HRP980360A2 - Dipeptide derivatives - Google Patents

Dipeptide derivatives

Info

Publication number
HRP980360A2
HRP980360A2 HR60/050,764A HRP980360A HRP980360A2 HR P980360 A2 HRP980360 A2 HR P980360A2 HR P980360 A HRP980360 A HR P980360A HR P980360 A2 HRP980360 A2 HR P980360A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
alkyl
mixture
isomer
group
Prior art date
Application number
HR60/050,764A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Allen Lefker
Original Assignee
Bruce Allen Lefker
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bruce Allen Lefker filed Critical Bruce Allen Lefker
Publication of HRP980360A2 publication Critical patent/HRP980360A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Područje izuma
Isti izum se odnosi na spojeve dipeptida koji pospješuju lučenje hormona rasta i korisni su u tretmanu i prevenciji osteoporoze i/ili krhkosti kosti.
Stanje tehnike izuma
Hormon rasta (GH); koji se luči iz hipofize, stimulira rast svih tkiva tijela koja mogu rasti. Dalje, poznato je da hormon rasta ima slijedeće osnovne efekte na metaboličke procese u tijelu:
1. Povećana brzina sinteze proteina u uglavnom svim stanicama tijela;
2. Smanjenje brzine korištenja ugljikohidrata u stanicama tijela; i
3. Povećano angažiranje slobodnih masnih kiselina i uporaba masnih kiselina za energiju.
Neostatak hormona rasta rezultira mnoštvom medicinskih bolesti. Kod djece, njegov nedostatak izaziva sprečavanje rasta. Kod odraslih, poslijedice stečenog nedostatka povećavaju redukciju tjelesne mase i mršavosti i u vezi s tim povećavaju ukupnu masnoću tijela, naročito u području torza. Smanjena koštana i srčana mišićna masa i snaga mišića vodi prema značajnoj redukciji u kapacitetu vježbanja. Gustoća kosti se također reducira. Pokazano je da unošenje eksogenog hormona rasta vraća u prvobitno stanje mnoge od metaboličnih promjena. Dodatni dobici terapije uključuju redukciju u LDL kolesterolu i poboljšanje fiziološkog stanja.
U slučajevima kada se žele povećani nivoi hormona rasta, problem se općenito rješava dobavom eksogenog hormona rasta ili unošenjem agensa koji stimuliraju proizvodnju hormona rasta i/ili njegovo oslobađanje. U svakom slučaju, priroda peptidilnog spoja zahtjevala je njegovo unošenje injektivnim putem. U početku hormon rasta je izdvajan iz hipofize leševa. To je rezultiralo skupoćom samog produkta, i postojao je rizik prenošenja bolesti koje su združene sa samom hipofizom, pa se ista mogla prenijeti i na recipijenta hormona rasta (npr., prenošenje Jakob-Creutzfeldove bolesti). Nedavno, rekombinantni hormon rasta postao je lagano dostupan, pa više ne postoji rizik prijenosa bolesti, no to je još vrlo skup produkt koji se daje injekcijom ili nosnim sprejem.
Većina GH nedostatka je izazvana problemima u oslobađanju GH, a ne primarno sintezi hipofize GH. Zato, alternativna strategija za normaliziranje serumskih GH nivoa je stimuliranjem njegovog oslobađanja iz somatotrofa. Povećanje lučenja GH može se postići stimuliranjem ili inhibiranjem raznih neurotransmiterskih sustava u mozgu i hipotalamusu. Kao rezultat razvoja samog agensa za oslobađanja sintetičkog hormona rasta za stimuliranje lučenja GH hipofize dobivene su neke prednosti u odnosu na skupu i nepodesnu terapiju zamjene GH. Djelovanjem putem fizioloških regulacijskih puteva, većina poželjnih agensa mogla bi stimulirati pulsirano GH lučenje, i povišene nivoe GH koji se mogu udružiti sa neželjenim sporednim efektima eksogenog unošenja GH što se može izbjeći pomoću nediranih negativnih petlji povratnih veza.
Fiziološki i farmakološki stimulatori lučenja GH, koji uključuju arginin, L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA); glukagon, vazopresin, i inzulin izazvan hipoglikemijem, kao i aktivnosti kao što su san i vježbanje, indirektno uzrokuju da se hormon rasta oslobađa iz hipofize djelovanjem na određeni način na hipotalamus, moguće na smanjenje lučenja somatostatina ili na povećanje lučenja poznate tvari za pospješivanje faktora lučenja hormona rasta (GHRF) ili oslobađanje nepoznatog endogenog hormona rasta ili na oba od istih.
Ugojenost je glavni faktor rizika za dijabetes, i veliki dio NIDDM pacijenata su gojazni. Oba stanja su karakterizirana povišenim nivoima cirkuliranja inzulina i potisnutim nivoima GH. GH tretman odraslih s nedostatkom GH (Jorgensen, J.O.L., i drugi, Lancet 1;1221 (1989)); gojazne žene (Richeisen, B., i drugi, Am J Physiol., 266;E211 (1994)) i stariji muškarci (Rudman, D., i drugi, Horm Res 36 (Suppl 1):73 (1991)) pokazao je da daje povećanje mršavosti, jetrene i mišićne mase uz smanjenje masnoće. Tako, GH tip terapije za ugojenost bi mogla posjedovati privlačnost osim za dijebetogene efekte samog GH.
Alternativna eksogenom unošenju GH je terapija koja stimulira endogeno lučenje GH. Pokazano je da postoji suštinska rezerva GH hipofize prisutna kod pacijenata sa nedostatkom GH sa nedirnutom hipofizom, a da su sa starošću smanjeni nivoi seruma GH zbog hipolučenja.
Hipolučenje GH u nekim kliničkim ispitivanjima (ugojenosti, starenje, glukokortikoidnog potiskivanje) relativno je otporno na stimulaciju sa GHRH (Gertz, B.J., i drugi, J Clin Endocrinol Metab, 79:745 (1994); Arvat, E., i drugi, J Clin Endocrinol Metab, 79:1440 (1994); Maccario, M., i drugi, Metabolism, 44:134 (1995)). Nasuprot tome, unošenje GHRP ili kombinirano unošenje GHRH i GHRP kod istih pacijenata izaziva veliki GH odziv (Aloi, J.A., i drugi, J Clin Endocrinol Metab, 79:943; (1994)). Jedna studija samog doziranja GHRP-om demostrirala je odsutnost akutnog efekta na samu cirkulaciju inzulina ili glukozne nivoe. Inzulin i glukoza općenito nisu praćeni stalnim studijama izuzevši dokumente koji pokazuju odsutnost neželjenih promjena (Jacks, T., i drugi, J Endocrinol, 143:399 (1993)).
Prije ovog izuma, primjena oponašanja samog GHRPs ili GHRP djelovanja kako bi se poboljša glicemska kontrola nije detaljno istraživana. Postupak tretiranja otpornosti na inzulin kod sisavaca što uključuje unošenje spojeva formule I prema ovom izumu primjenjivano je najčešće kod pacijenata koji imaju funkcionalni hipotalamsko-hipofizni središni dio sposoban na GH odzive na lučenja GHRPa i koji imaju beta-stanice pankreasa sposobne za lučenje inzulina.
Razvijeni su drugi spojevi koji stimuliraju oslobađanje endogenog hormona rasta takvog kao što su analogni peptidil spojevi koji se odnose na GRF ili na peptide iz US patenta br. 4,411,890. Ovi peptidi, značajno su manji od hormona rasta, i još su osjetljivi na razne proteaze. Kao kod većine peptida, njihov potencijal za oralnu bioraspoloživost je mali.
WO 94/13696 odnosi se na neke spiropiperidine i homologe koji pospješuju oslobađanje hormona rasta. Poželjni spojevi koji su tu opisani imaju strukturu prikazanu općom formulom niže:
[image]
WO 94/11012 odnosi se na neke dipeptide koji pospješuju oslobađanje hormona rasta. Ovi dipeptidi imaju opću strukturu:
[image]
gdje L je
[image]
Spojevi iz WO 94/11012 i WO 94/13696 su navedeni kao korisni pri tretmanu osteoporoze u kombinaciji sa paratiroidnim hormonom ili bifosfonatom.
PCT prijava WO 97/09060 opisuje primjenu oslobađanja hormona rasta ili njegovog funkcionalnog analoga u tretmanu otpornosti na inzulin kod sisavca.
Bit izuma
Sam predmetni izum omogućavaju spojevi formule:
[image]
ili njihove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćene ili njihovi izomeri enantiomerno čisti, ili prolijekovi takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva, smjese, izomeri ili prolijekovi,
u kojima:
HET je heterociklični dio odabran iz skupine koja sadrži
[image]
d je 0, 1 ili 2;
e je 1 ili 2;
A je divalentni radikal, gdje je lijeva bočna strana radikala kao što je niže pokazano vezana na C”, a desna bočna strana radikala kao što je niže pokazano vezana na C’, odabrana baš iz skupine koja sadrži:
-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-S(O)2-NR2-,
-O-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)-)O)-,
-C(O)-NR2-C(O)-,
-C)O-NR2-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-NR2-C(O)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-O-C(O)-,
-C(R9R10)-O-C(R9R10)-,
-NR2-C(O)-C(R9R10)-,
-O-C(O)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(O)-NR2-,
-C(O)-NR2-C(O)-,
-C(R9R10)-C(O)-O-,
-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(O)-O-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-,
-NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-O-(C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-,
-C(R9R10)-NR2-C(O)-O-,
-C(R9R10)-O-C(O)-NR2,
-C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)-C(R9R10)-,
-NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-,
-NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-,
-O-C(O)-NR2-C(R9R10)-,
-C(O)-N=C(R11)-NR2-,
-C(O)-NR2-C(R11)=N-,
-C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-,
-NR12-C(R9R10)-,
-NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-NR2-C(R11)=N-C(O)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-,
-C(R9R10)-NR12,
-N=C(R11)-NR2-C(O)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-,
-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-,
-O-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-O-,
-C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-,
-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- i
-C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-;
Q je kovalentna veza ili CH2;
W je CH ili N;
X je CR9R10, O ili NR2;
Y je CR9R10, O ili NR2;
Z je C=O, C= S(O)2;
G1 je vodik, halo, hidroksi, nitro, amino, cijano, fenil, karboksil, -CONH2, -(C1-C4)alkil po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više fenil, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C1-C4)alkoksi po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više fenil, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C1-C4)alkiltio, fenoksi, -COO(C1-C4)alkil, N,N-di-(C1-C4)alkilamino, -(C2-C6)alkenil po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više fenil, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C2-C6)alkinil po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više fenil, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C3-C6)cikloalkil po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više (C1-C4)alkil skupina, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C1-C4)alkilamino karbonil ili di-(C1-C4)alkilamino karbonil;
G2 i G3 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, halo, hidroksi, -(C1-C4)alkil po želji neovisno supstituiran sa jednom do tri halo skupine i -(C1-C4)alkoksi po želji neovisno supstituiran sa jednom do tri halo skupina;
R1 je vodik, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O) -(CH2)t-A1,
-(CH2)qN(X6)S(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,
-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,
-(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6,
-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6),
-(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6,
-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1,
-(C1-C10)alkil, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)alkil,
-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 ili -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil;
gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama;
Y1 je O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-,
-C(O)O-, -OC(O)N(X6)- ili -OC(O)-
q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
t je 0, 1, 2 ili 3;
spomenuta (CH2)q skupina i (CH2)t skupina u definiciji R1 su po želji neovisno supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama ili 1 ili 2 (C1-C4)alkil skupinama;
R1A je odabran iz skupine koja sadrži vodik, F, Cl, Br, I, (C1-C6)alkil, fenil(C1-C3)alkil, piridil(C1-C3)alkil, tiazol(C1-C3)alkil i tienil(C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1A nije F, Cl, Br ili I kada heteroatom je susjedni Cn;
R2 je vodik, (C1-C6)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A1 ili A1;
gdje alkil skupine i cikloalkil skupine u definiciji R2 su opciopanlno supstituirane sa hidroksi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6); -N(X6)(X6); -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)A1, -C(O)(X6); CF3, CN ili 1, 2 ili 3 neovisno odabrane halo skupine;
R3 je odabran iz skupine koja sadrži A1, (C1-C10)alkil, -(C1-C6)alkil-A1, -(C1-C6)alkil-(C3-C7)cikloalkil, -(C1-C5)alkil-X1-(C1-C5)alkil, -(C1-C5)alkil-X1-(C0-C5)alkil-A1 i -(C1-C5)alkil-X1-(C1-C5)alkil-(C3-C7)cikloalkil;
gdje alkil skupine u definiciji R3 su po želji supstituirane sa -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 ili 5 neovisno odabranim halo skupinama ili 1, 2 ili 3 neovisno odabranim -OX3 skupinama;
X1 je O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-,
-N(X2)C(O)O-, -OC(O)N2)- ili -C=C-;
R4 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, ili R4 je uzet zajedno sa R3 i atomom ugljika na koji su oni vezani i formiraju (C5-C7)cikloalkil, (C5-C7)cikloalkenil, djelomično zasićen ili potpuno zasićen 4- do 8-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik, ili biciklični prsten sustava koji sadrži djelomično zasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, stopljen na djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik;
X4 je vodik ili (C1-C6)alkil ili X4 je uzet zajedno sa R4 i atomom dušika na koji je X4 vezan i atomom ugljik na koji je R4 vezan i formiraju 5- do 7-člani prsten;
R6 je veza ili je
[image]
gdje a i b su svaki neovisno 0, 1, 2 ili 3;
X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, CF3, A1 i po želji supstituiran (C1-C6)alkil;
po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji X5 i X5a je po želji supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX2, (C3-C7)cikloalkil, -N(X2)(X2) i -C(O)N(X2)(X2);
ili ugljik koji nosi X5 ili X5a formira jedan ili dva alkilenska mosta sa atomom dušika koji nosi R7 i R8 gdje svaki alkilenski most sadrži 1 do 5 atoma ugljika, pod uvjetom da kada jedan alkilen most je formiran tada samo jedan od X5 ili X5a je na atomu ugljika i samo jedan od R7 i R8 je na atomu dušika i dalje pod uvjetom da kada dva alkilenska mosta su formirana tada X5 i X5a ne mogu biti na atomu ugljika i R7 i R8 ne mogu biti na atomu dušika;
ili X5 je uzet zajedno sa X5a i atomom ugljika na koji su oni vezani i formiraju djelomično zasićen ili potpuno zasićen 3- do 7-člani prsten, ili djelomično zasićen ili potpuno zasićen 4- do 8-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisonik, sumpor i dušik;
ili X5 je uzet zajedno as X5a i atomom ugljika na koji su oni vezani i formira biciklični sustav prstenaa koji sadrži djelomično zasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji po želji ima 1 ili 2 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen sa djelomično zasićenim, potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim 5- ili 6-članim prstenom, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik;
Z1 je veza, O ili N-X2, pod uvjetom da kada a i b su oba 0, tada Z1 nije N-X2 ili O;
R7 i R8 su svaki neovisno vodik ili po želji supstituiran (C1-C6)alkil;
gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji R7 i R8 je po želji neovisno supstituiran sa A1, -C(O)O-(C1-C6)alkil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupine, 1 do 3 -O-C(O) (C1-C10)alkil skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupine; ili
R7 i R8 mogu biti uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L-(CH2)t;
gdje L je C(X2)(X2, S(O)m ili N(X2);
R9 i R10 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi i (C1-C5)alkil po želji neovisno supstituiran sa 1-5 halo skupina;
R11 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkil i fenil po želji supstituiran sa 1-3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkil i (C1-C5)alkoksi;
R12 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkilsulfonil, (C1-C5)alkanoil i (C1-C5)alkil gdje alkil dio je po želji neovisno supstituiran sa 1-5 halo skupina;
A1 u svakom pojavljivanju je neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C5-C7)cikloalkenil, fenil, djelomično zasićen, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen 4- do 8-člani prsten koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik i biciklični sustav prstena koji sadrži djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen sa djelomično zasićenim, potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim 5- ili 6-članim prstenom, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik;
A1 u svakom pojavljivanju je neovisno po želji supstituiran, na jednom ili oba prstena ako A1 je biciklični sustav prstena, sa do 3 supstituenta, gdje je svaki supstituent odabran neovisno iz skupine koja sadrži F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6); -C(O)OX6, okso, (C1-C6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1H-teterazol-5-il, fenil, fenoski, fenilalkoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X6)(X6); -N(X6)C(O)(X6); -S(O)2N(X6)(X6); -N(X6)S(O)2-fenil, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolil, tiazolil i teterazolil, pod uvjetom da ako A1 je po želji supstituiran sa metilendioksi tada on može biti supstituiran samo sa metilendioksi;
gdje X11 je hidroksi ili po želji supstituiran (C1-C6)alkil;
po želji supstituiran (C1-C6)alkil definiran za X11 je po želji neovisno supstituiran sa fenil, fenoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupina, 1 do 3 (C1-C6)alkanoiloksi skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupina;
X12 je vodik, (C1-C6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil, pod uvjetom da kada X12 nije vodik, X12 skupina je po želji supstituirana sa 1 do 3 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koja sadrži Cl, F, CH3, OCH3 i CF3;
ili X11 i X12 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L1-(CH2)t-;
L1 je C(X2)(X2); O, S(O)m ili N(X2);
r u svakom pojavljivanju je neovisno 1, 2 ili 3;
X2 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil ili po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X2 su po želji neovisno supstituirani sa -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX3, 1 do 5 halo skupina ili 1-3 OX3 skupina;
X3 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik ili (C1-C6)alkil;
X6 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)halogeniziram alkil, po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)halogeniziram cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X6 je po želji neovisno mono- ili di-supstituiran sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoki, karboksil, CONH2,-S(O)m(C1-C6)alkil, karboksilat(C1-C4)alkil ester ili 1H-teterazol-5-il; ili kada su dvije X6 skupine na jednom atomu i obje X6 su nezavino (C1-C6)alkil, dvije (C1-C6)alkil skupine mogu se po želji združiti i, zajedno sa atomom na kojem su dvije X6 skupine vezane, formirati 4- do 9- člani prsten koji po želji ima kisik, sumpor ili NX7 kao član prstena;
X7 je vodik ili (C1-C6)alkil po želji supstituiran sa hidroksi;
m u svakom pojavljivanju je neovisno 0, 1 ili 2;
pod uvjetom da:
X6 i X12 ne mogu biti vodik kada su vezani na C(O) ili S(O)2 u obliku C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6 ili S(O)X12; i
kada R6 je veza tada L je N(X2) i svaki r u definiciji -(CH2)r-L-(CH2)r- je neovisno 2 ili 3.
Ovdje, pa dalje riječ "spojevi" uključuje njihovu stereoizomernu smjesu, diastereomerno obogaćenu, diastereomerno čistu, njihov enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist izomer, ili prolijek takvog spoja, njegov izomer ili smjesu, ili farmaceutski prihvatljivu sol spoja, smjesu, izomer ili prolijek ako nije drugačije specifično napomenuto.
Poželjna skupina gornjih spojeva, označena kao A skupina spojeva, su spojevi formule I gdje:
R4 je vodik ili metil; X4 je vodik;
R6 je
[image]
gdje Z1 je veza i a je 0 ili 1; X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, CF3, fenil i po želji supstituiran (C1-C6)alkil;
gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji X5 i X5a je po želji supstituiran sa OX2 ili A1;
gdje A1 u definiciji X5 i X5a je imidazol, fenil, indolil, p-hidroksifenil, (C5-C7)cikloalkil, -S(O)m(C1-C6)alkil, -N(X2)(X2) ili -C(O)N(X2)(X2);
R7 je vodik ili (C1-C6)alkil;
ili X5 i R7 su uzeti zajedno i formiraju (C1-C5)alkilen most; i
R8 je vodik ili (C1-C6)alkil po želji supstituiran sa 1 ili 2 hidroksi skupine.
Skupina spojeva koja je poželjna između spojeva skupine A, označena kao skupina B, su oni spojevi iz skupine A gdje b je 0; X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, (C1-C3)alkil i hidroksi(C1-C3)alkil; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži tienil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, tiazolil-CH2-O-CH2-, 1-indolil-CH2-, 2-indolil-CH2-, 3-indolil-CH2-, 1-naftil-CH2, 2-nahftil-CH2, 1-benzimidazolil-CH2-, 2-benzimidazolil-CH2, fenil-(C1-C4)alkil, 2-piridil-(C1-C4)alkil, 3-piridil-(C1-C4)alkil-, 4-piridil-(C1-C4)alkil-, fenil-CH2-S-CH2-, tienil-(C1-C4)alkil-, fenil-(C0-C3)alkil-O-CH2-, fenil-CH2-O-CH2-, fenil-O-CH2-CH2- i 3-benzotienil-CH2;
gdje aril dio(dijelovi) skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCH3, OCF2H i CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine B, označena kao skupina C, su oni spojevi skupine B gdje R4 je vodik; a je 0;
X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, metil ili hidroksimetil, pod uvjetom da kada X5 je vodik tada X5a nije vodik;
R7 i R8 su svaki vodik; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, 1-naftil-CH2-, 2-naftil-CH2-, fenil-(C1-C4)alkil-, 2-piridil-(C1-C4)alkil-, 3-piridil-(C1-C4)alkil-, 4-piridil-(C1-C4)alkil-, fenil-CH2-S-CH2-, tienil-(C2-C4)alkil-, fenil-(C0-C3)alkil-O-CH2-, 3-benzotienil-CH2-, tienil-CH2-O-CH2-, tiazolil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-O-CH2 i fenil-O-CH2-CH2-;
gdje aril dio(dijelovi) skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H i CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine C, označena kao skupina D, su oni spojevi skupine C gdje R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil;
A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazolil ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro atoma;
q je 1 ili 2; t je 1 ili 2;
R3 je fenil-CH2-O-CH2-, fenil-CH2-S-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, tienil-CH2-O-CH2-, tiazolil-CH2-O-CH2-, fenil-(CH2)3- ili 3-indolil-CH2-;
gdje atom ugljika koji nosi supstituent R3 je (R)-konfiguracija;
gdje aril dio(dijelovi) skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i
X5 i X5a svaki su metil.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine D, označena kao skupina E, su oni spojevi skupine D gdje HET je
[image]
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine E, označena kao skupina F, su oni spojevi skupine E gdje Z je S(O)2; Q je kovalentna veza; X je CH2; i Y je CH2 ili NR2;
R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil;
gdje alkil ili cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine F, označena kao skupina G, su oni spojevi skupine F gdje Y je CH2.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine G, označena kao skupina H, su oni spojevi skupine G gdje
R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2- i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3.
Poželjni spoj skupine H je 3a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 3a(R);1(R) diastereomer ili 3a(S);1(R)diastereomer od 2-amino-N-(2-(3a-benzil-1,1-diokso-heksahidro-1-tia-5,7a-diaza-inden-5-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine E, označena kao skupina I, su oni spojevi skupine E gdje Z je C=O; Q je kovalentna veza; X je CH2; i Y je NR2;
R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil;
gdje alkil ili cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine I, označena kao skupina J, su oni spojevi skupine I gdje
R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2- i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3.
Poželjni spoj skupine J je 8a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer od 2-amino-N-(2-(6a-benzil-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine E, označena kao skupina K, su oni spojevi skupine E gdje Z je C=O; Q je kovalentna veza; X je CH2; i Y je O.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine K, označena kao skupina L, su oni spojevi skupine K gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2- i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine L, označena kao skupina M, su oni spojevi gdje 8a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer spojeva je odabran iz skupine koja sadrži:
2-amino-N-(2-(8a-benzil-okso-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil-2-metil-propionamida,
2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a-tiazol-4-ilmetil-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamid i
2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a-piridin-3-ilmetil-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamid.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine E, označena kao skupina N, su oni spojevi skupine E gdje Z je C=O ili S(O)2; Q je kovalentna veza; X je C=O; i Y je NR2;
R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil ili cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine N, označena kao skupina O, su oni spojevi skupine N gdje Z je C=O; R1 je -CH2-A1 gdje A1 u definiciji R1 je fenil, piridil gdje spomenuti fenil ili piridil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži fenil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, ili tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirana sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine O, označena kao skupina P, su oni spojevi skupine O gdje R2 je vodik ili (C1-C3)alkil gdje alkil skupina je po želji supstituirana sa 1-3 fluoro skupinom.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine P, označena kao skupina Q, su oni spojevi skupine P gdje R3 je fenil-CH2-O-CH2- ili fenil-(CH2)3-, gdje fenil u definiciji R3 je po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine Q, označena kao skupina R, su oni spojevi skupine Q gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, 2-piridil, 3-piridil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom ili 1-3 kloro skupinom;
R2 je etil gdje etil skupina je po želji supstituirana sa 1-3 fluoro skupinom; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži fenil-CH2-O-CH2-, gdje fenil je po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom, 1-3 kloro skupinom ili 1-2 CF3 skupine.
Poželjni spoj skupine R je 1(R);8a(R,S) diastereomerna smjesa, 1(R);8a(R) diastereomer ili 1(R);8a(S) diastereomer od 2-amino-N-(1-(2,4-difluoro-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-piridin-3-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazol(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine R, označena kao skupina S, su oni spojevi skupine R gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil po želji supstituiran sa 1-2 fluoro skupine ili 1-2 kloro skupine;
R2 je metil ili -CH2CF3; i
R3 je fenil-CH2-O-CH2-, po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom, 1-3 kloro skupinom ili 1-2 CF3 skupine.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine S, označena kao skupina T, su oni spojevi skupine S gdje spoj je izabran iz skupine koja sadrži:
2-amino-N-(2-(8a-(R,S)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(8a-(R,S)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil)-propionamid i
2-amino-N-(2-(8a-(R,S)-benzil-1,3-diokso-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
Slijedeći spojevi su naročito poželjni iz skupine T spojeva:
2-amino-N-(2-(8a-(R)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(2-(8a-(S)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(8a-(R)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(8a-(S)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(2-(8a-(R)-benzil-1,3-diokso-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid; i
2-amino-N-(2-(8a-(S)-benzil-1,3-diokso-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine R, označena kao skupina U, su oni spojevi skupine R gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je 2-piridil po želji supstituiran sa 1-2 kloro skupine;
R2 je metil ili -CH2CF3; i
R3 je fenil-CH2-O-CH2-, po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom, 1-3 kloro skupinom ili 1-2 CF3 skupine.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine U, označena kao skupina V, su oni spojevi skupine U gdje spoj je:
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,
2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,
2-amino-N-(2-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-1-(R)-(2-trifluorometiul-benziloksimetil)-etil)-2-metil-propionamid ili
2-amino-N-(1-(R)-(4-kloro-benziloksimetil)-2-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
Slijedeći spojevi su naročito poželjni iz skupine V spojeva:
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-2-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-1-(R)-(2-trifluorometil-benziloksimetil)-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-1-(R)-(2-trifluorometil-benziloksimetil)-etil)-2-metil-propionamid;
2-amino-N-(1-(R)-(4-kloro-benziloksimetil)-2-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid; i
2-amino-N-(1-(R)-(4-kloro-benziloksimetil)-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine E, označena kao skupina W, su oni spojevi skupine E gdje Z je C=O; Q je kovalentna veza; X je C=O; i Y je CH2.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine W, označena kao skupina X, su oni spojevi skupine W gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazol po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži fluoro, kloro, metil, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
Poželjni spoj X skupine je 1(R);8a(R,S)diastereomerna smjesa, 1(R);8a(R)diastereomer ili 1(R);8a(S)diastereomer od 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-(8a-(4-(fluoro-benzil)-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine D, označena kao skupina Y, su oni spojevi skupine D gdje HET je:
[image]
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine Y, označena kao skupina Z, su oni spojevi skupine Y gdje W je N; d je 1; e je 0 ili 1;
R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil;
gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2, ili 3 fluoro skupina;
G1 je vodik, halo, hidroksi, -(C1-C2)alkil po želji enzavisno supstituiran sa 1 do 3 haloskupina ili -(C1-C2)alkoksi po želji neovisno supstituiran sa 1 do 3 halo skupina;
G2 je vodik, halo, hidroksi, -(C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1 do 3 halo skupina ili -(C1-C2)alkoksi po želji neovisno supstituiran sa 1 do 3 halo skupina; i
G3 je vodik.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine Z, označena kao skupina AA, su oni spojevi skupine Z gdje R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoroskupine;
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i
G1, G2 i G3 su svaki neovisno vodik, Cl ili F.
Poželjni spoj skupine AA je 2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-okso-2-(9-okso-1,2,4a,9-teterahidro-4H-3,9a-diaza-fluoren-3-il)-etil)-2-metil-propionamid.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine C, označena kao skupina AB, su oni spojevi skupine C gdje HET je:
[image]
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AB, označena kao skupina AC, su oni spojevi skupine AB gdje X5 i X5a su svaki metil; d je 1; e je 1;
R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil;
A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazol ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro skupina;
t je 1 ili 2; q je 1 ili 2; i
R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C6)cikloalkil;
gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AC, označena kao skupina AD, su oni spojevi skupine AC gdje R1 je (C1-C6)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupine;
R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupina; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
Poželjni spoj AD skupine je 2-amino-N-(2-(2,3-dimetil-4-okso-3,5,7,8-teterahidro-4H-pirido(4,3-d)pirimidin-6-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine D, označena kao skupina AE, su oni spojevi skupine D gdje HET je:
[image]
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AE, označena kao skupina AF, su oni spojevi skupine AE gdje A je -NR2; d je 1; e je 1;
R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil;
A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazol ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro skupina;
t je 1 ili 2; q je 1 ili 2;
R1A je vodik ili metil; i
R2 je vodik, (C1-C5)alkil, -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil ili (C1-C2)alkil-A1, gdje
A1 u definiciji R2 je piridil;
gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1-3 fluoro skupinom.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AF, označena kao skupina AG, su oni spojevi skupine AF gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom;
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i
R1A je vodik.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AG, označena kao skupina AH, su oni spojevi skupine AG gdje spoj je 3a(R,S)-7a(R,S) diastereomerna smjesa, 3a(R);7a(R) diastereomer, 3a(S);7a(S) diastereomer, 3a(R);7a(S) diastereomer, ili 3a(S);7a(R) diastereomer, spojeva odabranog iz skupine koja sadrži:
3a-7a-2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-okso-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,
3a-7a-2-amino-N-1-(R)-benziloksimetil-2-(3-metil-2-okso-3a-piridin-3-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,
3a-7a-2-amino-N-(2-(3a-benzil-3-metil-2-okso-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid i
3a-7a-2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-okso-2-(2-okso-3a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AE, označena kao skupina AI, su oni spojevi skupine AE gdje:
A je -C(O)-NR2-CH2-, -C(O)-O-CH2-, -C(O)-NR2-C(O)-, -CH2-NR12-CH2- ili -C(O)-NR2-CH2--CH2-;
d je 1; e je 1;
R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil;
A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazol ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro skupina;
t je 1 ili 2; q je 1 ili 2;
R1A je vodik ili metil; i
R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil;
gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2, ili 3 fluoro skupina.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AI, označena kao skupina AJ, su oni spojevi skupine AI gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i
R1A je vodik.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AJ, označena kao skupina AK, su oni spojevi skupine AJ gdje spoj je izabran iz skupine koja sadrži:
2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-imetil)-2-(2-metil-1,3-diokso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,3a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 3a(R);1(R) diastereomer ili 3a(S);1(R) diastereomer od 2-amino-N-(2-(3a-benzil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,3a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 3a(R);1(R) diastereomer ili 3a(S);1(R) diastereomer 2-amino-N-(2-(3a-benzil-3-okso-heksahidro-furo(3,4-c)piridin-5-il)-1-benziloksimetil)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida, 3a(R,S);1(R)diastereomerna smjesa, 3a(R);1(R) diastereomer ili 3a(S);1(R) diastereomer N-(2-(2-acetil-3a-benzil-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-(1H-indol-2-ilmetil)-2-okso-etil)-2-amino-2-metil-propionamida i 8a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer 2-amino-N-(2-(8a-benzil-7-metil-8-okso-oktahidro-(2,7)naftiridin-2-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AE, označena kao skupina AL, su oni spojevi skupine AE gdje R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil;
A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazol ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro skupina;
t je 1 ili 2; q je 1 ili 2;
R1A je vodik ili metil;
R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil;
gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1-3 fluoro skupinom;
d je 1; e je 1; i
R9 i R10 su svaki vodik.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AL, označena kao skupina AM, su oni spojevi skupine AL gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i
R1A je vodik.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine C, označena kao skupina AN, su oni spojevi skupine C gdje HET je:
[image]
Z je C=O ili S(O)2; Q je kovalentna veza; X je C=O; Y je NR2;
R2 je vodik (C1-C5)alkil ili -(C0-C)2alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine;
R1 je vodik; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži fenil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, fenil-(CH2)3-, 3-indolil- CH2- i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AN, označena kao skupina AO, su oni spojevi skupine AN gdje Z je C=O; R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupina.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AO, označena kao skupina AP, su oni spojevi skupine AO gdje R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
Poželjni spoj skupine AP je 8a-(R,S)-2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
Još poželjniji spoj skupine AP je 8a-(R)-2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
Drugo poželjniji spoj skupine AP je 8a-(S)-2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
Isti izum također omogućava:
postupke za povećanje nivoa endogenog hormona rasta kod čovjeka ili životinja poput pasa, mačaka i konja, a koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju djelotvorne količine spojeva formule I;
farmaceutske preparate koji sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i djelotvornu količinu spojeva formule I;
farmaceutske preparate korisne za povećanje endogene proizvodnje ili oslobađanja hormona rasta kod čovjeka i životinja koji sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, djelotvornu količinu spojeva formule I i pospješivač lučenja hormona rasta odabran iz skupine koja sadrži GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, faktor oslobađanja hormona rasta (GRF); IGF-1, IGF-2 i B-HT920 ili njihove analoge;
postupke za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju specijalno u pse, mačke i konje, koji zahtjevaju takav tretman ili prevenciju, količine spoja formule I koja je djelotvorna u tretiranju ili prevenciji osteoporoze i/ili krhkosti kosti;
postupke za tretiranje ili prevenciju bolesti ili stanja koja se mogu tretirati ili unaprijed sprječiti, a gdje taj postupak obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju koji zahtjevaju takav tretman ili prevenciju količine spoja formule I koja je djelotvorna u pomaganju oslobađanja endogenog hormona rasta;
poželjno je koristiti neposredno gornje postupke gdje je bolest ili stanje ono kod kongestivnog srčanog zastoja, i slabosti združene sa starošću i gojaznošću;
postupke za ubrzavanje oporavka prijeloma kosti, slabljenje proteinskog kataboličkog odziva poslije veće operacije, redukciju kakeksije i gubitka proteina zbog kronične bolesti kao što su AIDS ili rak, ubrzavanje liječenja nadimanja, ili ubrzavanje oporavka pacijenata sa opekotinama ili pacijenata koji su pretrpjeli veću operaciju, gdje ti postupci obuhvaćaju unošenje u sisavca kome je potreban takav tretman odgovarajuće količine spoja formule I koja je djelotvorna u pomaganju oslobađanja endogenog hormona rasta;
poželjni postupci neposredno gore navedenih postupaka su kod ubrzavanja oporavka pacijenata koji su imali veću opearciju ili za ubrzavanje oporavka prijeloma kosti;
postupke za poboljšanje mišićne jakosti, pokretljivosti, održavanja debljine kože, metaboličke homeostaze ili renalne homeostaze,a gdje ti postupci obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju koji zahtjevaju takav tretman odgovarajuće količine spoja formule I koja je djelotvorna u pomaganju oslobađanja endogenog hormona rasta;
postupke za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju specijalno pse, mačke i konje, sa osteoprozom i/ili krhosti kosti djelotvorne količine biofosfonatnih spojeva i spojeva formule I;
poželjni postupci neposredno gore navedenih postupaka su oni gdje biofosfonatni spoj je alendronat ili ibandronat;
postupke za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju specijalno pse, mačke i konje, sa osteoprozom i/ili krhosti kosti djelotvorne količine estrogena ili Premarin ® i spoja formule I i po želji progesterona;
postupke za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju specijalno pse, mačke i konje, sa osteoprozom i/ili krhosti kosti djelotvorne količine kalcitonina i spoja formule I;
postupke za povećanje IGF-1 nivoa kod čovjeka ili životinje specijalno pasa, mačaka i konja, kojima nedostaje IFG-1 a koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju sa nedostatkom IGF-1 spojeva formule I;
postupke za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju specijalno pse, mačke i konje, sa osteoporozom i/ili krhkosti kosti djelotvorne količine estrogen agonista ili antagonista i spoja formule I;
poželjni postupci neposredno gore navedenih postupaka su oni gdje estrogen agonist ili antagonist je takoksifen, droloksifen, raloksifen, idoksifen, cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; cis-1-(6'-pirolidinoetoksi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidro-naftalen; 1-(4-pirolidinoetoksifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidroizokinolin; cis-6-(4-hidroksifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; ili 1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidro-izokinolin.
postupke za povećanje rasta i poboljšanje kvaliteta mesa životinja, a koji obuhvaćaju unošenje u spomenutu životinju djelotvorne količine spoja formule I;
postupke za poboljšanje učinkovitosti ishrane životinja, a koji obuhvaćaju unošenje u spomenutu životinju djelotvorne količine spoja formule I;
postupke za poboljšanje proizvodnje mlijeka ženki sisavaca, a koji obuhvaćaju unošenje u spomenutu ženku sisavca djelotvorne količine spoja formule I;
postupke za povećanje broja prasića, povećanje brzine plodnosti krmača;
povećanje broja prasića, povećanje težine prasića ili povećanje veličine mišićnih vlakana, a koji obuhvaćaju unošenje u krmaču ili prase djelotvorne količine spoja formule I;
postupke za povećanje mišićne mase, koji obuhvaćaju unošenje količine spoja formule I u životinje kao što su psi, mačke, konji, stoka, svinje, pilići, žurke, ovce i ribu, a kojima je potreban takav tretman;
postupke za pospješivanje rasta kod djece sa nedostatkom hormona rasta koji obuhvaćaju unošenje u dijete sa nedostatkom hormona rasta spojeva formule I;
postupke za tretman ili prevenciju kongestivnog otkazivanja srca, ugojenosti ili slabosti združene sa starošću, a koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju kojima je to potrebno djelotvorne količine funkcionalnog somatostatin agonista i spoja formule I;
poželjni postupci neposredno gore navedenih postupaka su gdje je funkcionalni somatostatin antagonist alfa-2 adrenergijski agonist a odgovarajuća životinja je pas, mačka ili konj;
poželjni postupci neposredno gore navedenih postupaka su gdje alfa-2 adrenergijski agonist je klonidin, ksilazin ili medetomidin;
postupke za tretiranje otpornosti na inzulin kod sisavca, koji obuhvaćaju unošenje u spomenute sisavce djelotvorne količine spoja formule I;
poželjni postupci neposredno gore navedenih postupaka su gdje stanje združeno sa otpornošću na inzulin je tip I dijabetes, tip II dijabetes, hiperglikemija, oštećena podnošljivost na glukozu ili sindrom otpornog inzulina; ili gdje stanje združeno sa otpornošću na inzulin je združeno sa gojaznošću ili starošću;
postupke za povećanje endogene proizvodnje ili oslobađanja hormona rasta kod čovjeka ili životinje specijalno pasa, mačaka i konja, koji obuhvaćaju unošenje djelotvorne količine spoja formule I i pospješivač lučenja hormona rasta odabranog iz skupine koja sadrži GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, faktor oslobađanja hormona rasta (GRF); IGF-1, IGF-2 i B-HT920 ili njihov analog;
farmaceutske preparate korisne za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti koji sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, količinu bisfosfonatnih spojeva i količinu spoja formule I;
farmaceutske preparate korisne za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti koji sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, količinu estrogena ili Premarin ®, količinu spoja formule I i po želji količinu progesterona;
farmaceutske preparate korisne za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti koji sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, količinu kalcitonina i količinu spoja formule I;
farmaceutske preparate korisne za tretiranje prevenciju kongestivnog zastoja srca, ugojenosti ili slabosti združene sa starošću koji sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, količinu alfa-2 adrenergijskog agonista i količinu spoja formule I;
poželjni farmaceutski preparat neposredno gornjih preparata je onaj gdje alfa-2 adrenergijski agonsit je klonidin, ksilazin ili medetomidin; i
postupke za povećanje nivoa endogenog hormona rasta, koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju kojima je to potrebno djelotvorne količine funkcionalnog somatostanin agonista i spoja formule I.
U još drugom aspektu, isti izum omogućava postupke za poboljšanje mišićne snage, pokretljivosti, održavanja debljine kože, metaboličke homeostaze i renalne homeostaze, koji obuhvaćaju unošenje u čovjeka ili životinju specijalno pse, mačke i konje, koji zahtjevaju takav tretman količine spojeva iz patentnog zahtjeva 1 koja je djelotvorna u pomaganju oslobađanja endogenog hormona rasta.
Isti spojevi koji su stabilni pod raznim fiziološkim uvjetima pomažu pri oslobađanju hormona rasta i mogu se unositi parenteralnim, nosnim ili oralnim putem.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine E, označena kao skupina EA, su oni spojevi skupine ili njihove stereoizomerne smjese, diastereoiomjerno obogaćeni, diastereoizmjerno čisti, enantiomerno obogaćeni ili enantiomerno čisti njihovi izomeri, ili prolijekovi takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjesa, izomera ili prolijekova gdje:
Z je C=O; Q je kovalentna veza;
Y je CR9R10
gdje R9 u definiciji Y je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; i R10 u definiciji Y je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom pod uvjetom da R10 ne može biti fluoro kada R9 je hidroksi;
i X je CHR9
gdje R9 u definiciji X je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine EA, označena kao skupina EB, su oni spojevi skupine ili njihove stereoizomerne smjese, diastereoiomjerno obogaćeni, diastereoizmjerno čisti, enantiomerno obogaćeni ili enantiomerno čisti njihovi izomeri, ili prolijekovi takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjesa, izomera ili prolijekova gdje:
R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine EB, označena kao skupina EC, su oni spojevi skupine ili njihove stereoizomerne smjese, diastereoiomjerno obogaćeni, diastereoizmjerno čisti, enantiomerno obogaćeni ili enantiomerno čisti njihovi izomeri, ili prolijekovi takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjesa, izomera ili prolijekova gdje:
X je CH2;
Y je CR9R10
gdje R9 i R10 definiciji Y su neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom.
Skupina spojeva koja je poželjna skupine skupine EC, označena kao skupina ED, obuhvaća one spojeve ili prolijekove takvih spojeva ili farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva ili prolijekova gdje spoj je 8a(R,S)-1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer 2-amino-N-(2-(8a-benzil-6-okso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida ili 2-amino-N-(1-benziloskimetil-2-okso-2-(6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-etil-2-metil-propionamida.
Druga skupina spojeva koja je poželjna unutar skupine J, obuhvaća one spojeve ili prolijekove takvih spojeva ili farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva ili prolijekova gdje spoj je 8a(R,S)-1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamida ili 2-amino-N-(1-benziloskimetil-2-(8a-(2,4-difluoro-benzil)-3-okso-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida; 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamida; ili 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-(2-etil-3-okso-8a-piridin-2-ilmetil-hekshidro-imidazo)1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine Q, označena kao skupina QA, su oni spojevi ili njihove stereoizomerne smjese, diastereoiomjerno obogaćeni, diastereoizmjerno čisti, enantiomerno obogaćeni ili enantiomerno čisti njihovi izomeri, ili prolijekovi takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjesa, izomera ili prolijekova gdje:
R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, 2-piridil, ili 3-piridil, po želji supstituiran sa 1-3 F, 1-3 Cl;
R2 je metil ili etil gdje etil skupina je po želji supstituirana sa 1-3 F; i
R3 je fenil-(CH2)3-, gdje fenil je po želji supstituiran sa 1-3 F, 1-3 Cl ili 1-2 CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine QA, označena kao skupina QB, su oni spojevi ili njihove stereoizomerne smjese, diastereoiomjerno obogaćeni, diastereoizmjerno čisti, enantiomerno obogaćeni ili enantiomerno čisti njihovi izomeri, ili prolijekovi takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjesa, izomera ili prolijekova gdje R1 je -CH2-A1 gdje A1 je 2-piridil, po želji supstituiran sa 1-2 Cl; R2 je metil ili -CH2CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine QB, označena kao skupina QC, obuhvaća one spojeve ili prolijekove takvih spojeva, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva ili prolijekova gdje spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil)-(4-fenil-butil))-2-metil-propionamid.
