MXPA99007844A

MXPA99007844A - Secretagogos de hormona del crecimiento

Info

Publication number: MXPA99007844A
Application number: MXPA/A/1999/007844A
Authority: MX
Inventors: Albert Carpino Philip
Original assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 1999-08-23
Publication date: 2000-06-05

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables deéstos, en donde los sustituyentes son tal como se definen en al memoria descriptiva, que son secretagogos de hormona del crecimiento y que aumentan el nivel de hormona endógena del crecimiento;los compuestos del invento sonútiles para tratar y prevenir osteoporosis, fallo cardiaco congestivo, fragilidad asociada con el envejecimiento, obesidad, acelerar la reparación de fracturasóseas, atenuar la respuesta catabólica a proteínas después de una operación grande, reducir una caquexia y una pérdida de proteínas debido a una enfermedad crónica, acelerar la curación de heridas o acelerar la recuperación de pacientes quemados o de pacientes que han sufrido una operación quirúrgica grande;mejorar la fuerza de los músculos, la movilidad, mantener el grosor de la piel, la homeostasia metabólica o la homeostasia renal;los compuestos del presente invento son tambiénútiles para tratar una osteoporosis cuando se utilizan en combinación con:un compuesto de bisfosfanato tal como alendronato;un estrógeno, Premarin y opcionalmente progesterona;un agonista del receptor adrenérgico beta3;un agonista o antagonista de estrógenos;o calcitonina, y composiciones farmacéuticasútiles para ello;además, el presente invento se refiere a composiciones farmacéuticasútiles para aumentar la producción o liberación endógena de hormona del crecimiento en un ser humano u otro animal, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto del presente invento y un secretagogo de hormona del crecimiento, seleccionado ente GHRP-6, hexarelina, GHRP-1, el factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1, IGF-2óB-HT920.

Description

SECRETAGOGOS DE HORMONA DEL CRECIMIENTO Este invento se refiere a compuestos y péptidos que son secretagogos de hormona del crecimiento y son útiles para el tratamiento y la prevención de la fragilidad músculo-esqueletal, inclusive la osteoporosis.

ANTECEDENTES DEL INVENTO La hormona del crecimiento (GH), que es secretada por la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos del cuerpo que son capaces de crecer. Además, se sabe que la hormona del crecimiento tiene los siguientes efectos fundamentales sobre los procesos metabólicos del cuerpo: 1. Régimen incrementado de síntesis de proteínas sustancialmente en todas las células del cuerpo; 2. Régimen disminuido de utilización de hidratos de carbono en células del cuerpo; y 3. Movilización aumentada de ácidos grasos libres y uso de ácidos grasos para obtener energía. La deficiencia en cuanto a hormona del crecimiento da como resultado una diversidad de trastornos médicos. En los niños, causa enanismo. En los adultos, las consecuencias de una deficiencia adquirida de GH incluyen una reducción en cuanto a la masa corporal magra y un aumento concomitante en la grasa total del cuerpo, particularmente en la región del tronco. Una disminuida masa muscular en el esqueleto y el corazón y una disminuida resistencia de los músculos conducen a una importante reducción en la capacidad de hacer ejercicio. Se reduce también la densidad de los huesos. Se ha demostrado que la administración de una hormona exógena de crecimiento invierte muchos de los cambios metabólicos. Beneficios adicionales de la terapia han incluido la reducción en cuanto a colesterol LDL y un mejorado bienestar fisiológico. En los casos en los que se deseaban niveles incrementados de hormona del crecimiento, el problema se resolvía generalmente proporcionando una hormona exógena del crecimiento o administrando un agente que estimulase la producción de hormona del crecimiento y su liberación. En cualquiera de los casos, la naturaleza peptidílica del compuesto necesitaba que éste fuese administrado por inyección. Inicialmente, la fuente de hormona del crecimiento era la extracción de las glándulas pituitarias de los cadáveres. Esto daba como resultado un costoso producto y acarreaba el riesgo de que una enfermedad asociada con la fuente de la glándula pituitaria se pudiera transmitir al organismo receptor de la hormona del crecimiento (p. ej. la enfermedad de Jacob-Creutzfeld). Recientemente, ha resultado disponible una hormona recombinante del crecimiento que, aunque ya no tiene capacidad de acarrear ningún riesgo de transmisión de enfermedades, todavía es un producto muy costoso que debe ser administrado por inyección o nebulización nasal.

La mayor parte de las deficiencias de GH son causadas por defectos en la liberación de GH, y no por defectos principales en la síntesis de GH por la pituitaria. Por lo tanto, una estrategia alternativa para normalizar los niveles de GH en suero consiste en estimular su liberación desde los somatotropos. El aumento en la secreción de GH se puede conseguir estimulando o inhibiendo diversos sistemas neurotransmisores en el cerebro y en el hipotálamo. Como resultado de ello se está persiguiendo el desarrollo de agentes sintéticos liberadores de hormona del crecimiento con el fin de estimular la secreción de GH por la pituitaria, y éstos pueden tener diversas ventajas con respecto a una terapia de reemplazo de la GH, cara y desventajosa. Actuando a lo largo de rutas regulatorias fisiológicas, los agentes más deseables estimularían la secreción pulsante de GH, y se evitarían excesivos niveles de GH, que han sido asociados con los indeseables efectos colaterales de una administración de GH exógena en virtud de bucles de realimentación negativa intacta. Los estimuladores fisiológicos y farmacológicos de la secreción de GH, que incluyen arginina, L-3,4-dihidroxi-feniIalanina (L-DOPA), glucagón, vasopresina, e hipoglucemia inducida por insulina, así como actividades tales como sueño y ejercicio, provocan indirectamente que la hormona del crecimiento sea liberada desde la pituitaria actuando de alguna manera en el hipotálamo, posiblemente o bien para disminuir la secreción de somatostatina o para aumentar la secreción del conocido secretagogo, el factor de liberación de hormona del crecimiento (GHRF), o una desconocida hormona endógena liberadora de hormona del crecimiento, o todas estas sustancias. La obesidad es un factor principal de riesgo de que se produzca diabetes, y una amplia fracción de los pacientes de NIDDM son obesos. Ambas condiciones están caracterizadas por elevados niveles de insulina circulante y niveles de GH suprimida. El tratamiento con GH de adultos deficientes en cuanto a GH (Jorgensen, J.O.L. y colaboradores, Lancet, 1 :1221 (1989)), de mujeres obesas (Richelsen B. y colaboradores, Am. J. Physiol., 266:E211 (1994)) y de hombres de edad avanzada (Rudman, D. y colaboradores, Horm. Res. 36 (suplemento 1):73 (1991)), se ha demostrado que produce aumentos en masa corporal magra, hepática y muscular, al mismo tiempo que disminuye la masa grasa. Por lo tanto, la terapia con GH de la obesidad podría aparecer como atractiva, excepto por los efectos diabetógenos de la GH. Una alternativa a la administración de GH exógena es una terapia que estimula la secreción de GH endógena. Se ha demostrado que una sustancial reserva de GH en la pituitaria está presente en pacientes deficientes en GH, intactos en cuanto a la pituitaria, y en la ancianidad, por lo que los niveles disminuidos de GH en suero son debidos a una hiposecreción. La hiposecreción de GH en diversas disposiciones clínicas (para obesidad, envejecimiento, supresión de glucocorticoides) es relativamente resistente a una estimulación por GHRH (Gertz, B.J. y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 79:745 (1994); Arvat, E. y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 79:1440 (1994); Maccario, M. y colaboradores, Metabolism, 44:134 (1995)). En contraste, la administración de un péptido liberador de hormona del crecimiento (GHRP) o la administración combinada de una hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y un GHRP en estos pacientes puede producir una fuerte respuesta a GH (Aloi, J.A. y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 79:943 (1994)). Estudios con una única dosis de los GHRP's han demostrado la ausencia de un efecto agudo sobre los niveles de insulina o glucosa circulante. La insulina y la glucosa no han sido generalmente examinadas en estudios crónicos, excepto para demostrar documentadamente la ausencia de cambios desfavorables (Jacks, T. y colaboradores, J. Endocrinol. 143:399 (1993)). Antes de la aparición del presente invento, no se ha explorado específicamente el uso de los GHRP's o de compuestos miméticos (imitadores) de los GHRP's con el fin de mejorar el control glucémico. El método de tratar una resistencia a la insulina en un mamífero, que comprende la administración de un compuesto de la Fórmula I de este invento, se practica preferentemente en pacientes que tienen un eje hipotalámico-pituitario funcional capaz de respuestas secretoras de GH a los GHRP's, y que tienen células beta pancreáticas capaces de secretar insulina. Se han desarrollado otros compuestos que estimulan la liberación de hormona endógena del crecimiento tales como compuestos peptidílicos análogos relacionados con el GHRF o los péptidos de la Patente de los EE.UU. N° 4.411.890. Estos péptidos, aunque son considerablemente más pequeños que las hormonas del crecimiento, todavía son susceptibles a diversas proteasas. Como con la mayor parte de los péptidos, su potencial para biodisponibilidad oral es bajo. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 94/13696 se refiere a ciertas espiro-piperidinas y homólogos de ellas, que activan la liberación de hormona del crecimiento. Los compuestos preferidos allí descritos tienen la estructura general mostrada seguidamente: La Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 94/11012 se refiere a ciertos péptidos que activan la liberación de hormona del crecimiento. Estos dipéptidos tienen la estructura general: en la que L es Se describe que los compuestos de estas publicaciones WO 94/11012 y WO 94/13696 son útiles en el tratamiento de la osteoporosis en combinación con una hormona paratiroidea o un bis-fosfonato. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 97/09060 describe el uso de una hormona liberadora de hormona del crecimiento o un compuesto análogo funcional a ella en el tratamiento de la resistencia a insulina en mamíferos. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 98/10653 describe compuestos de la fórmula: en los que las variables se definen como en ella se expone. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO 97/24369 describe compuestos secretagogos de hormona del crecimiento, que tienen la fórmula: en que R^ es un enlace o es , y las restantes variables son como se definen y se expone aquí.

SUMARIO DEL INVENTO Este invento se refiere a compuestos de la Fórmula I o mezclas de estereoisómeros de éstos, un isómero de éstos enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de uno de tales compuestos, una mezcla o un isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que: HET es un resto heterocíclico seleccionado entre el grupo que consta de f es 0 ó 1 ; n y w son 0, 1 ó 2, con la condición de que n y w no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo; Y-2 es oxígeno o azufre; A es un radical divalente, en el que el lado izquierdo del radical como se muestra seguidamente está conectado a C" y el lado derecho del radical como se muestra seguidamente está conectado a C\ seleccionado entre el grupo que consta de -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-S(0)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)- O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R 0)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(0)-C(R9R10)-, -0-C(0)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-C(0)-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-> -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2- C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9C10)-O-C(O)-NR2-, -C(R9C10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -0-C(0)-NR2-C(R9R10)-, -C(0)-N=C(R11)-NR2-, -NR 12 NR 12 -N=C(R11)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- y -C(R9R1 °)-N R2-S(O)2-N R2-; Q es un enlace covalente o CH2; W es CH ó N; X es CR9R10, C=CH2 ó C=O; Y es CR9R10, O ó NR2; Z es C=0, C=S ó S(0)2; G * es hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, fenilo, carboxilo, -CONH2, -alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más grupos fenilo, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más grupos fenilo, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -alquil (C<|-C4)-t¡o, fenoxi, -COO-alquilo (C-1-C4), N,N-di-alquil (C?-C4)-am¡no, -alquenilo (C2-Cg) opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más grupos fenilo, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -alquinilo (C2-C5) opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más grupos fenilo, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -cicloalquilo (C3-C5) opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más grupos alquilo (C1-C4), uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -alquil (C«|-C4)-amino-carbonilo, o di-alquil (C-|-C4)-am¡no-carbonilo; G2 y G^ se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo de consta de hidrógeno, halo, hidroxi, -alquilo (C-1-C4) opcionalmente sustituido de modo independiente con uno a tres halógenos y -alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido de modo independiente con uno a tres halógenos; R1 es hidrógeno, -CN, -(CH2)qN(X6)C(0)X6, -(CH2)qN(X6)C(0)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(0)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)rA1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1 , -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(0)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(0)N(X6)(CH2)rA1, -(CH2)qOC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -alquilo (C?-C10), -(CH2)t-A1, -(CH2)q-cicloalquilo (C3-C7), -(CH2)q-Y1 -alquilo (C C6), -(C?2)q-Y1-(CH2)t-A1 ó -(CH2)q-Y1-(CH2)t-cicloalqu¡lo (C3-C7); en que los grupos alquilo y cicloalquilo presentes en la definición de R1 están opcionalmente sustituidos con alquilo (C1-C4), hidroxi, alcoxi (C-1-C4), carboxilo, -CONH2, -S(0)m-alquilo (C«|-Cg), éster -C?2-alquilo (C-\-C¿ , 1 H-tetrazol-5-ilo ó 1 , 2 ó 3 grupos fluoro; Y1 es O, S(0)m> -C(0)NX6-, -CH=CH-, C C-, -N(X6)C(0)-, -C(0)NX6-, -C(0)0-, -OC(0)N(X6)- ó -OC(O)-; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; t es O, 1 , 2 ó 3; dichos grupos (CH2)q y (CH2)t presentes en la definición de R ' están opcionalmente sustituidos de modo independiente con hidroxi, alcoxi (C- -C4), carboxilo, -CONH2, -S(O)m-alquilo (C-j-Cg), éster -CO2-alquilo (C-|- C4), 1 H-tetrazol-5-ilo, 1 , 2 ó 3 grupos fluoro o 1 ó 2 grupos alquilo (C1-C4); R'? se selecciona entre el grupo que consta de hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo (C-j-Cg), fenil-alquilo (C-^-C ), piridil-alquilo (C-1-C3), tiazolil- alquilo (C-j-C ) y tienil-alquilo (C- C ), con la condición de que R1^ no ha de ser F, Cl, Br ó I cuando un heteroátomo está vecino a C"; R2, para cada aparición, es hidrógeno, alquilo (C^-Cg), -alquil (Co-C3)-cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C<|-C4)-A1 ó A1 ; en que los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo presentes en la definición de R2 están opcionalmente sustituidos con hidroxi, -C(0)OX6, -C(0)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)m-alquilo ( -Cg), -C(0)A1 , -C(0)(X6), CF3 , CN o 1 , 2 ó 3 halógenos seleccionados de modo independiente; R3 se selecciona entre el grupo que consta de A1 , alquilo (C-| -C10). -alquil (Cj-Cg)-A1 , -alquil (C;,-Cg)-c¡cloalqu¡lo (C3-C7), -alquil (C<\-C5)- X1 -alquilo (CrC5), -alquil (CrC5)-X1 -alquil (C0-C5)-A1 y -alquil (C1-C5)-X1-alquil (C- CgJ-cicloalquilo (C3-C7); en que los grupos alquilo presentes en la definición de R3 están sustituidos opcionalmente con -S(O)m-alquilo (C«|-Cg), -C(O)OX3, 1 , 2, 3, 4 ó 5 halógenos seleccionados de modo independiente, o 1 , 2 ó 3 grupos -OX3 seleccionados de modo independiente; X1 es O, S(0)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(0)0- , -CX2=CX2-, -N(X2)C(0)0-, -OC(0)N(X2)- ó -C C-; R4 es hidrógeno, alquilo (C<|-Cg) o cicloalquilo (C3-C7), o R4 se toma junto con R3 y con el átomo de carbono al que ellos están unidos y forman cicloalquilo (C5-C7), cicloalquenilo (C5-C7), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consta de oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema bicíclico de anillos que consta de un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consta de nitrógeno, azufre y oxígeno; X4 es hidrógeno o alquilo (C-|-Cg), o X4 se toma junto con R4 y el átomo de nitrógeno al que está unido X4 y el átomo de carbono al que está unido R4 y forman un anillo de cinco a siete miembros; R6 es -(CRaRb)a-E-(CRaRb)6-, en que el grupo -(CRaRb)a está unido al carbono carbonílico del grupo amido del compuesto de la Fórmula I y el grupo (CRaRb)j3 está unido al átomo de nitrógeno terminal del compuesto de Fórmula I; E es -O-, -S-, -CH=CH- o un resto aromático seleccionado entre estando dicho resto aromático, presente en la definición de E, opcionalmente sustituido con hasta tres grupos halo, hidroxi, -N(RC)(RC), alquilo (C-|-Cg) o alcoxi (C-|-Cg); Ra y R son, para cada aparición, independientemente hidrógeno, alquilo (C-j-Cg), trifluorometilo, fenilo o alquilo (C^-Cg) monosustituido en que los sustituyentes son imidazolilo, naftilo, fenilo, indolilo, p-hidroxifenilo, -ORc, S(O)mRc, -C(O)ORc, cicloalquilo (C3-C7), -N(RC)(RC), - C(O)N(Rc)(Rc), o Ra ó R pueden estar unidos independientemente a uno o ambos de los grupo R7 o E (en que E es distinto de O, S ó -CH=CH-) para formar un puente de alquileno entre el nitrógeno terminal y la porción de alquilo de los grupos Ra ó R^ y el grupo R7 ó E, en que el puente contiene de 1 a 8 átomos de carbono; o Ra y Rb pueden estar unidos uno a otro para formar un cicloalquilo (C3-C7); Rc, para cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo (C-pCg); a y b son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, con la condición de que si E es -O- ó -S-, y ha de ser distinto de 0 ó 1 y con la condición adicional de que si E es -CH=CH-, y ha de ser distinto de 0; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C-j-Cg) opcionalmente sustituido; en que el alquilo (C-^-Cg) opcionalmente sustituido presente en la definición de R7 y R8 está sustituido opcionalmente de modo independiente con A1 , -C(O)O-alquilo (C Cg), -S(O)m-alquilo (C Cg), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos -O-C(O)alquilo (C<| -CI Q) o 1 a 3 grupos alcoxi (C-j-Cg); o R7 y R8 se pueden tomar conjuntamente para formar -(CH2)r- L-(CH2)r; en que L es C(X2)(X2), S(O)m ó N(X2); 9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, fluoro, hidroxi y alquilo (C-1-C5) opcionalmente sustituido de modo independiente con 1-5 halógenos; R^ se selecciona entre el grupo que consta de alquilo (C-|-C 5) y fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado de modo independiente entre el grupo que consta de alquilo (C^ -C5), halo y alcoxi (C-j-Cg); R^2 se selecciona entre el grupo que consta de alquil (C-j-Cg )-sulfonilo, alcanoílo (C^-Cg) y alquilo (C^-Cg) en el que la porción de alquilo está sustituida opcionalmente de modo independiente con 1-5 halógenos; A ' , para cada aparición, se selecciona independientemente entre el grupo que consta de cicloalquenilo (C5-C7), fenilo, un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de modo independiente entre el grupo que consta de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un sistema bicíclico de anillos que consta de un anillo de 5 ó 6 miembros, parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consta de nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consta de nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 para cada aparición está opcionalmente sustituido de modo independiente, en uno u opcionalmente ambos anillos si A1 es un sistema bicíclico de anillos, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado de modo independiente entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), - C(O)O? , oxo, alquilo (C-j-Cg), nitro, ciano, bencilo, -S(O)m-alquilo (C^-Cg), 1 H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X6)(X 6), -N(X6)C(0)(X6), -S(0)2N(X6)(X6), -N(X6)S(0)2-fenilo, -N(X6)S(0)2X6, - CONX1 1X12, -S(O)2NX1 1X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX1 1X12, -NX6S(O) 2NX1 1X12, -NX6C(O)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A1 está opcionalmente sustituido con metilendioxi entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi; en que X* '', para cada aparición, es de modo independiente hidrógeno o alquilo (C-j-Cg) opcionalmente sustituido; el alquilo (C^-Cg) opcionalmente sustituido, definido para X^ , está opcionalmente sustituido de modo independiente con fenilo, fenoxi, alcoxi (C-|-Cg)-carbonilo, -S(0)m-alquilo (C-|-Cg), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi (C- C-jn) ó 1 a 3 grupos alcoxi (C-|-Cg ); X , para cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo (C-|-Cg), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X^2 no es hidrógeno, este grupo X '2 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente entre el grupo que consta de Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X11 y X12 se toman conjuntamente para formar -(CH2)r-L1 (CH2)r; L1 es C(X2)(X2), O, S(O)m ó N(X2); r, para cada aparición, es independientemente 1 , 2 ó 3; X2, para cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo (C-pCg) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido, en que el alquilo (C^-Cg) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido presentes en la definición de X2 están opcionalmente sustituidos de modo independiente con -S(0)m-alquilo (C-|-Cg ), -C(O)OX3, 1 a 5 halógenos o 1-3 grupos OX3; X3, para cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo (C-j-Cg); X8, para cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo (C-j-Cg) opcionalmente sustituido, alquilo (C2-Cg) halogenado, cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C7) halogenado en que el alquilo (C^-Cg) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido en la definición de X8 están opcionalmente mono- o di-sustituidos de modo independiente con alquilo (C-1-C4), hidroxi, alcoxi (C-|- C4), carboxilo, CONH2> -S(0)m-alquilo (C-j-Cg), éster carboxilato-alquilo (C<|- C4) o 1 H-tetrazol-5-ilo; o en que hay dos grupos X6 en un átomo y ambos X8 son independientemente alquilo (C-j-Cg), los dos grupos alquilo (C^-Cg) pueden estar opcionalmente unidos y, junto con el átomo al que están unidos los dos grupos X8, forman un anillo de 4 a 9 miembros que opcionalmente tiene oxígeno, azufre o NX7 como un miembro de anillo; X7 es hidrógeno o alquilo (C-j-Cg) opcionalmente sustituido con hidroxi; m, para cada aparición, es independientemente 0, 1 ó 2; con la condición de que: ?8 y ? «2 no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) ó S(0)2 en la forma de C(0)X6, C(0)X12, S(0)2X6 ó S(0)2X12.

