc/MeOH als Elutionsmittel ergab das weniger polare Isomer von Beispiel 201, Schritt E (29 mg, 28%), das polarere Isomer (41 mg, 40%), wie auch einige gemischte Fraktionen. Weniger polares Isomer von Beispiel 201, Schritt E: +APcI MS (M+1)+ 607, (M-BOC+1)+ 507; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.35-6.80 (arom., Reihe von m, 10H), 4.68 (d, 1H), 4.47 (ABq, 2H), 2.63 (d, 1H), 0.91 (Me, m, 1,5H), 0,63 (Me, d, 1,5H). Polareres Isomer: +APcI MS (M+1)+ 607, (M-BOC+1)+ 507; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.70-6.85 (arom., Reihe von m, 10H), 4.65 (d, 1H), 4.50 (1/2Abq, 1H), 4,41 (1/2Abq, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.59 (d, 1H), 0.87 (Me, m, 1,5H), 0.63 (Me, d, 1,5H).
  • F. 2-Amino-N-[2-(8a(S*)-benzyl-7(S*)-methyl-6-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid
  • Die Verbindung von Beispiel 201, Schritt E (29 mg, 0,048 mmol) wurde entschützt, wie es in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, um nach Verreiben mit Ether die Verbindung von Beispiel 201, Schritt F, als ihr HCl-Salz (23 mg, 88%) zu erhalten: +ApcI MS (M+1)+ 507; 1H-NMR = 400 MHz, CD3OD) δ: 7.40-6.90 (arom., Reihe von m, 10H), 4.59 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.57 (d, 1H).
  • BEISPIEL 202
  • 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(6-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)ethyl]-2-methylpropionamid
    Figure 01570001
  • A. 8-Hydroxy-6-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer methanolischen Lösung (5 ml) von 6,8-Dioxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester (203 mg, 0,59 mmol), hergestellt analog zu der Verbindung von Beispiel 6, Schritt D, aber roh verwendet, mit 0°C wurden kleine Portionen von Natriumborhydrid gegeben, bis DSC anzeigte, dass das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktion wurde dann mit Wasser abgeschreckt und dann mit EtOAc aus gesättigter wässriger NaHCO3 extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von 3:7, dann 2:1 EtOAc/Hexane als Elutionsmittel lieferte den Alkohol von Beispiel 202, Schritt A (95 mg, 38%): +APcI MS (M+1)+ 348, (M-tBu+1)+ 292; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.45 (arom., d, 1H), 7.70-7.07 (arom., Reihe von m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 3.28 (ABq, 2H), 2.64 (dd, 1H), 1.40 (BOC, s, 9H).
  • B. 6-Oxo-8a-pyridin-2-ylmethyl-3,4,6,8a-tetrahydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 202, Schritt A (240 mg, 0,69 mmol), und Triethylamin (0,29 ml, 2,1 mmol) mit 0°C in Methylenchlorid (10 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,11 ml, 1,4 mmol) tropfenweise gegeben. Nach 18-ständigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und durch Toluol (15 ml) ersetzt, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (0,5 ml, 3,3 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktion wurde für 4 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Material wurde mit EtOAc aus Wasser extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Chloroform, dann 1.9:1 Chloroform/MeOH als Elutionsmittel, lieferte die Verbindung von Beispiel 202, Schritt B (147 mg, 65%): +APcI MS (M+1)+ 330, (M-tBu+1)+ 274; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.43 (arom., d, 1H), 7.55-6.90 (Reihe von m, 4H), 6.00 (Olefin, d, 1H), 3.09 (d, 1H), 1.42 (BOC, s, 9H).
  • C. 6-Oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 202, Schritt B, in THF (15 ml) mit -78°C wurde Lithium-tri-sek.-butylborhydrid (1 M in THF, 1,44 ml) gegeben, die Reaktion wurde 10 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion aus gesättigter wässriger NaHCO3 mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch die Verbindung von Beispiel 202, Schritt C (320 mg, quantitativ) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 332, (M-tBu+1)+ 276; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8.40 (arom., m, 1H), 7.55 (arom., m, 1H), 7.15-7.00 (Reihe von m, 2H), 3.99 (br d, 1H), 2.85 (d, 1H), 1.43 (BOC, s, 9H).
  • D. 8a-Pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-on
  • Die Verbindung von Beispiel 202, Schritt C (11 mg, 0,033 mmol) wurde entschützt, wie es in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, wodurch das sekundäre Amin von Beispiel 202, Schritt D, als das HCl-Salz erhalten wurde (9 mg, quantitativ): +APcI MS (M+1)+ 232; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 8.87 (arom., d, 1H), 8.59 (arom., t, 1H), 8.06 (arom., t, 1H), 7.96 (arom., d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 1.59 (m, 1H).
  • E. {1-[1(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-(6-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 202, Schritt D (330 mg, 1,54 mmol), der Säure von Beispiel 2, Schritt I (785 mg, 2,1 mmol) und Et3N (1,1 ml, 7,7 mmol) in EtOAc (10 ml) mit 0°C wurde PPAA (50%ige Lösung in EtOAc, 0,88 ml, 2,10 mmol) gegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc aus gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von EtOAc, danach 19:1 EtOAc/MeOH als Elutionsmittel ergab die Verbindung von Beispiel 202, Schritt E (250 mg, 29%), als ein 1:1-Gemisch von Diastereomeren: +APcI MS (M+1)+ 594, (M-BOC+1)+ 494.
  • F. 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(6-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)ethyl]-2-methylpropionamid
  • Die Verbindung von Beispiel 202, Schritt E (12 mg, 0,020 mmol) wurde entschützt, wie es in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, wodurch nach Verreibung mit Ether Beispiel 202, Schritt F, als ihr HCl-Salz (5 mg, 50%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 494; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 8.90-7.15 (arom., Reihe von m, 9H), 5.31 (m, 0,5H), 5.15 (m, 0,5H), 2.86 (d, 0,5H), 2.77 (d, 0,5H), 1.60 (Me, m, 6H).
  • BEISPIEL 203
  • 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[8a(S)-(4-fluorbenzyl)-7,7-dimethyl-6,8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid
    Figure 01590001
  • A. 8a-(4-Fluorbenzyl)-7,7-dimethyl-6,8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer DMSO-Lösung (2 ml) der Verbindung von Beispiel 6, Schritt D, wurde NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl, 33 mg, 0,83 mmol) gegeben, und es wurde Methyliodid (0,017 ml, 0,28 mmol) zugesetzt, das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, und dann wurde eine zusätzliche Portion Methyliodid (0,017 ml, 0,28 mmol) zugegeben. Nach 3-tägigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc aus gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Anwendung von Hexanen, dann 1:1 EtOAc/Hexane als Elutionsmittel, lieferte die Verbindung von Beispiel 203, Schritt A (20 mg, 29%): +APcI MS (M-tBu+1)+ 335, (M-BOC+1)+ 291; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 6.93 (arom., m, 4H), 4.40 (dd, 1H), 1.50 (BOC, s, 9H), 1.13 (Me, s, 3H), 0.26 (Me, s, 3H).
  • B. 8a-(4-Fluorbenzyl)-7,7-dimethyltetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6,8-dion
  • Die Verbindung von Beispiel 203, Schritt A (20 mg, 0,061 mmol), wurde entschützt, wie es in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, wodurch das sekundäre Amin von Beispiel 203, Schritt B, als das HCl-Salz (17 mg, 85%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 291; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 7.04 (arom., m, 4H), 4.56 (dd, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 1.16 (Me, s, 3H), 0.16 (Me, s, 3H).