Specijalno poželjni spoj unutar skupine QC obuhvaća spoj ili prolijekove takvog spoja, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva ili prolijekova gdje spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil)-(4-fenil-butil))-2-metil-propionamid.
Specijalno poželjni spoj unutar skupine QC obuhvaća spoj ili prolijekove takvog spoja, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva ili prolijekova gdje spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil)-(4-fenil-butil))-2-metil-propionamid.
Druga skupina spojeva koja je poželjna među spojevima skupine AI, označena kao skupina AIA, su oni spojevi ili njihove stereoizomerne smjese, diastereoiomjerno obogaćeni, diastereoizmjerno čisti, enantiomerno obogaćeni ili enantiomerno čisti njihovi izomeri, ili prolijekovi takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjesa, izomera ili prolijekova gdje:
A je -C(O)-NR2-CH2-;
R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
R2 je vodik ili -(C1-C3)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C5)cikloalkil gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirani sa 1-3 fluoro skupinom;
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i
CF3; i
R1A je vodik.
Skupina spojeva koja je poželjna unutar AIA skupine spojeva, označena kao AIB skupina, obuhvaća one spojeve ili prolijekove takvih spojeva ili farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva ili prolijekova gdje spoj je 3a(R,S)-7a(R,S) diastereomerna smjesa, 3a(R);7a(R) diastereomer, 3a(S);7a(S) diastereomer 3a(R);7a(S) diastereomer ili 3a(S);7a(R) diastereomer 2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-ciklopropil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida; 2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il-)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida; ili 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-3-okso-3a-piridin-2-ilmetil-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Isti izum također omogućavaju spojevi formule:
[image]
ili njihovu stereoizomernu smjesu, diastereomerno obogaćenu, diasreomerno čistu, enantiomerno obogaćenu ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljivu sol spojeva, smjesu, izomer ili prolijek, gdje:
HET je heterociklični dio odabran iz skupine koja sadrži:
[image]
d je 0, 1 ili 2;
e je 1 ili 2;
A je divalentni radikal, gdje je lijeva bočna strana radikala kao što je niže pokazano vezana na C’’ a desna bočna strana radikala kao što je niže pokazano vezana na C’, odabran iz skupine koja sadrži:
-C(R9R10)-NR2-C(O)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-O-C(O)-,
-C(R9R10)-O-C(R9R10)-,
-NR2-C(O)-C(R9R10)-,
-O-C(O)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(O)-NR2-,
-C(R9R10)-C(O)-O-,
-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(O)-O-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-,
-NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-O-(C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-,
-C(R9R10)-NR2-C(O)-O-,
-C(R9R10)-O-C(O)-NR2,
-C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)-C(R9R10)-,
-NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-,
-NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-,
-O-C(O)-NR2-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-,
-NR12-C(R9R10)-,
-NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-,
-C(R9R10)-NR12,
-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-,
-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-,
-O-C(R9R10)-C(R9R10)-,
-C(R9R10)-C(R9R10)-O-,
-C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-,
-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- i
-C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-;
Q je kovalentna veza ili CH2;
W je CH ili N;
X je CR9aR10a, C=CH2 ili C=O;
Y je CR9R10, O ili NR2;
Z je C=O, C= S(O)2;
R1 je vodik, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O) -(CH2)t-A1,
-(CH2)qN(X6)S(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1,
-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1,
-(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6,
-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6);
-(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6,
-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6); -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1,
-(C1-C10)alkil, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)alkil,
-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 ili -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil;
gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama;
Y1 je O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- ili -OC(O)-;
q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
t je 0, 1, 2 ili 3;
spomenuta (CH2)q skupina i (CH2)t skupina u definiciji R1 su opcioanlno neovisno supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama ili 1 ili 2 (C1-C4)alkil skupinama;
R1A je odabran iz skupine koja sadrži vodik, F, Cl, Br, I, (C1-C6)alkil, fenil(C1-C3)alkil, piridil(C1-C3)alkil, tiazol(C1-C3)alkil i tienil(C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1A nije F, Cl, Br ili I kada heteroatom je susjedni C’’;
R2 je vodik, (C1-C6)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A1 ili A1;
gdje alkil skupine i cikloalkil skupine u definiciji R2 su opciopanlno supstituirane sa hidroksi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6); -N(X6)(X6); -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)A1, -C(O)(X6); CF3, CN ili 1, 2 ili 3 neovisno odabrane halo skupine;
R3 je odabran iz skupine koja sadrži A1, (C1-C10)alkil, -(C1-C6)alkil-A1, -(C1-C6)alkil-(C3-C7)cikloalkil, -(C1-C5)alkil-X1-(C1-C5)alkil, -(C1-C5)alkil-X1-(C0-C5)alkil-A1 i -(C1-C5)alkil-X1-(C1-C5)alkil-(C3-C7)cikloalkil;
gdje alkil skupine u definiciji R3 su po želji supstituirane sa -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 ili 5 neovisno odabranim halo skupinama ili 1, 2 ili 3 neovisno odabranim -OX3 skupinama;
X1 je O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N2)- ili -C=C-;
R4 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, ili R4 je uzet zajedno sa R3 i atomom ugljika na koji su oni vezani i formiraju (C5-C7)cikloalkil, (C5-C7)cikloalkenil, djelomično zasićen ili potpuno zasićen 4- do 8-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik, ili biciklični prsten sustava koji sadrži djelomično zasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, stopljen na djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik;
X4 je vodik ili (C1-C6)alkil ili X4 je uzet zajedno sa R4 i atomom dušika na koji je X4 vezan i atomom ugljiak na koji je R4 vezan i formiraju 5- do 7-člani prsten;
R6 je veza ili je
[image]
gdje a i b su svaki neovisno 0, 1, 2 ili 3;
X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, CF3, A1 i po želji supstituiran (C1-C6)alkil;
po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji X5 i X5a je po želji supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX2, (C3-C7)cikloalkil, -N(X2)(X2) i -C(O)N(X2)(X2);
ili ugljik koji nosi X5 ili X5a formira jedan ili dva alkilenska mosta sa atomom dušika koji nosi R7 i R8 gdje svaki alkilen most sadrži 1 do 5 atoma ugljika, pod uvjetom da kada jedan alkilen most je formiran tada samo jedan od X5 ili X5a je na atomu ugljika i samo jedan od R7 i R8 je na atomu dušika i dalje pod uvjetom da kada dva alikeln mosta su formirana tada X5 i X5a ne mogu biti na atomu ugljika i R7 i R8 ne mogu biti na atomu dušika;
ili X5 je uzet zajedno sa X5a i atomom ugljika na koji su oni vezani i formiraju djelomično zasićen ili potpuno zasićen 3- do 7-člani prsten, ili djelomično zasićen ili potpuno zasićen 4- do 8-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisonik, sumpor i dušik;
ili X5 je uzet zajedno as X5a i atomom ugljika na koji su oni vezani i formira biciklični sisetm prsten koji sadrži djelomično zasićen ili potpuno zasiĆen 5- ili 6-člani prsten, koji opcopnalno ima 1 ili 2 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen sa djelomično zasićenim, potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim 5- ili 6-članim prstenom, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik;
Z1 je veza, O ili N-X2, pod uvjetom da kada a i b su oba 0, tada Z1 nije N-X2 ili O;
R7 i R8 su svaki nezacvisno vodik ili po želji supstituiran (C1-C6)alkil;
gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji R7 i R8 je po želji neovisno supstituiran sa A1, -C(O)O-(C1-C6)alkil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupine, 1 do 3 -O-C(O) (C1-C10)alkil skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupine; ili
R7 i R8 mogu biti uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L-(CH2)t;
gdje L je C(X2)(X2, S(O)m ili N(X2);
R9, R9a, R10 i R10a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili (C1-C5)alkil po želji supstituiran sa 1-5 halo skupina, pod uvjetom da bar jedan od R9, R9a, R10 ili R10a je prisutan i je (C1-C4)alkoksi;
R11 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkil i fenil po želji supstituiran sa 1-3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkil i (C1-C5)alkoksi;
R12 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkilsulfonil, (C1-C5)alkanoil i (C1-C5)alkil gdje alkil dio je po želji neovisno supstituiran sa 1-5 halo skupina;
A1 u svakom pojavljivanju je neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C5-C7)cikloalkenil, fenil, djelomično zasićen, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen 4- do 8-člani prsten koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik i biciklični sustav prstena koji sadrži djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisnoi odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen sa djelomično zasićenim, potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim 5- ili 6-članim prstenom, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik;
A1 u svakom pojavljivanju je neovisno po želji supstituiran, na jednom ili oba prstena ako A1 je biciklični sustav prstena, sa do 3 supstituenta, gdje je svaki supstituent odabran neovisno iz skupine koja sadrži F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6); -C(O)OX6, okso, (C1-C6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1H-teterazol-5-il, fenil, fenoski, fenilalkoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X6)(X6); -N(X6)C(O)(X6); -S(O)2N(X6)(X6); -N(X6)S(O)2-fenil, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolil, tiazolil i teterazolil, pod uvjetom da ako A1 je po želji supstituiran sa metilendioksi tada on može biti supstituiran samo sa metilendioksi;
gdje X11 je hidroksi ili po želji supstituiran (C1-C6)alkil;
po želji supstituiran (C1-C6)alkil definiran za X11 je po želji neovisno supstituiran sa fenil, fenoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupina, 1 do 3 (C1-C6)alkanoiloksi skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupina;
X12 je vodik, (C1-C6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil, pod uvjetomda kada X12 nije vodik, X12 skupina je po želji supstituirana sa 1 do 3 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koja sadrži Cl, F, CH3, OCH3 i CF3;
ili X11 i X12 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L1-(CH2)t-;
L1 je C(X2)(X2); O, S(O)m ili N(X2);
r u svakom pojavljivanju je neovisno 1, 2 ili 3;
X2 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil ili po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X2 su po želji neovisno supstituirani sa -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX3, 1 do 5 halo skupina ili 1-3 OX3 skupina;
X3 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik ili (C1-C6)alkil;
X6 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)halogeniziram alkil, po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)halogeniziram cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X6 je po želji neovisno mono- ili di-supstituiran sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoki, karboksil, CONH2,-S(O)m(C1-C6)alkil, karboksilat(C1-C4)alkil ester ili 1H-teterazol-5-il; ili kada su dvije X6 skupine na jednom atomu i obje X6 su nezavino (C1-C6)alkil, dvije (C1-C6)alkil skupine mogu po želji da se združe i, zajedno sa atomom na koji su dvije X6 skupine vezane, da formiraju 4- do 9- člani prsten koji po želji ima kisik, sumpor ili NX7 kao član prstena;
X7 je vodik ili (C1-C6)alkil po želji supstituiran sa hidroksi;
m u svakom pojavljivanju je neovisno 0, 1 ili 2;
pod uvjetom da:
X6 i X12 ne mogu biti vodik kada su vezani na C(O) ili S(O)2 u obliku C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6 ili S(O)X12; i
kada R6 je veza tada L je N(X2) i svako r u definiciji -(CH2)r-L-(CH2)r- je neovisno 2 ili 3.
Poželjna skupina spojeva unutar opsega spojeva opisanih u prethodnom paragrafu, označena kao ZA skupina, obuhvaća one spojeve ili njihove stereoizomerne smjese, njihove diasteromjerno obogaćene, disterepmjerno čiste, enantiomerno obogaćene ili enantiomerno čiste izomere, ili prolijekove takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjesa, izomera ili prolijekova gdje; HET je
[image]
R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil;
gdje A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazolil ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3;
cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro atoma;
q je 1 ili 2;
t je 1 ili 2;
R3 je odabran iz skupine koja sadrži fenil-CH2-O-CH2-, fenil-CH2-S-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, tienil-CH2-O-CH2-, 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3- i tiazolil-CH2-O-CH2-; gdje atom ugljika koji nosi supstituent R3 je (R)-konfiguracija;
gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3
R4 je vodik;
R6 je
[image]
gdje Z1 je veza; X5 i X5a su svaki metil; a i b su svaki 0;
R7 i R8 su svaki vodik;
X4 je vodik.
Skupina spojeva koja je poželjna unutar spojeva ZA skupine, označena kao ZB skupina, obuhvaća one spojeve ili njihove stereoizomerne smjese, njihove diasteromjerno obogaćene, disterepmjerno čiste, enantiomerno obogaćene ili enantiomerno čiste izomere, ili prolijekove takvih spojeva, njihovih smjesa ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjesa, izomera ili prolijekova gdje;
Z je C=O; Q je kovalentna veza;
Y je CR9R10
gdje R9 u definiciji Y je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi, (C1-C2)alkoksi i (C1-C2)alkoksi i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupina; i R10 u definiciji Y odabran je iz skupine kosa sadrži vodik, fluoro, i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom pod uvjetom da R10 ne može biti fluoro kada R9 je hidroksi ili (C1-C2)alkoksi;
i X je CHR9a
gdje R9 u definiciji X je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi, (C1-C2)alkoksi i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom.
R1 je -CH2-A1
gdje A1 je fenil, piridil, tiazolil ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i
R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-;
gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3.
Skupina spojeva koja je poželjna unutar ZB skupine spojeva, označena kao ZC skupina, obuhvaća one spojeve ili prolijekove takvih spojeva ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva ili prolijekova gdje spoj je 8(R,S);8a(R,S) diastereomerna smjesa, 8(R);8a(R) diastereomer, 8(S);8a(S) diastereomer, 8 ®,8a(S) diastereomer, ili 8(S);8a(R) diastereomer 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(8-metoksi-6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Isti izum također omogućava postupke tretiranja ili prevencije bolesti kod sisavca, uključujući ljude i životinje kao što su sepcijalno psi, mačke i konji, koji obuhvaćaju unošenje djelotvorne količine spoja formule I u takvog čovjeka ili životinju.
Isti izum također omogućuje L-tartratna sol 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
Izum također omogućuju spojevi formule:
[image]
R1 je vodik, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O) -(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6); -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)alkil, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)alkil, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 ili -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil;
gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama;
Y1 je O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- ili -OC(O)-;
m za svako pojavljivanje je 0, 1 ili 2;
q je 0, 1, 2, 3 ili 4;
t je 0, 1, 2 ili 3;
spomenuta (CH2)q skupina i (CH2)t skupina u definiciji R1 su po želji supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il, 1, 2 ili 3 fluoro skupine ili 1 ili 2 (C1-C4)alkil skupine;
A1 u svakom pojavljivanju je neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C5-C7)cikloalkenil, fenil, djelomično zasićen, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen 4- do 8-člani prsten koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik i biciklični sistemski prsten koji sadrži djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana od skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen na djelomično zasićen, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen 5- ili 6-člani prsten koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma odabrana od skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik;
A1 u svakom pojavljivanju je neovisno po želji supstituiran, na jednom ili po želji oba prstena ako A1 je biciklični sistemski prsten, sa do 3 supstituenta, gdje je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6); -C(O)OX6, okso, (C1-C6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1H-teterazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilalkiloksi, halofenil, metilendioksi, -N(X6)(X6); -N(X6)C(O)(X6); -S(O)2N(X6)(X6); -N(X6)S(O)2-fenil, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolil, tiazolil i teterazolil, pod uvjetom da ako A1 je po želji supstituiran sa metilendioksi tada on može biti supstituiran samo sa jednim metilendiopksi;
gdje X11 je vodik ili po želji supstituiran (C1-C6alkil;
po želji supstituiran (C1-C6)alkil definiran za X11 je po želji neovisno supstituiran sa fenil, fenoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupina, 1 do 3 (C1-C10)alkanoiloksi skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupina;
X12 je vodik, (C1-C6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil, pod uvjetom da kada X12 nije vodik, X12 skupina je po želji supstituirana sa 1 do 3 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koja sadrži Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 i CF3;
ili X11 i X12 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L1-(CH2)t-;
L1 je C(X2)(X2); O, S(O)m ili N(X2);
X6 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)halogenizirami alkil, po želji supstituiran(C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenizirami cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X6 je po želji neovisno mono- ili di-supstituiran sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, CONH2,
-S(O)m(C1-C6)alkil, karboksilat (C1-C4)alkil ester ili 1H-teterazol-5-il; ili
kada ima dvije X6 skupine na jednom atomu i obje su X6 su neovisno (C1-C6)alkil, dvije (C1-C6)alkil skupine mogu se po želji združe i, zajedno sa atomom na koji su dvije X6 skupine vezane, da formiraju 4- do 9-člani prsten koji po želji ima kisik, sumpor ili NX7 kao član prstena, i
R2 je vodik, (C1-C6)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A1 ili A1;
gdje alkil skupine i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa hidroksi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6); -N(X6)(X6); -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)A1, -C(O)(X6); CF3, CN ili 1, 2 ili 3 neovisno odabrane halo skupine.
Skupina spojeva koja je poželjna unutar spojeva opisanih u prethodnom paragrafu, označena kao XA skupina, sadrži one spojeve gdje R1 je CH2-A1 i R2 je CF3CH2-.
Skupina spojeva koja je poželjna unutar spojeva skupine XA, označena kao XB skupina, sadrži one spojeve gdje A1 je 2-piridil.
Spoj koji je poželjan među spojevima XB skupine je 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-teterahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-1,3-dion.
Drugi spoj koji je poželjan među spojevima XB skupine je L-tartrat sol od 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-teterahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-1,3-diona.
Isti izum također omogućava postupak za dobivanje 1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilemetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karboksilna kiselina tert-butil estera koji obuhvaća reagiranje od 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-teterahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-1,3-diona sa D-vinskom kiselinom u reakciji inertnog otapala na 00C do oko sobne temperature tijekom oko 5 minuta do oko 48 sati.
Izum također omogućava postupak za dobivanje 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-metil-propionamid hidroklorida koji obuhvaća
(a) reagiranje 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-teterahidro-imidazo(1,5a)pirazin-1,3-diona sa D-vinskom kiselinom u reakcijski inertnom otapalu zbog formiranja 1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)heksahidro-imidazo(1,5-a)piarzin-7-karboksilna kiselina tert-butil estera;
(b) reagiranje spomenute 1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)heksahidro-imidazo(1,5-a)piarzin-7-karboksilna kiselina tert-butil estera sa 3-benziloksi-2-(2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propuionskom kiselinom u prisustvu tercijernog amina i cikličnog anhidrida 1-propanfosfnske kiseline u reakcijski inertnom otapalu zbog formiranja (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil estera; i
(c) reagiranje spomenutog (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil estera sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom u reakcijski inertnom otapalu zbog forimiranja 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-metil-propionamid hidroklorida.
Detaljan opis izuma
Općenito spojevi formule I mogu se dobiti sa postupcima poznatim u kemijskoj tehnici. Neki postupci za proizvodnju spojeva formule I su dani kao daljnje karakteristike izuma i ilustrirani su sa slijedećim reakcijskim shemama.
U gornjim strukturnim formulama i kroz ovu prijavu, slijedeći termini imaju naznačena značenja ako nije naznačeno drugačije.
Namjena alkilnih skupina je uključivanje onih alkilnih skupina označene dužine u normalnoj ili razgranatoj konfiguraciji koja može po želji sadržavati dvostruke ili trostruke veze. Primjeri takvih alkil skupina su metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, tercijerni butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil, alil, etinil, propenil, butadienil, heksenil i slično.
Kada se pojavi definicija C0-alkil u samoj definiciji, ista označava jednostruku kovalentnu vezu.
Gornje specificirane alkoksi skupine namijenjene su uključivanju onih alkoksi skupina označenih dužina u normalnoj ili razgranatoj konfiguraciji koja može opcioanlno sadržavati dvostruke i trostruke veze. Primjeri takvih alkoksi skupina su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijerni butoksi, pentoksi, izopentoksi, heksoksi, izoheksoksi, aliloksi, 2-propiniloksi, izobuteniloksi, hekseniloksi i slično.
Termin "halogen" ili "halo" ima namijenu da uključi atome halogena fluora, klora, broma i joda.
Termin "halogeniziram alkil" ima namijenu da uključi alkil skupinu kao što je gore definirana supstituiranu sa jednim ili više atoma halogena kao što je gore definirano.
Termin "halogeniziram cikloalkil" ima namijenu da uključi cikloalkil skupinu supstituiranu sa jednim ili više atoma halogena kao što je gore definirano.
Termin "aril" ima namijenu da uključi fenil i naftil i aromatske 5- i 6-člane prstene sa 1 do 4 heteroatoma ili stopljene 5- i/ili 6-člane biciklične prstene sa 1 do 4 heteroatoma dušika, sumpora ili kisika. Primjeri takvih heterocikličnih aromatskih prstena su piridin, tiofen (također poznat kao tienil); furan, benzotiofen, teterazol, indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, benzimidazol, tiazol, pirimidin, i tiadiazol.
Izraz "prolijek" odnosi se na spojeve koji su prekursori lijeka koji poslije unošenja, oslobađaju lijek in vivo preko nekih kemijskih ili fizioloških procesa (npr., prolijek koji je doveden na fiziološki pH pretvori se u željeni oblik lijeka). Primjeri prolijeka nakon cijepanja oslobađaju odgovarajuće slobodne kiseline, kao što su hidrolizirani ostaci formiranja esternih spojeva ovog izuma uključuju ali nisu na njih ograničeni supstituente karboksilne kiseline (npr., kada R je -(CH2)qC(O)OX6 gdje X6 je vodik, ili kada R2 ili A1 sadrži karboksilnu kiselinu) gdje je slobodni vodik zamijenjen sa (C1-C4)alkilom, (C2-C12)alkanoiloksimetilom, (C4-C9)1-(alkanoliloksi)etilom, 1-metil-1-(alkanoiloki)-etilom koji ima 5 do 10 atoma ugljika, alkoksikarboniloksimetilom koji ima od 3 do 6 atoma ugljika, 1-(alkoksikarboniloksi)etilom koji ima od 4 do 7 atoma ugljika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etilom koji ima od 5 do 8 atoma ugljika, N-(alkoksikarbonil)aminometilom koji ima od 3 do 9 atom augljika, 1-(N-alkoksikarbonil)amino)etilom koji ima od 4 do 10 atoma ugljika, 3-ftalidilom, 4-krotonolaktonilom, gama-butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkilom (takvim kao (�-dimetilaminoetil)); karbamoil-(C1-C2)alkilom, N,N-di(C1-C2)-alkilkarbamoil-(C1-C2)alkilom i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkilom.
Drugi primjeri prolijeka oslobađaju alkohol formule I gdje je slobodni vodik hidroksil supstituenta (npr., kada R1 sadrži hidroksil) zamijenjen sa (C1-C6)alkanpoiloksimetilom, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etilom, 1-metil-1-((C1-C6)alkanoiloksi)etilom, (C1-C6)alkoksikarboniloksimetilom, N-(C1-C6)alkoksi-karbonilamino-metilom, sukcinoilom, (C1-C6)alkanoilom, �-amino(C1-C4)alkanolilom, arilacetilom i �-aminoacilom i �-aminoacil-�-aminoacilom gdje spomenuti �-aminoacil dijelovi su neovisni od bilo kojih prorodno nađenih L-amino kiselina koej su nađene u proteinima, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alkil)2 ili glikosil (radikal koji nastaje od oslobađanja hidroksil od kemiacetala ugljikohidrata).
Prolijekovi iz ovog izuma gdje karboksil skupina u karboksilnoj kiselini formule I je zamijenjena sa esterom mogu se dobiti kombiniranjem karboksilne kiseline sa podesnim alkil halidom u prisustvu baze kao što su kalij karbonat u inertnom otapalu takvom kao DMF na temperaturi od oko 0 °C do 100 °C tijekom oko 1 do oko 24 sata. Alternativno, kiselina se kombinira sa podesnim alkoholom kao otapalom u prisustvu katalitičke količine kiseline kao što je koncentrirana sumporna kiselina na temperaturi od oko 20 °C do 120 °C, poželjno na refluksu, tijekom oko 1 sat do oko 24 sata. Drugi postupak je reakcija kiseline u inertnom otapalu takvom kao THF, sa pratećim uklanjanjem vode koja je dobivena sa fizičkim (npr., Dean Stark stupicom) ili kemijskim (npr. molekularna sita) sredstvima.
Prolijekovi iz ovog izuma gdje je funkcija alkohola derivatizirana kao eter mogu se dobiti kombiniranjem alkohola sa podesnim alkil bromidom ili jodidom u prisustvu baze kao što je kalij karbonat u inertnom otapalu takvom kao DMF na temperaturi od oko 0 °C do 100 °C tijekom oko 1 do oko 24 sata.
Alkanoileminometil eteri mogu se dobiti sa reakcijom alkohola sa bis-(alkalnoilamino)metanom u prisustvu katalitičke količine kiseline u inertnom otapalu takvom kao THF, prema postupku opisanom u 4,997,984.
Alternativno, isti spojevi mogu se dobiti postupcima opisanim u Hoffman i drugi J. Org. Chem. 1994, 59, p. 3530.
Neki od gore definiranih termina mogu se pojaviti više nego jednom u gornjoj formuli i poslije takvog pojavljivanja svaki termin će biti definiran neovisno od drugog.
Svi spojevi ovog izuma imaju bar jedan asimeterični centar kao što je označeno sa zvijezdicom u strukturnoj formuli I. Dodatni asimeterični centri mogu biti prisutni na molekuli zavisno od prirode raznih supstituenata na molekuli. Svaki takav asimeterični centar daje dva optička izomera i intencija je da svi takvi optički izomeri, kako su izdvojeni, čisti ili djelomično čisti optički izomeri, njihove racemske smjese ili diastereomerne smjese, budu uključeni unutar opsega ovog izuma. U slučaju asimeteričnog centra predstavljenog zvijezdicom, nađeno je da apsolutna stereokemija aktivnijeg i tako poželjnijeg izomera je dana formulom IA. Ista poželjna apsolutna konfiguracija također se primjenjuje i na formulu I.
[image]
Sa R4 supstituentom kao vodik, prostorna konfiguracija asimeteričnog centra odgovara onoj u D-amino kiselini. U većini slučajeva to je također označena R-konfiguracija mada će se isto mijenjati prema vrijednostima R3 i R4 korištenim u dobivanju R- ili S-stereokemijskih označavanja.
Isti spojevi se općenito izoliraju u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiseline, kao što su soli izvedene korištenjem neorganskih i organskih kiselina. Primjeri takvih kiselina su klorovodična, dušična, sumporna, fosforna, mravlja, octena, trifluorooctena, propionska, maleinska, sukcinska, D-vinska, L-vinska, malonska, metan sulfonska i slične. Dalje, neki spojevi koji sadrže kiselu funkciju takvi kao karboksi mogu se izolirati u obliku njihove neorganske soli u kojoj ion od kojeg se broji se može odabrati od natrija, kalija, litija, kalcija, magnezija i slično, kao i od organskih baza.
Framaceutski prihvatljive soli se formiraju uzimanjem oko 1 ekvivalenta spojeva formule I i njegovim kontaktiranjem sa oko 1 ekvivalenta podesne odgovarajuće kiseline čija se sol želi. Postupci izoliranja rezultirajuće soli dobro su poznati prosječnim stručnjacima tehnike.
Spojevi oslobađanja hormona rasta formule I su korisni in vitro kao jedinstveni alat za razumijevanje kako se lučenje hormona rasta regulira na nivou hipofize. Isto uključuje procjenu faktora mišljenja ili znanja o utjecaju lučenja hormona rasta s obzirom na starost, spol, faktore prehrane, glukoze, amino kiseline, masne kiseline, isto kao stanja probave i neprobavljanja. Dalje, spojevi iz ovog izuma mogu se koristiti u procjeni kako drugi hormoni modificiraju aktivnost oslobađanja hormona rasta. Na primjer, već je utvrđeno da stomatosin sprečava oslobađanje hormona rasta.
Spojevi formule I mogu se unositi u životinje, uključujući ljude, za oslobađanje hormona rasta in vivo. Spojevi su korisni za tretiranje simptoma koja se odnose na nedostatak GH; stimuliranje rasta prije- i poslije-rođenja ili poboljšanje učinkovitosti ishrane i poboljšanje kvaliteta ostataka životinja uzgojenih za proizvodnju mesa; povećanje proizvodnje mlijeka kod stoke koja daje mlijeko; poboljšanje estrogenske sinkronizacije kod stoke kao što su svinje, goveda i stoka koja daje mlijeko; poboljšanje liječenja kosti ili rana i poboljšanje funkcije vitalnih organa kod životinja. Spojevi ovog izuma, sa izazivanjem engogenog lučenja GH, će mijenjati sastav tijela i modificirati druge GH-zavisne metaboličke, imunološke ili razvojne procese. Na primjer, spojevi iz ovog izuma mogu biti davani pilićima, purama, stoci (takvoj kao što su ovce, svinje, konji, goveda, itd.) i malim životinjama (npr. psi). Isti spojevi mogu također biti korisni za ubrzanje rasta i poboljšanje postotka nemasnog mesa. Dalje, isti spojevi mogu se unositi u ljude in vivo kao dijagnostički alat za direktno određivanje da li je hipofiza sposobna za oslobađanje hormona rasta. Na primjer, spojevi formule I, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol ili prolijek mogu se unositi in vivo u dijecu a uzorci seruma uzeti prije i poslije takvog unošenja mogu se ispitati na hormon rasta. Uspoređivanje količine hormona rasta u svakom od istih uzoraka moglo bi pomoći pri direktnom određivanju sposobnost hipofize pacijenta za oslobađanje hormona rasta.
Shodno tome, isti izum uključuje unutar svojeg opsega farmaceutske preparate koji sadrže, kao aktivni sastojak, bar jedan od spojeva formule I ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol ili prolijek združen sa farmaceutski prihvatljivim nosače. Po želji, farmaceutski preparati mogu dalje sadržavati anabolički agens dodatno bar jednom od spojeva formule I ili njihovoj farmaceutski prihvatljivoj soli ili prolijeku, ili drugi spoj koji pokazuje različitu aktivnost, npr., antibiotički ili kokidiostatni (npr., monensin) agens rasta ili agens za tretiranje osteoporoze ili sa drugim farmaceutskim aktivnim materijalima gdje ta kombinacija pojačava učinkovitost a minimizira sporedne efekte.
Agensi pomaganja rasta i anabolični agensi uključuju, ali nisu na njih ograničeni, TRH, PTH, dietilstilbesterol, estrogene, �-agoniste, teofilin, anaboličke steroide, enkefalibe, E nizove prostaglandina, spojevi opisani u US patentu br. 3,239,345, gdje je taj izum ovdje uključen kao referenca, npr., zeranol; spojevi opisani u US patentu br. 4,036,979, gdje je taj izum ovdje uključen kao referenca, npr., sulbenoks; i peptide opisane u US patentu br. 4,411,890, gdje je taj izum ovdje uključen kao referenca.
Pospješivači lučenja hormona rasta iz ovog izuma u kombinaciji sa drugim pospješivačima lučenja hormona rasta takvim kao peptidi GHRP-6 i GHRP-1 oslobađanja hormona rasta kao što je opisano u US patentu br. 4,411,890, gdje je taj izum ovdje uključen kao referenca, i publikacije WO 89/07110, WO 89/07111 i B-HT920 isto kao heksarelin i novo otkriveni GHRP-2 kao što je opisano u WO 93/04081 ili hormon oslobađanja hormona rasta (GHRH, također označen GRF) i njegovi analozi ili hormon rasta i njegovi analozi ili somatomedini uključujući IGF-1 i IGF-2 ili alfa-2-adrenergijski agonisti kao klonidin, ksilazin, detomidin i medetomidin ili serotonin 5HTID agonisti kao sumitriptan ili agensi koji sprečavaju somatostatin ili njegovo oslobađanje kao fizostigmin i piridostigmin, korisni su za povećanje endogenih nivoa GH kod sisavca. Kombinacija pospješivača lučenja GH iz ovog izuma sa GHF rezultira u sinergetičkim poboljšanjima endogenog hormona rasta.
Kao što je dobro poznato stručnjacina, potencijalne upotrebe hormona rasta su promjenljive i mnogobrojne (vidjeti "Human Growth Hormone", Strobe i Thomas, Pharmacological Reviews, 46, str. 1-34 (1994); T. Rosen i drugi, Horm Res, 1995; 43: str. 93-99; M. Degerblad i drugi, European Journal of Endocrinology, 1995, 133: str. 180-188; J. O. Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 1994, 130: str. 224-228; K. C. Copeland i drugi, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78 br. 5, str. 1040-1047; J. A. Aloi i drugi, Jouranl of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79 br. 4, str. 943-949; F. Cordido i drugi, Metab. Clin. Exp., (1995); 44(6); str. 745-748; K. M. Fairhall i drugi, J. Endocrinol., (1995); 145(3); str. 417-426; R.M. Frieboes i drugi, Neuroendocrinology, (1995); 61(5); str. 584-589; i M. Liovera i drugi, Int. J. Cancer, (1995); 61(1); str. 138-141). Tako, unošenje spojeva ovog izuma za potrebe stimuliranja endogenog oslobađanja hormona rasta može imati iste efekte ili koristi kao sam hormon rasta. Iste primjene na sam hormona rasta mogu se sumirati kako slijedi: stimuliranje oslobađanja hormona rasta kod starijih ljudi ili životinja koje žive s ljudima posebno pasa, mačaka, deva i konja; tretiranje odraslih ljudi sa nedostatkom hormona rasta ili životinja specijalno pasa, mačaka, deva i konja; prevencija kataboličkih sporednih efekta glukokortikoida, tretiranje osteoporoze, stimuliranje imunološkog sustava, ubrzavanje zaliječenja rana, ubrzavanje obnavljanja polomljenih kosti, tretiranje usporenog rasta, tretiranje kongestivnog otkazivanja srca kao što je opisano PCT aplikacijama WO 95/28173 i WO 95/28174 (primjer postupka za ispitivanje stimulatora lučenja hormona rasta zbog učinkovitosti u tretiranju kongestivnog otkazivanja srca opisan je u R. Yang i drugi, Circulation, Vol. 92, br. 2, str. 262, 1995); tretiranje akutnog ili kroničnog bubrežnog otkazivanja ili disfunkcije; tretiranje fiziološkog niskog rasta uključujući nedostatak hormona rasta kod djece, tretiranje niskog rasta združenog sa kroničnim bolestima, tretiranje ugojenosti, tretiranje usporenog rasta združenog sa Prader-Willijevim sindromom i Turnerovim sindromom; ubrzavanje oporavka i redukcija hospitalizacije pacijenata sa opekotinama ili poslije veće operacije kao što su želučano-crijevna operacija; tretiranje usporenog intrauterinog rasta, koštane displazije, hiperkortisonizma i Cushingsovog sindroma; zamjena hormona rasta kod pacijenata pod stresom; tretiranje osteohondrodisplazije, Noonansovog sindroma, bolesti spavanja, Alzheimerove bolesti, kasnog liječenja rana, i psihosocijalnih problema; tretiranje plućne disfunkcije i ovisnosti o pomoći pri respiraciji; gušenje kataboličkog odziva proteina poslije većih operacija; tretiranje malapsorpcijskih sindroma, redukcije kakeksije i gubitka proteina zbog kroničnih bolesti kao što su rak ili AIDS; ubrzavanje dobitka na težini i rasta proteina kod pacijenata na TPN (totalna parenteralna ishrana); tretiranje hiperinzulinemie uključujući nezidioblastosu; tretman koji pomaže izazivanje ovulacije i za sprečavanje i tretiranje želučanih i dvanaesteračnih čireva; stimuliranje timinskog razvoja i sprečavanje pogrbljavanja sa starošću povezanog sa timinskim funkcijama; dodatna terapija za pacijente sa kroničnom kemodijalizom; tretiranje imunosuspresivnih pacijenata i poboljšanje antitijelnog odziva koji prati vakcinaciju; poboljšavanje snage mišića, povećanje mišićne mase, pokretljivosti, održavanje debljine kože, metabolične homeostaze, bubrežne homeostaze kod slabijih starijih osoba; stimuliranje osteoblasta, ponovno modeliranje kosti i rast hrskavice; tretiranje neuroloških bolesti kao što su periferna i lijekovima izazvana neuropatija, Guillian-Barre sindrom, amiotrofna lateralna skleroza, multipl skleroza, cerebrovaskularne povrede i demielinantna bolest; i stimuliranje rasta vune kod ovaca.
Uporaba GH na farmi životinja za podizanje proizvodnje mesa samih pilića, pura, ovaca, svinja i goveda uključuje stimulaciju rasta prije- i poslije- rođenja, poboljšanu učinkovitost ishrane za povećanje proizvodnje mesa, poboljšanje kvaliteta ostataka (poboljšan odnos mišića mase u odnosu na masnoću) (Campbijell, R. G. i drugi, (1989); J. Anim. Sci. 67, 1265; Dave, D, J., Bane, D. P., (1990); The Compendium Food Annual, Vol 12(1); 117; Holden, P. J., (1990); Agri-Practise, 11(3); 25; Claus, R., Weiber, U., (1994); Livestock Production Science, 37, 245; Roeder, R. i drugi, (1994); Growth Regulation, 4, 101); povećana proizvodnja mlijeka kod stoke koja daje mlijeko (McBride, B. W. i drugi, (1988); Research and Developmnent in Agriculture 5(1); 1; McDowel, G. H. i drugi, (1988); Aust. J. Biol. Sci., 41, 279); poboljšan sastav tijela; modifikacija drugih GH-zavisnih metaboličnih (Claus, R. i Weiber, U., (1994); Livestock Production Science, 37, 245 i imunoloških funkcija kao što su poboljšanje antitjelnog odziva poslije vakcinacije ili poboljšan razvojni proces; i mogu biti korisni u ribarstvu za poboljšanje odnosa količine proteina prema količini masnoće kod riba.
Poželjne primjene kod životinja koje žive sa ljudima uključuju stimuliranje endogenog oslobađanja hormona rasta kod životinja koje žive sa ljudima kao što su psi, mačke i konji; tretiranje bolesti starenja (Detenbeck, L. C., Jowsey, J., Clinical Orthopedics and Related Research, July-August 1969, br. 65, str. 76-80); stimuliranje timinskog razvoja i prevencija pogrbljivanja zbog starosti povezanog sa timinskim funkcijama (Goff, B. L. i drugi, Clinical and Experimental Immunology, 1987, 68:3, str. 580-587; Morrison, W.B. i drugi, Am. J. Vet. Res., Jan, 1990, 51:1, str. 65-70; Roth, J. A. i drugi, Am. J. Vet. Res., 1984, Vpl. 45, str. 1151-1155); prevencija pogrbljivanja zbog starosti povezanog sa timinskim funkcijama; ubrzavanje zarastanja rana (Jacks, T. i drugi, Vet. Surg. 1996, 25, (5); 430; ubrzavanje obnavljanja prijeloma kosti (Pandey, S. K., Udupa, K. N., Indian J. Vet. Surg. 1 (2): 73-78, July 1980); stimuliranje osteoblasta, ponovno modeliranje kosti i rast hrskavice (Harris, W, H. i drugi, Calc. Tiss. Res., 10, 1972, str. 1-13; Heaney, R. P. i drugi, Calc. Tiss. Res. 19, 1972, str. 14-22; Mankin. H. i drugi, J of Bone and Joint Surgery, Vol. 60-A, #8, Dec. 1978, str. 1071-1075); slabljenje odziva na kataboličke proteine poslije veće operacije, ubrzavanje oporavka od opekotina i većih operacija kao što su želučano-crijevna operacija; stimuliranje sustava imunosti i poboljšanje antitjelnog odziva poslije vakcinacije; tretiranje kongestivnog otkaza srca, tretiranje akutnog ili kroničnog bubrežnog otkaza ili slabosti, tretiranje ugojenosti; tretiranje usporenog rasta, skeletne displazije i osteohondrodisplazije; prevencija kataboličkih sporednih efekta glukokortokoida; tretiranje Cushingovog sindroma; tretiranje poteškoća u apsorpciji hrane; redukcija kakeksije i gubitak proteina zbog kroničnih bolesti kao što su rak; ubrzanje dobitka na težini i rast proteinskog udjela kod životinja koje primaju totalno parenteralnu ishranu; osiguranje pomoći u tretiranju izazivanja ovulacije i sprečavanju želučano-crijevnih čireva; povećanje mišićne mase, jačine i pokretljivosti; održavanje debljine kože, i poboljšanje funkcije vitalnog organa i metaboličke homeostaze.
Pospješivači lučenja hormona rasta iz ovog izuma, spojevi formule I, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol ili prolijek u kombinaciji sa alfa-2-adrenergijskim agonistom korisni su u pomaganju GH lučenja kod ljudi i životinja (vidjet Cella, S. G. i drugi, Acta Endocrinology (Copenh.) 1989, 121, str. 177-184). Kao takva, kombinacija spojeva formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili prolijek i alfa-2- adrenergijski agonist korisna je u tretmanu ili prevenciji onemoćalosti zbog starosti, kongestivnog otkaza srca i ugojenosti koji obuhvaća unošenje u ljude ili životinje, specijalno pse, mačke i konje, kojima je potreban takav tretman kombinacije alfa-2 adrenergijskog agonista i spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka, definiranih gore. Poželjni alfa-2 adrenergijski agonist uključuju klonidin, koji je opisan u US patentu br. 3,202,660 gdje je taj izum ovdje uključen kao referenca, ksilazin, koji je opisan u US patentu br. 3,235,550 gdje je taj izum ovdje uključen kao referenca i medetomidin, koji je opiasn u US patentu br. 4,544,664 gdje je taj izum ovdje uključen kao referenca. U drugom aspektu, isti izum omogućava postupke za ubrzavanje obnavljanja polomljene kosti i liječenja rana, slabljenje na odziv kataboličkog proteina poslije veće operacije, i redukcija kakeksije i gubitak proteina zbog kroničnih bolesti, koje obuhvaćaju unošenje u ljude ili životinje, specijalno pse, mačke i konje, kojima je potreban takav tretman kombinacije alfa-2 adrenergijskog agonista takvog kao klonidin, ksilazin ili medetomidin i spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka. Pokazano je da alfa-2 adrenergijski agonisti izazivaju oslobađanje endogenog hormona rasta kod ljudi i nekig drugih subjekata primjerice pasa (Cella i drugi, Life Science (1984); 34:447-454; Hampshire J, Altszure N., American Journal of veterinary Research (1981); 42:6, 1073-1076; Valcavi i drugi, Clinical Endocrinology (1988); 29:309-316; Morrisnon i drugi, American Journal of veterinary research (1990); 51:1, 65-70); i ko-unošenje alfa-2 adrenergijskog agonista sa faktorom oslobađanja hormona uspostavlja nepravilno lučenje hormona rasta kod starih pasa (Arce i drugi, Brain Research (1980); 537:359-362; Cella i drugi, Neuroendocrinology (1993); 57:432-438).
Isti izum se također odnosi na postupak tretiranja stanja inzulinske rezistencije kao što su dijabetes melitus neovisan od inzulina (NIDDM) i reducirane glikemske kontrole združene sa gojaznošću i starošću kod sisavaca kojima je potreban takav tretman koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca djelotvorne količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka.