Un grupo preferido de compuestos, que se designa como el grupo A, comprende los compuestos que tienen la Fórmula I antes mostrada o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en los que X4 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C3); y R8 es hidrógeno o alquilo (C^-C ) opcionalmente sustituido con hasta dos grupos hidroxilo. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo A, que se designa como el Grupo B, comprende los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que Het es R1 es A1-(CH2)t, -(CH2)q-cicloalquilo (C3-C7) o alquilo (C C 1?): en que A1 en la definición de R1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consta de fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometilo; los grupos cicloalquilo y alquilo en la definición de R^ están opcionalmente sustituidos con alquilo (C-J-C4), hidroxilo, alcoxi (C1-C4), carboxilo, CONH2, -S(O)m-alquilo (C Cg), éster -C02-alquilo (CrC4), 1 H-tetrazol-5-ilo o hasta 3 grupos fluoro; Y2 es O; y R2 es hidrógeno, -alquil (Cn-C3)-cicloalquilo (C3-C3), fenilo o alquilo (C-j-Cg) en que este grupo alquilo (C-j-Cg) está sustituido opcionalmente con hidroxi, trifluorometilo o hasta 3 halógenos. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo B, que se designa como el Grupo C, comprende los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuando a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que n y w son cada uno 1 ; f es 0; R2 es H, metilo, etilo o trifluoroetilo y R* es fenil-CH2-, piridil-CH2- o tiazolil-CH2-. Un grupo preferido de compuestos que se encuentran dentro del Grupo C, que se designa como el Grupo D, comprende los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuando a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y R 3 es fenil-CH2-O-CH2, fenil-CH2-CH2-CH2- o naftil-CH2; estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos fluoro o cloro. Un compuesto preferido dentro del Grupo D es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R^ es fenil-CH2-; R2 es metilo; R3 es fenil-CH -O-CH2-; Ra y Rp son cada uno hidrógeno; a es O; b es 1 ; y E es vinileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo D es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R1 es fenil-CH2-; R2 es metilo; R3 es fenil-CH2-O-CH 2~' Ra es met¡l0; Rb es hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo D es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R^ es fenil-CH2-; R2 es metilo; R3 es fenil-CH2-O-CH2-; Ra y Rp son cada uno metilo; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo D es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R1 es fenil-CH2-; R2 es metilo; R3 es fenil-CH2-0-CH2-; Ra y Rp son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo D es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R2 es metilo; R3 es fenil-CH2-0-CH2*-; Ra es metilo; Rp es hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo D es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R2 es metilo; R3 es fenil-CH2-O-CH2-; Ra y Rb son cada uno metilo; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo D son los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, seleccionados entre (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-but-2-enoico; 2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il)-1-benciloximet¡l-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-pent-2-enoico; (2-(3a-benciI-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazoIo[4,3-c]piridin-5-iI)-1 -benciloximetil-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-4-metil-pent-2-enoico; 3-aminometil-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]p¡rid¡n-5-¡l)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1-amino-etil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-benzamida; y 3-(1-amino-1-metil-etil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-benzamida. Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo B, que se designa como el Grupo E, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que n y w son cada uno 1 ; f es 0; R2 es hidrógeno; R3 es Ph-CH2-O-CH2-; R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y R1 es fenil-CH2-. Un compuesto particularmente preferido dentro del Grupo E es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra y Rp son cada uno metilo; a es O; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto particularmente preferido dentro del Grupo E es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, que es 3-(1-amino-1-metil-etil)-N-(2-(3a-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡n-5-il)-1-bencilox¡metil-2-oxo-et¡l)-benzamida. Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo C, que se designa como el Grupo F, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y R3 es 3-indolil-metilo. Un compuesto preferido dentro del Grupo F es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra y Rb son cada uno metilo; a es = 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Un compuesto preferido dentro del Grupo F es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, que es 3-(1-amino-1-metil-etil)-N-(2-(3a-bencil-2-met¡l-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-¡l)-1-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil)-benzamida.

Otro grupo preferido dentro del Grupo B, que se designa como el Grupo G, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que n y w son cada uno 1 ; f es 0; R2 es 2,2,2-trifluoro-etilo; y R1 es 2-piridil-metilo. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo G, que se designa como el Grupo H, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y R3 es 2,4-difluoro-benciloximetilo. Un compuesto particularmente preferido dentro del Grupo H es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra y Rp son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto particularmente preferido dentro del Grupo H es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, que es 3-(1-amino-1-metil-etil)-N-(2-(3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil)-benzamida. Otro grupo particularmente preferido de compuestos dentro del Grupo A, que se designa como el Grupo I, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que Het es R1 es -(CH2)t-A1 ,-(CH2)q-cicloalqu¡lo (C3-C7) o alquilo (C-J -C-J Q); en que A"* en la definición de R ' está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consta de fluoro, cloro, metilo, metoxi, trif luorometoxi, difluorometoxi y trifluorometilo; y los grupos cicloalquilo y alquilo en la definición de R están opcionalmente sustituidos con alquilo (C.J-C4), hidroxilo, alcoxi (C.J-C4), carboxilo, CONH2, -S(0)m-alquilo (C-j-Cg), éster-C02-alquilo (C-j-C ), 1 H-tetrazol-5-ilo o hasta 3 grupos fluoro. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo I, que se designa como el Grupo J, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que Z es C=O; Q es un enlace covalente; X es C=O; R2 es H, metilo, etilo o trifluoroetilo; R^ es fenil-CH2-, piridil-CH2- o tiazolil-CH2-; e Y es NR2. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo J que se designa como el Grupo K, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que Z es C=O; R1 es en que A'' en la definición de R* es fenilo o piridilo, en que dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consta de fluoro, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; y R 3 es fenil-CH2-O-CH2-, piridil-CH2-0-CH2-, fenil-(CH2)3-, 3-indolil-CH2-, alfa-naftil-alquilo (C-J-C4) o tiazolil-CH2-O-CH2; en que la porción de arilo de los grupos definidos para R3 está opcionalmente sustituida con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consta de fluoro, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo K, que se designa como el Grupo L, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que R2 es hidrógeno o alquilo (C-1-C3) en que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos fluoro. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo L, que se designa como el Grupo M, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que R3 es fenil-CH2-O-CH2- o fenil-(CH2)3-, en que el fenilo en la definición de R3 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consta de fluoro, cloro, metilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo M, que se designa como el Grupo N, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que R^ es CH2-A^ , en que A'' en la definición de R^ es fenilo, 2-piridilo ó 3-piridilo que opcionalmente está sustituido con hasta tres grupos fluoro o cloro; R2 es metilo o etilo, estando dicho etilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupo fluoro; y R3 es fenil-CH2-0-CH2-, en donde el grupo fenilo está sustituido de modo opcional con hasta tres grupos fluoro o cloro o hasta dos grupos trifluorometilo. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo N, que se designa como el Grupo O, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que R^ es 2-piridilmetiIo, R2 es 2,2,2-trifluoro-etilo; R3 es 2,4-difluoro-fenil-metiloxi-metilo; y R4, X4, R7 y R8 son cada uno hidrógeno. Un compuesto preferido dentro del Grupo O es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra y Rb son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo O es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra es metilo; Rb es hidrógeno; a es 0; b es 1; y E es meta-fenileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo O es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra y Rb son cada uno metilo; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo O es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R2 es metilo; R3 es fen¡l-CH2-0-CH2-; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo O es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R2 es mefilo; R3 es fenil-CH2-0-CH2-; Ra es metilo; Rb es hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo O es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R2 es metilo; R3 es fenil-CH2-O-CH -; Ra y Rb son cada uno metilo; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo O es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, seleccionados entre 3-aminometil-N-(1 -(2,4-difluoro-bencil-ox¡met¡l)-2-(1 ,3-d¡oxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1 -amino-etil)-N-(1-(2,4-d¡fluoro-benc¡l-oximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-pir¡din-2-iImetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1 -amino-1 -metil)-N-(1 -(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-¡lmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida; (1 -(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-iImetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexah¡dro-im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-et¡l)-amida de ácido 4-amino-but-2-enoico; (1-(2,4-difluoro-benciIoxi-metil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexah¡dro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-pent-2-enoico; y (1-(2,4-difluoro-benciloxi-metil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-pirid¡n-2-¡lmetil-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-hexahidro-¡m¡da-zo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-4-metil-pent-2-enoico. Otro grupo preferido de compuestos dentro del Grupo N, que se designa como el Grupo P, es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, en que R^ es 2-piridilmetiIo; R2 es 2,2,2-trifluoro-etilo; R3 es fenil-metiloximetilo; y R4, X4 R7 y R8 son cada uno hidrógeno. Un compuesto preferido dentro del Grupo P es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra y Rb son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo P es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra es metilo; Rb es hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo P es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que Ra y R son cada uno mefilo; a es 0; b es 1 ; y E es meta-fenileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo P es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R2 es metilo; R3 es fenil-CH2-0-CH2-; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo P es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R2 es metilo; R3 es feniI-CH2-0-CH2-; Ra es metilo; Rb es hidrógeno; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno. Otro compuesto preferido dentro del Grupo P es el compuesto o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, en que R2 es mefilo; R3 es fenil-CH2-O-CH2-; Ra y Rb son cada uno mefilo; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno. Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo P es el de los compuestos o mezclas de estereoisómeros de éstos, isómeros de éstos enriquecidos en cuanto a un diastereoisómero, puros en cuanto a un diastereoisómero, enriquecidos en cuanto a un enantiómero o puros en cuanto a un enantiómero, o profármacos de tales compuestos, mezclas o isómeros de éstos, o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las mezclas, los isómeros o los profármacos, seleccionados entre 3-aminometil-N-(2-(1 ,3-d¡oxo-8a-pir¡din-2-¡lmetil-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-hexah¡dro-im¡dazo[1 ,5-a]- pirazin-7-il)-1 -benciloximetiI-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1 -amino-etil)-N-(benciloximet¡I-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-hexah¡dro-imidazo[1 ,5-a]-pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1 -amino-1 -metil-etil)-N-(benc¡loximet¡l)-2-(1 ,3-d¡oxo-8a-p¡rid¡n-2-¡lmet¡l-2-(2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)-hexahi-dro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etiI)-benzamida; (1 -(benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-p¡r¡d¡n-2-ilmetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-but-2-enoico; (1-(benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-hexahidro-im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-pent-2-enoico; y (1-(benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetiI-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahi- dro-imidazo[1 ,5-a]-pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-4-metil-pent-2-enoico. Este invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estéreo-isómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Este invento se refiere también a métodos para tratar o prevenir la fragilidad músculo-esqueletal en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz una cantidad terapéuficamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Un método preferido dentro del método antedicho es un método en el que se somete a tratamiento la osteoporosis.

El invento se refiere también a métodos para aumentar los niveles de IGF-1 en un mamífero deficientes en IGF-1 , que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Este invento se refiere también a un método, designado como Método A, para tratar o prevenir una enfermedad o condición mediada por hormonas del crecimiento en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Un método preferido dentro del Método A, designado como Método B, es un método en el que la enfermedad o condición es diabetes, fallo cardíaco congestivo, obesidad, fragilidad asociada con el envejecimiento o fragilidad asociada con la obesidad.

Un método preferido dentro del Método B es un método en el que la enfermedad o condición es el fallo cardíaco congestivo. Otro método preferido dentro del Método B es un método en el que la enfermedad o condición es la fragilidad asociada con el envejecimiento. Este invento se refiere también a un método, designado como Método C, para acelerar la reparación de fracturas de huesos en un mamífero, atenuar la respuesta catabólica a proteínas después de una operación grande en un mamífero, reducir la caquexia y la pérdida de proteínas debidas a una enfermedad crónica en un mamífero, acelerar la curación de heridas en un mamífero, o acelerar la recuperación de pacientes quemados o pacientes que han sufrido una operación quirúrgica grande, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Un método preferido dentro del Método C es un método para acelerar la recuperación de pacientes que han sufrido una operación quirúrgica grande.

Otro método preferido dentro del Método C es un método para acelerar la reparación de fracturas de huesos. Este invento se refiere también a un método para mejorar la fuerza de los músculos, la movilidad, el mantenimiento del grosor de la piel, la homeostasia metabólica o la homeostasia renal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Este invento se dirige también a un método, designado como Método D, para el tratamiento o la prevención de fragilidad músculo-esqueletal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un bis-fosfonato y de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco.

Un método preferido dentro del Método D es aquél en el que se somete a tratamiento la osteoporosis en un mamífero. Otro método preferido dentro del Método D es aquél en el que dicho bis-fosfonato es alendronato. Otro método preferido dentro del Método D es aquél en el que dicho bis-fosfonato es ¡bandronato. Este invento se refiere también a un método, designado como Método E, para el tratamiento o la prevención de fragilidad músculo-esqueletal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un estrógeno o Premarin® y un compuesto de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Un método preferido dentro del Método E es aquél en el que se somete a tratamiento la osteoporosis en un mamífero. Este invento se refiere también a un método, designado como Método F, para el tratamiento de la fragilidad músculo-esqueletal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuficamente eficaz de calcitonina y de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estéreo-isómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Un método preferido dentro del Método F es aquél en el que se somete a tratamiento la osteoporosis en un mamífero. Este invento se refiere también a un método, designado como Método G, para el tratamiento de la fragilidad músculo-esqueletal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador selectivo de receptores de estrógenos (SERM) y de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Un método preferido dentro del Método G es aquél en el que dicho SERM es tamoxifeno, droloxifeno, raloxifeno o idoxifeno. Otro método preferido dentro del Método G es aquél en el que dicho SERM es cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperid¡n-1-¡l-etox¡)-fen¡l]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-6-fen¡l-5-[4-(2-pirroIidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-l-fß'-pirrolidinoetoxi-S'-piridilj^-fenil-d-hidroxi- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; 1 -(4'-pirrol¡d¡no-etoxi-fen¡l)-2-(4"-fluoro-fen¡l)-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina; cis-6-(4-hidroxi-fenil)-5-[(2-piper¡din-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; o 1-(4'-pirrolidinoetoxi-fenil)-2-fenil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina. Este invento se refiere también a un método para aumentar el crecimiento y mejorar la calidad del esqueleto o caparazón de un animal distinto de un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enanfiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Este invento se refiere también a un método para intensificar la eficiencia de los alimentos en un animal distinto de un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco.

El invento se refiere también a un método para aumentar la producción de leche en un mamífero hembra que consiste administrar a dicho mamífero hembra una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Este invento se refiere también a un método para aumentar el número de cochinillos, aumentar la velocidad del embarazo en una cerda, aumentar la viabilidad de un cochinillo, aumentar el peso de un cochinillo o aumentar el tamaño de las fibras musculares en un cochinillo, que comprende administrar a dicha cerda o a dicho cochinillo una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estéreo-isómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Este invento se refiere también a un método para aumentar la masa muscular en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estéreo-isómeros de éste, un isómero de éste enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enanfiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. El invento se refiere también a un método para activar el crecimiento en un niño deficiente en cuanto a hormonas del crecimiento que comprende administrar a dicho niño deficiente en cuanto a hormonas del crecimiento un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Este invento se refiere también a un método, designado como Método H, para el tratamiento o la prevención de la diabetes, el fallo cardíaco congestivo, la obesidad, la fragilidad asociada con el envejecimiento o la fragilidad asociada con la obesidad en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de somatostatina funcional y de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Un método preferido dentro del Método H es aquél en que dicho antagonista de somatostatina funcional es un agonista alfa-2-adrenérgico y el mamífero es un perro, gato o caballo. Otro método preferido dentro del Método H es aquél en el que dicho agonista alfa-2-adrenérgico es clonidina, xilazina o medetomidina. Este invento se refiere también a un método, designado como Método I, para tratar la resistencia a insulina en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enanfiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Un método preferido dentro del Método I es aquél en el que dicho mamífero padece de diabetes del tipo I, diabetes del tipo II, hipergiucemia, tolerancia a la glucosa deteriorada o un síndrome de resistencia a insulina.

Otro método preferido dentro del Método I es aquél en que dicho mamífero padece de una resistencia a insulina que está asociado con la obesidad o la vejez. Este invento se refiere también a un método para aumentar la producción endógena o la liberación de hormona del crecimiento en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, y un secretagogo de hormona del crecimiento, seleccionado entre el grupo que consta de GHRP-6, hexarelina, GHRP-1 , el factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1 , IGF-2 y B-HT920 o un compuesto análogo a éstos. Este invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enanfiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco; un bis-fosfonato y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Este invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enanfiómero o puro en cuanto a un enanfiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco; un estrógeno o Premarin® y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Este invento se refiere también a una composición farmacéutica como se expone en el párrafo inmediatamente precedente, que comprende además progesterona. Este invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enanfiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco; calcitonina o un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Este invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco; un agonista alfa-2-adrenérgico y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Este invento se refiere particularmente a una composición farmacéutica como se expone en el párrafo inmediatamente precedente, en que dicho agonista aIfa-2-adrenérgico es clonidina, xilazina o medetomidina. Este invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco; un secretagogo de hormona del crecimiento seleccionado entre el grupo que consta de GHRP-6, hexarelina, GHRP-1 , el factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1 , IGF-2 y B-HT920 o un compuesto análogo a éste, y un vehículo o diluyente farmacéuficamente aceptable. Este invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco; un agonista del receptor adrenérgico 3, y un vehículo o diluyente farmacéuficamente aceptable. Este invento se refiere particularmente a una composición farmacéutica como se expone en el párrafo inmediatamente precedente en el que dicho agonista del receptor adrenérgico 3 es ácido 4-(2-(2-(6-amino-piridin-3-il)-2(R)-h¡drox¡-et¡l-amino)etoxi)feniI)acético. Este invento se refiere también a un método para aumentar los niveles de hormona endógena del crecimiento en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de somatostatina funcional y un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereo-isómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Este invento se refiere también a un método para tratar la obesidad y/o mejorar la relación de. carne magra a grasa en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor adrenérgico 3 y un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereo-isómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco. Este invento se refiere también a una composición farmacéufica que comprende un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereo-isómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enantiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, un modulador selectivo de receptores de estrógenos (SERM) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Este' invento se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una mezcla de estereoisómeros de éste, un isómero enriquecido en cuanto a un diastereoisómero, puro en cuanto a un diastereoisómero, enriquecido en cuanto a un enantiómero o puro en cuanto a un enanfiómero, o un profármaco de tal compuesto, mezcla o isómero de éstos, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, la mezcla, el isómero o el profármaco, un antagonista de somatostatina funcional y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Este invento se refiere también a un estuche (kit) que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuficamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un secretagogo de hormona del crecimiento, seleccionado entre el grupo que consta de GHRP-6, hexarelina, GHRP-1 , el factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF), IGF-1 , IGF-2 y B-HT920 o un compuesto análogo a éstos y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Este invento se refiere también a un estuche que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un modulador selectivo de receptores de estrógenos (SERM) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Este invento se refiere también a un estuche que comprende: a un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. calcitonina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Este invento se refiere también a un estuche que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un antagonista de somatostatina funcional y un vehículo o diluyente farmacéuficamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Este invento se refiere también a un estuche que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un bis-fosfonato y un vehículo o diluyente farmacéuficamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Este invento se refiere también a un estuche que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuficamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un estrógeno o Premarin® y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Este invento se refiere también a un estuche que comprende: a. un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuficamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. un agonista del receptor adrenérgico 3 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosifícación unitaria; y c. un recipiente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO En general, los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en las técnicas químicas. En particular, la preparación de los compuestos de Fórmula I del presente invento se puede llevar a cabo en vías de síntesis consecutivas o convergentes. Síntesis que detallan la preparación de los compuestos de Fórmula I de una manera consecutiva se presentan en los siguientes esquemas de reacciones. Muchos de los esquemas ¡lustrados seguidamente describen compuestos que contienen grupos protectores Prt, Prt' ó Prt", que pueden ser cualquier apropiado grupo protector conocido por los expertos en la técnica. Los grupos benciloxicarbonilo se pueden eliminar por un cierto número de métodos que incluyen una hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de platino o paladio en el seno de un disolvente prótico tal como metanol. Catalizadores preferidos son hidróxido de paladio sobre carbono o paladio sobre carbono. Se pueden emplear presiones de hidrógeno de 0,07 a 70 kg/cm2; se prefieren unas presiones de 0,7 a 4,9 kg/cm2. Alternativamente, el grupo benciloxicarbonilo se puede eliminar mediante hidrogenación de transferencia. La eliminación de grupos protectores BOC se puede conseguir utilizando un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, con o sin presencia de un disolvente conjunto (codisolvente) tal como diclorometano o metanol a una temperatura de aproximadamente -30 a 70 C, con preferencia de alrededor de -5 a alrededor de 35 C. Los grupos bencilo existentes en aminas pueden ser eliminados por un cierto número de métodos que incluyen una hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente prótico tal como metanol. Se pueden emplear presiones de hidrógeno de 0,07 a 70 kg/cm2; se prefieren presiones de 0,7 a 4,9 kg/cm2. La adición y la eliminación de éstos y otros grupos protectores se debaten con detalle por T. Greene en Protective Groups ¡n Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1981. Las variables mostradas en los siguientes esquemas son como se describen para los compuestos de Fórmula I, anteriores, a menos que se indique otra cosa distinta.

ESQUEMA 1 1-4 1-3 Como se ilustra en el Esquema 1 , el acoplamiento de una amina heterocíclica (HET en el NH) de fórmula 1-2, como se define para la Fórmula I, con un aminoácido protegido de fórmula 1-1 , en que Prt es un apropiado grupo protector, se lleva a cabo convenientemente en el seno de un disolvente inerte tal como diclorometano o DMF por un agente de acopla-miento tal como EDC, DCC ó DEC en presencia de HOBT o de HOAT. En el caso en el que la amina 1-2 esté presente en forma de la sal hidrocloruro, es preferible añadir un equivalente de una base apropiada tal como trietilamina a la mezcla de reacción. Alternativamente, el acoplamiento se puede efectuar con un reactivo de acoplamiento tal como BOP en el seno de un disolvente inerte tal como metanol o con PPAA en el seno de un disolvente tal como acetato de etilo. Dichas reacciones de acoplamiento se realizan generalmente a temperaturas de aproximadamente -30 a aproximadamente 80 C, preferiblemente de 0 a aproximadamente 25 C. Para un debate acerca de otras condiciones utilizadas para acoplar péptidos véase Houben-Weyl, volumen XV, parte II, E. Wunsch, coordinador de edición, George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. La separación de productos secundarios indeseados y la purificación de compuestos intermedios se consiguen por cromatografía sobre gel de sílice, empleando cromatografía de resolución rápida (W. C. Sfill, M. Kahn y A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978), por cristalización, o por trituración. La transformación del compuesto 1-3 en un compuesto intermedio de fórmula 1-4 se puede llevar a cabo por eliminación del grupo protector Prt como antes se describe.