  • C. (1-{1(R)-Benzyloxymethyl-2-[8a(S)-(4-fluorbenzyl)-7,7-dimethyl-6,8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 203, Schritt B (17 mg, 0,052 mmol), der Säure von Beispiel 2, Schritt I (24 mg, 0,062 mmol) und Et3N (0,036 ml, 0,26 mmol) in EtOAc (0,5 ml) mit 0°C wurde PPAA (50%ige Lösung in EtOAc, 0,88 ml, 2,10 mmol) gegeben. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch aus gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat mit EtOAc extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexanen, dann 1:1 EtOAc/Hexane als Elutionsmittel, lieferte das weniger polare Isomer von Beispiel 203, Schritt C (4 mg, 28%), danach das polarere Isomer (6 mg, 43%). Weniger polares Isomer von Beispiel 203, Schritt C: +APcI MS (M-BOC+1)+ 553; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.40-6.80 (arom., Reihe von m, 9H), 4.85 (d, 1H), 4.47 (Abq, 2H), 2.51 (d, 1H), 1.12 (Me, s, 3H), 0.24 (Me, s, 3H). Polareres Isomer: +APcI MS (M-BOC+1)+ 553; 1H-NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7.35-6.50 (arom., Reihe von m, 9H), 4.85 (d, 1H), 4.55 (1/2Abq, 1H), 4.42 (1/2Abq, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 1.08 (Me, s, 3H), 0.15 (Me, s, 3H).
  • D. 2-Amino-N-{1(R)-benzyloxymethyl-2-[8a(S)-(4-fluorbenzyl)-7,7-dimethyl-6,8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid
  • Die Verbindung von Beispiel 203, Schritt C (4 mg, 0,006 mmol), wurde entschützt, wie es in Allgemeines Verfahren C beschrieben ist, wodurch nach Verreiben mit Ether die Verbindung von Beispiel 201, Schritt F, als ihr HCl-Salz (3 mg, 83%) erhalten wurde: +APcI MS (M+1)+ 553; 1H-NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 7.40-6.90 (arom., Reihe von m, 9H), 5.16 (t, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.85 (t, 1H), 1.56 (Ala-Me, s, 6H), 1.12 (Me, s, 3H), 0.20 (Me, s, 3H).
  • Die folgenden Abkürzungen und Bezeichnungen werden in der Tabelle unten verwendet.
  • Abkürzung:
    • Me
      = Methyl
      Et
      = Ethyl
      Ph
      = Phenyl
      Pyr
      = Pyridyl
      c-Pr
      = Cyclopropyl
      A
      = Massenspektrometrie, Methode ist -APcI
      B
      = Massenspektrometrie, Methode ist PB
      C
      = Massenspektrometrie, Methode ist +APcI
  • BEISPIELE 204-206
  • Die Verbindungen der Beispiele 204-206 wurden in einer Art, analog den Verfahren, die in Beispiel 9 beschrieben sind, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01610001
    Beispiel R2 R1 R Isomer MS
    204 Me CH2-2-Pyr OCH2Ph d1,2 510C
    205 Et CH2-2-Pyr OCH2Ph d1,2 524C
    206 Et CH2-2-Pyr OCH2Ph d3,4 524C
  • BEISPIELE 207-230
  • Die Verbindungen der Beispiele 207-230 wurden in einer Art, analog den Verfahren, die für Beispiel 200 beschrieben sind, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01610002
    Beispiel R2 R1 R'' Isomer MS
    207 Me CH2Ph OCH2Ph d1 507C
    208 Me CH2Ph OCH2Ph d2 507C
    209 Me CH2Ph OCH2Ph d4 507C
    210 Me CH2Ph OCH2Ph d3,4 507C
    211 c-Pr CH2Ph OCH2Ph d1,2 533C
    212 c-Pt CH2Ph OCH2Ph d3 533C
    213 c-Pr CH2Ph OCH2Ph d3,4 533C
    214 Et CH2Ph OCH2Ph d1,2 521C
    215 Et CH2Ph OCH2Ph d3,4 521C
    216 Me CH2-4-F-Ph OCH2Ph d3,4 525C
    217 Me CN2-4-F-Ph OCH2Ph d1,2 525C
    218 CF3CH2 CH2Ph OCH2Ph d3 575C
    219 CF3CH2 CH2-4-F-Ph OCH2Ph d3,4 593C
    220 CF3CH2 CH2Ph OCH2Ph d4 575C
    221 CF3CH2 CH2-4-F-Ph OCH2Ph d1,2 593C
    222 CF3CH2 CH2Ph OCH2Ph d1,2 575C
    223 Et CH2-4-F-Ph OCH2Ph d1,2 539C
    224 Et CH2-4-F-Ph OCH2Ph d3 539C
    225 Et CH2-4-F-Ph OCH2Ph d4 539C
    228 Bn CH2-4-F-Ph OCH2Ph d1,2,3,4 801C
    227 Me CH2-2-Pyr OCH2Ph d1,2 508C
    228 Et CH2-2-Pyr OCH2Ph d1,2 522C
    229 H CH2Ph OCH2Ph d1,2 493C
    230 H CH2Ph OCH2Ph d3,4 493C
  • BEISPIELE 231
  • Die Verbindung von Beispiel 231 wurde in einer Art, analog zu der Vorgehensweise, die für Beispiel 203 beschrieben wurde, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01620001
    Beispiel R2 R1 R'' Isomer MS
    231 Me CH2-2-F-Ph OCH2Ph d2 553C
  • BEISPIELE 232-238
  • Die Verbindungen der Beispiele 232-238 wurden in einer Art, analog der Vorgehensweise, die für die Beispiele 201 und 202 beschrieben ist, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01630001
    Beispiel R2 R3 R1 R'' Isomer MS
    232 H H CH2Ph OCH2Ph d1 493C
    233 H H CH2Ph OCH2Ph d2 493C
    234 H Me CH2Ph OCH2Ph d2 507C
    235 H Me CH2Ph OCH2Ph d3 507C
    236 H Me CH2Ph OCH2Ph d4 507C
    237 Me Me CH2Ph OCH2Ph d1 521C
    238 Me Me CH2Ph OCH2Ph d2 521C
  • BEISPIELE 239-240
  • Die Verbindungen der Beispiele 239-240 wurden in einer Weise, analog zu der Vorgehensweise, die für Beispiel 199 beschrieben ist, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01630002
    Beispiel R2 R1 R'' Isomer MS
    239 CF3CH2 CH2-2-Pyr CH=CH-2,4-di-F-Ph d1 622C
    240 CF3CH2 CH2-2-Pyr CH=CH-4-Cl-Ph d1 620C
  • BEISPIELE 241-251
  • Die Verbindungen der Beispiele 241-251 wurden in einer Art, analog der Vorgehensweise, die für die Beispiele 2, 197 und 198 beschrieben ist, synthetisiert, wobei die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    Figure 01640001
    Beispiel R2 R1 R'' Isomer MS
    241 CF3CH2 CH2-2,4-di-F-Ph OCH2Ph d1,2 612C
    242 CH2Ph CH2-2,4-di-F-Ph OCH2Ph d1 620C
    243 CH2Ph CH2-2,4-di-F-Ph OCH2Ph d2 620C
    244 CF3CH2 CH2Ph OCH2Ph d1 576C
    245 CF3CH2 CH2Ph OCH2Ph d2 576C
    246 CF3CH2 CH2-2-Pyr OCH2Ph d1 577C
    247 CH2Ph CH2Ph OCH2Ph d1 584C
    248 CH2Ph CH2Ph OCH2Ph d2 584C
    249 Me CH2-2-Pyr OCH2Ph d1,2 509C
    250 Et CH2-2-Pyr OCH2Ph d1,2 523C
    251 Bn CH2-2-Pyr OCH2Ph d1,2 585C

Claims (133)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01650001
    oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers, wobei HET eine heterocyclische Gruppierung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01650002
    d 0, 1 oder 2 ist; e 1 oder 2 ist; A ein zweiwertiger Rest ist, wobei die linke Seite des Restes, wie er unten gezeigt ist, an C'' gebunden ist und die rechte Seite des Restes, wie er unten gezeigt ist, an C' gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -N=C(R11)-NR-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- und -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-; Q ist eine kovalente Bindung oder CH2; W ist CH oder N; X ist CR9R10, C=CH2 oder C=O; Y ist CR9R10, O oder NR2; Z ist C=O, C=S oder S(O)2; G1 ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, Phenyl, Carboxyl, -CONH2, -(C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Phenyl, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Phenyl, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygrup pen, -(C1-C4) Alkylthio, Phenoxy, -COO(C1-C4) Alkyl, N, N-Di-(C1-C4)alkylamino, -(C2-C6)Alkenyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Phenyl, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C2-C6)Alkinyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einem oder mehreren Phenyl, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C3-C6)Cycloalkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einer oder mehreren (C1-C4)Alkylgruppen, einem oder mehreren Halogenen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen, -(C1-C4) Alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-C4)alkylaminocarbonyl; G2 und G3 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -(C1-C4)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit einer bis drei Halogengruppen, und -(C1-C4)Alkoxy, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Halogengruppen; R1 