DE60034571T2

DE60034571T2 - Festphasensynthese von n,n-disubstituierten diazacycloalkylcarboxy-derivaten

Info

Publication number: DE60034571T2
Application number: DE60034571T
Authority: DE
Inventors: Timothy F. Princeton HERPIN; George Collegeville MORTON; Joseph M. Schwenksville SALVINO
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2020-06-14
Also published as: DE60034571D1; EP1200824B1; ATE360818T1; AU5486600A; WO2000077519A1; EP1200824A1; EP1200824A4; US7138526B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft die Festphasensynthese von substituierten Hydantoinderivaten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Festphasensynthesetechniken, bei denen ein Reagens auf einem polymeren Material, das gegenüber den verwendeten Reagentien und den angewandten Reaktionsbedingungen inert und in den verwendeten Medien unlöslich ist, immobilisiert wird, sind wichtige Synthesewerkzeuge. Ein polymeres Reagens hat den Vorteil, daß es von niedermolekularen Reaktanten oder Produkten leicht durch Filtration oder selektive Fällung abgetrennt werden kann. Das polymere Reagens kann auch in Überschuß verwendet werden, um schnelle und quantitative Reaktionen zu bewirken, wie im Fall von Acylierungen, oder man kann einen großen Reaktantenüberschuß verwenden, um das Gleichgewicht der Reaktion zur Produktbildung hin zu verschieben, um eine praktisch quantitative Umwandlung in Produkt zu erzielen, wie bei der Festphasen-Peptidsynthese. Ein weiterer Vorteil von geträgerten Reagentien und Katalysatoren besteht darin, daß sie recyclierbar und leicht für automatisierte Verfahren verwendbar sind. Außerdem sind geträgerte Analoga von toxischen und riechenden Reagentien anwendungsicherer.
Diazacycloalkyl-2-Carboxiderivate, insbesondere Piperazin-2-carboxamidgruppen, liegen in zahlreichen pharmakologisch wirksamen Verbindungen einschließlich beispielsweise Farnesylproteintransferase-Inhibitoren (siehe internationale Anmeldung PCT/US96/04172), Thrombozytenaggregationsinhibitoren (siehe US-PS 4,923,870), Faktor-Xa-Inhibitoren (siehe internationale Anmeldung PCT/GB97/000270), Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten (siehe internationale Anmeldung PCT/US96/15223), Tachykininrezeptorantagonisten (siehe US-PS 5,344,830) und Angiotensin-II-Antagonisten (siehe internationale Anmeldungen PCT/US92/04189 und PCT/US94/05789) vor. Der Entwicklung von neuen Synthesemethoden zur Herstellung von Piperazin-2-carboxamiden, insbesondere von Festphasensynthesetechniken, die für die Synthese von großen Zahlen von Verbindungen durch automatisierte Parallelsynthese oder Erzeugung einer kombinatorischen Bibliothek besonders gut geeignet sind, kommt somit eines zentrale Rolle bei der schnellen Entdeckung neuer Therapeutika mit dieser Funktionalität zu.
Die Festphasensynthese von Piperazin-2-carboxamid-Verbindungen wird in Breitenbucher et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1295–1298, in Dilanni Carroll et al., Bioor. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 3203, und in der US-PS 5,734,054 beschrieben.
Dipeptidderivate, bei denen es sich um Wachstumshormon-Sekretagoga handelt, werden in der internationalen Anmeldung PCT/IB98/00873 zur therapeutischen Verwendung beschrieben.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Hydantoins der Formel
worin L⁴ für Y⁴R¹⁵ steht;
Y⁴ für -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹⁶- oder -SO₂- steht;
R¹⁴ aromatisch ist;
R¹⁵ für ein Aliphat oder einen Aromaten steht und
R¹⁶ für H, ein Aliphat oder einen Aromaten steht;
bei dem man ein harzgebundenes Diazacycloalkyl-2-Carboxiderivat der Formel
worin
für einen festen Träger steht;
L fehlt oder für eine Verknüpfungsgruppe steht und
R¹⁷ für H, ein Aliphat oder einen Aromaten steht;
mit Säure umsetzt.
NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Begriffsdefinitionen
Im Rahmen der obigen Ausführungen und der gesamten Beschreibung der Erfindung sollen die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt.
R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ stehen unabhängig voneinander für H, ein Aliphat oder einen Aromaten;
R², R³, R⁷ und R⁸ stehen unabhängig voneinander für ein Aliphat oder einen Aromaten;
L fehlt oder steht für eine Verknüpfungsgruppe;
L¹ und L² stehen unabhängig voneinander für -Y¹R² oder -Y²R³;
L³ steht für -Y³R⁸;
Y¹ und Y² stehen unabhängig voneinander für -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR⁴- oder -SO₂-;
Y³ steht für -C(O)-, -C(O)O- oder -SO₂-;
eine der Gruppen P¹ und P² steht für eine basenlabile Stickstoffschutzgruppe, und die andere der Gruppen P¹ und P² steht für eine metallabile Stickstoffschutzgruppe;
P³ steht für eine Stickstoffschutzgruppe;
Z steht für -C(O)-OR¹⁰ oder -NR¹¹R¹² und
Z¹ steht für -OC(O)- oder -OC(O)-NR¹³-.
"Kombinatorische Bibliothek" oder "chemische Bibliothek" bedeutet eine vorsätzlich erzeugte Sammlung verschiedener Moleküle, die synthetisch hergestellt und auf biologische Wirkung geprüft werden können, in einer Reihe von verschiedenen Formaten (z.B. Bibliotheken von löslichen Molekülen und Bibliotheken von an Harzperlen, Siliciumdioxidchips oder andere feste Träger gebundenen Verbindungen). Der Begriff soll sich auch auf eine vorsätzlich erzeugte Sammlung von Stereoisomeren beziehen.
"Kombinatorische Synthese" oder "kombinatorische Chemie" bezieht sich auf eine geordnete Strategie zur Synthese verschiedener Verbindungen durch sequentielle Zugabe von Reagentien, die zur Erzeugung großer chemischer Bibliotheken führt. Kombinatorische Chemie bezieht sich somit auf die systematische und repetitive kovalente Verbindung eines Satzes verschiedener Bausteine unterschiedlicher Struktur miteinander zur Bildung großer Arrays verschiedener molekularer Einheiten.
"Diazacycloalkyl" bedeutet einen nichtaromatischen monocyclischen Ring mit zwei Stickstoffatomen und etwa 3 bis etwa 6 Ringkohlenstoffatomen. Das Diazacycloalkyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Ringsystemsubstituenten" substituiert, welche gleich oder verschieden sind und die hier angegebene Bedeutung besitzen. Repräsentative Diazacycloalkylgruppen sind u.a. Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl und dergleichen.
"Diazacycloalkylcarboxiderivat" bedeutet ein Diazacycloalkyl gemäß der hier angegebenen Definition, in dem eines der Ringkohlenstoffatome mit einem Carboxiderivat substituiert ist, wobei es sich bei dem Carboxiderivat um ein Carboxamid, eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester, d.h. eine Gruppe der Formel -C(O)-X worin X für OH, OR¹ oder NR¹ steht und R¹ für H, ein Aliphat oder einen Aromaten steht, handelt.
"Fester Träger" bedeutet ein Substrat, das gegenüber den hier beschriebenen Reagentien und Reaktionsbedingungen inert und in den verwendeten Medien weitgehend unlöslich ist. Repräsentative feste Träger sind u.a. anorganische Substrate, wie Kieselgur, Kieselgel und Glas mit kontrollierter Porengröße; organische Polymere, wie Polystyrol einschließlich 1–2% Copolystyrol-divinylbenzol (Gelform) und 20–40% Copolystyrol-divinylbenzol (makroporöse Form), Polypropylen, Polyethylenglykol, Polyacrylamid, Cellulose und dergleichen; und anorganische/polymere Verbundzusammensetzungen, wie in einer Matrix aus Kieselgurteilchen geträgertes Polyacrylamid. Siehe J.M. Stewart und J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2. Auflage, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984).
Außerdem umfaßt "fester Träger" einen festen Träger gemäß obiger Beschreibung, der an einem zweiten inerten Träger fixiert ist, wie die in Technical Manual, Multipin^TM SPOC, Chiron Technologies (1995), und darin angegebenen Literaturstellen beschriebenen Pins, die einen ablösbaren Kopf auf Polyethylen- oder Polypropylen-Basis, der mit einem aminofunktionalisierten Methacrylat-Copolymer gepfropft ist, und einen inerten Stamm umfassen.
Außerdem umfaßt "fester Träger" polymere Träger, wie die Polyethylenglykolträger gemäß Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419–6423 (1995) und S. Brenner, WO 95/16918, die in zahlreichen Lösungsmitteln löslich sind, aber durch Zugabe eines Fällungslösungsmittels ausgefällt werden können.
"Verknüpfungsgruppe" und "Linker" bedeutet eine Gruppe, über die eine funktionelle Gruppe, wie ein Alkohol, eine Carbonsäure, ein Amin oder ein Amid kovalent mit dem festen Träger verknüpft werden kann. Die Verknüpfungsgruppe ist im allgemeinen gegenüber den hier beschriebenen Reagentien und Reaktionsbedingungen inert. Die Verknüpfungsgruppe kann unter chemischer Behandlung am Ende der Synthese die funktionelle Gruppe aus dem Harz freisetzen.
"Stickstoffschutzgruppe" bedeutet eine leicht abspaltbare Gruppe, von der in der Technik bekannt ist, daß sie eine Aminogruppe gegenüber unerwünschten Reaktionen im Lauf von Syntheseprozeduren schützt und selektiv abspaltbar ist. Die Verwendung von N-Schutzgruppen ist in der Technik zum Schutz gegen unerwünschte Reaktionen im Lauf einer Syntheseprozedur gut bekannt, und es sind zahlreiche derartige Schutzgruppen bekannt. Siehe beispielsweise T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1991). Repräsentative Stickstoffschutzgruppen sind u.a. Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, o-Nitrophenylacetyl, o-Nitrophenoxyacetyl, Trifluoractyl, Acetoacetyl, 4-Chlorbutyryl, Isobutyryl, o-Nitrocinnamoyl, Picolinoyl, Acylisothiocyanat, Aminocaproyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl (BOC), 1,1-Dimethylpropinyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), p-Nitrophenylsulfinyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl (Alloc), 1-Isopropylallyloxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl und 4-Nitrocinnamyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (fmoc), 9-(2-Sulfo)fluorenyl methoxycarbonyl, 9-(2,2-Dibrom)fluorenylmethoxycarbonyl und dergleichen.
"Basenlabile Stickstoffschutzgruppe" bedeutet eine Stickstoffschutzgruppe gemäß der hier angegebenen Definition, die durch Behandlung mit einer Aminbase leicht abgespalten wird. Repräsentative basenlabile Stickstoffschutzgruppen sind u.a. 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (fmoc), 9-(2-Sulfo)fluorenylmethoxycarbonyl, 9-(2,2-Dibrom)fluorenylmethoxycarbonyl und dergleichen.
"Basenlabile Stickstoffschutzgruppe" bedeutet eine Stickstoffschutzgruppe gemäß der hier angegebenen Definition, die durch Behandlung mit einer Aminbase leicht abgespalten wird. Repräsentative basenlabile Stickstoffschutzgruppen sind u.a. 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (fmoc), 9-(2-Sulfo)fluorenylmethoxycarbonyl, 9-(2,2-Dibrom)fluorenylmethoxycarbonyl und dergleichen.
"Metallabile Stickstoffschutzgruppe" bedeutet eine Stickstoffschutzgruppe gemäß der hier angegebenen Definition, die durch Behandlung mit Pd(O) leicht abgespalten wird. Repräsentative metallabile Stickstoffschutzgruppen sind u.a. Allyloxycarbonyl (Alloc) 1-Isopropylallyloxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl, 4-Nitrocinnamyloxycarbonyl und dergleichen.
"Symmetrisches Diamin" bedeutet ein Molekül mit zwei identischen Aminogruppen. Beispiele für symmetrische Diamine sind Piperazin, 4-Aminoanilin und 4-Aminomethylbenzylamin.
"Aliphat" bedeutet einen Rest, der sich von einer nichtaromatischen C-H-Bindung durch Entfernung des Wasserstoffatoms ableitet. Der aliphatische Rest kann ferner durch zusätzliche aliphatische oder aromatische Reste substituiert sein. Repräsentative aliphatische Gruppen sind u.a. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Aralkenyl, Aralkyloxyalkyl, Aralkyloxycarbonylalkyl, Aralkyl, Aralkinyl, Aralkyloxyalkenyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkyl, Heteroaralkyloxyalkenyl, Heteroaralkyloxyalkyl, Heteroaralkinyl, anelliertes Arylcycloalkyl, anelliertes Heteroarylcycloalkyl, anelliertes Arylcycloalkenyl, anelliertes Heteroarylcycloalkenyl, anelliertes Arylheterocyclyl, anelliertes Heteroarylheterocyclyl, anelliertes Arylheterocyclenyl und anelliertes Heteroarylheterocyclenyl, wie hier verwendet. "Aliphat" umfaßt im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch den Nichtcarboxyl-Restteil von natürlichen und unnatürlichen Aminosäuren gemäß der hier angegebenen Definition.