ESQUEMA 2 Como se ilustra en el Esquema 2, el acoplamiento de una amina heterocíclica de fórmula 1-2, como se define en la reivindicación 1 , con un aminoácido de fórmula 2-1 , en que R7 y R8 no son hidrógeno, se lleva a cabo convenientemente de una manera similar a la descrita en el Esquema 1.

ESQUEMA 3 Como se ¡lustra en el Esquema 3, un éter intermedio de fórmula 3-2 se puede preparar tratando un aminoácido de fórmula 3-1 , en que Prt es un apropiado grupo protector, con una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio, seguida por un halogenuro de alquilo, o halogenuro, tosilato o mesilato de bencilo tal como bromuro de bencilo en el seno de un disolvente apropiado tal como DMF ó THF. La desprotección de la amina transforma el compuesto 3-2 en el 3-3. Alternativamente, están disponibles comercialmente muchos aminoácidos de fórmula 3-3. R es un grupo definido para R3 en la Fórmula I, anterior.

ESQUEMA 4 Como se ¡lustra en el Esquema 4, los compuestos intermedios de fórmula 4-2 se pueden preparar tratando un ácido de fórmula 4-1 con hidroxi-succinimida en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC en el seno de un disolvente inerte tal como cloruro de metileno. El tratamiento del compuesto 4-2 con un aminoácido de fórmula 4-3 en el seno de un disolvente tal como DMF en presencia de una base tal como düsopropil-etilamina produce compuestos de fórmula 1-1.

ESQUEMA 5 Como se ilustra en el Esquema 5, los dipéptidos de fórmula 2- 1 , en la que R7 y R8 no son hidrógeno, se sintetizan convenientemente por los procedimientos descritos en el Esquema 4. En los Esquemas 5a-5c, se describen síntesis de aminoácidos de las fórmulas 5a-3, 5b-3 y 5c-3. Son bien conocidos en la técnica diversos métodos para preparar aminoácidos protegidos de fórmula 5a-3.

ESQUEMA 5A 1. proteger la amina 2. hidrolizar el éster Como se ilustra en el Esquema 5A, se reducen esteres de ácido benzoico de fórmula 5a-1 , p.ej., con níquel Raney en el seno de etanol en presencia de amoníaco para proporcionar el correspondiente derivado de bencilamina 5a-2. El grupo amino es protegido de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, p.ej., como un derivado de BOC ó CBZ, y el grupo éster es hidrolizado para proporcionar los aminoácidos protegidos de fórmula 5a-3.

ESQUEMA 5B Como se ilustra en el Esquema 5B, los compuestos de la fórmula 5b-3 se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de bencilo (p.ej., halogenuros de bencilo, mesilatos de bencilo) de fórmula 5b- 1. El grupo lábil (p.ej. halogenuro, mesilato) es desplazado con aziduro de sodio, usualmente en el seno de un disolvente aprótico polar tal como DMF ó DMSO para proporcionar el correspondiente aziduro, que es reducido, p.ej., con trifenil-fosfina en el seno de una mezcla de THF y agua para proporcionar el derivado de amina, que es convertido en ácidos de fórmula 5b-3.

ESQUEMA 5C 5c-3 Los aminoácidos olefínicos de fórmula 5c-3 se pueden preparar tal como se ilustra en el Esquema 5C. El éster metílico o etílico de ácido amino-isobutírico protegido (con Prt) de fórmula 5c-1 es reducido, p.ej., con hidruro de diisobutil-aluminio en el seno de un disolvente prótico tal como THF o diclorometano, para formar el correspondiente derivado de aldehido de fórmula 5c-2. Alternativamente, el ácido comercialmente disponible de 5c-3 (cuando Prt es BOC) puede ser reducido, p.ej., con diborano para proporcionar el correspondiente alcohol y oxidado de vuelta al aldehido 5c-2 utilizando, p.ej., un procedimiento de oxidación de Swern. Una condensación de Horner-Emmons del compuesto 5c-2 con fosfonoacetato de trietilo con una base, p.ej., t-butóxido de potasio en el seno de un disolvente aprótico, proporciona el correspondiente éster ¡nsaturado, que se puede hidrolizar en condiciones clásicas para proporcionar el aminoácido protegido de fórmula 5c-3. ESQUEMA 6 6-1 6-2 Los esteres intermedios de fórmula 6-2, en los que Prt y Prt' son grupos protectores, preferiblemente Prt' es un grupo protector de carbamato tal como CBZ, se pueden preparar tratando un ácido de fórmula 6-1 con una base tal como carbonato de potasio seguida por un halogenuro de alquilo tal como yodometano en el seno de un disolvente apropiado tal como DMF. Alternativamente, un éster de fórmula 6-2 se puede preparar haciendo reaccionar un ácido de fórmula 6-1 con diazometano. Para la preparación del compuesto 6-2 véase Bigge, C.F. y colaboradores, Tet. Lett., 1989, 30, 5193-5196. El compuesto intermedio 6-4 se genera alquilando el éster 6-2 con un reactivo tal como un halogenuro, tosilato o mesilato de alquilo con una base tal como NaHMDS en el seno de un disolvente apropiado tal como una mezcla de DMF y THF a una temperatura de aproximadamente -78 C. Los carbamatos intermedios de fórmula 6-5 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula 6-4 con un hidruro tal como borohidruro de sodio o superhidruro de sodio. La transformación del compuesto intermedio 6-5 en el 6-6 se puede conseguir por eliminación del grupo protector Prt como antes se describe.

ESQUEMA 7 La transformación del compuesto intermedio 6-4 en el 7-1 se puede realizar por eliminación del grupo protector Prt' como antes se describe. Las ureas intermedias de fórmula 7-5 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula 7-1 o bien con una acil-imidazolida de fórmula 7-2, con un isocianato de fórmula 7-3, o con fosgeno (u otro compuesto equivalente a fosgeno) seguido por una amina de fórmula 7-4 en presencia de una base apropiada tai como trietilamina. Cuando R^ es -CH2-piridilo se prefiere utilizar un isocianato o una acil-imidazolida. La transformación del compuesto 7-5 en 7-6 se puede realizar por eliminación del grupo protector Prt como antes se describe.

ESQUEMA 8 Un compuesto intermedio de bencilamina de fórmula 8-1 se puede preparar tratando una amina de fórmula 7-1 con una base tal como diisopropil-etilamina, seguida por un halogenuro de bencilo tal como bromuro de bencilo en el seno de un apropiado disolvente tal como acetonitrilo. Alternativamente, el compuesto 8-1 se puede preparar tratando el 7-1 con benzaldehído y con un agente reductor apropiado tal como NaCNBH3 ó Na(OAc)3BH en el seno de un disolvente apropiado tal como metanol o diclorometano. Un alcohol de la fórmula 8-2 se puede preparar reduciendo un compuesto intermedio de la fórmula 8-1 con un agente reductor tal como superhidruro en el seno de un disolvente apropiado tal como THF. Un alcohol de la fórmula 8-2 puede ser oxidado para dar un aldehido de la fórmula 8-3 con un agente oxidante tal como una mezcla de cloruro de oxalilo y DMSO en el seno de un disolvente apropiado tal como diclorometano a una temperatura de aproximadamente -78 C, con la posterior adición de una base tal como triefilamina para neutralizar la mezcla de reacción (oxidación del tipo Swern, véase Mancuso, A.J., Swern, D., Synthesis, 1981 , páginas 165-185). Los compuestos de fórmula 8-5 se pueden preparar tratando un aldehido de fórmula 8-3 con una amina de fórmula 8-4 en presencia de un apropiado agente reductor, que incluye borohidruros y ciano-borohidruros de metales alcalinos. El agente reductor preferido es ciano-borohidruro de sodio. Se pueden utilizar también borohidruro de sodio y triacetoxi-borohidruro de sodio. Para una recopilación general de aminaciones reductoras véase R. F. Borch, Aldrichimica Acta, 8, 3-10 (1975). La eliminación del grupo bencilo para dar el compuesto 8-6 se puede conseguir por un cierto número de métodos de reducción que incluyen una hidrogenación en presencia de un catalizador de platino o paladio en el seno de un disolvente prótico tal como metanol. La ciclización de una diamina de fórmula 8-6 CDI u otros compuestos equivalentes a fosgeno genera un compuesto de fórmula 8-7. La eliminación del grupo protector, como antes se describe, transforma 8-7 en 8-8.

ESQUEMA 9 Como se ilustra en el Esquema 9, una hidantoína intermedia de fórmula 9-4 se puede preparar en tres etapas. Un éster de fórmula 9-1 , preparado por disociación de Prt' a partir de 6-2, puede ser a iado con una acil-imidazolida de fórmula 7-2, con un isocianato de fórmula 7-3 o con fosgeno (u otro compuesto equivalente a fosgeno) seguido por una amina de fórmula 7-4 en presencia de una base apropiada tal como trietilamina. La transformación del compuesto 9-3 en 9-4 se puede conseguir por eliminación del grupo protector Prt como antes se describe.

ESC ?UEMV MO Los compuestos intermedios de fórmula 10-1 se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula 7-1 con un cloruro de acilo u otro derivado activado de ácido carboxílico y una base apropiada, tal como TEA ó N,N-diisopropil-etilamina. La ciclización de un compuesto de fórmula 10-1 se realiza al tratar el compuesto 10-1 con una base fuerte tal como LHMDS a una apropiada temperatura, de aproximadamente -78 C a 40 C, para producir un compuesto intermedio de fórmula 10-2. Cuando R9 y/o R10 es o son H, el compuesto 10-2 puede ser alquilado con un reactivo tal como yoduro de metilo en presencia de una base tal como NaH para dar el compuesto 10-2 en que R9 y R10 no son H. La eliminación del grupo protector, como antes se describe, transforma el compuesto 10-2 en el 10-3.

ESQUEMA 11 Los esteres , -insaturados intermedios de fórmula 11-3 (en que R es un grupo alquilo) se pueden preparar olefinando el compuesto 1 1-1 con un reactivo tal como el anión generado al tratar fosfonoacetato de trimetilo con una base fuerte tal como terc.-butóxido de potasio en el seno de un apropiado disolvente tal como THF. La hidrogenación catalítica, tal como con Pd sobre carbono en presencia de hidrógeno, preferiblemente a 1-4 atmósferas, en el seno de un disolvente apropiado, tal como acetato de etilo o metanol, reduce el doble enlace del compuesto 1 1-3 para producir el 11-4. La hidrólisis selectiva del grupo éster menos impedido en 11-4 se puede realizar con una base tal como un hidróxido de metal alcalino en el seno de un apropiado disolvente, tal como una mezcla de agua, metanol y/o dioxano. Un ácido carboxílico de fórmula 11-5, así producido, puede ser transformado en 11-6 convirtiendo el compuesto 11-5 en una acil-azida tal como con DPPA y TEA en benceno, seguido por transposición para formar un isocianato por calentamiento a reflujo en el seno de un disolvente tal como benceno, que luego se hace reaccionar con alcohol bencílico para formar el compuesto 11-6. Una lactama de fórmula 11-7 se puede preparar por eliminación del grupo protector CBZ a partir de la amina en 11-6, seguida por ciclización de la amina con el grupo éster adyacente. La desprotección de este material proporciona el compuesto 11-9, en que R^ = H. Alternativamente, la amida 11-7 puede ser alquilada por desprotonación con una base fuerte tal como hidruro de sodio, LHMDS, ó KHMDS en el seno de un disolvente apropiado tal como DMF ó THF, seguida por tratamiento con un agente alquilante tal como un halogenuro, mesilato o tosilato de alquilo. El producto, 11-8, puede luego ser desprotegido, como antes se describe, para proporcionar el compuesto 11-9. Un experto en la técnica reconocerá que la sustitución próxima al nitrógeno de lactama podría haber sido introducida alquilando el éster 11-4 u olefinando el compuesto 11-1 para proporcionar una olefina tetra-sustituida análoga a 11-3.

ESQUEMA 12 Los enol-éteres intermedios de fórmula 12-1 se pueden preparar tratando el compuesto 11-1 (en que R es un grupo alquilo) con un reactivo, tal como cloruro de metoximetil-trifenil-fosfonio y una base fuerte, tal como terc.-butóxido de potasio, en el seno de un disolvente apropiado, tal como THF. La hidrólisis de un enol-éter de fórmula 12-1 en condiciones acidas produce el aldehido 12-2. La reducción del grupo aldehido para formar un alcohol, por ejemplo con borohidruro de sodio en metanol, seguida por una ciclización, convierte al compuesto 12-2 en una lactona de fórmula 12-3. La desprotección del nitrógeno, como antes se describe, proporciona el compuesto 12-4. Un experto en la materia reconocerá que un sustituyente R "? podría haber sido introducido alquilando el aldehido 12-2. Además, una sustitución próxima al oxígeno de lactona (con R9/R^°) podría ser introducida olefinando el compuesto 11-1 para dar una olefina tetra-sustituida y tratando este último compuesto de cetona o aldehido (12-2) con un compuesto alquil-metálico tal como un reactivo de Grignard.

ESQUEMA 13 11-1 13-1 13-2 La reducción de la cetona en 11-1 (en que R es un grupo alquilo) para dar un alcohol con un apropiado agente reductor, tal como con borohidruro de sodio en metanol, convierte al compuesto 11-1 en el 13-1. La hidrólisis del grupo éster en 13-1 de acuerdo con el método debatido en el Esquema 11 produce el ácido 13-2. La transformación del compuesto 13-2 en el 13-3 se puede conseguir convirtiendo el compuesto 13-2 en acil-azidas, por ejemplo con DPPA y TEA en el seno de un disolvente tal como benceno, seguido por transposición para dar isocianatos, que luego reaccionan intramolecularmente con el alcohol adyacente para formar el carbamato 13-3. La desprotección de 13-3 como antes se describe proporciona el compuesto 13-5 en el que R^ es H. De manera alternativa, el carbonato 13-3 puede ser alquilado por desprotonación con una base fuerte tal como hidruro de sodio, LHMDS, ó KHDMS en el seno de un disolvente apropiado tal como DMF ó THF, seguido por tratamiento con un agente alquilante tal como un halogenuro (R-2-halogenuro), mesilato o tosilato de alquilo. La eliminación del grupo protector, como antes se describe, transforma al compuesto 13-4 en el 13-5.

Un experto en la materia reconocerá que un sustituyente R1A podría haber sido introducido tratando la cetona 11-1 con un reactivo alquil-metálico tal como un bromuro de mefil-magnesio, a una temperatura apropiada para una reacción de Grignard.

ESQUEMA 14 La eliminación del grupo protector de carbamato Prt, a partir de 11-1 (en que R es un grupo alquilo) produce el compuesto 14-1. La reprotección, tal como con un grupo bencilo proporciona el compuesto 14-2. El tratamiento del compuesto 14-2 con hidroxilamina proporciona una oxima de fórmula 14-3. Los grupos de oxima y éster presentes en 14-3 pueden ser reducidos para formar una amina y un alcohol, respectivamente, con el fin de formar el compuesto 14-4 con un agente reductor apropiado, tal como LAH en THF. La transformación del compuesto 14-4 en un carbamato de fórmula 14-5 se puede conseguir por reacción del compuesto 14-4 con CDI u otro compuesto equivalente a fosgeno en presencia de una base tal como TEA y de un disolvente tal como DME. La desprotección del compuesto 14-5 produce el compuesto 14-7 en el que R^ es H. De una manera alternativa, la alquilación del carbamato como antes se describe (Esquema 13) proporciona el compuesto 14-6, que puede ser desprotegido, tal como antes se describe, para dar el compuesto 14-7.

ESQUEMA 15 El tratamiento del compuesto 15-1 con una base fuerte tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente apropiado tal como DMF, seguido por tratamiento con un agente alquilante, tal como un halogenuro, mesilato o tosilato de alquilo, produce una imida sustituida en N de fórmula -2. La reducción del anillo de piridina por hidrogenación catalítica, tal como con Pd sobre carbono en una solución etanólica de HCl, convierte al compuesto 15-2 en el 15-3. La protección del nitrógeno, tal como con un grupo bencilo, proporciona el compuesto 15-4. Un compuesto de la fórmula 15-5 puede ser generado después de desprotonación de 15-4 con una base fuerte apropiada tal como LHMDS en el seno de un disolvente tal como THF a una temperatura de aproximadamente -78 C, seguida por alquilación con un compuesto electrófilo tal como un halogenuro de alquilo tal como bromuro de bencilo. La disociación del grupo protector, como antes se describe proporciona entonces el compuesto 15-6.

ESQUEMA 16 16-1 16-2 La desprotección del compuesto 16-1 como antes se describe produce el compuesto 16-2.

ESQUEMA 17 La condensación del compuesto 17-1 (en que R es un grupo alquilo) con una amidina en el seno de un disolvente tal como etanol a una temperatura elevada, preferiblemente en el seno de un disolvente a reflujo, produce un compuesto intermedio heterocíclico de fórmula 17-2. La desprotección del compuesto 17-2, como antes se describe, proporciona un compuesto intermedio de fórmula 17-3.

SQUEMA 18 Una amina intermedia de fórmula 18-2 se puede preparar a partir de una cetona de fórmula 11-1 (en que R es un grupo alquilo) por aminación reductora tal como antes se describe (véase el Esquema 8). La protección de la amina secundaria en el compuesto 18-2 produce el compuesto 18-3. Los ácidos carboxílicos intermedios de fórmula 18-4 se pueden preparar por hidrólisis del grupo éster de fórmula 18-3 (véase el Esquema 11). La transformación del compuesto 18-4 en el 18-5 se puede conseguir pasando por una acil-azida intermedia tal como antes se describe (véase el Esquema 11). La ciclización de un compuesto intermedio de fórmula 18-5 a una temperatura apropiada después de haber eliminado Prt' proporciona una urea intermedia de fórmula 18-6. La desprotección del compuesto 18-6 proporciona el compuesto 18-8 en que R2' es H. Alternativamente, la urea 18-6 puede ser alquilada por desprotonación con una base fuerte tal como hidruro de sodio, LHMDS, ó KHMDS en el seno de un disolvente apropiado tal como DMF ó THF seguida por tratamiento con un agente alquilante tal como un halogenuro, mesilato o tosilato de alquilo. La eliminación del grupo protector transforma el compuesto 18-7 en el 18-8 en que R2 y R2' son cada uno de ellos alquilo.

ESQUEMA 19 Como se ilustra en el Esquema 19, la reducción de un ceto-éster de fórmula 19-1 , tal como con borohidruro de sodio en el seno de metanol, preferiblemente a 0 C, produce un alcohol de fórmula 19-2. Un compuesto intermedio de fórmula 19-3 se puede preparar por protección del grupo hidroxilo en un compuesto intermedio de fórmula 19-2 con un apropiado grupo protector, tal como por formación de un tetrahidro-piranil-acetal o silil-éter. La transformación del éster de fórmula 19-3 en la amida 19-5 se puede conseguir tal como antes se describe (véase el Esquema 11). La desprotección del grupo hidroxi de 19-5 proporciona el compuesto intermedio de alcohol libre, que se puede oxidar para formar una cetona intermedia de fórmula 19-6 con un apropiado agente oxidante tal como cloroformiato de piridinio o un reactivo del tipo de Swern (véase el Esquema 8). La transformación del compuesto 19-6 en un carbamato ciclizado de fórmula 19-7 se puede conseguir tratando el compuesto 19-6 con un compuesto alquil-metálico, tal como un reacfivo de Grignard, en el seno de un disolvente apropiado tal como THF seguido por ciclización. La eliminación del grupo protector proporciona entonces el compuesto 19-9 en el que R2 es H. De manera alternativa, el carbamato de 19-7 puede ser alquilado como antes se describe (véase el Esquema 13) para proporcionar el compuesto 19-8, que luego puede ser desprotegido para proporcionar el compuesto 19-9. Los expertos en la técnica reconocerán que un sustituyente R^A podría haber sido introducido alquilando el ceto-éster 19-1.

ESQUEMA 20 13-1 20-1 -2 11-7 Una síntesis alternativa de la lactama 11-7 se ilustra en el Esquema 20. Un alcohol de fórmula 13-1 puede ser convertido en un nitrilo intermedio de fórmula 20-2 activando primeramente el hidroxilo de 13-1 (en que R es un grupo alquilo), tal como con cloruro de metanosulfonilo o ácido metanosulfónico en el seno de un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno en presencia de una base amínica. La subsiguiente reacción del compuesto 20-1 (LO- es un hidroxilo activado) con una sal cianuro, tal como cianuro de potasio, proporciona entonces un nitrilo intermedio de fórmula 20-2, que puede ser transformado en el compuesto 11-7 por hidrogenación catalítica del nitrilo para dar la amina, que luego reacciona con el grupo éster para formar la lactama (11-7). Los expertos en la técnica reconocerán que un sustituyente R1 A podría haber sido introducido alquilando el nitrilo 20-2.

ESQUEMA 21 Los nitrilos de fórmula 21-1 se pueden preparar a partir de esteres, halogenuros de ácidos y ácidos de fórmula 11-1 por una diversidad de métodos conocidos (por ejemplo, véase la cita de R. Larock, páginas 976, 980 y 988, en Comprehen'sive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, 1989). La reacción de homologación de cetonas de fórmula 21-1 para proporcionar el compuesto 21-3 como antes se describe (Esquema 12) proporciona un aldehido de fórmula 21-3. La oxidación del grupo aldehido en 21-3, tal como con hipociorito de sodio, proporciona un ácido que puede ser esterificado para dar el compuesto 21-4 por un cierto número de métodos antes descritos (Esquema 6). La reducción del grupo nitrilo en un compuesto de fórmula 21-4, tal como por hidrogenación catalítica en presencia de Pd sobre carbono, proporciona una amina que se ciclizará para dar una lactama de fórmula 21-5. La desprotección del compuesto 21-5 proporciona el 21-7, en el que R2 es H. Alternativamente, la alquilación de la amida de fórmula 21-5 como antes se describe (Esquema 11) proporciona una amida sustituida en N de fórmula 21-6, que puede ser desprotegida para proporcionar el compuesto 21-7. Los expertos en la técnica reconocerán que un sustituyente R '^ podría haber sido introducido alquilando el éster 21-4.