ist Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1 -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, (CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6) Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluorgruppen; Y1 ist O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)-; q ist 0, 1, 2, 3 oder 4; t ist 0, 1, 2 oder 3; wobei die (CH2)q-Gruppe und die (CH2)t-Gruppe in der Definition von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluorgruppen oder 1 oder 2 (C1-C4)Alkylgruppen, R1A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C6)Alkyl, Phenyl (C1-C3)alkyl, Pyridyl (C1-C3)alkyl, Thiazolyl (C1-C3)alkyl und Thienyl (C1-C3)alkyl, mit der Maßgabe, dass R1A nicht F, Cl, Br oder I ist, wenn ein Heteroatom zu C'' benachbart ist; R2 ist Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, -(C0-C3) Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1 ist; wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)X6), -N(X6)(X6) -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten Halogengruppen; R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 und -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl; wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 gegebenenfalls substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 unabhängig ausgewählten Halogengruppen oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten -OX3-Gruppen; X1 ist O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder R4 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl oder R4 ist zusammen genommen mit R3 und dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und sie bilden (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ist ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; X4 ist Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl oder X4 ist zusammen genommen mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, und sie bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Ring; R6 ist eine Bindung oder ist
    Figure 01700001
    worin a und b jeweils unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind; X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CF3, A1 und gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)Alkyl; das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a ist gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2); oder der Kohlenstoff, der X5 oder X5a trägt, bildet eine oder zwei Alkylenbrücken mit dem Stickstoffatom, das R7 und R8 trägt, wobei jede Alkylenbrücke 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet wird, dann nur eines von X5 oder X5a an dem Kohlenstoffatom ist und nur eines von R7 und R8 an dem Stickstoffatom ist, und außerdem mit der Maßgabe, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet werden, dann X5 und X5a nicht an dem Kohlenstoffatom sein können und R7 und R8 nicht an dem Stickstoffatom sein können; oder X5 ist mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen genommen und sie bilden einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 ist zusammen genommen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, und sie bilden ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 ist eine Bindung, O oder N-X2 mit der Maßgabe, dass, wenn a und b beide O sind, dann Z1 nicht N-X2 oder O ist; R7 und R8 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl; wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit A1, -C(O)O-(C1-C6) Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 -O-C(O)(C1-C10)Alkylgruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder R7 und R8 können unter Bildung von -(CH2)r-L-(CH2)r- zusammen genommen werden; worin L C(X2)(X2), -S(O)m oder N(X2) ist, R9 und R10 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy und (C1-C5)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1 bis 5 Halogengruppen; R11 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkyl und Phenyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkyl, Halogen und (C1-C5) Alkoxy; R12 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkylsulfonyl, (C1-C5)Alkanoyl und (C1-C5)Alkyl, wobei der Alkylteil gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1 bis 5 Halogengruppen; A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl, einem partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ausgewählt sind, und einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, gegebenenfalls mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, gegebe nenfalls mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; A1 ist bei jedem Vorkommen unabhängig gegebenenfalls an einem oder gegebenenfalls beiden Ringen substituiert, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit bis zu 3 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6) -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-Phenyl, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert ist, es nur mit einem Methylendioxy substituiert sein kann; wobei X11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl ist; das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)-Alkyl, das für X11 definiert ist, ist gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 (C1-C10)-Alkanoyloxygruppen oder 1 bis 3 (Cl-C6)Alkoxygruppen; X12 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, die X12-Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 werden unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r- zusammen genommen; L1 ist C(X2)(X2), O, -S(O)m oder N(X2); r ist für jedes Vorkommen unabhängig 1, 2 oder 3; X2 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl und das gegebenenfalls substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 bis 5 Halogengruppen oder 1 bis 3 OX3-Gruppen; X3 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl; X6 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl und gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Carboxylat-(C1-C4)alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn es zwei X6-Gruppen an einem Atom gibt und beide X6 sind unabhängig (C1-C6)Alkyl, können die zwei (C1-C6)-Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X6-Gruppen gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NX7 als Ringglied hat; X7 ist Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy; m ist für jedes Vorkommen unabhängig 0, 1 oder 2; mit der Maßgabe, dass X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie in Form von -C(O)X6, -C(O)X12, -S(O)2X6 oder -S(O)2X12 an C(O) oder S(O)2 gebunden sind, und wenn R6 eine Bindung ist, dann ist L N(X2) und jedes r in der Definition von -(CH2)r-L-(CH2)r- ist unabhängig 2 oder 3.
  2. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder Isomers nach Anspruch 1, wobei R4 Wasserstoff oder Methyl ist; X4 ist Wasserstoff; R6 ist
    Figure 01750001
    worin Z1 eine Bindung ist und a 0 oder 1 ist; X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CF3, Phenyl und gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)Alkyl; wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a gegebenenfalls substituiert ist mit OX2 oder A1; wobei A1 in der Definition von X5 und X5a Imidazolyl, Phenyl, Indolyl, p-Hydroxyphenyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -N(X2)(X2) oder -C(O)N(X2)(X2) ist; R7 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl; oder X5 und R7 sind zusammen genommen und bilden eine (C1-C5)Alkylenbrücke; und R3 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls mit ein oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist.