"Aromat" bedeutet einen Rest, der sich von einer aromatischen C-H-Bindung durch Entfernung des Wasserstoffatoms ableitet. "Aromat" umfaßt sowohl Aryl- als auch Heteroarylringe gemäß der hier angegebenen Definition. Der Aryl-, oder Heteroarylring kann ferner durch zusätzliche aliphatische oder aromatische Reste gemäß der hier angegebenen Definition substituiert sein. Repräsentative aromatische Gruppen sind u.a. Aryl, anelliertes Cycloalkenylaryl, anelliertes Cycloalkylaryl, anelliertes Heterocyclylaryl, anelliertes Heterocyclenylaryl, Heteroaryl, anelliertes Cycloalkylheteroaryl, anelliertes Cycloalkenylheteroaryl, anelliertes Heterocyclenylheteroaryl, anelliertes Heterocyclylheteroaryl und dergleichen.
"Acyl" bedeutet eine H-CO oder Alkyl-CO-Gruppe, in der die Alkylgruppe die hier angegebene Bedeutung besitzt. Bevorzugte Acyle enthalten ein Niederalkyl. Beispiele für Acylgruppen sind Formyl, Acetyl, Propranoyl, 2-Methylpropranoyl, Butanoyl und Palmitoyl.
"Acylamino" ist eine Acyl-NH-Gruppe, worin Acyl die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Alkenoyl" bedeutet eine Alkenyl-CO-Gruppe, worin Alkenyl die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Alkenyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Alkenylgruppen weisen 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome auf; besonders bevorzugte Alkenylgruppen weisen 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome auf. Die Alkenylgruppe ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylgruppensubstituenten gemäß der hier angegebenen Definition substituiert. Repräsentative Alkenylgruppen sind u.a. Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl.
"Alkenyloxy" bedeutet eine Alkenyl-O-Gruppe, worin die Alkenylgruppe die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Alkenyloxygruppen sind u.a. Allyloxy oder 3-Butenyloxy.
"Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, worin die Alkylgruppe die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Alkoxygruppen sind u.a. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Heptoxy und dergleichen.
"Alkoxyalkyl" bedeutet eine Alkyl-O-alkylen-Gruppe, worin Alkyl und Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Repräsentative Alkoxyalkylgruppen sind u.a. Methoxyethyl, Ethoxymethyl, n-Butoxymethyl und Cyclopentylmethyloxyethyl.
"Alkoxyalkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-alkylenyl-O-Gruppe. Repräsentative Alkoxyalkoxygruppen sind u.a. Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy und dergleichen.
"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Estergruppe; d.h. eine Alkyl-O-CO-Gruppe, worin Alkyl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Alkoxycarbonylgruppen sind u.a. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl und dergleichen.
"Alkoxycarbonylalkyl" bedeutet eine Alkyl-O-CO-alkylen-Gruppe, worin Alkyl und Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Repräsentative Alkoxycarbonylalkylgruppen sind u.a. Methoxycarbonylmethyl und Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl und dergleichen.
"Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigtkettig sein kann und etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkylgruppen weisen 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette auf. Verzweigt bedeutet, daß eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederalkyl" bedeutet etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Die Alkylgruppe ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Alkylgruppensubstituenten", die gleich oder verschieden sein können und zu denen Halogen, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Carbamoyl, Acylamino, Aroylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl und Heteroaralkyloxycarbonyl gehören, substituiert. Repräsentative Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Pentyl, Methoxyethyl, Carboxymethyl, Methoxycarbonylethyl, Benzyloxycarbonylmethyl und Pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
"Alkylen" bedeutet eine gerade oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkylengruppe ist gegebenenfalls durch eine oder mehrere "Alkylengruppensubstituenten", die gleich oder verschieden sein können und zu denen Halogen, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyl, Carboxy, Cyano, Aryl, Heteroaryl oder Oxo gehören substituiert. Die Alkylengruppe ist gegebenenfalls durch -O-, -S(O)_m (worin m für 0–2 steht), Phenylen oder -NR'- (worin R' für Niederalkyl steht) unterbrochen, d.h. ein Kohlenstoff in der Alkyleneinheit ist durch eine dieser Gruppen ersetzt. Bevorzugte Alkylengruppen sind die Niederalkylengruppen mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen. Repräsentative Alkylengruppen sind u.a. Methylen, Ethylen und dergleichen.
"Alkenylen" bedeutet eine gerade oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Die Alkenylengruppe ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Alkylengruppensubstituenten" gemäß der hier angegebenen Definition substituiert. Die Alkenylengruppe ist gegebenenfalls durch -O-, -S(O)_m (worin m für 0–2 steht), Phenylen oder -NR'- (worin R' für Niederalkyl steht) substituiert, d.h. ein Kohlenstoff der Alkenyleneinheit ist durch eine dieser Gruppen ersetzt. Repräsentative Alkenylengruppen sind u.a. -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, CH₂CH=CHCH₂- und dergleichen.
"Alkinylen" bedeutet eine gerade oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Die Alkinylengruppe ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Alkylengruppensubstituenten" gemäß der hier angegebenen Definition substituiert. Die Alkinylengruppe ist gegebenenfalls durch -O-, -S(O)_m (worin m für 0–2 steht), Phenylen oder -NR'- (worin R' für Niederalkyl steht) substituiert, d.h. ein Kohlenstoff der Alkinyleneinheit ist durch eine dieser Gruppen ersetzt. Repräsentative Alkinylengruppen sind u.a. -CH≡CH-, -CH≡CH-CH₂-, -CH≡CH-CH(CH₃)- und dergleichen.
"Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-SO-Gruppe, worin die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung besitzt. Bevorzugte Alkylsulfinylgruppen sind diejenigen, in denen die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
"Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-SO₂-Gruppe, worin die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung besitzt. Bevorzugte Alkylsulfonylgruppen sind diejenigen, in denen die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
"Alkylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Alkyl-SO₂-NH-CO-Gruppe, worin die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung besitzt. Bevorzugte Alkylsulfonylcarbamoylgruppen sind diejenigen, in denen die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
"Alkylthio" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, worin die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung besitzt. Bevorzugte Alkylthiogruppen sind diejenigen, in denen die Alkylgruppe Niederalkyl ist. Repräsentative Alkylthiogruppen sind u.a. Methylthio, Ethylthio, Isopropylthio, Heptylthio und dergleichen.
"Alkinyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält. Bevorzugte Alkinylgruppen weisen 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome auf. Besonders bevorzugte Alkinylgruppen enthalten 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome. "Niederalkinyl" bedeutet Alkinyl mit 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen. Die Alkinylgruppe kann durch einen oder mehrere Alkylgruppensubstituenten gemäß der hier angegebenen Definition substituiert sein.
Repräsentative Alkinylgruppen sind u.a. Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl, Heptinyl, Octinyl, Decinyl und dergleichen.
"Alkinyloxy" bedeutet eine Alkinyl-O-Gruppe, worin die Alkinylgruppe die hier angegebene Bedeutung besitzt.
Repräsentative Alkinyloxygruppen sind u.a. Propinyloxy, 3-Butinyloxy und dergleichen.
"Alkinyloxyalkyl" bedeutet eine Alkinyl-O-alkylen-Gruppe, worin das Alkinyl und das Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen.
"Amidino" oder "Amidin" bedeutet eine Gruppe der Formel
worin R²⁵ unter Wasserstoff; R²⁷O-, R²⁷C(O)-, R²⁷O₂C-, worin R²⁷ für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht; Cyano; Alkyl; Nitro und Amino ausgewählt ist und R²⁶ unter Wasserstoff; Alkyl; Aralkyl und Heteroaralkyl ausgewählt ist.
"Amino" bedeutet eine Gruppe der Formel Y^1bY^2bN-, worin Y^1b und Y^2b unabhängig voneinander für Wasserstoff; Acyl oder Alkyl stehen oder Y^1b und Y^2b gemeinsam mit dem N, über das Y^1b und Y^2b verknüpft sind, ein 4- bis 7-gliedriges Azaheterocyclyl bilden. Repräsentative Aminogruppen sind u.a. Amino (H₂N-), Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino und dergleichen.
"Aminoalkyl" bedeutet eine Aminoalkylengruppe, worin Amino und Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Repräsentative Aminoalkylgruppen sind u.a.
Aminomethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl und dergleichen.
"Aralkenyl" bedeutet eine Arylalkenylengruppe, worin das Aryl und das Alkenylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Bevorzugte Aralkenylgruppen enthalten eine Niederalkenyleneinheit. Eine repräsentative Aralkenylgruppe ist 2-Phenethenyl.
"Aralkyloxy" bedeutet eine Aralkyl-O-Gruppe, worin die Aralkylgruppe die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Aralkoxygruppen sind u.a. Benzyloxy, Naphth-1-ylmethoxy, Naphth-2-ylmethoxy und dergleichen.
"Aralkyloxyalkyl" bedeutet eine Aralkyl-O-alkylen-Gruppe, worin das Aralkyl und das Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Eine repräsentative Aralkyloxyalkylgruppe ist Benzyloxyethyl.
"Aralkyloxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-CO-Gruppe, worin Aralkyl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Eine repräsentative Aralkoxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl.
"Aralkyloxycarbonylalkyl" bedeutet eine Aralcoxycarbonylalkylengruppe, worin Aralkyloxycarbonyl und Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Repräsentative Aralcoxycarbonylalkylgruppen sind u.a. Benzyloxycarbonylmethyl und Benzyloxycarbonylethyl.
"Aralkyl" bedeutet eine Arylalkylengruppe, worin das Aryl und das Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Bevorzugte Aralkylgruppen enthalten eine Niederalkyleinheit. Repräsentative Aralkylgruppen sind u.a. Benzyl, 2-Phenethyl, Naphthylenmethyl und dergleichen.
"Aralkyloxyalkenyl" bedeutet eine Aralkyl-O-alkenylengruppe, worin das Aralkyl und das Alkenylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Eine repräsentative Aralkyloxyalkenylgruppe ist 3-Benzyloxyallyl.
"Aralkylsulfonyl" bedeutet eine Aralkyl-SO₂-Gruppe, worin das Aralkyl die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Aralkylsulfinyl" bedeutet eine Aralkyl-SO-Gruppe, worin das Aralkyl die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Aralkylthio" bedeutet eine Aralkyl-S-Gruppe, worin das Aralkyl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Eine repräsentative Aralkylthiogruppe ist Benzylthio.
"Aroyl" bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe, worin das Aryl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Aroylgruppen sind u.a. Benzoyl, Naphth-1-oyl und Naphth-2-oyl.
"Cycloalkyl" bedeutet ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Cycloalkylringe enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Das Cycloalkyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Ringsystemsubstituenten" gemäß der hier angegebenen Definition, die gleich oder verschieden sein können, substituiert. Repräsentative monocyclische Cycloalkylgruppen sind u.a. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Repräsentative multicyclische Cycloalkylgruppen sind u.a. 1-Decalin, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen. Das Präfix spiro vor Cycloalkyl bedeutet, daß geminale Substituenten an einem Kohlenstoffatom unter Bildung von 1,1-Cycloalkyl ersetzt sind.
"Cycloalkylen" bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich von einem Cycloalkyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung jeweils eines Wasserstoffatoms von zwei Ringatomen ableitet. Bevorzugte Cycloalkylengruppen weisen etwa 4 bis etwa 8 Kohlenstoffatome auf. Bevorzugte Cycloalkylengruppen sind u.a. cis- oder trans -1,2-, -1,3- oder -1,4-Cyclohexylen.
"Cycloalkenyl" bedeutet ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Cycloalkylenringe enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Das Cycloalkenyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Ringsystemsubstituenten" gemäß der hier angegebenen Definition, die gleich oder verschieden sein können, substituiert. Repräsentative monocyclische Cycloalkenylgruppen sind u.a. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und dergleichen. Eine repräsentative multicyclische Cycloalkenylgruppe ist Norbornylenyl.
"Heterocyclenyl" bedeutet ein nichtaromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, in dem ein oder mehrere der Atome in dem Ringsystem für ein anderes Element bzw. andere Elemente als Kohlenstoff, beispielsweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, steht bzw. stehen und das mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Heterocyclenylringe enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Das Präfix aza, oxa oder thia vor Heterocyclenyl bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Das Heterocyclenyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Ringsystemsubstituenten", die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebenen Bedeutung besitzt. Das Stickstoff- oder Schwefelatom der Heterocyclenylgruppe ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert.
Repräsentative monocyclische Azaheterocyclenylgruppen sind u.a. 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl und dergleichen. Repräsentative Oxaheterocyclenylgruppen sind u.a. 3,4-Dihydro-2H-pyran, Dihydrofuranyl, Fluordihydrofuranyl und dergleichen. Eine repräsentative multicyclische Oxaheterocyclenylgruppe ist 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl. Repräsentative monocyclische Thiaheterocyclenylgruppen sind u.a. Dihydrothiophenyl, Dihydrothiopyranyl und dergleichen.
"Heterocyclyl" bedeutet ein nichtaromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Ringatomen und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatomen, in dem ein oder mehrere der Atome in dem Ringsystem für ein anderes Element bzw. andere Elemente als Kohlenstoff, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, steht bzw. stehen. Bevorzugte Heterocyclylgruppen enthalten etwa 5 bis 6 Ringatome. Das Präfix aza, oxa oder thia vor Heterocyclyl bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Das Heterocyclyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Ringsystemsubstituenten" gemäß der hier angegebenen Definition, die gleich oder verschieden sein können, substituiert. Repräsentative monocyclische Heterocyclylringe sind u.a. Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxolanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen.
"Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Das Aryl ist gegebenenfalls durch einen oder oder mehrere "Ringsystemsubstituenten" gemäß der hier angegebenen Definition, die gleich oder verschieden sein können, substituiert. Repräsentative Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl.
"Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit 5 bis etwa 14 Ringatomen und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatomen, in dem ein oder mehrere der Atome im Ringsystem für ein anderes Element bzw. andere Elemente als Kohlenstoff, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, steht bzw. stehen. Bevorzugte Heteroarylgruppen enthalten etwa 5 bis 6 Ringatome. Das "Heteroaryl" ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere "Ringsystemsubstituenten" gemäß der hier angegebenen Definition, die gleich oder verschieden sein können, substituiert. Das Präfix aza, oxa oder thia vor Heteroaryl bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Ein Stickstoffatom einer Heteroarylgruppe ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert. Repräsentative Heteroarylgruppen sind u.a. Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Indolyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Thienopyridyl, Chinazolinyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Isochinolinyl, Benzoazaindolyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzothiazolyl und dergleichen.
"Anelliertes Arylcycloalkenyl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Aryl und Cycloalkenyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus dem Cycloalkenylteil ableitet. Bevorzugte kondensierte Arylcycloalkenylgruppen sind diejenigen, in den Aryl für Phenyl steht und das Cycloalkenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das anellierte Arylcycloalkenyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative anellierte Arylcycloalkenylgruppen sind u.a. 1,2-Dihydronaphthylen, Inden und dergleichen, die über ein nichtaromatisches Kohlenstoffatom an die zugrundeliegende Einheit gebunden sind.
"Anelliertes Cycloalkenylaryl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Arylcycloalkenyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Arylteil ergibt. Repräsentative anellierte Cycloalkenylarylgruppen sind die gleichen wie hier für ein anelliertes Arylcycloalkenyl beschrieben, außer daß die Bindung an die zugrundeliegende Einheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt. Das anellierte Cycloalkenylaryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Anelliertes Arylcycloalkyl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Aryl und Cycloalkyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Cycloalkylteil ergibt. Bevorzugte anellierte Arylcycloalkylgruppen sind diejenigen, in denen Aryl für Phenyl steht und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das anellierte Arylcycloalkyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative anellierte Arylcycloalkylgruppen sind u.a. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen, die über ein nichtaromatisches Kohlenstoffatom an die zugrundeliegende Einheit gebunden sind.
"Anelliertes Cycloalkylaryl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Arylcycloalkyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Arylteil ableitet. Repräsentative anellierte Cycloalkylarylgruppen sind die gleichen wie hier für einen anellierten Arylcycloalkylrest beschrieben, außer daß die Bindung an die zugrundeliegende Einheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt. Das anellierte Cycloalkylaryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Anelliertes Arylheterocyclenyl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Aryl und Heterocyclenyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heterocyclenylteil ableitet. Bevorzugte anellierte Arylheterocyclenylgruppen sind diejenigen, in denen Aryl für Phenyl steht und das Heterocyclenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das Präfix aza, oxa oder thia vor dem Heterocyclenylteil des anellierten Arylheterocyclenyls bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Das anellierte Arylheterocyclenyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenylteils des anellierten Arylheterocyclenyls ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert. Repräsentative anellierte Arylheterocyclenylgruppen sind u.a. 3H-Indolinyl, 1H-2-Oxochinolyl, 2H-1-Oxoisochinolyl, 1,2- Dihydrochinolinyl, 3,4-Dihydrochinolinyl, 1,2-Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydroisochinolinyl und dergleichen, die über ein nichtaromatisches Kohlenstoff- oder Stickstoffatom an die zugrundeliegende Einheit gebunden sind.
"Anelliertes Heterocyclenylaryl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Arylheterocyclenyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Arylteil ableitet. Repräsentative anellierte Heterocyclenylarylgruppen sind die gleichen wie hier für einen anellierten Arylheterocyclenylrest definiert, außer daß die Bindung an die zugrundeliegende Einheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt. Das anellierte Heterocyclenylaryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Anelliertes Arylheterocyclyl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Aryl und Heterocyclyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heterocyclylteil ableitet. Bevorzugte anellierte Arylheterocyclylgruppen sind diejenigen, in denen Aryl für Phenyl steht und das Heterocyclyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das Präfix aza, oxa oder thia vor Heterocyclyl bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Das anellierte Arylheterocyclyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Das anellierte Arylheterocyclyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsub stituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclylteils des anellierten Arylheterocyclyls ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert. Repräsentative bevorzugte anellierte Arylheterocyclylringsysteme sind u.a. Phthalimid, 1,4-Benzodioxan, Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1H-2,3-Dihydroisoindolyl, 2,3-Dihydrobenz[f]isoindolyl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[g]isochinolinyl und dergleichen, die über nichtaromatisches Kohlenstoffatom an die zugrundeliegende Einheit gebunden sind.
"Anelliertes Heterocyclylaryl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Arylheterocyclyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heterocyclylteil ableitet. Das anellierte Heterocyclylaryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative bevorzugte anellierte Heterocyclylarylringsysteme sind die gleichen wie für anelliertes Arylheterocyclyl beschrieben, außer daß die Bindungen an die zugrundeliegende Einheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
"Anelliertes Heteroarylcycloalkenyl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Heteroaryl und Cycloalkenyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Cycloalkenylteil ableitet. Bevorzugte anellierte Heteroarylcycloalkenylgruppen sind diejenigen, in denen das Heteroaryl und das Cycloalkenyl jeweils etwa 5 bis etwa 6 Ringatome enthalten. Das Präfix aza, oxa oder thia vor Heteroaryl bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Das anellierte Heteroarylcycloalkenyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Das Stickstoffatom des Heteroarylteils des anellierten Heteroarylcycloalkenyls ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert. Repräsentative anellierte Heteroarylcycloalkenylgruppen sind u.a. 5,6-Dihydrochinolyl, 5,6-Dihydroisochinolyl, 5,6-Dihydrochinoxalinyl, 5,6-Dihydrochinazolinyl, 4,5-Dihydro-1H-benzimidazolyl, 4,5-Dihydrobenzoxazolyl und dergleichen, die über ein nichtaromatisches Kohlenstoffatom an die zugrundeliegende Einheit gebunden sind.
"Anelliertes Cycloalkenylheteroaryl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Heteroarylcycloalkenyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heteroarylteil ableitet. Das anellierte Cycloalkenylheteroaryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative anellierte Cycloalkenylheteroarylgruppen sind die gleichen wie hier für anelliertes Heteroarylcycloalkenyl beschrieben, außer daß die Bindungen an die zugrundeliegende Einheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
"Anelliertes Heteroarylcycloalkyl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Heteroaryl und Cycloalkyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Cycloalkylteil ableitet. Bevorzugte anellierte Heteroarylcycloalkylgruppen sind diejenigen, in denen das Heteroaryl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das Präfix aza, oxa oder thia vor Heteroaryl bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Das anellierte Heteroarylcycloalkyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Das Stickstoffatom des Heteroarylteils des anellierten Heteroarylcycloalkyls ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert. Repräsentative anellierte Heteroarylcycloalkylgruppen sind u.a. 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzoxazolyl, 1H-4-oxa-1,5-Diazanaphthalin-2-onyl, 1,3-Dihydroimidizol-[4,5]-pyridin-2-onyl und dergleichen, die über ein nichtaromatisches Kohlenstoffatom an die zugrundeliegende Einheit gebunden sind.
"Anelliertes Cycloalkylheteroaryl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Heteroarylcycloalkyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heteroarylteil ableitet. Das anellierte Cycloalkylheteroaryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative anellierte Cycloalkylheteroarylgruppen sind die gleichen wie hier für anelliertes Heteroarylcycloalkyl beschrieben, außer daß die Bindungen an die zugrundeliegende Einheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
"Anelliertes Heteroarylheterocyclenyl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Heteroaryl und Heterocyclenyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heterocyclenylteil ableitet. Bevorzugte anellierte Heteroarylheterocyclenylgruppen sind diejenigen, in denen das Heteroaryl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und das Heterocyclenyl aus 4 bis 7 und vorzugsweise etwa 5 bis 6 Ringatomen besteht. Das Präfix aza, oxa oder thia vor Heteroaryl oder Heterocyclenyl bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Das anellierte Heteroarylheterocyclenyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Das Stickstoffatom des Heteroarylteils des anellierten Heteroarylheterocyclenyls ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenylteils des anellierten Heteroarylheterocyclenyls ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert. Repräsentative anellierte Heteroarylheterocyclenylgruppen sind u.a. 7,8-Dihydro[1,7]naphthyridinyl, 1,2-Dihydro[2,7]naphthyridinyl, 6,7-Dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl, 1,2-Dihydro-1,5-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,6-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,7-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,8-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-2,6-naphthyridinyl und dergleichen, die über nichtaromatisches Kohlenstoff- oder Stickstoffatom an die zugrundeliegende Einheit gebunden sind.
"Anelliertes Heterocyclenylheteroaryl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Heteroarylheterocyclenyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heteroarylteil ableitet. Das anellierte Heterocyclenylheteroaryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative anellierte Heterocyclenylheteroarylgruppen sind die gleichen wie hier für anelliertes Heteroarylheterocyclenyl beschrieben, außer daß die Bindungen an die zugrundeliegende Einheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
"Anelliertes Heteroarylheterocyclyl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Heteroaryl und Heterocyclyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heterocyclylteil ableitet. Bevorzugte anellierte Heteroarylheterocyclylgruppen sind diejenigen, in denen das Heteroaryl aus 4 bis 7 und vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen besteht und das Heterocyclyl aus 4 bis 7 und vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen besteht. Das Präfix aza, oxa oder thia vor dem Heteroaryl- oder Heterocyclylteil des anellierten Heteroarylheterocyclyls bedeutet, daß mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- bzw. Schwefelatom als Ringatom vorliegt. Das anellierte Heteroarylheterocyclyl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Das Stickstoffatom des Heteroarylteils des anellierten Heteroarylheterocyclyls ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclylteils des anellierten Heteroarylheterocyclyls ist gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert. Repräsentative anellierte Heteroarylheterocyclylgruppen sind u.a
2,3-Dihydro-1H-pyrrol[3,4-b]chinolin-2-yl,
1,2,3,4-Tetrahydrobenz[b][1,7]naphthyridin-2-yl,
1,2,3,4-Tetrahydrobenz[b][1,6]naphthyridin-2-yl,
1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl,
1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl,
2,3-Dihydro-1H-pyrrol[3,4-b]indol-2-yl,
1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl,
1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-yl,
1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro[1,7]naphthyridinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro[2,7]naphhtyridyl,
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl,
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl,
3,4-Dihydro-2H-1-oxa[4,6]diazanaphthalinyl,
4,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl,
6,7-Dihydro[5,8]diazanaphthalinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro[1,6]naphthyridinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro[1,7]naphthyridinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro[1,8]naphthyridinyl,
1,2,3,4-Tetrahydro[2,6]naphthyridinyl und dergleichen, die über nichtaromatisches Kohlenstoff- oder Stickstoffatom an die zugrundeliegende Einheit gebunden sind.
"Anelliertes Heterocyclylheteroaryl" bedeutet einen Rest, der sich von einem anellierten Heteroaryl und Heterocyclyl gemäß der hier angegebenen Definition durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus dem Heteroarylteil ableitet. Das anellierte Heterocyclyl und Heteroaryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert, wobei "Ringsystemsubstituent" die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative anellierte Heterocyclylheteroarylgruppen sind die gleichen wie hier für anelliertes Heteroarylheterocyclyl beschrieben, außer daß die Bindungen an die zugrundeliegende Einheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
"Aralkinyl" bedeutet eine Arylalkinylengruppe, worin Aryl und Alkinylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Repräsentative Aralkinylgruppen sind u.a. Phenylacetylenyl und 3-Phenylbut-2-inyl.
"Aryldiazo" bedeutet eine Aryl-N=N-Gruppe, worin Aryl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Aryldiazogruppen sind u.a. Phenyldiazo und Naphthyldiazo.
"Arylcarbamoyl" bedeutet eine Aryl-NHCO-Gruppe, worin Aryl die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Benzyl" bedeutet eine Phenyl-CH₂-Gruppe. Substituiertes Benzyl bedeutet eine Benzylgruppe, in der der Phenylring durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten substituiert ist. Repräsentative Benzylgruppen sind u.a. 4-Brombenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl und dergleichen.
"Carbamoyl" bedeutet eine Gruppe der Formel Y^1aY^2aNCO-, worin Y^1a und Y^2a die hier angegebene Bedeutung besitzen. Repräsentative Carbamoylgruppen sind u.a. Carbamyl (H₂NCO-), Dimethylaminocarbamoyl (Me₂NCO-) und dergleichen.
"Carboxy" und "Carboxyl" bedeutet eine HO(O)C-Gruppe (d.h. eine Carbonsäure).
"Carboxyalkyl" bedeutet eine HO(O)C-Alkylengruppe, worin Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Carboxyalkylgruppen sind u.a. Carboxymethyl und Carboxyethyl.
"Cycloalkyloxy" bedeutet eine Cycloalkyl-O-Gruppe, worin Cycloalkyl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Cycloalkyloxygruppen sind u.a. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
"Diazo" bedeutet einen zweiwertigen -N=N-Rest.