ESQUEMA 22 -6 Los alcoholes intermedios de fórmula 22-1 se pueden preparar reduciendo los grupos de cetona y éster del compuesto 1 1-1 (en que R es un grupo alquilo), tal como con un borohidruro de metal o un hidruro de litio y aluminio en el seno de un disolvente apropiado tal como THF. La protección selectiva del grupo hidroxilo primario del compuesto intermedio de fórmula 22-1 con un apropiado grupo protector, tal como un trialquil-silil-éter o un éster de pivaloílo, proporciona un alcohol secundario de fórmula 22-2. Un nitrilo intermedio de fórmula 22-4 se puede preparar a partir del alcohol de fórmula 22-2 por métodos antes descritos (véase el Esquema 20). Un nitrilo intermedio de fórmula 22-4 se puede transformar en un éster de fórmula 22-5 por alcoholisis del nitrilo 22-4, por ejemplo con HCl acuoso o con hidróxido de sodio en etanol. La eliminación del grupo protector de alcohol y la reacción del grupo hidroxilo con el grupo éster adyacente en 22-5 forma una lactona de fórmula 22-6. La desprotección tal como antes se describe proporciona el compuesto 22-7. Los expertos en la técnica reconocerán que un sustituyente R1A podría haber sido introducido tratando la cetona 11-1 con el apropiado reactivo alquil-metálico. La sustitución (con R9, R™) adyacente al oxígeno de lactona se podría introducir luego tratando el éster con el apropiado reactivo alquil-metálico (la cetona hubiera de haber sido reducida si R1 no fuese O).

ESQUEMA 23 Los nitrilos , -¡nsaturados intermedios de fórmula 23-1 se pueden preparar olefinando el compuesto 11-1 (en que R' es un grupo alquilo) con un reactivo tal como cloruro de cianometil-trifenil-fosfonio y una base fuerte tal como KHMDS, en el seno de un apropiado disolvente, tal como THF. La reducción del doble enlace en 23-1 , tal como con borohidruro de sodio en piridina, produce el nitrilo 23-2. El grupo éster en el compuesto de fórmula 23-2 puede luego ser transformado en un carbamato de fórmula 23-4 por los métodos antes descritos (véase el Esquema 11). La alcoholisis del nitrilo de 23-4 en el seno de un disolvente alcohólico en condiciones acidas produce un éster de fórmula 23-5. Una lactama de fórmula 23-6 se puede preparar por eliminación del grupo protector CBZ, seguida por ciclización de la amina con el grupo éster adyacente. La desprotección en esta etapa proporciona el compuesto 23-8, en el que R2 es H. Alternativamente, la alquilación de la amida (de acuerdo con el Esquema 11) proporciona una lactama sustituida en N, que puede ser convertida en 23-8 por desprotección tal como antes se describe. Un experto en la técnica reconocerá que un sustituyente R^ podría haber sido introducido mediante reacción por adición conjugada al nitrilo insaturado (23-1), tal como con un cuprato de alquilo. Además, los sustituyen-tes R9, R'O pueden ser introducidos contiguamente al carbonilo de lactama alquilando el nitrilo 23-2.

ESQUEMA 24 24-3 24-4 24-5 Como se ilustra en el Esquema 24, un alcohol de fórmula 24-1 se puede preparar a partir del compuesto 19-3 (en que R es un grupo alquilo) por reducción del éster con un reactivo reductor tal como borohidruro de litio en el seno de un disolvente tal como THF. Un nitrilo de fórmula 24-2 se puede preparar a partir de los alcoholes de fórmula 24-1 por los métodos antes descritos (véase el Esquema 20). La desprotección del alcohol de 24-2 seguida por la oxidación del hidroxilo como antes se describe (véase el Esquema 19) produce una cetona 24-3. El tratamiento del compuesto 24-3 con un compuesto alquil-metálico tal como un reacfivo de Grignard en el seno de un disolvente apropiado tal como THF, proporciona un compuesto intermedio de fórmula 24-4. El grupo ciano del compuesto 24-4 se puede convertir luego en un éster por alcoholisis tal como antes se describe (Esquema 22). La reacción del alcohol terciario con el éster contiguo forma una lactona que luego puede ser desprotegida para dar el compuesto 24-5.

Un experto en la técnica reconocerá que un sustituyente R'? podría sido introducido alquilando el éster 19-3. Además, los sustituyentes R9, R podrían ser introducidos adyacentemente al carbonilo de lactona por alquilación antes de la desprotección final.

ESQUEMA 25 El compuesto intermedio de fórmula 25-1 (LO- es un hidroxilo activado) se puede preparar por activación selectiva del hidroxilo primario, por ejemplo por tosilación del grupo hidroxilo menos impedido de 20-1 con cloruro de tosilo en el seno de un disolvente apropiado. Tratando el compuesto 25-1 con un reactivo tal como cianuro de potasio en el seno de un disolvente apropiado se produce un nitrilo de fórmula 25-2. La oxidación del alcohol (véase el Esquema 19) de fórmula 25-2 proporciona una cetona de fórmula 25-3. La transformación del compuesto 25-3 en el 25-4 se puede conseguir por aminación reductora tal como antes se describió (véase el Esquema 8). La ciano-amina de fórmula 25-4 puede ser convertida en una lactama de fórmula 25-5 tratando el compuesto 25-4 con un ácido o base fuerte en el seno de un disolvente prótico tal como etanol. La eliminación del grupo protector en el nitrógeno secundario puede proporcionar entonces la lactama 25-6. Un experto en la materia reconocerá que se podrían introducir sustituyentes R9, R'O por alquilación de la lactama 25-5.

ESQUEMA 26 -2 26-1 26-2 Una lactona de fórmula 26-1 se puede preparar tratando un ciano-alcohol de fórmula 25-2 con un ácido fuerte tal como HCl, o con una base fuerte tal como NaOH, en el seno de un disolvente prótico tal como EtOH. La desprotección, como antes se describe, de la amina secundaria de fórmula 26-1 proporciona el compuesto 26-2. Un experto en la materia reconocerá que se podrían introducir susfituyentes R9, R10 por alquilación de la lactona 26-1.

ESQUEMA 27 Los compuestos intermedios de fórmula 27-1 se pueden preparar reduciendo una lactama de fórmula 11-7 para dar una pirrolidina con un agente reductor apropiado tal como borano o un hidruro de litio y aluminio en el seno de un apropiado disolvente tal como THF. El tratamiento del compuesto 27-1 con un cloruro de acilo de fórmula RCOCI (en que R es un grupo alquilo) en el seno de un apropiado disolvente, produce una amida intermedia de fórmula 27-2. La eliminación del grupo protector de la amida de fórmula 27-2 por el método antes descrito proporciona una amida de fórmula 27-3. Una sulfonamida de fórmula 27-5 se puede preparar tratando el compuesto 27-1 con un halogenuro de sulfonilo tal como cloruro de tosilo en presencia de una base tal como piridina para proporcionar el compuesto 27-4, seguido por eliminación del grupo protector como antes se describe.

ESQUEMA 28 28-2 28-3 Los dioles intermedios de fórmula 28-1 (en que R es un grupo alquilo) se pueden preparar tratando el compuesto 12-2 con un apropiado agente reductor, tal como borohidruro de litio, en el seno de un disolvente apropiado, tal como THF. Los métodos para convertir el diol 28-1 en el furano 28-2 incluyen una deshidratación en condiciones acidas, una deshidratación con un reactivo tal como Ph PÍOEt^, o bien una reacción con un reactivo tal como cloruro de toluenosulfonilo en presencia de una base, seguida por desplazamiento del alcohol activado con el remanente grupo hidroxilo. La eliminación del grupo protector desde el compuesto 28-2 forma subsiguientemente un compuesto de fórmula 28-3. Un experto en la materia reconocerá que se puede añadir un sustituyente R^ alquilando el aldehido 12-2. Además, se pueden introducir sustituyentes R9, R*" por tratamiento del compuesto 12-2 con un reactivo alquil-metálico.

ESQUEMA 29 Los aldehidos intermedios de fórmula 29-1 se pueden preparar protegiendo el alcohol secundario de 13-1 tal como con un silil-éter, seguido por reducción del éster con un reactivo reductor tal como hidruro de diisobutil-aluminio a -78 C en el seno de un disolvente apropiado. Alternativamente, el compuesto 13-1 puede ser reducido para dar el alcohol primario con un reactivo tal como borohidruro de litio, y luego oxidado para dar el aldehido con una diversidad de los reactivos antes descritos (véase el Esquema 8). La reacción de horriologación de aldehidos de fórmula 29-1 para dar esteres saturados de fórmula 29-3 se puede realizar tal como antes se describe (véase la homologación similar de cetonas en el Esquema 11 ). La desprotección del alcohol secundario de 29-3, seguida por ciclización, produce lactonas de fórmula 29-4. La desprotección del compuesto 29-4 proporcionará entonces el 29-5. Un sustituyente R9 en posición con relación al carbonilo de lactona puede ser introducido mediante reacción por adición conjugada al éster insaturado 29-2, tal como con cuprato de alquilo. Además, se podrían introducir sustituyentes R9, R^" contiguamente al carbonilo de lactona alquilando la lactona 29-4.

ESQUEMA 30 Las cetonas intermedias de fórmula 30-1 se pueden preparar desprotegiendo el hidroxilo secundario del compuesto 29-3 (en que R es un grupo alquilo), seguido por oxidación del alcohol para formar una cetona (véase el Esquema 19). La aminación reductora del compuesto 30-1 con una amina primaria tal como antes se describe (véase el Esquema 8) produce el compuesto intermedio 30-3. La ciclización del compuesto 30-3 a una temperatura apropiada proporciona una lactama de fórmula 30-4, que puede ser desprotegida para dar el compuesto 30-5. Un experto en la técnica reconocerá que se pueden introducir susfituyentes R9, R '" por alquilación de la lactama 30-4.

ESQUEMA 31 La reacción de homologación del compuesto 19-3 (en que R es un grupo alquilo) para formar un éster de fórmula 31-3 se puede realizar de manera análoga a las rutas antes descritas (véase el Esquema 29). La eliminación de Prt' desde 31-3 proporciona un alcohol secundario que puede ser oxidado tal como antes se describió (véase el Esquema 19) para producir una cetona de fórmula 31-4. El tratamiento de 31-4 con un reacfivo alquil-metálico, tal como un reactivo de Grignard, en el seno de un disolvente apropiado produce el compuesto intermedio 31-5, que puede ser ciclizado para formar la lactona 31-6. La eliminación del grupo protector produce entonces el compuesto 31-7. Un experto en la técnica reconocerá que un sustituyente R^ puede ser introducido por alquilación del éster 19-3. Un sustituyente en posición con relación al carbonilo de lactona puede ser introducido mediante reacción por adición conjugada al éster ¡nsaturado 31-2, por ejemplo con un cuprato de alquilo. También, se pueden introducir sustituyentes R9, R^ contiguamente a la lactona por alquilación del compuesto 31-6.

ESQUEMA 32 Los dioles intermedios de fórmula 32-1 se pueden preparar reduciendo el grupo de lactona del compuesto 26-2 con un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio en el seno de un disolvente apropiado tal como THF a una temperatura apropiada. La protección selectiva en el grupo hidroxi menos impedido de 32-1 , tal como con cloruro de t-butil-dimetil-sililo utilizando trietilamina en presencia de DMAP en el seno de un disolvente tal como diclorometano, produce el alcohol 32-2. La conversión del alcohol 32-2 en un nitrilo de fórmula 32-4 se puede realizar tal como antes se describe (LO- es un grupo hidroxilo activado) (véase el Esquema 20). La alcoholisis del grupo ciano de fórmula 32-4 (véase el Esquema 22), la desprotección del alcohol, y la subsiguiente lactonización forma lactonas de fórmula 32-5. La desprotección de una amina de fórmula 32-5 proporciona una lactona de fórmula 32-6.

Un experto en la materia que se pueden introducir sustituyentes R9, R '" en posición con relación al oxígeno de anillo en la lactona 32-6 alquilando la lactona 26-2. La sustitución en posición con relación al oxígeno del anillo de lactona se puede introducir tratando el compuesto 26-2 con un reactivo alquil-metálico.

ESQUEMA 33 33-8 33-7 Los nitrilos intermedios de fórmula 33-2 se pueden preparar homologando el compuesto 12-2 (en que R es un grupo alquilo), de modo análogo a la homologación de una cetona que se describe en el Esquema 23. La conversión del éster 33-2 en carbamatos de fórmula 33-4 se puede conseguir*tal como antes se describe (véase el Esquema 1 1 ). La alcoholisis del grupo ciano del compuesto 33-4 como antes se describe (véase el Esquema 22) y la eliminación del grupo protector CBZ, seguida por ciclización de la amina con el grupo éster adyacente produce una lactama de fórmula 33- . La desprotección del compuesto 33-5 proporciona la lactama de fórmula 33-6. Alternativamente, la alquilación del compuesto 33-5 de la manera usual (véase el Esquema 1 1 ) proporciona el compuesto 33-7, que puede ser desprotegido para dar el compuesto 33-8. Un experto en la técnica reconocerá que un sustituyente R^ puede ser introducido alquilando el aldehido 12-2. Un sustituyente R9 puede ser introducido mediante reacción por adición conjugada al nitrilo insaturado (33-1 ). La sustitución con R9, R^ se puede introducir contiguamente a la lactama por alquilación de 33-7.

ESQUEMA 34 34-3 34-4 34-5 La reacción de homologación del compuesto 25-3 para dar una lactama de fórmula 34-5 se puede realizar análogamente de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Esquema 21. Un experto en la materia reconocerá que un sustituyente R*^ se puede introducir alquilando el compuesto 34-4 (en que R es un grupo alquilo). La sustitución con R9, R10 se puede introducir alquilando el nitrilo 34-1.

ESQUEMA 35 Como se ilustra en el Esquema 35, la hidrogenación catalítica de un nitrilo de fórmula 23-2 (en que R es un grupo alquilo) proporciona una amina, seguida por ciclización de la amina con el grupo de éster adyacente para dar lactamas de fórmula 35-1. La desprotección del compuesto 35-1 proporciona el compuesto 35-3, en que R2 es H. Alternativamente, la alquila-ción de la lactama 35-1 como antes se describe (véase el Esquema 11 ) proporciona amidas sustituidas en N de fórmula 35-2. La desprotección del compuesto 35-2 proporciona el 35-3. Un experto en la materia reconocerá que un sustituyente R^ se puede introducir mediante reacción por adición conjugada al nitrilo insaturado. ESQUEMA 36 36-2 Como se ilustra en el Esquema 36, la reducción selectiva del grupo de ácido carboxílico del compuesto 11-5 para dar un alcohol, tal como por tratamiento del compuesto 11-5 (en que R es un grupo alquilo) con borano en el seno de un disolvente apropiado, seguida por ciclización del alcohol y del éster produce una lactona de la fórmula 36-1. La desprotección del compuesto 36-1 proporciona luego el 36-2.

ESQUEMA 37 Los alcoholes intermedios de fórmula 37-1 se pueden preparar reduciendo la cetona del compuesto 21-1 , tal como con borohidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como metanol a una temperatura de aproximadamente 0 C. La reducción del grupo ciano para formar una amina, tal como por hidrogenación catalítica, proporciona el amino-alcohol 37-2. El tratamiento del compuesto 37-2 con un reacfivo tal como CDI u otro compuesto equivalente a fosgeno en presencia de una base tal como TEA (véase el Esquema 14) produce un carbamato ciclizado de fórmula 37-3. La desprotección del compuesto 37-3 proporciona entonces el 37-5, en que R2 es H. Alternativamente, el compuesto 37-3 puede ser alquilado como antes se describe (véase el Esquema 13) para dar un carbamato sustituido en N de fórmula 37-4, que es desprotegido para dar el compuesto 37-5. Un experto en la técnica reconocerá que un sustituyente R^ puede ser introducido mediante reacción por adición a la cetona 21-1.

ESQUEMA 38 Los amino-alcoholes intermedios de fórmula 38-1 se pueden preparar reduciendo un éster de fórmula 18-2 (en que R es un grupo alquilo), tal como con borohidruro de litio. Tratando el compuesto 38-1 con un compuesto equivalente a fosgeno como se describe en el Esquema 14 se produce un carbamato ciclizado de fórmula 38-2. La desprotección proporciona subsiguientemente el compuesto 38-3.

ESQUEMA 39 Las ¡minas intermedias de fórmula 39-1 se pueden preparar condensando la cetona del compuesto 21-1 con una amina primaria en condiciones deshidratantes, tales como de destilación azeotrópica utilizando un disolvente tal como benceno. La hidrogenación catalítica para reducir el nitrilo y la ¡mina convierte al compuesto 39-1 en el 39-2. El tratamiento del compuesto 39-2 con un reactivo tal como CDI, fosgeno o trifosgeno, en presencia de una base tal como TEA, produce las ureas ciclizadas y sustituidas en N de la fórmula 39-3. La desprotección de este material proporciona el compuesto 39-5 en el que el R2 unido al n¡trógeno-(2) es H. La alquilación del compuesto 39-3, por ejemplo con hidruro de sodio y un halogenuro de alquilo produce las ureas sustituidas en N,N' de fórmula 39-4, que pueden ser desprotegidas para proporcionar el compuesto 39-5 en que el R2 unido al nitrógeno-(2) es un grupo alquilo.

ESQUEMA 40 Como se ilustra en el Esquema 40, el éster 20-2 (en que R es un grupo alquilo) puede ser convertido en el carbamato 40-2 como antes se describe (véase el Esquema 11). La hidrogenación catalítica del compuesto 40-2 reducirá el nitrilo y disociará el grupo CBZ para proporcionar una diamina de fórmula 40-3. La acilación del compuesto 40-3 con un reacfivo, tal como CDI, fosgeno o trifosgeno, en presencia de una base tal como TEA produce las ureas ciclizadas de fórmula 40-4. La desprotección en esta etapa proporciona el compuesto 40-6, en el que cada R2 es H. Alternativamente, la alquilación del compuesto 40-4, tal como por desprotonación con una base fuerte tal como hidruro de sodio seguida por reacción con un reactivo alquilante tal como un halogenuro, tosilato o mesilato de alquilo, produce las ureas sustituidas en N,N' de fórmula 40-5. La desprotección proporciona entonces el compuesto 40-6, en el que cada R2 es alquilo. Un experto en la técnica reconocerá que un sustituyente R"? puede ser introducido por alquilación del nitrilo 20-2.

ESQUEMA 41 Los esteres intermedios de fórmula 41-1 (en que R es un grupo alquilo) se pueden preparar por alcoholisis del grupo ciano en 40-2 con HCl etanólico. La reducción del grupo éster en 41-1 , tal como con borohidruro de litio en THF, produce un alcohol de fórmula 41-2. La hidrogenación catalítica para eliminar el grupo CBZ con el fin de proporcionar una amina como antes se describe convierte el compuesto 41-2 en el 41-3. Tratando el compuesto 41-3 con un reactivo tal como CDI u otro compuesto equivalente a fosgeno, en presencia de una base tal como TEA, se produce un carbamato de fórmula 41-4. La desprotección en esta etapa proporciona el compuesto 41-6, en el que R2 es H. Alternativamente, la transformación del compuesto 41-4 en carbamatos sustituidos en N de fórmula 41-5 se puede conseguir desprotonando el compuesto 41-4 con una base fuerte tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como DMF, seguido por alquilación con un reactivo tal como un halogenuro, tosilato o mesilato de alquilo. La desprotección convierte luego el compuesto 41-5 en el 41-6 en que R2 es alquilo. ESQUEMA 42 La reacción de un ceto-éster de fórmula 42-1 con una amina quiral tal como alfa-metil-bencilamina y con un aldehido apropiado tal como formaldehído, o la reacción con un vinil-ceto-éster de fórmula 42-2 con una amina quiral tal como alfa-metil-bencilamina y con un aldehido apropiado tal como formaldehído, proporciona un compuesto de fórmula 42-3 a través de una doble reacción de Mannich. El compuesto 42-3 es equivalente al 11-1 en que d y e son 1 , y puede ser desprotegido con un catalizador apropiado tal como paladio en presencia de hidrógeno para dar el compuesto 42-4. Además, el compuesto 42-3 podría ser aislado como un único diastereoisómero (por ciclización selectiva o separación de diastereoisómeros), proporcionando de esta manera el compuesto 42-4 como un único enantiómero.

ESQUEMA 43 43-1 43-2 43-3 El tratamiento de un compuesto 43-1 con una base tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como DMF, seguido por tratamiento con carbonato de dietilo genera el éster etílico del compuesto 43-2 (en que R es un grupo alquilo). La desprotección de ia amina transforma el compuesto 43-2 en el 43-3. Se reconocerá por un experto en la materia que el compuesto 19-1 es equivalente al 43-3.

ESQUEMA 44 El tratamiento de un éster de ácido malónico de fórmula 44-1 (en que R es un grupo alquilo) con una base tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como DMF y la subsiguiente hidrogenolisis del grupo bencilo con hidrógeno y con un catalizador tal como paladio, en el seno de un apropiado disolvente tal como metanol, produce el éster de fórmula 43-2. La desprotección de la amina genera los compuestos de fórmula 43-3. Se reconocerá por un experto en la materia que el compuesto 19-1 es equivalente al 43-3.

ESQUEMA 45 45-3 26-1 El tratamiento de una cetona de fórmula 45-1 con una amina secundaria tal como piperidina, en el seno de un disolvente apropiado tal como benceno, con eliminación de agua, proporciona una enamina de fórmula 45-2 (en que cada R es un grupo alquilo). La alquilación de la enamina con un alfa-halo-éster tal como bromoacetato de etilo en el seno de un apropiado disolvente tal como benceno o THF utilizando una base apropiada tal como LDA ó NaN(SiMß3)2 proporciona un ceto-éster de fórmula 45-3. La reducción con un agente reductor débil tal como borohidruro de sodio en metanol y la subsiguiente ciclización proporcionan entonces el compuesto 26-1.