  3. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 2, wobei b 0 ist; X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl und Hydroxy (C1-C3)alkyl; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Thiazolyl-CH2-O-CH2-, 1-Indolyl-CH2-, 2-Indolyl-CH2-, 3-Indolyl-CH2-, 1-Naphthyl-CH2-, 2-Naphthyl-CH2-, 1-Benzimidazolyl-CH2-, 2-Benzimidazolyl-CH2-, Phenyl-(C1-C4)alkyl-, 2-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, 3-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, 4-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, Phenyl-CH2-S-CH2-, Thienyl-(C1-C4)alkyl-, Phenyl-(C0-C3)alkyl-O-CH2-, Phenyl-CH2-O-phenyl-CH2-, Phenyl-O-CH2-CH2- und 3-Benzothienyl-CH2-; wobei der Arylteil (die Arylteile) der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert ist (sind), wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  4. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 3, wobei R4 Wasserstoff ist; a ist 0; X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X5 Wasserstoff ist, dann X5a nicht Wasserstoff ist; R7 und R8 sind jeweils Wasserstoff; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, 1-Naphthyl-CH2-, 2-Naphthyl-CH2-, Phenyl-(C1-C4)alkyl-, 2-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, 3-Pyridyl-(C1-C4)alkyl-, 4-Pyridyl(C1-C4)alkyl-, Phenyl-CH2-S-CH2-, Thienyl-(C2-C4)alkyl-, Phenyl-(C0-C3)alkyl-O-CH2-, 3-Benzothienyl-CH2-, Thienyl-CH2-O-CH2-, Thiazolyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2- und Phenyl-O-CH2-CH2-; wobei der Arylteil (die Arylteile) der für R3 definierten Gruppen jeweils gegebenenfalls substituiert ist (sind) mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, OH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  5. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder Isomers nach Anspruch 4, wobei R1 -(CH2)rA1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)Alkyl ist; A1 in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluoratomen; q ist 1 oder 2; t ist 1 oder 2; R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-CH2-S-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Thienyl-CH2-O-CH2-, Thiazolyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3- oder 3-Indolyl-CH2-; wobei das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R3 trägt, die (R)-Konfiguration hat; wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und X5 und X5a sind jeweils Methyl.
  6. Verbindung oder stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 5, wobei HET
    Figure 01780001
    ist.
  7. Verbindung oder stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes der enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 6, wobei Z S(O)2 ist; Q ist eine kovalente Bindung; X ist CH2; und Y ist CH2 oder NR2; R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8) cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen.
  8. Verbindung oder stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder Isomers nach Anspruch 7, wobei Y CH2 ist.
  9. Verbindung oder stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder Isomers nach Anspruch 8, wobei R1 -CH2-A1 ist, worin A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  10. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung das 3a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 3a(R),1(R)-Diastereomer oder das 3a(S),1(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-1,1-dioxohexahydro-1-thia-5,7a-diazainden-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  11. Verbindung oder stereoisomeres Gemisch davon, diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 6, wobei Z C=O ist; Q ist eine kovalente Bindung; X ist CH2 und Y ist NR2; R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl(C3-C8)cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen.
  12. Verbindung oder diastereomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 11, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; R2 ist Wasserstoff der (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  13. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei die Verbindung das 8a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 8a(R),1(R)-Diastereomer oder das 8a(S),1(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[2-(8a-benzyl-2-methyl-3-oxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  14. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 6, wobei Z C=O ist; Q eine kovalente Bindung ist; X CH2 ist; und Y O ist.
  15. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 14, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  16. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung das 8a (R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 8a(R),1(R)-Diastereomer oder das 8a(S),1(R)-Diastereomer der Verbindung ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Amino-N-[2-(8a-benzyl-3-oxotetrahydrooxazolo[3,4-a]-pyrazin-7-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methyl-propionamid; 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a-thiazol-4-ylmethyltetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-7-yl)ethyl]-2-methylpropionamid und 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a-pyridin-3-ylmethyltetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrazin-7-yl)ethyl]-2-methylpropionamid.
  17. Verbindung nach Anspruch 6, wobei Z C=O oder S(O)2 ist; Q ist eine kovalente Bindung; X ist C=O; und Y ist NR2; R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl(C3-C8)cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert sind.
  18. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 17, wobei Z C=O ist; R1 ist CH2-A1, wobei A1 in der Definition von R1 Phenyl oder Pyridyl ist, wobei das Phenyl oder Pyridyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, 3-Indolyl-CH2- oder Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  19. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 18, wobei R2 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist.
  20. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 19, wobei R3 Phenyl-CH2-O-CH2- oder Phenyl-(CH2)3- ist, wobei das Phenyl in der Definition von R3 gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  21. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 20, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pydridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen oder 1 bis 3 Chlorgruppen, ist; R2 ist Methyl oder Ethyl; wobei die Ethylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist; und R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Fluorgruppen, 1 bis 3 Chlorgruppen oder 1 bis 2 CF3-Gruppen.
  22. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Verbindung das 1(R),8a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 1(R),8a(R)-Diastereomer oder das 1(R),8a(S)-Diastereomer von 2-Amino-N-{1-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-pyridin-3-yl-methyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  23. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 21, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Chlorgruppen oder 1 bis 2 Fluorgruppen, ist; R2 ist Methyl oder -CH2CF3; und R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, 1 bis 3 Chlorgruppen oder 1 bis 2 CF3-Gruppen.
  24. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 23, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Amino-N-[2-(8a-(R,S)-benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazol[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid; 2-Amino-N-(1-(R)-benzyloxymethyl-2-[8a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl)-2-methylpropionamid und 2-Amino-N-{2-[8a-(R,S)-benzyl-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid.
  25. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[2-(8a-(R)-benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  26. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[2-(8a-(S)-benzyl-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  27. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung 2-Amino-N-(1-(R)-benzyloxymethyl-2-[8a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl)-2-methylpropionamid ist.
  28. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[8a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  29. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{2-[8a-(R)-benzyl-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  30. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{2-[8a-(S)-benzyl-1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyridin-7-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  31. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 21, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 2-Pyridyl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 2 Chlorgruppen substituiert ist; R2 ist Methyl oder -CH2CF3; und R3 ist Phenyl-CH2-O-CH2-, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, 1 bis 3 Chlorgruppen oder 1 bis 2 CF3-Gruppen.
  32. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 31, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid, 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyridin-7-yl]-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid, 2-Amino-N-{1-(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid, 2-Amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]- 2-oxo-1-(R)-(2-trifluormethylbenzyloxymethyl)ethyl]-2-methylpropionamid oder 2-Amino-N-{1-(R)-(4-chlorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  33. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-dioxo-8a-(R)-pyrdin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  34. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  35. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  36. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo-[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  37. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  38. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  39. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluormethylbenzyloxymethyl)ethyl]-2-methylpropionamid ist.
  40. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[2-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxo-1-(R)-(2-trifluormethylbenzyloxymethyl)ethyl]-2-methylpropionamid ist.
  41. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2- Amino-N-{1-(R)-(4-chlorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  42. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 32, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-(4-chlorbenzyloxymethyl)-2-[1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  43. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 6, wobei Z C=O ist; Q ist eine kovalente Bindung; X ist C=O; und Y ist CH2.
  44. Verbindung oder stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches, des Isomers nach Anspruch 43, wobei R1 ist -CH2-A1, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  45. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 44, wobei die Verbindung das 1(R),8a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 1(R),8a(R)-Diastereomer oder das 1(R),8a(S)-Diastereomer von 2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-[8a-(4-fluorbenzyl)-6,8-dioxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-8-oxoethyl}-2-methylpropionamid ist.
  46. Verbindung oder ein diastereomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches, des Isomers nach Anspruch 5, wobei HET
    Figure 01900001
    ist.
  47. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 46, wobei W N ist; d 1 ist; e 0 oder 1 ist; R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert sind; G1 ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -(C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Halogengruppen oder -(C1-C2)Alkoxy, das gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Halogengruppen; G2 ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -(C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Halogengruppen oder -(C1-C2)Alkoxy, gegebenenfalls unabhängig substituiert ein bis Halogengruppen; und G3 ist Wasserstoff.