Isti izum je usmjeren na primjenu pospješivača lučenja hormona rasta specijalno peptida oslobađanja hormona rasta (GHRP) ili mimičkih GHRP formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka za poboljšanje glikemske kontrole. Za agense koji povećavaju nivoe hormona rasta (GH) nije za očekivati da imati isti efekt jer je široko poznato da GH je dijabetogenik kod životinja i ljudi. Kod akromegalika, uporaba glukoze i potiskivanje jeterene proizvodnje glukoze se pogoršava (viset Hansen, I., i drugi, Am J Physiol, 250:E269 (1986)). U ovoj bolesti viška GH, nesavršeno upravljanje glukozom i hiperinzulinemia se saniraju operacijom hipofize ili kemoteraopijem koja smanjuje GH nivoe (vidjeti Levin S. R., i drugi, Am J Med, 57:526 (1974); Feek, C. M., i drugi, J Clin Endocrinol 22:532 (1981)). Dalje, unošenje GH starijim subjektima uzrokuje hiperglikemiju, netoleranciju na glukoze i hiperinzulinemiu u brojnim ispitivanjima (vidjeti Aloia, J. F., i drugi, J Clin Endocrinol Metab, 43:992 (1976); Binnerts i drugi, J Clin Endocrinol Metab, 67:1312 (1988); Marcus, R., i drugi, J Clin Endocrinol Metab, 70:519 (1990)). Zato, GH terapija je kontra-indicirana za pojedince sa dijabetesom ili one sa rizikom za dijabetes.
Stručnjaci će znati da ima više spojeva koja se sada koriste sa ciljem da se tretiraju brojne bolesti ili terapijske indikacije navedene prije. Kombinacije istih terapijskih agensa, od kojih su neki također spomenuti gore, kao pomagači rasta, pokazuju anaboličke i željene osobine istih raznih terapijskih ageanasa. U ovim kombinacijama, terapijski agensi i pospješivači lučenja hormona rasta iz izuma mogu se neovisno i sekvencijalno unositi po bilo kojem redu ili ko-unostiti u opsezima doze od jedne stotine do jedan puta doznih nivoa koji su djelotvorni kada se isti spojevi i pospješivači lučenja koriste pojedinačno. Kombinirana terapija za inhibiciju resorpcije u kostima, prevenciju osteoporoze, reduciranje koštanih fraktura, poboljšano lječenje polomljenih kostiju, stimulaciju formiranja kostiju i povećanje mineralne gustoće kosti se može vršititi u kombinacijama bisfosfonata i pospješivača lučenja hormona rasta iz ovog izuma. Vidjeti PCT publikaciju WO 95/11029 za diskusiju terapije kombinacije korištenjem bisfosfonata i GH sekreta. Primjena bisfofonata za istu svrhu opisana je, na primjer, od Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonat in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab, 1993, 4, strane 19-25. Bisfosfonati sa ovim koristima uključuju, ali nisu na njih ograničeni, alendronat, tiludronat, dimetil-APD, rizedronat, etidronat, YM-175, klodronat, pamidronat, i BM-210995 (ibandronat). Prema njihovoj jačini, oralni dnevni dozni nivoi bisfosfonata između 0,1 mg/kg i 5 g/kg tjelesne težine a dnevni dozni nivoi pospješivača lučenja hormona rasta iz ovog izuma između 0,01 mg/kg do 20 mg/kg tjelesne težine unose se u pacijente za dobivanje učinkovitog tretmana osteoporoze.
Spojevi ovog izuma mogu se kombinirati sa estrogen agonist/antagonistima sisavca. Bilo koji estrogen agonist/antagonist može se koristiti kao drugi spoj iz ovog izuma. Termin estrogen agonist/antagonist odnosi se na spojeve koji se vezuju sa receptorom estrogena, inhibiraju deformaciju kosti i sprečavaju gubitak kosti. Posebno, estrogen agonisti ovdje su definirani kao kemijski spojevi sposobni da se vežu na mjesta estrogen receptora u tkivu sisavca, i da podražavaju djeloavanja estrogena u jednom ili više tkiva. Estrogen antagonisti su definirani ovdje kao kemijski spojevi sposobni da se vežu na mjesta estrogen receptora u tkivu sisavca, i blokiraju akcije estrogena u jednom ili više tkiva. Takve aktivnosti stručnjaci lagano određuju prema standardnim pokusima koji uključuju pokuse vezanja receptora estrogena, standardne postupke histomorfometerije kosti i mjerenja gustoće (vidjeti Eriksen E. F. i drugi, Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, strane 1-74; Grier S. J. i drugi, The Use of Dual-Energy X-ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H. W. i Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, strane 1-296). Više istih spojeva opisanih i navedenih niže, ali, i drugi estrogen agonist/antagonisti će biti poznati stručnjacima. Poželjni estrogen agonist/antagonist je droloksifen: (fenol, 3-(1-(4(2-(dimetilamino)etoksi)-fenil)-2-fenil-1-butenil)-, (E)-) i združeni spojevi koji su opisana u patentu br. 5,047,431, izum koji je uključen ovdje kao referenca.
Drugi poželjni estrogen agonist/antagonist je tamoksifen: (etanamin,2-(-4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoksi)-N,N-dimetil, (Z)-2,2-hidroksi-1,2,3-propantri-karboksilat (1:1) i združena spojeve koji su objavljena u US patentu br. 4,536,516, izum koji je uključen ovdje kao referenca. Drugi spoj je 4-hidroksi tanoksifen koji je opisan u patentu br. 4,623,660, izum koji je uključen ovdje kao referenca.
Drugi poželjni estrogen agonist/antagonist je raloksifen: (metanon, (6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo(b)tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)etoksi)fenil)-hidroklorid) i združena spojeve koji su opisana u patentu br. 4,418,068, izum koji je uključen ovdje kao referenca.
Drugi poželjni estrogen agonist/antagonist je idoksifen: pirolidin, 1-(1-(4-((jodofenil)-2-fenil-1-butenil)fenoksi)etil) i združeni spojevi koji su opisani u patentu br. 4,839,155, izum koji je uključen ovdje kao referenca.
Drugi poželjni estrogen agonist/antagonisti uključuju spojeve kao što je opisano u često navođenom patentu br. 5,552,412, izum koji je uključen ovdje kao referenca. Specijalno poželjni spojevi koji su tu opisani su:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5-6-7-8-teterahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5-6-7-8-teterahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5-6-7-8-teterahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirolodinoetoksi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidronaftalen;
1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetera-hidroizokinolin;
cis-6-(4'-hidroksifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; i
1-(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidroizokinolin.
Drugi estrogen agonist/antagonisti opisani su u US patentu br. 4,133,814, izum koji je uključen ovdje kao referenca. US patent br. 4,133,814 opisuje derivate 2-fenil-3-aroil-benzotiofena i 2-fenil-3-aroilbenzotiofen1-oksida.
Slijedeći paragrafi omogućavaju poželjne opsege doziranja za razne antiresorpcijske agense.
Količina anti-resorpcijskog agensa za uporabu određena je njegovom aktivnošću kao agensa inhibicije gubitka kosti. Ista aktivnost je određena pomoću pojedinačnih spojeva farmakokinetika i njegove minimalne maksimalno djelotvorne doze u inhibiciji gubitka kosti korištenjem protokola takvog kao što su oni prije navedeni.
Općenito učinkovito doziranje za aktivnosti iz ovog izuma, na primjer za tretman osteoporoze, za estrogen agonisti/antagonisti (kada se koriste u kombinaciji sa spojem formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili prolijekom iz ovog izuma) je u opsegu od 0,01 do 200 mg/kg/dan, poželjno 0,5 do 100 mg/kg/dan.
Posebno učinkovito doziranje za droloksifen je u opsegu od 0,1 do 40 mg/kg/dan, poželjno 0,1 do 5 mg/kg/dan.
Posebno učinkovito doziranje za raloksifen je u opsegu od 0,1 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,1 do 10 mg/kg/dan.
Posebno učinkovito doziranje za tamoksifen je u opsegu od 0,1 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,1 do 5 mg/kg/dan.
Posebno učinkovito doziranje za:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5-6-7-8-teterahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5-6-7-8-teterahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5-6-7-8-teterahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirolodinoetoksi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidronaftalen;
1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidroizokinolin;
cis-6-(4-hidroksifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; ili
1-(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidroizokinolin,
je u opsegu od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,001 do 10 mg/kg/dan.
Posebno, učinkovito doziranje za 4-hidroksi tamoksifen je u opsegu od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,001 do 10 mg/kg/dan.
Ispitivanje stimuliranja oslobađanja GH iz pituicita štakora
Spojevi koji imaju sposobnost stimuliranja GH lučenja iz uzgojenih stanica hipofize štakora identificirani su korištenjem slijedećeg protokola. Isti test je također koristan za uspoređenje sa standardima za određivanje nivoa doziranja. Stanice se izoliraju iz hipofize 6-sedmica starih mužjaka Wistar štakora. Glave se režu, prednji režnjevi hipofize se uklanjaju u hladnu, sterilnu uravnoteženu Hankovu otopinu soli bez kalcija ili magnezija (HBSS). Tkiva se konačno sijeckaju u dva ciklusa uz pomoć mehaničke enzimske disperzije korištenjem 10 U/ml bakterijske proteaze (EC 3,4,24,4, Sigma P-6141, St Louis, Missouri) u HBSS. Smjesa tkivo-enzim se miješa u rotirajućoj boci na 30 rpm u 5 % CO2 atmosferi na oko 37 °C tijekom 30 min., sa ručnim trituriranjem oko 15 min. i oko 30 min. korištenjem pipeta. Ista smjesa je centrifugirana na 200xG tijekom oko 5 min. Konjski serum (35 % finalna koncentracija) je dodan u supernatant zbog neutraliziranja viška proteaze. Peleta je ponovo suspendirana u svježu proteazu (10 U/ml); miješana tijekom 30 min. pod ranijim uvjetima, i ručno triturirana, konačno kroz iglu kalibra 23. Opet je dodan konjski serum (35 % finalna koncentracija), zatim su stanice iz oba sadržaja kombinirane, peletizirane (200xG tijekom oko 15 min.); ponovo suspendirane u sredini kulture (Dulbecco’s Modified Eagle Medium (D-MEM) sa 4,5 g/l glukoze, 10 % konjskog seruma, 2,5 % fetalnog goveđeg seruma, 1 % neesencijalnih amino kiselina, 100 U/ml nistatina i 50 mg/ml gentamicin sulfata, Gibco, Grand Island, New York) i izvršeno je brojanje. Stanice su razlivene sa 6,0-6,5 x 104 stanica po cm2 u Costar sa 48-otvora (Cambridge, Massachusetts) tanjure i uzgajane tijekom 3-4 dana u sredini same kulture.
Upravo prije ispitivanja lučenja GH, stanice kuture su isprane dva puta sa medijem za oslobađanje, zatim su uravnotežene tijekom oko 30 minuta u sredini oslobađanja (D-MEM puferirane sa 25 mM Hepes, pH 7,4 i koji sadrži 0,5 % goveđi albumin serum na 37 °C). Test spojevi su otopljeni u DMSO, zatim su razrijeđeni u prethodno zagrijan medij oslobađanja. Pokusi su izvedeni četvorostruko. Ispitivanje je započeto dodavanjem 0,5 ml medija oslobađanja (sa nosačem ili test spojem) u svaki otvor za kulturu. Inkubacija je vršena na oko 37 °C tijekom oko 15 minuta, zatim je završena uklanjanjem medija za oslobađanja, koji je centrifugiran na 2000 x G tijekom oko 15 minuta zbog uklanjanja staničnog materijala. Koncentracije hormona rasta štakora u supernatantima su određene standardnim protokolom radioimnuološkog ispitivanja opisanog niže.
Mjerenje hormona rasta kod štakora
Koncentracije hormona rasta kod štakora određene su dvostrukim antitjelnim radioimunološkim pokusom korištenjem referentnog pripravka hormona rasta štakora (NIDDK-rGH-RP-2) i antiseruma hormona rasta štakora poniklog od majmuna (NIDDK-anti-rGH-S-5) dobivenog od dr A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Dodatni hormon rasta štakora (1,5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) je jodiran sa specifičnom aktivnošću od približno 30 µCi/µg sa kloraminom T postupkom za primjenu kao slijedila. Imunološki kompleksi su dobiveni dodavanjem kozjeg antiseruma u IgG majmuna (ICN/Cappel, Aurora, OH) plus polietilen glikol, MW 10,000-20,000 u konačnu koncentraciju od 4,3 %; dobivanje je izvršeno sa centrifugiranjem. Isto ispitivanje ima radni opseg od 0,08-2,5 µg hormona rasta štakora po cijevi gornjih osnovnih nivoa.
Ispitivanje za eksogeno-stimulirano oslobađanje hormona rasta kod štakora poslije intravenoznog unošenja test spojeva
Dvadeset i jedan dan stare ženke Sprague-Dawley štakora (Charles River Labpratiry, Wilmington, MA) ostavljene su da se aklimatiziraju na lokalne uvjete vivarija (24 °C, ciklus 12 h svijetlost, 12 h tama) tijekom približno 1 sedmice prije testiranja spojeva. Svi štakori imaju pristup vodi i peletiziranoj komercijalnoj dijeti (Agway Country Food, ) ad libitum. Eksperimenti su vršeni prema NIH uputstvu za čuvanje i uporabu laboratorijskih životinja.
Na dan eksperimenta, test spojevi su otopljeni u nosaču koji sadrži 1 % etanola, 1 mM octene kiseline i 0,1 % goveđeg albumin seruma u slanoj otopini. Svaki test je vršen na 3 štakora. Štakori su izmjereni i anestetizirani preko intraperitonealne injekcije natrij pentobarbitala (Nembutol, 50 mg/kg tjelesne težine). Četrnaest minuta poslije unošenja anestetika, uzorak krvi je uzet zarezivanjem vrha repa i ostavljanjem da krv kaplje u mikrocentrifugalnu cijev (osnovni uzorak krvi, približno 100 µl). Petnaest minuta poslije unošenja anestetika, test spoj je isporučen intravenoznom injekcijom u repnu venu, sa ukupnim sadržajem injekcije od 1 ml/kg tjelesne težine. Dodatni uzorci krvi su uzeti iz repa na 5, 10 i 15 minuta poslije unošenja spojeva. Uzorci krvi su držani na ledu do izdvajanja seruma sa centrifugiranjem (1430 x g tijekom 10 minuta na 10 °C). Serum je skladišten na -80 °C do određivanja hormona rasta seruma kao što je gore opisano.
Određivanje eksogeno-stimuliranog oslobađanja hormona rasta kod pasa nakon oralnog unošenja
Na dan doziranja, test spoj je izmjeren u podesne doze i otopljen je u vodi. Doze su isporučene u volumenu od 0,5-3 ml/kg u 2-4 psa za svako područje doziranja. Uzorci krvi (5 ml) su sakupljeni iz vratne vene direktnom punkturom prije-doze i na 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 i 24 sata poslije doze korištenjem vakuum-kontejnera od 5 ml koji sadrže litijev heparin. Dobivena plazma se skladišti na -20 °C do analize.
Mjerenje psećeg hormona rasta
Koncentracije psećeg hormona rasta određene su standardnim protokolom radioimunološkog pokusa korištenjem psećeg hormona rasta (antigen za jodiranje i referenca dobivanja AFP-1983B) i antiseruma psećeg hormona rasta uzetog od majmuna (AFP-21452578) dobivenog od dr A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Slijedilo je dobiveno sa kloramin T-jodiranjem psećeg hormona rasta za specifičnu aktivnost od 20-40 µCi/µg. Imunološki kompleksi dobiveni su dodavanjem kozjeg antiseruma u IgG majmuna (ICN/Cappel, Aurora, OH) plus polietilen glikol, MW 10,000-20,000 u finalnu koncentraciju od 4,4 %; dobivanje je izvršeno centrifugiranjem. Isto ispitivanje ima radni opseg od 0,08-2,5 µg pasji GH/cijev.
Određivanje psećeg hormona rasta i inzulinu sličnih nivoa faktora-1 rasta kod pasa poslije kroničnog oralnog unošenja
Psi primaju test spoj dnevno tijekom 7 ili 14 dana. Svakog dana doziranja, test spoj se odvaguje u podesne doze i otapa u vodi. Doze se isporučuju u volumenu od 0,5-3 ml/kg u 5 pasa za svako područje doziranja. Uzorci se sakupljaju u danima 0, 3, 7, 10 i 14. Uzorci krvi (5 ml) se dobivaju sa direktnom venskom punkturom vratne vene prije-doze, na 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1, 2, 3, 6, 8, 12 i 24 sata poslije unošenja u danima 0, 7 i 14 korištenjem vakuumskog kontejnera od 5 ml koji sadrže litij heparin. Dalje, krv je uzimana prije doze i 8 sati u danima 3 i 10. Dobivena plazma se skladišti na -20 °C do konačne analize.
Studija ženki štakora
Ista studija procjenjuje efekt kroničnog tretmana sa mimičkim GHRP na težinu, sastav tijela i ne-čvrste koncentracije plazme glukoze, inzulina, laktata i lipida kod ženki štakora sa nedostatkom estrogena i sa punim estrogenom. Akutni odgovor nivoa GH seruma na i.v. unošenje agensa oslobađanja GH ispitivana je poslijednjeg dana doziranja. Tjelesna težina je mjerena sedmično u tijeku perioda tretmana; dodatno, sastav tijela i glukozni nivoi u plazmi, i nivoi inzulina, laktata, kolesterola i triglicerida ispitivani su na kraju tretmana.
Nevine ženke Sprague-Dawley štakora dobivene su iz Charles River Laboratories () i bilateralno su im operirani jajnici (Ovx) ili su lažno operirani (Sham) sa približno 12 sedmica starosti. Za vrijeme lažne operacije, jajnici su izvađeni i stavljeni u abdominalnu šupljinu. Nakon operacije štakori su zatvoreni pojedinačno u kaveze 20 cm x 32 cm x 20 cm pod standardnim uvjetima vivarija (oko 24 °C sa ciklusom oko 12 sat svijetlost/12 sati tama). Svi štakori su imali slobodan pristup vodi i peletiziranoj komercijalnoj dijeti (Agway ProLab 3000, Agway Country Food, Inc., ). Eksperiment je vršen prema uputstvu za čuvanje i uporabu laboratorijskih životinja.
Približno 7 mjeseci poslije operacije, Sham i Ovx štakori su izmjereni i slučajno uvršteni u skupine. Štakori su oralno dozirani dnevno sa 1 ml ili nosača (1 % etanola u destiliranoj-deioniziranoj vodi); 0,5 mg/kg ili 5 mg/kg agensa oslobađanja hormona rasta tijekom 90 dana. Štakori su mjereni u sedmičnim intervalima tijekom studije. Dvadeset i četiri sata poslije poslijednje oralne doze, akutni odziv seruma hormona rasta (GH) na test agensa ispitivan je slijedećim postupkom. Štakori su anestezirani sa natrij pentobarbitalom 50 mg/kg. Anestezirani štakori su izmjereni i osnovni uzorak krvi (100 µl) je sakupljen iz repne vene. Test agens (agens oslobađanja hormona rasta ili nosač) je zatim unesen intravenozno preko repne vene u količini od 1 ml. Približno 10 minuta poslije injekcije, drugi uzorak krvi od 100 µl je sakupljen iz repa. Krv je ostavljena da se zgruša na oko 4 °C, zatim je centrifugirana na 2000xG tijekom oko 10 minuta. Serum je skladišten na oko -70 °C. Koncentracije seruma hormona rasta određene su radioimunološkim pokusom kao što je prije opisano. Slijedeći isti postupak, svaki anestezirani štakor je podvrgnut skaniranju celog tijela apsorpciometrijom X-zrakom dvostruke energije (DEXA, Hologic QDR 1000/W, Waltham MA). Finalni uzorak krvi je sakupljen srčanom punkturom u hepariniziranoj cijevi. Plazma je izdvojena centrifugiranjem i smrznuta plazma je uskladištena kao što je gore opisano.
Plazma inzulina je određena radioimunološkim pokusom korištenjem pribora od Binax Corp. (Portland, Maine). Koeficijent varijacije međupokusa je < 10 %. Plazma trigliceridi, ukupni kolesterol, glukoza i nivoi laktata su mjereni korištenjem Abbott VPTM i VP Super System Autoanalyzer-a (Abbott Laboratories, Irving, Texas); korištenjem A-GentTM Triglycerids, Cholesterol and Glucose Test reagens sustava, i laktat pribora od Sigma, respektivno. Smanjenje aktivnosti plazme inzulina, triglicerida, ukupnog kolesterola i peptida laktata oslobađanja hormona rasta (GHRP) ili mimičkog GHRP takvog kao spoj formule I, određeni su sa statističkom analizom (nespareni T-test) sa nosačem tretirane kontrolne skupine.
Spojevi ovog izuma mogu se unositi sa oralnim, parenteralnim (npr., intramuskularnom, intraperitonalnom, intravenoznom ili potkožnom injekcijom, ili kao implantat); nosnim, vaginalnim, rektalnim, podjezičnim, ili topikalnim putevima unošenja i mogu se formulirati sa farmaceutski prihvatljivim nosačima kako bi se dobili oblici doziranja podesni za svaki put unošenja.
Čvrsti oblici doziranja za oralno unošenje uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule a za životinje koje žive sa ljudima čvrsti oblici doziranja uključuju smjesu sa hranom i oblike za žvakanje. U takvim čvrstim oblicima doziranja, aktivni spoj je pomiješan sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem takvim kao sukroza, laktoza, ili škrob. Takvi oblici doziranja mogu također sadržavati, što je normalno u praksi, dodatne supstance drugačije od takvih inertnih razrijeđivača, npr. agensi podmazivanja kao magnezij stearat. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doziranja mogu također sadržavati agense puferiranja. Tablete i pilule mogu dodatno biti dobivene sa prevlakama. U slučaju oblika za žvakanje, oblik doziranja može sadržavati agense začina i agense mirisa.
Oblici za tekuće doziranja za oralno unošenje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe, eliksire koji sadrže inertne razrijeđivače obično korištene u tehnici, primjerice voda. Pored takvih inertnih razrijeđivača preparati mogu također sadržavati pomoćna sredstva, takve kao agense za vlaženje, agense za emulgiranje i suspendiranje, zaslađivače, začine i mirise.
Dobivanja prema ovom izumu za parenteralno unošenje uključuju sterilne vodene otopine ili ne-vodene otopine, suspenzije, ili emulzije. Primjeri ne-vodenih otapala ili nosača su propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja, takva kao maslinovo ulje i ulja žitarica, želatina, i ubrizgavajući organski ester kao etil oleat. Takvi oblici doziranja mogu sadržavati također pomoćna sredstva kao što su agensi zaštite, vlaženja, emulgiranja, i disperzije. Ona se mogu sterilirati, naprimjer filtriranjem preko filtera koji zadržava bakterije, uključivanjem agensa sterilizacije u preparate, zračenjem preparata, ili grijanjem preparata. Ona se mogu prozivoditi u obliku sterilnih čvrstih preparata koji se mogu otopiti u sterilnoj vodi, ili nekom drugom sterilnom ubrizgavajućem mediju neposredno prije primjene.
Preparati za rektalno ili vaginalno unošenje su poželjno supozitorije koje mogu sadržavati, dodatno aktivnoj supstanci, ekscipijente kao što su maslac kokosovog oraha ili voštane supozitorije.
Preparati za nosno ili podjezično unošenje također se dobivaju sa standardnim ekscipijentima dobro poznatim u tehnici.
Doziranje aktivnog sastojka u preparatima iz izuma može biti varijabilno; ali, potrebno je da količina aktivnog sastojka bude takva da se dobije podesni oblik doziranja. Odabrano doziranje zavisi od željenog terapijskog efekta, puta unošenja, i od trajanja tretmana. Općenito, nivoi doziranja između 0,0001 do 100 mg/kg tjelesne težine dnevno se unose u ljude i životinje, npr., sisavce, za dobivanje učinkovitog oslobađanja hormona rasta. Poželjan opseg doziranja kod ljudi je 0,01 do 5,0 mg/kg tjelesne težine dnevno i može se unositi kao jedna doza ili podijeljeno u više doza.
Poželjni opseg doziranja kod životinja je 0,1 do 10,0 mg/kg tjelesne težine dnevno i može se unositi kao jedna doza ili podijeljeno u više doza. Poželjniji opseg doziranja kod životinja je 0,1 do 5 mg/kg tjelesne težine dnevno i može se unositi kao jedna doza ili podijeljeno u više doza.
U ovom opisu korištene su slijedeće kratice sa slijedećim značenjem:
BOC t-butoksikarbonil
Bz benzil
BOP beznotriazol-1-iloksi tris(diemtilamin) fosfonij heksafluorofosfat
CBZ benziloksikarbonil
CDI N,N-karbonildiimidazol
DCC dickloheksilkarbodiimid
DEC 1,2-dietilaminoetil klorid hidroklorid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF dimetilformamid
DPPA diefnilfosforil azid
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid
EtOAc etil acetat
Hex heksan
HOAT 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT hidroksibenzotriazol hidrat
HPLC tekuća kromatografija na visokom tlaku
Hz herc
KHMDS kalij bis(trimetilsilil)amid
LHMDS litij bis(trimetilsilil)amid
MHz megaherc
MS maseni spektar
NaHMDS natrij bis(trimetilsilil)amid
NMR nuklearna magnetska rezonancija
PPAA ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline
PTH paratiroidni hormon
TFA trifluorooctena kiselina
THF teterahidrofuran
TLC tankoslojna kromatografija
TRH hormon oslobađanja tirotropina
Dobivanje spojeva formule I iz ovog izuma se može vršititi u sekvencijalnim ili konvergentnim sintetičkim postupcima. Detalji sinteze dobivanja spoja formule I na sekvncijalan način predstavljeni su slijedećim reakcijskim shemama.
Mnogi zaštićeni derivati amino kiselina su komercijalno dostupni, gdje zaštitne skupine, Prt, Prt' ili Prt", su, na primjer BOC, CBZ, FMOC, benzil ili etoksikarbonil skupine. Drugi zaštićeni derivati amino kiselina mogu se dobiti postupcima iz literature dobro poznatim stručnjacima. Neki supstituirani piperazini i piperidini su komercijalno dostupni, a mnogi drugi piperazini i 4-supstituirani piperidini su poznati u literaturi. Razni heterociklični supstituirani piperidini i piperazini mogu se dobiti praćenjem postupaka iz literature korištenjem derivatiziranih heterocikličnih intermedijera. Alternativno, heterociklični prsteni takvih spojeva mogu se derivatizirati standardnim sredstvima, takvim kao sprezanje sa CDI, hidrogenacijom aromatskih heterocikla, itd. kao što je dobro poznato stručnjacima.
Mnoge od shema ilustriranih niže opisuju spojeve koji sadrže zaštitne skupine Prt, Prt' ili Prt", koji mogu biti bilo koja podesna zaštitna skupina poznata stručnjacima. Benziloksikarbonil skupine mogu se ukloniti sa više postupaka koji uključuju, katalitičku hidrogenaciju vodikom u prisustvu katalizatora paladija ili platine u protičnom otapalu takvom kao metanol. Poželjni katalizatori su paladij hidroksid na ugljiku ili paladij na ugljiku; mogu se koristiti tlakovi vodika od 1-1000 psi; tlakovi od 10 do 70 psi su poželjni. Alternativno, benziloksikarbonil skupina može se ukloniti sa transfernom hidrogencijom.
Uklanjanje BOC zaštitnih skupina se može vršititi korištenjem jake kiseline kao što su trifluorooctena kiselina ili klorovodična kiselina sa ili bez prisustva kootapala takvog kao diklorometan ili metanol na temperaturi od oko -30 °C do 70 °C, poželjno oko -5 °C do oko 35 °C.
Benzil skupine na aminima mogu se ukloniti sa više postupaka uključujući katalitičku hidrogenaciju vodikom u prisustvu paladija na katalizatoru u protičnom otapalu takvom kao metanol. Tlakovi vodika od 1-1000 psi mogu se koristiti; tlakovi od 10 do 70 su poželjni. Dodavanje i uklanjanje istih i drugih zaštitnih skupina diskutirani su detaljno od T. Greene u Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ney York, 1981.
Varijable pokazane u slijedećim shemama su kao što je opisano za spojeve formule I, gore, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[image]
Kao što je ilustrirano na shemi 1, sprezanje heterocikličnog amina (HET na NH) formule 1-2, kao što je definirano za formulu I, sa zaštitnom amino kiselinom formule 1-1, gdje Prt je podesna zaštitna skupina, konvencionalno se vrši u inertnom otapalu takvom kao diklorometan ili DMF sa reagensom sprezanja takvim kao EDC, DCC ili DEC u prisustvu HOBT ili HOAT. U slučaju gdje amin 1-2 je prisutan kao hidrokloridna sol, poželjno je dodan jedan ekvivalent podesne baze kao što su trietilamin u reakcijsku smjesu. Alternativno, sprezanje se može izvršiti sa reagensom sprezanja takvim kao BOP u inertnom otapalu takvom kao metanol ili sa PPAA u otapalu sličnom etil acetatu. Takve reakcije sprezanja općenito se vrše na temperaturama od oko -30 °C do oko 80 °C, poželjno 0 °C do oko 25 °C. Za diskusiju drugih uvjeta korištenih za sprezanje peptida vidjeti Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, . Izdvajanje neželjenih sporednih produkta i pročišćavanje intermedijera postiže se sa kromatografijom na silika gelu, korištenjem impulsne kromatografije (W. C. Still, M. Kahn i A. Mitra, J. Org. Chem. 43 2923); sa kristalizacijom, ili trituracijom. Transformacija 1-3 u intermedijer formule 1-4 se može vršititi uklanjanjem zaštitne skupine Prt kao što je gore opisano.
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 2, sprezanje heterocikličnog amina formule 1-2, kao što je definirano zahtjevom 1, sa amino kiselinom formule 2-1, gdje R7 i R8 nisu vodik, konvencionalno se vrši na sličan način sa onim opisanim u shemi 1.
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 3, intermedijer etera formule 3-2 može se dobiti sa tretiranjem amino kiseline formule 3-1, gdje Prt je podesna zaštitna skupina, sa bazom takvom kao kalij karbonat ili natrij hidrid praćen sa alkil halidom, banzil halidom, tozilatom ili mezilatom takvim kao benzilbromid u podesnom otapalu takvom kao DMF ili THF. Skidanje zaštite amina transformira 3-2 u 3-3. Alternativno, mnoge amino kiseline formule 3-3 su komercijalno dostupne. R je skupina definirana za R3 u formuli I, gore.
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 4, intermedijeri formule 4-2 mogu se dobiti sa tretiranjem kiseline formule 4-1 sa hidroksisukcinimidom u prisustvu agensa sprezanja takvog kao EDC u inertnom otapalu takvom kao metilen klorid. Tretiarnje 4-2 sa amino kiselinom formule 4-3 u otapalu takvom kao DMF u prisustvu baze kao što su diizopropiletilamin daje spojeve formule 1-1.
SHEMA 5
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 5, dipeptidi formule 2-1, gdje R7 i R8 nisu vodik, konvencionalno se sintetiziraju postupcima opisanim u shemi 4.
SHEMA 6
[image]
Intermedijer estera formule 6-2, gdje Prt i Prt' su zaštitne skupine, poželjno Prt' je karbamat zaštitna skupina takva kao CBZ, mogu se dobiti tretiranjem kiseline formule 6-1 sa bazom takvom kao kalij karbonat praćen sa alkil halidom kao što su jodometan u podesnom otapalu takvom kao DMF. Alternativno, ester formule 6-2 može se dobiti reakcijom kiseline formule 6-1 sa diazometanom. Za dobivanje spojeva 6-2 vidjeti Bigge, C. F. i drugi, Tet. Lett., 1989, 30, 5193-5196. Intermedijer 6-4 se generira alkiliranjem estera 6-2 sa reagensom takvim kao alkil halid, tozilat ili mezilat sa bazom takvom kao NaHMDS u podesnom sustavu otapala takvom kao DMF/THF na temperaturi od oko -78 °C.
Intermedijeri karbamata formule 6-5 mogu se dobiti reakcijom intermedijera formule 6-4 sa hidridom takvim kao natrij borohidrid ili superhidrid. Transformacija intermedijera 6-5 u 6-6 može se postići uklanjanjem zaštitne skupine Prt kao što je gore opisano.
SHEMA 7
[image]
Transformacija intermedijera 6-4 u 7-1 se može vršititi uklanjanjem zaštitne skupine Prt' kao što je gore opisano. Intermedijeri uree formule 7-5 mogu se dobiti reakcijom intermedijera formule 7-1 sa acil imidazolom formule 7-2, izocijanatom formule 7-3, ili fosgenom (ili drugim fosgen ekvivalentom) praćeno sa aminom formule 7-4 u prisustvu podesne baze kao što su trietilamin. Kada R1 je -CH2-piridil poželjno je koristiti izocijanat ili acil imidazol. Transformacija 7-5 u 7-6 se može vršititi sa uklanjanjem zaštitne skupine Prt kao što je gore opisano.
SHEMA 8
[image]
Intermedijer benzilamina formule 8-1 može se dobiti sa tretiranjem amina formule 7-1 sa bazom takvom kao diizopropiletilamin praćeno sa benzil halidom takvim kao benzil bromid u podesnom otapalu takvom kao acetonitril. Alternativno, 8-1 se može dobiti tretiranjem 7-1 sa benzaldehidom i podesnim redukcijskim agensom takvim kao NaCNBH3 ili Na(Oac)3BH u podesnom otapalu takvom kao metanol ili diklorometan. Alkohol formule 8-2 može se dobiti sa redukcijom intermedijera formule 8-1 sa redukcijskim agensom takvim kao superhidrid u podesnom otapalu takvom kao THF. Alkohol formule 8-2 može se oksidirati u aldehid formule 8-3 sa oksidirajućim agensom takvim kao oksalil klorid/DMSO u podesnom otapalu takvom kao diklorometan na temperaturi od oko -78 °C, sa poslijednjim dodavanjem baze kao što su trietilamin zbog neutraliziranja reakcijske smjese (Swern-tip oksidacije, vidjeti Mancuso, A. J., Swern, D., Synthesis, 1981, str. 165-185). Spojevi formule 8-5 mogu se dobiti sa tretiranjem aldehida formule 8-3 sa aminom formule 8-4 u prisustvu podesnog redukcionog agensa koji uključuje borohidride alkalnog metala i cijanoborohidride. Poželjni redukcijski agens je natrij cijanoborohidrid. Natrij borohidrid i natrij triacetoksiborohidrid mogu se također koristiti. Za općeniti pregled redukcijskih aminacija vidjeti R. F. Borch, Aldrichimica Acta, 8, 3-10 (1975). Uklanjanje benzil skupine zbog dobivnja 8-6 se može vršititi sa više redukcijskih postupaka uključujući hidrogenaciju u prisustvu katalizatora platine ili paladija u protičnom otapalu takvom kao metanol. Ciklizacija diamina formule 8-6 sa CDI ili drugim ekvivalentima fosgena generira spoj formule 8-7. Uklanjanje zaštitne skupine, kao što je gore opisano, transformira 8-7 u 8-8.
SHEMA 9
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 9, intermedijer hiundatoina formule 9-4 može se dobiti u tri faze. Ester formule 9-1, dobiven sa cijepanjem Prt' od 6-2, može se acilirati sa acil imidazolom formule 7-2, izocijanatom formule 7-3, ili fosgenom (ili drugim ekvivalentom fosgena) praćeno sa aminom formule 7-4 u prisustvu podesne baze kao što je trietilamin. Transformacija 9-3 u 9-4 se može vršititi sa uklanjanjem zaštitne skupine Prt kao što je gore opisano.
SHEMA 10
[image]
Intermedijeri formule 10-1 mogu se dobiti tretiranjem spojeva formule 7-1 sa acil kloridom ili drugim aktivnim derivatom karboksilne kiseline i podesnom bazom, takvom kao TEA ili N,N-diizopropiletilamin. Ciklizacija spojeva formule 10-1 dešava se poslije tretiranja 10-1 sa jakom bazom takvom kao LHMDS na podesnoj temperaturi, oko -78 °C do 40 °C, zbog dobivanja intermedijera formule 10-2. Kada R9 i/ili R10 je H, 10-2 se može alkilirati reagensom takvim kao metil jodid u prisustvu baze slične NaH zbog dobivanja 10-2 gdje R9 i R10 nisu H. Uklanjanje zaštitne skupine, kao što je gore opisano transformira 10-2 u 10-3.
SHEMA 11
[image]
Intermedijer α,β-nezasićenih estera formule 11-3 (R je alkil skupina) može se dobiti sa olefinacijom 11-1 sa reagensom takvim kao anion generiran poslije tretiranja trimetilfosfonacetata sa jakom bazom takvom kao kalijev tert-butoksid u podesnom otapalu takvom kao THF. Katalitička hidrogenacija, takva kao sa Pd na ugljiku u prisustvu vodika, poželjno na 1-4 atmosfere, u podesnom otapalu, takvom kao etil acetat ili metanol, reducira dvostruku vezu 11-3 zbog dobivanja 11-4. Selektivna hidroliza manje zadržavane esterne skupine u 11-4 se može vršititi bazom takvom kao hidroksid alkalnog metala u podesnom otapalu, takvom kao smjesa vode, metanola, i/ili dioksana. Karboksilna kiselina formule 11-5, tako dobivena može se transformirati u 11-6 konvertiranjem 11-5 u acil azid, takav kao DPPA, i TEA u benzenu, praćen preuređenjem u izocijanat sa grijanjem na refluksu u otapalu takvom kao benzen, koji zatim reagira sa benzil alkoholom zbog formiranja 11-6. Laktam formule 11-7 može se dobiti sa uklanjanjem CBZ zaštitne skupine iz amina u 11-6, praćeno ciklizacijom amina sa susjednom ester skupinom. Skidanje zaštite ovog materijala omogućava 11-9, R2 = H. Alternativno, amid 11-7 može se alkilirati sa deprotonacijom sa jakom bazom takvom kao natrijev hidrid, LHMDS, ili KHMDS u podesnom otapalu takvom kao DMF ili THF praćen tretmanom sa agensom alkiliranja takvim kao alkil halid, mezilat ili tozilat. Produkt, 11-8, može biti oslobođen zaštite, kao što je gore opisano, zbog dobivanja 11-9. Stručnjaci će znati da supstitucija do laktam dušika zahtjeva uvođenje uz alkiliranje estera 11-4 ili sa olefinacijom 11-1 zbog dobivanja tetra-supstituiranog olefin analoga sa 11-3.
SHEMA 12
[image]
Intermedijer enol estera formule 12-1 može se dobiti sa tretiranjem 11-1 (R je alkil skupina) sa reagensom, takvim kao metoksimetil trifenilfosfonij klorid i jakom bazom, takvom kao kalij tert-butoksid, u podesnom otapalu takvom kao THF. Hidroliza enol estera formule 12-1 pod kiselim uvjetima daje aldehid 12-2. Redukcija aldehid skupine u alkohol, na primjer sa natrij borohidridom u metanolu, praćena sa ciklizacijom pretvora 12-2 u lakton formule 12-3. Skidanje zaštite dušika, kao što je opisano gore, daje 12-4. Stručnjak će znati da R1A supstituent može biti uveden sa alkiliranjem aldehida 12-2. Dalje, supstitucija pored kisika laktona (R9/R10) mogla bi se uvesti sa olefinacijom 11-1 zbog dobivanja tetera-supstituiranog olefina i sa tretiarnjem poslijednjeg ketona ili aldehida (12-2) sa metalnim alkilom takvim kao Grignard reagens.
SHEMA 13
[image]
Redukcija ketona 11-1 (R je alkil skupina) u alkoholu sa podesnim redukcijskim agensom, takvim kao natrij borohidrid u metanolu, pretvori 11-1 u 13-1. Hidroliza ester skupine u 13-1 prema postupku diskutiranom u shemi 11 daje kiselinu 13-2. Transformacija 13-2 u 13-3 može se postići sa konvertiranjem 13-2 u acil azide, na primjer sa DPPA i TEA u otapalu takvom kao benzen, praćeno sa preuređenjem u izocijanate, koji reagiraju međumolekularno sa susjednim alkoholom zbog formiranja karbamata 13-3. Skidanje zaštite 13-3 kao što je opisano gore može dati 13-5 gdje R2 je H. Alterantivno, karbamat 13-3 može se alkilirati sa deprotonacijom sa jakom bazom takvom kao natrij hidrid, LHMDS, ili KHMDS u podesnom otapalu takvom kao DMF ili THF praćeno sa tretmanom sa agensom alkiliranja takvim kao alkil halid (R2-halid); mezilatom ili tozilatom. Uklanjanje zaštitne skupine, kao što je gore opisano, transformira 13-4 u 13-5. Stručnjak će znati da R1A supstituent može biti uveden tretiranjem ketona 11-1 sa metalnim alkil reagensom takvim kao metil magnezij bromid, na podesnoj temperaturi tijekom Grignard reakcije.
SHEMA 14
Uklanjanje karbamatske zaštitne skupine, Prt, sa 11-1 (R je alkil skupina) daje 14-1. Ponovna zaštita takva kao ona sa benzil skupinom daje 14-2. Tretiranje 14-1 sa hidroksilamino daje oksim formule 14-3. Oksim i ester skupine u 14-3 mogu se reducirati u amin i alkohol respektivno, zbog formiranja 14-4 sa podesnim redukcijskim reagensom, takvim kao sa LAH u THF. Transformacija 14-4 u karbamat formule 14-5 vrši se sa reakcijom 14-4 sa CDI ili drugim fosgen ekvivalentom u prisustvu baze slične TEA i otapalu takvom kao DME. Skidanje zaštite 14-5 daje 14-7 gdje R2 je H. Alternativno, alkiliranje karbamata kao što je gore opisano (shema 13) daje 14-6, koji se može osloboditi zaštite, kao što je gore opisano, zbog dobivanja 14-7.
SHEMA 15
[image]
Tretiranje 15-1 jakom bazom takvom kao natrij hidrid u podesnom otapalu takvom kao DMF, praćeno tretmanom sa agensom alkiliranja, takvim kao alkil halid, mezilat ili tozilat, daje N-supstituiran imid formule 15-2. Redukcija piridin prstena katalitičkom hidrogenacijom, takvom kao Pd na ugljiku u etanolskom HCl otopini pretvara 15-2 u 15-3. Zaštita dušika, takva kao sa benzil skupinom, daje 15-4. Spoj formule 15-5 može se generirati poslije deprotonacije 15-4 sa podesnom jako bazom takvom kao LHMDS u otapalu takvom kao THF na temperaturi od oko -78 °C, praćeno alkiliranjem sa elektrofilom takvim kao alkil halid takvim kao benzil bromid. Cijepanje zaštitne skupine, kako je opisano gore, daje 15-6.
SHEMA 16
[image]
Skidanje zaštite 16-1 kao što je opisano gore daje 16-2.
SHEMA 17
[image]
Kondenzacija 17-1 (R je alkil skupina) sa amidinom u otapalu takvom kao etanol na povišenoj temperaturi, poželjno refluksiranje otapala, daje heterociklični intermedijer formule 17-2. Skidanje zaštite 17-2, kao što je opisano gore, daje intermedijer formule 17-3.
SHEMA 18
[image]
Intermedijer amina formule 18-2 može se dobiti od ketona formule 11-1 (R je alkil skupina) redukcionom aminacijom kao što je opisano gore (vidjeti shemu 8). Zaštita sekundarnog amina u 18-2 daje 18-3. Intermedijer karboksilnih kiselina formule 18-4 može se dobiti hidrolizom ester skupine formule 18-3 (vidjeti shemu 11). Transformacija 18-4 u 18-5 može se postići preko intermedijera acil azida kao je opisano gore (vidjeti shemu 11). Ciklizacija intermedijera formule 18-5 na podesnoj temperaturi poslije uklanjanja Prt' daje intermedijer uree formule 18-6. Skidanje zaštite 18-6 daje 18-8 gdje R2 je H. Alternativno, urea 18-6 može se alkilirati skidanjem zaštite sa jakom bazom takvom kao natrij hidrid, LHMDS, ili KHMDS u podesnom otapalu takvom kao DMF ili THF praćeno tretmanom sa agensom alkiliranja takvim kao alkil halid, mezilat ili tozilat. Uklanjanje zaštitne skupine transformira 18-7 u 18-8 gdje R2 i R2' su svaki alkil.