ESQUEMA 46 43-3 11-1 El tratamiento de un ceto-éster de fórmula 43-3 (en que R es un grupo alquilo) con una sal de yodonio, tal como trifluoroacetato de difenil-yodonio, en el seno de un disolvente apropiado tal como t-butanol, genera un ceto-éster de fórmula 11-1 en el que R1 es fenilo. Véase Synthesis, (9), 1984, página 709 para una descripción detallada.

ESQUEMA 47 El tratamiento de un ceto-éster de fórmula 43-3 con una olefina tal como acrilonitrilo o nitro-etileno genera un ceto-éster de fórmula 11-1 en la que R1 es CH2CH2CN o en la que R1 es CH2CH2N02.

ESQUEMA 48 43-3 11-1 El tratamiento de un éster de fórmula 43-3 (en que R es un grupo alquilo) con una base tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como DMF, seguido por un halogenuro de alquilo 48-1 genera un compuesto de fórmula 11-1 como se ilustra en el Esquema 48.

ESQUEMA 49 43-2 49-1 13-4,R1= CH,CHCH, 49-2 49-3 49-4 49-6 49-5 El tratamiento de un ceto-éster de fórmula 43-2 con bromuro de alilo y una apropiada base tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente apropiado tal como DMF, proporciona un ceto-éster de fórmula 49- 1 (11-1 , en que R2 es alilo). Luego el compuesto 49-1 puede ser convertido en el 13-4 como se describe en el Esquema 13. La ozonolisis del compuesto 13-4 en el seno de un apropiado disolvente tal como cloruro de metileno, seguida por tratamiento con un agente reductor tal como sulfuro de dimetilo, proporciona un aldehido de fórmula 49-2. La oxidación del compuesto 49-2 proporciona un ácido carboxílico de fórmula 49-3. La transposición de Curtius del compuesto 49-3, seguida por la hidrólisis del isocianato intermedio, proporcionan una amina primaria de fórmula 49-4. El tratamiento de un compuesto de fórmula 49-4 con un isocianato o carbamato proporciona una urea de fórmula 49-5. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 49-6 (p.ej., 13-5, en el que R1 es CH2NHCONX6X6). Los expertos en la técnica reconocerán que otros heterociclos, preparados en los esquemas anteriores, podrían ser transformados análogamente a la conversión del compuesto 13-4 en el 49-6.

ESQUEMA 50 50-3 50-4 El tratamiento de un compuesto de fórmula 49-2 con una amina primaria de fórmula HNX6 proporciona una imina de fórmula 50-1. La reducción de un compuesto de fórmula 50-1 proporciona un compuesto de fórmula 50-2. El tratamiento de un compuesto de fórmula 50-2 con un agente acilante proporciona un compuesto de fórmula 50-3. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 50-4 (13-5, en que R1 es CH2 CH2NX^COX^). Los expertos en la técnica reconocerán que otros heterociclos, preparados en esquemas anteriores, podrían ser transformados de una manera análoga a la conversión del compuesto 49-2 en el 50-4.

ESQUEMA 51 49-2 51-1 51-2 51-3 El tratamiento de un compuesto de fórmula 49-2 con un agente reductor tal como borohidruro de sodio proporciona un compuesto de fórmula 51-1. La reacción del compuesto 51-1 con un agente acilante, tal como un isocianato o carbamato, proporciona compuestos de fórmula 51-2. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 51-3. Los expertos en la técnica reconocerán que otros heterociclos, preparados en esquemas anteriores, podrían ser transformados de una manera análoga a la conversión del compuesto 49-2 en el 51-3.

SQUEMA 52 El tratamiento de un compuesto de fórmula 51-1 con una fosfina tal como trifenil-fosfina y con un compuesto azoico tal como azo-dicarboxilato de dietilo y un oxindol, proporciona un compuesto de fórmula 52-1. La desprotección del nitrógeno proporciona el compuesto de fórmula 52-3. Los expertos en la materia reconocerán que otros heterociclos, preparados en esquemas anteriores, podrían ser transformados de una manera análoga a la conversión del compuesto 49-2 en el 52-3.

ESQUEMA 53 El tratamiento de un ceto-éster de fórmula 43-3 con un diol quiral y un catalizador ácido con eliminación de agua en el seno de un disolvente apropiado tal como benceno, proporciona un cetal quiral tal como el de la fórmula 53-1. La alquilación del compuesto 53-1 con un halogenuro de alquilo en presencia de una base tal como LDA, seguido por hidrólisis del cetal, catalizada por un ácido, proporciona ceto-ésteres quirales de fórmula 53-2. El cetoéster 53-2 es un único enantiómero de 1 1-1 y puede ser homologado de una manera similar para dar diversos heterociclos.

ESQUEMA 54 54-1 53-2 El tratamiento de un ceto-éster de fórmula 43-3 con un éster de aminoácido quiral, tal como éster t-butílico de valina, proporciona una enamina quiral de fórmula 54-1. La alquilación del compuesto 54-1 con un halogenuro de alquilo en presencia de una base tal como LDA, seguida por una hidrólisis catalizada por un ácido de la enamina, proporciona ceto-ésteres quirales de fórmula 53-2.

ESQUEMA 55 55-3 La formación de una sal del compuesto 7-6 con un ácido quiral proporciona una mezcla de sales diastereoisómeras de fórmula 55-1. La cristalización de las sales diastereoisómeras proporciona la sal de un ácido de los compuestos quirales de fórmula 55-2. La descomposición de la sal 55-2 con una base libera los compuestos quirales de fórmula 55-3. Este esquema de resolución podría ser aplicado a la resolución de otros compuestos HET-bicíclicos tal como antes se describe.

ESQUEMA 56 Como se ilustra en el Esquema 56, el tratamiento del compuesto 6-4 (en el que P ' es CO2Bn) con un reactivo alquil-metálico tal como bromuro de mefil-magnesio proporciona el compuesto 56-1. La desprotección realizada como es usual proporciona entonces el compuesto 56-2.

ESQUEMA 57 Los compuestos de fórmula 57-3 se pueden preparar a partir de conocidos anhídridos de los ácidos ftálico u homoftálico por métodos anteriormente descritos por Welch, Willard M. (J. Org. Chem. 47; 5; 1982; 886-888. J. Org. Chem.; 47; 5; 1982; 886-888) o Machida, Minoru y colaboradores (Heterocycles; 14; 9; 1980; 1255-1258). Alternativamente, las ftalimidas u homoftalimidas análogas de fórmula 57-1 pueden ser tratadas con el apropiado reacfivo hidruro (p.ej. NaBH^.) o reactivo órgano-metálico (p.ej., el mefil-Grignard), por tratamiento con cianuro de sodio o potasio para producir un compuesto intermedio de fórmula 57-2. Los compuestos de fórmula 57-2 pueden ser convertidos en compuestos de fórmula 57-3, como se ha descrito anteriormente por Welch, Willard M. (J. Org. Chem. 47; 5; 1982; 886-888).

ESQUEMA 58 Como se ilustra en el Esquema 58, los compuestos intermedios de fórmula 58-4 se pueden preparar en cuatro etapas a partir de los compuestos de fórmula 7-1. Los compuestos de fórmula 7-1 son tratados con un apropiado agente reductor tal como el Super Hydride® en un disolvente apropiado, preferiblemente THF a una temperatura de -20 a 50 C, preferiblemente a alrededor de 25 C, para dar los compuestos de fórmula 58-1. Luego los amino-alcoholes de fórmula 58-1 son tratados con por lo menos dos equivalentes de cloruro de metanosulfonilo y por lo menos dos equivalen-tes de una base apropiada, preferiblemente piridina en el seno de un disolvente apropiado, preferiblemente piridina a una temperatura de -20 a 50 C, preferiblemente a alrededor de 25 C, para dar los compuestos intermedios de fórmula 58-2. El tratamiento del compuesto 58-2 con una base fuerte, preferiblemente sec-butil-litio, a una temperatura de alrededor de -78 C, seguida por calentamiento a una temperatura de alrededor de 25 C, proporciona los compuestos intermedios de fórmula 58-3. La eliminación del grupo protector, como antes se describe, transforma el compuesto 58-3 en el 58-4.

ESQUEMA 59 Como se ilustra en el Esquema 59, el tratamiento de un éster de fórmula 59-1 con una base tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como DMF, seguido por un halogenuro de alquilo 59-2, genera un compuesto de fórmula 59-3. El tratamiento de un compuesto de fórmula 59-3 con una hidrazina de fórmula 59-4, tal como hidrazina o metil-hidrazina, en el seno de un disolvente tal como etanol a reflujo, seguido por concentración y calentamiento del residuo en el seno de tolueno a temperaturas en o cerca del reflujo, dan como resultado un compuesto de fórmula 59-5. Alternativamente, el compuesto 59-3 puede ser tratado con una sal de una hidrazina en presencia de acetato de sodio en etanol a reflujo para dar ei compuesto 59-5. La desprotección de la amina genera un compuesto de fórmula 59-8. Las tioamidas de fórmula 59-6 se pueden formar tratando el compuesto 59-5 con el reactivo de Lawesson en el seno de tolueno o benceno a reflujo. La eliminación del grupo protector transforma el compuesto 59-6 en el 59-7.

ESQUEMA 60 60-1 60-3 Como se ilustra en el Esquema 60, el tratamiento de un compuesto de fórmula 60-1 con una hidrazina de fórmula 60-2, en el seno de un disolvente tal como etanol a reflujo, seguido por concentración y calentamiento del residuo en el seno de tolueno a temperaturas en o cerca del reflujo, da como resultado los compuestos de fórmula 60-3. Alternativamente, el compuesto 60-1 puede ser tratado con una sal de una hidrazina en presencia de acetato de sodio en etanol a reflujo para dar el compuesto 60-3. La amida de fórmula 60-3 puede ser tratada con una base tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como DMF seguido por un halogenuro de alquilo para dar el compuesto 60-4. La desprotección de la amina genera un compuesto de fórmula 60-5.

ESQUEMA 61 Como se ilustra en el Esquema 61 , la reacción de un cetoéster de fórmula 61-1 con una amina quiral tal como aífa-metil-bencilamina y con un aldehido apropiado tal como formaldehído, o la reacción de un vinil-ceto-éster de fórmula 61-2 con una amina quiral tal como alfa-metil-bencilamina y con un aldehido apropiado tal como formaldehído, proporcionan un compuesto de fórmula 61-3 a través de una doble reacción de Mannich. La reacción del compuesto 61-3 con una hidrazina genera un compuesto quiral de fórmula 61-5. La desprotección del nitrógeno con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como paladio proporciona compuestos de fórmula 61-6.

ESQUEMA 62 62-9 Como se ilustra en el Esquema 62, el tratamiento de un compuesto de fórmula 62-1 con un agente reductor tal como borohidruro de sodio y la protección del nitrógeno proporcionan un compuesto de fórmula 62-2. La protección del alcohol proporciona el compuesto 62-3. La saponificación del éster proporciona un compuesto de fórmula 62-4. La reacción del compuesto 62-4 con cloruro de tionilo, seguida por tratamiento con diazometano, proporciona el ácido homologado de fórmula 62-5. La esterificación del compuesto 62-5 proporciona un compuesto de fórmula 62-6, que es desprotegido en O para proporcionar el compuesto 62-7. La oxidación del compuesto 62-7 proporciona una cetona de fórmula 62-8. La reacción del compuesto 62-8 con una hidrazina, seguida por desprotección del nitrógeno, proporciona un compuesto de fórmula 62-9.

ESQUEMA 63 Como se ilustra en el Esquema 63, el tratamiento de un compuesto de fórmula 63-1 con una base tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como DMF, seguido por tratamiento con carbonato de dietilo, genera el éster etílico del compuesto 63-2. La desprotección de la amina transforma el compuesto 63-2 en el 63-3.

ESQUEMA 64 64-1 64-2 64-3 Como se ilustra en el Esquema 64, el tratamiento de un éster de ácido malónico de fórmula 64-1 con una base tal como hidruro de sodio en el seno de un disolvente tal como DMF, y la subsiguiente hidrogenolisis del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador tal como paladio en el seno de un disolvente apropiado tal como metanol, producen el éster de fórmula 64-2. La desprotección de la amina genera compuestos de fórmula 64-3.

ESQUEMA 65 Como se ilustra en el Esquema 65, el tratamiento de una cetona de fórmula 65-1 coi-*, una amina secundaria tal como piperidina en el seno de un disolvente apropiado tal como benceno con eliminación de agua, proporciona una enamina de fórmula 65-2. La alquilación de la enamina con el alfa-halo-éster tal como bromoacetato de etilo en el seno de un disolvente apropiado tal como benceno o THF utilizando una base apropiada tal como LDA ó NaN(SiMe3)2, proporciona un ceto-éster de fórmula 65-3. La reacción con una hidrazina de fórmula 65-4 proporciona el compuesto de fórmula 65-5. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 65-6.

ESQUEMA 66 66-1 66-2 Como se ¡lustra en el Esquema 66, el tratamiento de un cetoéster de fórmula 66-1 con una sal de yodonio tal como trifluoroacetato de difenil-yodonio en el seno de un apropiado disolvente tal como t-butanol, genera un ceto-éster de fórmula 66-2. La reacción del compuesto 66-2 con una hidrazina genera un compuesto de fórmula 66-3. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 66-4, véase Synthesis, (9), 1984, página 709, para una descripción detallada.

ESQUEMA 67 Como se ilustra en el Esquema 67, el tratamiento de un cetoéster de fórmula 67-1 con una olefina tal como acrilonitrilo, genera un ceto-éster de fórmula 67-2. La reacción del compuesto 67-2 con una hidrazina genera un compuesto de fórmula 67-3. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 67-4.

ESQUEMA 68 Como se ilustra en el Esquema 68, el tratamiento de un cetoéster de fórmula 68-1 con bromuro de alilo y una base apropiada tal como hidruro de sodio en el seno de un apropiado disolvente tal como DMF, proporciona un ceto-éster de fórmula 68-2. La reacción del compuesto 68-2 con una hidrazina genera un compuesto de fórmula 68-3. La ozonolisis del compuesto 68-3 en el seno de un apropiado disolvente tal como cloruro de metileno, seguida por tratamiento con un agente reductor tal como sulfuro de dimetilo, proporcionan un aldehido de fórmula 68-4. La oxidación del compuesto 68-4 proporciona un ácido carboxílico de fórmula 68-5. La transposición de Curtius del compuesto 68-5, seguida por la hidrólisis del isocianato intermedio, proporcionan una amina primaria de fórmula 68-6. El tratamiento de un compuesto de fórmula 68-6 con un isocianato o carbamato proporciona una urea de fórmula 68-7. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 68-8.

ESQUEMA 69 Como se ilustra en el Esquema 69, el tratamiento de un compuesto de fórmula 69-1 con una amina primaria proporciona una ¡mina de fórmula 69-2. La reducción de un compuesto de fórmula 69-2 proporciona un compuesto de fórmula 69-3. El tratamiento de un compuesto de fórmula 69-3 con un agente acilante proporciona un compuesto de fórmula 69-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 69-5.

ESQUEMA 70 70-3 70-4 Como se ¡lustra en el Esquema 70, el tratamiento de un compuesto de fórmula 70-1 con un agente reductor tal como borohidruro de sodio proporciona un compuesto de fórmula 70-2. La reacción del compuesto 70-2 con un agente acilante tal como un isocianato o carbamato proporciona compuestos de fórmula 70-3. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 70-4.

ESQUEMA 71 Como se ¡lustra en el Esquema 71 , el tratamiento de un compuesto de fórmula 71-1 con una fosfina tal como trifenil-fosfina y un compuesto azoico tal como azo-dicarboxilato de dietilo y un oxindol, proporciona un compuesto de fórmula 71-2. La desprotección del nitrógeno proporciona el compuesto de fórmula 71-3.

ESQUEMA 72 Como se ilustra en el Esquema 72, el tratamiento de un cetoéster de fórmula 72-1 con un diol quiral y un catalizador ácido con eliminación de agua en el seno de un disolvente apropiado tal como benceno, proporciona un cetal quiral de fórmula 72-2. La alquilación del compuesto 72-2 con un halogenuro de alquilo en presencia de una base tal como LDA, seguida por una hidrólisis del cetal, catalizada por un ácido, proporcionan ceto-ésteres quirales de fórmula 72-3. La reacción del compuesto 72-3 con una hidrazina genera compuestos quirales de fórmula 72-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 72-5.

ESQUEMA 73 Como se ilustra en el Esquema 73, el tratamiento de un ceto-éster de fórmula 73-1 con un éster de aminoácido quiral tal como éster t-butílico de valina, proporciona una enamina quiral de fórmula 73-2. La alquilación del compuesto 73-2 con un halogenuro de alquilo en presencia de una base tal como LDA, seguida por hidrólisis de la enamina, catalizada por un ácido, proporciona ceto-ésteres quirales de fórmula 73-3. La reacción del compuesto 73-3 con una hidrazina genera los compuestos quirales de fórmula 73-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 73-5.

ESQUEMA 74 quiral Como se ¡lustra en el Esquema 21 , la desprotección del nitrógeno del compuesto 74-1 proporciona compuestos de fórmula 74-2. La formación de una sal del compuesto 74-2 con un ácido quiral proporciona una mezcla de sales diastereoisómeras de fórmula 74-3. La cristalización de las sales diastereoisómeras proporciona la sal de un ácido de compuestos quirales de fórmula 74-4. La descomposición de la sal 74-4 con una base libera los compuestos quirales de fórmula 74-5.

ESQUEMA 75 Como se ilustra en el Esquema 75, la alquilación de compuestos de fórmula 75-1 con un acetato alílico en presencia de un apropiado catalizador tal como paladio-tetraquis(trifenil-fosfina) proporciona compuestos de fórmula 75-2. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 75-3, véase Tetrahedron (50), página 515, 1994, para un debate detallado.

ESQUEMA 76 Como se ilustra en el Esquema 76, el tratamiento de un ceto-diéster de fórmula 76-1 con un halogenuro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, seguido por una hidrólisis catalizada por un ácido y una descarboxilación, seguida por esterificación con yoduro de metilo y una base apropiada, proporcionan un compuesto de fórmula 76-2. La reacción de un compuesto de fórmula 76-2 con un apropiado aldehido tal como formaldehído y bencilamina, proporciona un compuesto de fórmula 76-3. La reacción de un compuesto de fórmula 76-3 con una hidrazina genera compuestos de fórmula 76-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 76-5.

ESQUEMA 77 Como se ilustra en el Esquema 77, el tratamiento de una amina de fórmula 77-1 con un ácido de fórmula 77-2 en el seno de un disolvente inerte tal como diclorometano o DMF por medio de un reactivo de acoplamiento tal como EDC o DCC en presencia de HOBT, proporciona compuestos de fórmula 77-3. La reacción de compuestos de fórmula 77-3 con una hidrazina genera compuestos de fórmula 77-4. La desprotección del nitrógeno proporciona compuestos de fórmula 77-5.

ESQUEMA 78 Como se ilustra en el Esquema 78, el tratamiento de un éster hidroxi-acetoacetato de fórmula 78-1 con un halogenuro de alquilo en presencia de una base apropiada tal como hidruro de sodio, proporciona compuestos de fórmula 78-2. La reacción del compuesto 78-2 con una hidrazina genera compuestos de fórmula 78-3. La alquilación en O del oxígeno de carbonilo de 78-3 proporciona el compuesto 78-4, que es convertido en el halogenuro 78-5. El desplazamiento del halogenuro X por el ion de cianuro proporciona el nitrilo 78-6. La reducción del compuesto 78-6 proporciona la amina primaria 78-7, que es desprotegida y ciclizada en presencia de formaldehído para proporcionar el compuesto 78-8.

ESQUEMA 79 Como se ¡lustra en el Esquema 79, el tratamiento de un aminovalerato protegido en el ceto en posición beta, tal como el 79-1 , con un halogenuro de alquilo en presencia de una base apropiada tal como hidruro de sodio, proporciona compuestos de fórmula 79-2. La reacción de compuestos de fórmula 79-2 con una hidrazina genera compuestos de fórmula 79-3. La desprotección de los compuestos de fórmula 79-3 proporciona aminas primarias de fórmula 79-4. La ciclización de compuestos de fórmula 79-4 en presencia de formaldehído proporciona compuestos de fórmula 79-5.