  48. Verbindung oder stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbar Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 47, wobei R2 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, ist; R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2 und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3; und G1, G2 und G3 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Cl oder F.
  49. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 48, wobei die Verbindung 2-Amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(9-oxo-1,2,4a,9-tetrahydro-4H-3,9a-diazafluoren-2-yl)ethyl]-2-methylpropionamid ist.
  50. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 4, wobei HET
    Figure 01920001
    ist.
  51. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 50, wobei X5 und X5a jeweils Methyl sind; d 1 ist; e 1 ist; R1 ist -(CH2)r-A1, -(CH2)q-(C3-C7) Cycloalkyl oder (C1-C10)-Alkyl; A1 ist in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 sind gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluorgruppen; t ist 1 oder 2; q ist 1 oder 2; und R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2) Alkyl-(C3-C8)-cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert sind.
  52. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 51, wobei R1 (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, ist; R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2 und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  53. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 52, wobei die Verbindung 2-Amino-N-[2-(2,3-dimethyl-4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  54. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 5, wobei HET
    Figure 01940001
    ist.
  55. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 54, wobei A -NR2-C(O)-O- ist; d 1 ist; e 1 ist; R1 ist -(CH2)r-A1, -(CH2)q-(C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C10)-Alkyl; A1 ist in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 sind gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluorgruppen; t ist 1 oder 0; q ist 1 oder 2; R1A ist Wasserstoff oder Methyl; und R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl oder (C1-C2)Alkyl-A1, worin A1 in der Definition von R2 Pyridyl ist; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind.
  56. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 55, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, die gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3; und R1A ist Wasserstoff.
  57. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 56, wobei die Verbindung das 3a(R,S)-7a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 3a(R),7a(R)-Diastereomer, das 3a(S),7a(S)Diastereomer, das 3a(R),7a(S)-Diastereomer oder das 3a(S),7a(R)-Diastereomer der Verbindung ist, die aus der Gruppe, bestehend aus 3a-7a-2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-oxohexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid, 3a-7a-2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(3-methyl-2-oxo-3a-pyridin-3-ylmethylhexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid, 3a-7a-2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-methyl-2-oxohexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid und 3a-7a-2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(2-oxo-3a-pyridin-2-ylmethylehexahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-ethyl]-2-methylpropionamid, ausgewählt ist.
  58. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 54, wobei A -c(O)-NR2-CH2-, -c(O)-O-CH2-, -c(O)-NR2-C(O)-, -CH2-NR12-CH2- oder -C(O)-NR2-CH2-CH2- ist; d ist 1; e ist 1; R1 ist -(CH2)r-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)-Alkyl; A1 ist in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, die gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 sind gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluorgruppen; t ist 1 oder 2; q ist 1 oder 2; R1A ist Wasserstoff oder Methyl; und R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl, -(C0-C2)Alky-(C3-C8)cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind.
  59. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 58, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl ist, die gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3; und R1A Wasserstoff ist.
  60. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 59, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid, dem 3a(R,S),1(R)-diastereomeren Gemisch, dem 3a(R),1(R)-Diastereomeren oder dem 3a(S),1(R)-Diastereomeren von 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid, dem 3a(R,S),1(R)-diastereomeren Gemisch, dem 3a(R),1(R)-Diastereomeren oder dem 3a(S),1(R)-Diastereomeren von 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-3-oxohexahydrofuro[3,4-c]pyridiny-5-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid, dem 3a(R,S),1(R)-diastereomeren Gemisch, dem 3a(R),1(R)-Diastereomeren oder dem 3a(S),1(R)-Diastereomeren von N-[2-(2-Acetyl-3a-benzyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-(1H-indol-2-ylmethyl)-2-oxoethyl]-2-amino-2-methylpropionamid und dem 8a(R,S),1(R)-diastereomeren Gemisch, dem 8a(R),1(R)-Diastereomeren oder dem 8a(S),1(R)-Diastereomeren von 2-Amino-N-[2-(8a-benzyl-7-methyl-8-oxooctahydro[2,7]naphthyridn-2-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.
  61. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 54, wobei R1 -(CH2)r-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)Alkyl ist; A1 in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)- Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluorgruppen; t ist 1 oder 2; q ist 1 oder 2; R1A ist Wasserstoff oder Methyl; R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C0-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Fluorgruppen; d ist 1; e ist 1; und R9 und R10 sind jeweils Wasserstoff.
  62. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 61, wobei R1 ist -CH2-A1, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausge wählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3; und R1A Wasserstoff ist.
  63. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 4, wobei HET
    Figure 02000001
    ist; Z ist C=O oder S(O)2; Q ist eine kovalente Bindung; X ist C=O; Y ist NR2; R2 ist Wasserstoff, (C1-C5)Alkyl oder -(C6-C2)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit 1, 2, oder 3 Fluorgruppen; R1 ist Wasserstoff; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl-CH2-O-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, 3-Indolyl-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  64. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 63, wobei Z C=O ist; R2 ist Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen.
  65. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 64, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H und CF3.
  66. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 65, wobei die Verbindung 8a-(R,S)-2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylprσpionamid ist.
  67. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 66, wobei die Verbindung 8a-(R)-2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  68. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 66, wobei die Verbindung 8a-(S)-2-Amino-N-[1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  69. Verwendung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Level von endogenem Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem anderen Tier.
  70. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1.
  71. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Erhöhung der endogenen Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem anderen Tier einsetzbar ist, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder Isomers nach Anspruch 1 und ein Wachstumshormon-Sekretagogum, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GRF), IGF-1, IGF-2 und B-HT920.
  72. Verwendung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit.
  73. Verbindung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen oder Zuständen, die durch Wachstumshormon behandelt oder verhindert werden können.
  74. Verwendung nach Anspruch 73, wobei die Erkrankung oder der Zustand kongestives Herzversagen, Gebrechlichkeit in Verbindung mit Alterung oder Fettleibigkeit ist.
  75. Verwendung nach Anspruch 74, wobei die Erkrankung oder der Zustand kongestives Herzversagen ist.
  76. Verwendung nach Anspruch 74, wobei die Erkrankung oder der Zustand Gebrechlichkeit in Verbindung mit Alterung ist.
  77. Verwendung eines Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten der enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Beschleunigung der Knochenbruchreparatur, zur Abschwächung der katabolischen Proteinreaktion nach einer großen Operation, Verringerung von Kachexie und Proteinverlust durch chronische Krankheit, Beschleunigung der Wundheilung oder Beschleunigung der Rekonvaleszenz von Verbrennungs-Patienten oder von Patienten, die sich einer großen Operation unterzogen haben.
  78. Verwendung nach Anspruch 77, wobei das Medikament zur Beschleunigung der Rekonvaleszenz von Patienten, die sich einer großen Operation unterzogen haben, bestimmt ist.
  79. Verwendung nach Anspruch 77, wobei das Medikament zur Beschleunigung der Knochenbruchreparatur bestimmt ist.
  80. Verwendung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Muskelstärke, der Mobilität, der Aufrechterhaltung der Hautdicke, der metabolischen Homöostase oder Nierenhomöostase.
  81. Pharmazeutische Produkte, die eine Bisphosphonatverbindung, ausgewählt aus Alendronat, Tiludronat, Dimethyl-APD, Risedronat, Etidronat, YM-175, Clodronat, Pamidronat und BM-210995 (Ibandronat), und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 enthalten, als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit.