"Ethylenyl" bedeutet eine -CH=CH-Gruppe.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
"Heteroaralkenyl" bedeutet eine Heteroarylalkenylengruppe, worin Heteroaryl und Alkenylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Bevorzugte Heteroaralkenylgruppen enthalten eine Niederalkenyleneinheit. Repräsentative Heteroaralkenylgruppen sind u.a. 4-Pyridylvinyl, Thienylethenyl, Pyridylethenyl, Imidazolylethenyl, Pyrazinylethenyl und dergleichen.
"Heteroaralkyl" bedeutet eine Heteroarylalkylengruppe, worin Heteroaryl und Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Bevorzugte Heteroaralkylgruppen enthalten eine Niederalkylengruppe. Repräsentative Heteroaralkylgruppen sind u.a. Thienylmethyl, Pyridylmethyl, Imidazolylmethyl, Pyrazinylmethyl und dergleichen.
"Heteroaralkyloxy" bedeutet eine Heteroaralkyl-O-Gruppe, worin Heteroaralkyl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Eine repräsentative Heteroaralkyloxygruppe ist 4-Pyridylmethyloxy.
"Heteroaralkyloxyalkenyl" bedeutet eine Heteroaralkyl-O-alkenylengruppe, worin Heteroaralkyl und Alkenylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Eine repräsentative Heteroaralkyloxyalkenylgruppe ist 4-Pyridylmethyloxyallyl.
"Heteroaralkyloxyalkyl" bedeutet eine Heteroaralkyl-O-alkylengruppe, worin Heteroaralkyl und Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Eine repräsentative Heteroaralkyloxygruppe ist 4-Pyridylmethyloxyethyl.
"Heteroaralkinyl" bedeutet eine Heteroarylalkinylengruppe, worin Heteroaryl und Alkinylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Bevorzugte Heteroaralkinylgruppen enthalten eine Niederalkinyleneinheit. Repräsentative Heteroaralkinylgruppen sind u.a. Pyrid-3-ylacetylenyl, Chinolin-3-ylacetylenyl, 4-Pyridylethinyl und dergleichen.
"Heteroaroyl" bedeutet eine Heteroaryl-CO-Gruppe, worin Heteroaryl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Heteroaroylgruppen sind u.a. Thiophenoyl, Nicotinoyl, Pyrrol-2-ylcarbonyl, Pyridinoyl und dergleichen.
"Heteroaryldiazo" bedeutet eine Heteroaryl-N=N-Gruppe, worin Heteroaryl die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Heteroarylsulfonylcarbamoyl" bedeutet eine Heteroaryl-SO₂-NH-CO-Gruppe, worin Heteroaryl die hier angegebene Bedeutung besitzt.
"Heterocyclylalkyl" bedeutet eine Heterocyclylalkylengruppe, worin Heterocyclyl und Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Bevorzugte Heterocyclylalkylgruppen enthalten eine Niederalkyleneinheit. Eine repräsentative Heteroaralkylgruppe ist Tetrahydropyranylmethyl.
"Heterocyclylalkyloxyalkyl" bedeutet eine Heterocyclylalkyl-O-alkylengruppe, worin Heterocyclylalkyl und Alkylen die hier angegebene Bedeutung besitzen. Eine repräsentative Heterocyclylalkyloxyalkylgruppe ist Tetrahydropyranylmethyloxymethyl.
"Heterocyclyloxy" bedeutet eine Heterocyclyl-O-Gruppe, worin Heterocyclyl die hier angegebene Bedeutung besitzt. Repräsentative Heterocyclyloxygruppen sind u.a. Chinuclidyloxy, Pentamethylensulfidoxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrothiophenyloxy, Pyrrolidinyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyloxy, Hydroxytetrahydropyranyloxy, Hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]heptanyloxy und dergleichen.
"Hydroxyalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe gemäß der hier angegebenen Definition, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkylgruppen enthalten Niederalkyl. Repräsentative Hydroxyalkylgruppen sind u.a. Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl.
"N-Oxid" bedeutet eine
"Phenoxy" bedeutet eine Phenyl-O-Gruppe, worin der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten gemäß der hier angegebenen Definition substituiert ist.
"Phenylen" bedeutet eine Phenylgruppe, worin der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten gemäß der hier angegebenen Definition substituiert ist.
"Phenylthio" bedeutet eine Phenyl-S-Gruppe, worin der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten gemäß der hier angegebenen Definition substituiert ist.
"Pyridyloxy" bedeutet eine Pyridyl-O-Gruppe, worin der Pyridylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Ringsystemsubstituenten gemäß der hier angegebenen Definition substituiert ist.
"Ringsystemsubstituent" bedeutet einen Substituenten, der gegebenenfalls einen Wasserstoff-CH- oder -NH-Bestandteil eines aromatischen oder nichtaromatischen Ringsystems ersetzt. Ringsystemsubstituenten sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl, Heteroaralkinyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alcoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Amidino, Y^1aY^2aN-, Y^1aY^2aN-alkyl-, Y^1aY^2aNCO- oder Y^1aY^2aNSO₂-, worin Y^1a und Y^2a unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen oder dann, wenn es sich bei dem Substituenten um Y^1aY^2aN- oder Y^1aY^2aN-Alkyl- handelt, zusätzlich eine der Gruppen Y^1a und Y^2a für Acyl oder Aroyl steht und die andere der Gruppen Y^1a und Y^2a für Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl steht, ausgewählt. Wenn ein Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, umfaßt der "Ringsystemsubstituent" ferner Methylen (H₂C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=).
"Sulfamoyl" bedeutet eine Gruppe der Formel Y^1aY^2aNSO₂-, worin Y^1a und Y^2a die hier angegebene Bedeutung besitzen. Repräsentative Sulfamoylgruppen sind Sulfamoyl (H₂NSO₂-) und Dimethylsulfamoyl (Me₂NSO₂-).
Bevorzugte Ausführungsformen
Die Festphasensynthese von N,N-disubstituierten Diazacycloalkylcarboxiderivaten ist in Schema 1 skizziert, wobei X, R¹, P¹, P², L¹ und L² die hier angegebene Bedeutung besitzen. Die Gruppen R¹, L¹ und L² können ferner substituiert sein und funktionelle Gruppen enthalten, die für weitere chemische Tranformationen im an das Harz gebundenen Zustand geeignet sind. Es versteht sich, daß diese funktionellen Gruppen dann, wenn sie eine solche Reaktivität besitzen, daß sie möglicherweise die nachstehend beschriebenen Reaktionen stören könnten, geeignet geschützt werden sollten. Bezüglicher einer umfassenden Abhandlung der Schützung und Entschützung üblicher funktioneller Gruppen siehe T.H. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1991). Schema 1
Gemäß dem obigen Schema 1 wird das Aminoharz 2 durch reduktive Aminierung eines Harzes der Formel 1a mit einem Amin der Formel HNR¹, beispielsweise unter Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhyrid in Essigsäure/DMF oder durch nukleophile Substitution der Abgangsgruppe LG des Harzes der Formel 1b durch ein Amin der Formel HNR¹ in Gegenwart von Base hergestellt. Bevorzugte Abgangsgruppen sind Br und Cl.
Bevorzugte Harze, die für die reduktive Alkylierung mit einem Amin der Formel HNR¹ geeignet sind, sind u.a.:
3,5-Dimethoxy-4-formyl-phenoxymethyl-copoly(styroldivinylbenzol)-Harz (BAL-Harz), hier dargestellt als
3-Methoxy-4-formyl-phenoxymethyl-copoly(styroldivinylbenzol)-Harz, hier dargestellt als
Bevorzugte Harze, die für die Alkylierung mit einem Amin der Formel NHR¹ geeignet sind, sind u.a.:
4-(Chlormethyl)phenoxymethyl-copoly(styroldivinylbenzol)-Harz, hier dargestellt als
4-(4-Brommethyl)phenoxymethyl-copoly(styroldivinylbenzol)-Harz, hier dargestellt als
4-Brommethyl-3-nitro-benzamidomethyl-copoly(styroldivinylbenzol)-Harz (Baldwin, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 5588), hier dargestellt als
Das Harz 2 (R¹ = H) kann auch aus im Handel erhältlichem geschütztem Aminoharz 1c durch Entfernung der basenlabilen Stickstoffschutzgruppe, beispielsweise unter Verwendung von Piperidin in Dimethylformamid, hergestellt werden. Bevorzugte geschützte Aminoharze sind u.a.:
Fmoc-Rink-Amidharz 4-(2',4'-Dimethoxyphenyl-Fmocaminomethyl)-phenoxyharz, das von Irori, USA, erhältlich ist, hier dargestellt als
Die Kupplung des Aminoharzes 2 mit einem N,N-digeschützten Diazacycloalkylcarbonsäurederivat 3 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, DMSO oder THF, unter Verwendung von Methoden und Reagentien, die auf dem Gebiet der Bildung von Amidbindungen gut bekannt sind, führt zur Bildung der harzgebundenen N,N-digeschützten Diazacycloalkylcarboxamidverbindung 4 (X = NR¹). Die Kupplungszeiten liegen je nach dem zu kuppelnden Aminoharz und N,N-digeschützten Diazacycloalkylcarbonsäurederivat, dem 0 Aktivierungsmittel, dem Lösungsmittel und der Temperatur im Bereich von etwa 2 bis etwa 12 Stunden. Die Kupplung wird bei etwa –10°C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Carbonsäureeinheit wird mit einem geeigneten Aktivierungsmittel, wie Chlorameisensäureisopropylester in Gegenwart von N-Methylpiperidin, Diisopropylcarbodiimid (DIC) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonsäurechlorid (BOP-Cl) in Gegenwart von Triethylamin, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) in Gegenwart von Diisopropylethylamin, N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Brom-trispyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphat (Pybrop) und dergleichen, aktiviert. Alternativ dazu kann man die Carbonsäureeinheit des N,N-digeschützten Diazacycloalkylcarbonsäurederivat 3 in ein reaktives Derivat, wie das Säurechlorid oder -fluorid oder ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid umwandeln, welches dann mit dem Aminoharz umgesetzt wird.
Die harzgebundene N,N-digeschützte Diazabicycloalkylcarboxamidverbindung 4 (X = O) wird durch Umsetzung eines Hydroxymethylharzes (1d) mit einem N,N-digeschützten Diazacycloalkylcarbonsäurederivat 3 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan, DMSO oder THF, unter Verwendung von Methoden und Reagentien, die auf dem Gebiet der Bildung von Esterbindungen gut bekannt sind, hergestellt. Bevorzugte Bedingungen sind u.a. Diisopropylcarbodiimid/Dimethylaminopyridin oder die sogenannte Yamaguchi-Methode mit 2,6-Dichlorobenzoylchlorid und Pyridin. Bevorzugte Hydroxymethylharze sind Wang-Harz (4-(4-Hydroxymethyl)phenoxymethyl-copoly(styrol-divinylbenzol)-Harz, das im Handel von Irori, USA, erhältlich ist, hier dargestellt als:
Dann wird eine der Stickstoffschutzgruppen P¹ und P² durch Behandlung der harzgebundenen N,N-digeschützten Diazacycloalkylcarboxamidverbindung 4 mit Base oder Metall selektiv abgespalten, wobei man das harzgebundene monogeschützte Diazacycloalkylcarboxiderivat 5 oder 6 erhält.
Bevorzugte basenlabile Stickstoffschutzgruppen sind u.a. 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethoxycarbonyl und 9-(2,2-Dibrom)fluorenylmethoxycarbonyl und dergleichen, die durch Behandlung mit beispielsweise Piperidin, Morpholin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin, Tetrabutylammoniumfluorid und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, abgespalten werden.
Eine besonders bevorzugte basenlabile Stickstoffschutzgruppe ist 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, die durch Behandlung mit Piperidin in DMF abgespalten wird.
Bevorzugte metallabile Stickstoffschutzgruppen sind u.a. Allyloxycarbonyl, 1-Isopropylallyloxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl und 4-Nitrocinnamyloxycarbonyl und dergleichen, die durch Behandlung mit Ni(CO)₄ in DMF/H₂O, Pd(Ph₃P)₄ und Bu₃SnH in Essigsäure, Pd(Ph₃P)₄ und Morpholin, Pd(Ph₃P)₂Cl₂ und Bu₃SnH in 4-Nitrophenol, Pd₂(dba)₃·CHCl₃ in HCO₂H und dergleichen abgespalten werden.
Eine besonders bevorzugte metallabile Stickstoffschutzgruppe ist Allyloxycarbonyl, die durch Behandlung mit Pd(O), vorzugsweise Pd(Ph₃P)₄ und Morpholin abgespalten wird.
Dann wird die Gruppe der Formel L¹ oder L² in das harzgebundene monogeschützte Diazacycloalkylcarboxiderivat 5 oder 6 eingeführt, wobei man das harzgebundene mono-N-acylierte mono-N-geschütze Diazacycloalkylcarboxiderivat 7 oder 8 erhält. Wenn L¹ oder L² für eine Gruppe der Formel -C(O)-R², -C(O)-R³, -C(O)O-R², -C(O)O-R³, -C(O)N(R⁴)-R² oder -C(O)N(R⁴)-R³ steht, wird die Acylierung unter Verwendung von auf dem Gebiet der Bildung von Amidbildungen üblicherweise verwendeten Methoden und Reagentien wie oben für die Umwandlung von 3 in 4 beschrieben bewerkstelligt. Wenn R⁴ für H steht, wird die Acylierung auch mit dem Isocyanat der Formel R²NCO oder R³NCO bewerkstelligt.