ESQUEMA 80 Como se ilustra en el Esquema 80, el tratamiento de la amina de fórmula 80-1 con un ácido tal como 80-2 en presencia de EDC y HOAT en el seno de un apropiado disolvente proporciona los ceto-ésteres de fórmula 80-3. El ceto-éster 80-3 puede ser tratado con una sal de hidrazina en presencia de acetato de sodio en etanol a reflujo para proporcionar hidrazinas de fórmula 80-4. La desprotección en condiciones apropiadas proporciona aminas de fórmula 80-5. El acoplamiento de compuestos intermedios de fórmula 80-5 con aminoácidos de fórmula 80-6 se puede efectuar como antes se describe para dar compuestos intermedios de fórmula 80-7. La desprotección de la amina 80-7 proporciona compuestos de fórmula 80-8. En las anteriores fórmulas estructurales y a lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados que se indican, a menos que se señale expresamente otra cosa distinta: Se pretende que los grupos alquilo incluyan los grupos alquilo de la longitud designada en configuración lineal o ramificada, que pueden contener opcionalmente dobles o triples enlaces. Son ilustrativos de dichos grupos alquilo los grupos mefilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario (sec.-butilo), butilo terciario (terc.-pentilo), pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, alilo, etinilo, propenilo, butadienilo, hexenilo y otros similares. Cuando en esta definición se presenta la definición particular de alquilo CQ, éste significa un simple enlace covalente. Se pretende que los grupos alcoxi antes especificados incluyan los grupos alcoxi con la longitud designada en una configuración lineal o ramificada, que puede contener opcionalmente dobles o triples enlaces. Son ilustrativos de dichos grupos alcoxi los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, ¡sopentoxi, hexoxi, isohexoxi, aliloxi, 2-propiniloxi, isobuteniloxi, hexeniloxi y otros similares. Se pretende que el término "halógeno" o "halo" incluya los átomos de halógenos flúor, cloro, bromo y yodo. Se pretende que la expresión "alquilo halogenado" incluya un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno como se han definido anteriormente. Se pretende que la expresión "cicloalquilo halogenado" incluya un grupo cicloaiquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno como se han definido anteriormente. Se pretende que la expresión "arilo" incluya fenilo y naftilo y anillos aromáticos de 5 y 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos o anillos bicíclicos de 5 y/o 6 miembros condensados con 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de dichos anillos aromáticos heterocíclicos son piridina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, indol, N-metil-indol, dihidroindol, indazol, N-formii-indol, bencimidazol, tiazol, pirimidina y tiadiazol. La expresión "profármaco" se refiere a los compuestos que son precursores de fármacos, los cuales después de su administración liberan el fármaco in vivo a través de algún proceso químico o fisiológico (p.ej., un profármaco, al ser llevado ai pH fisiológico, es convertido en la deseada forma de fármaco). Los profármacos ilustrativos, después de disociación, liberan el correspondiente ácido libre, y tales residuos formadores de esteres hidrolizables de los compuestos de este invento incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes que son ácidos carboxílicos (p.ej., en el caso de que R* es -(CH )qC(0)OX6 en que X6 es hidrógeno, o cuando R2 y A1 contienen un ácido carboxílico) en los que el oxígeno libre ha sido reemplazado por alquilo (C-j-C 4), alcanoiloxi (C2-C-| 2)-met¡lo, 1 -(alcanoiloxi (C4-Cg))-etilo, 1-met¡l-1- (alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxi-carboniloxi-metilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxi-carboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxi-carboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxi-carbonil)-aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxi-carbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidüo, 4-crotono-lactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (C-j-C2)-amino-alquilo (&2-C3) (tal como -dimetil-aminoetilo), carbamoil-alquilo (C-|-C2), N,N-di-alquil (C<|-C2)-carbamoil-alqu¡lo (C<|-C ) así como piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3). Otros profármacos ilustrativos liberan un alcohol de Fórmula I en que el hidrógeno libre del sustituyente hidroxilo (p.ej., cuando R^ contiene hidroxilo) ha sido reemplazado por alcanoiloxi (C-j-Cg)-metilo, 1 -(alcanoiloxi (C 1-Cg))et¡lo, 1-met¡l-1 -(alcanoiloxi (C-|-Cg))etilo, alcoxi (Ci-CgJ-carbonil-oxi- metilo, N-alcoxi (C-|-Cg)-carbonilamino-metilo, succinoílo, alcanoílo (C-|-Cg), -amino-alcanoílo (C-1-C4), arilacetilo y -aminoacilo, o -aminoacil- -aminoacilo en que dichos restos -aminoacilo son independientemente cualquiera de los L-aminoácidos presentes en la naturaleza que se encuentran en proteínas, -P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquil (C^-Cg)) o glicosilo (el radical que resulta del desprendimiento del hidroxilo del hemiacetal de un hidrato de carbono). Los profármacos de este invento en los que el un grupo carboxilo en un ácido carboxílico de Fórmula I ha sido reemplazado por un éster, se pueden preparar combinando el ácido carboxílico con el apropiado halogenuro de alquilo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en el seno de un disolvente inerte tal como DMF, a una temperatura de aproximadamente 0 C hasta 100 C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Alternativamente, el ácido es combinado con el apropiado alcohol como disolvente en presencia de una canfidad catalífica de un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de aproximadamente 20 C hasta 120 C, preferiblemente a reflujo, durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. Otro método es la reacción del ácido en el seno de un disolvente inerte tal como THF, con eliminación concomitante del agua que se produce por medios físicos (p.ej., en un colector de Dean Stark) o químicos (p.ej., con tamices moleculares). Los profármacos de este invento, en los que una función de alcohol ha sido derivatizada como un éter, se pueden preparar combinando el alcohol con el apropiado bromuro o yoduro de alquilo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio en el seno de un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 0 C hasta 100 C durante alrededor de 1 a alrededor de 24 horas. Los alcanoil-aminometil-éteres se pueden obtener por reacción del alcohol con un bis-(alcanoilamino)metano en presencia de una cantidad catalítica de un ácido en el seno de un disolvente inerte tal como THF, de acuerdo con un método descrito en el documento US 4.997.984. Alternativamente, estos compuestos se pueden preparar por los métodos descritos por Hoffman y colaboradores en J. Org. Chem. 1994, 59, página 3.530. Están comercialmente disponibles muchos derivados de aminoácidos protegidos, en los que los grupos protectores Prt, Prt' o Prt" son, por ejemplo, grupos BOC, CBZ, FMOC, bencilo o etoxicarbonilo. Otros derivados de aminoácidos protegidos se pueden preparar por métodos bien conocidos en la bibliografía por un experto en la materia. Algunas piperazinas y piperidinas sustituidas están disponibles comercialmente, y muchas otras piperazinas así como ciertas piperidinas sustituidas en posición 4 son conocidas en la bibliografía. Diversas piperidinas y piperazinas sustituidas con radicales heterocíclicos se pueden preparar siguiendo métodos de la bibliografía con utilización de compuestos intermedios heterocíclicos derivatizados. Alternativamente, los anillos heterocíclicos de dichos compuestos pueden ser derivatizados por medios clásicos tales como acoplamiento con CDI, hidrogenación de heterociclos aromáticos, etc., tal como es bien conocido por los expertos en la técnica. Ciertos de los términos antes definidos pueden presentarse más de una vez en la fórmula anterior y en cada una de dichas apariciones cada término deberá ser definido independientemente de los otros. Los compuestos del presente invento tienen todos ellos por lo menos un centro asimétrico tal como se señala por el asterisco en la Fórmula estructural I. Pueden estar presentes en la molécula centros asimétricos adicionales, dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos dichos isómeros ópticos, en forma de isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, de mezclas racémicas o de mezclas diastereoisoméricas de éstos, se incluyan dentro del alcance del presente invento. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco, se ha encontrado que la estereoquímica absoluta del isómero más activo y por lo tanto más preferido, se muestra en la Fórmula IA. Esta configuración absoluta preferida se aplica también a la Fórmula I.

Con el sustituyente R^ en el significado de hidrógeno, la configuración espacial del centro asimétrico corresponde a la existente en un D-aminoácido. En la mayor parte de los casos, ésta se designa también como una configuración R, aunque ésta variará dependiendo de los significados de 3 y R4 utilizados al hacer asignaciones estereoquímicas R ó S. Los presentes compuestos son aislados generalmente en la forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como las sales que se derivan de utilizar ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de dichos ácidos son los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metano-sulfónico y otros similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función acida tal como carboxi, pueden ser aislados en la forma de su sal inorgánica en la que el ion de carga de signo opuesto se puede seleccionar entre los de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y metales similares, así como a partir de bases orgánicas. Las sales farmacéuficamente aceptables se forman tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de Fórmula I y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del apropiado ácido correspondiente de la sal que se desea. El tratamiento y el aislamiento de la sal resultante son bien conocidos para los que poseen una experiencia ordinaria en la técnica. Se reconocerá que los compuestos de Fórmula I de este invento pueden existir en forma marcada radiológicamente, es decir, que dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contengan una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que ordinariamente se encuentra en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 3H, 14C, 32P, 35S, 18F y 3°CI, respectivamente. Los compuestos de Fórmula I de este invento, que contienen esos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos, están dentro del alcance de este invento. Son particularmente preferidos los radioisótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, ^C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los compuestos marcados radiológicamente de Fórmula I de este invento se pueden preparar generalmente por métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Convenientemente, dichos compuestos marcados radiológicamente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas anteriores y/o en los Ejemplos y Preparaciones que se presentan seguidamente reemplazando un reactivo marcado radiológicamente, fácilmente disponible, por un reacfivo no marcado radiológicamente. Los compuestos liberadores de una hormona del crecimiento, que tienen la Fórmula I son útiles in vitro como herramientas singulares para comprender cómo es regulada la secreción de hormona del crecimiento al nivel de la pituitaria. Esto incluye su uso en la evaluación de muchos factores de los que se cree o conoce que influyen sobre la secreción de hormona del crecimiento tales como la edad, el sexo, factores nutricionales, glucosa, aminoácidos, ácidos grasos así como estados en ayunas y no en ayunas. Además, los compuestos de este invento se pueden utilizar en la evaluación de cómo otras hormonas modifican la actividad de liberación de hormona del crecimiento. Por ejemplo, ya se ha demostrado que la somatostatina inhibe la liberación de hormona del crecimiento. Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar a animales, inclusive seres humanos, para liberar in vivo hormona del crecimiento. Los compuestos son útiles para tratar síntomas relacionados con una deficiencia de GH; estimular el crecimiento pre- y post-natal o intensificar la eficiencia de los alimentos y mejorar la calidad de los caparazones o esqueletos de animales criados para la producción de carne; aumentar la producción de leche en ganado productor de leche; mejorar la sincronización del estro en reses de ganado tales como las de ganado porcino, bovino y productor de leche; mejorar la curación de huesos o heridas y mejorar la función de los órganos vitales en animales. Los compuestos del presente invento, induciendo la secreción endógena de GH, alterarán la composición del cuerpo y modificarán otros procesos metabólicos, inmunológicos y de desarrollo dependientes de GH. Por ejemplo, los compuestos del presente invento se pueden administrar a pollos, pavos, animales de ganadería (tales como corderos, cerdos, caballos, ganado bovino, etc.) y animales de compañía (p.ej., perros). Estos compuestos pueden tener utilidad también en piscicultura o acuacultura para acelerar el crecimiento y mejorar el porcentaje de carne magra. Además, estos compuestos se pueden administrar a seres humanos in vivo como una herramienta de diagnóstico con el fin de determinar directamente si la pituitaria es capaz de liberar hormona del crecimiento. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de ellos se pueden administrar in vivo a niños, y las muestras de suero tomadas antes y después de tal administración se pueden analizar en cuanto a hormona del crecimiento. La comparación de las cantidades de hormona del crecimiento en cada una de estas muestras constituiría un medio para determinar directamente la capacidad de la pituitaria de un paciente para liberar hormona del crecimiento. Correspondientemente, el presente invento incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de ellos, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente un agente anabólico además de por lo menos uno de los compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de ellos, u otro compuesto que exhiba una diferente actividad, p.ej., un antibiótico o promotor del crecimiento coccidiostático (p.ej., monensina) o un agente para tratar una osteoporosis, o con otros materiales activos farmacéuticamente en los que la combinación intensifica la eficacia y minimiza los efectos secundarios. Los agentes promotores del crecimiento y anabólicos incluyen, pero no se limitan a, TRH, PTH, dietil-estilbestrol, estrógenos, -agonistas, teofilina, esteroides anabólicos, encefalinas, prostaglandinas de la serie E, compuestos descritos en la Patente de los EE.UU. N° 3.239.345, cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia, p.ej., zeranol; compuestos descritos en la Patente de los EE.UU. N° 4.036.979, cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia, p. ej., sulbenox; y péptidos descritos en la Patente de los EE.UU. N° 4.411.890, cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia. Los secretagogos de hormona del crecimiento de este invento, en combinación con otros secretagogos de hormona del crecimiento, tales como los péptidos liberadores de hormona del crecimiento GHRP-6 y GHRP-1 que se describen en la Patente de los EE.UU. N° 4.411.890, cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia, y en las publicacio-nes WO 89/07110, WO 89/07111 , y B-HT920 así como hexarelina y el GHRP-2 recientemente descubierto que se describe en el documento WO 93/04081 o la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH, también designada como GRF) y sus compuestos análogos o la hormona del crecimiento y sus compuestos análogos o somatomedinas, inclusive IGF-1 y IGF-2 o agonistas alfa-2-adrenérgicos tales como clonidina, xilazina, detomidina y medetomidina o agonistas 5HTID de serotonlna tales como sumitriptán, o agentes que inhiben la somatostafina o su liberación tales como fisostigmina y piridostigmina, son útiles para aumentar los niveles endógenos de GH en mamíferos. La combinación de un secretagogo de GH de este invento con el GRF da como resultado aumentos sinérgicos de hormona endógena del crecimiento. Tal como es bien conocido por los expertos en la técnica, los usos conocidos y potenciales de hormona del crecimiento son variados y numerosos [véase "Human Growth Hormone" Strobel y Thomas, Pharmacological Reviews, 46, páginas 1-34 (1994); T. Rosen y colaboradores, Horm. Res. 1995; 43: páginas 93-99; M. Degerblad y colaboradores, European Journal of Endocrinology, 1995, 133: páginas 180-188; J. O. Jorgensen, European Journal of Endocrinology, 1994, 130; páginas 224-228; K. C. Copeland y colaboradores, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, volumen 78, N° 5, páginas 1.040-1.047; J. A. Aloi y colaboradores, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, volumen 79, N° 4, páginas 943-949; F. Cordido y colaboradores, Metab. Clin. Exp. (1995), 44(6), páginas 745-758; K. M. Fairhall y colaboradores, J. Endocrinol. (1995), 145(3), páginas 417-426; R. M. Frieboes y colaboradores, Neuroendo-crinology, (1995), 61 (5), páginas 584-589; y M. Llovera y colaboradores, Int. J. Cáncer, (1995), 61 (1 ), páginas 138-141)]. Por lo tanto, la administración de los compuestos de este invento con las finalidades de estimular la liberación de hormona del crecimiento endógena pueden tener los mismos efectos o usos que la propia hormona del crecimiento. Estos usos variados de una hormona del crecimiento se pueden resumir de la siguiente manera: estimular la liberación de hormona del crecimiento en seres humanos ancianos o animales de compañía especialmente perros, gatos, camellos y caballos; tratar seres humanos adultos u otros animales, especialmente perros, gatos, camellos y caballos, deficientes en cuanto a hormona del crecimiento; prevenir los efectos colaterales catabólicos de glucocorticoides, tratar una osteoporosis, estimular el sistema inmune, acelerar la curación de heridas, acelerar la reparación de fracturas de huesos, tratar la retardación del crecimiento, tratar el fallo cardíaco congestivo como se describe en las publicaciones PCT WO 95/28173 y WO 95/ 28174 (un ejemplo de un método para analizar secretagogos de hormona del crecimiento en cuanto a eficacia en el tratamiento del fallo cardíaco congestivo se describe en la cita de R. Yang y colaboradores, Circulation, volumen 92, N° 2, página 262, 1995), tratar un fallo renal agudo o crónico o una insuficiencia renal aguda o crónica; tratar la corta estatura fisiológica inclusive niños deficientes en cuanto a hormona del crecimiento, tratar la corta estatura asociada con una enfermedad crónica, o tratar una obesidad, tratar una retardación de hormona del crecimiento asociada con el síndrome de Prader-Willi y el síndrome del Turner; acelerar la recuperación y reducir la hospitalización de pacientes quemados o a continuación de una operación quirúrgica grande tal como una operación quirúrgica gastrointestinal; tratar una retardación del crecimiento intrauterino, una displasia del esqueleto, en hipercortisonismo y el síndrome de Cushings; reemplazar hormona del crecimiento en pacientes estresados; tratar osteocondrodisplasias, el síndrome de Noonans, trastornos del sueño, la enfermedad de Alzheimer, una curación retrasada de heridas, y privación psicosocial; tratar una disfunción pulmonar y una dependencia de dispositivos ventiladores; atenuar una respuesta catabólica a proteínas después de una operación grande; tratar síndromes de absorción defectuosa, reducir una caquexia y una pérdida de proteínas debida a una enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA; acelerar la ganancia de peso y la secreción de proteínas en pacientes sometidos a TPN (nutrición parenteral total); tratar hiperinsulinemia inclusive nesidioblastosis; tratamiento con adyuvantes para inducción de la ovulación y prevenir y tratar úlceras gástricas y duodenales; estimular el desarrollo tímico y prevenir el declive relacionado con la edad de la función tímica; terapia adjunfiva para pacientes sometidos a hemodiálisis crónica; tratar pacientes inmunosuprimidos e intensificar la respuesta a anticuerpos después de una vacunación; mejorar la fuerza de los músculos, aumentar la masa muscular, la movilidad, el mantenimiento del grosor de la piel, homeostasia metabólica, homeostasia renal en la ancianidad frágil; estimular a los osteoblastos, remodelar huesos y el crecimiento de los cartílagos; tratar enfermedades neurológicas tales como una neuropatía periférica e inducida por fármacos, el síndrome de Guillian-Barre, la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, accidentes cerebrovasculares y enfermedades desmielinizant.es; y esfimular el crecimiento de la lana en corderos. Los usos de las GH en animales de granja criados para producción de carne, tales como pollos, pavos, corderos, cerdos y ganado bovino, incluyen la estimulación del crecimiento pre- y post-natal, una acrecentada eficacia de los alimentos en animales criados para la producción de carne, mejorada calidad del caparazón o esqueleto (relación aumentada de músculos a grasa) (Campbell, R. G. y colaboradores, (1989), J. Anim. Sci. 67, 1.265; Dave, D. J., Bañe, D.P., (1990), The Compendium Food Annual, volumen 12(1), 117; Holden, P. J., (1990), Agri-Practice, 11(3), 25; Claus, R., Weiber, U., (1994), Livestock Production Science, 37, 245; Roeder, R. y colaboradores, (1994), Growth Regulation, 4, 101); producción aumentada de leche en ganado de producción de leche (McBride, B. W. y colaboradores, (1988), Research and Development in Agriculture 5(1), 1; McDowell, G. H. y colaboradores, (1988), Aust. J. Biol. Sci., 41 , 279); mejorada composición del cuerpo; modificación de otras funciones metabólicas dependientes de GH (Claus, R. y Weiber, U., (1994), Livestock Production Science, 37, 245) y funciones ¡nmunológicas tales como intensificar la respuesta a anticuerpos después de una vacunación, o procesos de desarrollo mejorados y pueden tener utilidad en piscicultura o acuacultura para acelerar el crecimiento y mejorar la relación de proteínas a grasas en peces. Los usos preferidos en animales de compañía incluyen estimular la liberación de hormona endógena del crecimiento en animales de compañía tales como perros, gatos y caballos; tratar trastornos de envejecimiento (Detenbeck, L. C, Jowsey, J., Clinical Orthopedics and Related Research, Julio-Agosto de 1969, N° 65, páginas 76-80); estimular el desarrollo tímico y evitar el declive de la función tímica relacionada con la edad (Goff, B. L. y colaboradores, Clinical and Experimental Immunology, 1987, 68:3, páginas 580-587; Morrison, W. y colaboradores, Am. J. Vet. Res., Enero de 1990, 51 :1 , páginas 65-70; Roth, J. A. y colaboradores, Am. J. Vet. Res., 1984, volumen 45, páginas 1.151-1.155); evitar el declive de la función tímica relacionado con la edad; evitar el declive en cuanto a cognición relacionado con la edad; acelerar la curación de heridas (Jacks, T. y colaboradores, Vet. Surg. 1996, 25, (5), 430); acelerar la reparación de fracturas de huesos (Pandey, S. K., Udupa, K. N., Indian J. Vet. Surg. 1 (2): 73-78, Julio de 1980); esfimular los osteoblastos, remodelar los huesos y crecimiento de los cartílagos (Harris, W. H. y colaboradores, Cale. Tiss. Res., 10, 1972, páginas 1-13; Heaney, R. P. y colaboradores, Cale. Tiss. Res. 10, 1972, páginas 14-22; Mankin, H. J. y colaboradores, J. of Bone and Joint Surgery, volumen 60-A, N° 8, Diciembre de 1978, páginas 1.071-1.075); atenuar la respuesta catabólica a proteínas después de una operación quirúrgica grande, acelerar la recuperación a partir de lesiones por quemaduras y operaciones quirúrgicas grandes tales como una operación quirúrgica gastrointestinal; estimular el sistema inmune y acrecentar la respuesta a anticuerpos después de una vacunación; tratar un fallo cardíaco congestivo, tratar un fallo o insuficiencia renal aguda o crónica, tratar la obesidad; tratar el retraso en el crecimiento, la displasia del esqueleto y osteocondrodisplasias; evitar efectos colaterales catabólicos de los glucocorticoides; tratar el síndrome de Cushing; tratar síndromes de absorción defectuosa, reducir una caquexia y una pérdida de proteínas debida a una enfermedad crónica tal como cáncer; acelerar la ganancia de peso y el aumento de proteínas en animales que reciben una nutrición parenteral total; proporcionar un tratamiento con adyuvante para la inducción de la ovulación y evitar úlceras gastrointestinales; mejorar la masa, fuerza y movilidad musculares; mantener el grosor de la piel y mejorar la función de órganos vitales y la homeostasia metabólica.

Los secretagogos de hormona del crecimiento de este invento, los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuficamente aceptable o profármaco de ellos, en combinación con un agonista alfa-2 adrenérgico, son útiles para favorecer la secreción de GH en seres humanos y otros animales (véase Celia, S. G. y colaboradores, Acta Endocrinologica (Copenh.) 1989, 121 , páginas 177-184). Como tal, una combinación de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de éste y un agonista alfa-2 adrenérgico es útil en el tratamiento o en la prevención de una fragilidad asociada con el envejecimiento, de un fallo cardíaco congestivo y de una obesidad, que comprende administrar a un ser humano o a otro animal, especialmente a perros, gatos y caballos, que necesitan de dicho tratamiento, una combinación de un agonista alfa-2 adrenérgico y un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de éste, como antes se ha definido. Los preferidos agonistas alfa-2 adrenérgicos incluyen clonidina, que se describe en la Patente de los EE.UU. N° 3.202.660 cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia, xilazina, que se describe en la Patente de los EE.UU. N° 3.235.550 cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia, y medetomidina, que se describe en la Patente de los EE.UU. N° 4.544.664 cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia. En otro aspecto, este invento proporciona métodos para acelerar la reparación de fracturas de huesos y la curación de heridas, atenuar la respuesta catabólica a proteínas después de una operación grande y reducir una caquexia y una pérdida de proteínas debidas a una enfermedad crónica, que comprende administrar a un ser humano u otro animal, especialmente a perros, gatos y caballos, que necesitan de dicho tratamiento, una combinación de un agonista alfa-2 adrenérgico tal como clonidina, xilazina o medetomidina y un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de éste. Se ha demostrado que los agonistas alfa-2 adrenérgicos provocan una liberación de hormona del crecimiento endógena en individuos humanos y caninos (Celia y colaboradores, Life Sciences (1984), 34:447-454; Hampshire J., Altszuler N., American Journal of Veterinary Research (1981), 42:6, 1.073-1.076; Valcavi y colaboradores, Clinical Endocrinology (1988), 29:309-316; Morrison y colaboradores, American Journal of Veterinary Research (1990), 51 :1 , 65-70); y que la administración conjunta de un agonista alfa-2 adrenérgico con el factor de la liberación de hormona del crecimiento restaura la secreción defectuosa de hormona del crecimiento en perros viejos (Arce y colaboradores, Brain Research (1990), 537:359-352; Celia y colaboradores, Neuroendocrinology (1993), 57: 432-438). Este invento se refiere también a un método para tratar condiciones resistentes a insulina, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) y control glucémico reducido asociado con la obesidad y el envejecimiento en un mamífero que necesita de ello, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de éste.