  82. Produkte nach Anspruch 81, wobei die Bisphosphonatverbindung Alendronat ist.
  83. Produkte nach Anspruch 81, wobei die Bisphosphonatverbindung Ibandronat ist.
  84. Pharmazeutische Produkte, die Östrogen oder Premarin® und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 und gegebenenfalls Progesteron enthalten, als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit.
  85. Pharmazeutische Produkte, die Calcitonin und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 enthalten, als kombiniertes Präparat bzw. Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit.
  86. Verwendung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der IGF-1-Level bei einem Menschen oder bei einem anderen Tier.
  87. Pharmazeutische Produkte, die einen Östrogenagonisten oder -antagonisten und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 enthalten, als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung in der Behandlung von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit.
  88. Produkte nach Anspruch 87, wobei der Östrogenagonist oder -antagonist Tamoxifen, Droloxifen, Raloxifen oder Idoxifen ist.
  89. Produkte nach Anspruch 87, wobei der Östrogenagonist oder -antagonist cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; (-)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; cis-1-[6'-Pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; oder 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ist.
  90. Verfahren zur Verstärkung des Wachstums und zur Verbesserung der Schlachtkörperqualität eines anderen Tieres als der Mensch, umfassend Verabreichung an das genannte Tier einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1.
  91. Verfahren zur Erhöhung der Fütterungseffizienz bei einem anderen Tier als der Mensch, umfassend Verabreichung an das Tier einer wirksamen Menge der Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer an gereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1.
  92. Verfahren zur Erhöhung der Milchproduktion bei einem weiblichen Säuger, umfassend Verabreichen an den weiblichen Säuger einer wirksamen Menge einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1.
  93. Verfahren zur Erhöhung der Ferkelzahl, zur Erhöhung der Trächtigkeitsrate bei Mutterschweinen, zur Erhöhung der Lebensfähigkeit von Ferkeln, zur Erhöhung des Gewichts von Ferkeln oder zur Zunahme der Muskelfasergröße bei Ferkeln, umfassend die Verabreichung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 an ein Mutterschwein oder ein Ferkel.
  94. Verwendung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Muskelmasse.
  95. Verwendung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantio mer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikaments zur Wachstumsförderung bei Kindern mit Wachstumshormonmangel.
  96. Verwendung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von kongestivem Herzversagen, Fettleibigkeit oder Gebrechlichkeit in Verbindung mit Altern bei einem Menschen oder einem anderen Tier.
  97. Verwendung nach Anspruch 96, wobei der funktionelle Somatostatinantagonist ein alpha-2-adrenerger Agonist ist und das andere Tier ein Hund, eine Katze oder ein Pferd ist.
  98. Verwendung nach Anspruch 97, wobei der alpha-2-adrenerge Agonist Clonidin, Xylazin oder Medetomidin ist.
  99. Verwendung einer Verbindung oder eines stereoisomeren Gemisches davon, eines diastereomer angereicherten, diastereomer reinen, enantiomer angereicherten oder enantiomer reinen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulinresistenz bei einem Säuger.
  100. Pharmazeutische Produkte, die eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeu tisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 und ein Wachstumshormon-Sekretagogum, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GRF), IGF-1, IGF-2 und B-HT920, enthalten, als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Erhöhung der endogenen Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon bei einem Menschen oder bei einem anderen Tier.
  101. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung oder Prävention oder Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit einsetzbar ist, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, eine Bisphosphonatverbindung, ausgewählt aus Alendronat, Tiludronat, Dimethyl-APD, Risedronat, Etidronat, YM-175, Clodronat, Pamidronat und BM-210995 (Ibandronat), und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1.
  102. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit einsetzbar ist, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Östrogen oder Premarin®, eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 und gegebenenfalls Progesteron.
  103. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Osteoporose und/oder Gebrechlichkeit einsetzbar ist, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Calci tonin und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1.
  104. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung oder Prävention von kongestivem Herzversagen, Fettleibigkeit oder Gebrechlichkeit, verbunden mit Alterung, einsetzbar ist, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, einen alpha-2-adrenergen Agonisten und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1.
  105. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 104, wobei der alpha-2-adrenerge Agonist Clonidin, Xylazin oder Medetomidin ist.
  106. Pharmazeutische Produkte, die einen funktionellen Somatostatinantagonisten und eine Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 1 enthalten, als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Erhöhung der Level von endogenem Wachstumshormon.
  107. Verwendung nach Anspruch 99, wobei der Zustand, der mit Insulinresistenz verbunden ist, Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes, Hyperglycämie, verschlechterte Glucosetoleranz oder Insulinresistenzsyndrom ist.
  108. Verwendung nach Anspruch 99, wobei der Zustand, der mit Insulinresistenz verbunden ist, mit Fettleibigkeit oder hohem Alter verbunden ist.
  109. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 6, wobei Z C=O ist; Q ist eine kovalente Bindung; Y ist CR9R10 worin R9 in der Definition von Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, besteht; und R10 ist in der Definition von Y aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Fluor und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, besteht, mit der Maßgabe, dass R10 nicht Fluor sein kann, wenn R9 Hydroxy ist; und X ist CHR9 wobei R9 in der Definition von X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy und (C1-C2)Alkyl, das gegebenenfalls mit ein bis drei Fluorgruppen substituiert ist.
  110. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 109, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3.
  111. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 110, wobei X CH2 ist; Y CR9R10 wobei R9 und R10 in der Definition von Y unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor und (C1-C2)Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert ist.
  112. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 111, wobei die Verbindung das 8a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 8a(R),1(R)-Diastereomer oder das 8a(S),1(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[2-(8a-benzyl-6-oxohexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-1-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid oder 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(6-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)ethyl]-2-methylpropionamid ist.
  113. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung das 8a(R,S),1(R)-diastereomere Gemisch, das 8a(R),1(R)-Diastereomer oder das 8a(S),1(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[3-oxo-8a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]ethyl]-2-methylpropionamid; 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-[8a-(2,4-difluorbenzyl)-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl]-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid; 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-(3-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-ethyl]-2-methylpropionamid; oder 2-Amino-N-[1-benzyloxymethyl-2-(2-ethyl-3-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  114. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 20, wobei R1 -CH2-A1 ist, wobei A1 Phenyl, 2-Pyridyl oder 3-Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 F, 1 bis 3 Cl, ist; R2 ist Methyl oder Ethyl, wobei die Ethylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 F substituiert ist; und R3 ist Phenyl-(CH2)3-, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 F, 1 bis 3 Cl oder 1 bis 2 CF3 substituiert ist.
  115. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 114, wobei R1 -(CH2)-A1 ist, wobei A1 2-Pyridyl, gegebenenfalls mit 1 bis 2 Cl substituiert, ist; und R2 ist Methyl oder -CH2CF3.
  116. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 115, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-(1,3-dioxo-8a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-(4-phenylbutyl)}-2-methylpropionamid ist.
  117. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 116, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-(4-phenylbutyl)}-2-methylpropionamid ist.
  118. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 116, wobei die Verbindung 2-Amino-N-{1-(R)-[1,3-dioxo-8a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonyl]-(4-phenylbutyl)}-2-methylpropionamid ist.
  119. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 58, wobei A -C(O)-NR2-CH2- ist; R1 ist -CH2-A1, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; R2 ist Wasserstoff oder -(C1-C3)Alkyl oder -(C6-C2)Alkyl-(C3-C5)cycloalkyl, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluorgruppen substituiert sind; R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3-, Phenyl-CH2-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-, wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R1A ist Wasserstoff.