Wenn L¹ oder L² für -SO₂R² oder -SO₂R³ steht, wird die Sulfonylierung mit einem Sulfonylchlorid der Formel ClSO₂R² oder ClSO₂R³ in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder N-Methylmorpholin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bewerkstelligt.
Das harzgebundene mono-N-azylierte mono-N-geschützte Diazacycloalkylcarboxiderivat 7 oder 8 wird dann durch Abspaltung der anderen der Gruppen P¹ und P² und Einführung der anderen der Gruppen L¹ und L² nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen in das harzgebundene N,N-disubstituierte Diazacycloalkylcarboxy 9 umgewandelt.
Die Behandlung des harzgebundenen N,N-disubstituierten Diazacycloalkylcarboxiderivats 9 mit Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure in Dichlormethan, führt zur Bildung der N,N-disubstituierten Diazacycloalkylcarboxiderivate 10.
In einem besonders bevorzugten Aspekt des obigen Verfahrens steht
In einem anderen besonders bevorzugten Aspekt des obigen Verfahrens steht P¹ für eine für eine basenlabile Stickstoffschutzgruppe und P² für eine metallabile Stickstoffschutzgruppe.

(1) In einem noch weiter bevorzugten Aspekt umfaßt das obige Verfahren die Abspaltung der basenlabilen Stickstoffschutzgruppe P¹ von einem harzgebundenen digeschützten Diazacycloalkyl-2-Carboxiderivat der
(2) die Einführung der Gruppe L¹,
(3) die Abspaltung der metallabilen Stickstoffschutzgruppe P²,
(4) die Einführung der Gruppe L² und
(5) die Isolierung des Diazacycloalkyl-2-Carboxiderivats.

Eine alternative Festphasensynthese von N,N-disubstituierten Diazacycloalkylcarboxiderivaten ist in Schema 2 skizziert, wobei Z¹, Z, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, P³ und L³ die hier angegebene Bedeutung besitzen. Schema 2
Gemäß obigem Schema 2 können zur Herstellung des Harzes 15 (Z¹ steht für O-C(O)- oder O-C(O)-NR¹³-, LG steht für eine Abgangsgruppe) drei Methoden verwendet werden. Die Kupplung des Hydroxyharzes 11a mit dem Carbonsäurederivat 12c oder der geschützten Aminosäure 12a (P steht für eine Stickstoffschutzgruppe) unter Verwendung von Standardbedingungen für die Bildung von Esterbindungen führt zur Bildung von 13 oder 15. Bevorzugte Bedingungen sind u.a. die Kupplung eines Säurechlorids mit dem Hydroxyharz, die sogenannte Yamaguchi-Methode (2,6-Dichlorbenzoylchlorid) und Diisopropylcarbodiimid/4-dimethylaminopyridin.
Ein bevorzugtes Hydroxyharz ist Wang-Harz (4-(4-Hydroxymethyl)phenoxymethyl-copoly(styroldivinylbenzol)-Harz.
Die Stickstoffschutzgruppe von 13 wird unter Standardentschützungsbedingungen abgespalten, was zur Bildung des freien Amins 14 (Z¹ steht für O-C(O)-) führt. Eine bevorzugte Stickstoffschutzgruppe ist u.a. 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, das durch Behandlung mit beispielsweise Piperidin, Morpholin oder Dicyclohexylamin abgespalten wird.
Die Kupplung des Carbonatharzes 11b (LG² steht für eine Abgangsgruppe) mit einem symmetrischen Diamin 12b in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dichlormethan, führt zur Bildung von 14 (Z¹ steht für O-C(O)-NR¹³). Ein bevorzugtes Carbonatharz ist p-Nitrophenylcarbonat-Wang-Harz (4-(4-(4-Nitrophenylcarbonat)hydroxymethyl)phenoxymethylcopoly(styrol-divinylbenzol)-Harz, das von Novabiochem, USA, erhältlich ist, hier dargestellt als:
Die Amidbindung zwischen dem freien Aminharz 14 und der Carbonsäure 12c wird unter Verwendung der in obigem Schema 1 für die Umwandlung von 2 in 3 beschriebenen Bedingungen gebildet.
Die Alkylierung von 15, worin LG für eine Abgangsgruppe steht, mit der mono-N-geschützten Diazacycloalkylcarbonsäureverbindung 16 führt zur Bildung der harzgebundenen N-geschützten Diazacycloalkylcarbonsäureverbindung 17. Die Alkylierung wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie DMF, bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 100°C bewerkstelligt. Bevorzugte Abgangsgruppen sind Cl und Br. Gegebenenfalls kann der Reaktionsmischung ein Katalysator, wie Kaliumiodid, zugesetzt werden.
Die harzgebundene N-geschützte Diazacycloalkylcarbonsäureverbindung 17 wird dann durch Umsetzung mit dem Amin NHR⁵R⁶ unter Verwendung der im obigen Schema 1 für die Umwandlung von 2 in 3 beschriebenen Bedingungen in die harzgebundene N-geschützte Diazacycloalkylcarboxamidverbindung 18 umgewandelt. Besonders bevorzugte Bedingungen sind die Umsetzung der harzgebundenen Carbonsäure mit Pentafluorphenol und Diisopropylcarbodiimid mit nachfolgender Umsetzung mit dem Amin in Dimethylformamid.
Dann wird die Stickstoffschutzgruppe P³ abgespalten, wobei man das harzgebundene Carboxiderivat 19 erhält.
Bevorzugte Stickstoffschutzgruppen sind basenlabile Stickstoffschutzgruppen und metallabile Stickstoffschutzgruppen.
Besonders bevorzugte Stickstoffschutzgruppen sind unter Allyloxycarbonyl, 1-Isopropylallyloxycarbonyl, Cinnamyloxycarbonyl und 4-Nitrocinnamyloxycarbonyl ausgewählte metallabile Stickstoffschutzgruppen und unter 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethoxycarbonyl und 9-(2,2-Dibrom)-fluorenylmethoxycarbonyl ausgewählte basenlabile Stickstoffschutzgruppen.
Noch weiter bevorzugte Stickstoffschutzgruppen sind Allyloxycarbonyl und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl.
Eine noch weiter bevorzugte Stickstoffschutzgruppe ist Allyloxycarbonyl.
Dann wird die Gruppe L³ unter den in obigem Schema 1 beschriebenen Bedingungen addiert, wobei man das harzgebundene N-substituierte Diazacycloalkylcarboxiderivat 20 erhält. Durch Behandlung von 20 mit Säure wie in obigem Schema 1 beschrieben erhält man das N,N-disubstituierte Diazacycloalkylcarboxiderivat 21.
Die Herstellung von Hydantoinverbindungen von N-Arylhydantoinverbindungen der Formel 23, worin R¹⁴, R¹⁷ und L⁴ die hier angegebene Bedeutung besitzen, wird in Schema 3 beschrieben.
Schema 3
Wie in Schema 3 gezeigt, führt die Behandlung der wie in obigem Schema 1 beschrieben hergestellten Arylcarbamatverbindung 22 mit Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, zur Cyclisierung und Abspaltung von dem Harz unter Bildung des Hydantoins 23.
Die Synthese einer repräsentativen Bibliothek von N,N-disubstituierten Diazacycloalkylcarboxiderivaten ist in Schema 4 skizziert. Schema 4
Wie in Schema 4 gezeigt, wird eine einzige Portion Harz 1a in x kleinere Portionen aufgeteilt, die ungefähr gleiche Harzmengen enthalten. Jede Portion des Harzes 1a wird dann wie in obigem Schema 1 beschrieben mit einem verschiedenen Amin der Formel HNR¹ reduktiv aminiert, wobei x der Gesamtzahl verschiedener Amine entspricht. Alternativ dazu kann man ein Harz der Formel 1b wie in obigem Schema 1 beschrieben mit x verschiedenen nukleophilen Aminen der Formel HNR¹ umsetzen, wobei man x Portionen des Harzes 24 (X steht für HNR¹) erhält, die jeweils eine verschiedene Gruppe R¹ enthalten. Eine Portion des Harzes 1c wird entschützt, wobei man 24 (X steht NH₂) erhält, und eine Portion des Harzes 1d wird unumgesetzt gelassen, was 24 (X = OH) ergibt. Die mit O oder NR¹ substituierte Gruppe X wird hier als die erste kombinatorische Position bezeichnet. Die x + 2 Portionen werden dann wieder zu einer einzigen Portion vereinigt, wonach eine der Schutzgruppen P¹ oder P² wie in obigem Schema 1 beschrieben abgespalten wird, wobei man ein Gemisch von harzgebundenen monogeschützten Diazacycloalkylcarboxiderivaten 5 oder 6 mit x + 2 verschiedenen Gruppen an der ersten kombinatorischen Position erhält.
Das Gemisch von harzgebundenen monogeschützten Carboxiderivaten 5 oder 6 wird dann in y Teile aufgeteilt, wonach an der zweiten kombinatorischen Position unter Verwendung der in dem obigen Schema 1 beschriebenen Verfahrensweisen y verschiedene Gruppen L¹ oder L² eingeführt werden und die y Teile wieder zu einer einzigen Portion vereinigt werden, die hier als das zweite kombinatorische Gemisch bezeichnet wird und ein Gemisch von harzgebundenen N-acylierten mono-N-geschützten Diazacycloalkylcarboxiderivaten 7 oder 8 mit allen möglichen Kombinationen der x + 2 Gruppen R¹ und y Gruppen L¹ oder L² umfaßt.
Dann wird die andere der Gruppen P¹ und P² aus dem zweiten kombinatorischen Gemisch abgespalten, wonach das erhaltene Gemisch von harzgebundenem N-acyliertem Diazacycloalkylcarboxiderivat in z Teile aufgeteilt wird und in der dritten kombinatorischen Position wie oben beschrieben z verschiedene Gruppen L¹ oder L² eingeführt werden, wobei man z Portionen von harzgebundenen, N,N-disubstituierten Diazacycloalkylcarboxiderivaten 9 erhält.
Dann werden die N,N-disubstituierten Diazacycloalkylcarboxiderivate 9 wie in obigem Schema 1 beschrieben von dem Harz abgespalten, was eine Bibliothek von N,N-disubstituierten Diazacycloalkylcarboxiderivaten mit allen möglichen Kombinationen von Gruppen in jeder der kombinatorischen Positionen ergibt. Unter Verwendung der oben beschriebenen Vorgehensweise kann aus 25 Gruppen R¹, 20 Gruppen L¹ und 20 Gruppen L² entsprechenden Reagentien leicht eine Bibliothek von 10000 Verbindungen hergestellt werden.
Der Fortschritt der kombinatorischen Synthese kann durch Verwendung von Identifizierungstags verfolgt werden. "Identifizierungstag" bezeichnet ein physikalisches Attribut, das ein Mittel bereitstellt, durch das man eine chemische Reaktion identifizieren kann. Der Identifizierungstag dient zur Registrierung eines Schritts in einer Reihe von Reaktionen, die bei der Synthese einer chemischen Bibliothek verwendet werden. Der Identifizierungstag kann ein beliebiges erkennbares Merkmal aufweisen, einschließlich beispielsweise: eine mikroskopisch oder anderweitig unterscheidbare Form, Größe, Masse, Farbe, optische Dichte usw.; eine unterschiedliche Absorption oder Emission von Licht; chemische Reaktivität; magnetische oder elektronische Eigenschaften oder ein beliebiges anderes bestimmtes Merkmal, das zur Codierung der erforderlichen Informationen befähigt ist und auf dem Niveau eines Moleküls (oder weniger Moleküle) entzifferbar ist. Identifizierungstags können an den festen Träger gekuppelt werden. Alternativ dazu kann der "Identifizierungstag" direkt an die zu synthetisierende Verbindung gekuppelt werden, ob nun bei der Synthese ein fester Träger verwendet wird oder nicht. In der letzteren Ausführungsform kann der Identifizierungstag konzeptionell auch als "Träger" für die Synthese angesehen werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist mit jeder Verbindung in der Bibliothek ein Hochfrequenz-Identifizierungstag assoziiert. Bei einer durch Verwendung von Hochfrequenztags verfolgten Bibliotheksherstellung wird jede Verbindung in einem Polypropylenbehälter mit Netzseitenwänden (MicroKan^TM, erhältlich von Irori, La Jolla, Kalifornien, USA) hergestellt, in den Harz und ein Hochfrequenztag gegeben werden. Die Gesamtsynthese wird in einen Computer mit einer Scanningstation zur Verfolgung der HF-Tags einprogrammiert. Beim ersten Scannen der MicroKan^TM wird jedem Code ein Bibliotheksmitglied zugeordnet. Zusammen mit dieser Zuordnung werden die MicroKan^TM zum Behälter für den ersten kombinatorischen Schritt dirigiert. Dann werden sie in Form einer. Charge mit dem ersten Satz von kombinatorischen Reagentien umgesetzt. Nach der ersten kombinatorischen Reaktion werden die MicroKan^TM gepoolt, wonach der Scanner zur Dirigierung der Behälter in die dem zweiten kombinatorischen Schritt entsprechenden Behälter verwendet wird. So wird für alle kombinatorischen Schritte verfahren. Am Ende der Synthese wird beim letzten Scan jeder Verbindung in der Bibliothek eine Plattenzahl und eine Well-Position zugeordnet.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle geeigneten Kombinationen der speziellen und bevorzugten Gruppen, auf die hier Bezug genommen wird, abdeckt.