Este invento se dirige al uso de secretagogos de hormona del crecimiento, específicamente péptidos que liberan hormona del crecimiento (GHRP) o compuestos imitadores (miméticos) de GHRP, de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de éstos, para mejorar el control glucémico. No se hubiera podido esperar que los agentes que aumentan los niveles de hormona del crecimiento (GH) tuvieran este efecto, puesto que se reconoce ampliamente que la GH es diabetogénica en animales y seres humanos. En pacientes acromegálicos, se deterioran la utilización de glucosa y la supresión de la producción hepática de glucosa (véase Hansen, I., y colaboradores, Am. J. Physiol. 250:E269 (1986)). En esta enfermedad de exceso de GH, la manipulación deteriorada de glucosa y la hiperinsulinemia han sido invertidas mediante una operación quirúrgica de la pituitaria o una quimioterapia que redujo los niveles de GH (véase Levin S.R., y colaboradores, Am. J. Med., 57:526 (1974), Feek, C.M., y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. 22:532 (1981 )). Además, la administración de GH a individuos más viejos provocaba hipergiucemia, intolerancia a glucosa e hiperinsulinemia en numerosos estudios (véase Aloia, J.F., y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab., 43:992 (1976); Binnerts y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab., 67:1312 (1988); Marcus, R., y colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab., 70:519 (1990)). Por lo tanto, una terapia con GH está contraindicada para individuos con diabetes o los que están en riesgo de padecer diabetes.

Resultará conocido por los expertos en la técnica que hay numerosos compuestos que se están utilizando ahora en un esfuerzo de tratar las enfermedades o indicaciones terapéuticas que antes se han enumerado. Las combinaciones de estos agentes terapéuticos, algunos de los cuales también han sido mencionados anteriormente, con un agente activador del crecimiento, exhiben propiedades anabólicas y deseables de estos diversos agentes terapéuticos. En estas combinaciones, los agentes terapéuticos y los secretagogos de hormona del crecimiento de este invento se pueden administrar de modo independiente y consecutivo en cualquier orden o se pueden administrar conjuntamente en márgenes de dosis que van desde una centésima hasta una vez los niveles de dosis que son eficaces cuando estos compuestos y secretagogos se utilizan a solas. Una terapia combinada para inhibir la resorción ósea, evitar osteoporosis, reducir una fractura del esqueleto, aumentar la curación de fracturas de huesos, estimular la formación de huesos y aumentar la densidad de minerales en huesos, se puede efectuar mediante combinaciones de bis-fosfonatos y los secretagogos de hormona del crecimiento de este invento. Véase la publicación de PCT WO 95/11029 para una discusión acerca de una terapia combinada utilizando bis-fosfonatos y secretagogos de la GH. La utilización de bis-fosfonatos para estas ufilidades ha sido recopilada, por ejemplo, por Hamdy, N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, páginas 19-25. Los bis-fosfonatos con estas utilidades incluyen, pero no se limitan a, alendronato, tiludronato, dimetil-APD, risedronato, etidronato, YM-175, clodronato, pamidronato, y BM-210995 (ibandronato). Dependiendo de su potencia, unos niveles de dosificación diaria por vía oral del bis-fosfonato entre 0,1 mg/kg y 5 g/kg de peso corporal y unos niveles de dosificación diaria de los secretagogos de hormona del crecimiento de este invento entre 0,01 mg/kg y 20 mg/kg de peso corporal se administran a los pacientes para obtener un tratamiento eficaz de una osteoporosis. Los compuestos de este invento se pueden combinar con un modulador selectivo de receptores de estrógenos (SERM) en mamíferos. Cualquier SERM se puede utilizar como el segundo compuesto de este invento. La expresión "modulador selectivo de receptores de estrógenos" incluye tanto a un agonista de estrógenos como a antagonistas de estrógenos y se refiere a compuestos que se fijan al receptor de estrógenos, inhiben la remodelación de huesos y evitan la pérdida de huesos. En particular, los agonistas de estrógenos se definen aquí como compuestos químicos capaces de fijarse a los sitios de receptores de estrógenos en un tejido de mamífero e imitar las acciones de un estrógeno en uno o más tejidos. Los antagonistas de estrógenos se definen en este contexto como compuestos químicos capaces de fijarse a los sitios de receptores de estrógenos en un tejido de mamíferos, y bloquear las acciones de un estrógeno en uno o más tejidos. Dichas actividades se determinan con facilidad por los expertos en la técnica de acuerdo con análisis clásicos, inclusive los análisis de fijación a receptores de estrógenos, métodos histomorfométricos y densitométricos de huesos clásicos (véase Eriksen E.F. y colaboradores, Bone Histomor- phometry, Raven Pres, Nueva York, 1994, páginas 1-74; Grier S.J. y colaboradores, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animáis, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. y Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorpfiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., Londres, 1994, páginas 1-296). Se describen, y hace referencia seguidamente a, una diversidad de estos compuestos, pero otros SERM's resultarán conocidos a los expertos en la técnica. Un SERM preferido es droioxifeno: (3-[(E)-1-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil]-2-fenil-1-butenil]-fenol) y compuestos asociados que se describen en la Patente de los EE.UU. N° 5.047.431 , cuya memoria descriptiva se incorpora a la presente por su referencia. Otro SERM preferido es el tamoxifeno: ((Z)-2,2-hidroxi-1 ,2,3-propano-tricarboxilato de 2-[-4-(1 ,2-d¡fen¡l-1-butenil)fenoxi]-N,N-d¡metil-etanamina (1 :1)) y compuestos asociados que se describen en la Patente de los EE.UU. N° 4.536.516 cuya memoria descriptiva se incorpora a la presente por su referencia. Otro compuesto afín es el 4-hidroxi-tamoxifeno, que se describe en la Patente de los EE.UU. N° 4.623.660 cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia. Otro SERM preferido es el raloxifeno: (hidrocloruro de [6-h¡droxi-2-(4-h¡drox¡-fenil)benzo[b]tien-3-¡l][4-[2-(1-piperidin¡l)etoxi]fenil-metanona) y compuestos asociados, que se describen en la Patente de los EE.UU. N° 4.418.068, cuya memoria descriptiva se incorpora a la presente por su referencia.

Otro SERM preferido es el idoxifeno: 1-[-[4-[[1-(4-yodo-fenil)-2-fenil-1-butenil]fenoxi]etil]pirrol¡dina y compuestos asociados, que se describen en la Patente de los EE.UU. N° 4.839.155 cuya memoria descriptiva se incorpora a la presente por su referencia. Otros SERM's preferidos incluyen los compuestos que se describen en la Patente de los EE.UU. N° 5.552.412 cedida al mismo cesionario, cuya memoria descriptiva se incorpora a la presente por su referencia. Compuestos especialmente preferidos, que se describen en ese documento, son: c/s-6-(4-fluoro-fen¡l)-5-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-c/s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; c/s-6-fenil-5-[4-(2-pirrol¡d¡n-1-¡l-etox¡)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; c/s-1-[6'-pirrolid¡noetox¡-3'-pirid¡l]-2-fenil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; 1-(4'-p¡rrolidinoetox¡-fen¡l)-2-(4"-fluoro-fenil)-6-h¡drox¡-1 , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina; c/s-6-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y l^'-pirrolidinoetoxi-fenil^-fenil-d-hidroxi-I ^.S^-tetrahidro-isoquinolina.

Otros SERM's se describen en la Patente de los EE.UU. N° 4.133.814, cuya descripción se incorpora a la presente por su referencia. La Patente de los EE.UU. N° 4.133.814 describe derivados de 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno y 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno-1 -óxido. Los siguientes párrafos proporcionan los preferidos márgenes de dosificación para diversos agentes anti-resorbentes. La cantidad del agente anti-resorbente, que se ha de utilizar, es determinada por su actividad como un agente que inhibe la pérdida de huesos. Esta actividad se determina por medio de la farmacocinética de un compuesto individual y su mínima dosis efectiva máxima para inhibir la pérdida de huesos utilizando un protocolo tal como aquéllos a los que antes se hace referencia. En general, una dosificación eficaz para las actividades de este invento, por ejemplo el tratamiento de una osteoporosis, para los SERM's (cuando éstos se utilizan en combinación con un compuesto de Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de este invento) está en el margen de 0,01 a 200 mg/kg/día, preferiblemente de 0,5 a 100 mg/kg/día. En particular, una dosificación eficaz para el droloxifeno está en el margen de 0,1 a 40 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg/día. En particular, una dosificación eficaz para el raloxifeno está en el margen de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg/día. En particular, una dosificación eficaz para el tamoxifeno está en el margen de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg/día.

En particular una dosificación eficaz para c/s-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-p¡per¡din-1-il-etoxi)-fen¡i]-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-c/s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; c/s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-2-ol; c/s-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; 1 -(4'-pirrolidinoetox¡-fenil)-2-(4"-fluoro-fenil)-6-hidrox¡-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina; c/s-6-(4-h¡droxi-fenil)-5-[4-(2-p¡peridin-1-il-etox¡)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; y 1-(4'-pirrolidinoetoxi-fenil)-2-fenil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, está en el margen de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 a 10 mg/kg/día. En particular, una dosificación eficaz para el 4-hidrox¡-tamoxifeno está en el margen de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg/día.

Análisis en cuanto a estimulación de la liberación de GH a partir de pituicitos de rata Los compuestos que tienen la capacidad de estimular la secreción de GH a partir de células cultivadas de pituitaria de rata, se identifican utilizando el siguiente protocolo. Este ensayo es también útil como comparación con patrones para determinar niveles de dosificación. Las células se aislan a partir de pituitarias de ratas Wistar machos de 6 semanas de edad. A continuación de la decapitación, los lóbulos de la pituitaria anterior se retiran e introducen en una solución de sal equilibrada de Hank estéril y fría, sin calcio ni magnesio (HBS). Los tejidos son finamente desmenuzados, luego sometidos a dos ciclos de dispersión enzimática ayudada mecánicamente utilizando 10 U/ml de una proteasa bacteriana (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141 , St. Louis, Missouri) en HBSS. La mezcla de tejido y enzima se agita en un matraz giratorio a 30 rpm en una atmósfera de C02 al 5% a aproximadamente 37 C durante aproximadamente 30 min, con trituración manual después de aproximadamente 15 min y aproximadamente 30 min utilizando una pipeta de 10 ml de capacidad. Esta mezcla se centrifuga a 200 xg durante aproximadamente 5 min. Se añade suero de caballo (concentración final, 35%) al material sobrenadante con el fin de neutralizar la proteasa en exceso. El sedimento se vuelve a suspender en proteasas de nueva aportación (10 U/ml), se agita durante aproximadamente 30 min. más en las condiciones anteriores, y se tritura manualmente, finalmente a través de una aguja de calibre 23. De nuevo, se añade suero de caballo (concentración final 35%), luego las células procedentes de ambos materiales digeridos se combinan, se sedimentan (a 200 xg durante aproximadamente 15 min.), se vuelven a suspender en un medio de cultivo (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (D-MEM) suplementado con 4,5 g/l de glucosa, 10% de suero de caballo, 2,5% de suero de bovino fetal, 1 % de aminoácidos no esenciales, 100 U/ml de nistatina y 50 mg/ml de sulfato de gentamicina, Gibco, Grand Island, ' Nueva York) y se recuentan. Las células se siembran en placas a razón de 6,0-6,5x10^ células por cm2 dentro de placas Costar® de 48 pocilios (Cambridge, Massachusetts) y se cultivan durante 3-4 días en el medio de cultivo. Justamente antes del análisis de la secreción de GH, los pocilios de cultivo se enjuagan dos veces con un medio de liberación, luego se equilibran durante aproximadamente 30 minutos en el medio de liberación (D-MEM tamponado con Hepes 25 mM, pH 7,4 y que contiene 0,5% de albúmina de suero bovino a 37°C). Los compuestos en ensayo se disuelven en DMSO, y luego se diluyen en el medio de liberación 'previamente calentado. Los análisis se realizan por cuadruplicado. El análisis se inicia añadiendo 0,5 ml de medio de liberación (con vehículo o compuesto en ensayo) a cada pocilio de cultivo. La incubación se lleva a cabo a aproximadamente 37 C durante aproximadamente 15 minutos, luego se termina por retirada del medio de liberación, que se centrifuga a 2.000 xg durante aproximadamente 15 minutos para eliminar material celular. Las concentraciones de hormona de creci- miento de ratas en los materiales sobrenadantes se determinan por un protocolo de inmunoanálisis radiológico clásico que se describe más adelante.

Medición de la hormona del crecimiento en una rata Se determinaron las concentraciones de hormona de crecimiento en una rata mediante un inmunoanálisis radiológico de anticuerpo doble, utilizando una preparación de referencia con hormona de crecimiento de rata (NIDDK-rGH-RP-2) y un anfisuero de hormona de crecimiento de rata incitado en un mono (NIDDK-anti-rGH-S-5) obtenido del Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Una cantidad de hormona de crecimiento de rata adicional (1 ,5. U/mg, N° G2414, Scrips Labs, San Diego, CA) es yodada hasta alcanzar una actividad específica de aproximadamente 30 Ci/ g por el método de la cloramina T, para utilizarse como agente trazador. Se obtienen complejos inmunes añadiendo un antisuero de cabra a IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilen-glicol, P.M. 10.000-20.000, hasta una concentración final de 4,3%; la recuperación se realiza por centrifugación. Este análisis tiene un margen de realización de 0,08-2,5 g de hormona de crecimiento de rata por cada tubo por encima de los niveles básales.

Análisis en cuanto a liberación de hormona del crecimiento estimulada exógenamente en una rata después de una administración por vía intravenosa de los compuestos en ensayo Ratas Sprague-Dawley hembras de 21 días de edad (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) se dejan aclimatarse a las condiciones de un vivero local (24 C, ciclo de 12 h de luz y 12 h de oscuridad) durante aproximadamente 1 semana antes de probar el compuesto. Se permite a todas las ratas el acceso a agua y a una dieta comercial granulada (Agway Country Food, Syracuse NY) ad libitum. Los experimentos se realizan de acuerdo con la Guía NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis). En el día del experimento, los compuestos en ensayo se disuelven en un vehículo que contiene etanol al 1 %, ácido acético 1 mM y albúmina de suero bovino al 0,1 % en solución salina. Cada ensayo se realiza en tres ratas. Las ratas se pesan y anestesian mediante inyección por vía ¡ntraperitoneal de pentobarbital de sodio (Nembutol®, 50 mg/kg de peso corporal). A los 14 minutos después de administración de un anestésico, se toma una muestra de sangre, cortando la punta de la cola y permitiendo que la sangre gotee dentro de un tubo de microcentrífuga (muestra de sangre de línea de base aproximadamente 100 I). A los 15 minutos después de administración del anestésico, el compuesto en ensayo se suministra por inyección intravenosa en la vena de la cola, con un volumen total de inyección de 1 ml/kg de peso corporal. Muestras de sangre adicionales se toman desde la cola a los 5, 10 y 15 minutos después de la administración del compuesto. Las muestras de sangre se mantienen sobre hielo hasta la separación del suero por centrifugación (1.430 xg durante 10 minutos a 10 C). El suero se almacena a -80 C hasta la determinación de la hormona del crecimiento de suero por radioinmunoanálisis, como antes se describe.

Determinación de la liberación de hormona del crecimiento estimulada exógenamente en un perro después de administración por vía oral En el día de la dosificación, el compuesto en ensayo se pesa para la dosis apropiada y se disuelve en agua. Las dosis se suministran a un volumen de 0,5-3 ml/kg por alimentación forzada a 2-4 perros para cada régimen de dosificación. Las muestras de sangre (5 ml) se recogen de la vena yugular por punción directa en la vena previamente a la dosis y a las 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1 , 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosis utilizando vacutainers (recipientes en vacío) de 5 ml de capacidad que contienen litio-heparina. El plasma preparado se almacena a -20 C hasta su análisis.

Medición de la hormona del crecimiento canina Se determinan las concentraciones de la hormona del crecimiento canina mediante un protocolo de inmunoanálisis radiológico clásico utilizando la hormona del crecimiento canina (antígeno para yodación y preparación de referencia AFP-1983B) y un antisuero de hormona del crecimiento canina incitado en un mono (AFP-21452578) obtenido del Dr. A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center Torrence, CA). El trazador se produce mediante yodación con cloramina T de la hormona del crecimiento canina hasta alcanzar una actividad específica de 20-40 Ci/ g. Los complejos inmunes se obtienen añadiendo antisuero de cabra a IgG de mono (ICN/Cappel, Aurora, OH) más polietilen-glicol, P.M. 10.000-20.000 hasta llegar a una concentración final de 4,3%, la recuperación se realiza por centrifugación. Este análisis tiene un margen de realización de 0,08-2,5 g de GH canina/tubo.

Determinación de los niveles de hormona del crecimiento canina y del factor de crecimiento 1 similar a insulina en un perro después de administración crónica por vía oral Los perros reciben el compuesto en ensayo diariamente durante 7 o 14 días. En cada día de la dosificación, el compuesto en ensayo se pesa para la dosis apropiada y se disuelve en agua. Las dosis se suministran en un volumen de 0,5-3 ml/kg por alimentación forzada a 5 perros para cada régimen de dosificación. Se recogen muestras de sangre en los días 0, 3, 7, 10 y 14. Las muestras de sangre (5 ml) se obtienen por venipuntura directa de la vena yugular antes de la dosis, y a las 0,17, 0,33, 0,5, 0,754, 1 , 2, 3, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración en los días 0, 7 y 14 utilizando vacutainers de 5 ml de capacidad que contienen litio-heparina. Además, se extrae la sangre antes de la dosis y a las 8 horas en los días 3 y 10. El plasma preparado se almacena a -20 C hasta su análisis. Los compuestos de este invento se pueden administrar por las vías de administración oral, parenteral (p.ej., por inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o por implantación), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración. Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos, y para animales de compañía las formas de dosificación sólidas incluyen una mezcla con el pienso y formas masticables. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como constituye prácfica normal, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes inertes, p.ej., agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En los casos de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con revesfimientos entéricos. En el caso de formas masticables, la forma de dosificación pueden comprender agentes saboreantes y agentes perfumantes. Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral, incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elixires los diluyentes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Además de tales diluyentes inertes, las composiciones pueden incluir coadyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y suspendedores, y agentes edulcorantes, saboreantes y perfumantes. Las preparaciones de acuerdo con este invento para administración por vía parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilen-glicol, polietilen-glicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Tales formas de dosificación pueden contener también coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Éstas se pueden esterilizar, por ejemplo por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones, o calentando las composiciones. Éstas se pueden fabricar también en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en agua estéril o en algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes del uso. Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorios. Las composiciones para administración por vía nasal o sublingual se preparan también con excipientes clásicos bien conocidos en la técnica. La dosificación del ingrediente activo en las composiciones de este invento se puede hacer variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una apropiada forma de dosificación. La dosificación seleccionada depende del deseado efecto terapéutico, de la vía de administración, y de la duración del tratamiento. Generalmente, unos niveles de dosificación comprendidos entre 0,0001 hasta 100 mg/kg de peso corporal por día se administran a seres humanos y otros animales, p.ej. mamíferos, para obtener una liberación eficaz de hormona del crecimiento. Un preferido margen de dosificación en seres humanos es el de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal por día, que se puede administrar como una única dosis o dividida en múltiples dosis. Un preferido margen de dosificación en animales distintos de seres humanos es el de 0,01 a 10,0 mg/kg de peso corporal por día, que se puede administrar como una única dosis o dividida en múltiples dosis. Un margen más preferido de dosificación en animales distintos de seres humanos es el de 0,1 a 5 mg/kg de peso corporal por día, que se puede administrar como una única dosis o dividida en múltiples dosis. A lo largo de esta memoria descriptiva se utilizan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados: BOC t-Butiloxicarbonilo Bz Bencilo BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-iloxi-tris(dimetilam¡no)fosfonio CBZ Benciloxicarbonilo CDI N,N'-Carbon¡l-dümidazol DCC Diciclohexil-carbodiimida DEC Hidrocloruro de cloruro de 1 ,2-dietilamino-etilo DMAP 4-Dimetilamino-piridina DMF Dimetil-formamida DPPA Difenil-fosforil-azida EDC Hidrocloruro de 1-(3-d¡metilamino-propil)-3-et¡l- carbodiimida EtOAc Acetato de etilo Hex Hexano HOAT 1 -Hidroxi-7-aza-benzotriazol HOBT Hidrato de hidroxi-benzotriazol HPLC Cromatografía de líquido a alta presión 10 Hz Hercios KHMDS Bis(trimetilsiIiI)amiduro de potasio LHMDS Bis(trimetilsilil)amiduro de litio MHz Megahercios MS Espectro de masas 15 NaHMDS Bis(trimetiIsilil)amiduro de sodio NMR Resonancia magnética nuclear PPAA Anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico PTH Hormona paratiroidea TFA Ácido trifluoroacético 20 THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina TRH Hormona de liberación de tirotropina EJEMPLO UNO Hidrocloruro de 3-aminometil-N-fl (R)-benc¡loximetil-2-ri ,3-dioxo-8a(S)- pirid¡n-2-ilmetil-2-(2.2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazori,5-a1pirazin-7- ¡n-2-oxo-etil>-benzamida A. 1 -Éster bencílico-4-éster terc-butílico-2 -éster metílico de ácido 2- pir¡dina-2-ilmetil-piperazina-1,2,4-tricarboxílico Una solución agitada de 1 -éster bencílico-4-éster terc-butílico- 2-éster metílico de ácido piperazina-1 ,2,4-tricarboxílico (200 g, 529 mol), preparado tal como se describe por Bigge y colaboradores (Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193), en tetrahidrofurano (200 ml) y DMF (1 ,5 I) se enfrió a -78 C y se añadió una solución 0,5 M de bis(trimetil-silil)am¡duro de potasio en THF (1 ,27 I). Después de que anterior solución hubo sido agitada durante aproximadamente una hora, la base libre de cloruro de 2-picolilo se generó extrayendo la correspondiente sal hidrocloruro (217 g, 1 ,32 mol) a partir de una solución saturada de bicarbonato de sodio con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sobre MgS04), se concentraron, se disolvieron inmediatamente en DMF (100 ml) y luego se añadieron gota a gota a la solución que contenía el enolato. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a -78 C, luego se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El tolueno y el THF se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se extrajo a partir de agua (1 ,5 I) con acetato de etilo (3 X 1 I), los extractos combinados se lavaron luego con agua (1 ,5 I), se secaron (sobre MgS?4) y luego se concentraron en vacío para dar 240 g de un producto bruto de la parte A, que se llevó a la siguiente etapa: +APcl MS (M+H)+ 470, (M-feu+H) 436; 1 H NMR = 400 MHz (metanol-0'4) : 8,4 (arom, m, 1H), 7,65-7,2 (arom, m, 7H), 6,94 (arom., m, 1 H), 5,18 (CbzNCHH, m, 1 H), 5,05 (CbzNCHH, m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 1 ,41 (Boc, s, 9H).