  120. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 119, wobei die Verbindung das 3a(R,S),7a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 3a(R),7a(R)-Diastereomer, das 3a(S),7a(S)-Diastereomer, das 3a(R),7a(S)-Diastereomer oder das 3a(S),7a(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-cyclopropyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid; 2-Amino-N-[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxooctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid; oder 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-[2-methyl-3-oxo-3a-pyridin-2-ylmethyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  121. Verbindung der Formel
    Figure 02150001
    oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers, wobei HET eine heterocyclische Gruppierung ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 02160001
    d ist 0, 1 oder 2; e ist 1 oder 2; A ist ein zweiwertiger Rest, wobei die linke Seite des Rests, wie er unten gezeigt ist, mit C'' verknüpft ist, und die rechte Seite des Rests, wie er unten gezeigt ist, mit C' verknüpft ist, wobei der Rest aus der Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10), -C(R9R10)-C(R9R10)S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- und -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-; Q ist eine kovalente Bindung oder CH2; W ist CH oder N; X ist R9R10, C=CH2 oder C=O; Y ist CR9R10, O oder NR2; Z ist C=O, C=S oder S(O)2; R1 ist Wasserstoff, R1 ist Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1 -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, (CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6) Alkyl, -CO2(C1-C4) Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluorgruppen; Y1 ist O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -OC(O)-; q ist 0, 1, 2, 3 oder 4; t ist 0, 1, 2 oder 3; die genannte (CH2)q-Gruppe und die (CH2)t-Gruppe in der Definition von R1 sind gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluorgruppen oder 1 oder 2 (C1-C4) Alkylgruppen, R1A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C6)Alkyl, Phenyl (C1-C3)alkyl, Pyridyl (C1-C3)alkyl, Thiazolyl (C1-C3)alkyl und Thienyl (C1-C3)alkyl, mit der Maßgabe, dass R1A nicht F, Cl, Br oder I ist, wenn ein Heteroatom benachbart zu C'' ist; R2 ist Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)Cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1; wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit Hydroxy, -C(O)OX6, -C(O)N(X6) X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten Halogengruppen; R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, (C1-C10)Alkyl, -(C1-C6)Alkyl-A1, -(C1-C6)Alkyl-(C3-C7)cycloalkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl, -(C1-C5)Alkyl-X1-(C0-C5)alkyl-A1 und -(C1-C5)Alkyl-X1-(C1-C5)alkyl-(C3-C7)cycloalkyl; wobei die Alkylgruppen in der Definition von R3 gegebenenfalls substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 oder 5 unabhängig ausgewählten Halogengruppen oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten -OX3-Gruppen; X1 ist O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- oder R4 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C7)Cycloalkyl oder R4 ist zusammen genommen mit R3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, und sie bilden (C5-C7)Cycloalkyl, (C5-C7)Cycloalkenyl, einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ist ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; X4 ist Wasserstoff oder (C1-C6) Alkyl oder X4 ist mit R4 und dem Stickstoffatom, an das X4 gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom, an das R4 gebunden ist, zusammen genommen und sie bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Ring; R6 ist eine Bindung oder ist
    Figure 02200001
    worin a und b jeweils unabhängig 0, 1, 2 oder 3 sind; X5 und X5a sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, CF3, A1 und gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)Alkyl; das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von X5 und X5a ist gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX2, (C3-C7)Cycloalkyl, -N(X2)(X2) und -C(O)N(X2)(X2); oder der Kohlenstoff, der X5 oder X5a trägt, bildet eine oder zwei Alkylenbrücken mit dem Stickstoffatom, das R7 und R8 trägt, wobei jede Alkylenbrücke 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, vorausgesetzt, dass, wenn eine Alkylenbrücke gebildet wird, dann nur eines von X5 oder X5a an dem Kohlenstoffatom ist und nur eines von R7 und R8 an dem Stickstoffatom ist, und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn zwei Alkylenbrücken gebildet werden, X5 und X5a nicht an dem Kohlenstoffatom sein können und R7 und R8 nicht an dem Stickstoffatom sein können; oder X5 wird zusammen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen und sie bilden einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 3- bis 7-gliedrigen Ring oder einen partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder X5 wird zusammen mit X5a und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, genommen und sie bilden ein bicyclisches Ringsystem, das aus einem partiell gesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6- gliedrigen Ring besteht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; Z1 ist eine Bindung, O oder -N-X2, mit der Maßgabe, dass, wenn a und b beide 0 sind, dann Z1 nicht -N-X2 oder O ist; R7 und R8 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl; wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl in der Definition von R7 und R8 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit A1, -C(O)O-(C1-C6)Alkyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 -O-C(O)(C1-C10)Alkylgruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; oder R7 und R8 können unter Bildung von -(CH2)r-L-(CH2)r- zusammen genommen werden; wobei L C(X2)(X2), -S(O)m oder N(X2) ist, R9, R9a, R10 und R10a sind jeweils unabhängig Wasserstoff, Fluor, Hydroxyl, (C1-C4)Alkoxy oder (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Halogengruppen, mit der Maßgabe, dass wenigstens eines von R9, R9a R10 oder R10a vorliegt und (C1-C4)Alkoxy ist; R11 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkyl und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkyl, Halogen und (C1-C5)Alkoxy; R12 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C5)Alkylsulfonyl, (C1-C5)Alkanoyl und (C1-C5)Alkyl, wobei der Alkylteil gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit 1 bis 5 Halogengruppen; A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl, einem partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls mit 1 bis 4 Heteroatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, hat, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls mit 1 bis 4 Heteroatomen, hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; A1 ist bei jedem Vorkommen unabhängig gegebenenfalls an einem oder gegebenenfalls beiden Ringen substituiert, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-Phenyl, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12 -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 gegebenen falls mit Methylendioxy substituiert ist, es dann nur mit einem Methylendioxy substituiert sein kann; wobei X11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl ist; wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl, das für X11 definiert ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 (C1-C10)-Alkanoyloxygruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; X12 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, die X12-Gruppe gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 sind unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r- zusammen genommen; L1 ist C(X2)(X2), O, -S(O)m oder N (X2); r ist für jedes Vorkommen unabhängig 1, 2 oder 3; X2 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl und das gegebenenfalls substituierte (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X2 gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -C(O)OX3, 1 bis 5 Halogengruppen oder 1 bis 3 OX3-Gruppen; X3 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6) Alkyl; X6 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2- C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl ist, wobei gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl und gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Carboxylat(C1-C4)alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn es zwei X6-Gruppen an einem Atom gibt und beide X6 unabhängig (C1-C6)Alkyl sind, können die zwei (C1-C6)Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X6-Gruppen gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NX7 als Ringglied hat; X7 ist Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert ist; m ist für jedes Vorkommen unabhängig 0, 1 oder 2; mit der Maßgabe, dass: X6 und X12 nicht Wasserstoff sein können, wenn sie in der Form von -C(O)X6, -C(O)X12, -S(O)2X6 oder -S(O)2X12 an C(O) oder S(O)2 gebunden sind; und wenn R6 eine Bindung ist, dann ist L N(X2) und jedes r in der Definition von -(CH2)r-L-(CH2)r- ist unabhängig 2 oder 3.