Die vorhergehenden Ausführungen werden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die zur Erläuterung angeführt werden und den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht einschränken sollen, besser verständlich.
Beispiel 1
Herstellung von BAL-Harz
4-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzaldehyd (127,53 g, 700,0 mmol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (3,0 l) gelöst. Die gerührte Lösung wird bei Umgebungstemperatur und unter einem Strom von Stickstoffgas langsam portionsweise mit Natriumhydrid (26,4 g 60%iges Natriumhydrid in Öl, 660,0 mmol) versetzt. Nach Beendigung der Natriumhydridzugabe wird der Ansatz 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die rubinrote Lösung wird mit Chlormethylpolystyrolharz (100,0 g, Beladung 2,0 mmol/g, 150–300 μm große Perlen von Polymer Laboratories) versetzt, wonach die erhaltene Suspension unter Stickstoff 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Die Stickstoffleitung wird abgenommen und durch eine Nadel zur Entlüftung des Ansatzes ersetzt. Der Reaktionskolben wird in einen Inkubationsschüttler gestellt und 2 Tage bei 50°C gemischt. Dann wird der Reaktionskolben aus dem Ofen genommen, in einem Eisbad gekühlt und mit Wasser (500 ml) versetzt. Das Harz wird abfiltriert und mit Dimethylformamid/Methanol im Verhältnis 1:1 (3×), Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Methanol (3×) gewaschen. Dann wird das Harz in einen Vakuumofen gestellt und etwa 2 Tage bei Umgebungstemperatur getrocknet. Die Harzbeladung beträgt ungefähr 1,0 mmol/g.
Beispiel 2
Herstellung von 1-Alloc-4-Fmoc-piperazin-2-carbonsäure
Schritt 1: 4-Boc-piperazin-2-carbonsäure
Piperazin-2-carbonsäure-dihydrochlorid (10,0 g, 49,23 mmol) wird in Dioxan/Wasser im Verhältnis 1:1 (320 ml) gelöst. Durch Zugabe von 50%iger Natronlauge wird der pH-Wert auf 11 gebracht. BOC-ON (2-(tert.-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril) (15,59 g, 63,32 mmol) wird in Dioxan (80 ml) gelöst und zugetropft, wobei der pH-Wert mit 50%iger Natronlauge bei 11 gehalten wird. Der Ansatz wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Diethylether (5 × 250 ml) extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure bis pH 2 angesäuert. Die di-Boc-Verbindung wird dann mit Essigsäureethylester (4 × 200 ml) extrahiert, wonach die das gewünschte mono-Boc-Produkt enthaltende saure wäßrige Lösung dann in der Synthese weiter verwendet wird.
Schritt 2: 1-Alloc-4-Boc-piperazin-2-carbonsäure
Die oben hergestellte wäßrige saure Lösung von 4-Bocpiperazin-2-carbonsäure wird mit 50%iger Natronlauge bis pH 9,5 basisch gestellt. Diese Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit Hilfe einer Spritze portionsweise mit Chlorameisensäureallylester (6,1 ml, 57,10 mmol) versetzt, wobei der pH-Wert mit 50%iger Natronlauge bei 9,5 gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Eisbad weggenommen und die Reaktionsmischung unter Rühren über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wird die basische Lösung mit Diethylether extrahiert (4×), mit konzentrierter Salzsäure bis pH 1,0 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert (4×). Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Das erhaltene Öl wird zum Trocknen an eine Hochvakuumlinie angeschlossen. Die Titelverbindung (9,18 g) wird in Form eines viskosen gelben Öls erhalten.
Schritt 3: 1-Alloc-piperazin-2-carbonsäure
Die oben hergestellte 1-Al1oc-4-Boc-piperazin-2-carbonsäure (9,10 g) wird in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (100 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf konzentriert, wonach die restliche Trifluoressigsäure durch Azeotropieren mit Toluol entfernt wird. Der erhaltene weiße Feststoff wird an einer Hochvakuumlinie getrocknet, was die Titelverbindung (8,68 g, 94% Reinheit gemäß HPLC-Analyse) ergibt.
Schritt 4: 1-Alloc-4-Fmoc-piperazin-2-carbonsäure
1-Alloc-piperazin-2-carbonsäure (8,60 g, 26,20 mmol) wird in Wasser (70 ml) gelöst. Dann wird unter Rühren langsam Natriumcarbonat (6,94 g, 65,50 mmol) zugegeben. Nach Zugabe von Dioxan (40 ml) wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von Chlorameisensäure 9-Fluorenylmethylester (6,76 g, 26,20 mmol) in einem Guß wird die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wird das Eisbad weggenommen und die Reaktionsmischung unter Rühren über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Danach wird die Reaktionsmischung mit Wasser (400 ml) und mit Diethylether extrahiert (4×). Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure bis pH 1,0 angesäuert und mit Essigsäureethylester (4×) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtiert und auf konzentriert. Das erhaltene Öl wird an einer Hochvakuumlinie getrocknet, was die Titelverbindung (12,66 g, 96% Reinheit gemäß HPLC-Analyse, 59% Gesamtausbeute ausgehend von Piperazin-2-carbonsäure) in Form eines viskosen gelben Öls ergibt.
Beispiel 3 Herstellung von N-Butyl-1-(3,4-dichlorbenzoyl)-4-phenylsulfonylpiperazin-2-carboxamid
Schritt 1: reduktive Aminierung am BAL-Harz
BAL-Harn wird in einer 1%igen Lösung von Essigsäure in Dimethylformamid aufgequollen. Dann werden nacheinander Butylamin (20,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (20,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid/Methanol im Verhältnis 1:1 (2×), Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 2: Acylierung mit 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure
Das im obigen Schritt hergestellte Harz wird mit Dimethylformamid aufgequollen. Dann wird das Harz mit einer Lösung von 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (180,0 mmol) in Dimethylformamid versetzt. Dann werden nacheinander O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (180,0 mmol) und Diisopropylethylamin (360,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 3: Fmoc-Entschützung
Das in obigem Schritt 2 hergestellte obige Harz wird mit Dimethylformamid und Piperidin versetzt, wonach die Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 4: Sulfonamidbildugng
Das in obigem Schritt 3 hergestellte Harz wird in wasserfreiem Dichlormethan aufgequollen. Dann werden nacheinander N-Methylmorpholin (50,0 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (50,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (2×), Tetrahydrofuran (1×), Dichlormethan (2×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 5: Alloc-Entschützung
Das in obigem Schritt 4 hergestellte Harz wird mit Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und 0,5 N Salzsäure (2:2:1) versetzt. Der Reaktionskolben wird mit Stickstoff gespült, wonach nacheinander Pd(Ph₃P)₄ (6,98 mmol) und Morpholin (2500 mmol) zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter einem Strom von Stickstoffgas gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Tetrahydrofuran (2×), Natriumdiethyldithiocarbamat [0,02 M in Dimethylformamid] (2×), Dimethylformamid (2×), 0,5% Diisopropylethylamin in Dichlormethan (1×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 6: Acylierung mit Carbonsäure
Das in obigem Schritt 5 hergestellte Harz wird in 1-Methyl-2-pyrrolidinon aufgequollen und nacheinander mit 3,4-Dichlorbenzoesäure (20,0 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (20,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 7: Spaltung
Das in obigem Schritt 6 hergestellte Harz wird mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan ein Stunde gespalten, was die Titelverbindung (99,5% Reinheit gemäß ELSD) ergibt. Das erwartete MG des Produkts beträgt 497. Das beobachtete MG des Produkts beträgt 497.
Beispiel 4 Herstellung von N-Butyl-1-phenylsulfonyl-4-(tert.-butylacetyl)piperazin-2-carboxamid
Schritt 1: Reduktive Aminierung am BAL-Harz
BAL-Harz wird in einer 1%igen Lösung von Essigsäure in Dimethylformamid aufgequollen. Dann werden nacheinander Butylamin (20,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (20,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid/Methanol im Verhältnis 1:1 (2×), Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 2: Acylierung mit 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure
Das im obigen Schritt 1 hergestellte Harz wird mit Dimethylformamid aufgequollen. Dann wird das Harz mit einer Lösung von 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (180,0 mmol) in Dimethylformamid versetzt. Dann werden nacheinander O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (180,0 mmol) und Diisopropylethylamin (360,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 3: Fmoc-Entschützung
Das in obigem Schritt 2 hergestellte obige Harz wird mit Dimethylformamid und Piperidin versetzt, wonach die Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 4: Acylierung mit Carbonsäure
Das in obigem Schritt 3 hergestellte Harz wird in 1-Methyl-2-pyrrolidinon aufgequollen und nacheinander mit tert.-Butylessigsäure (20,0 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (20,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 5: Alloc-Entschützung
Das in obigem Schritt 4 hergestellte Harz wird mit Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und 0,5 N Salzsäure (2:2:1) versetzt. Der Reaktionskolben wird mit Stickstoff gespült, wonach nacheinander Pd(Ph₃P)₄ (6,98 mmol) und Morpholin (2500 mmol) zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter einem Strom von Stickstoffgas gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Tetrahydrofuran (2×), Natriumdiethyldithiocarbamat [0,02 M in Dimethylformamid] (2×), Dimethylformamid (2×), 0,5% Diisopropylethylamin in Dichlormethan (1×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 6: Sulfonamidbildung
Das in obigem Schritt 5 hergestellte Harz wird in wasserfreiem Dichlormethan aufgequollen. Dann werden nacheinander N-Methylmorpholin (50,0 mmol) und Benzolsulfonylchlorid (50,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (2×), Tetrahydrofuran (1×), Dichlormethan (2×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 7: Spaltung
Das Harz wird mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan ein Stunde gespalten, was die Titelverbindung (93,4% Reinheit gemäß ELSD) ergibt. Das erwartete MG des Produkts beträgt 423. Das beobachtete MG des Produkts beträgt 423. Beispiel 5 Herstellung von N-2-(4-Benzolsulfonamido)ethyl-1-(p-toluolsulfonyl)-4-(4-carboxymethylphenylmethyl)piperazin-2-carboxamid
Schritt 1: Beladung mit Bromsäure (Yamaguchi-Methode)
4-(Brommethyl)phenylessigsäure (529 mg, 2,34 mmol) wird in 5 ml Dimethylformamid gegossen. Nach Zugabe von Pyridin (170 μl, 2,125 mmol) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (301 μl, 2,125 mmol) wird die Mischung 1 Stunde geschüttelt. Nach Zugabe von Wang-Harz (Beladung 1,7 mmol/g) wird die Mischung über Nacht geschüttelt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Schritt 2: Alkylierung mit 1-Alloc-2-carboxypiperidin
Das in obigem Schritt 1 hergestellte Harz (4,6 g, 7,82 mmol) wird in Dimethylformamid (15 ml) gelöst und mit 1-Alloc-2-carboxypiperidine-Trifluoressigsäuresalz (2,71 g, 23,4 mmol), Kaliumiodid (458 mg, 23,4 mmol) und Diisopropylethylamin (2,89 ml, 45 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 80° erhitzt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen.
Schritt 3: Bildung der Amidbindung
Das im Schritt 2 hergestellte Harz wird in Dimethylformamid (300 ml) aufgequollen. Nach Zugabe von Diisopropylcarbodiimid (4,79 ml) und Pentafluorphenol (5,63 g) wird die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (2×) gewaschen. Danach wird das Harz erneut in Dimethylformamid (300 ml) suspendiert und mit 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonamid (10 Äq., 20,4 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Stickstoffstrom getrocknet.
Schritt 4: Alloc-Entschützung
Das in obigem Schritt 3 hergestellte Harz wird mit Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und 0,5 N Salzsäure (2:2:1) versetzt. Der Reaktionskolben wird mit Stickstoff gespült, wonach nacheinander Pd(Ph₃P)₄ (8,06 g, 6,98 mmol) und Morpholin (218 ml, 2500 mmol) zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter einem Strom von Stickstoffgas gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Tetrahydrofuran (2×), Natriumdiethyldithiocarbamat [0,02 M in Dimethylformamid] (2×), Dimethylformamid (2×), 0,5% Diisopropylethylamin in Dichlormethan (1×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 5: Sulfonamidbildung
Das in Schritt 4 hergestellte Harz wird in einer Mischung aus Dichlormethan/Pyridin (1350 ml Dichlormethan: 150 ml Pyridin) aufgequollen. Nach Zugabe von p-Toluolsulfonylchlorid (10 Äq., 42,5 mmol) wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (2×), Dichlormethan (3×) und Ether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 6: Spaltung
Das in Schritt 5 hergestellte Harz wird mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan eine Stunde gespalten, was die Titelverbindung (85,8% Reinheit in ELSD) ergibt. Das erwartete MG des Produkts beträgt 614. Das beobachtete MG des Produkts beträgt 614.