SHEMA 19
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 19, redukcija ketoestera formule 19-1, takva kao sa natrij borohidridom u metanolu, poželjno na 0 °C, daje alkohol formule 19-2. Intermedijer formule 19-3 može se dobiti sa zaštitom hidroksil skupine u intermedijeru formule 19-2 sa podesnom zaštitnom skupinom, takvom kao formiranje teterahidropiranil acetala ili silil etera. Transformacija estera formule 19-3 u amid 19-5 se može vršititi kao što je gore opisano (vidjeti shemu 11). Skidanje zaštite hidroksi skupine 19-5 daje intermedijer slobodnog alkohola, koji se može oksidirati u intermedijer ketona formule 19-6 sa podesnim oksidirajućim agensom, takvim kao piridinium kloroformat ili reagens tipa-Swern (vidjeti shemu 8). Transformacija 19-6 u cikliziran karbamat formule 19-7 može se postići sa tretiranjem 19-6 sa metalnim alkilom, takvim kao Grignardov reagens, u podesnom otapalu takvom kao THF, praćeno sa ciklizacijom. Uklanjanje zaštite zaštitne skupine daje 19-9 gdje R2 je H. Alternativno, karbamat 19-7 može se alkilirati kao što je opisano gore (vidjeti shemu 13) zbog dobivanja 19-8, koji se može zatim osloboditi zaštite da se omogući 19-9. Stručnjaci će znati da R1A supstituent može biti uveden sa ketoesterom alkiliranja 19-1.
SHEMA 20
[image]
Alternativna sinteza laktama 11-7 ilustrirana je u shemi 20. Alkohol formule 13-1 može se konvertirati u intermedijer nitrila formule 20-1 sa prvim aktiviranjem hidroksila 13-1 (R je alkil skupina); takvim kao sa metansulfonil kloridom ili metansulfonskom kiselinom u podesnom otapalu, takvom kao metilen klorid u prisustvu baze amina. Slijedeća reakcija 20-1 (LO- je aktivni hidroksil) sa cijanid soli, takvom kao kalij cijanid, zatim daje intermedijer nitril formule 20-2, koji je zatim transformiran u 11-7 sa katalitičkom hidrogenacijom nitrila u amin, koji zatim reagira sa ester skupinom zbog formiranja laktama (11-7). Stručnjaci će znati da R1A supstituent se može uvesti alkiliranjem nitrila 20-2.
SHEMA 21
[image]
Nitrili formule 21-1 mogu se dobiti iz estera, halida kiseline i kiselina formule 11-1 sa više poznatih postupaka (na primjer, vidjeti R. Larock strane 976, 980 i 988 u Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, 1989).
Homologacija ketona formule 21-1 zbog dobivanja 21-3 kao što je gore opisano (shema 12) daje aldehid formule 21-3. Oksidacija aldehid skupine u 21-3, takva kao sa natrij hipokloritom, daje kiselinu koja se može esterificirati zbog dobivanja 21-4 sa više postupaka gore opisanih (vidjeti shemu 6). Redukcija nitril skupine u spoj 21-4, takva kao sa katalitičkom hidrogenacijom preko Pd na ugljiku, daje amin koji će ciklizirati zbog dobivanja laktama formule 21-5. Skidanje zaštite 21-5 daje 21-7, R2 je H. Alternativno, alkilacija amida formule 21-5 kao što je gore opisano (shema 11) daje N-supstituiran amid formule 21-6, koji se može osloboditi zaštite da se dobije 21-7. Stručnjaci će znati da R1A supstituent se može uvesti esterom alkiliranja 21-4.
SHEMA 22
[image]
Intermedijer alkoholi formule 22-1 mogu se dobiti sa redukcijom keton i ester skupina 11-1 (R je alkil skupina); takvom kao sa metal borohidridom ili litij aluminij hidridom u podesnom otapalu takvom kao THF. Selektivna zaštita primarne hidroksi skupine intermedijera formule 22-1 sa po želji zaštitnom skupinom, takvom kao trialkil silil eter ili pivaloil ester daje sekundarni alkohol formule 22-2. Intermedijer nitril formule 22-4 može se dobiti iz alkohola formule 22-2 sa postupcima gore opisanim (vidjeti shemu 20). Intermedijer nitril formule 22-4 može se transformirati u ester formule 22-5 sa alkoholizom nitrila 22-4, na primjer sa u vodi otopljenom HCl ili natrij hidroksidom u etanolu. Uklanjanje alkoholne zaštitne skupine i reakcija hidroksil skupine sa susjednom ester skupinom u 22-5 formira lakton formule 22-6. Skidanje zaštite kao što je opisano daje 22-7. Stručnjaci će znati da R1A supstituent se može uvesti tretiranjem ketona 11-1 sa podesnim metalnim alkil reagensom. Supstitucija (R9, R10) susjednih kisiku laktona može se zatim uvoditi tretiranjem estera podesnim metalnim alkilnim reagensom (keton se može reducirati ako R1A nije O).
SHEMA 23
[image]
Intermedijeri α,β-nezasićenih nitrila formule 23-1 mogu se dobiti olefinacijom 11-1 (R je alkil skupina) sa reagensom takvim kao cijanometiltrifenilfosfonij klorid i jakom bazom, takvom kao KHMDS, u podesnom otapalu, takvom kao THF. Redukcija dvostruke veze u 23-1, takva kao sa natrij borohidridom u piridinu, daje nitril 23-2. Ester skupina formule 23-2 može se zatim transformirati u karbamat formule 23-4 postupcima gore opisanim (vidjeti shemu 11). Alkoholiza nitrila 23-4 u alkoholnom otapalu pod kiselim uvjetom daje ester formule 23-5. Laktam formule 23-6 može se dobiti uklanjanjem CBZ zaštitne skupine, praćeno sa ciklizacijom amina sa susjednom ester skupinom. Skidanje zaštite u ovoj fazi daje 23-8, R2 je H. Alternativno, alkiliranje amida (prema shemi 11) daje N-supstituiran laktam, koji se može konvertirati u 23-8 sa skidanjem zaštite kako je gore opisano. Stručnjaci će znati da R1A supstituent se može uvesti konjugiranim dodavanjem u nezasićeni nitril (23-1); takav kao alkil kuprat. Dalje, R9, R10 supstituenti mogu se uvoditi blizu laktam karbonila nitrilom alkiliranja 23-2.
SHEMA 24
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 24, alkohol formule 24-1 može se dobiti iz 19-3 (R je alkil skupina) redukcijom estera sa redukcijskim reagensom takvim kao litij borohidrid u otapalu takvom kao THF. Nitril formule 24-2 može se dobiti iz alkohola formule 24-1 postupcima gore opisanim (vidjeti shemu 20). Skidanje zaštite alkohola 24-2 praćeno je oksidacijom hidroksila kao što je prije opisano (vidjeti shemu 19) i daje keton 24-3. Tretiranje 24-3 sa metalnim alkilom takvim kao Grignardov reagens u podesnom otapalu takvom kao THF daje intermedijer formule 24-4. Cijano skupina od 24-4 može zatim biti konvertirana u ester alkoholizom kao što je gore opisano (shema 22). Reakcija tercijernog alkohola sa susjednim esterom formira lakton koji se može zatim osloboditi zaštite zbog dobivanja 24-5. Stručnjak će znati da R1A supstituent se može uvesti esterom alkiliranja 19-3. Dalje, R9, R10 supstituenti se mogu uvesti blizu lakton karbonila alkiliranjem prije finalnog skidanja zaštite.
SHEMA 25
[image]
Intermedijer formule 25-1 (LO- je aktivni hidroksil) može se dobiti sa selektivnim aktiviranjem primarnog hidroksila, na primjer sa tozilacijom manje vezane hidroksil skupine 20-1 sa tozil kloridom u podesnom otapalu. Tretiranje 25-1 sa reagensom takvim kao kalij cijanid u podesnom otapalu daje nitril formule 25-2. Oksidacija alkohola (vidjeti shemu 19) formule 25-2 daje keton formule 25-3. Transformacija 25-3 u 25-4 može se postići sa redukcionom aminacijom kao što je gore opisano (vidjeti shemu 8). Cijano amin formule 25-4 može se konvertirati u laktam formule 25-5 tretiranjem 35-4 sa jakom kiselinom ili bazom u protičnom otapalu takvom kao etanol. Uklanjanje zaštitne skupine na sekundarnom dušiku može zatim dati laktam 25-6. Stručnjak će znati da R9, R10 supstituenti se mogu uvesti alkiliranjem laktama 25-5.
SHEMA 26
[image]
Lakton formule 26-1 se može dobiti tretiranjem cijano alkohola formule 25-2 jakom kiselinom takvom kao HCl, ili jakom bazom takvom kao NaOH, u protičnom otapalu takvom kao EtOH. Skidanje zaštite, kao što je gore opisano, sekundarnog amina formule 26-1 daje 26-2. Stručnjak će znati da R9, R10 supstituenti se mogu uvesti alkiliranjem laktama 26-1.
SHEMA 27
[image]
Intermedijeri formule 27-1 mogu se dobiti sa redukcijom laktama formule 11-7 u pirolidin sa podesnim redukcijskim reagensom takvim kao bor ili litij aluminij hidrid u podesnom otapalu takvom kao THF. Tretiranje sa acil kloridom formule RCOCI (gdje R je alkil skupina) u podesnom otapalu daje intermedijer amid formule 27-2. Uklanjanje zaštitne skupine amida formule 27-2 sa prije opisanim postupkom daje amid formule 27-3.
Sulfonamid formule 27-5 može se dobiti sa tretiranjem 27-1 sa sulfonatom takvim kao tozil klorid u prisustvu baze kao što je piridin zbog dobivanja 27-4, što je praćeno uklanjanjem zaštitne skupine kao što je prije opisano.
SHEMA 28
[image]
Intermedijer diola formule 28-1 (R je alkil skupina) mogu se dobiti sa tretiranjem 12-2 sa podesnim redukcijskim agensom, takvim kao litij borohidrid, u podesnom otapalu takvom kao THF. Postupci za konvertiranje diola 28-1 u furan 28-2 uključuju dehidrataciju pod kiselim uvjetima, dehidrataciju sa reagensom takvim kao Ph3P(OEt)2, ili reakciju sa reagensom takvim kao toluensulfonilklorid u prisustvu baze praćenog sa premiještanjem aktivnog alkohola sa preostalom hidroksil skupinom. Uklanjanje zaštitne skupine iz 28-2 dalje formira spoj formule 28-3. Stručnjak će znati da R1A supstituent se može uvesti aldehidom alkiliranja 12-2. Dalje, R9, R10 supstituenti se mogu uvesti tretiranjem 12-2 sa reagensom koji je alkil metala.
SHEMA 29
[image]
Intermedijer aldehida formule 29-1 može se dobiti sa zaštitom sekundarnog alkohola 13-1 takvom kao sa silil eterom, praćeno redukcijom estera sa redukcijskim reagensom takvim kao diizobutilaluminij hidrid na -78 °C u podesnom otapalu. Alternativno, 13-1 može se reducirati u primarni alkohol sa reagensom takvim kao litij borohidrid, i zatim se oksidira u aldehid sa više reagensa gore opisanih (vidjeti shemu 8). Homologacija aldehida formule 29-1 u zasićene estere formule 29-3 se može vršititi kao što je prije opisano (vidjeti sličnu homologaciju ketona u shemi 11). Skidanje zaštite sekundarnog alkohola 29-3, praćeno sa ciklizacijom daje laktone formule 29-4. Skidanje zaštite 29-4 zatim daje 29-5. R9 supstituent β u lakton karbonilu se može uvesti konjugiranim dodavanjem u nezasićeni ester 29-2, takvim kao alkil kuprat. Dalje, R9, R10 supstituenti se mogu uvesti blizu lakton karbonila sa laktonom alkiliranja 29-4.
SHEMA 30
[image]
Intermedijer ketona formule 30-1 može se dobiti sa skidanjem zaštite sekundarnog hidroksila 29-3 (R je alkil skupina); praćeno sa oksidacijom alkohola u keton (vidjeti shemu 19). Redukciona aminacija 30-1 sa primarnim aminom kao što je prije opisano (vidjeti shemu 8) daje intermedijer 30-3. Ciklizacija 30-3 na podesnoj temperaturi daje laktam formule 30-4, koji se može osloboditi zaštite zbog dobivanja 30-5. Stručnjak će znati da R9, R10 supstituenti se mogu uvesti alkiliranjem laktama 30-4.
SHEMA 31
[image]
Homologacija 19-3 (R je alkil skupina) u ester formule 31-3 se može vršititi analogno sa putevima gore opisanim (vidjeti shemu 29). Uklanjanje Prt' iz 31-3 daje sekundarni alkohol koji se može oksidirati kako je prije opisano (vidjeti shemu 19) zbog dobivanja ketona formule 31-4. Tretiranje 31-4 sa alkilnim metalnim reagensom, takvim kao Grignard reagens, u podesnom otapalu daje intermedijer 31-5, koji se može ciklizirati da se formira lakton 31-6. Uklanjanje zaštitne skupine zatim daje 31-7. Stručnjak će znati da R1A supstituent se može uvesti esterom alkiliranja 19-3. Supstituent β u lakton karbonilu se može uvesti konjugiranim dodavanjem nezasićenog estera 31-2, takvim kao alkil kuprat. Također, R9, R10 supstituenti se mogu uvesti blizu laktona sa alkiliranjem 31-6.
SHEMA 32
[image]
Intermedijer diola formule 32-1 može se dobiti sa redukcijom laktonske skupine 26-2 sa reagensom takvim kao litij aluminij hidrid u podesnom otapalu takvom kao THF na podesnoj temperaturi. Selektivna zaštita manje ograničene hidroksi skupine od 32-1, takve kao sa t-butildimetilsilil kloridom korištenjem trietilamina u prisustvu DMAP u otapalu takvom kao diklorometan, daje alkohol 32-2. Konverzija alkohola 32-2 u nitril formule 32-4 može se izvršiti kao što je gore opisano (LO- je aktivna hidroksil skupina) (vidjeti shemu 20). Alkoholiza cijano skupine formule 32-4 (vidjeti shemu 22); skidanje zaštite alkohola, i slijedeća laktonizacija formira laktone formule 32-5. Skidanje zaštite amina formule 32-5 daje lakton formule 32-6. Stručnjak će znati da R9, R10 supstituenti se mogu uvesti na β- prsten kisika u laktonu 32-6 sa laktonom alkiliranja 26-2. Supstitucija α kisika na laktonskom prstenu se može provesti tretiranjem 26-2 sa alkilnim metalnim reagensom.
SHEMA 33
[image]
Intermedijer nitrila formule 33-2 može se dobiti sa homologacijom 12-2 (R je alkil skupina); analogno sa homologacijom ketona opisanog u shemi 23. Konverzija estera 33-2 u karbamat formule 33-4 se može vršititi kao što je gore opisano (vidjeti shemu 11). Alkoholiza cijano skupine od 33-4 kao što je gore opisano (vidjeti shemu 22) i uklanjanje CBZ zaštitne skupine, praćeno sa ciklizacijom amina sa susjednom ester skupinom daje laktam formule 33-5. Skidanje zaštite 33-5 daje laktam formule 33-6.
Alternativno, alkiliranje 33-5 na koristan način (vidjeti shemu 11) daje 33-7, koji se može osloboditi zaštite zbog dobivanja 33-8. Stručnjak će znati da R1A supstituent se može uvesti aldehidom alkiliranja 12-2. R9 supstituent se može uvesti konjugiranim dodavanjem u nezasićen nitril (33-1). R9, R10 supstitucija se može uvesti blizu laktama sa alkiliranjem 33-7.
SHEMA 34
[image]
Homologacija 25-3 zbog dobivanja laktama formule 34-5 može se analogno izvršiti prema postupcima opisanim u shemi 21. Stručnjak će znati da R1A supstituent se može uvesti alkiliranjem 34-4 (R je alkil skupina). R9, R10 supstitucija se može uvesti alkiliranjem 34-1.
SHEMA 35
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 35, katalitičko hidrogeniziranje nitrila formule 23-2 (R je alkil skupina) daje amin, praćen ciklizacijom amina sa susjednom ester skupinom zbog dobivanja laktama formule 35-1. Skidanje zaštite 35-1 daje 35-3, R2 je H. Alternativno, alkiliranje laktama 35-1 kao što je gore opisano (vidjeti shemu 11) daje N-supstituirane amide formule 35-2. Skidanje zaštite 35-2 daje 35-3. Stručnjak će znati da R1A supstituent se može uvesti konjugiranim dodavanjem u nezasićen nitril.
SHEMA 36
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 36, selektivna redukcija skupine karboksilne kiseline 11-5 u alkohol, takva kao sa tretiranjem 11-5 (R je alkil skupina) sa borom u podesnom otapalu, praćeno ciklizacijom alkohola i estera daje lakton formule 36-1. Skidanje zaštite od 36-1 zatim daje 36-2.
SHEMA 37
[image]
Intermedijer alkohola formule 37-1 može se dobiti sa redukcijom ketona 21-1, takvom kao sa natrij borohidridom u otapalu takvom kao metanol na temperaturi od oko 0 °C. Redukcija cijano skupine u amin, takva kao sa katalitičkom hidrogenacijom, daje aminoalkohol 37-2. Tretiranje 37-2 sa reagensom sličnom CDI ili drugim fosgen ekvivalentom u prisustvu baze slične TEA (vidjeti shemu 14) daje cikliziran karbamat formule 37-3. Skidanje zaštite 37-3 zatim daje 37-5, R2 je H. Alternativno. 37-3 se može alkilirati kao što je opisano gore (vidjeti shemu 13) zbog dobivanja N-substituisanog karbamata formule 37-4, koji je oslobođen zaštite zbog dobivanja 37-5. Stručnjak će znati da R1A supstituent se može uvesti dodavanjem u keton 21-1.
SHEMA 38
[image]
Intermedijer aminoalkohola formule 38-1 može se dobiti sa reduciranjem estera formule 18-2 (R je alkil skupina); takvim kao sa litij borohidridom. Tretiranje 38-1 sa fosgen ekvivalentom kao što je opisano u shemi 14 daje cikliziran karbamat formule 38-2. Skidanje zaštite dalje daje 38-3.
SHEMA 39
[image]
Intermedijer imina formule 39-1 može se dobiti sa kondenziranjem ketona 21-1 sa primarnim aminom pod uvjetima dehidratacije, takvim kao azeotropna destilacija korištenjem otapala sličnog benzenu. Katalitička hidrogenacija zbog redukcije nitrila i imina pretvori 39-1 u 39-2. Tretiranje 39-2 sa regensom sličnim CDI, fosgenu ili trifosgenu u prisustvu baze slične TEA daje ciklizirane i N-supstituirane uree formule 39-3. Skidanje zaštite ovom materijala daje 39-5 gdje R2 vezan na (2)-dušik je H. Alkiliranje 39-3, takvo kao sa natrij hidridom i alkil halidom daje N,N'-supstituirane uree formule 39-4, koje se mogu osloboditi zaštite da se dobije 39-5 gdje R2 vezan na (2)-dušik je alkil skupina.
SHEMA 40
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 40, ester 20-2 (R je alkil skupina) može se konvertirati u karbamat 40-2 kao što je opisano gore (vidjeti shemu 11). Katalitička hidrogenacija 40-2 će reducirati nitril i cijepati CBZ skupinu zbog dobivanja diamina formule 40-3. Aciliranje 40-3 sa reagensom takvim kao CDI, fosgen, ili trifosgen u prisustvu baze slične TEA daje ciklizirane uree formule 40-4. Skidanje zaštite u ovoj fazi daje 40-6 gdje svaki R2 je H. Alternativno, alkilacija 40-4, takva kao sa deprotonacijom sa jakom bazom sličnom natrij hidridu sa reakcijom sa reagensom alkiliranja sličnom alkil halidu, tozilatu ili mezilatu daje N,N'-supstituirane uree formule 40-5. Skidanje zaštite zatim daje 40-6 gdje svaki R2 je alkil. Stručnjak će znati da R1A supstituent se može uvesti alkiliranjem nitrila 20-2.
SHEMA 41
[image]
Intermedijer estera formule 41-1 (R je alkil skupina) može se dobiti sa alkoholizom cijano skupine u 40-2 sa etanolskom HCl. Redukcija ester skupine u 41-1, takva kao sa litij borohidridom u THF daje alkohol formule 41-2. Katalitička hidrogenacija zbog uklanjanja CBZ skupine zbog dobivanja amina kao što je prije opisano pretvori 41-2 u 41-3. Tretiranje 41-3 sa regensom sličnim CDI ili drugom fosgen ekvivalentu u prisustvu baze slične TEA daje karbamat formule 41-4. Skidanje zaštite u ovoj fazi daje 41-6 gdje R2 je H. Alternativno, transformacija 41-4 u N-nesupstituirane karbamate formule 41-5 može se postići skidanjem zaštite 41-4 sa jakom bazom takvom kao natrij hidrid u otapalu sličnom DMF-u, praćeno sa alkiliranjem sa reagensom takvim kao alkil halid, tozilat ili mezilat. Skidanje zaštite zatim pretvori 41-5 u 41-6 gdje R2 je alkil.
SHEMA 42
[image]
Reakcija ketoestera formule 42-1 sa kiralnim aminom formule 42-1 takvim kao alfa-metilbenzilamin sa podesnim aldehidom takvim kao formaldehid, ili reakcija vinikal ketoestera formule 42-2 sa kiralnim aminom takvim kao alfa-metilbenzilamin sa podesnim aldehidom takvim kao formaldehid, daje spoj formule 42-3 preko dvostruke Mannich reakcije. Spoj 42-3 je ekvivalent od 11-1 gdje d i e su 1, i može se oskoboditi zaštite sa podesnim katalizatorom takvim kao paladij u prisustvu vodika zbog dobivanja 42-4. Dalje, 42-3 se može izolirati kao jedan diastereomer (sa selektivnom ciklizacijom ili izdvajanjem diastereomera); čime se dobiva 42-4 kao jedan enantiomer.
SHEMA 43
[image]
Tretman spojeva formule 43-1 sa bazom takvom kao natrij hidrid u otapalu takvom kao DMF praćeno tretmanom sa dietilkarbonatom generira etil ester spoja 43-2 (R je alkil skupina). Skidanje zaštite amina transformira 43-2 u 43-3. Stručnjak će znati da 19-1 je ekvivalent sa 43-3.
SHEMA 44
[image]
Tretman malonskog estera fromule 44-1 (R je alkil skupina) sa bazom takvom kao natrij hidrid u otapalu takvom kao DMF i dalja hidrogenoliza benzil skupine vodikom i katalizatorom takvim kao paladij u podesnom otapalu takvom kao metanol daje ester formule 43-2. Skidanje zaštite amina generira spojeve formule 43-3. Stručnjak će znati da 19-1 je ekvivalent sa 43-3.
SHEMA 45
[image]
Tretman ketona formule 45-1 sa sekundarnim aminom takvim kao piperidin u podesnom otapalu takvom kao benzen sa uklanjanjem vode daje enamin formule 45-2 (svaki R je alkil skupina). Alikilacija enamina sa alfa-haloesterom takvim kao etilbromozaetat u podesmom otapalu takvom kao benzen ili THF korištenjem podesne baze kao što su LDA ili (SiMe3)2 daje ketoester formule 45-3. Redukcija sa redukcijskim agensom takvim kao natrij borohidrid u metanolu i slijedeća ciklizacija zatim daje 26-1.
SHEMA 46
[image]
Tretman ketoestera formule 43-3 (R je alkil skupina) sa jodnom soli takvom kao difenil jod trifluoroacetat u podesnom otapalu takvom kao t-butanol generira ketoester formule 11-1 gdje R1 je fenil. Vidjeti Synthesis, (9); 1984 str. 709 za detaljniji opis.
SHEMA 47
[image]
Tretman ketoestera formule 43-3 sa olefinom kao akrilonitril ili nitroetilen generira ketoester formule 11-1 gdje R1 je CH2CH2CN ili R1 je CH2CH2NO2.
SHEMA 48
[image]
Tretman estera formule 43-3 (R je alkil skupina) sa bazom takvom kao natrij hidrid u otapalu takvom kao DMF praćeno sa alkil halidom 48-1 generira spoj formule 11-1 kao što je ilustrirano u shemi 48.
SHEMA 49
[image]
Tretman ketoestera formule 43-2 sa alil bromidom i podesnom bazom takvom kao natrij hidrid u podesnom otapalu takvom kao DMF daje ketoester formule 49-1 (11-1, R2 je alil). Spoj 49-1 može se zatim konvertirati u 13-4 kao što je opisano u shemi 13. Ozonoliza 13-4 u podesnom otapalu takvom kao metilen klorid praćeno sa redukcijskim agensom takvim kao diemtilsulfid daje aldehid formule 49-2. Oksidacija 49-2 daje karboksilnu kiselinu formule 49-3. Curtius preuređenje 49-3, praćeno sa hidrolizom intermedijera izocijanata daje primarni amin formule 49-4. Tretman spojeva formule 49-4 sa izocijanatom ili karbamatom daje uree formule 49-5. Skidanje zaštite dušika daje spojeve formule 49-6 (13-5, R1 je CH2NHCONX6X6). Stručnjak će znati da heterocikli, dobiveni u ranijim shemama se mogu transformirati u konverziji 13-4 u 49-6.
SHEMA 50
[image]
Tretman spojeva formule 49-2 sa primarnim aminom formule HNX6 daje imin formule 50-1. Redukcija spoja formule 50-1 daje spoj formule 50-2. Tretman spoja formule 50-2 sa agensom aciliranja daje spoj formule 50-3. Skidanje zaštite dušika daje spoj formule 50-4 (13-5, R1 je CH2CH2NX6COX6). Stručnjaci će znati da drugi heterocikli, dobiveni u ranijim shemama, se mogu transformirati na analogan način u konverziji 49-2 u 50-4.
SHEMA 51
[image]
Tretman spoja formule 49-2 sa redukcijskim agensom takvim kao natrij borohidrid daje spoj formule 51-1. Reakcija 51-1 sa agensom aciliranja takvim kao izocijanat ili karbamat daje spoj formule 51-2. Skidanje zaštite dušika daje spoj formule 51-3. Stručnjaci će znati da drugi heterocikli, dobiveni u ranijim shemama, se mogu transformirati na analogan način u konverziji 49-2 u 51-3.
SHEMA 52
[image]
Tretman spoja formule 51-1 sa fosfinom takvim kao trifenil fosfin i azo spojem takvim kao dietilazodikarboksilat i oksindol daje spoj formule 52-1. Skidanje zaštite dušika daje spoj formule 52-3. Stručnjaci će znati da drugi heterocikli, dobiveni u ranijim shemama, se mogu transformirati na analogan način u konverziji 49-2 u 52-3.
SHEMA 53
[image]
Tretman ketoestera formule 43-3 sa kiralnim diolom i katalizatorom kiseline sa uklanjanjem vode u podesnom otapalu takvom kao benzen daje kiralni ketal sličan formuli 53-1. Alkilacija 53-1 sa alkil halidom u prisustvu baze kao što je LDA praćeno hidrolizom katalizirane-kiseline ketala daje kiralne ketoestere formule 53-2. Ketoester 53-2 je pojedinačni enantiomer od 11-1 i može se homologirati na sličan način zbog dobivanja raznih heterocikla.
SHEMA 54
[image]
Tretman ketoestera formule 43-3 sa kiralnim esterom amino kiseline takvim kao t-butil ester daje kiralni enamin formule 54-1. Alkilacija 54-1 sa alkil halidom u prisustvu baze kao što je LDA praćeno hidrolizom katalizirane kiseline enamina daje kiralne ketoestere formule 53-2.
SHEMA 55
[image]
Formiranje soli 7-6 sa kiralnom kiselinom daje smjesu diastereomernih soli formule 55-1. Kristalizacija diastereomernih soli daje sol kiseline kiralnih spojeva formule 55-2. Skidanje zaštite soli 55-2 sa bazom oslobađa kiralne spojeve formule 55-3. Isto ponovno otapanje moglo bi se primjeniti na ponovno otapanje drugih HET-bicikličnih spojeva kao što je gore opisano.
SHEMA 56
[image]
Kao što je ilustrirano na shemi 56, tretman 6-4 (P1 je CO2Bn) sa alkilnim metalnim reagensom sličnom metil magnezij bromidu daje 56-1. Skidanje zaštite kao što je uobičajeno zatim daje 56-2.
SHEMA 57
[image]
Spojevi formule 57-3 mogu se dobiti od poznatih ftalnih ili homoftalnih anhidrida postupcima prije opisanim od Welch, Willard M. (J. Org. Chem. 47; 5; 1982; 886-888. J. Org. Chem.; 47; 5; 1982; 886-888) ili , Minoru i drugi (Heterocycles; 14; 9; 1980; 1255-1258). Alternativno, analogni ftalimidi ili homoftalimidi formule 57-1 mogu se tretirati sa podesnim hidridnim reagensom (n. p.., NaBH4) ili organometalnim reagensom (n. p., metil Grignard); praćeno tretmanom sa natrij ili kalij cijanidom zbog dobivanja intermedijera formule 57-2. Spojevi formule 57-2 mogu se konvertirati u spojevi formule 57-3 kao što je prije opisano od Welch, Willard M. (J. Org. Chem. 47; 5; 1982; 886-888).
SHEMA 58
[image]
Kao što je ilustrirano u shemi 58, intermedijeri formule 58-4 mogu se dobiti u 4 faze iz spojeva formule 7-1. Spojevi formule 7-1 tretiraju se podesnim redukcijskim agensom takvim kao Super Hydiride u podesnom otapalu, poželjno THF na temperaturi od -20 °C do 50 °C, poželjno oko 25 °C zbog dobivanja spojeva formule 58-1. Amino alkoholi formule 58-1 se zatim tretiraju sa bar dva ekvivalenta metansulfonil klorida i bar dva ekvivalenta podesne baze, poželjno piridina u podesnom otapalu, poželjno piridinu na temperaturi od -20 do 50 °C poželjno oko 25 °C zbog dobivanja intermedijera formule 58-2. tretman 58-2 sa jakom bazom, poželjno sek-butillitijem na temperaturi oko -78 °C praćeno grijanjem na temperaturi od oko 25 °C daje intermedijere formule 58-3. Uklanjanje zaštitne skupine kao što je gore opisano, transformira 58-3 u 58-4.
SHEMA 59
[image]
Alternativna sinteza laktama 11-8 ilustrirana je u shemi 59. Aldehid formule 12-2 može se koristiti u redukcionoj aminaciji sa aminom i redukcijskim agensom, na primjer natrij triacetoksiborohidridom. Slijedeća ciklizacija amina sa susjednom ester skupinom daje 11-8. Stručnjak će znati da da R1A supstituent se može uvesti susjednom aldehidu sa aldehidom alkiliranja 12-2 prema dobro poznatim postupcima.
SHEMA 60
[image]
Aldehidi formule 60-1 mogu se dobiti sa redukcijom 7-1 sa agensom sličnom diizobutilaluminij hidridu na podesnoj temperaturi, poželjno -78 °C do 0 °C u podesnom otapalu, takvom kao THF, metilen klorid, toluen ili eter. Isti aldehid može se zatim konvertirati u amine formule 60-3 sa postupcima opisanim u shemi 8 zbog konvertiranja 8-3 u 8-5. Dalje, oksim se može formirati sa tretiranjem aldehida sa hidroksilamin hidrokloridom. Redukcija ovog oksima, takva kao sa Raney-nikalom daje 60-2 gdje R2 je vodik. Tretman ovog materijala sa fosgenom, trifisgenom, karbonil diimidazolom, ili drugim ekvivalentom u prisustvu baze, poželjno baze tercijernog amina, daje put za uree formule 8-7. Stručnjaci će znati da R2 može biti skupina, takva kao benzil ili alil skupina, koja se može cijepati zbog dobivanja 8-7 gdje R2 je vodik.
Alternativno, spojevi formule 8-7 mogu se dobiti sa redukcijom karbamat zaštićenog estera 60-3, na primjer kada R1 = CH2-2-Pyr, prema dobro poznatim redukcijskim tehnikama za dobivanje aldehida 60-4 koji se može tada konvertirati u amin, kao što je prije opisano, koji zatim reagira sa karbamatom na podesnoj temperaturi zbog dobivanja 8-7.
SHEMA 61
[image]
Olefin 61-1 može se dobiti sa olefinacijom aldehida 60-1 sa reagensom takvim kao anion generiran poslije tretiranja trialkilfosfono acetata sa podesnom bazom, takvom kao NaHMDS u podesnom otapalu, takvom kao THF. Redukcija olefina, sa postupcima takvim kao katalitička hidrogenacija (vidjeti shemu 11) ili konjugirana redukcija sa agensiom takvim kao sol alkalnog metala trialkilborohidrida, takvim kao litij tri-sek-butilborohidrid, daje spojeve formule 61-2. Isti materijal je cikliziran na povišenim temperaturama u reakciji inertnog otapala korištenjem uvjeta ciklizacije dobro poznatih stručnjacima. Stručnjaci će znati da reakcija ciklizacije može zahtjevati dodavanje baze kao što je kalij karbonat. Općenito reakcija se vrši na refluksu u otapalu takvom kao metanol. Skidanje zaštite 61-3 daje spojeve formule 61-5 gdje R9 i R10 = H. Stručnjaci će znati da 61-3 se može alkilirati pod više uvjeta, kao što je tretiranjem 61-3 jakom bazom, npr. litij diizopropilamid ili LHMDS u reakciji inertnog otapala takvog kao THF na podesnoj temperaturi, poželjno -78 °C. Generirani anion se tretira sa reagensima alkiliranja takvim kao alkil halidi ili alkil tozilati, kao metil jodid, zbog dobivanja 61-4. Isti proces može se ponoviti zbog uvođenja drugog supstituenta. Skidanje zaštite daje spojeve formule 61-5. Stručnjaci će znati da R9 supstituent se može uvesti u β laktam sa konjugiranim dodavanjem u 61-1, takvim kakav bi se dobio sa primjenom reagensa alkil kuprata.
SHEMA 62
[image]
Alternativna sinteza 61-3 je pokazana gore. Redukcija ketoamida 62-1, koja je ekvivalentna sa 10-2 gdje R9 i R10 su vodik, sa redukcijskim agensom takvim kao natrij borohidrid, u reakcijski inertnom otapalu takvom kao metanol na podesnoj temperaturi takvoj kao 0 °C daje alkohol 62-2. Alkohol reagira pod standardnim uvjetima eliminacije dobro poznatim stručnjacima za dobivanje nezasićenog laktama 61-3. Podesni uvjeti eliminacije uključuju aktiviranje alkohola, takav kao konvertiranjem u odgovarajući tozilat ili mezilat, i zatim tretiranjem aktivnog alkohola sa bazom na podesnoj temperaturi, na primjer sa 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undek-7-enom u refluksirajućem toluenu, ili sa deprotonacijom amida jakom bazom takvom kao LHMDS. Alkohol se može eliminira na podesnim temperaturama u prisustvu jake baze ili jake kiseline. Stručnjaci će znati da ovi uvjeti mogu cjepati zaštitnu skupinu (P). Redukcija 62-3, sa postupcima takvim kao katalitička hidrogenacija (vidjeti shemu 11) ili konjugirana redukcija sa agensom takvim kao sol alkalnog metala trialkilborohidrida, sličnog litij tri-sek-butilborohidridu, tada daje 61-3. Stručnjaci će znati da R9 supstituent se može uvesti β u laktam sa konjugiranim dodavanjem reagensa, takvog kao kuprat, u nezasićeni laktam.
SHEMA 63
[image]
Spojevi formule 63-1 dobivaju se sa deprotonacijom alkohola jakom bazom takvom kao natrij hidrid, LHMDS, KHMDS ili NaHMDS u podesnom otapalu takvom kao DMF ili THF praćeno tretmanom sa agensom alkiliranja takvim kao alkil halid, mezilat ili tozilat, na primjer, metil jodid. Produkt se zatim oslobađa zaštite postupcima dobro poznatim stručnjacijma za dobivanje 63-2.
Opći eksperimentalni postupci
Silika gel je korišten za kromatografiju na koloni. Točke taljenja su dobivene na Buchi 510 uređajui nisu korigirane. NMR spektri protona i ugljika su zabilježeni na Varian XL-300, UNITYPlus-400, Bruker AC-300, ili Bruker AC-250 na 25 °C. Kemijski pomaci su izražena u dijelovima po milionu donjeg polja iz trimetilsilana. Maseni spektri snopa čestica (PBMS) su dobiveni na Hewlett-Packard 5989 spektrometeru korištenjem amonijaka kao izvora kemijske ionizacije. Protoniziran roditeljski ion je zabilježen kao (M+1)+. Za početno otapanje uzorka korišten je kloroform ili metanol. Maseni spektri kemijske ionizacije atmosferskog tlaka (APcl MS) dobiveni su na Platform II sa Fisons (sada nazvan Micromass Inc.) instrumentom. Oni se izvode ili preko +APcl (osnovni postupak) ili -APcl (metoda kiseline). Pokretna faza je 50:50 H2O:acetonitril. Promatran je ili protoniziran roditelj (+APcl) ili deprotoniziran roditeljski ion (-APcl) (zabilježen kao (M+1)1 ili (M-1)-). Za otapanje početnog uzorka, korišten je kloroform ili metanol. Maseni spektri termospreja (TSMS) su dobiveni na Trio-1000 sa Fisions spektrometerom korištenjem 0,1 M amonijevog acetata u 1/4 voda/metanolu. Protoniziran roditeljski ion je zabilježen kao (M+1)1. Za početno otapanje uzorka korišteni su kloroform ili metanil. TLC analize su izvršene korištenjem E. Merck kieseigel 60 F254 vizualiziranih silicij dioksid ploča (poslije elucije sa naznačenim otapalima) sa UV, jodom ili bojenjem sa 15 % etanolskoj fosfomolibdenskom kiselinom ili ceričnim sulaf/amonij molibdatom i grijanjem na vrućoj ploči. Termini "koncentriran" i "koisparen" referiraju na uklanjanje otapala na tlaku vodene sisaljke u rotacionom isparivaču sa temperaturom kade manjom od 40 °C.
Slijedeći primjeri jesu za potrebe daljih ilustracija i nisu namijenjeni ograničenju opisanog izuma.
Opći postupak A (spreaznje peptida korištenjem DEC). 0,2 - 0,5 M otopina primarnog amina (oko 1,0 ekvivalent) u diklorometanu (ili primarni amin hidroklorid i oko 1,0-1,3 ekvivalenta trietilamina) tretirano je sekvencijalno sa oko 1,0 - 1,2 ekvivalenta karboksilne kiseline kao sprežučim partnerom, oko 1,5 - 1,8 ekvivalenta 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (HOAT) i oko 1,0 - 1,2 ekvivalenta 1,2-dietilaminoetil klorid hidroklorida (DEC) i smjesa je miješana tijekom oko 18 - 48 sati u kadi sa ledom (kada sa ledom je ostavljena da se zagrije, tako je reakcijska smjesa tipično držana na oko 0-20 °C do oko 4-6 sati i na oko 20 - 25 °C u ostatku vremena). Smjesa je razrijeđena sa etil acetatom ili drugim otapalom kao što je specificirano, i rezultirajuća smjesa je isprana 1 - 2 puta sa 1N NaOH ili zasićenim natrij bikarbonatom (vodena faza ponekad se ponovno ispere etil acetatom); jednom sa slanom vodom, osušena preko Na2SO4, i koncentrirana dajući sirovi produkt koji je pročišćen kao što je specificirano. Komponenta karboksilne kiseline mogla bi se koristiti kao dicikloheksilaminska sol spregnuta sa primarnim aminskom ili hidrokloridnom soli ovog zadnjeg, u kojem slučaju se ne koristi trietilamin.
Opći postupak B (sprezanje peptida korištenjem EDC). 0,04-0,5 M otopine primarnog amina (oko 1,0 ekvivalent) u diklorometanu (ili primarni amin hidroklorida i oko 1,0 - 1,3 ekvivalenta trietilamina) tretiran je sekvencijalno sa oko 1,0-1,2 ekvivalenta sprežućeg partnera karboksilne kiseline, oko 1,5 - 1,8 ekvivalenta 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (HOAT); i oko 1,0 - 1,2 ekvivalenta (stehiometerijski ekvivalent za količinu karboksilne kiseline) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida hidroklorida (EDC) i smjesa je miješana tijekom oko 18-48 sata u kadi sa ledom (kada sa ledom je ostavljena da se zagrije, tako da je reakcijska smjesa tipično držana na oko 0-20 °C tijekom oko 4-6 sati i oko 20-25 °C tijekom preostalog perioda). Smjesa je razrijeđena kloroformom ili drugim otapalom kao što je specificirano, i rezultirajuća smjesa je isprana dva puta sa 10 % HCl (ako produkt ne sadrži baznu funkcionalnost koja može formirati topiv spoj u vodenoj kiseloj otopini); dva puta sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, 1-2 puta sa slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezijevog sulfata, i koncentrirana dajući sirov produkt koji je pročišćen kao što je specificirano. Komponenta karboksilne kiseline mogla bi se koristiti kao dicikloheksilamin sol spregnuta sa primarnim aminom ili hidroklorid poslijednjeg, u kojem slučaju se ne koristi trietilamin.
Opći postupak C. (Cijepanje t-BOC zaštićenog amina korištenjem koncentrirane HCl). t-Boc amin je otopljen u minimalnom volumenu etanola i rezultantna otopina je ohlađena na oko 0 °C i dodana je koncentrirana HCl (tipično oko 1 - 4 ml po mmol amina) i reakcija je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana tijekom oko 1 - 2,5 sati (zahtjevano vrijeme da se završi nestajanje početnog materijala u polarnijem produktu kako se procjenjuje sa TLC). Rezultantna otopina ili suspenzija je koncentrirana, i ostatak je koisparen nekoliko puta sa dodanim etanolom zbog dobivanja amina koji je korišten bez daljeg pročišćavanja ili je pročišćen kao što je specificirano.
Opći postupak D. (Cijepanje t-BOC-zaštićenog amina korištenjem TFA). Trifluorooctena kiselina (obično oko 0-25 °C) je dodana u t-Boc amin (tipično oko 10 ml po mmol amina) čista ili otopljena u minimalnom volumenu diklorometana i rezultantna otopina je miješana na oko 0 °C ili na sobnoj temperaturi tijekom 0,25-2 sata (zahtjevano vrijeme da se završi nestajanje početnog materijala u polarnijem produktu kako se procjenjuje sa TLC). Rezultantna otopina ili suspenzija je koncentrirana i ostatak je koisparen nekoliko puta sa dodanim metilen kloridom. Ostatak je otopljen u etil acetatu i ispran dva puta sa 1N NaOH i jednom sa slanom vodom. Organska faza je zatim osušena preko Na2SO4 i isparena zbog dobivanja slobodnog amina koji je korišten bez daljeg pročišćavanja ili je pročišćen kao što je specificirano.
Opći postupak E. (Cijepanje benzil-zaštićenog amina korištenjem 10 % paladija na ugljiku). Benzil amin, etanol (tipično oko 1 ml na svakih 0,03 - 0,08 mmol amina); i 10 % paladij na ugljiku (tipično oko 20-100 % težine korištenog amina) kombinirani su i hidrogenizirani na oko 40-50 psi vodika na Parr tresaču preko noći. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka Celite. Celite je ispran etanolom, i filtrat je koncentriran u vakuumu zbog dobivanja de-benziliranog amina koji je korišten bez daljeg pročišćavanja ili je pročišćen kao što je specificirano.