  122. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 121, wobei HET
    Figure 02250001
    ist; R1 ist -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl oder (C1-C10)-Alkyl; wobei A1 in der Definition von R1 Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl ist, die gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; die Cycloalkyl- und Alkylgruppen in der Definition von R1 sind gegebenenfalls substituiert mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder 1 bis 3 Fluoratomen; q ist 1 oder 2; t ist 1 oder 2; R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl-CH2-O-CH2-, Phenyl-CH2-S-CH2-, Pyridyl-CH2-O-CH2-, Thienyl-CH2-O-CH2-, 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2)3- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-; wobei das Kohlenstoffatom, das den Substituenten R3 trägt, die (R)-Konfiguration hat; wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R4 ist Wasserstoff; R6 ist,
    Figure 02250002
    wobei Z1 eine Bindung ist, X5 und X5a jeweils Methyl sind; a und b jeweils 0 sind; R7 und R8 sind jeweils Wasserstoff; X4 ist Wasserstoff.
  123. Verbindung oder ein stereoisomeres Gemisch davon, ein diastereomer angereichertes, diastereomer reines, enantiomer angereichertes oder enantiomer reines Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung, des Gemisches oder des Isomers nach Anspruch 122, wobei Z C=O ist; Q eine kovalente Bindung ist; Y ist CR9R10 wobei R9 in der Definition von Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, (C1-C2)Alkoxy und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; und R10 in der Definition von Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus, Wasserstoff, Fluor und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen, mit der Maßgabe, dass R10 nicht Fluor sein kann, wenn R9 Hydroxy oder (C1-C2)Alkoxy ist; und X ist CHR9a, wobei R9 in der Definition von X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, (C1-C2)Alkoxy und (C1-C2)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluorgruppen; R1 ist -CH2-A1, wobei A1 Phenyl, Pyridyl oder Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3; und R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Indolyl-CH2-, Phenyl-(CH2) 3-, Phenyl-CHZ-O-CH2- und Thiazolyl-CH2-O-CH2-; wobei der Arylteil der Gruppen, die für R3 definiert sind, gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 und CF3.
  124. Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung nach Anspruch 123, wobei die Verbindung das 8(R,S)-8a(R,S)-diastereomere Gemisch, das 8(R),8a(R)-Diastereomer, das 8(S)8a(S)-Diastereomer, das 8(R),8a(S)-Diastereomer oder das 8(S),8a(R)-Diastereomer von 2-Amino-N-[1(R)-benzyloxymethyl-2-(8-methoxy-6-oxo-8a-pyridin-2-ylmethylhexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid ist.
  125. Verwendung nach Anspruch 73, wobei der genannte Zustand eine Schlafstörung ist.
  126. L-Tartratsalz der Verbindung von Anspruch 36.
  127. Verbindung der Formel
    Figure 02270001
    worin R1 ist Wasserstoff, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1 -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, (CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)Alkyl, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)Cycloalkyl, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 oder -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)Cycloalkyl; wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen in der Definition von R1 gegebenenfalls substituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6) Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl oder 1, 2 oder 3 Fluorgruppen; Y1 ist O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -O(O)O-, -OC(O)N(X6)- oder -CO(O)-; m ist für jedes Vorkommen 0, 1 oder 2; q ist 0, 1, 2, 3 oder 4; t ist 0, 1, 2 oder 3; die genannte (CH2)q-Gruppe und (CH2)t-Gruppe in der Definition von R1 sind gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, -CO2(C1-C4)Alkylester, 1H-Tetrazol-5-yl, 1, 2 oder 3 Fluorgruppen oder 1 oder 2 (C1-C4)-Alkylgruppen; A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C5-C7)Cycloalkenyl, Phenyl, einem partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Halogenatome hat, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem partiell gesättigten, vollständig ungesättigten oder vollständig gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, fusioniert an einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 Heteroatome hat, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff; A1 ist für jedes Vorkommen unabhängig gegebenenfalls substituiert an einem oder gegebenenfalls beiden Ringen, wenn A1 ein bicyclisches Ringsystem ist, mit bis zu drei Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus, F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, Oxo, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Cyano, Benzyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1H-Tetrazol-5-yl, Phenyl, Phenoxy, Phenylalkyloxy, Halogenphenyl, Methylendioxy, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6) -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-Phenyl, -N(X6)S(O)2-X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, Imidazolyl, Thiazolyl und Tetrazolyl, mit der Maßgabe, dass, wenn A1 gegebenenfalls mit Methylendioxy substituiert ist, dann kann es nur mit einem Methylendioxy substituiert sein; wobei X11 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl ist; das gegebenenfalls substituierte (C1-C6)Alkyl, das für X11 definiert ist, ist gegebenenfalls unabhängig substituiert mit Phenyl, Phenoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, 1 bis 5 Halogengruppen, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 (C1-C10)Alkanoyloxygruppen oder 1 bis 3 (C1-C6)Alkoxygruppen; X12 ist Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl, mit der Maßgabe, dass, wenn X12 nicht Wasserstoff ist, die X12-Gruppe gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3; oder X11 und X12 sind unter Bildung von -(CH2)r-L1-(CH2)r- zusammen genommen; L1 ist C(X2)(X2), O, -S(O)m oder N (X2); X6 ist für jedes Vorkommen unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl, halogeniertes (C2-C6)Alkyl, gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl, halogeniertes (C3-C7)Cycloalkyl, wobei gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)Alkyl und gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)Cycloalkyl in der Definition von X6 gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert sind mit (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)Alkoxy, Carboxyl, CONH2, -S(O)m(C1-C6)Alkyl, Carboxylat(C1-C4)alkylester oder 1H-Tetrazol-5-yl; oder wenn es zwei X6-Gruppen an einem Atom gibt und beide X6 unabhängig (C1-C6)Alkyl sind, können die zwei X6-Alkylgruppen gegebenenfalls verknüpft sein und zusammen mit dem Atom, an das die zwei X6-Gruppen gebunden sind, einen 4- bis 9-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NX7 als Ringglied hat; und R2 ist Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, -(C0-C3)Alkyl-(C3-C8)cycloalkyl, -(C1-C4)Alkyl-A1 oder A1; wobei die Alkylgruppen und die Cycloalkylgruppen in der Definition von R2 gegebenenfalls substituiert sind mit -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1-C6) Alkyl, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN oder 1, 2 oder 3 unabhängig ausgewählten Halogengruppen.
  128. Verbindung nach Anspruch 127, wobei R1 -CH2-A1 ist und R2 CF3CH2- ist.
  129. Verbindung nach Anspruch 128, wobei A1 2-Pyridyl ist.
  130. Verbindung nach Anspruch 129, die 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyrazin-1,3-dion ist.
  131. L-Tartratsalz der Verbindung von Anspruch 130.
  132. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo-[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert-butylester, umfassend Umsetzen von 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion mit D-Weinsäure in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel bei 0°C bis Raumtemperatur für 5 Minuten bis 48 Stunden.
  133. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-N-(1(R)-benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-methylpropionamid-Hydrochlorid, umfassend (a) Umsetzen von 8a-Pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1,3-dion mit Weinsäure in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel unter Bildung von 1,3-Dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert.-butylester; (b) Umsetzen von 1,3-Dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-carbonsäure-tert-butylester mit 3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionsäure in Gegenwart eines tertiären Amins und cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel unter Bildung von (1-(1(R)-Benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethylcarbamoyl)-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester; und (c) Umsetzen des (1-(1(R)-Benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethylcarbamoyl)-1-methylethyl)carbaminsäure-tert.-butylesters mit konzentrierter Salzsäure in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel unter Bildung von 2-Amino-N-(1(R)-benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl) hexahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7-yl)-2-methylpropionamid-Hydrochlorid.
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