Beispiel 6 Herstellung von N-3-(Pyrrolidin-2-on-1-yl)propyl-1-(p-toluolsulfonyl)-4-[2-(2-carboxypyrrolidinyl)ethan-2-on-1-yl]piperazin-2-carboxamid
Schritt 1: Beladung mit Fmoc-Aminosäure
Wang-Harz (150 mg, 0,255 mmol) wird in Dichlormethan (2 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Fmoc-Prolin (5 Äq., 1,25 mmol) gefolgt von Diisopropylcarbodiimid (200 μl, 1,25 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (6,4 mg, 0,052 mmol) wird die Reaktionsmischung über Nacht geschüttelt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dichlormethan (2×), Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Schritt 2: Abspaltung der Fmoc-Gruppen
Das in Schritt 1 hergestellte Harz (150 mg, 0,255 mmol) wird in einer Mischung aus Piperidin und Dimethylformamid (1:1) suspendiert, wonach die Reaktionsmischung über Nacht geschüttelt wird. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dichlormethan (2×), Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Schritt 3: Kupplung mit Bromessigsäure
Das Harz aus Schritt 2 (100 mg, 0,17 mmol) wird in Dichlormethan (10 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Bromessigsäure (1,7 mmol) und Diisopropylcarbodiimid (267 μl, 1,7 mmol) wird die Reaktionsmischung über Nacht geschüttelt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dichlormethan (2×), Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Schritt 4: Alkylierung mit 1-Alloc-2-carboxypiperidin
Das in Schritt 3 hergestellte Harz (4,6 g, 7,82 mmol) wird in Dimethylformamid (15 ml) suspendiert. Nach Zugabe von 1-Alloc-2-carboxypiperidin-Trifluoressigsäuresalz (2,71 g, 23,4 mmol) und Kaliumiodid (458 mg, 23,4 mmol) und Diisopropylethylamin (2,89 ml, 45 mmol) wird die Reaktionsmischung über Nacht auf 80°C erhitzt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen.
Schritt 5: Bildung der Amidbindung
Das in Schritt 4 hergestellte Harz wird in Dimethylformamid (300 ml) aufgequollen. Nach Zugabe von Diisopropylcarbodiimid (4,79 ml) und Pentafluorphenol (5,63 g) wird die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (2×) gewaschen, Das Harz wird erneut in Dimethylformamid (300 ml) suspendiert und mit N-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon (10 Äq., 20,4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Stickstoffstrom getrocknet.
Schritt 6: Alloc-Entschützung
Das in obigem Schritt 5 hergestellte Harz wird mit Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und 0,5 N Salzsäure (2:2:1) versetzt. Der Reaktionskolben wird mit Stickstoff gespült, wonach nacheinander Pd(Ph₃P)₄ (8,06 g, 6,98 mmol) und Morpholin (218 ml, 2500 mmol) zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter einem Strom von Stickstoffgas gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Tetrahydrofuran (2×), Natriumdiethyldithiocarbamat (0,02 M in Dimethylformamid) (2×), Dimethylformamid (2×), 0,5% Diisopropylethylamin in Dichlormethan (1×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 7: Sulfonamidbildung
Das in Schritt 6 hergestellte Harz wird in einer Mischung aus Dichlormethan/Pyridin (1350 ml Dichlormethan: 150 ml Pyridine) aufgequollen. Nach Zugabe von p-Toluolsulfonylchlorid (10 Äq., 42,5 mmol) wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (2×), Dichlormethan (3×) und Ether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 8: Spaltung
Das Harz wird mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan eine Stunde gespalten, was die Titelverbindung (82,5% Reinheit in ELSD) ergibt. Das erwartete MG des Produkts beträgt 563. Das beobachtete MG des Produkts beträgt 563.
Beispiel 7 Herstellung von Imidazo[1,5-a]pyrazin-7(1H)-carbonsäure-2-(4-methoxyphenyl)hexahydro-1,3-dioxoethylester
Schritt 1: Reduktive Aminierung am BAL-Harz
BAL-Harz wird in einer 1%igen Lösung von Essigsäure in Dimethylformamid aufgequollen. Dann werden nacheinander beta-Alanin-tert-butylester-hydrochlorid (20,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (20,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid/Methanol im Verhältnis 1:1 (2×), Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 2: Azylierung mit 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure
Das im obigen Schritt 1 hergestellte Harz wird mit Dimethylformamid aufgequollen. Dann wird das Harz mit einer Lösung von 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (180,0 mmol) in Dimethylformamid versetzt. Dann werden nacheinander O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (180,0 mmol) und Diisopropylethylamin (360,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 3: Fmoc-Entschützung
Das in obigem Schritt 2 hergestellte obige Harz wird mit Dimethylformamid und Piperidin versetzt, wonach die Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 4: Carbamatbildung
Das in obigem Schritt 3 hergestellte obige Harz wird in wasserfreiem Dichlormethan aufgequollen. Dann werden nacheinander DIEA (50,0 mmol) und Chlorameisensäureethylester (50,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (2×), Tetrahydrofuran (1×), Dichlormethan (2×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 5: Alloc-Entschützung
Das in obigem Schritt 4 hergestellte Harz wird mit Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und 0,5 N Salzsäure (2:2:1) versetzt. Der Reaktionskolben wird mit Stickstoff gespült, wonach nacheinander Pd(Ph₃P)₄ (6,98 mmol) und Morpholin (2500 mmol) zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter einem Strom von Stickstoffgas gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Tetrahydrofuran (2×), Natriumdiethyldithiocarbamat [0,02 M in Dimethylformamid] (2×), Dimethylformamid (2×), 0,5% Diisopropylethylamin in Dichlormethan (1×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 6: Harnstoffbildung
Das in obigem Schritt 5 hergestellte Harz wird in wasserfreiem Dichlormethan aufgequollen und mit 4-Methoxyphenylisocyanat (20,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Flüssigkeit entfernt und das Harz mit Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen und über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Schritt 7: Spaltung
Das in obigem Schritt 6 hergestellte Harz wird mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan 1 Stunde gespalten und aufkonzentriert, was cyclisierte Titelverbindung und uncyclisierten Vorläufer im Verhältnis 3:1 ergab. Dieses Produkt wird wieder in Dichlormethan gelöst, was eine verdünnte Lösung ergibt. Dann werden zur Katalyse der Cyclisierung einige Tropfen Trifluoressigsäure zugegeben. Der Ansatz wird 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren wird die Titelverbindung (89% Reinheit gemäß DC) erhalten. Das erwartete MG des Produkts beträgt 333. Das beobachtete MG des Produkts 333.
Beispiel 8 Herstellung einer Piperazin-2-carboxamid-Bibliothek mit 10000 Mitgliedern
In zwei Vollmatrixbibliotheken mit jeweils 5000 Verbindungen werden 10000 Einzelverbindungen hergestellt. In der R¹-Position des Gerüsts werden achtzehn Amine, Wang-Harz und Rink-Amid-Harz verwendet. Diese zwanzig Inputs werden für beide der Bibliotheken mit 5000 Mitgliedern verwendet. Für eine Bibliothek werden zwanzig Carbonsäuren, vier Chlorameisensäureester und eine Boc-Gruppe (die nach Entschützung ein freies Amin ergibt) in der R²-Position auf das Gerüst geladen. In der R³-Position werden fünf Isocyanate, vier Sulfonylchloride und ein freies Amin verwendet. Für die andere Bibliothek werden in der R²-Position fünf Isocyanate und fünf Sulfonylchloride umgesetzt. In der R³-Position werden zwanzig Carbonsäuren, vier Chlorameisensäureester und ein freies Amin verwendet.
Reduktive Aminierung am BAL-Harz:
Die Bibliothek wird in Form von zwei Vollmatrixbibliotheken mit jeweils 5000 Verbindungen aufgebaut. Für jede Hälfte der Bibliothek:
Für jedes Amin werden 250 MicroKans^TM (MicroKan^TM enthält 10 mg BAL-Harz mit einer Beladung von 1,0 mmol/g) in einen 1,0-l-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den MicroKans^TM wird in 1% Essigsäure/Dimethylformamid (300 ml) aufgequollen. Die Luftblasen in den MicroKans^TM werden durch Anlegen von Vakuum an den Rundkolben entfernt. Dann werden nacheinander das Amin (20,0 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (4,24 g, 20,0 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird jeweils einzeln abtropfen gelassen und mit Dimethylformamid gewaschen (1×). Dann werden alle MicroKans^TM vereinigt und mit Dimethylformamid/Methanol im Verhältnis 1:1 (2×), Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen. Dann werden die Behälter über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Acylierung von reduktiv aminierten BAL-Harz mit 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (9000 Behälter)
Für jede Hälfte der Bibliothek:
Die 4500 vorher mit Aminen umgesetzten MicroKans^TM werden in einen 12-l-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den MikroKans wird durch Zusatz von Dimethylformamid (4,5 l) aufgequollen. 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (78,6 g, 180,0 mmol) wird in Dimethylformamid (500 ml) gelöst und zu den MicroKans^TM gegeben. Dann werden nacheinander O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N'N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (68,3 g, 180,0 mmol) und Diisopropylethylamin (62,7 ml, 360,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Lösung abgelassen, wonach die MicroKans mit Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen werden. Die MicroKans werden über Nacht mit einem Strom vom Stickstoffgas getrocknet.
Acylierung von Wang-Harz mit 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (500 Behälter)
Wang-Harz (5,0 g Harz mit einer Beladung von 1,7 mmol/g von Polymer Labs) wird in wasserfreiem Dichlormethan (80 ml) aufgequollen. Dann werden nacheinander 1-Alloc- 4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (7,42 g, 17,0 mmol), Diisopropylcarbodiimid (2,67 ml, 17,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,21 g, 1,70 mmol) zugegeben. Dann wird der Ansatz auf einem Rundschüttler über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Ablassen der Reaktionslösung wird das Harz mit Dichlormethan (2×), Dimethylformamid (4×), Dichlormethan (4×), Tetrahydrofuran (4×) und Diethylether (4×) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur Bestätigung der Beladung des Gerüsts wird eine IR-Analyse durchgeführt. Das Harz wird dann in 500 MicroKans geladen.
Acylierung von Rink-Amid-Harz mit 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (500 Behälter)
Fmoc-Rink-Amid-Harz (11,0 g Harz mit einer Beladung von 0,78 mmol/g von Advanced Chemtech) wird mit Dimethylformamid/Piperidin im Verhältnis 1:1 über einen Zeitraum von 3 Stunden entschützt. Nach Ablassen der Reaktionslösung wird das Harz mit Dimethylformamid (4×), Tetrahydrofuran (4×), Diethylether (3×) und wasserfreiem Dimethylformamid (3×) gewaschen. Dann wird das Harz mit wasserfreiem Dimethylformamid (120 ml) versetzt. Danach werden nacheinander 1-Alloc-4-fmoc-piperazin-2-carbonsäure (14,98 g, 34,32 mmol), O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N'N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (13,0 g, 34,32 mmol) und Diisopropylethylamin (12,0 ml, 68,64 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf einem Rundschüttler über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Ablassen der Reaktionslösung wird das Harz mit Dimethylformamid (4×), Dichlormethan (4×), Tetrahydrofuran (4×) und Diethylether (4×) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zur Bestätigung der Beladung des Gerüsts wird eine IR-Analyse durchgeführt. Dieses Harz wird dann in 500 MicroKans geladen.