Opći postupak E. (Cijepanje CBZ-zaštićenog amina korištenjem 10 % paladija na ugljiku). CBZ amin, etanol (tipično oko 1 ml na svakih 0,03 - 0,08 mmol amina); i 10 % paladija na ugljiku (tipično oko 20-100 % težine korištenog amina) kombinirani su i hidrogenizirani na oko 40-50 psi vodika na Parr tresaču preko noći. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka Celite. Celite je ispran sa etanolom, i filtrat je koncentriran u vakuumu zbog dobivanja de-benziliranog amina koji je korišten bez daljeg pročišćavanja ili je pročišćen kao što je specificirano.
Primjer 1
2-amino-N-(2-(8a(S)-benzil-3-okso-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-1(R)-(3,5-dikloro-benziloksimetil)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 2-benzil-piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester 4-tert-butil ester 2-metil ester
U izmiješanu otopinu piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiseline 1-benzil ester 4-tert-butil estera 2-metil estera (20,0 g, 53 mmol); dobivenog kao što je opisano od Bigge i drugi (Teterahedron Let. 1989, 30, 5193); u teterahidrofuranu (500 ml) dodan je N,N-dimetilformamid (50 ml). Reakcija je ohlađena na oko -78 °C, i dodana je 1 M otopina natrij bis(trimetilsilil)amida u teterahidrofuranu (80 ml). Reakcija je miješana na oko -780 C tijekom oko 1 sata, i zatim je dodan benzil bromid (9,4 ml, 79 mmol). Reakcija je miješana tijekom oko 30 minuta još na oko -78 °C, zatim je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Reakcija je ugašena zasićenim otopinom natrij bikarbonata, i smjesa je ekstrahirana tri puta sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su ekstrahirani dva puta sa vodom, osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja 31 g sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 10-20 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslova kao dio 1-A (20,33 g, 82 %): +APcl MS (M-55)+ 413, (M-99)+ 369; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,37 (arom, m, 5H); 7,22 (arom, m, 3H); 7,00 (arom, m, 2H); 1,41 (BOC, d, 9H).
B. 8a-benzil-3-okso-trtrahidro-oksazolo(3,4-a)-karboksilna kiselina tert-butil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslova 1-A (18,06 g, 38,5 mmol) u teterahidrofuranu (180 ml) ohlađenog na oko 0 °C dodana je otopina 1M otopine litij trietilborohidrida u teterahidrofuranu (86,8 ml) tijekom oko 10 min. Reakcija je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu tijekom oko 1 sata, poslije čega je dodano 5 ml dodatne 1M otopine litij trietilborohidrida. Reakcija je miješana tijekom oko 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim je ugašena sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata praćeno sa dodavanjem 1N HCl otopine. Smjesa je zatim ekstrahirana 3 puta etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su ekstrahirani slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja 20,4 g bistrog ulja. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 5 % meatanol/etil acetata kao eluenta dalo je spoj kao 13 g krutine. Trituracija krutine sa etil acetatom dala je spoj iz naslova kao dio 1-B (9,50 g, 74 %): +APcl MS (M-55)+ 277, (M-99)+ 233; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,30-7,23 (arom, m, 5H); 4,11 (-CO2CH2-, d od d, 2H); 1,50 (BOC, s, 9H).
C. 8a-benzil-heksahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-2-on, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 1-B (9,5 g, 38,6 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 1-C (7,90 g, ca 100 %): +APcl MS (M+1)+233; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,32-7,23 (arom, m, 5H); 4,22 (-CO2CH2-, d od d, 2H).
D. 2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionska kiselina 2,5-diokso-pirolidin-1-il ester
Izmiješana otopina N-hidroksisukcinimida (112 g, 0,973 mol); N-t-butoksikarbonil-α-metilamina (197 g, 0,969 mol); i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimida (186 g, 0,970 g) u anhidriranom diklorometanu (1,4 l) miješana je na sobnoj temperaturi tijekom oko 18 sati pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa je isprana 3 puta svaki put sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata i zatim slanom vodom. Organski sloj je osušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela D kao bijele krutine (256 g, 88 %): PBMS (M+18)+ 318; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) �: 4,91 (NH, br s, 1H); 2,84 (-CO(CH2)2CO-, s, 4H); 1,67 (Me, s, 6H); 1,48 (BOC, s, 9H).
E. 2-tert-butoksikarbonilamino-3-(3,5-dikloro-benziloksi)-propionska kiselina
U izmiješanu otopinu N-t-butoksikarbonil -D-serina (10,0 g, 48,7 mol) u N,N-dimetilformamidu (150 ml) na oko 0 °C dodan je u dijelovima natrij hidrid (4,0 g, 60" disperzije u mineralnom ulju, 99,84 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom oko 30 minuta, i zatim je dodana otopina 1,3-dikloro-5-klorometil-benzen (9,5 ml, 48,7 mmol) u etil eteru (40 ml). Reakcija je ostavljena da se polako zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je zatim ugašena sa 1N NaOH, smjesa je ekstrahirana 3 puta sa diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su zatim isprani 3 puta sa vodom, 1N HCl, osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja sirovog produkta. Originalni bazni sloj u vodenoj otopini je zatim zakiseljen na oko pH 4 sa 1N HCl, i smjesa je ekstrahirana 3 puta sa diklorometanom. Ista 3 organska sloja su kombinirana i isprana 3 puta svaki put sa vodom i slanom vodom, zatim osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja dodatnih 620 mg sirovog produkta. Obje frakcije produkta su kombinirane i pročišćene kromatografijom na silika gelu korištenjem 5 % meatanol/kloroforma kao eluenta što je dalo spoj iz naslova kao dio 1-E (12,39 g, 70 %): (12,39 g, 70 %): -APcl MS (M-1)- 363, (M-3)- 361; 1H NMR = 400 (CDCL3) δ: 7,13 (arom, s, 3H); 5,42 (NH, d, 1H); 4,50 (CHCO2H, m, 1H); 4,45 (PhCH2O, s, 2H); 3,82 (CH2OBz, d od d, 2H); 1,43 (BOC, s, 9H).
F. 2-amino-3-(3,5-dikloro-benziloksi)-propionska kiselina, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 1-E (12,39 g, 34,02 mmol) je oslobođen zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 1-F (9,52 g, 93 %): -APcl MS (M-1)- 263; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,35 (arom, m, 3H); 4,59 (PhCH2O, s, 2H); 4,17 (CHCO2H, m, 1H); 3,93 (CH2OBz, m, 2H).
G. 2-(2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(3,5-dikloro-benziloksi)-propionska kiselina
Izmiješana otopina spoja iz naslovnog dijela 1-F (9,52 g, 31,67 mmol); spoja iz naslovnog dijela 1-D (9,5 g, 31,67 mmol); i trietilamina (13,24 ml, 95,01 mmol) u dioksan/vodi (100 ml/25 ml) grijana je na oko 50 °C tijekom oko 3 dana. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu, razrijeđena sa 1N HCl, i zatim ekstrahirana 3 puta sa 10 % vodenom otopinom HCl dok je smjesa na pH 2. Organski sloj je ispran sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 1-G: -APcl MS (M-1)- 448, (M-2)- 447; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,15 (arom, m, 3H); 5,12 (NH, br s, 1H); 4,64 (CHCO2H, m, 1H); 4,45 (PhCH2O, s, 2H); 3,70 (CH2OBz, d od d, 2H); 1,49 (Me, 2, 3H); 1,48 (Me, s, 3H); 1,38 (BOC, s, 9H).
H. (1-(2-(8a(S)-benzil-3-okso-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-1(R)-(3,5-dikloro-benziloksimetil)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku A, spoj iz naslovnog dijela 1-C (0,15 g, 0,56 mmol) spregnut je sa spojem iz naslovnog dijela 1-G (0,25 g, 0,56 mmol); i produkt je pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem etanol/etil acetat/heksana (1:50:40) kao eluenta da se dobije manje polarni izomer spoja iz naslovnog dijela 1-H (153 mg, 41 %): +APcl MS (M)+ 663, (M+2)+ 665, (M-98)+ 565, (M-100)+ 563; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,23-7,10 (arom, m, 8H); 4,41 (PhCH2O, AB, 2H); 1,42 (Me, s, 3H); 1,38 (Me, s, 3H); 1,29 (BOC, s, 9H).
I. 2-amino-N-(2-(8a(S)-benzil-3-okso-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-1(R)-(3,5-dikloro-benziloksimetil)-2-okso-etil)-2-metil-priopionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 1-H (153 mg, 0,230 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 1 (128 mg, 93 %): +APcl MS (M)+ 563, (M+2)+ 565; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,30-7,24 (aron, m, 8H); 4,54 (PhCH2O, s, 2H); 1,58 (Me, s, 3H); 1,57 (Me, s, 3H).
Primjer 2
2-amino-N-(2-(8a(S)-benzil-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazol(1,5-a)pirazin-7-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 3-benzil-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
Spoj iz naslovnog dijela 1-A (2,80 g, 5,98 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku F zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 2-A kao bijele pjene (1,89 g, 95 %): +APcl MS (M+1)1 335, (M-55)+ 279, (M-99)+ 235; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,28-7,18 (arom, m, 5H); 3,66 (Me, s, 3H); 1,40 (BOC, s, 9H).
B. 3,4-dibenzil-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
U otopinu spoja iz naslovnog dijela 2-A (1,22 g, 3,65 mmol) i diizopropilamina (0,63 ml, 3,65 mmol) u acetonitrilu (18 ml) dodan je benzil bromid (0,45 ml, 3,83 mmol); i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zatim grijana na refluksu tijekom oko 5 sati. Otapalo je zatim uklonjeno u vakuumu i eter je dodan u ostatak. Čvrsti talog je uklonjen filtriranjem, i filtrat je koncentriran u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 2-B kao bezbojno ulje (0,87 g, 56 %): 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,32-7,13 (arom, m, 10H); 3,65 (Me, s, 3H); 1,37 (BOC, s, 9H).
C. 2,4-dibenzil-3-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
U otopinu spoja iz naslovnog dijela 2-B (0,87 g, 2,05 mmol) u teterahidrofuranu (10 ml) dodana je 1M otopina litij trietilborohidrida u teterahidrofuranu (4,1 ml); sa neposredno zapaženom učinkovitošću. Reakcija je miješana tijekom oko 30 minuta, poslije čega je dodano 0,5 ml dodatnog 1M otopine litij trietilborohidrida. Reakcija je zatim ugašena sa 1N HCl otopine (0,5 ml). Smjesa je miješana tijekom oko 5 minuta, zatim je učinjena baznom sa 1N NaOH. Smjesa je ekstrahirana 3 puta sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su ekstrahirani slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 2-C kao bistro ulje (0,80 g, 99 %): +APcl MS (M+1)+ 397, (M-55)+ 297; 1H NMR =300 MHz (CDCl3) δ: 7,31-7,25 (arom, m, 10H); 1,50 (BOC, s, 9H).
D. 2,4-dibenzil-3-formil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
U otopinu izmiješanih spojeva DMSO (0,312 ml, 4,44 mmol) ohlađenog na oko -78 °C polako je dodan oksalil klorid (0,193 ml, 2,22 mmol); praćen sa otopinom spoja iz naslovnog dijela 2-C (0,80 g, 2,0 mmol) u diklorometanu (3 ml). Reakcija je zatim polako zagrijana na oko -30 °C i miješana je tijekom oko 30 minuta. Reakcija je ponovo ohlađena na oko -78 °C, i dodan je polako trietilamin (1,40 ml, 10,1 mmol). Reakcija je miješana tijekom oko 5 minuta na oko -78 °C, zatim je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcija je ugašena sa vodom i smjesa je ekstrahirana nekoliko puta sa diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 2-D kao bistro ulje (777 mg, 97 %): +APcl MS (M)+ 394, (M-56)+ 338, (M-100)+ 294; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 9,72 (aldehid, s, 1H); 7,30-7,22 (arom, m, 10H); 1,40 (BOC, s, 9H).
E. 3,4-dibenzil-3-metilaminometil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 2-D (0,34 g, 0,86 mmol) u metanolu (4 ml) ohlađenom na oko 0 °C polako je dodan metilamin hidroklorid (0,29 g, 4,3 mmol); praćeno sa natrij acetatom (0,707 g, 8,63 mmol); 3 A molekularna sita (0,34 g); i natrij cijanoborohidrida (0,064 g, 1,03 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je preko noći. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka Celite. Celite je ispran sa metanolom, i filtrat je koncentriran u vakuumu. Ostatak je razrijeđen sa etil acetatom, i smjesa je ekstrahirana dva puta sa 1N NaOH, slanom vodom, osušena preko natrij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja 340 mg bistrog ulja. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 4 % metanol/diklorometana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 2-E kao bistro ulje (214 mg, 61 %): +APcl MS (M+1)+ 410, (M-55)+ 354, (M-99)+ 310; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,32-7,24 (arom, m, 10H); 2,30 (NMe, s, 3H); 1,50 (BOC, s, 9H).
F. 3-benzil-3-metilaminometil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Spoj iz naslovnog dijela 2-E (0,21 g, 0,51 mmol); metanol (15 ml) i paladij hidroksid na ugljiku (0,187 g) kombinirani su i hidrogenizirani na 45 psi H2 u Parr tresaču približno 2 dana. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka Celite. Celite je ispran sa etanolom, i filtrat je koncentriran u vakuumu zbog dobivanja 180 g bistrog ulja. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem amonij hidroksid/metanol/kloroforma (0,25:5:95) kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 2-F kao bistro ulje (102 mg, 65 %): +APcl MS (M+1)+ 320, (M-55)+ 264, (M-99)+ 220; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,24-7,17 (arom, m, 5H); 2,42 (NMe, s, 3H); 1,40 (BOC, s, 9H).
G. 8a-benzil-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazol(1,5-a)pirazin-7-karboksilna kiselina tert-butil ester
Izmiješana otopina spoja iz naslovnog dijela 2-F (100 mg, 0,31 mmol) i 1,1'-karbonildimidazola (54 mg, 0,34 mmol) u teterahidrofuranu (3 ml) grijan je na refluksu tijekom oko 2,5 sata, i zatim je ostavljen miješati na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, i ekstrahirana 3 puta sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su ekstrahirani slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja 142 mg sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 67 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 2-G kao bijela krutina (93 mg, 87 %): +APcl MS (M-55)+ 290, (M-99)+ 246; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,29-7,21 (arom, m, 5H); 2,68 (NMe, s, 3H); 1,48 (BOC, s, 9H).
H. 8a-benzil-2-metil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-3-n, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 2-G (89 mg, 0,258 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spojeva iz naslova 2-H (77 mg, 77 %); +APcl MS (M+1)1 246; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,28(arom, m, 5H); 4,40-2,82 (nizovi m, 10H); 2,70 (NMe, s, 3H).
I. 3-benziloksi-2-(2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propionska kiselina
U otopinu D-O-benzilserina (106 g, 0,532 mol) i spoja iz naslovnog dijela 1-D (160 g, 0,532 mol) u voda/dioksanu (250/1000 ml) polako je dodan trietilamin (223 ml, 1,60 mol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je grijana na oko 50 °C i miješana tokom oko 15 sati pod atmosferom dušika. Otapalo je zatim uklonjeno u vakuumu, dodan je etil acetat, i miješana smjesa je zakiseljena sa 10 % vodenom otopinom HCl na pH 2-3. Organski sloj je osušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 2-I (200 g, 99 %); -APcl MS (M-1)1 379; 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 7,69 (NH, d, 1H); 7,32 (Ph, m, 5H); 4,60 (CHCO2H, m, 1H); 4,51 (CH2Ph, s, 2H); 3,81 (CH2OBz, m, 2H); 1,41 (Me, s, 6H); 1,40 (BOC, s, 9H).
J. (1-(2-(8a(S)-benzil-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazol(1,5-a)pirazin-7-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku A, spoj iz naslovnog dijela 2-H (39 mg, 0,14 mmol) je spregnut na D-O-benzilserin-N-t-butoksikarbonil-α-metilalanin (53 mg, 0,14 mmol); i produkt je pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem etil acetata kao eluenta za dobivanje spoja iz naslovnog dijela 2-J (23 mg, 27 %): +APcl MS (M+1)+ 608, (M-99)+ 508; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,28-7,12 (arom, m, 10H); 5,28 (PhCH2O, s, 2H); 2,65 (NMe, s, 3H); 1,44 (Me, s, 3H); 1,42 (Me, s, 3H); 1,32 (BOC, s, 9H).
K. 2-amino-N-(2-(8a(S)-benzil-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 2-J (23 mg, 0,038 mmol) je oslobođen zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 2 kao bistrog stakla (206 mg, 92 %): +APcl (M=1)1 508; 1H-NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,23 (arom, m, 10H); 4,52 (PhCH2O, s, 2H); 2,58 (NMe, s, 3H); 1,57 (Me, s, 6H).
Primjer 3
2-amino-N-(1(R)-benziloksi-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 2-piridin-2-ilmetil-piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester 4-tert-butil ester 2-metil ester
Izmiješana otopina piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester 4-tert-butil ester 2-metil estera (200 g, 529 mol); dobivena kao što je opisao Bigge i drugi (Teterahedron Let. 1989, 30, 5193); u teterahidrofuranu (200 ml) i DMF (1,5 l) ohlađena je na oko -78 °C, i dodan je 0,5 M otopina kalij bis(trimetilsilil)amida u THF (1,27 l). Poslije miješanja gornje otopine tijekom oko 1 sata, generirana je slobodna baza 2-pikolil klorida sa ekstrakcijom odgovarajuće soli hidroklorida (217 g, 1,32 mol) iz zasićenog otopine natrij bikarbonata sa metilen kloridom. Kombinirani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4); koncentrirani, neposredno otopljeni u DMF (100 ml); i zatim dodani ukapavanjem u otopinu koji sadrži enolat. Reakcija je miješana tijekom oko 4 sata na oko -78 °C, zatim je polako zagrijana na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Toluen i THF su uklonjeni pod sniženim tlakom. Ostatak je ekstrahiran iz vode (1,5 l) sa etil acetatom (3 x 1 l); kombinirani ekstrakti su zatim isprani sa vodom (1,5 l); osušeni (MgSO4) i zatim koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja 240 g sirovog produkta spoja iz naslovnog dijela 3-A što je vršeno u slijedećij fazi: +APcl MS (M+H)+ 470, (M-1Bu+H) 436; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 8,4 (arom, m, 1H); 7,65-7,2 (arom, m, 7H); 6,94 (arom, m, 1H); 5,18 (CbzNCHH, m, 1H); 5,05 (CbzNCHH, m, 1H); 2,54 (m, 1H); 1,41 (Boc, s, 9H).
B. 3-piridin-2-ilmetil-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
Sirov Cbz amin, spoj iz naslovnog dijela 3-A (240 g) u metanolu (1 l); i 10 % paladij na ugljiku (10 g dodan u 100 ml vode) kombinirani su i hidrogenizirani na oko 40-50 psi vodika na Parr tresaču tijekom oko 2 dana. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka diatomske zemlje. Diatomska zemlja je isprana sa etanolom, i filtrat je koncentriran u vakuumu zbog dobivanja de-benziliranog amina. Dvije od gornjih alkilacija /redukcija su kombinirane i pročišćene sa kromatografijom na silika gelu korištenjem 1:1 etil acetat/heksana do etil acetat do 1:9 metanol/etil acetata kao eluenta i dobiveno je spoj iz naslovnog dijela 3-B (217 g, 61 %): +APcl (M+1)+ 336; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 8,45 (arom, d, 1H); 7,72 (arom, t, 1H); 7,26-7,11 (arom, m, 2H); 4,38 (br s, 1H); 3,57 (MeO, s, 3H); 1,41 (Boc, s, 9H).
C. 1,3-diokso-82-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karboksilna kiselina tert-butil ester
U suspenziju N,N'-karbonildiimidazola (69 g, 426 mmol) i 2,2,2-trifluoro-etilamin hidroklorida (71 g, 527 mmol) u diklorometanu (500 ml) dodan je ukapavanjem trietilamin (76 ml, 544 mmol) na oko 0 °C. Reakcija je zatim zagrijana na sobnu temperaturu i miješana na sobnoj temperaturi tijekom oko 30 minuta. Zatim je dodana otopina spoja iz naslovnog dijela 3-B (57 g, 170 mmol) u diklorometanu (100 ml) i reakcija je grijana na oko 40 °C i zatim je miješana tijekom približno 2 dana. Reakcija je ugašena sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, i smjesa je zatim ekstrahirana dva puta sa diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su ekstrahirani dva puta sa vodom, osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja sirovog produkta. Pročišćavanje sa kromatografijom na silika gelu korištenjem 1:9 do 1:2 do 1:1 etil acetat/heksana kao eluenta i dalo je spoj iz naslovnog dijela 3-C (68,3 g, 94 %) kao amorfni Krutina: +APcl MS (M+H)+ 429; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8,4 (arom, d, 1H); 7,54 (arom, t, 1H); 7,12 (arom, t, 1H); 7,04 (arom, d, 1H); 4,16-4,00 (CF3CH2, m, 2H); 3,41 (PyrCH2, Abq, 2H); 1,50 (Boc, s, 9H).
D. 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-teterahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-1,3-dion
Spoj iz naslovnog dijela 3-C (22,8 g, 53,2 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja ružičaste krutine. Ostatak je ekstrahiran iz zasićenog u vodi otopljenog NaHCO3 sa metilen kloridom, kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i koncentrirani zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 3-D kao svijetlo žut krutina (13,7 g, 78 %): +APcl MS (M+H)+ 329; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8,42 (arom, ddd, 1H); 7,55 (arom, td, 1H); 7,37-7,07 (arom, m, 2H); 4,15-3,98 (CF3CH2, m, 2H); 3,87 (NCHHCH2, m, 1H); 3,79 (CCHHNH, d, 1H); 3,40 (CCHHNH, d, 1H); 3,25 (PyrCHH, d, 1H); 3,13 (NCHHCH2, ddd, 1H); 3,02 (NCH2CHHNH, dd, 1H); 2,74 (PyrCHH, d, 1H); 2,66 (NCH2CHHNH, td, 1H).
E. (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku B, 3-D (5,6 g, 15,4 mmol) spregnut je na spoj iz naslovnog dijela 2-I (5,84 g, 15,4 mmol); i produkt je pročišćen sa kromatografijom na silika gelu korištenjem 2:1 etil acetat/heksana kao eluenta zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 3-E (34513-284-1) kao bezbojni krutina (7,3 g, 69 %): +APcl MS (M+H)+ 691; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ 8,35 (arom, m, 1H); 5,23-5,10 (m, 2H); 2,60 (t, 1H).
F. 2-amino-N-(!(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 3-E (410 mg, 0,59 mmol) je oslobođen zaštite prema postupku opisanom u općem pstupku C zbog dobivanja bezbojne krutine (6,23 g, 94 %).
HPLC izdvajanje izomera dalo je kraće zadržani izomer (2,65 g, 85 %): A 70 X 500 mm Inertsil 15 mikrona C-8 kolona (Phenomenex Inc, 2320 W. 205th St., Torrance, Ca 90501) uravnotežen sa 100 % 0,050M KH2PO4 podešen na pH 2,20 sa H3PO4. Uzorak je otopljen u 20 ml pokretne faze zajedno sa nekoliko kapi H3PO4 i ubrizgan je u kolonu. Kolona je elucirana na 237,5 ml/min., 100 % pufera tijekom 1 min., razblažena na 75 % pufera 25 % CH3CN u 12,5 min., i zatim je držana tijekom 21,5 min. (ukupno vrijeme rada 35 min.). Kolona je zatim isprana sa 50 % vode 50 % CH3CN. Produkt je promatran na 354 nm, i nađeno je u frakcijama 7-11 (24-29 min.). Iste frakcije su kombinirane, podešene na pH od oko 7,5 sa NaHCO3 i zatim ekstrahirane sa CHCl3 (2 x 1000 ml). Organski dio je kombiniran, osušen (Na2SO4) i koncentriran u bezbojnu pjenu (86,5 % višak diastereomera).
HPLC analiza je izvršena na Hewlett-Packard 1050 sustavu sa 1050 DAD, sustav za isporuku autouzorka i otapala (Hewlett-packard Company, Analytical Business Venter, ). Podaci su uneseni u HP Vectra XM nizove vršenjem Chemistation ver A,402. Uzorak 10 µl otopljen u pokretnoj fazi na 1 mg/ml ubrizgan je za analizu. Prodigy 3,2 x 250 mm 5 mikrona C-8 koloni (Phenomenex Inc, 2320 W. 205. St., Torrance, Ca 90501) korišten je sa slijedećim otapalima: A = 0,050 M K2PO4 podešen na pH 2,20 sa H3PO4; C = acetonitril. Izokratska elucija je upotrebljena korištenjem 65 % A i 35 % C sa brzinom toka od 0,5 ml/min. Detekcijom na uv, 254 nm. Eluciran željeni enantiomer na 5,7 min., dok je manje željeni enantiomer eluciran na 6,3 min.
Željeni enantiomer je uzet u etanolu (150 ml); polako je tretiran sa koncentriranim vodenom otopinom HCl (75 ml) na oko 0 °C, i otapalo je zatim uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je zatim koncentriran iz etanola (4X) zbog uklanjanja preostale vode. Produkt je trituriran sa etil eterom zbog dobivanja spojeva iz naslova iz ovog primjera 3 (2,72 g, 97 %): +APcl MS (M+H)+ 591; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 8,83-6,90 (NH i arom, nizovi od m, 10H); 5,18-2,90 (alifatični, nizovi od m, 15H); 1,59 (Me, s, 6H); 13C NMR = 100 MHz (metanol-d4) �: 172,4, 148,1, 143,4, 130,3, 129,5, 129,0, 127,7, 74,4, 69,7, 64,6, 58,2, 52,3, 47,9, 46,9, 40,8, 40,5, 39,2, 36,0, 24,2, 24,1.
Primjer 3a
2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazol(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karboksilna kiselina tert-butil ester
U otopinu spoja iz naslovnog dijela 3-D (206 d, 628 mmol) u 10:1 aceton/voda (4,5 l) dodana je D-vinska kiselina (94,2 g, 628 mmol). Poslije nekoliko minuta formiran je bezbojni talog. Poslije miješanja tijekom oko 2 dana krutina je sakupljena filtriranjem (144 g, 80 % ee). Talog je zatim postavljen u aceton (2 l) i grijan je tijekom oko 15 sati na oko 55 °C. Smjesa je ohlađena i krutina je sakupljena filtriranjem (117 g, 94 % e/e). Tartrat sol je zatim ekstrahirana iz u vodi otopljenog natrij bikarbonata sa 3:1 klorofom/izopropanolom zbog dobivanja slobodne baze 3a-A (81,7 g, 78 % e/e) kao sasvim bijela krutina. HPLC analiza spoja iz naslovnog dijela 3a-A pokazala je da je materijal imao enantiomerni višak od 96 %: +APcl MS (M+H)+ 329.
HPLC analiza je izvršena na Hewlett-Packard 1050 sustavu sa 1050 DAD, sustav za isporuku autouzorka i otapala. Podaci su unešeni u HP Vectra XM nizove vršenjem Chemistation ver A,402. Kada je moguće, uzorci su otopljeni u pokretnoj fazi na 1 mg/ml. Chiracel AD 4,6 X 250 mm kolona (Chiral Technology, 730 Springfield Drive, P.O. Box 564, Exton Pa, 19341) je korišten sa slijedećim otapalima: A = heksan + 0,1 % dietilamin (v/v); C = izopropanol + 0,1 % dietilamin (v/v). Izokratska elucija je upotrebljena korištenjem 85 % A i 15 % C sa brzinom toka od 1 ml/min. Eluciran željeni enantiomer na 11,8 min., dok je manje željeni enantiomer eluciran na 15,6 min.
B. (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
U otopinu spoja iz naslovnog dijela 3a-A na oko 0 °C (10,0 g, 30,5 mmol) i spoja iz naslovnog dijela 2-1 (13,9, 36,6 mmol) u etil acetatu (200 ml) dodan je trietilamin (17 ml, 122 mmol); praćeno sa sporim dodavanjem 50 % otopine 1-propanfosfonska kiselina cikličnog anhidrida u etil acetatu (18,1 ml, 30,5 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije oko 15 sati, reakcija je ekstrahirana iz zasićene vodne otopine natrij bikarbonata sa etil acetatom, kombinirani organski materijal je ispran vodom, i zatim slanom vodom, osušen (MgSO4); koncentriran u vakuumu, i produkt je zatim pročišćen sa kromatografijom na silika gelu korištenjem 0 % do 1 % do 5 % metanola u kloroformu kao eluentu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 3a-B (19,5 g, 92 %) kao bezbojna pjena.
C. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 3-E (17,5 g, 25,3 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja bezbojne krutine. Produkt je trituriran sa etil eterom zbog dobivanja spoja iz ovog primjera 3a (13,6 g, 90 %): +APcl MS (M+H)+ 591.
Primjer 4
2-amino-N-(2-(8a(S)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid
[image]
A. 8a-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karboksilna kiselina tert-butil ester
U otopinu spoja iz naslovnog dijela 2-A (676 mg, 2,02 mmol) u acetonu (3 ml) dodan je metil izocijanat (0,300 ml, 5,09 mmol). Reakcija je grijana na blagom refluksu i miješana preko noći pod atmosferom dušika. Reakcija je ugašena sa metanolom (1 ml); i smjesa je koncentrirana u vakuumu. Pročišćavanje sa kromatografijom na silika gelu korištenjem 50 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je 607 mg sirovog produkta, koji je ponovo kristaliziran u etanolu (0,5 ml) zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 4-A: +APcl MS (M+1)+ 360; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7,20 (arom, m, 3H); 7,04 (arom., m, 2H); 1,52 (BOC, s, 9H).
B. 8a-benzil-2-metil-teterahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-1,3-dion
Spoj iz naslovnog dijela 4-A (150 mg, 0,416 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 4-B (113 mg, 92 %); MS (APCI) 260,2.
C. (1-(2-(8a(S)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku A, spoj iz naslovnog dijela 4-B (101 mg, 0,342 mmol) spregnut je na spoj iz naslovnog dijela 2-I (130 mg, 0,342 mmol); i produkt je pročišćen sa kromatografijom na silika gelu korištenjem metilen klorida sa 0-10 % gradijenta metanol kao eluenta zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 4-C (88 mg, 41 %). MS (PB) 622.
D. 2-amino-N-(2-(8a(S)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro(1,5-a)pirazin-7-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida
Spoj iz naslovnog dijela 4-C (82 mg, 0,132 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C, i produkt je trituriran sa etil eterom zbog dobivanja spojeva iz naslova iz ovog primjera 4 (61 mg, 89 %). +APcl MS (M+1)+ 522,3.
Primjer 5
2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. Piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
Prema općem postupku F, piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester 4-tert-butil ester 2-metil ester (3,0 g, 7,9 mmol) oslobođen je zaštite zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 5-A (1,8 g, 94 %): +APcl MS (M+H)+ 245; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 3,73 (Me, s, 3H); 3,43 (dd, 1H); 2,73 (t, 1H); 1,45 (BOC, s, 9H).
B. 2-metil-teterahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-1,3-dion, sol trifluorooctene kiseline
U prethodno osušenu bocu dodan je spoj iz naslovnog dijela 5-A (1,0 g, 4,1 mmol); trietilamin (3,99 ml, 28,7 mmol) i anhidriran diklorometan (30 ml). Smjesa je ohlađena na oko 0 °C, i zatim je dodan 1,93 M otopine fosgena u toluenu (3,18 ml, 6,10 mmol); i reakcija je miješana na oko 0 °C tijekom oko 30 minuta. 2 M otopina metilamina u metanolu (3,07 ml, 6,10 mmol) je dodana, i reakcija je miješana tijekom oko 30 minuta na oko 0 °C, i zatim je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, i smjesa je zatim ekstrahirana 3 puta sa dihlotometanom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja 0,85 g produkta t-BOC-zaštićenog produkta. Gornji t-BOC-zaštićeni produkt amina je oslobođen prema postupku opisanom u općem postupku D zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 5-B kao sol trifluorooctene kiseline: +APcl MS (M+H)+ 170; 1H NMR = 400 MHz (CDCL3 ) δ: 4,45 (dd, 1H); 4,36 (dd, 1H); 3,07 (Me, s, 3H).
C. (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pitazin-7-il-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku B, spoj iz naslovnog dijela 5-B (50 mg, 0,18 mmol) spregnut je na spoj iz naslovnog dijela 2-I (60 mg, 0,16 mmol); i produkt je pročišćen sa kromatografijom na silika gelu korištenjem kloroforma do 3 % metanol/kloroforma kao eluenta zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 5-C (46 mg, 42 %) kao bezbojne pjena: +APcl MS (M+H)+ 532; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,37-7,20 (arom, m, 5H); 7,02 (CHNH, d, 1H); 3,00 (Me, s, 1H); 2,96 (Me, s, 2H).
D. 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 5-C (46 mg, 0,090 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C, i produkt je trturiran sa etil eterom zbog dobivanja spoja iz naslova iz ovog primjera 5 (33 mg, 82 %):
+APcl MS (M+1)+ 432; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8,70-8,60 (NH, br m, 1H); 2,99 (Me, s, 1H); 2,97 (Me, s, 2H).
Primjer 6
2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-(8a(S)-(4-fluoro-benzil)-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 2-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester 4-tert-butil ester 2-metil ester
Alkilacija piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester 4-tert-butil ester 2-metil ester (10,2 g, 27,0 mmol) sa 2-fluorobenzil bromidom (5,11 g, 27,0 mmol) izvršena je analogno sa dobivanjem spoja iz naslovnog dijela 1-A zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 6-A (2,78 g, 21 %): +APcl MS (M-Boc+H)+ 387; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,45-7,30 (arom, br s, 5H); 7,00-6,80 (arom, br m, 4H); 5,35-5,05 (br m, 2H); 2,53 (br t, 1H); 1,40 (Boc, s, 9H).
B. 3-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
Prema općem postupku F, spoj iz naslovnog dijela 6-A (0,249 g, 0,72 mmol) je oslobođen zaštite zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 6-B (0,230 g, 91 %): +APcl MS (M+H)+ 353, (M-1Bu+H)+ 297, (M-Boc+H)+ 253; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,08-6,90 (arom, m, 4H); 3,62 (Me, s, 3H); 1,41 (Boc, s, 9H).
C. 4-acetil-3-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
U otopinu spoja iz naslovnog dijela 6-B (77 mg, 0,22 mmol) i diizopropiletilamina (0,15 ml, 0,87 mmol) u diklorometanu (1 ml) dodan je acetil klorid (0,031 ml, 0,44 mmol). Reakcija je miješana tijekom oko 1,5 sata, zatim je ugašena sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 Dodatni metilen klorid je dodan i smjesa je isprana dva puta sa zasićenim NaHCO3, zatim slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja sirovog produkta spoja iz naslovnog dijela 6-C (86 mg, kvantitativno): +APcl MS (M-1Bu+H)+ 339, (M-Boc+H)+ 295; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 10,7-7,69 (arom, m, 4H); 3,70 (MeO, d, 3H); 2,10 (MeCO, d, 2H); 1,42 (BOC, d, 9H).
D. 8a-(4-fluoro-benzil)-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 6-C (86 mg, 0,22 mmol) u anhidriranom teterahidrofuranu (1,5 ml) ohlađenom na oko -78 °C pod atmosferom dušika dodana je 1M otopina litij bis(trimetilsilil)amida u teterahidrofuranu (0,66 ml, 0,66 mmol) ukapavanjem. Reakcija je miješana na -78 °C tijekom oko 10 minuta, zatim je reakcija ugašena sa metanolom i koncentrirana u vakuumu. Etil acetat je dodan i smjesa je ekstrahirana sa zasićenom otopinom amonij klorida, slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja sirovog produkta. Pročišćavanje sa kromatografijom na silika gelu korištenjem 0-50 % etil acetat/heksana kao eluenta zbog dalo je spoj iz naslovnog dijela 6-D (53 mg, 67 %): -APcl MS (M-H)- 361; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 6,94 (arom., d, 4H); 2,66 (CHHPh, d, 1H); 2,01 (VHHPh, d, 1H); 1,47 (BOC, s, 9H).
E. 8s-(4-fluoro-benzil)-teterahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-6,8-dion, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 6-D (53 mg, 0,15 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C, i produkt je trituriran sa etil eterom zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 6-E (44 mg, kvantitativno): +APcl MS (M+1)+ 263; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,15-6,90 (arom, nizovi m, 4H); 4,34 (CHHNCO, 1H); 2,93 (td, 1H).
F. (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(8a(S)-(4-fluoro-benzil)-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karmaninska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku B, spoj iz naslovnog dijela 6-E (44 mg, 0,15 mmol) spregnut je na spoj iz naslovnog dijela 2-I (56 mg, 0,15 mmol) i produkt je pročišćen sa kromatografijom na silika gelu (0-80 % etil acetat/heksani zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 6-E (26 mg, 28 %); čije su frakcije sadržavale smjesu dva distereomera (20 mg, 22 %); praćeno sa polarnijim izomerom (6 mg, 7 %): -APcl MS (M-H)- 623; za 6-F: 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,35-6,85 (arom., nizovi m, 9H); 5,16 (br m, 1H); 2,03 (d, 1H). Za izomer. 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,35-6,55 (arom., nizovi m, 9H); 5,24 (br m, 1H); 1,91 (d, 1H); 1,40 (Boc, s, 9H).
G. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(8a(S)-(4-fluoro-benzil)-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid
Spoj iz naslovnog dijela 6-F (26 mg, 0,042 mmol) je oslobođen zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C, i produkt je trituriran sa etil eterom zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 6 (22 mg, 96 %): +APcl MS (M+1)+ 525; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,40-6,85 (arom., nizovi m, 9H); 5,15 (t, 1H); 4,54 (s, 2H); 2,68 (d, 1H); 1,58 (Me, m, 6H).
Primjer 7
2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benzilioksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
U smjesu od 7,00 g (36,2 mmol) 4-okso-piperidin-3-karboksilna kiselina metil estera i 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-dimetilaminopiridina u 200 ml metilen klorida na oko 0 °C dodana je otopina 7,88 g (36,2 mmol) di-tert-butildikarbonata u 150 ml metilen klorida tijekom oko 30 minuta. Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i zatim je miješana tijekom oko 17 h. Smjesa je koncentrirana i ostatak je razrijeđen sa kloroformom i ispran 3 puta svaki put sa 10 % vodene otopine HCl, zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, osušena preko MgSO4 i koncentrirana zbog dobivanja 9,18 g spoja iz naslovnog dijela 7-A kao bistro žuto ulje.
B. 3-(R,S)-benzil-4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
U otopinu 5,0 g (19,4 mmol) spoja iz naslovnog dijela 7-A u 10 ml DMF dodano je 745 mg (7,4 mmol) natrij hidrida (60 % disperzije ulja) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom oko 15 min. Otopina 3,32 g (19,4 mmol) benzilbromida u 15 ml DMF dodana je u rezultantnu otopinu kanilom i smjesa je miješana tijekom oko 42 h na sobnoj temperaturi. Smjesa je razrijeđena sa etil acetatom i isprana jednom sa vodom i 4 puta sa slanom vodom, osušena preko MgSO4, i koncentrirana zbog dobivanja 6,0 g spoja iz naslovnog dijela 7-B kao žuto ulje. MS (Cl, NH3) 348 (MH+).
C. 3-benzil-4-metoksikarbonilmetilen-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
U prethodno osušenu bocu pod atmosferom dušika postavljen je trimetil fosfonoacetat (0,97 ml, 6,0 mmol) i anhidriran teterahidrofuran (5 ml). Smjesa je ohlađena na oko 0 °C, i dodan je ukapavanjem t-butoksid tijekom oko 10 minuta, i reakcija je miješana oko 1 sat na oko 0 °C. Otopina spoja iz naslovnog dijela 7-B (1,058 g, 3,049 mmol) u anhidriranom teterahidrofuranu (5 ml) je dodan preko štrcaljke, i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, i vodena otopina 2N HCl je dodana i smjesa je ekstrahirana dva puta sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrij bikarbonatom i slanom vodom i osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani, i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 7-C kao bezbojna tekućina (1,407 g, ca 100 %): PBMS (M+1)+ 404, (M+18)+ 421, (M-55)+ 348, (M-99)+ 304; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,25 (arom, m, 3H); 7,10 (arom, m, 2H); 5,99 (=CH, br s, 1H); 3,70 (Me, s, 3H); 3,60 (Me, s, 3H); 1,40 (BOC, br s, 9H).
D. 3-benzil-4-metoksikarbonilmetil-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
Spoj iz naslovnog dijela 7-C (1,4 g, 3,5 mmol); etil acetat (25 ml) i 10 % paladij na ugljiku (280 mg) kombinirani su i hidrogenizirani na 50 psi H2 u Parr tresaču tijekom oko 21 sat. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka diatomske zemlje. Diatomska zemlja je isprana sa etil acetatom, i filtrat je koncentriran u vakuumu. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 25 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 7-D kao bezbojna tekućina (1,08 g, 79 %): PBMS (M+1)+ 406, (M+18)+ 423, (M-99)+ 306; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,24 (arom, m, 3H); 7,12 (arom, m, 2H); 3,69 (Me, s, 3H); 3,57 (Me, s, 3H); 1,42 (BOC, s, 9H).
E. 3-benzil-4-karboksimetil-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 7-D (1,07 g, 2,64 mmol) u metanolu (15 ml) na oko 0 °C dodana je 1 M vodena otopina litij hidroksida (3 ml, 3 mmol). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je dodano dodatnih 1M vodene otopine otopinu litij hidroksida (1,0 ml, 1 mmol). Reakcija je miješana tijekom drugih 3 sata, zatim je dodan drugi 1,0 ml otopine litij hidroksida. Reakcija je miješana tijekom oko još 5 sati, zatim je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je ugašen sa 2N HCl i ekstrahiran 4 puta sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 7-E kao viskozno ulje (951 mg, 92 %): -APcl MS (M-1)- 390; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,25 (arom, m, 3H, 7,12 (arom, m, 2H); 3,58 (Me, s, 3H); 1,42 (BOC, s, 9H).
F. 3-benzil-4-(benziloksikarbonilamino-metil)-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
Otopina spoja iz naslovnog dijela 7-E (951 mg, 2,43 mmol); trietilamina (0,341 ml, 2,46 mmol) i difenilfosforil azida (0,593 ml, 2,67 mmol) u benzenu pod atmosferom dušika grijana je na refluksu tijekom oko 45 minuta. Benzil alkohol (0,503 ml, 4,86 mmol) je dodan i reakcija je refluksirana preko noći. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i otapalo je uklonjen u vakuumu. Etil acetat je dodan, i smjesa je ekstrahirana sa vodom, zasićenim otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 7-F kao žuta tekućina (1,44 g, ca 100 %): +APcl MS (M-100)+ 397; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,34-7,12 (arom, m, 10H); 5,09 (NH, s, 1H); 3,68 (PhCH2-O, s, 2H); 3,52 (Me, s, 3H); 1,42 (BOC, br s, 9H).
G. 4-aminometil-3-benzil-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
Spoj iz naslovnog dijela 7-F (1,4 g, 2,8 mmol); etil acetat (20 ml) i 10 % paladij na ugljiku (280 mg) kombinirani su i hidrogenizirani na oko 50 psi H2 u Parr tresaču tijekom oko 20 sati. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka diastomske zemlje. Diatomska zemlja je isprana etil acetatom, i filtrat je koncentriran u vakuumu. Ostatak je zatim otopljen u toluenu, i dodana je katalitička količina trietil amina. Reakcija je refluksirana tijekom oko 5 dana zbog formiranja laktama, sa dodatne 2-3 kapi trietilamina dodane poslije prvog dana. Filtrat je zatim koncentriran u vakuumu. Etil acetat je dodan, i smjesa je isprana sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, 2N HCl, slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana y vakuumu zbog dobivanja 944 mg žutog ulja. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu na kromatotronu korištenjem 75 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 7-G kao bijela pjena (338 mg, 33 %): +APcl MS (M+1)+ 331, (M-55)+ 275, (M-99)+ 231; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,26-7,10 (arom, m, 5H); 5,69 (NH, br, 1H); 3,75(-NHCH2-, br d, 2H); 1,47 (BOC, s, 9H).
H. 3a-benzil-2-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-karboksilna kiselina tert-butil ester
U spoj iz naslovnog dijela 7-G (168 mg, 0,508 mmol) u teterahidrofuranu (3 ml) pod atmosferom dušika dodan je natrij hidrid (22 mg, 60 % dipsrzija u ulju, 0,55 mmol); i smjesa je miješana tijekom oko 30 minuta na sobnoj temperaturi. Metil jodid (0,315 ml, 5,06 mmol) je dodan, i reakcija je miješana tijekom oko 3 sata na sobnoj temperaturi. Dodatni metil jodid (0,315 ml, 5,06 mmol) je dodan, i reakcija je miješana tijekom drugih 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu. Etil acetat je dodan, i smjesa je isprana sa zasićenom otopinom natrij tiosulfata, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 7-H kao bezbojnog ulja (187 mg, ca 100 %): +APcl MS (M+1)+ 345, (M-55)+ 289; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,25-7,15 (arom, m, 5H); 3,64 (-NMeCH2-, br, 2H); 2,70 (NMe, s, 3H); 1,47 (BOC, s, 9H).
3a-benzil-2-metil-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-3-on, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 7-H (185 mg, 0,537 mmol) u otopini 4M HCl/dioksana (10 l) miješan je na sobnoj temperaturi tijekom oko 4 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu u gumenu krutina, koja je triturirana etil eterom zbog dobivanja bijele krutine. Eter je dekantiran i krutina je osušen u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 7-I (150 mg, 100 %): +APcl MS (M+1)+245; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,29 (arom, m, 3H); 7,18 (arom, m, 2H); 2,70 (NMe, s, 3H).
J. (1-(2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 2-I (190 mg, 0,500 mmol); spojeva iz naslova 7-I (150 mg, 0,534 mmol); 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (75 mg, 0,55 mmol); i NMM (118 µl, 1,05 mmol) u diklorometanu na oko 0 °C pod atmosferom dušika polako je dodan 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida hidroklorida (106 mg, 0,55 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je zatim koncentrirana u vakuumu. Dodan je etil acetat, i smjesa je ekstrahirana sa 2N HCl, zasićenim otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja 257 mg bezbojnog ulja. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu na kromatotronu korištenjem 0-2 % metanol/etil acetata kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 7-J kao bezbojno ulje (205 mg, 68 %): +APcl MS (M+1)+ 607, (M-99)+ 507; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,30-7,02 (arom, m, 10H); 5,13 (NCHCO, br m, 1H); 4,50 (OCH2Ph, m, 2H); 1,43 (Me, m, 6H); 1,38 (BOc, m, 9H).
K. 2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Otopina spoja iz naslovnog dijela 7-J (195 mg, 0,321 mmol) u 4M HCl/dioksana (10 ml) miješan je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrirana u vakuumu u gumenu krutinu, koji je triturirana sa etil acetatom zbog dobivanja krutine. Krutina je sakupljena filtriranjem zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 7 kao bijele krutine (118 mg, 70 %): +APcl MS (M+1)+ 507; 1H NMR = 400 MHz (metanol-d4) δ: 7,32-7,10 (arom, m, 10H); 5,12 (NCHCO, br, 1H); 4,55 (OCH2Ph, m, 2H); 1,60 (Me, m, 6H).
Primjer 8
2-amino-N-(2-(3a-benzil-3-okso-heksahidro-furo(3,4-c)piridin-5-il)-(1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 3-benzil-4-metoksimetilen-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
U suspenziju metoksimetil trifenilfosfonij klorida (9,87 g, 28,8 mmol) u anhidriranom teterahidrofuranu (20 ml) dodana je 1M otopina kalij tert-butoksida u teterahidrofiranu (31,7 ml, 31,7 mmol) na sobnoj temperaturi tijekom oko 2 sata. Spoj iz naslovnog dijela 7-B (10 g, 28,8 mmol) je zatim dodan, i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa etil acetatom, i isprana dva puta sa 10 % vodenom otopinom HCl, zasićenom otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja sirovog produkta spoja iz naslovnog dijela 8-a: +APcl MS (M-56)+ 319, (M-100)+ 275; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7,28-7,11 (arom, nizovi m, 5H); 6,61 (C=CH-, s, 1H); 3,60 (OMe, s, 3H); 3,55 (OMe, s, 3H); 1,40 Đ9boc, s, 9H).
B. 3-benzil-4-formil-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
Otopina spoja iz naslovnog dijela 8-A (430 mg, 1,15 mmol) i natrij jodida (343 mg, 2,29 mmol) u teterahidrofuranu (3 ml) miješan je na sobnoj temperaturi tijekom oko 2 dana. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa etil acetatom, i isprana dva puta sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 8-B kao žuto ulje (410 mg, 99 %): PB MS (M+1)+ 362, (M+18)+ 379, (M-55) 306, (M-99) 262; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 9,72 (aldehid, d, 1H); 7,26-7,08 (arom, nizovi m, 5H); 3,60 (OMe, s, 3H); 1,48 (BOC, s, 9H).
C. 3a-benzil-3-okso-heksahidro-furo(3,4-c)piridin-5-karboksilna kiselina tert-butil ester
U spoj iz naslovnog dijela 8-B (410 mg, 1,14 mmol) u metanolu (5 ml) na oko 0 °C dodan je natrij borohidrid (86 mg, 2,3 mmol). Reakcija je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana tijekom oko 2,5 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na oko 0 °C, i ugašena sa zasićenom otopinom amonij klorida. Smjesa je zatim razrijeđena sa etil acetatom, i isprana tri puta sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, dva puta sa slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana, i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 20-60 % etil acetata/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 8-C (90 mg, 24 %): +APcl MS (M-55)+ 276, (M-99)+ 232; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7,28-7,17 (arom, nizovi m, 5H); 1,50 (BOC, s, 9H).
D. 3a-benzil-heksahidro-furo(3,4-c)piridin-3-on
Spoj iz naslovnog dijela 8-C (90 mg, 0,27 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja sirovog produkta kao sol HCl. Isti sirov produkt je razrijeđen sa kloroformom, ispran sa zasićenoj otopini natrij bikarbonata, osušen preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriran, i koncentriran u vakuumu zbog dobivanja sirovog spoja iz naslovnog dijela 8-D kao slobodni amin (50 mg, 81 %): +APcl MS (M+1)+ 231; 1H NMR = 250 MHz (metanol-4) �: 7,20 (arom, m, 5H); 4,08 (CH2OCO-, m, 2H).
E. (1-(2-(3a-benzil-3-okso-heksahidro-furo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku B, spoj iz naslovnog dijela 8-D (50 mg, 0,22 mmol) spregnut je sa spojem iz naslovnog dijela 2-I (82 mg, 0,22 mmol); i produkt je pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem 50-80 % etil acetata/heksana kao eluenta zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 8-E (100 mg, 77 %): +APcl MS (M+1)+ 594, (M+18)+ 611; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7,30-6,98 (arom, nizovi m, 10H); 1,45 (Me, d, 6H); 1,40 (BOC, s, 9H).
F. 2-amino-N-(2-(3a-benzil-3-okso-heksahidro-furo (3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 8-E (100 mg, 0,170 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 8 (50 mg, 55 %): PB MS (M+1)+ 494; 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,31-7,10 (arom, nizovi m, 10H). 1,57 (me, d, 6H).
Primjer 9
2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(3-metil-2-okso-3a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid hidroklorid
[image]
A. 4-okso-3-(R,S)-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-metil ester
U otopinu 2,00 g (7,8 mmol) 3-benzil-4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-butil estera, dobivenog analogno sa dobivanjem analoga metil estera (spoj iz naslovnog dijela 7-A); u 32 ml THF dodano je 468 mg (11,7 mmol) natrij hidrida (60 % disperzija ulja) na oko 0 °C i smjesa je miješana tijekom oko 30 min. Otopina 762 mg (6,0 mmol) 2-pikolil klorida u 5 ml THF je dodana u izmiješanu otopina tijekom oko 5 min, praćeno sa dodavanjem 432 mg (2,6 mmol) kalijevog jodida. Kada sa ledom je uklonjena i smjesa je grijana tijekom oko 17 h na refluksu. Smjesa je razrijeđena etil acetatom i isprana jednom sa vodom i jednom sa slanom vodom, osušena preko MgSO4, i koncentrirana. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem (6:4 v/v eter:heksan) praćeno sa (6:4 v/v etil acetat:heksan) zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 9-A. MS (Cl, NH3) 349 (MH+).
B. 4-hidroksi-3-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil ester 3-etil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 9-A (8,0 g, 0,022 mmol) u metanolu (80 ml) na 0 °C dodan je natrij borohidrid (0,836, 0,022 mmol) u dijelovima. Reakcija je miješana tijekom oko 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa zasićenom otopinom amonijevog klorida, metanol je uklonjen u vakuumu, i vodena smjesa je ekstrahirana nekoliko puta sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani, i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja 10 g sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 50-80 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 9-B (7,3 g, 91 %): +APcl MS (M+1)+ 365, (M-55)+ 309, (M-99)+ 265; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 8,48 (arom, d, 1H); 7,67 (arom, t, 1H); 7,20 (arom, m, 1H); 7,00 (arom, br, 1H); 1,44 (BOC, s, 9H); 1,20 (CH2CH3, t, 3H).
C. 4-hidroksi-3-piridil-2-ilmetil-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-tert-butil-ester
Otopina spoja iz naslovnog dijela 9-B (2,3 g, 6,3 mmol) i u vodi otopljenog 1N NaOH (32 ml) u etanolu (30 ml) miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim razrijeđena na oko 35 °C. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, vodena smjesa je razrijeđena vodom i diklorometanom, i zatim je zakiseljena na oko pH 4,0 - 4,8 sa ledenom octenom kiselinom. Organski sloj je uklonjen, i sloj je ekstrahiran nekoliko puta sa diklorometanom. Svi organski slojevi su kombinirani i osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani, i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 9-C (2,2 g, 100 %): -APcl MS (M-1)- 335; 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 8,44 (arom, d, 1H); 7,75 (arom, m, 2H); 1,40 (BOC, s, 9H).
D. 2-okso-3a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopina spoja iz naslovnog dijela 9-C (2,2 g, 6,5 mmol); difenilfosforil azida (1,8 g, 6,5 mmol); i trietilamina (661 mg, 6,5 mmol) u benzenu (25 ml) grijan je na refluksu tijekom oko 14 sati, zatim je miješan na sobnoj temperaturi tokokom 2 dana. Reakcija je zatim koncentrirana u vakuumu. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem etil acetat/pentana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 9-D (492 mg, 22 %): +APcl MS (M+1)+ 334, (M-55)+ 278; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 8,50(arom, t, 1H); 7,16 (arom, m, 2H); 7,08 (NH, br s, 1H); 1,17 (BOC, s, 9H).
E. 3-metil-2-okso-3a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-karboksilna kiselina tert-butil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 9-D (494 mg, 1,48 mmol) u N,N-dimetilformamidu dodan je natrij hidrid (43 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 1,8 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana tijekom oko 10 minuta, zatim je dodan metil jodid (256 mg, 1,80 mmol); i reakcija je miješana preko noći. Voda je dodana u reakcijsku smjesu, i smjesa je ekstrahirana nekoliko pura sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su zatim ponovo ekstrahirani nekoliko puta sa vodom. Organski sloj je osušen preko magnezij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu zbog dobivanja 494 mg sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 60 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 9-E kao kristalna krutina (273 mg, 53 %): +APcl MS (M+1)+ 348, (M-55)+ 292, (M-99)+ 248; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8,51 (arom, br, 1H); 7,60 (arom, be, 1H); 7,18 (arom, br m, 2H); 2,85 (NMe, br, 3H); 1,46 (BOC, s, 9H).
F. 3-metil-3a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-2-on dihidroklorid
U spoj iz naslovnog dijela 9-E (270 mg, 0,778 mmol) u anhidriranom diklorometanu (1 ml) dodana je otopina 4M HCl/dioksana (1 ml, 4 mmol); i smjesa je miješana tijekom 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 9-F (220 mg, 89 %): +APcl MS (M+1)+ 248; 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 8,78 (arom, d, 1H); 8,43 (arom, t, 1H); 8,80 (arom, d, 1H); 7,91 (arom, t, 1H); 2,57 (NMe, s, 3H).
G. (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(3-metil-2-okso-3a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 9-F (115 mg, 0,360 mmol); spoja iz naslovnog dijela 2-I (116 mg, 0,360 mmol); trietilamina (101 µl, 0,72 mmol); i 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (61 mg, 0,45 mmol) u diklorometanu (2 ml) ohlađenom na oko -30 °C dodan je 1,2-dietilaminoetil klorid hidroklorid (68 mg, 0,36 mmol). Reakcija je miješana na oko -30 °C tijekom oko 3 sata, zatim je ostavljena da se zagrije polako na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je zatim koncentrirana u vakuumu. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 9-G (129 mg, 59 %): +APcl MS (M+1)+ 610, (M-99)+ 510; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 8,51 (arom, br d, 1H); 7,57 (arom, br, 1H); 7,25-7,15 (arom, m, 7H); 1,42 (Me, s, 6H); 1,38 (BOC, br, 9H).
H. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(3-metil-2-okso-3a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
U spoj iz naslovnog dijela 9-G (125 mg, 0,205 mmol) u anhidriranom diklorometanu (1 ml) dodan je 4M HCl/dioksan (1 ml); i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 9 (133 mg, ca 100 %): +APcl MS (M+1)+ 510, 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 8,80 (arom, m, 1H); 8,52 (arom, m, 1H); 8,10 (arom, m, 1H); 8,02 (arom, m, 1H); 7,35-7,27 (arom, nizovi m, 5H); 1,62 (Me, s, 3H); 1,59 (Me, s, 3H).
Primjer 10
2-amino-N-(2-(4a-benzil-2-okso-heksahidro-3-oksa-1,6-diaza-naftalen-6-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 3-benzil-4-okso-piperidin-3-karboksilna kiselina metil ester, hidroklorid
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 7-A (98,1 g, 282 mmol) u etil eter/etil acetatu (800 ml/200 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika propuštan je HCl plin tijekom oko 30 minuta. Reakcija je miješana tijekom oko 1 sat, zatim je plin HCl propuštan tijekom oko dodatnih 30 minuta i reakcija je miješana tijekom drugog sata. Plin HCl je propuštan tijekom dodatnog 1 sata, i zatim je sakupljen čvrst produkt filtriranjem, ispran sa etil eterom, i osušen u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 10-A kao bijeli prah (72 g, 90 %); 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,29 (arom, m, 3H); 7,09 (arom, m, 2H); 3,81 (Me, s, 3H); 3,74-2,66 (nizovi m, 8H).
B. 3-benzil-4-okso-piperidin-3-karboksilna kiselina metil ester
Spoj iz naslovnog dijela 10-A suspendiran je u kloroformu i ispran dva puta sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, osušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu zbog dobivanja voštanog krutine. Ista krutina je miješana u izopropil eteru (250 ml) preko noći, i zatim je sakupljen čvrst produkt filtriranjem i osušen u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 10-B kao bijeli prah (23 g, 76 %): TSMS (M+1)+ 248; 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,22 (arom, m, 3H); 7,10 (arom, m, 2H); 3,65 (Me, s, 3H); 3,54-2,35 (nizovi m, 8H).
C. 1,3-dibenzil-4-okso-piperidin-3-karboksilna kiselina metil ester
Otopina spoja iz naslovnog dijela 10-B (17,0 g, 68,7 mmol); kalij karbonata (19,0 g, 138 mmol); i benzil bromida (11,8 g, 68,7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 ml) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je razrijeđena sa etil acetatom i isprana dva puta sa vodom, slanom vodom, osušena preko natrij sulfata i filtrirana. N,N-dimetilformamid je azeotropiran sa heptanom, i produkt je koncentriran u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 10-C kao žuto ulje (19 g, 82 %): PBMS (M+1)+ 338; 1H NMR = 250 MHz (CDCL3) δ: 7,31 (Ph, m, 5H); 7,21 (Ph, m, 5H); 3,64 (Me, s, 3H); 3,60 (s, 2H); 3,41-2,90 (nizovi m, 8H).
D. 1,3-dibenzil-4-hidroksiimino-piperidin-3-karboksilna kiselina metil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 10-C (2,1 g, 6,2 mmol) i trietilamina (0,90 ml, 6,2 ml) u metanolu (30 ml) dodan je hidroksilamin hidroklorid (433 mg, 6,22 mmol). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi tijekom oko 16 sati pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu, razrijeđena sa diklorometanom, i zatim ugašena sa 10 % HCl dok smjesa ne bude na oko pH 2. Organski sloj je ispran sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, osušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 10-D kao žuta, higroskopna krutina (1,7 g, 78 %): +APcl MS (M+1)+ 353, 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 7,28-7,17 (arom, m, 10H); 5,47 (NOH, s, 1H); 3,52 (Me, s, 3H); 3,48-2,20 (nizovi multipleta, 10H).
E. (4-amino-1,3-dibenzil-piperidin-3-il)-metanol
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 10-D (1,59 g, 4,51 mmol) u teterahidrofuranu na oko 0 °C pod atmosferom dušika polako je dodana 1M otopina litij aluminij hidrida (11,28 ml). Reakcija je polako zagrijana na sobnu temperaturu i zatim grijana na refluksu tijekom oko 17 sati. Reakcija je zatim ohlađena na oko 0 °C i ugašena sa vodom (8 ml); zatim je polako dodan 15 % NaOH (24 ml); praćeno sa dodavanjem vode (8 ml). Smjesa je filtrirana, i čvrst talog je ispran sa etil acetatom (40 ml). Organski sloj u filtratu je izdvojen i ispran dva puta sa slanom vodom, osušen preko natrij sulfata i koncentriran u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 10-E kao žut, higroskoponi krutina (1,35 g, 57 %): +APcl MS (M+1)+ 311, 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,18 (arom, m, 10H); 3,31-1,40 (nizovi m, 12H).
F. 4a,6-dibenzil-oktahidro-3-oksa-1,6-diaza-naftalen-2-on
Otopina spoja iz naslovnog dijela 10-E (980 mg, 3,16 mmol); 1,1'-karbonildiimidazol (2,560 mg, 15,78 mmol); i trietilamina (0,90 ml, 6,3 mmol) u etilen glikol dimetil eteru grijana je na refluksu tijekom oko 2 dana pod atmosferom dušika. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, i koncentrirana u vakuumu. Smjesa je razrijeđena sa kloroformom (150 ml); i isprana sa vodom (30 ml) i zatim slanom vodom (30 ml). Organski sloj je osušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 75 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 9-F (410 mg, 39 %): +APcl MS (M+1)+ 337; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7,40-7,00 (arom, nizovi m, 10H); 6,34 (NH, br, 1H); 3,75 (d od d, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,11 (br d, 1H); 2,68 (d od d, 2H); 2,14-1,50 (nizovi m, 4H).
G. 4a-benzil-oktahidro-3-oksa-1,6-diaza-naftalen-2-on
Spoj iz naslovnog dijela 10-F (347 mg, 1,03 mmol); etanol (50 ml); voda (10 ml); i 10 % paladij na ugljiku (347 mg) kombinirani su i hidrogenizirani na 45 psi H2 na Parr tresaču preko noći. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka diatomske zemlje. Diatomska zemlja je isprana sa etanolom (200 ml); i filtrat je koncentriran u vakuumu. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 75-100 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 10-G kao bijela krutina (130 mg, 53 %): +APcl MS (M+1)+ 247; 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,29 (Ph, m, 5H); 3,78 (s, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,22-1,68) nizovi m, 8H).
H. (1-(2-(4a-benzil-2-okso-heksahidro-3-oksa-1,6-diaza-naftalen-6-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Otopina spoja iz naslovnog dijela 10-G (125 mg, 0,507 mmol); 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (103 mg, 0,762 mmol); spoja iz naslovnog dijela 2-I (290 mg, 0,762 mmol); i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (107 mg, 0,558 mmol) u anhidriranom diklorometanu (20 ml) miješana je na sobnoj temperaturi preko noći pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa diklorometanom, i otopina je ekstrahirana sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata i zatim slanom vodom. Organski sloj je osušen preko natrij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 5 % metanol/diklorometana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 10-H kao bijela krutina (93 mg, 30 %): +APcl MS (M+1)+ 609, (M-99)+ 509; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7,25 (arom., m, 10H); 1,50-1,40 (Me, BOC, 15H).
I. 2-amino-N-(2-(4a-benzil-2-okso-heksahidro-3-oksa-1,6-diaza-naftalen-6-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil-2-metil-propionamid, hidroklorid
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 10-H (89 mg, 0,15 mmol) u etanolu (30 ml) dodana je koncentrirana klorovodična kiselina (8 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je miješana tijekom oko 30 minuta, zatim koncentrirana u vakuumu. Ostatak je otopljen u metanolu (1 ml); dodan je etil acetat, i produkt je istaložen kao krutina. Otapalo je uklonjeno u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 10 kao bijela krutina (83 mg, 100 %): +APcl MS (M+1)+ 509; 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,20 (arom, m, 10H); 1,58 (Me, br s, 3H); 1,50 (Me, br s, 3H).
Primjer 11
2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-metil-1,3-diokso-oktahidro-pirlo(3,4-c)piridin-5-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 2-metil-pirolo(3,4-c)piridin-1,3-dion
U izmiješanu otopinu 3,4-piridinkarboksimida (10,0 g, 67,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu dodan je natrij hidrid (1,55 g, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 67,5 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana tijekom oko 30 minuta, zatim je dodan metil jodid (9,58 g, 67,5 mmol); i reakcija je miješana preko noći. Etil acetat je dodan reakcijsku smjesu, i smjesa je ekstrahirana jednom sa vodom, dvaput sa slanom vodom. Organski sloj je osušen preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu (azeotropiranje viška N,N-dimetilformamida sa heptanima) zbog dobivanja sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 0-5 % metanol/diklorometana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 11-A kao sasvim bijele krutine (5 g, 46 %): PB MS (M+1)+ 163; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 9,11 (arom, s, 1H); 9,08 (arom, d, 1H); 7,75 (arom, d, 1H); 3,20 (Me, s, 3H).
B. 2-metil-heksahidro-pirolo(3,4-c)piridin-1,3-dion, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 11-A (1,00 g, 6,17 mmol); etanol (20 ml); 3N HCl (5-ml); i 10 % paladija na ugljiku (1,0 g) kombinirani su i hidrogenocani na oko 45 psi H2 u Parr tresaču preko noći. Smjesa je zatim filtrirana preko umetka diatomske zemlje. Diatomska zemlja je isprana sa etanolom, i filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 11-B kao bijela krutina (1,35 g, 100 %): PB MS (M+1)+ 169; 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 2,98 (Me, s, 3H).
C. 2-metil-1,3-diokso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-karboksilna kiselina tert-butil ester
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 11-B (1,27 g, 6,20 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (1,51 g, 12,4 mmol) u diklorometanu (100 ml) ohlađenom na oko 0 °C dodana je ukapavanjem otopina di-tert-butil dikarbonata (1,35 g, 6,20 mmol) u diklorometanu. Reakcija je zatim ostavljena da se zagrije polako na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je koncentrirana u vakuumu. Etil acetat je dodan u reakcijsku smjesu, a smjesa je ekstrahirana dva puta sa 10 % HCl, dvaput sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, i dva puta sa slanom vodom. Organski sloj je osušen preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu zbog dobivana spoj iz naslovnog dijela 11-C kao svijetlo žuto ulje (1,2 g, 72 %): PB MS (M+1)+ 269, (M+18)+ 286; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3); δ: 2,85 (Me, s, 3H); 1,34 (BOC, s, 9H).
D. 3a-benzil-2metil-1,3-diokso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-karboskilna kiselina tert-butil ester.
U izmiješanu otopinu spoja iz naslovnog dijela 11-C (600 mg, 2,24 mmol) u teterahidrofuranu (10 ml) ohlađenom na oko -78 °C dodana je 1M otopina litij bis(trimetilsilil)amida u teterahidrofuranu(2,33 ml) polako tijekom oko 10 minuta. Reakcija je miješana na oko -78 °C tijekom oko 30 minuta, i zatim je dodan benzil bromid (0,28 ml, 2,3 mmol). Reakcija je ostavljena da se polako zagrije na sobnu temperaturu i miješana je oko 3 dana. Reakcija je koncentrirana u vakuumu i dodana je voda. Smjesa je ekstrahirana sa etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su osušeni preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirani i koncentrirani u vakuumu zbog dobivanja sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 15-100 % etil acetat/heksana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 11-D (470 mg, 59 %): PB MS (M+1)+ 359, (M+18)+ 376; 1H NMR = 300 MHz (CDCl3) δ: 7,20 (arom., m, 3H); 7,06 (arom., m, 2H); 2,80 (Me, s, 3H); 1,40 (BOC, s, 9H).
E. 3a-benzil-2-metil-heksahidro-pirolo(3,4-c)piridin-1,3-dion, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 11-D (450 mg, 1,26 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 11-E (370 mg, 99 %): PB MS (M+1)+ 259; 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,28 (arom., m, 3H); 7,14 (arom., m, 2H); 2,70 (Me, s, 3H).
F. (1-(2-(3a-benzil-2-metil-1,3-diokso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku B, spoj iz naslovnog dijela 11-E (150 mg, 0,51 mmol) spregnut je na spoj iz naslovnog dijela 2-1 (193 mg, 0,51 mmol); i produkt je pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem 50-100 % etil acetat/heksana kao eluenta zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 11-F (180 mg, 57 %): PB MS (M+1)+ 621, (M+18)+ 638; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7,30-6,90 (arom., nizovi m, 10H); 1,44 (Me, s, 6H); 1,40 (BOC, s, 9H).
G. 2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-metil-1,3-diokso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 11-F (180 mg, 0,29 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 11 (120 mg, 74 %): PB MS (M+1)+ 521, 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 7,30-7,10 (arom., nizovi m, 10H); 1,55 (Me, br s, 6H).
Primjer 12
2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(2-etil-4-okso-4,5,6,8-teterahidro-3H-pirido(3,4-d)pirimidin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 2-etil-5,6,7,8-teterahidro-3H-pirido(3,4-d)pirimidin-4-on
7-benzil-2-etil-5,6,7,8-3H-piridio(3,4-d)pirimidin-4-on (270 mg, 1,00 mmol); dobiven prema postupku od Lazara i drugih (J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1885); de-benziliran je prema postupku opisanom u općem postupku D zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 12-A kao bijeli prah (160 mg, 89 %): PB MS (M+1)+ 180, 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 3,70 (-NCH2-, s, 2H); 3,20 (-NCH2-, t, 2H); 2,58 (CH2Me, t, 2H); 2,48 (-CH2-C-CO, br t, 2H); 1,25 (Me, t, 3H).
B. (1-(1-benziloksimetil-2-(2-etil-4-okso-4,5,6,8-teterahidro-3H-pirido(3,4-d)pirimidin-7-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku B, spoj iz naslovnog dijela 12-A (80 mg,0,45 mmol) je spregnut sa spojem iz naslovnog dijela 2-I (170 mg, 0,450 mmol); i produkt je pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem 0-8 % metanol/diklorometana kao eluenta zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 12-B (160 mg, 66 %): PB MS (M+1)+ 542, (M-99)+ 442; 1H NMR = 250 MHz (CDCl3) δ: 7,21., m, 5H); 1,50 (Me, d, 6H); 1,40 (BOC, d,9H); 1,25 (-CH2CH3, d od t, 3H).
C. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(2-etil-4-okso-4,5,6,8-teterahidro-3H-pirido(3,4-d)pirimidin-7-il)-3-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 12-B (160 mg, 0,300 mmol) je oslobođen zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 12 kao sasvim bijeli prah (100 mg, 70 %): PB MS (M+1)+ 442; 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,30 (arom., m, 5H); 1,58 (Me, s, 6H); 1,40 (CH2CH3, t, 3H).
Primjer 13
2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-etil-4-okso-3,5,7,8-teterahidro-4H-pirido(4,3-d)pirimidin-6-il)-2-okso-etil-2-metil)-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 6-benzil-2-etil-5,6,7,8-teterahidro-3H-pirido(4,3-d)pirimidin-4-on
U izmiješanu otopinu 1-benzil-3-karboetoksi-4-piperidon hidroklorida (10 g, 34 mmol); dobiven sa postupkom od Lazara i drugih (J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1885); u etanolu (200 ml) doadn je propilamidin hidroklorid (4,01 mg, 36,9 mmol); praćeno sa natrij hidridom (2,32 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 101 mmol). Reakcija je zagrijana na oko 100 °C i miješana je tijekom oko 2 dana, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i miješana tijekom oko 1 dan. Reakcija je koncentrirana u vakuumu, i dodan je etil acetat. Smjesa je ekstrahirana jednom sa vodom, dva puta sa slanom vodom, osušena preko anhidriranog magnezij sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuumu zbog dobianja sirovog produkta. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 2-10 % metanol/diklorometana kao eluenta dalo je spoj iz naslovnog dijela 13-A (1,9 g, 21 %): PB MS (M+1)+ 270; 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,32 (arom., m, 5H); 2,60 (CH2CH3, q, 2H); 1,28 (CH2CH3, t, 3H)
B. 2-etil-5,6,7,8-teterahidro-3H-pirido(4,3-d)pirimidin-4-on
Spoj iz naslovnog dijela 13-A (1,0 g, 3,7 mmol) je de-benziliran prema postupku opisanom u općem postupku D zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 13-B (640 mg, 97 %): PB MS (M+1)+ 180; 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 2,60 (CH2CH3, q, 2H); 1,28 (CH2CH3, t, 3H).
C. (1-(1-benziloksimetil-2-(2-etil-4-okso-3,5,7,8-teterahidro-4H-pirido(4,3-d)pirimidin-6-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Prema općem postupku B, spoj iz naslovnog dijela 13-B (140 mg, 0,78 mmol) je spregnut sa spojem iz naslovnog dijela 2-I (298 mg, 0,78 mmol); i produkt je pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem 2-10 % metanol/diklorometana kao eluenta zbog dobivanja spoja iz naslovnog dijela 13-C (270 mg, 64 %): PB MS (M+1)+ 542, (M-99)+ 442; 1H NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 7,20 (arom., m, 5H); 1,38 (BOC, s, 9H); 1,31 (Me, s, 6H); 1,27 (-CH2CH3, m, 3H).
D. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(2-etil-4-okso-3,5,7,8-teterahidro-4H-pirido(4,3-d)pirimidin-6-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
Spoj iz naslovnog dijela 13-C (250 mg, 0,46 mmol) oslobođen je zaštite prema postupku opisanom u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz naslova ovog primjera 13 (200 mg, 91 %): PB MS (M+1)+ 442; 1H NMR = 250 MHz (metanol-d4) δ: 7,28 (arom., m, 5H); 1,60 (Me, s, 6H); 1,40 (CH2CH3); t, 3H).
Slijedeće kratice i oznake su korištene u tabeli niže.
Kratice:
Me - metil
Et - etil
Ph - fenil
Pyr - piridil
A = maseni spektar postupak je -APcI
B = maseni spek. postupak je PB
C = maseni spek. postupak je +APcI
Primjeri 14-58
Spojevi iz primjera 14-58 su sintetizirani na način analogan sa postupcima opisanim za primjere 3, 3a, 4 i 5, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 59-60
Spojevi iz primjera 59-60 su sintetizirani na način analogan sa postupcima opisanim za primjere 3, 3a, 4 i 5, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 61-63
Spojevi iz primjera 61-63 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 2, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 64-95
Spojevi iz primjera 64-95 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 1, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 96-97
Spojevi iz primjera 96-97 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 1, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 98-150
Spojevi iz primjera 98-150 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 9, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 151-163
Spojevi iz primjera 151-163 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 11, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 164-171
Spojevi iz primjera 164-171 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 13, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 172-176
Spojevi iz primjera 172-176 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 7, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 177-178
Spojevi iz primjera 177-178 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 8, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 179-187
Spojevi iz primjera 179-187 sintetizirani su na način analogan sa postupkom opisanim za primjer 6, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 188-196
Spojevi iz primjera 188-196 sintetizirani su sprezanjem HET dijela na dipeptidilni dio na način analogan sa postupcima opisanim u općem postupku B ili primjeru 3a-B; HET dio je sintetiziran na načina analogan sa naznačenim postupkom, korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjer 197
2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a(R,S)-piridin-2-ilmetil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 2-formil-2-piridin-2-ilmetil-piperazin-1,4-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 4-tert-butil ester
Otopina estera iz primjera 3, faze A (1,4 g, 3 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) je ohlađena na -50 °C i polako je dodana 1,0 M otopina DIBAL u CH2Cl2 (18 ml, 18 mmol). Jednom kada je DIBAL dodavanje završeno otopina je miješanaa na -50 °C tijekom 1 h. Reakcija je ugašena sa MeOH (2 ml) i dodana je 1 N NaOH (25 ml). Aldehid je ekstrahiran sa CH2Cl2 (3 x 25 ml). Ekstrakti su kombinirani, isprani sa slanom vodom, osušeni preko MgSO4 i koncentrirani zbog dobivanja aldehida iz primjera 197, faze A kao žuto ulje (1,0 g, 76 %) koje je korišteno bez daljeg pročišćavanja: +APcl MS (M+1)+ 440, (M-tBu+1)+ 384, (M-Boc+1)+ 340; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 9,51 (br s, 1H); 4,55 (m, 2H); 1,38 (s, 9H).
B. 2-(hidroksiimino-metil)-2-piridin-2-ilmetil-piperazin-1,4-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 4-tert-butil ester
Otopina aldehida iz primjera 197, faze A (439 mg, 1 mmol) i hidroksilamin hidroklorida (278 mg, 4 mmol) u piridinu (5 ml) miješana je tijekom 12 h na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i rezultirajući ostatak je otopljen u kloroformu (20 ml); ispran sa zasićenim NaHCO3 i slanim otopinama, osušen preko MgSO4 i koncentriran zbog dobivanja 462 mg sirovog žutog ulja. Pročišćavanje sa impulsnom kromatografijom (SiO2 gel, 3:1 EtOAc:heksan) dalo je 342 mg (75 %) oksima iz primjera 197, faze B kao bezbojno ulje; +APcl MS (M+1)+ 455, (M-tBu+1)+ 399, (M-Boc+1)+ 355; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8,55 (m, 1H); 5,27 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 1,42 (s, 9H).
C. 3-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbokailna kiselina tert-butil ester
U otopinu oksima iz primjera 197, faze B (342 mg, 0,75 mmol) u EtOH (10 ml) dodan je Raney nikal (1 ml suspenzija u vodi); praćeno sa NaOH (150 mg, 3,75 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 h i filtrirana preko Celite. Filtrat je koncentriran zbog dobivanja uree iz primjera 197, faze C kao bijele krutine (534 mg, kvantitavivno sirove) koja je korištena bez daljeg pročišćavanja: +APcl MS (M+1)+ 333, (M-tBu+1)+ 277, (M-Boc+1) 233.
D. (1-(1(R)-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-2-(3-okso-8a(R,S)-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbamainska kiselina tert-butil ester
U otopinu sirove uree iz primjera 197, faze C (534 mg) u EtPH (15 ml, 0 °C) dodana je konc. HCl (1,5 ml). Otopina je miješana na 0 °C tijekom 1 h i koncentrirana je da se dobije piperazin oslobođen zaštite kao viskozno, bezbojno ulje: +APcl MS (M+1)+ 333.
Ostatak je otopljen u 15 ml ETOAc i dodan je trietilamin (0,2 ml, 1,5 mmol). Poslije miješanja tijekom 15 min, kiselina iz primjera 2, faze I (380 mg,1 mmol); PPAA (0,32 ml, 1 mmol) i trietilamin (0,4 ml, 4 mmol) su dodani i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 h. Dodana je voda (20 ml) i produkt je ekstrahiran sa EtOAc (3 x 25 ml). Kombinirani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni preko MgSO4 i koncentrirani zbog dobivanja 612 mg sirovog žutog ulja. Pročišćavanje sa impulsnom kromatografijom (SiO2 gel, 9:1 EtOAc:EtOH) dalo je 72 mg (16 % prinos iz oksima) spoja iz primjera 197, faze D kao 1:1 smjese diastereomera; +APcl MS (M+1)+ 595, (M-Boc+1)+ 495; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8,47 (br m, 1H); 4,85 (br m, 1H); 1,45 (s, 0,5 x 3H); 1,44 (s, 0,5 x 3H); 1,42 (br s, 3H); 1,39 (br s, 9H).
E. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a(R,S)-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
U otopinu spojeva iz primjera 197, faze D (30 mg) u EtOH (5 ml); na 0 °C dodana je konc.HCl (0,5 ml). Otopina je miješana na 0 °C tijekom 1 H i koncentriran zbog dobivanja 28 mg spojeva iz primjera 197, faze E: +APcl MS (M+1)+ 495; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8,58 (br m, 1H); 4,58 (br m, 2H); 1,61 (br s, 6H).
Primjer 198
2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(8a(S)-(2,4-difluoro-benzil)-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid
[image]
A. 3-(2,4-difluoro-benzil)-3-formil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopina estera 3-(2,4-difluoro-benzil)-piperazin-1,3-dikarboksilna kiseline 1-tert-butil estera 3-metil estera, dobivenog analogno sa spojem iz primjera 2, faze A, (1,11 g, 3 mmol) u CH2Cl2 (10 ml) sakupljena je na -40 °C i polako je dodana 1,0 M otopina DIBAL u CH2Cl2 (9 ml, 9 mmol). Jednom kada je završeno DIBAL dodavanje otopina je ostavljena miješati se na -40 °C tijekom 1 h. Reakcija je ugašena sa MeOH (2 ml) i dodana je 1 N NaOH (25 ml). Aldehid je ekstrahiran sa CH2Cl2 (3 x 20 ml). Ekstrakti su kombinirani, isprani sa slanom vodom, osušeni preko MgSO4 i koncentrirani zbog dobivanja spojeva primjera 198, faze A kao žuto ulje (647 mg, 64 %) koje je korišteno bez daljeg pročišćavanja: +APcl MS (M+1)+ 341, (M-tBu+1)+ 285, (M-Boc+1)+ 241; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 9,60 (br s, 1H); 7,10 (m, 1H); 6,78 (m, 2H); 1,41 (s, 9H).
B. 3-(2,4-difluoro-benzil)-3-metilaminometil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
U otopinu aldehida iz primjera 198, faze A (340 mg, 1 mmol) u suhom DME (10 ml) dodano je oko 250 mg MgSO4 praćeno sa metil aminom (1 ml od 2,0 M otopine u MeOH, 2 ekviv). Reakcija je monitorirana sa MS zbog potrošnje aldehida i formiranja odgovarajućeg imina (+APcl (M+1)+ 354). Jednom kada je završeno formiranje imina, dodani su NaOAc (820 mg, 10 mmol) i NaCNBH3 (248 mg, 4 mmol) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Smjesa je filtrirana preko Celite i filtrat je koncentriran. Rezultirajući ostatak je uzet u EtOAc (25 ml) i ispran sa 1 i slanim otopinama, respektivno. Organska faza je osušena preko MgsO4 i koncentrirana zbog dobivanja sirovog amina (306 mg). Pročišćavanje sa impulsnom kromatografijom (SiO2 gel, 3:1:0,2 EtOAc:heksan:EtOH) dalo je 210 mg (59 %) diamina spoja iz primjera 198, faze B: +APcl MS (M+1)+ 356, (M-1Bu+1)+ 300, (M-Boc+1)+ 256; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,21 (m, 1H); 6,81 (m, 2H); 2,51 (br s, 3H); 1,42 (s, 9H).
C. 8a-(2,4-difluoro-benzil)-2metil-3-okso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karboksilna kiselina tert-butil ester
U otopinu diamina iz spoja 198, faze B (178 mg, 0,5 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) dodan je trietilamin (0,13 ml, 1 mmol) i trifosgen (148 mg, 0,5 mmol). Rezultantna otopina je miješanaa na sobnoj temperaturi tijekom 1 h i zatim je ugašena vodom (10 ml). Urea je ekstrahirana sa CH2Cl2, osušena preko MgSO4 i koncentrirana da se dobije sirov produkt (187 mg). Pročišćavanje sa impulsnom kromatografijom (SiO2 gel, 1:1 EtOAc:heksan) dalo je 156 mg (82 %) uree iz primjera 198, faze C: +APcl MS (M+1)+ 382, (M-1Bu+1)+ 326, (M-Boc+1)+ 282,3; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) �: 7,24 (m, 1H); 6,81 (m, 2H); 2,67 (br s, 3H); 1,48 (s, 9H).
D. (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(8a(S)-(2,4-difluoro-benzil)-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
U otopinu spoja iz primjera 198, faze C (38 mg, 0,1 mmol) u EtOH (2 ml) dodano je 0,5 ml konc. HCl na 0 °C. Reakcija je miješana tijekom 1 h. Voda (10 ml) je dodana i rezultantna otopina je učinjena baznim na pH 14 sa 1N NaOH. Amin je ekstrahiran sa CH2Cl2 (3 x 10 ml) i kombinirani ekstrakti su osušeni preko MgSO4 i koncentrirani zbog dobivanja 27 mg uree: +APcl MS (M+1)+ 282. U otopinu gornje uree (27 mg, 0,1 mmol) u EtOAc (5 ml) dodan je trietilamin (0,07 ml, 0,5 mmol); PPAA (0,035 ml, 0,1 mmol) i kiselina iz primjera 2, faze I (38 mg, 0,1 mmol). Otopina je miješanaa na sobnoj temperaturi tijekom 3 h. Voda (10 ml) je dodana i produkt je ekstrahiran sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni preko MgSO4 i koncentrirani zbog dobivanja blijedo žutog ulja. Pročišćavanje impulsnom kromatografijom (SiO2 gel, 3:1 EtOAc:heksani) dalo je 12 mg (19 %) spoja iz primjera 198, faze D (manje polaran diastereomer): +APcl MS (M+1)+ 644, (M-Boc+1)+ 544; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,26 (m, 6H); 6,91 (m, 2H); 2,63 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
E. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(8a(S)-(2,4-difluoro-benzil)-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
U otopinu spojeva iz primjera 198, faze D (12 mg) u EtOH (2 ml, 0 °C) dodana je konc. HCl (0,2 ml). Otopina je miješana na 0 °C tijekom oko 1 h i koncentrirana zbog dobivanja 10 mg iz primjera 198, faze E: +APcl MS (M+1)+ 544; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,31 (br m, 6H);, 6,83 (m, 2H); 2,59 (br s, 3H); 1,56 (br s, 6H).
Primjer 199
2-amino-N-(1(R)-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil-4-fenil-butil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 2(R)-amino-5-fenil-pentanska kiselina (2(S)-hidroksi-1(S)-metil-2-fenil-etil)-metil-amid:
Otopina pseudoefedrin glucinamida (1,5 g, 6,75 mmol); dobivena i korištena sa postupkom od Myers i drugi (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 656); i LiCl (1,71 g, 40,5 mmol) u THF (30 ml) ohlađena je na -78 °C i dodan je n-BuLi (13,16 mmol, 5,25 ml od 2,5 M otopine). Poslije miješanja tijekom 20 min na -78 °C, reakcija je zagrijana na 0 °C i miješana tijekom dodatnih 20 minuta. 3-fenil-1-bromopropan (1,3 ml, 7,42 mmol) je dodan i reakcija je miješana tijekom 2 h na 0 °C. Vodena otopina od 1 N HCl (50 ml) i EtOAc (50 ml) su dodani, organska faza je izdvojena i ekstrahirana sa 1N HCl (50 ml). Vodena otopina ekstrakta je kombinirana, ohlađena u kadi s ledom i polagano načinjena baznom na pH 14 sa 6 . Produkt je ekstrahiran sa CH2Cl2 (4 x 50 ml) i kombinirani ekstrakti su osušeni preko MgSO4 i koncentrirani zbog dobivanja žutog ulja. Pročišćavanje sa impulsnom kromatografijom (SiO2 gel, 92:4:4 CH2Cl2:MeOH:trietilamin) dalo je 400 mg (78 %) produkta iz primjera 199, faze A: +APcl MS (M+1)+ 341; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,38 (m, 10H); 5,26 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 2,36 (s, 3H).