Fmoc-Entschützung
Für jede Hälfte der Bibliothek:
Die 5000 MicroKans werden in einen 12-l-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Dimethylformamid (2,5 l) und Piperidin (2,5 l) werden zu den MicroKans gegeben. Der Ansatz wird 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung abgelassen, wonach die MicroKans mit Dimethylformamid (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen werden. Dann werden die MicroKans über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Acylierung mit Carbonsäuren
Für jede Carbonsäure werden 200 MicroKans in einen Einliter-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den Behältern wird mit 1-Methyl-2-pyrrolidinon (300 ml) aufgequollen. Dann werden nacheinander die Carbonsäure (20,0 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (3,83 g, 20,0 mmol) zugegeben, wonach der Ansatz über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Dann wird jedes MicroKan^TM einzeln abtropfen gelassen und einmal mit Dimethylformamid gewaschen. Alle MicroKans jeder Säure werden dann vereinigt und mit Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen. Dann werden die MicroKans^TM über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Acylierung mit Chlorameisensäureestern
Für jeden Chlorameisensäureester werden 200 MicroKans^TM in einen Einliter-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den MicroKans^TM wird in wasserfreiem Dichlormethan (300 ml) aufgequollen. Dann werden nacheinander Diisopropylethylamin (3,5 ml, 20,0 mmol) und der Chlorameisensäureester (20,0 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird jedes MicroKan^TM einzeln abtropfen gelasen und einmal mit Dimethylformamid gewaschen. Dann werden alle MicroKans^TM jedes Chlorameisensäureesters vereinigt und mit Dimethylformamid (2×), Dichlormethan (3×) Diethylether (1×) gewaschen. Die MicroKans^TM werden dann über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Harnstoffbildung mit Isocyanaten
Für jedes Isocyanat werden 500 MicroKans^TM in einen Zwei- oder Dreiliter-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den MicroKans^TM wird in wasserfreiem Dichlormethan (600 ml) aufgequollen. Dann wird das Isocyanat (50,0 mmol) unverdünnt zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird jedes MicroKan^TM einzeln abtropfen gelassen und mit Dimethylformamid gewaschen (3×). Dann werden alle MicroKans^TM jedes Isocyanats vereinigt und mit Dimethylformamid (2×), Tetrahydrofuran (1×), Dichlormethan (2×) und Diethylether (1×) gewaschen. Dann werden die MicroKans^TM über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Sulfonamidbildung
Für jedes Sulfonylchlorid werden 500 MicroKans^TM in einen Zwei- oder Dreiliter-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den MicroKans^TM wird in wasserfreiem Dichlormethan (600 ml) aufgequollen. Dann werden nacheinander N-Methylmorpholin (5,5 ml, 50,0 mmol) und das Sulfonylchlorid (50,0 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird jedes MicroKan^TM einzeln abtropfen gelassen und mit Dimethylformamid gewaschen (3×). Dann werden alle MicroKans^TM jedes Sulfonylchlorids vereinigt und mit Dimethylformamid (2×), Tetrahydrofuran (1×), Dichlormethan (2×) und Diethylether (1×) gewaschen. Dann werden die MicroKans^TM über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Alloc-Entschützung
Für jede Hälfte der Bibliothek:
Die 5000 MicroKans^TM werden in einen 12-l-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Dann werden die MicroKans^TM mit Tetrahydrofuran (2 l), Dimethylsulfoxid (2 l) und 0,5 N Salzsäure (1 l) versetzt. Der Reaktionskolben wird dann mit Stickstoff gespült. Danach werden Pd(Ph₃P)₄ (8,06 g, 6,98 mmol) und Morpholin (218 ml, 2500 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht unter einem Strom von Stickstoffgas gerührt. Nach Ablassen der Flüssigkeit aus dem Reaktionskolben werden die MicroKans^TM mit Tetrahydrofuran (2×), Natriumdiethyldithiocarbamat (0,02 M in Dimethylformamid) (2×), Dimethylformamid (2×), 0,5% Diisopropylethylamin in Dichlormethan (1×), Dichlormethan (3×) in Diethylether (1×) gewaschen. Dann werden die MicroKans^TM über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Spaltung
Die drei verschiedenen in dieser Bibliothek verwendeten Harze werden getrennt. Die 9000 MicroKans^TM mit BAL-Harz werden mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan eine Stunde gespalten. Die 500 MicroKans^TM Wang-Harz werden mit 30% Trifluoressigsäure in Dichlormethan eine Stunde gespalten. Die 500 MicroKans^TM mit Rink-Amid-Harz werdem mit 10% Trifluoressigsäure in Dichlormethan eine Stunde gespalten. Alle obigen Spaltungslösungen enthielten eine kleine Menge Wasser. Es wird Trifluoressigsäure mit einer Reinheit von 99 + % für die Spektralphotometrie verwendet. Die Spaltungsplatten werden dann in einer Savant-Vorrichtung bei 25–43°C aufkonzentriert.
Repräsentative Reagentien, die zur Verwendung bei der obigen Bibliotheksynthese geeignet sind, sind in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Beispiel 9 Herstellung einer Piperazin-2-carboxamid-Bibliothek mit 5000 Mitgliedern
Bifunktionelle Stücke mit einem Handle (Carbonsäure, Amin) und einem Halogenid werden auf Wang-Harz geladen und dann mit 6 alkyliert. Brom- oder Chlorcarbonsäuren werden entweder nach der Yamaguchi-Methode (2,6-Dichlorbenzoylchlorid) oder durch Umwandlung in das Säurechlorid auf Wang-Harz geladen. Alternativ dazu werden Fmoc-Aminosäuren mit Diisopropylcarbodiimid-4-Dimethylaminopyridin auf Wang-Harz geladen, wonach die Fmoc-Gruppe abgespalten und das freie Amin mit Brom- oder Chlorcarbonsäuren acyliert wird. Symmetrische Diamine werden ebenfalls auf das Nitrophenolcarbonatderivat von Wang geladen und mit Brom- oder Chlorcarbonsäuren acyliert. Die Carbonsäure wird dann in einem zweiten kombinatorischen Schritt mit Aminen umgesetzt, und nach Abspaltung der Alloc-Gruppe besteht der dritte kombinatorische Schritt aus Acylierung, Sulfonylierung oder Harnstoffbildung.
Beladung mit Bromsäuren: Yamaguchi-Methode
4-(Brommethyl)phenylessigsäure (529 mg, 2,34 mmol) wird in 5 ml Dimethylformamid gegossen. Dann werden Pyridin (170 μl, 2,125 mmol) und 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (301 μl, 2,125 mmol) zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde geschüttelt und dann mit Wang-Harz (Beladung 1,7 mmol/g) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht geschüttelt. Nach Ablassen der Flüssigkeit aus der Reaktionsmischung wird das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Beladung mit Säurechloriden
In einem mit Stickstoff gespülten Kolben werden die Säure (5,5 Äq., 2,34 mmol) und Oxalylchlorid (3 ml, 6,02 mmol) in Dichlormethan (10 ml) vermischt. Nach Zugabe von 1 Tropfen Dimethylformamid wird die Mischung eine Stunde gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und des Oxalylchlorids wird das Säurechlorid über Nacht im Vakuum getrocknet.
Das Säurechlorid wird in 9 ml Dichlormethan/Pyridin (9:1) gelöst. Nach Zugabe von Wang-Harz (Beladung 1,7 mmol/g) wird die Mischung über Nacht geschüttelt. Nach Ablassen der Flüssigkeit von der Mischung wird das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Beladung mit Fmoc-Aminosäuren und Kupplung mit Bromsäuren: Diisopropylcarbodiimid/4-Dimethylaminopyridin
Wang-Harz (150 mg, 0,255 mmol) wird in Dichlormethan (2 ml) suspendiert. Dann wird die Säure (5 Äq., 1,25 mmol) gefolgt von Diisopropylcarbodiimid (200 μl, 1,25 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (6,4 mg, 0,052 mmol) zugegeben. Die Mischung wird über Nacht geschüttelt. Dann wird die Flüssigkeit von der Mischung ablaufen gelassen und das Harz mit Dichlormethan (2×), Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Ether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Abspaltung der Fmoc-Gruppe
Das Harz (150 mg, 0,255 mmol) wird in Piperidin/Dimethylformamid (1:1) suspendiert, wonach die Mischung über Nacht geschüttelt wird. Dann wird die Flüssigkeit von der Mischung ablaufen gelassen und das Harz mit Dichlormethan (2×), Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Beladung mit symmetrischen Diaminen
Nitrophenolcarbonatharz (50 mg, 0,08 mmol) wird in 1 ml Dimethylformamid suspendiert. Nach Zugabe des Diamins (0,8 mmol) wird die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Dann wird die Flüssigkeit von der Mischung ablaufen gelassen und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (2×) gewaschen.
Kupplung
Das Harz (100 mg, 0,17 mmol) wird in Dichlormethan (10 ml) suspendiert. Dann werden die Bromsäure (1,7 mmol) und Diisopropylcarbodiimid (267 μl, 1,7 mmol) zugegeben, wonach die Mischung über Nacht geschüttelt wird. Dann wird die Flüssigkeit von der Mischung ablaufen gelassen und das Harz mit Dichlormethan (2×), Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Ether (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Alkylierung mit Piperazin-2-carboxamid-Gerüst
Das oben beschriebene Harz (4,6 g, 7,82 mmol) wird in Dimethylformamid (15 ml) suspendiert. Nach Zugabe von 1-Alloc-2-carboxypiperidin-Trifluoressigsäuresalz (2,71 g, 23,4 mmol), Kaliumiodid (458 mg, 23,4 mmol) und Diisopropylethylamin (2,89 ml, 45 mmol) wird die Reaktionsmischung über Nacht auf 80°C erhitzt. Dann wird die Flüssigkeit von der Reaktionsmischung ablaufen gelassen und das Harz mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen.
Bildung der Amidbindung
Die Bibliothek wird als eine Vollmatrixbibliothek mit 5100 Verbindungen aufgebaut.
Für jedes Amin werden 402 MicroKans^TM (jedes MicroKan^TM enthält 6 mg Harz mit einer Beladung von 1,7 mmol/g) in einen 1,0-l-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den MicroKans^TM wird in Dimethylformamidlösung (300 ml) aufgequollen. Nach Zugabe von Diisopropylcarbodiimid (4,79 ml) und Pentafluorphenol (5,63 g) wird die Mischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abtropfenlassen jeder Reaktionsmischung werden die MicroKans^TM mit Dimethylformamid (2×) gewaschen. Die MicroKans^TM in jedem Rundkolben werden wieder in Dimethylformamid (300 ml) suspendiert, wonach das entsprechende Amin (10 Äq., 20,4 mmol) zu jedem Behälter gegeben wird. Bei Verwendung des HCl-Salzes des Amins werden 10 Äq. Diisopropylethylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Jedes MicroKan^TM wird einzeln abtropfen gelassen. Dann werden alle MicroKans^TM vereinigt und mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (3×), Dichlormethan (3×) und Ether (1×) gewaschen. Die Behälter werden über Nacht mit einem Stickstoffstrom getrocknet.
Alloc-Entschützung:
Die 5100 MicroKans^TM werden in einen 12-l-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Dann werden Tetrahydrofuran (2 l), Dimethylsulfoxid (2 l), und 0,5 N Salzsäure (1 l) in den Reaktionskolben gegeben. Nach Spülen des Reaktionskolbens mit Stickstoff werden nacheinander Pd(Ph₃P)₄ (8,06 g, 6,98 mmol) und Morpholin (218 ml, 2500 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht unter einem Strom von Stickstoffgas gerührt. Nach Ablaufenlassen der Flüssigkeit werden die MicroKans^TM mit Tetrahydrofuran (2×), Natriumdiethyldithiocarbamat (0,02 M in Dimethylformamid) (2×), Dimethylformamid (2×), 0,5% Diisopropylethylamin in Dichlormethan (1×), Dichlormthan (3×) und Ether (1×) gewaschen. Dann werden die MicroKans^TM über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Acylierung mit Carbonsäuren:
Für jede Carbonsäure werden 425 MicroKans^TM in einen 2- oder 3-l-Dreihalsrundkolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den MicroKans^TM wird in Dimethylformamid (300 ml) aufgequollen. Dann werden Diisopropylethylamin (40 Äq., 14,81 ml) und O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N'N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (20 Äq., 32,24 g) zugegeben. Nach Zugabe der Carbonsäure (20 Äq., 85 mmol) wird der Ansatz über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Jedes MicroKan^TM wird einzeln abtropfen gelassen und einmal mit Dimethylformamid gewaschen. Dann werden alle MicroKans^TM vereinigt und mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (2×), Dichlormethan (3×) und Diethylether (1×) gewaschen. Dann werden die MicroKans^TM über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Acylierung mit Chlorameisensäureestern:
Für den einen Chlorameisensäureester werden 425 MicroKans^TM in einen 2-Liter-Dreihalskolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den MicroKans^TM wird mit Dichlormethan/Pyridin (1350 ml Dichlormethan: 150 ml Pyridin) aufgequollen. Nach Zugabe des Chlorameisensäureesters (10 Äq., 85 mmol) wird der Ansatz über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Jedes MicroKan^TM wird einzeln abtropfen gelassen und einmal mit Dichlormethan gewaschen. Dann werden alle MicroKans^TM mit den mit der Carbonsäure umgesetzten MicroKans^TM vereinigt und mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (2×), Dichlormethan (3×) und Ether (1×) gewaschen. Dann werden die MicroKans^TM über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Sulfonamidbildung:
Für jedes Sulfonylchlorid werden 425 MicroKans^TM in einen 2- oder 3-Liter-Dreihalskolben mit Überkopfrührer gegeben. Das Harz in den Behältern wird mit Dichlormethan/Pyridin (1350 ml Dichlormethan: 150 ml Pyridin) aufgequollen. Dann wird das Sulfonylchlorid (10 Äq., 42,5 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Jedes MicroKan^TM wird einzeln abtropfen gelassen und mit Dimethylformamid (3×), Tetrahydrofuran (2×), Dichlormethan (3×) und Ether (1×) gewaschen. Die MicroKans^TM werden über Nacht mit einem Strom von Stickstoffgas getrocknet.
Spaltung
Die 5100 MicroKans^TM mit den verschiedenen 17 Harzen werden mit 50% Trifluoressigsäure in Dichlormethan 1 Stunde gespalten. Die Spaltungslösungen enthielten eine kleine Menge Wasser (300 ml Trifluoressigsäure, 300 ml Dichlormethan, 10 ml Wasser). Es wird Trifluoressigsäure mit einer Reinheit von 99 + % für die Spektralphotometrie verwendet. Die Spaltungsplatten werden dann in einer Savant-Vorrichtung bei 25–43 Grad Celsius auf konzentriert.
Repräsentative Reagentien, die zur Verwendung bei der obigen Bibliotheksynthese geeignet sind, sind in den Tabellen 4, 5 und 6 aufgeführt.
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6

Claims

Verfahren zur Herstellung eines substituierten Hydantoins der Formel
worin L⁴ für Y⁴R¹⁵ steht; Y⁴ für -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹⁶- oder -SO₂- steht; R¹⁴ aromatisch ist; R¹⁵ für ein Aliphat oder einen Aromaten steht und R¹⁶ für H, ein Aliphat oder einen Aromaten steht; bei dem man ein harzgebundenes Diazacycloalkyl-2-Carboxiderivat der Formel
worin
für einen festen Träger steht; L fehlt oder für eine Verknüpfungsgruppe steht und R¹⁷ für H, ein Aliphat oder einen Aromaten steht; mit Säure umsetzt.