B. 2(R)-amino-5-fenil-pentanska kiselina
Otopina spojeva iz primjera 199, faze A (400 mg, 1,18 mmol) u vodi (10 ml) grijana je na refluksu tijekom 20 h. Reakcija je razrijeđena sa vodom (20 ml) i ekstrahirana sa CH2Cl2 (2 x 20 ml). Kombinirani organski ekstrakti su ponovo ekstrahirani vodom (2 x 20 ml) i ekstrakti kombinirane vodene otopine su koncentrirani u bijelu krutinu. Krutina je triturirana sa EtOH zbog uklanjanja preostalog pseudoefedrina i dobivanja primjera 199, faze B (135 mg, 60 %): +APcl MS (M+1)+ 194.
C. 2(R)-(2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propinoilamino)-5-fenil-pentanska kiselina
U otopinu spojeva iz primjera 199, faze B (130 mg, 0,67 mmol) u dioksan:vodi (4:1, 5 ml) dodan je trietilamin (0,28 ml, 2 mmol) i primjer 1, faza D (201 mg, 0,67 mmol). Smjesa je miješana na 45 °C tijekom 16 h, razrijeđena sa EtOAc (20 ml) i vodom (10 ml) i zakiseljena na pH 2 sa HOAc. Organska faza je sakupljena, isprana sa zasićenim NaHCO3 i slanim otopinama, osušema preko MgSO4 i koncentrirana u kvantitativno sirov primjer 199, faza C (298 mg): +APcl MS (M+1)+ 379, (M-1Bu+1)+ 323, (M-Boc+1)+ 279; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 7,21 (m, 2H); 7,14 (m, 3H); 4,51 (m, 1H); 1,38 (s, 9H).
D. (1-(1(R)-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil-4-fenil-butilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
U otopinu hidantiona iz primjera 3a, faze A (164 mg, 0,5 mmol) u EtOAc (5 ml) dodan je trietilamin (0,35 ml, 2,5 mmol); PPAA (0,16 ml, 0,5 mmol) i 16-C (189 mg, 0,5 mmol). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 h. Voda (10 ml) je dodana i produkt je ekstrahiran sa EtOAc (3 x 15 ml). Kombinirani ekstrakti su osušeni preko MgSO4 i koncentrirani zbog dobivanja 382 mg blijedo žutog ulja. Pročišćavanje sa impulsnom kromatografijom (SiO2 gel, 3:1, EtOAc:heksani) dalo je 73 mg spojeva iz primjera 199, faze D (diastereomerno čist): +APcl MS (M+1)+ 689, (M-1Bu+1)+ 633, (M-Boc+1)+ 589; 1H NMR = 400 MHz (CDCl3) δ: 8,37 (m, 1H); 4,90 (br m, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
E. 2-amino-N-(1(R)-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil)-4-fenil-butil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
U otopinu spojeva iz primjera 199, faze D (73 mg) u EtOH (5 ml, 0 °C) dodana je konc. HCl (0,5 ml). Otopina je miješana na 0 °C tijekom 1 h i koncentrirana je zbog dobivanja 68 mg primjera 199, faze E: +APcl MS (M+1)+ 589; 1H NMR = 400 MHz (CD3OD) δ: 8,36 (d, 1H); 4,86 (br m, 3H); 1,44 (s, 3H); 1,42 (s, 3H).
Primjer 200
2-amino-N-(2-(7a(R)-3a(S)-benzil-2-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, hidroklorid
[image]
A. 1,3-dibenzil-4-okso-piperidin-3-karboksilna kiselina metil ester
U otopinu 1-benzil-okso-piperidin-3-karboksilne kiseline metil estera (5,14 g, 20,8 mmol) u DMF (130 ml) na 0 °C dodan je natrij hidrid (60 % masenih u mineralnom ulju, 0,874 g, 21,8 mmol) u 4 dijela tijekom 0,5 h. Poslije miješanja na 0 °C tijekom dodatnih 0,5 h, dodan je benzil klorid (2,87 ml, 25,0 mmol) i reakcijska smjesa je ostavljena miješati se tijekom 14 h uz zagrijavanje na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa je podijeljena između EtOAc i zasićene vodene otopine natrij bikarbonata, organski sloj je uklonjen i vodena otopina sloja je ispran 4 puta sa EtOAc. Kombinirani organski slojevi su osušeni preko natrij sulfata i koncentrirani pod vakuumom. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 0,5 % MeOH/0,2 % NH4OH/CH2Cl2 kao eluenta dalo je spoj iz primjera 200, faze A kao blijedo žuto ulje (5,89 g): +APcl MS (M+1)+ 338; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,09-7,39 (arom, nizovi m, 10H); 3,60 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,20 (d, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,78 (m, 1H); 2,42 (m, 2H); 2,31 (m, 1H).
B. 1,3-dibenzil-4-metoksimetilen-piperidin-3-karboksilna kiselina metil ester
Materijal je dobiven iz spoja iz primjera 200, faze A (3,56 g, 11,0 mmol) kao što je opisano u primjeru 8, faza A, dajući spoj iz primjera 200, faze B kao blijedo žuto ulje poslije pročišćavanja preko kromatografije na silika gelu sa 2-8 % EtOAc/CH2Cl2 kao eluanta (4,02 g): +APcl MS (M+1)+ 366; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7,08-7,35 (arom, nizovi m, 10H); 5,94 (s, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,57 (s, 3H); 3,05 (d, 1H).
C. 1,3-dibenzil-4-formil-piperidin-3-karboksilna kiselina metil ester
Otopina spojeva iz primjera 200, faze B (3,02 g, 8,26 mmol) u THF (40 ml) i 10 % vodena otopina HCl (40 ml) je ostavljena miješati se na sobnoj temperaturi tijekom 14 h. Otopina je podešen na pH 9 sa 5N NaOH i ekstrahirana dva puta sa CH2Cl2. Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenom vodenom otopinom slanom otopinom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 3-5 % EtOAc/CH2Cl2 kao eluanta dalo je spoj iz primjera 200, faze C kao smjesa izomera (1,89 g): +APcl MS (M+1)+ 352; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 i 9,81 (s, 1H); 7,02-7,45 (arom, nizovi m, 10H); 3,64 (s, 3H).
D. 3a,5-dibenzil-2-metil-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-3-on
U otopinu spoja iz primjera 200, faze C (0,210 g, 0,60 mmol) u dikloroetanu (5 ml) u začepljenoj cijevi dodana je octena kiselina (0,188 ml, 3,28 mmol); metil amin (2,0 M u MeOH, 1,64 ml, 3,28 mmol) i NaB(OAc)3 (0,951 g, 4,48 mmol); cijev je zapečaćena i reakcijska smjesa je grijana na 70 °C tijekom 30 h. Reakcijska smjesa je podijeljena između CH2Cl2 i zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ispran dva puta sa CH2Cl2, kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenom slanom vodenom otopinom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 5-20 % EtOAc/CH2Cl2 kao eluanta dalo je manje polarni izomer iz primjera 200, faze D (0,034 g) kao i polarniji izomer (0,046 g). Primjer 200, faza D manje polarni izomer: +APcl MS (M+1)+ 335; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,03-7,37 (arom, nizovi m, 10H); 3,54 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 2,70 (s, 3H). Polarniji izomer: +APcl MS (M+1)+ 335; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,15-7,33 (arom, nizovi m, 10 H); 3,59 (d, 1H); 3,43 (d, 1H); 2,74 (s, 3H).
E. 3a-benzil-2-metil-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-3-on;
U otopinu spojeva iz primjera 200, faze D (0,034 g, 0,10 mmol) u octenoj kiselini (18 ml) dodana je suspenzija paladija na ugljiku (10 % masenih, 0,030 g) u H2O (2 ml). Reakcijska smjesa je tresena pod 50 psig vodika tijekom 24 h, dodatni alikvot paladija na ugljiku (0,030 g) uveden je i reakcija je nastavljena pod 50 psig vodika tijekom drugih 24 sata. Reakcijska smjesa je filtrirana preko umetka Celite pomoću MeOH, koncentrirana pod vakuumom, i ostatak je podijeljen između CH2Cl2 i H2O na pH 9. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ispran dva puta sa CH2Cl2, organski slojevi su kombinirani i isprani sa zasićenom vodenom otopinom slanim otopinom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 3 % MeOH/0,2 % NH4OH/CH2Cl2 kao eluanta dalo je spoj iz primjera 200, faze E (0,019 g): +APcl MS (M+1)+ 245; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,10-7,24 (arom, nizovi m, 5H); 3,21 (m, 1H); 2,71 (s, 3H).
F. (1-(2-(7a(R)-3a(S)-benzil-2-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
U otopinu spoja iz primjera 200, faze E (0,019 g, 0,078 mmol); kiseline iz primjera 2, faze I (0,045 g, 0,12 mmol) i Et3N (0,045 ml, 0,31 mmol) u EtOAc (1 ml) na 0 °C dodan je PPAA (50 % otopina u EtOAc, 0,093 ml, 0,16 mmol). Poslije 24 h miješanja na sobnoj temperaturi, dodatni 2-I (0,015 g, 0,039 mmol) i PPAA (0,045 ml, 0,078 mmol) dodani su i miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tijekom 24 h. Reakcijska smjesa je podijeljena između EtOAc i zasićenog u vodi otopljenog natrij bikarbonata, organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ispran 2 puta sa EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa slanom vodom, osušeni preko natrij sulfata, filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem EtOAc kao eluanta dalo je manje polarni izomer iz primjera 200, faze F (0,005 g) kao i smjesu dva izomera (0,028 g). Primjer 200, faza F manje polarni izomer: +APcl MS (M+1)+ 607; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,03-7,32 (arom, nizovi m, 10H); 5,27 (m, 1H); 4,48 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 1,35 (s, 9H).
G. 2-amino-N-(2-(7a(R)-3a(S)-benzil-1-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-peopionamid, hidroklorid
Spoj iz primjera 200, faze F (0,005 g, 0,009 mmol) oslobođen je zaštite kao što je opisano u općem postupku C zbog dobivanja spoja iz primjera 200, faze G kao HCl sol (0,004 g). Primjer 200, faza G: +APcl MS (M+1)+ 507; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,10-7,32 (arom, nizovi m, 10H); 5,23 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 1,56 (m, 6H).
Primjer 201
2-amino-N-(2-(8a(S*)-benzil-7(S*)-metil-6-okso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid
[image]
A. 3-benzil-3-(2-metoksikarbonil-vinil0-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
U THF (1 ml) otopine NaHMDS na 0 °C dodan je trimetil fosfonoacetat (0,18 ml, 1,1 mmol); ukapavanjem. Poslije miješanja tijekom 1 sata, dodan je THF (1 ml) otopine sirovog 3-benzil-3-formil-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera (0,34 mg, 0,92 mmol); dobivenog analogno sa spojem iz primjera 198, faze A, i reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije miješanja tijekom 16 sati, produkt je izoliran sa ekstrakcijom iz vode sa EtOAc (2x) i metilen kloridom (2x). Kombinirani organski ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Produkt je zatim pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem metilen klorida, zatim 5 % MeOH u metilen kloridu kao eluentu zbog dobivanja 7:3 E:Z smjese olefina spoja iz primjera 201, faze A (0,38 g, 81 %); gdje Z je izomer koji je laktamiziran: +APcl MS (M+1, ester)+ 361, (M-1Bu+1, ester)+ 305, (M-1Bu+1, laktam)+, (M-BOC+1, ester)+ 261, (M-BOC+1,laktam)+ 229; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,30-7,05 (arom, nizovi m, 5H); 6,91 (laktam olefin, d, 0,3H); 6,75 (ester olefin, d, 0,7H); 6,09 (laktam olefin, d, 0,3H); 5,88 (ester olefin, d, 0,7H); 3,71 (ester Me, s, 2,1 H); 1,47 (BOC, s, 9H).
B. 3-benzil-3-(2-metoksikarbonil-etil)-piperazin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera
Metanolski otopina spoja iz primjera 201, faze A hidrogenizirana je (40 psi) u Parr tresaču preko 10 % Pd-C (35 mg). Poslije 17 sati, reakcija je filtrirana preko umetka Celite i zatim je koncentrirana da se dobije žućkasta krutinu spoja iz primjera 201, faze B (153 mg, 90 %) koje je 1:2 smjesa estera i laktama: +APcl MS (M+1, ester)+ 363, (M+1, laktam)+ 331; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,25-7,05 (arom, nizovi m, 5H); 3,54 (ester Me, s, 1H); 1,44 (laktam BOC, s, 6H); 1,37 (ester BOC, s, 3H).
C. 8a-benzil-okso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester
U metanolski otopinu (4 ml) spoja iz primjera 201, faze B dodan je čvrsti K2CO3. Smjesa je refluksirana tijekom 30 minuta, zatim je koncentrirana i ekstrahirana sa vodenom otopinom NH4Cl sa metilen kloridom zbog dobivanja laktama iz primjera 201, faze C kao žućkaste krutine (70,6 mg, 50 %): +APcl MS (M+1)+ 331, (M-1Bu+1)+ 275, (M-Boc+1)+ 231; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,05 (arom, nizovi m, 5H); 4,06 (d, 1H); 3,06 (d, 1H); 2,67 (d, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,49 (BOC, s, 6H).
D. 8a(S*)-benzil-7(*)-metil-6-okso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester
U THF (0,4 ml) otopine litij diizopropilamida (2,0 mmol) na -78 °C dodan je spoj iz primjera 201, faze C (192 mg, 0,58 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (3 ml). Poslije 20 minuta, dodan je ukapavanjem metil jodid (0,36 ml, 5,8 mmol) i reakcija je miješana dodatni 1 sat. Reakcija je ugašena na -78 °C sa slanom vodom, i reakcija je zatim ekstrahirana sa EtOAc (3x); osušena (MgSO4); i koncentrirana. Produkt je zatim pročišćen kromatografijom na silika gelu korištenjem 7:3 do 1:1 heksana/EtOAc kao eluenata zbog dobivanja dimetil laktama (78 mg, 37 %); 8a-benzil-7,7-dimetil-6-okso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-butil estera, (R*,S*) metil laktama (68 mg, 34 %); praćenog sa (S*,S*) metil laktama iz primjera 201, faze D (58 mg, 29 %). Dimetil laktam: +APcl MS (M+1)+ 359, (M-1Bu+1)+ 303, (M-BOC+1)+ 259; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,10 (arom, nizovi m, 5H); 3,18 (td, 1H); 3,0 (d, 1H); 2,0 (d, 1H); 1,49 (BOC, s, 9H); 1,13 (Me, s, 3H); 0,66 (Me, br s, 3H). (R*,S*) laktam: +APcl MS (M+1)+ 345, (M-1Bu+1)+ 289, (M-BOC+1)+ 245; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,05 (arom, nizovi m, 5H); 3,04 (d, 1H); 2,66 (d, 1H); 2,31 (dd, 1H); 1,49 (BOC, s, 9H); 1,99 (Me, d, 3H). (S*,S*) laktam iz primjera 201, faze D: +APcl MS (M+1)+ 345, (M-1Bu+1)+ 289, (M-BOC+1)+ 245; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,30-7,05 (arom. nizovi m, 5H); 2,97 (d, 1H); 2,40 (m, 1H); 1,48 (BOC, s, 9H); 0,73 (Me, br s, 3H).
E. (1-(2-(8a(S*)-benzil-7(S*)-metil-6-okso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
Spoj iz primjera 201, faze D (58 mg, 0,17 mmol) oslobođen je zaštite kao što je opisano u općem postupku C zbog dobivanja sekundarnog amina kao HCl sol: +APcl MS (M+1)+ 245; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 7,15-7,35 (arom, nizovi m, 5H); 4,26 (dd, 1H); 3,17 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 2,02 (dd, 1H); 1,76 (dd, 1H); 0,46 (Me, d, 3H).
U otopinu sirovog amina, kiseline iz primjera 2, faze I (0,96 mg, 0,25 mmol) i Et3N (0,16 ml, 1,2 mmol) u EtOAc (1 ml) na 0 °C dodan je PPAA (50 % otopina u EtOAc, 0,16 ml, 0,27 mmol). Poslije 16 h miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je ekstrahirana iz zasićene vodene otopine natrij bikarbonata sa EtOAc, i kombinirani ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 7:3 EtOAc/heksana, zatim EtOAc, zatim 19:1 EtOAc/MeOH kao eluanata dalo je manje polarni izomer iz primjera 201, faze E (29 mg, 28 %); polarniji izomer (41 mg, 40 %); isto kao neke izmiješane frakcije. Manje polarni izomer iz primjera 201, faze E: +APcl MS (M+1)+ 607, (M-BOC+1)+ 507; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35-6,80 (arom, nizovi m, 10H); 5,68 (d, 1H); 4,47 (ABq, 2H); 2,63 (d, 1H); 0,91 (Me, m, 1,5H). Polarniji izomer: +APcl MS (M+1)+ 607, (M-BOC+1)+ 507; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,70-6,85 (arom, nizovi m, 10H); 4,65 (d, 1H); 4,50 (1/2Abq, 1H); 4,41 (1/2Abq, 1H); 2,86 (d, 1H); 2,59 (d, 1H); 0,87 (Me, m, 1,5H); 0,63 (Me, d, 1,5H).
F. 2-amino-N-(2-(8a(S*)-benzil-7(S*)-metil-6-okso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid
Spoj iz primjera 201, faze E (29 mg, 0,048 mmol) oslobođen je zaštite kao što je opisano u općem postupku C zbog dobivanja, poslije trituriranja sa eterom, spoja iz primjera 201, faze F kao njegova HCl sol (23 mg, 88 %): +APcl MS (M+1)+ 507; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,40-6,90 (arom, nizovi m, 10H); 4,59 (d, 1H); 4,54 (s, 2H); 4,04 (d, 1H); 2,71 (d, 1H); 2,57 (d, 1H).
Primjer 202
2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-okso-2-(6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-etil)-2-metil-propionamid
[image]
A. 8-hidroksi-6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester
U na 0 °C metanolsku otopina (5 ml) 6,8-diokso-8a-piridin-2ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-butil estera (203 mg, 0,59 mmol); dobjenog analogno sa spojem iz primjera 6, faze D ali korištenog sirovovog, dodani su mali dijelovi natrij borohidrida dok TLC nije pokazao da je potrošen početni materijal. Reakcija je zatim ugašena sa vodom, i zatim ekstrahirana iz u vodi otopljenog zasićenog NaHCO3 sa EtOAc. Kombinirani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4); i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem 3:7 zatim 2:1 EtOAc/heksana, kao eluanata dalo je alkohol iz primjera 202, faze A (95 mg, 38 %): +APcl MS (M+1)+ 348, (M-1Bu+1)+ 292; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (arom, d, 1H); 7,70-7,07 (arom, nizovi m, 3H); 4,00, (dd, 1H); 3,28 (ABq, 2H); 2,64 (dd, 1H); 1,40 (BOC, s, 9H).
B. 6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-3,4,6,8a-teterahidro-1H-pirolo(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester
U otopinu spojeva iz primjera 202, faze A (240 mg, 0,69 mmol) i trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) na 0 °C u metilen kloridu (10 ml) dodan je metansulfonil klorid (0,11 ml, 1,4 mmol); ukapavanjem. Poslije miješanja od 18 sati, otapalo je uklonjeno pod vakuumom i zamijenjeno je sa toluenom (15 ml); dodan je 1,8-diazabiciklo(5,4,0)undek-7-en (0,5 ml, 3,3 mmol); i reakcija je grijana tijekom 4 sata na 100 °C. Materijal je ekstrahiran iz vode sa EtOAc, i kombinirani ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem kloroforma zatim 19:1 kloroform/MeOH, kao eluanata dalo je alkohol iz primjera 202, faze B (147 mg, 65 %): +APcl MS (M+1)+ 330, (M-1Bu+1)+ 274; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (arom, d, 1H); 7,55-6,90 (nizovi m, 4H); 6,00 (olefin, d, 1H); 3,09 (d, 1H); 1,42 (BOC, s, 9H).
C. 6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolol(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-btil ester
U otopinu na -78 °C spoja iz primjera 202, faze B u THF (15 ml) dodan je litij tri-sek-butilborohidrid (1 M u THF, 1,44 ml); reakcija je miješana 10 minuta i zatim je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Poslije 4 sata, reakcija je ekstrahirana iz zasićenog u vodi otopljenog NaHCO3 sa EtOAc. Konbinirani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i koncentrirani zbog dobivanja spojeva iz primjera 202, faze C (320 mg, kvantitativno): +APcl MS (M+1)+ 332, (M-1Bu+1)+ 276; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,40 (arom, m, 1H); 7,55 (arom, m, 1H); 7,15-7,00 (nizovi m, 2H); 3,99 (br d, 1H); 2,85 (d, 1H); 1,43 (BOC, s, 9H).
D. 8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-6-on
Spoj iz primjera 202, faze C (11 mg, 0,033 mmol) oslobođen je zaštite kao što je opisano u u općem postupku C zbog dobivanja sekundarnog amina 202 faze D kao soli HCl (9 mg, kvantitativno): +APcl MS (M+1)+ 232; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,87 (arom, t, 1H); 8,06 (arom, t, 1H); 7,96 (arom, d, 1H); 4,32 (dd, 1H); 3,94 (d, 1H); 3,74 (d, 1H); 1,59 (m, 1H).
E. (1-(1(R)-benziloksimetil-2-okso-2-(6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolol(1,2-a)pirazin-2-il)-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
U otopinu spojeva iz primjera 202, faze D (330 mg, 1,54 mmol); kiseline iz primjera 2, faze I (785 mg, 2,1 mmol) i Et3N (1,1 ml, 7,7 mmol) u EtOAc (10 ml) na 0 °C dodan je PPAA (50 % otopina u EtOAc, 0,88 ml, 2,10 mmol). Poslije 3 h, reakcijska smjesa je ekstrahirana iz zasićenog u vodi otopljenog natrij bikarbonata sa EtOAc, i kombinirani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem EtOAc, zatim 19:1 EtOAc/MeOH, kao eluanata dalo je spoj iz primjera 202, faze E (250 mg, 29 %) kao 1:1 smjesu diastereomera: +APcl MS (M+1)+ 594, (M-BOC+1)+ 494.
F. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-okso-2-(6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-etil)-2-metil-propionamid
Spoj iz primjera 202, faze E (12 mg, 0,020 mmol) je oslobođen zaštite kao što je opisano u općem postupku C zbog dobivanja, poslije trituriranja sa eterom, primjera 202, faze H kao sol HCl-a (5 mg, 50 %): +APcl MS (M+1)+ 494; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,90-7,15 (arom, nizovi m, 9H); 5,31 (m, 0,5H); 5,15 (m, 0,5H); 2,86 (d, 0,5H); 2,77 (d, 0,5H); 1,60 (Me, m, 6H).
Primjer 203
2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(8a(S)-(4-fluoro-benzil)-7,7-dimetil-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a) pirazin-2-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid
[image]
A. 8a-(4-fluoro-benzil)-7,7-dimetil-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester
U DMSO (2 ml) otopine spojeva iz primjera 6, faze D dodan je NaH (60 % disperzija u mineralnom ulju, 33 mg, 0,83 mmol); dodan je metil jodid (0,017 ml, 0,28 mmol); smjesa je miješana tijekom 1 sata, i zatim je dodan dodatni dio metil jodida (0,017 ml, 0,28 mmol). Poslije miješanja tijekom 3 dana, reakcijska smjesa je ekstrahirana iz zasićenog u vodi otopljenog natrij bikarbonata sa EtOAc, i kombinirani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem heksana, zatim 1:1 EtOAc/heksana kao eluanta dalo je spoj iz primjera 203, faze A (20 mg, 29 %): +APcl MS (M-1Bu+1)+ 330, (M-BOC+1)+ 291; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,93 (arom, m, 4H); 4,40 (dd, 1H); 1,50 (BOC, s, 9H); 1,13 (Me, s, 3H); 0,26 (Me, s, 3H).
B. 8a-(4-fluoro-benzil)-7,7-diemtil-tetahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-6,8-dion
Spoj iz primjera 203, faze A (20 mg, 0,061 mmol) oslobođen je zaštite kao što je opisano u općem postupku C zbog dobivanja sekundarnog amina iz primjera 203, faze B kao soli HCl (17 mg, 85 %): +Pcl MS (M+1)+ 291; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,04 (arom, m, 4H); 4,56 (dd, 1H); 3,50 (d, 1H); 3,07 (d, 1H); 1,16 (Me, s, 3H); 0,16 (Me, s, 3H).
C. (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(8a(S)-(4-fluoro-benzil)-7,7-dimetil-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
U otopinu spojeva iz primjera 203, faze B (17 mg, 0,052 mmol); kiseline iz primjera 2, faze I (24 mg, 0,062 mmol) i Et3N (0,036 ml, 0,26 mmol) u EtOAc (0,5 ml) na 0 °C dodan je PPAA (50 % otopina u EtOAc, 0,88 ml, 2,10 mmol). Poslije 3 h, reakcijska smjesa je ekstrahirana iz zasićenog u vodi otopljenog natrij bikarbonata sa EtOAc, i kombinirani ekstrakti su isprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Pročišćavanje kromatografijom na silika gelu korištenjem heksana, zatim 1:1 EtOAc/heksana kao eluanata dalo je manje polarni izomer spojeva iz primjera 203, faze c (4 mg, 28 %) praćen sa polarnijim izomerom (6 mg, 43 %). Manje polarni izomer primjera 203, faze C: +APcl MS (M-BOC+1)+ 553; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40-6,80 (arom, nizovi m, 9H); 4,85 (d, 1H); 4,47 (Abq, 2H); 2,51 (d, 1H); 1,12 (Me, s, 3H); 0,24 (Me, s, 3H). Polarniji izomer: +APcl MS (M-BOC+1)+ 553; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) �: 7,35-6,50 (arom, nizovi m, 9H); 4,85 (d, 1H); 4,55 (1/2Abq, 1H); 4,42 (1/2Abq, 1H); 2,87 (d, 1H); 2,45 (d, 1H); 1,08 (Me, s, 3H); 0,15 (Me, s, 3H).
D. 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(8a(S)-(4-fluoro-benzil)-7,7-dimetil-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid
Spoj iz primjera 203, faze C (4 mg, 0,006 mmol) oslobođen je zaštite kao što je opisano u općem postupku C zbog dobivanja, poslije trituriranja sa eterom, spojeva iz primjera 201, faze F kao njegove soli HCl (3 mg, 83 %): +APcl MS (M+1)+ 553; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,40-6,90 (arom, nizovi m, 9H); 5,16 (t, 1H); 4,69 (d, 1H); 4,54 (s, 2H); 2,85 (t, 1H); 1,56 (ala Me, s, 6H); 1,12 (Me, s, 3H); 0,20 (Me, s, 3H).
Slijedeće kratice i označavanja su korišteni niže u tabelama.
Kratice:
Me - metil
Et - etil
Ph - fenil
Pyr - piridil
c-Pr - ciklopropil
A = Spektar mase, Postupak je -APcl
B = Spek. mase, Postupak je PB
C = Spek. mase, Postupak je +APcl
Primjeri 204-206
Spojevi iz primjera 204-206 sintetizirani su na način analogan sa postupcima opisanim u primjeru 9 korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 207-230
Spojevi iz primjera 207-230 sintetizirani su na način analogan sa postupcima opisanim u primjeru 200 korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 231
Spoj iz primjera 231 sintetiziran je na način analogan sa postupcima opisanim u primjeru 203 korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 232-238
Spojevi iz primjera 232-238 sintetizirani su na način analogan sa postupcima opisanim u primjerima 201 i 202 korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 239-240
Spojevi iz primjera 239-240 sintetizirani su na način analogan sa postupcima opisanim u primjeru 199 korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]
Primjeri 241-251
Spojevi iz primjera 241-251 sintetizirani su na način analogan sa postupcima opisanim u primjerima 2, 197 i 198 korištenjem podesnih početnih materijala.
[image]
[image]

Claims (133)

1. Spoj formule [image] ili njegova stereoizomernu smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spojeva, smjese, izomera ili prolijeka, naznačen time, da HET je heterociklični dio odabran iz skupine koja sadrži [image] d je 0, 1 ili 2; e je 1 ili 2; A je divalentni radikal, gdje je lijeva bočna strana radikala kao što je niže pokazano vezana na C” a desna bočna strana radikala kao što je niže pokazano vezana na C’, odabran iz skupine koja sadrži: -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12, -N=C(R11)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- i -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-; Q je kovalentna veza ili CH2; W je CH ili N; X je CR9R10, O ili NR2; Z je C=O, C= S(O)2; G1 je vodik, halo, hidroksi, nitro, amino, cijano, fenil, karboksil, -CONH2, -(C1-C4)alkil po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više fenil, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C1-C4)alkoksi po želji neovisno supstituirana sa jednom ili više fenil, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C1-C4)alkiltio, fenoksi, -COO(C1-C4)alkil, N,N-di-(C1-C4)alkilamino, -(C2-C6)alkenil po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više fenil, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C2-C6)alkinil po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više fenil, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C3-C6)cikloalkil po želji neovisno supstituiran sa jednom ili više (C1-C4)alkil skupina, jednim ili više halogena ili jednom ili više hidroksi skupina, -(C1-C4)alkilamino karbonil ili di-(C1-C4)alkilamino karbonil; G2 i G3 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, halo, hidroksi, -(C1-C4)alkil po želji neovisno supstituiran sa jednom do tri halo skupine i -(C1-C4)alkoksi po želji neovisno supstituiran sa jednom do tri halo skupina; R1 je vodik, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6); -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)alkil, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)alkil, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 ili -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama; Y1 je O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- ili -OC(O)-; q je 0, 1, 2, 3 ili 4; t je 0, 1, 2 ili 3; spomenuta (CH2)q skupina i (CH2)t skupina u definiciji R1 su po želji neovisno supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama ili 1 ili 2 (C1-C4)alkil skupinama; R1A je odabran iz skupine koja sadrži vodik, F, Cl, Br, I, (C1-C6)alkil, fenil(C1-C3)alkil, piridil(C1-C3)alkil, tiazol(C1-C3)alkil i tienil(C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1A nije F, Cl, Br ili I kada heteroatom je susjedni C’’; R2 je vodik, (C1-C6)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A1 ili A1; gdje alkil skupine i cikloalkil skupine u definiciji R2 su opciopanlno supstituirane sa hidroksi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6); -N(X6)(X6); -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)A1, -C(O)(X6); CF3, CN ili 1, 2 ili 3 neovisno odabrane halo skupine; R3 je odabran iz skupine koja sadrži A1, (C1-C10)alkil, -(C1-C6)alkil-A1, -(C1-C6)alkil-(C3-C7)cikloalkil, -(C1-C5)alkil-X1-(C1-C5)alkil, -(C1-C5)alkil-X1-(C0-C5)alkil-A1 i -(C1-C5)alkil-X1-(C1-C5)alkil-(C3-C7)cikloalkil; gdje alkil skupine u definiciji R3 su po želji supstituirane sa -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 ili 5 neovisno odabranim halo skupinama ili 1, 2 ili 3 neovisno odabranim -OX3 skupinama; X1 je O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N2)- ili -C=C-; R4 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, ili R4 je uzet zajedno sa R3 i atomom ugljika na koji su oni vezani i formiraju (C5-C7)cikloalkil, (C5-C7)cikloalkenil, djelomično zasićen ili potpuno zasićen 4- do 8-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik, ili biciklični prsten sustava koji sadrži djelomično zasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, stopljen na djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik; X4 je vodik ili (C1-C6)alkil ili X4 je uzet zajedno sa R4 i atomom dušika na koji je X4 vezan i atomom ugljika na koji je R4 vezan i formiraju 5- do 7-člani prsten; R6 je veza ili je: [image] gdje a i b su svaki neovisno 0, 1, 2 ili 3; X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, CF3, A1 i po želji supstituiran (C1-C6)alkil; po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji X5 i X5a je po želji supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX2, (C3-C7)cikloalkil, -N(X2)(X2) i -C(O)N(X2)(X2); ili ugljik koji nosi X5 ili X5a formira jedan ili dva alkilenska mosta sa atomom dušika koji nosi R7 i R8 gdje svaki alkilenski most sadrži 1 do 5 atoma ugljika, pod uvjetom da kada jedan alkilenski most je formiran tada samo jedan od X5 ili X5a je na atomu ugljika i samo jedan od R7 i R8 je na atomu dušika i dalje pod uvjetom da kada dva alkilenska mosta su formirana tada X5 i X5a ne mogu biti na atomu ugljika i R7 i R8 ne mogu biti na atomu dušika; ili X5 je uzet zajedno sa X5a i atomom ugljika na koji su oni vezani i formiraju djelomično zasićen ili potpuno zasićen 3- do 7-člani prsten, ili djelomično zasićen ili potpuno zasićen 4- do 8-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik; ili X5 je uzet zajedno as X5a i atomom ugljika na koji su oni vezani i formira biciklični sustav prstena koji sadrži djelomično zasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji po želji ima 1 ili 2 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen sa djelomično zasićenim, potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim 5- ili 6-članim prstenom, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik; Z1 je veza, O ili N-X2, pod uvjetom da kada a i b su oba 0, tada Z1 nije N-X2 ili O; R7 i R8 su svaki nezacvisno vodik ili po želji supstituiran (C1-C6)alkil; gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji R7 i R8 je po želji neovisno supstituiran sa A1, -C(O)O-(C1-C6)alkil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupine, 1 do 3 -O-C(O) (C1-C10)alkil skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupine; ili R7 i R8 mogu biti uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L-(CH2)t; gdje L je C(X2)(X2, S(O)m ili N(X2); R9 i R10 su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi i (C1-C5)alkil po želji neovisno supstituiran sa 1-5 kloro skupina; R11 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkil i fenil po želji supstituiran sa 1-3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkil i (C1-C5)alkoksi; R12 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkilsulfonil, (C1-C5)alkanoil i (C1-C5)alkil gdje alkil dio je po želji neovisno supstituiran sa 1-5 halo skupina; A1 u svakom pojavljivanju je neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C5-C7)cikloalkenil, fenil, djelomično zasićen, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen 4- do 8-člani prsten koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik i biciklični sustav prstena koji sadrži djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen sa djelomično zasićenim, potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim 5- ili 6-članim prstenom, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik; A1 u svakom pojavljivanju je neovisno po želji supstituiran, na jednom ili oba prstena ako A1 je biciklični sustav prstena, sa do 3 supstituenta, gdje je svaki supstituent odabran neovisno iz skupine koja sadrži F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6); -C(O)OX6, okso, (C1-C6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1H-teterazol-5-il, fenil, fenoski, fenilalkoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X6)(X6); -N(X6)C(O)(X6); -S(O)2N(X6)(X6); -N(X6)S(O)2-fenil, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolil, tiazolil i teterazolil, pod uvjetom da ako A1 je po želji supstituiran sa metilendioksi tada on može biti supstituiran samo sa metilendioksi; gdje X11 je hidroksi ili po želji supstituiran (C1-C6)alkil; po želji supstituiran (C1-C6)alkil definiran za X11 je po želji neovisno supstituiran sa fenil, fenoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupina, 1 do 3 (C1-C6)alkanoiloksi skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupina; X12 je vodik, (C1-C6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil, pod uvjetom da kada X12 nije vodik, X12 skupina je po želji supstituirana sa 1 do 3 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koja sadrži Cl, F, CH3, OCH3 i CF3; ili X11 i X12 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L1-(CH2)t-; L1 je C(X2)(X2); O, S(O)m ili N(X2); r u svakom pojavljivanju je neovisno 1, 2 ili 3; X2 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil ili po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X2 su po želji neovisno supstituirani sa -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX3, 1 do 5 halo skupina ili 1-3 OX3 skupina; X3 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik ili (C1-C6)alkil; X6 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)halogeniziram alkil, po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)halogeniziram cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X6 je po želji neovisno mono- ili di- supstituiran sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoki, karboksil, CONH2,-S(O)m(C1-C6)alkil, karboksilat(C1-C4)alkil ester ili 1H-teterazol-5-il; ili kada su dvije X6 skupine na jednom atomu i obje X6 su nezavino (C1-C6)alkil, dvije (C1-C6)alkil skupine mogu po želji da se združe i, zajedno sa atomom na koji su dvije X6 skupine vezane, da formiraju 4- do 9- člani prsten koji po želji ima kisik, sumpor ili NX7 kao član prstena; X7 je vodik ili (C1-C6)alkil po želji supstituiran sa hidroksi; m u svakom pojavljivanju je neovisno 0, 1 ili 2; pod uvjetom da: X6 i X12 ne mogu biti vodik kada su vezani na C(O) ili S(O)2 u obliku C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6 ili S(O)X12; i kada R6 je veza tada L je N(X2) i svako r u definiciji -(CH2)r-L-(CH2)r- je neovisno 2 ili 3.
2. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1, naznačen time, da: R4 je vodik ili metil; X4 je vodik; R6 je: [image] gdje Z1 je veza i a je 0 ili 1; X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, CF3, fenil i po želji supstituiran (C1-C6)alkil; gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji X5 i X5a je po želji supstituiran sa OX2 ili A1; gdje A1 u definiciji X5 i X5a je imidazol, fenil, indolil, p-hidroksifenil, (C5-C7)cikloalkil, -S(O)m(C1-C6)alkil, -N(X2)(X2) ili -C(O)N(X2)(X2); R7 je vodik ili (C1-C6)alkil; ili X5 i R7 su uzeti zajedno i formiraju (C1-C5)alkilenski most; i R8 je vodik ili (C1-C6)alkil po želji supstituiran sa 1 ili 2 hidroksi skupine.
3. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 2, naznačen time, da b je 0; X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, (C1-C3)alkil i hidroksi(C1-C3)alkil; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži tienil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, tiazolil-CH2-O-CH2-, 1-indolil-CH2-, 2-indolil-CH2-, 3-indolil-CH2-, 1-naftil-CH2, 2-nahftil-CH2, 1-benzimidazolil-CH2-, 2-benzimidazolil-CH2, fenil-(C1-C4)alkil, 2-piridil-(C1-C4)alkil, 3-piridil-(C1-C4)alkil-, 4-piridil-(C1-C4)alkil-, fenil-CH2-S-CH2-, tienil-(C1-C4)alkil-, fenil-(C0-C3)alkil-O-CH2-, fenil-CH2-O-CH2-, fenil-O-CH2-CH2- i 3-benzotienil-CH2; gdje aril dio(dijelovi) skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCH3, OCF2H i CF3.
4. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 3, naznačen time, da: R4 je vodik; a je 0; X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, metil ili hidroksimetil, pod uvjetom da kada X5 je vodik tada X5a nije vodik; R7 i R8 su svaki vodik; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, 1-naftil-CH2-, 2-naftil-CH2-, fenil-(C1-C4)alkil-, 2-piridil-(C1-C4)alkil-, 3-piridil-(C1-C4)alkil-, 4-piridil-(C1-C4)alkil-, fenil-CH2-S-CH2-, tienil-(C2-C4)alkil-, fenil-(C0-C3)alkil-O-CH2-, 3-benzotienil-CH2-, tienil-CH2-O-CH2-, tiazolil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-O-CH2 i fenil-O-CH2-CH2-; gdje aril dio(dijelovi) skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H i CF3.
5. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 4, naznačen time, da: R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil; A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazolil ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro atoma; q je 1 ili 2; t je 1 ili 2; R3 je fenil-CH2-O-CH2-, fenil-CH2-S-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, tienil-CH2-O-CH2-, tiazolil-CH2-O-CH2-, fenil-(CH2)3- ili 3-indolil-CH2-; gdje atom ugljika koji nosi supstituent R3 je (R)-konfiguracija; gdje aril dio(dijelovi) skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i X5 i X5a svaki su metil.
6. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 5, naznačen time, da HET je [image] .
7. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 6, naznačen time, da: Z je S(O)2; Q je kovalentna veza; X je CH2; i Y je CH2 ili NR2; R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil ili cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine.
8. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 7, naznačen time, da Y je CH2.
9. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 8, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2- i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3.
10. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 9, naznačen time, gdje spoj je 3a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 3a(R);1(R) diastereomer ili 3a(S);1(R) diasterepmer od 2-amino-N-(2-(3a-benzil-1,1-diokso-heksahidro-1-tia-5,7a-diaza-inden-5-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
11. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 6, naznačen time, da: Z je S(O)2; Q je kovalentna veza; X je CH2; i Y je NR2; R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil ili cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine.
12. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 11, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoroskupine; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2- i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendipksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3.
13. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 12, naznačen time, da spoj je 8a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer od 2-amino-N-(2-(8a-benzil-2-metil-3-okso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-benziloksimetil-2-okos-etil)-2-metil-propionamida.
14. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 6, nazmačen time, da Z je C=O; Q je kovalentna veza; X je CH2; i Y je O.
15. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 14, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2- i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3.
16. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 15, naznačen time, da spoj je 8a(R,S);1(R) diasteremjerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer spojeva izabranog iz skupine koja sadrži: 2-amino-N-(2-(8a-benzil-3-okso-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil-2-metil-propionamida, 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a-tiazol-4-ilmetil-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamid i 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a-piridin-3-ilmetil-teterahidro-oksazolo(3,4-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamid.
17. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da: Z je C=O ili S(O)2; Q je kovalentna veza; X je C=O; i Y je NR2; R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil ili cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine.
18. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 17, naznačen time, da: Z je C=O; R1 je -CH2-A1 gdje A1 u definiciji R1 je fenil, piridil gdje spomenuti fenil ili piridil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i R3 je fenil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, ili tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
19. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 18, naznačen time, da: R2 je vodik ili (C1-C3)alkil gdje alkil skupina je po želji supstituirana sa 1-3 fluoro skupinom.
20. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 19, naznačen time, da: R3 je fenil-CH2-O-CH2- ili fenil-(CH2)3-, gdje fenil u definiciji R3 je po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
21. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 20, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, 2-piridil, 3-piridil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom ili 1-3 kloro skupinom; R2 je etil gdje etil skupina je po želji supstituirana sa 1-3 fluoro skupinom; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži fenil-CH2-O-CH2-, gdje fenil je po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom, 1-3 kloro skupinom ili 1-2 CF3 skupine.
22. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 21, naznačen time, da spoj je 1(R);8a(R,S) diastereomerna smjesa, 1(R);8a(R) diastereomer ili 1(R);8a(S) diastereomer od 2-amino-N-(1-(2,4-difluoro-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-piridin-3-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazol(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
23. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 21, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil po želji supstituiran sa 1-2 fluoro skupine ili 1-2 kloro skupine; R2 je metil ili -CH2CF3; i R3 je fenil-CH2-O-CH2-, po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom, 1-3 kloro skupinom ili 1-2 CF3 skupine.
24. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 23, naznačen time, da spoj je odabran iz skupine koja sadrži: 2-amino-N-(2-(8a-(R,S)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(8a-(R,S)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil)-propionamid i 2-amino-N-(2-(8a-(R,S)-benzil-1,3-diokso-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
25. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 24, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(2-(8a-(R)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
26. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 24, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(2-(8a-(S)-benzil-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
27. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 24, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(8a-(R)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
28. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 24, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(8a-(S)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
29. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 24, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(2-(8a-(R)-benzil-1,3-diokso-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
30. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 24, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(2-(8a-(S)-benzil-1,3-diokso-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
31. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 21, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je 2-piridil po želji supstituiran sa 1-2 kloro skupine; R2 je metil ili -CH2CF3; i R3 je fenil-CH2-O-CH2-, po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom, 1-3 kloro skupinom ili 1-2 CF3 skupine.
32. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 31, naznačen time, da spoj je: 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, 2-amino-N-(2-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-1-(R)-(2-trifluorometiul-benziloksimetil)-etil)-2-metil-propionamid, ili 2-amino-N-(1-(R)-(4-kloro-benziloksimetil)-2-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
33. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
34. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
35. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
36. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
37. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
38. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
39. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-2-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-1-(R)-(2-trifluorometil-benziloksimetil)-etil)-2-metil-propionamid.
40. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-1-(R)-(2-trifluorometil-benziloksimetil)-etil)-2-metil-propionamid.
41. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(4-kloro-benziloksimetil)-2-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
42. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 32, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(4-kloro-benziloksimetil)-2-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoroetil-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
43. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 6, naznačen time, da: Z je C=O; Q je kovalentna veza; X je C=O; i Y je CH2.
44. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 43, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazol po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži fluoro, kloro, metil, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
45. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 44, naznačen time, da spoj je 1(R);8a(R,S)diastereomerna smjesa, 1(R);8a(R)diastereomer ili 1(R);8a(S)diastereomer od 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-(8a-(4-(fluoro-benzil)-6,8-diokso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
46. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 5, naznačen time, da HET je: [image] .
47. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 46, naznačen time, da: W je N; d je 1; e je 0 ili 1; R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2, ili 3 fluoro skupina; G1 je vodik, halo, hidroksi, -(C1-C2)alkil po želji enzavisno supstituiran sa 1 do 3 haloskupina ili -(C1-C2)alkoksi po želji neovisno supstituiran sa 1 do 3 halo skupina; G2 je vodik, halo, hidroksi, -(C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1 do 3 halo skupina ili -(C1-C2)alkoksi po želji neovisno supstituiran sa 1 do 3 halo skupina; i G3 je vodik.
48. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 47, naznačen time, da: R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoroskupine; R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i G1, G2 i G3 su svaki neovisno vodik, Cl ili F.
49. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 48, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-okso-2-(9-okso-1,2,4a,9-teterahidro-4H-3,9a-diaza-fluoren-3-il)-etil)-2-metil-propionamid.
50. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 4, naznačen time, da HET je: [image] .
51. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 50, naznačen time, da: X5 i X5a su svaki metil; d je 1; e je 1; R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil; A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazol ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro skupina; t je 1 ili 2; q je 1 ili 2; i R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C6)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine.
52. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 51, naznačen time, da: R1 je (C1-C6)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupine; R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupina; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
53. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 52, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(2-(2,3-dimetil-4-okso-3,5,7,8-teterahidro-4H-pirido(4,3-d)pirimidin-6-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
54. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 5, naznačen time, da HET je: [image] .
55. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 54, naznačen time, da: A je -NR2-C(O)-; d je 1; e je 1; R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil; A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazol ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro skupina; t je 1 ili 2; q je 1 ili 2; R1A je vodik ili metil; i R2 je vodik, (C1-C5)alkil, -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil ili (C1-C2)alkil-A1, gdje A1 u definiciji R2 je piridil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1-3 fluoro skupinom.
56. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 55, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i R1A je vodik.
57. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 56, naznačen time, da spoj je 3a(R,S)-7a(R,S) diastereomerna smjesa, 3a(R);7a(R) diastereomer, 3a(S);7a(S) diastereomer, 3a(R);7a(S) diastereomer, ili 3a(S);7a(R) diastereomer, spojeva odabranog iz skupine koja sadrži: 3a-7a-2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-okso-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, 3a-7a-2-amino-N-1-(R)-benziloksimetil-2-(3-metil-2-okso-3a-piridin-3-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, 3a-7a-2-amino-N-(2-(3a-benzil-3-metil-2-okso-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid i 3a-7a-2-amino-N-(1-(R)-benziloksimetil-2-okso-2-(2-okso-3a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-oksazolo(4,5-c)piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid.
58. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 54, naznačen time, da: A je -C(O)-NR2-CH2-, -C(O)-O-CH2-, -C(O)-NR2-C(O)-, -CH2-NR12-CH2- ili -C(O)-NR2-CH2--CH2-; d je 1; e je 1; R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil; A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazol ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro skupina; t je 1 ili 2; q je 1 ili 2; R1A je vodik ili metil; i R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1-3 fluoro skupinom.
59. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 58, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i R1A je vodik.
60. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 59, naznačen time, da spoj je izabran iz skupine koja sadrži: 2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-imetil)-2-(2-metil-1,3-diokso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid, 3a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 3a(R);1(R) diastereomer ili 3a(S);1(R) diastereomer od 2-amino-N-(2-(3a-benzil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamid,3a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 3a(R);1(R) diastereomer ili 3a(S);1(R) diastereomer 2-amino-N-(2-(3a-benzil-3-okso-heksahidro-furo(3,4-c)piridin-5-il)-1-benziloksimetil)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida, 3a(R,S);1(R)diastereomerna smjesa, 3a(R);1(R) diastereomer ili 3a(S);1(R) diastereomer N-(2-(2-acetil-3a-benzil-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-(1H-indol-2-ilmetil)-2-okso-etil)-2-amino-2-metil-propionamida i 8a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer 2-amino-N-(2-(8a-benzil-7-metil-8-okso-oktahidro-(2,7)naftiridin-2-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
61. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 54, naznačen time, da: R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil; A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazol ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro skupina; t je 1 ili 2; q je 1 ili 2; R1A je vodik ili metil; R2 je vodik, (C1-C5)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1-3 fluoro skupinom; d je 1; e je 1; i R9 i R10 su svaki vodik.
62. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 61, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i R1A je vodik.
63. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 4, naznačen time, da HET je: [image] ; Z je C=O ili S(O)2; Q je kovalentna veza; X je C=O; Y je NR2; R2 je vodik (C1-C5)alkil ili -(C0-C)2alkil-(C3-C8)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa 1, 2 ili 3 fluoro skupine; R1 je vodik; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži fenil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, fenil-(CH2)3-, 3-indolil- CH2- i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
64. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 63, naznačen time, da Z je C=O; R2 je vodik ili (C1-C3)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupina.
65. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 64, naznačen time, da R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži metilendioksi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
66. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 65, naznačen time, da spoj je 8a-(R,S)-2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
67. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 66, naznačen time, da spoj je 8a-(R)-2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
68. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 66, naznačen time, da spoj je 8a-(S)-2-amino-N-(1-(R)-(1H-indol-3-ilmetil)-2-(2-metil-1,3-diokso-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamid.
69. Postupak za povećanje nivoa endogenog hormona rasta kod čovjeka ili životinje, naznačen time, da obuhvaća unošenje u takvog čovjeka ili životinju djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva solo spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
70. Farmaceutski preparat, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i djelotvornu količinu spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
71. Farmaceutski preparat koristan za povećanje proizvodnje ili oslobađanje hormona rasta kod ljudi ili životinja, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i djelotvornu količinu spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljivu sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 i pospješivače lučenja hormona rasta odabrane iz skupine koja sadrži GHRP-6, Heharelin, GHRP-1, faktor oslobađanja hormona rasta (GRF); IGF-1, IGF-2 i B-HT920.
72. Postupak za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju kojem je potreban takav tretman ili za samu prevenciju djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 koja je djelotvorna u tretiranju ili prevenciji osteoporoze i/ili krhkosti kosti.
73. Postupak za tretiranje ili prevenciju bolesti ili stanja koja se mogu tretirati ili spriječiti sa hormonom rasta, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju kojoj je potreban takav tretman ili za samu prevenciju djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 koja je djelotvorna u pomaganju oslobađanja endogenog hormona rasta.
74. Postupak prema zahtjevu 73, naznačen time, da bolest ili stanje je kogestivni zastoj srca, te slabost združena sa godinama i gojaznošću.
75. Postupak prema zahtjevu 74, naznačen time, da bolest ili stanje je kogestivni zastoj srca.
76. Postupak prema zahtjevu 74, naznačen time, da bolest ili stanje je slabost združena sa godinama.
77. Postupak za ubrzanje obnavljanja prijeloma kosti, slabljenje kataboličkog odziva proteina poslije veće operacije, redukcije kakeksije i gubitka proteina zbog kroničnih bolesti, ubrzavanje liječenja rana, ili ubrzavanje oporavka pacijenata sa opekotinama ili pacijenata poslije veće operacije, naznačen time, da isti postupak obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju kojoj je potreban takav tretman ili za samu prevenciju djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 koja je djelotvorna u pomoći oslobađanja endogenog hormona rasta.
78. Postupak prema zahtjevu 77, naznačen time, da postupak je za ubrzavanje oporavka pacijena koji su imali veću operaciju.
79. Postupak prema zahtjevu 77, naznačen time, da postupak je za ubrzavanje obnavljanja lomova kosti.
80. Postupak za poboljšavanje snage mišića, pokretljivosti, održavanja debljine kože, metaboličke homeostaze ili renalne homeostaze, naznačen time, da isti postupak obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju kojima je potreban takav tretman ili za samu prevenciju djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 koja je djelotvorna u pomoći oslobađanju hormona.
81. Postupak za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju sa osteoporozom i/ili krhkim kostima djelotvorne količine bisfosfonatnih spojeva i spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
82. Postupak za tretman osteoporoze i/ili krhosti kosti prema zahtjevu 81, naznačen time, da bisfosfonatni spoj je alendronat.
83. Postupak za tretman osteoporoze i/ili krhkosti kosti prema zahtjevu 81, naznačen time, da bisfosfonatni spoj je ibandronat.
84. Postupak za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju sa osteoporozom i/ili krhkim kostima djelotvorne količine estrogena ili Premairin(R) i spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 i, po želji, progesterona.
85. Postupak za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju sa osteoporozom i/ili krhkim kostima djelotvorne količine kalcitonina i spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
86. Postupak za povećanje IGF-1 nivoa kod čovjeka ili životinje sa nedostatkom IGF-1, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju sa nedostatkom IGF-1 djelotvorne količine kalcitonina i spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
87. Postupak za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju sa osteoporozom i/ili krhkim kostima djelotvorne količine estrogen agonista ili antagonista i spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
88. Postupak prema zahtjevu 87, naznačen time, da estrogen agonist ili antagonist je tamoksifen, droloksifen, raloksifen ili odoksifen.
89. Postupak prema zahtjevu 87, naznačen time, da estrogen agonsit ili antagonist je cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; cis-1-(6'-pirolidinoetoksi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidro-naftalen; 1-(4-pirolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidroizokinolin; cis-6-(4-hidroksifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-teterahidro-naftalen-2-ol; ili 1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-teterahidro-izokinolin.
90. Postupak za povećanje rasta i poboljšanje kvaliteta samog tijela životinje, naznačen time, da obuhvaća unošenje u spomenutu životinju djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
91. Postupak za poboljšanje učinkovitosti ishrane životinje, naznačen time, da obuhvaća unošenje u spomenutu životinju djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
92. Postupak za poboljšanje proizvodnje mlijeka kod ženki sisavaca, naznačen time, da obuhvaća unošenje u spomenutu ženku sisavca djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
93. Postupak za povećanje broja prasića, povećanje brzine plodnosti krmača; povećanje broja za život sposobnih prasića, povećanje težine prasića ili povećanje veličine mišićnih vlakna, naznačen time, da obuhvaćaju unošenje u krmaču ili prase djelotvornu količinu spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
94. Postupak za povećanje mišićne mase, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju koji takav tretman trebaju ,količinu spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 koja je djelotvorna u pomaganju oslobađanja endogenog hormona rasta.
95. Postupak za pomaganje rasta kod djece sa nedostatkom hormona rasta, naznačen time, da obuhvaća unošenje u dijete sa nedostatkom hormona rasta spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 koja je djelotvorna u pomaganju oslobađanja endogenog hormona rasta.
96. Postupak za tretman ili prevenciju kongestivnog zastoja srca, ugojenosti ili slabosti združene sa starošću, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju kojima je to potrebno djelotvornu količinu funkcionalnog somatostatin agonista i spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoje, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
97. Postupak prema zahtjevu 96, naznačen time, da funkcionalni somatostatin antagonist je alfa-2 adrenergijski agonist a životinja je pas, mačka ili konj.
98. Postupak prema zahtjevu 97, naznačen time, da alfa-2 adrenergijski agonist je klonidin, ksilazin ili medetomidin.
99. Postupak za tretiranje otpornosti na inzulin kod sisavca, naznačen time, da obuhvaća unošenje u spomenute sisavce djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
100. Postupak za povećanje endogene proizvodnje ili oslobađanja hormona rasta kod čovjeka, naznačen time, da obuhvaća unošenje djelotvorne količine spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćene ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 i pospješivača lučenja hormona rasta odabranog iz skupine koja sadrži GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, faktor oslobađanja hormona rasta (GRF); IGF-1, IGF-2 i B-HT920 ili njihov analog.
101. Farmaceutski preparat koristan za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, količinu bisfosfonatni spoj i količinu spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
102. Farmaceutski preparat koristan za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, količinu estrogena ili Premarin(R); i količinu spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1 i, po želji, količinu progesterona.
103. Farmaceutski preparat koristan za tretiranje ili prevenciju osteoporoze i/ili krhkosti kosti, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, količinu kalcitonina, i količinu spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
104. Farmaceutski preparat koristan za tretiranje prevencije kongestivnog zastoja srca, ugojenosti ili slabosti združene sa starošću, naznačen time, da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač, količinu alfa-2 adrenergijskog agonista i količinu spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
105. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 104, naznačen time, da alfa-2 adrenergijski agonsit je klonidin, ksilazin ili medetomidin.
106. Postupak za povećanje nivoa endogenog hormona rasta, naznačen time, da obuhvaća unošenje u čovjeka ili životinju kojima je to potrebno, djelotvorne količine funkcioanlnog somatostanin agonista i spoja ili njegove stereoizomerne smjese, diastereomerno obogaćene, diastereomerno čiste, enantiomerno obogaćenog ili enantiomerno čistog njenog izomera, ili prolijeka takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 1.
107. Postupak prema zahtjevu 99, naznačen time, da stanje združeno sa otpornošću na inzulina je tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, hiperglikemia, oštećena tolerancija na glukoze ili sindrom otpornosti na inzulin.
108. Postupak prema zahtjevu 99, naznačen time, da stanje združeno sa otpornošću na inzulin je združeno sa gojaznošću ili starošću.
109. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 6, naznačen time, da: Z je C=O; Q je kovalentna veza; Y je CR9R10 gdje R9 u definiciji Y je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; i R10 u definiciji Y je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom pod uvjetom da R10 ne može biti fluoro kada R9 je hidroksi; i X je CHR9 gdje R9 u definiciji X je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom.
110. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 109, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3.
111. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 110, naznačen time, da: X je CH2 Y je CR9R10 gdje R9 i R10 definiciji Y su neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom.
112. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 111, naznačen time, da spoj je 8a(R,S)-1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer 2-amino-N-(2-(8a-benzil-6-okso-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-1-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida ili 2-amino-N-(1-benziloskimetil-2-okso-2-(6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-etil-2-metil-propionamida.
113. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 12, naznačen zime, da spoj je 8a(R,S);1(R) diastereomerna smjesa, 8a(R);1(R) diastereomer ili 8a(S);1(R) diastereomer 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamida ili 2-amino-N-(1-benziloskimetil-2-(8a-(2,4-difluoro-benzil)-3-okso-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida; 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-okso-2-(3-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-etil)-2-metil-propionamida; ili 2-amino-N-(1-benziloksimetil-2-(2-etil-3-okso-8a-piridin-2-ilmetil-hekshidro-imidazo)1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
114. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 20, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, 2-piridil, ili 3-piridil, po želji supstituiran sa 1-3 F, 1-3 Cl; R2 je metil ili etil gdje etil skupina je po želji supstituirana sa 1-3 F; i R3 je fenil-(CH2)3-, gdje fenil je po želji supstituiran sa 1-3 F, 1-3 Cl ili 1-2 CF3.
115. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 114, naznačen time, da: R1 je -CH2-A1 gdje A1 je 2-piridil, po želji supstituiran sa 1-2 Cl; i R2 je metil ili -CH2CF3.
116. Spoj ili prolijek takvog spoja, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja ili prolijeka prema zahtjevu 115, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(1,3-diokso-8a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil)-(4-fenil-butil))-2-metil-propionamid.
117. Spoj ili prolijek takvog spoja, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja ili prolijeka prema zahtjevu 116, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(1,3-diokso-8a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil)-(4-fenil-butil))-2-metil-propionamid.
118. Spoj ili prolijek takvog spoja, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja ili prolijeka prema zahtjevu 116, naznačen time, da spoj je 2-amino-N-(1-(R)-(1,3-diokso-8a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karbonil)-(4-fenil-butil))-2-metil-propionamid.
119. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 58, naznačen time, da: A je -C(O)-NR2-CH2-; R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil ili tiazolil po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; R2 je vodik ili -(C1-C3)alkil ili -(C0-C2)alkil-(C3-C5)cikloalkil gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirani sa 1-3 fluoro skupinom; R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-, gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaka po želji supstituirane sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H i CF3; i R1A je vodik.
120. Spoj ili prolijek takvog spoja, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja ili prolijeka prema zahtjevu 119, naznačen time, da spoj je 3a(R,S)-7a(R,S) diastereomerna smjesa, 3a(R);7a(R) diastereomer, 3a(S);7a(S) diastereomer 3a(R);7a(S) diastereomer ili 3a(S);7a(R) diastereomer 2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-ciklopropil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-1(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida; 2-amino-N-(2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il-)-1-(R)-benziloksimetil-2-okso-etil)-2-metil-propionamida; ili 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(2-metil-3-okso-3a-piridin-2-ilmetil-oktahidro-pirolo(3,4-c)piridin-5-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
121. Spoj formule: [image] ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diasteromjerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njeov izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjesu, izomer ili prolijek, naznačen time, da: HET je heterociklični dio odabran iz skupine koja sadrži; [image] d je 0, 1 ili 2; e je 1 ili 2; A je divalentni radikal, gdje je lijeva bočna strana radikala kao što je niže pokazano vezana na Cn a desna bočna strana radikala kao što je niže pokazano vezana na Cl, odabran iz skupine koja sadrži; -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-(C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- i -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-; Q je kovalentna veza ili CH2; W je CH ili N; X je R9aR10a, C=CH2 ili C=O; Y je R9R10, O ili NR2; R1 je vodik, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O) -(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6); -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)alkil, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)alkil, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 ili -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama; Y1 je O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- ili -OC(O)-; q je 0, 1, 2, 3 ili 4; t je 0, 1, 2 ili 3; spomenuta (CH2)q skupina i (CH2)t skupina u definiciji R1 su opcioanlno neovisno supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama ili 1 ili 2 (C1-C4)alkil skupinama; R1A je odabran iz skupine koja sadrži vodik, F, Cl, Br, I, (C1-C6)alkil, fenil(C1-C3)alkil, piridil(C1-C3)alkil, tiazol(C1-C3)alkil i tienil(C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1A nije F, Cl, Br ili I kada heteroatom je susjedni C"; R2 je vodik, (C1-C6)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A1 ili A1; gdje alkil skupine i cikloalkil skupine u definiciji R2 su opciopanlno supstituirane sa hidroksi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6); -N(X6)(X6); -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)A1, -C(O)(X6); CF3, CN ili 1, 2 ili 3 neovisno odabrane halo skupine; R3 je odabran iz skupine koja sadrži A1, (C1-C10)alkil, -(C1-C6)alkil-A1, -(C1-C6)alkil-(C3-C7)cikloalkil, -(C1-C5)alkil-X1-(C1-C5)alkil, -(C1-C5)alkil-X1-(C0-C5)alkil-A1 i -(C1-C5)alkil-X1-(C1-C5)alkil-(C3-C7)cikloalkil; gdje alkil skupine u definiciji R3 su po želji supstituirane sa -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 ili 5 neovisno odabranim halo skupinama ili 1, 2 ili 3 neovisno odabranim -OX3 skupinama; X1 je O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N2)- ili -C=C-; R4 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C3-C7)cikloalkil, ili R4 je uzet zajedno sa R3 i atomom ugljika na koji su oni vezani i formiraju (C5-C7)cikloalkil, (C5-C7)cikloalkenil, djelomično zasićen ili potpuno zasićen 4- do 8-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik, ili biciklični prsten sustava koji sadrži djelomično zasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, stopljen na djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik; X4 je vodik ili (C1-C6)alkil ili X4 je uzet zajedno sa R4 i atomom dušika na koji je X4 vezan i atomom ugljiak na koji je R4 vezan i formiraju 5- do 7-člani prsten; R6 je veza ili je: [image] gdje a i b su svaki neovisno 0, 1, 2 ili 3; X5 i X5a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, CF3, A1 i po želji supstituiran (C1-C6)alkil; po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji X5 i X5a je po želji supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koja sadrži A1, OX2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX2, (C3-C7)cikloalkil, -N(X2)(X2) i -C(O)N(X2)(X2); ili ugljik koji nosi X5 ili X5a formira jedan ili dva alkilenska mosta sa atomom dušika koji nosi R7 i R8 gdje svaki alkilen most sadrži 1 do 5 atoma ugljika, pod uvjetom da kada jedan alkilen most je formiran tada samo jedan od X5 ili X5a je na atomu ugljika i samo jedan od R7 i R8 je na atomu dušika i dalje pod uvjetom da kada dva alkilenska mosta su formirana tada X5 i X5a ne mogu biti na atomu ugljika i R7 i R8 ne mogu biti na atomu dušika; ili X5 je uzet zajedno sa X5a i atomom ugljika na koji su oni vezani i formiraju djelomično zasićen ili potpuno zasićen 3- do 7-člani prsten, ili djelomično zasićen ili potpuno zasićen 4- do 8-člani prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisonik, sumpor i dušik; ili X5 je uzet zajedno as X5a i atomom ugljika na koji su oni vezani i formira biciklični sisetm prsten koji sadrži djelomično zasićen ili potpuno zasiĆen 5- ili 6-člani prsten, koji opcopnalno ima 1 ili 2 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen sa djelomično zasićenim, potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim 5- ili 6-članim prstenom, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik; Z1 je veza, O ili N-X2, pod uvjetom da kada a i b su oba 0, tada Z1 nije N-X2 ili O; R7 i R8 su svaki nezacvisno vodik ili po želji supstituiran (C1-C6)alkil; gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil u definiciji R7 i R8 je po želji neovisno supstituiran sa A1, -C(O)O-(C1-C6)alkil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupine, 1 do 3 -O-C(O) (C1-C10)alkil skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupine; ili R7 i R8 mogu biti uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L-(CH2)t; gdje L je C(X2)(X2, S(O)m ili N(X2); R9, R9a, R10 i R10a su svaki neovisno odabrani iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili (C1-C5)alkil po želji supstituiran sa 1-5 halo skupina, pod uvjetom da bar jedan od R9, R9a, R10 ili R10a je prisutan i je (C1-C4)alkoksi; R11 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkil i fenil po želji supstituiran sa 1-3 supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkil i (C1-C5)alkoksi; R12 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-C5)alkilsulfonil, (C1-C5)alkanoil i (C1-C5)alkil gdje alkil dio je po želji neovisno supstituiran sa 1-5 halo skupina; A1 u svakom pojavljivanju je neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C5-C7)cikloalkenil, fenil, djelomično zasićen, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen 4- do 8-člani prsten koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik i biciklični sustav prstena koji sadrži djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji ima 1 do 4 heteroatoma neovisnoi odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen sa djelomično zasićenim, potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim 5- ili 6-članim prstenom, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik; A1 u svakom pojavljivanju je neovisno po želji supstituiran, na jednom ili oba prstena ako A1 je biciklični sustav prstena, sa do 3 supstituenta, gdje je svaki supstituent odabran neovisno iz skupine koja sadrži F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6); -C(O)OX6, okso, (C1-C6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1H-teterazol-5-il, fenil, fenoski, fenilalkoksi, halofenil, metilendioksi, -N(X6)(X6); -N(X6)C(O)(X6); -S(O)2N(X6)(X6); -N(X6)S(O)2-fenil, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolil, tiazolil i teterazolil, pod uvjetom da ako A1 je po želji supstituiran sa metilendioksi tada on može biti supstituiran samo sa metilendioksi; gdje X11 je hidroksi ili po želji supstituiran (C1-C6)alkil; po želji supstituiran (C1-C6)alkil definiran za X11 je po želji neovisno supstituiran sa fenil, fenoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupina, 1 do 3 (C1-C6)alkanoiloksi skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupina; X12 je vodik, (C1-C6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil, pod uvjetom da kada X12 nije vodik, X12 skupina je po želji supstituirana sa 1 do 3 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koja sadrži Cl, F, CH3, OCH3 i CF3; ili X11 i X12 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L1-(CH2)t-; L1 je C(X2)(X2); O, S(O)m ili N(X2); r u svakom pojavljivanju je neovisno 1, 2 ili 3; X2 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil ili po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X2 su po želji neovisno supstituirani sa -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)OX3, 1 do 5 halo skupina ili 1-3 OX3 skupina; X3 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik ili (C1-C6)alkil; X6 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)halogeniziram alkil, po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)halogeniziram cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X6 je po želji neovisno mono- ili di-supstituiran sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoki, karboksil, CONH2,-S(O)m(C1-C6)alkil, karboksilat(C1-C4)alkil ester ili 1H-teterazol-5-il; ili kada su dvije X6 skupine na jednom atomu i obje X6 su nezavino (C1-C6)alkil, dvije (C1-C6)alkil skupine mogu po želji da se združe i, zajedno sa atomom na koji su dvije X6 skupine vezane, da formiraju 4- do 9- člani prsten koji po želji ima kisik, sumpor ili NX7 kao član prstena; X7 je vodik ili (C1-C6)alkil po želji supstituiran sa hidroksi; m u svakom pojavljivanju je neovisno 0, 1 ili 2; pod uvjetom da: X6 i X12 ne mogu biti vodik kada su vezani na C(O) ili S(O)2 u obliku C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6 ili S(O)X12; i kada R6 je veza tada L je N(X2) i svako r u definiciji -(CH2)r-L-(CH2)r- je neovisno 2 ili 3.
122. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 121, naznačen time, da HET je: [image] R1 je -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil ili (C1-C10)alkil; gdje A1 u definiciji R1 je fenil, piridil, tiazolil ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; cikloalkil i alkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi ili 1 do 3 fluoro atoma; q je 1 ili 2; t je 1 ili 2; R3 je odabran iz skupine koja sadrži fenil-CH2-O-CH2-, fenil-CH2-S-CH2-, piridil-CH2-O-CH2-, tienil-CH2-O-CH2-, 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3- i tiazolil-CH2-O-CH2-; gdje atom ugljika koji nosi supstituent R3 je (R)-konfiguracija; gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3 R4 je vodik; R6 je: [image] gdje Z1 je veza; X5 i X5a su svaki metil; a i b su svaki 0; R7 i R8 su svaki vodik; X4 je vodik.
123. Spoj ili njegova stereoizomerna smjesa, diastereomerno obogaćena, diastereomerno čista, enantiomerno obogaćen ili enantiomerno čist njen izomer, ili prolijek takvog spoja, njegove smjese ili izomera, ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja, smjese, izomera ili prolijeka prema zahtjevu 122, naznačen time, da: Z je C=O; Q je kovalentna veza; Y je CR9R10 gdje R9 u definiciji Y je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi, (C1-C2)alkoksi i (C1-C2)alkoksi i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupina; i R10 u definiciji Y odabran je iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom pod uvjetom da R10 ne može biti fluoro kada R9 je hidroksi ili (C1-C2)alkoksi; i X je CHR9a gdje R9 u definiciji X je odabran iz skupine koja sadrži vodik, fluoro, hidroksi, (C1-C2)alkoksi i (C1-C2)alkil po želji supstituiran sa 1-3 fluoro skupinom; R1 je -CH2-A1 gdje A1 je fenil, piridil, tiazolil ili tienil, po želji supstituiran sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži, F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3; i R3 je odabran iz skupine koja sadrži 3-indolil-CH2-, fenil-(CH2)3-, fenil-CH2-O-CH2-, i tiazolil-CH2-O-CH2-; gdje dio aril skupina definiranih za R3 su svaki po želji supstituirani sa 1 do 3 supstituenta, od kojih je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, CH3, OCH3, OCF2H, OCF3 i CF3.
124. Spoj ili prolijek takvog spoja ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja ili prolijeka prema zahtjevu 123, naznačen time, da spoj je 8(R,S);8a(R,S) diastereomerna smjesa, 8(R);8a(R) diastereomer, 8(S);8a(S) diastereomer, 8(R);8a(S) diastereomer, ili 8(S);8a(R) diastereomer 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(8-metoksi-6-okso-8a-piridin-2-ilmetil-heksahidro-pirolo(1,2-a)pirazin-2-il)-2-okso-etil)-2-metil-propionamida.
125. Postupak prema zahtjevu 73, naznačen time, da spomenuto stanje je poremećaj spavanja.
126. Spoj, naznačen time, da je L-tartrat sol spojeva iz zahtjeva 36.
127. Spoj formule: [image] naznačen time, da: R1 je vodik, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O) -(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6); -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6); -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1-C10)alkil, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3-C7)cikloalkil, -(CH2)q-Y1-(C1-C6)alkil, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 ili -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)cikloalkil; gdje alkil i cikloalkil skupine u definiciji R1 su po želji supstituirane sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il ili 1, 2 ili 3 fluoro skupinama; Y1 je O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- ili -OC(O)-; m za svako pojavljivanje je 0, 1 ili 2; q je 0, 1, 2, 3 ili 4; t je 0, 1, 2 ili 3; spomenuta (CH2)q skupina i (CH2)t skupina u definiciji R1 su po želji supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, -CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, -CO2(C1-C4)alkil ester, 1H-teterazol-5-il, 1, 2 ili 3 fluoro skupine ili 1 ili 2 (C1-C4)alkil skupine; A1 u svakom pojavljivanju je neovisno odabran iz skupine koja sadrži (C5-C7)cikloalkenil, fenil, djelomično zasićen, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen 4- do 8-člani prsten koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koja sadrži kisik, sumpor i dušik i biciklični sistemski prsten koji sadrži djelomično zasićen, potpuno nezasićen ili potpuno zasićen 5- ili 6-člani prsten, koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma neovisno odabrana od skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik, stopljen na djelomično zasićen, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen 5- ili 6-člani prsten koji po želji ima 1 do 4 heteroatoma odabrana od skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik; A1 u svakom pojavljivanju je neovisno po želji supstituiran, na jednom ili po želji oba prstena ako A1 je biciklični sistemski prsten, sa do 3 supstituenta, gdje je svaki supstituent neovisno odabran iz skupine koja sadrži F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6); -C(O)OX6, okso, (C1-C6)alkil, nitro, cijano, benzil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1H-teterazol-5-il, fenil, fenoksi, fenilalkiloksi, halofenil, metilendioksi, -N(X6)(X6); -N(X6)C(O)(X6); -S(O)2N(X6)(X6); -N(X6)S(O)2-fenil, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, imidazolil, tiazolil i teterazolil, pod uvjetom da ako A1 je po želji supstituiran sa metilendioksi tada on može biti supstituiran samo sa jednim metilendiopksi; gdje X11 je vodik ili po želji supstituiran (C1-C6alkil; po želji supstituiran (C1-C6)alkil definiran za X11 je po želji neovisno supstituiran sa fenil, fenoksi, (C1-C6)alkoksikarbonil, -S(O)m(C1-C6)alkil, 1 do 5 halo skupina, 1 do 3 hidroksi skupina, 1 do 3 (C1-C10)alkanoiloksi skupina ili 1 do 3 (C1-C6)alkoksi skupina; X12 je vodik, (C1-C6)alkil, fenil, tiazolil, imidazolil, furil ili tienil, pod uvjetom da kada X12 nije vodik, X12 skupina je po želji supstituirana sa 1 do 3 supstituenta neovisno odabrana iz skupine koja sadrži Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 i CF3; ili X11 i X12 su uzeti zajedno da formiraju -(CH2)t-L1-(CH2)t-; L1 je C(X2)(X2); O, S(O)m ili N(X2); X6 u svakom pojavljivanju je neovisno vodik, po želji supstituiran (C1-C6)alkil, (C2-C6)halogenizirami alkil, po želji supstituiran(C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)-halogenizirami cikloalkil, gdje po želji supstituiran (C1-C6)alkil i po želji supstituiran (C3-C7)cikloalkil u definiciji X6 je po želji neovisno mono- ili di-supstituiran sa (C1-C4)alkil, hidroksi, (C1-C4)alkoksi, karboksil, CONH2, -S(O)m(C1-C6)alkil, karboksilat (C1-C4)alkil ester ili 1H-teterazol-5-il; ili kada ima dvije X6 skupine na jednom atomu i obje su X6 su neovisno (C1-C6)alkil, dvije (C1-C6)alkil skupine mogu se po želji združe i, zajedno sa atomom na koji su dvije X6 skupine vezane, da formiraju 4- do 9-člani prsten koji po želji ima kisik, sumpor ili NX7 kao član prstena, i R2 je vodik, (C1-C6)alkil, -(C0-C3)alkil-(C3-C8)cikloalkil, -(C1-C4)alkil-A1 ili A1; gdje alkil skupine i cikloalkil skupine u definiciji R2 su po želji supstituirane sa hidroksi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6); -N(X6)(X6); -S(O)m(C1-C6)alkil, -C(O)A1, -C(O)(X6); CF3, CN ili 1, 2 ili 3 neovisno odabrane halo skupine.
128. Spoj prema zahtjevu 127, naznačen time, da R1 je CH2-A1 i R2 je CF3CH2-.
129. Spoj prema zahtjevu 128, naznačen time, da A1 je 2-piridil.
130. Spoj prema zahtjevu 129, naznačen time, da je 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-teterahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-1,3-dion.
131. Spoj, naznačen time, da je L-tartrata sol spoja iz zahtjeva 130.
132. Postupak za dobivanje 1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilemetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-karboksilna kiselina tert-butil estera, naznačen time, da obuhvaća reagiranje od 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-teterahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-1,3-diona sa D-vinskom kiselinom u reakciji sa inertnim otapalom na 00C do oko sobne temperature tijekom oko 5 minuta do oko 48 sati.
133. Postupak za dobivanje 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-metil-propionamid hidroklorida, naznačen time, da obuhvaća: (a) reagiranje 8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-teterahidro-imidazo(1,5a)pirazin-1,3-diona sa D-vinskom kiselinom u reakcijski inertnom otapalu zbog formiranja 1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)heksahidro-imidazo(1,5-a)piarzin-7-karboksilna kiselina tert-butil estera; (b) reagiranje 1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)heksahidro-imidazo(1,5-a)piarzin-7-karboksilna kiselina tert-butil estera sa 3-benziloksi-2-(2-tert-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-propuionskom kiselinom u prisustvu tercijernog amina i cikličnog anhidrida 1-propanfosfnske kiseline u reakcijski inertnom otapalu zbog formiranja (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil estera; i (c) reagiranje spomenutog (1-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-okso-etilkarbamoil)-1-metil-etil)-karbaminska kiselina tert-butil estera sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom u reakcijski inertnom otapalu zbog forimiranja 2-amino-N-(1(R)-benziloksimetil-2-(1,3-diokso-8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-heksahidro-imidazo(1,5-a)pirazin-7-il)-2-metil-propionamid hidroklorida.
HR60/050,764A 1997-06-25 1998-06-25 Dipeptide derivatives HRP980360A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5076497P 1997-06-25 1997-06-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980360A2 true HRP980360A2 (en) 1999-04-30

Family

ID=21967276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/050,764A HRP980360A2 (en) 1997-06-25 1998-06-25 Dipeptide derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (9) USRE38524E1 (hr)
EP (1) EP1001970B1 (hr)
JP (4) JP3514774B2 (hr)
AP (1) AP9801270A0 (hr)
AT (1) ATE356139T1 (hr)
AU (1) AU7445498A (hr)
DE (1) DE69837264T2 (hr)
ES (1) ES2283055T3 (hr)
HR (1) HRP980360A2 (hr)
MA (1) MA24580A1 (hr)
PA (1) PA8453501A1 (hr)
TN (1) TNSN98112A1 (hr)
WO (1) WO1998058947A1 (hr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE38524E1 (en) * 1997-06-25 2004-06-01 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
US6358951B1 (en) * 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6194578B1 (en) * 1998-11-20 2001-02-27 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives
SI1004583T1 (en) * 1998-11-23 2004-12-31 Pfizer Products Inc. Process and hydantoin intermediates for the synthesis of growth hormone secretagogues
US6297380B1 (en) * 1998-11-23 2001-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for growth hormone secretagogues
EP1158996A4 (en) 1999-02-18 2005-01-12 Kaken Pharma Co Ltd NEW AMID DERIVATIVES AS GROWTH HORMONE SECRETION CONVEYORS
US6541634B2 (en) 1999-02-26 2003-04-01 Pfizer Inc. Process for preparing growth hormone secretagogues
AU5486600A (en) 1999-06-15 2001-01-02 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Solid phase synthesis of n,n-disubstituted diazacycloalkylcarboxy derivatives
US6897225B1 (en) 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
DOP2001000154A (es) * 2000-05-25 2002-05-15 Pfizer Prod Inc Combinación de secretagogos de hormona del crecimiento y antidepresivos
JP2003534377A (ja) 2000-05-30 2003-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬
DE60140285D1 (de) * 2000-05-31 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
EP1181933A3 (en) * 2000-06-29 2002-04-10 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating or increasing appetite
IL144468A0 (en) * 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
IL145106A0 (en) * 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
IL145540A0 (en) * 2000-09-28 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues in conjunction with physical exercise
CA2347330C (en) * 2001-05-10 2002-03-12 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
TW200303200A (en) 2002-02-07 2003-09-01 Tanabe Seiyaku Co Inhibitors of α L β 2 integrin mediated cell adhesion
US8018817B2 (en) * 2002-05-20 2011-09-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of recording erase pattern information on an optical recording medium, erasing information on the optical recording medium based on the erase pattern information, and optical recording medium therefor
MXPA05002991A (es) * 2002-09-18 2005-10-05 Univ Montreal Ct Hospitalier Chum Analogos de ghrh.
AU2003275404A1 (en) * 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060052382A1 (en) * 2002-12-20 2006-03-09 Duffy Joseph L 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
RS20050564A (en) * 2003-02-13 2007-09-21 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH Substituted hexahydropyrazino (1,2-a)pyrimidin-4,7-dion derivatives, method for the production and use thereof as medicaments
PL377660A1 (pl) * 2003-02-13 2006-02-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Podstawione przy azocie pochodne heksahydropirazyno [1,2-a] pirymidyno-4,7-dionu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków leczniczych
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
US7390814B2 (en) * 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
PT1648421T (pt) * 2003-07-24 2017-12-22 Glaxosmithkline Llc Películas de dissolução oral
US7795267B2 (en) 2003-08-29 2010-09-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic piperazine compound having TGR23 antagonistic activity
JP2005306839A (ja) * 2003-08-29 2005-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 二環性ピペラジン化合物およびその用途
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
US20050261332A1 (en) * 2004-04-02 2005-11-24 Distefano Peter Sulfonamides and uses thereof
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
EP2039695A4 (en) * 2006-07-11 2010-09-15 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC HETEROCYLIC COMPOUND AND ITS USE
AU2008241532A1 (en) 2007-02-09 2008-10-30 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
WO2008110551A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Zadec Aps An anti-diabetic extract of rooibos
MX2009011357A (es) * 2007-04-20 2009-11-05 Schering Corp Derivados de tetrahidropirido[4,3-d] pirimidinona y metodos de uso de los mismos.
US9464128B2 (en) * 2007-06-12 2016-10-11 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Site-specific pegylated linear salmon calcitonin analogues
EP2224929B1 (en) 2007-12-17 2016-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
EP2285777B1 (en) * 2008-05-05 2016-09-07 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of 4-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl]-4-oxobutanoic acid
CN102060855B (zh) * 2009-11-12 2014-04-16 上海药明康德新药开发有限公司 一种八氢-吡喏-并[3,4-c]吡啶-衍生物的制备方法
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
KR101667383B1 (ko) * 2012-03-28 2016-10-18 주식회사 인코스팜 비오틴이 결합된 ｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ-２ 유도체 및 이의 용도
WO2013164790A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CN109320515A (zh) * 2018-11-22 2019-02-12 常州大学 一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法
EP3911655A1 (en) * 2019-01-16 2021-11-24 Merck Patent GmbH Materials for organic electroluminescent devices
KR102308505B1 (ko) * 2021-02-09 2021-10-01 서울대학교산학협력단 시클로엘페닐알라닐엘프롤린 디펩타이드를 포함하는 근섬유 형성의 촉진 또는 파골세포의 분화억제 기전을 통한 근감소증 또는 골다공증 치료용 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
EP0669830A4 (en) 1992-11-06 1997-02-26 Merck & Co Inc SUBSTITUTED DIPEPTIDE ANALOGS PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONE.
NZ258412A (en) * 1992-12-11 1997-01-29 Merck & Co Inc Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
CA2175218A1 (en) * 1993-11-09 1995-05-18 Gregori J. Morriello Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
EP0766966A3 (en) 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
WO1997034604A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-25 Merck & Co., Inc. 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
USRE38524E1 (en) 1997-06-25 2004-06-01 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6297380B1 (en) 1998-11-23 2001-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for growth hormone secretagogues

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998058947A1 (en) 1998-12-30
US20020065284A1 (en) 2002-05-30
US6525047B2 (en) 2003-02-25
US20040009984A1 (en) 2004-01-15
ATE356139T1 (de) 2007-03-15
US6429313B2 (en) 2002-08-06
EP1001970B1 (en) 2007-03-07
US6953791B2 (en) 2005-10-11
US6924280B2 (en) 2005-08-02
US6951850B2 (en) 2005-10-04
TNSN98112A1 (fr) 2005-03-15
US6433171B1 (en) 2002-08-13
MA24580A1 (fr) 1998-12-31
JP2000516639A (ja) 2000-12-12
JP3676791B2 (ja) 2005-07-27
US20020002165A1 (en) 2002-01-03
JP2004043476A (ja) 2004-02-12
PA8453501A1 (es) 2000-05-24
DE69837264T2 (de) 2008-01-31
ES2283055T3 (es) 2007-10-16
DE69837264D1 (de) 2007-04-19
US6251902B1 (en) 2001-06-26
JP2004067685A (ja) 2004-03-04
JP2004043477A (ja) 2004-02-12
AP9801270A0 (en) 1999-12-18
US20040006063A1 (en) 2004-01-08
JP3676789B2 (ja) 2005-07-27
US20030216399A1 (en) 2003-11-20
US6432945B1 (en) 2002-08-13
JP3514774B2 (ja) 2004-03-31
US20010041703A1 (en) 2001-11-15
JP3676790B2 (ja) 2005-07-27
EP1001970A1 (en) 2000-05-24
US20020042415A1 (en) 2002-04-11
USRE38524E1 (en) 2004-06-01
AU7445498A (en) 1999-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1001970B1 (en) Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6482825B2 (en) Growth-hormone secretagogues
EP0995748A1 (en) Growth hormone secretagogues
HRP980361A2 (en) Treatment of insulin resistance
EP1002802B1 (en) Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
RU2172742C2 (ru) Стимуляторы секреции гормона роста

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19990625

Year of fee payment: 2

ODBI Application refused