B. 1-Éster-terc-butílico-3-éster metílico de ácido 3-p¡ridin-2-ilmetil- piperazina-1 ,3-dicarboxílico El producto bruto de la parte A (240 g) en metanol (1 I) y paladio al 10% sobre carbón (10 g, añadido en 100 ml de agua) se combinaron e hidrogenaron con hidrógeno a aproximadamente 2,8-3,5 kg/cm2 en un sacudidor de Parr® durante aproximadamente 2 días. Luego la mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó con etanol y el material filtrado se concentró en vacío para dar la amina desbencilada. Dos de las anteriores alquilaciones/reducciones se combinaron, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando mezclas desde 1 :1 de acetato de etilo y hexanos hasta 1 :9 de metanol y acetato de etilo como eluyente, y se proporcionó el compuesto del título de la parte B (217 g, 61%): +APcl (M+1)+ 336; 1 H NMR = 400 MHz (metanol-d4) : 8,45 (arom., d, 1 H), 7,72 (arom., t, 1 H), 7,26-7,11 (arom., m, 2H), 4,38 (s ancho, 1 H), 3,57 (MeO, s, 3H), 1 ,41 (Boc, 3, 9H).

C. Éster tere -butílico de ácido 1,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2 -(2,2,2- trífluoro-etil)-hexahidro-imidazo-p,5-alpirazina-7 -carboxílico A una suspensión de N,N'-carbonil-diimidazol (69 g, 426 mmol) e hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-etilamina (71 g, 527 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadió trietilamina (76 ml, 544 mmol) a aproximadamente 0 C, gota a gota. Luego, la mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió luego una solución del compuesto del título de la parte B (57 g, 170 mmol) en diclorometano (100 ml), y la mezcla se calentó a aproximadamente 40 C y luego se agitó durante aproximadamente 2 días. La reacción se sofocó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo luego dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando mezclas de 1 :9 a 1 :2 a 1 :1 de acetato de etilo y hexanos como eluyentes, proporcionó el compuesto del título de la parte C (68,3 g, 94%) como un sólido amorfo: +APcl MS (M+H)+ 429; 1 H NMR = 400 MHz (CDCI3) : 8,4 (arom., d, 1 H), 7,54 (arom., t, 1 H), 7,12 (arom., t, 1H), 7,04 (arom., d, 1 H), 4,16-4,00 (CF3CH2, m, 2H), 3,41 (PyrCH2, Abq, 2H), 1 ,50 (Boc, s, 9H). 8a-Piridin-2-ilmet?l-2-(2,2,2-trifluoro-etin-tetrahidro-imidazop,5- alpirazina-1 ,3-diona A una solución del compuesto del título de la parte C (22,8 g, 53,2 mmol) en etanol (1 I) a 0 C se le añadió gota a gota ácido clorhídrico acuoso concentrado. Después de haber agitado durante alrededor de 4 horas, la mezcla se concentró a presión reducida, y luego se concentro tres veces más a partir de etanol (0,5 I). El residuo se extrajo a partir de NaHC?3 acuoso saturado con una mezcla 3:1 de cloroformo e isopropanol (4 x), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título de la parte D (206 mg, 90%): +APcl MS (M+H)+ 329; 1 H NMR = 400 MHz (CDCI3) : 8,42 (arom., ddd, 1 H), 7,55 (arom., td, 1 H), 7,37-7,07 (arom, m, 2H), 4,15-3,98 (CF3CH2, m, 2H), 3,87 (NCHHCH2, m,1 H), 3,79 (CCHHNH, d, 1 H), 3,40 (CCHHNH, d, 1H), 3,25 (PyrCHH, d, 1H), 3,13 (NCHHCH2, ddd, 1H), 3,02 (NCH2CHNHN, dd, 1H), 2,74 (PyrCHH, d, 1H), 2,66 (NCH2CHHNH, td, 1H).

E. Sal D-tartrato del éster terc-butílico de ácido 1,3-dioxo-8a(S)- pirid8n-2-ilmet?l-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazop.5-alpirazina-7- carboxílico A una solución del compuesto del título de la parte D (206 g, 628 mmol) en una mezcla 10:1 de acetona y agua (4,5 I) se le añadió ácido D-tartárico (94,2 g, 628 mmol). Después de varios minutos se formó un precipitado incoloro. Después de haber agitado durante aproximadamente 2 días, el sólido se recogió por filtración (144 g, 80% ee). Luego el precipitado se dispuso en acetona (2 I) y se calentó durante aproximadamente 15 horas a aproximadamente 56 C. La mezcla se enfrió y el compuesto del título de la parte E se recogió por filtración (117 g, rendimiento 78%). El análisis por HPLC de la base libre del compuesto del título de la parte E, generado extrayendo la sal tartrato a partir de bicarbonato de sodio acuoso con una mezcla 3:1 de cloroformo e ¡sopropanol, indicó que el material tenía un exceso enantiomérico (ee) de 94%: +APcl MS (M+H)+ 329. El análisis por HPLC se realizó en un sistema Hewlett- Packard 1050 con un automuestreador 1050 DAD y un sistema de disolvente. Los datos se introducen en un HP Vectra XM serie 3 running HP Chemstation ver A.4.02. Cuando ello fue posible, las muestras se disolvieron en la fase móvil a razón de 1 mg/ml. Se empleó una columna de Chiracel AD 4,6 X 250 mm con los siguientes disolventes: A = hexano + 0,1% de dietilamina (v/v); C = isopropanol + 0,1 % de dietilamina (v/v). Se empleó una elución ¡socrática utilizando 85% de A y 15% de C con un caudal de 1 ml/min, detectando en uv, 254 nm. El enantiómero deseado se eluyó a los 11 ,8 min., mientras que el enantiómero indeseado se eluyó a los 15,6 min.

F. Ácido 3-(terc.-butoxicarbonilamino-metil)-benzoico Una solución de ácido 3-ciano-benzoico (4,9 g, 33 mmol) en metanol (75 ml), ácido clorhídrico concentrado (5 ml), y paladio al 10% sobre carbono (0,5 g) se combinaron e hidrogenaron a una presión de aproximadamente 45 psi = 3,05 kg/cm2 sobre un agitador de Parr® durante aproximadamente 2 días. Luego la mezcla se filtró a través de un lecho de fierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó con etanol, y el material filtrado se concentró en vacío para dar la amina desbencilada. Dos de las anteriores alquilaciones/reducciones se combinaron, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de mezclas desde 1 :1 de acetato de etilo a hexanos hasta 1 :9 de metanol y acetato de etilo como eluyentes y se proporcionó ácido 3-aminometil-benzoico bruto (5,9 g): +APcl (M+1)+ 152; 1 H NMR = 400 MHz (metanol-d4): : 8,20-7,45 (arom, m, 4H), 4,16 (CH2NH2, s, 2H).

A una solución del aminoácido bruto, antes preparado, en una mezcla de dioxano y agua (90 ml/45 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (12,9 g, 59 mmol), seguido por adición gota a gota de triefilamina (6,0 ml, 43 mmol). Después de haber agitado durante aproximadamente 15 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y luego se filtró a través de un conglomerado de sílice utilizando una mezcla 1 :1 de acetato de etilo y hexanos como un eluyente, para proporcionar el compuesto del título de la parte F como un sólido incoloro (5,6 g, 68%): 1 H NMR = 400 MHz (metanol-d4) : 8,00-7,80 (arom, m, 2H), 7,55-7,35 (arom, m, 2H), 4,26 (CH NH, s, 2H), 1 ,44 (BOC, s, 9H). Éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il de ácido 3-(terc- butoxicarbonilamino-metil)-benzoico Una solución agitada de N-hidroxi-succinimida (0,92 g, 8,0 mmol), el compuesto del título de la parte F (197 g, 0,969 mol), y 1-(3-dimetilam¡no-propil)-3-etilcarbodi¡mida (1 ,00 g, 4,0 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró en vacío y luego se cromatografió utilizando un gradiente de mezclas desde 3:1 hasta 1:1 de hexanos y acetato de etilo, para dar el 6 compuesto del título de la parte G como un sólido incoloro (0,82 g, 59%): ^H NMR = 400 MHz (metanol-d4) : 8,03 (arom., s, 1 H), 7,99 (arom., d, 1 H), 7,65 (arom., d, 1 H), 7,53 (arom., t, 1 H), 4,30 (CH2NH, s, 2H), 2,88 (CH2CH2, s, 4H), 1 ,44 (BOC, s, 9H).

H. Ácido 3-benciloxi-2(RH3-(terc.-butoxicarbonilamino-metil)- benzoilaminol-propiónico Una solución agitada de D-O-bencil-serina (449 g, 2,30 mmol), el compuesto del título de la parte G (824 mg, 2,30 mmol), y trietilamina (0,96 ml, 6,9 mmol) en una mezcla de dioxano y agua (20 ml, 4 ml) se calentó a aproximadamente 45 C durante aproximadamente 18 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de volumen en vacío, se añadieron acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y la capa acuosa se acidificó a pH 3 utilizando ácido clorhídrico acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título de la parte H como un aceite viscoso de color amarillo (1 ,1 g, cuantitativo): 1 H NMR = 400 MHz 7,80-7,00 (arom., serie de m, 9H), 5,00 (NH, s ancho, 1 H), 4,94 (CHC02H, m, 1 H), 4,55 (s ancho, 2H), 4,34 (s ancho, 2H), 4,03 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 1 ,44 (BOC, s, 9H).

I. Éster terc.-butílico de ácido 3-f1(R)-benciloximetil-2-n.3-dioxo- 8a(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2.2.2-trifluoro-etil)-hexahidro-¡m¡dazon.5- a1pirazin-7-¡n-2-oxo-etil-carbamoil>-bencil)-carbámico El compuesto del título de la parte E (50 mg, 0,10 mmol) se disolvió en 1 ml de acetato de etilo, se enfrió a aproximadamente 0 C y luego se añadió trietilamina (0,12 ml, 0,84 mmol). Después de haber agitado durante 15 min., se añadieron una solución del compuesto del título de la parte H (45 mg, 0,10 mmol) en acetato de etilo (0,5 ml) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (0,14 ml, 0,21 mmol), y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo por acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron bajo presión reducida y luego se purificaron por cromatografía en gel de sílice empleando un gradiente desde una mezcla 1 :1 de hexanos y acetato de etilo hasta acetato de etilo como eluyentes para dar el compuesto del título de la parte I (15 mg, 19%) como un aceite incoloro: +APcl MS (M+1)+ 739, (M+1).

J. 3-Aminometil-N-f1(R)-benciloximetil-2-ri,3-dioxo-8a(S)-piridin-2- ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazoH,5-alpirazin-7-in-2-oxo- etill-benzamida A una solución del compuesto del título de la parte I (15 mg, 0,020 mmol) en etanol (1 ml) enfriada a aproximadamente 0 C, se le añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml). Después de aproximadamente 15 horas a 0 C, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se concentró otras dos veces más a partir de etanol y luego se trituró a partir de éter para proporcionar el compuesto del título de la parte J (14 mg, cuantitativo): +APcI MS (M+1)+ 639; 1 H NMR = 400 MHz (CD3OD) : 8,83-7,25 (serie de m, 13H), 3,70 (d, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 1 ,61 (s ancho, 6H).

EJEMPLOS DOS-VEINTIUNO Los compuestos de los Ejemplos Dos hasta Veintiuno se preparan a partir de los apropiados materiales de partida de una manera análoga al método del Ejemplo Uno. Ejemplo Dos: (2-(3a-Bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -benciloximetil-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-but-2-enoico.

Ejemplo Tres: (2-(3a-Bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-1 -benciloximetil-2-oxo-etil)-am¡da de ácido 4-amino-pent-2-enoico. Ejemplo Cuatro: (2-(3a-Bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-4-metiI-pent-2-enoico. Ejemplo Cinco: 3-Aminometil-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]pir¡din-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Seis: 3-(1-Am¡no-etil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡n-5-il)-1-benc¡loximetil-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Siete: 3-(1-Amino-1-met¡l-etil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]-piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Ocho: 3-(1-Amino-1-metil-etil)-N-(2-(3a-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡din-5-il)-1-benciIoximetil-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Nueve: 3-(1-Am¡no-1-metil-etil)-N-(2-(3a-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil)-benzamida.

Ejemplo Diez: 3-(1-AmÍno-1-metil-etil)-N-(2-(3a-p¡rid¡n-2-ilmet¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Once: 3-AminometiI-N-(1-(2,4-difluoro-benciloxi-metil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-pir¡din-2-ilmet¡l-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexah¡dro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Doce: 3-(1-Amino-etil)-N-(1-(2,4-difluoro-benciloxi-metil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-iImetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-¡l)-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Trece: 3-(1-Amino-etil)-N-(1-(2,4-difluoro-benc¡lox¡-metil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-p¡r¡din-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]p¡razin-7-¡l)-2-oxo-et¡l)-benzam¡da. Ejemplo Catorce: (1 -(2,4-D¡fluoro-bencilox¡metil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-p¡ridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-but-2-enoico. Ejemplo Quince: (1 -(2,4-Difluoro-benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-pir¡d¡n-2-ilmetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-hexah¡dro-im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-pent-2-enoico. Ejemplo Dieciséis: (1-(2,4-Difluoro-benciloxi-met¡l)-2-(1 ,3-dioxo-8a-pir¡din-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-¡m¡dazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-metil-pent-2-enoico.

Ejemplo Diecisiete: 3-(1-Amino-etil)-N-(benciloxi-metil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-p¡rid¡n-2-¡lmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Dieciocho: 3-(1-Amino-1-metil-etil)-N-(bencilo-x¡metil)-2-(1 ,3-d¡oxo-8a-piridin-2-ilmet¡l-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-¡l)-2-oxo-etil)-benzamida. Ejemplo Diecinueve: (1 -Benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-p¡r¡din-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-but-2-enoico. Ejemplo Veinte: 1 -(Benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-hexah¡dro-im¡dazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-et¡l)-amida de ácido 4-amino-pent-2-enoico. Ejemplo Veintiuno: 1 -(Benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-pir¡din-2-ilmet¡l-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-hexahidro-¡midazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida de ácido 4-amino-4-metil-pent-2-enoico.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I:

I ó una mezcla estereoisomérica de la misma, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diasterioméricamente puro, enantioméricamente enriquecido ó enantioméricamente puro de la misma, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, caracterizado porque: HET es una porción heterocíclica que se selecciona del grupo que consiste de d es 0, 1 ó 2; e es 1 ó 2; f es 0 ó 1 ; n y w son 0, 1 ó 2, con la condición de que n y w no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo; Y2 es oxígeno o azufre; A es un radical divalente, en donde el lado izquierdo del radical tal y como se muestra posteriormente está conectado a C" y el lado derecho del radical tal y como se muestra después está conectado a C, que se selecciona del grupo que consiste de:-NR2-C(0)-NR2- -NR2-S(0)2-NR2-, -0-C(0)-NR2- -NR2-C(0)-O-, -C(0)-NR2-C(0)-, -C(0)-NR -C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)- -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(0)-NR2-C(0)-, -C(R9R10)-C(0)-0-, -C(0)-NR2-C(R9R10)-C(R R10)-, -C(0)-0-

C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R 0)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(0)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -0-C(0)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2, -C(R9R10)-NR2"C(O)-NR2, -NR -C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(0)2-NR2-C(R9R10)-, -0-C(0)-NR2- C(R9R10)-, -C(0)-N=C(R11)-NR2-, -C(0)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(0)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -N=C(R11)-NR2-C(0)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)"C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-> -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- y -C(R9R10)-NR2-S(0)2-NR2; Q es un enlace covalente ó CH2; W es CH ó N; X es CR9R10, C=CH2 ó C=0; Y es CR9R10, O ó NR2; Z es C=0, C=S ó S(0)2; G1, es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, fenilo, carboxílo, -CONH2l-alquilo(C?-C ) independientemente substituido de manera opcional con uno o más grupos fenilo, uno o más grupos halógeno o uno o más grupos hidroxi, -alcoxi(C?-C ) independientemente substituido de manera opcional con uno o más grupos fenilo, uno o más halógenos o uno o más grupos hidroxi, -alquiI(C?-C4)tío, fenoxi, -COO-alquilo(CrC4), N, N,-di-alqu¡l(C?-C4)am¡no, -alquenilo (C2-Cß) independientemente substituido de manera opcional con uno o más grupos fenilo, uno o más grupos halógeno, ó uno o más grupo hidroxi, alquinilo(C2-C6) independientemente substituido de manera opcional con uno o más grupos fenilo, uno o más grupos halógeno, o uno o más grupos hidroxi, -cicloalquilo(C3-C6) independientemente substituido de manera opcional con uno o más grupos alquilo (C1-C4) uno o más halógenos ó uno o más grupos hidroxi, -alquil(C?-C )amino carbonilo o di-alqu¡l(C?-C4)amino carbonilo; G2 y G3 son cada uno seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(CrC4) independientemente substituido de manera opcional con uno a tres halógenos y alcoxi(C?-C4) independientemente substituido de manera opcional con uno a tres halógenos; R1 es hidrógeno, -CN, -(CH2)qN(X6)C(0)X6,.- (CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A\ -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, - CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)rA1 , -CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), "(CH2)qC(O)N(X6)(X6),

-(CH2)qC(O)OX6, - (CH2)qC(0)0(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(0)X6, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-A1, - (CH2)qOC(0)N(X6)(CH2)t-A\ -(CH2)qOC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)OX6, - (CH2)qC(0)(CH2)t-A1, -CH2)qN(X6)C(0)OX6, -(CH2)qN(X6)S(0)2N(X6)(X6), - (CH2)qS(0)mX6, -(CH2)qS(0)m(CH2)t-A1, -alquilo(C?-C10), -(CH2)rA1, -(CH2)q- cicioalquiIo(C3-C7), (CH2)q-Y1 -alquilón-Ce), -(CH2)q-Y -(CH2)rA1 ó -(CH2)q-Y1- (CH2)t-cicloalquilo(C3-C ); en donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R1 están substituidos de manera opcional con grupos alquilo(C?- C4), hidroxi, alcoxi(C?-C4), carboxilo, -CONH2, -S(0)maIquilo(C?-C6), éster de - C02alquilo(C C4), 1 H-tetrazol-5-ilo ó 1 , 2 o 3 fluoro; Y1 es O, S(O)m, - C(O)NX6, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- ó -

OC(O)-; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; t es 0, 1 , 2 ó 3; dicho grupo (CH2)q y dicho grupo (CH2)t en la definición de R1 están substituidos independientemente de manera opcional con grupos hidroxi, alcoxi(C?-C4), carboxilo, -CONH2, -S(0)malquilo(C?-C6), ester de -C02alquilo(C?-C4), 1 H-tetrazol-5-ilo, 1 , 2, ó 3 fluoro ó 1 ó 2 grupos alquilo(C?-C4); R1A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo(C?-C6), fenil-alquilo(CrC3), piridil-alquilo(C?-C3),tiazol¡l-alquilo(C?-C3), y tienil-alquilo(C?-C3), con la condición de que R1A no sea F, Cl, Br ó I cuando un átomo heterogéneo sea vecinal a C"; R2 cada vez que se presente, es hidrógeno, alquilo(C?-C8), -alquil(C0-C3)-c¡cloalquilo(C3-C8), -alquil(C?-C )-A1 ó A1; en donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R2 están substituidos opcionalmente con hidroxi, -C(0)OX6, -C(0)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)malquilo(d-C6), -C(0)A1, -C(O)(X6), CF3, CN ó 1 , 2 ó 3 halógenos seleccionados independientemente; R3 se selecciona del grupo que consiste A1, alqu¡lo(C-?-C?o), -alquil(CrC6)-A1, -alquiloíd-CeJ-cicloalquiloíd-d), -alquil(d-C5)- X1-alquil(C0-C5)-A1 y -alquil(CrC5)-X1-alquil(C C5)-cicloalquilo(C3-C7); en donde los grupos alquilo en la definición de R3 están substituidos opcionalmente con grupos -S(O)malquilo(d-C6), -C(O)OX3, 1 , 2, 3, 4 ó 5 halógenos seleccionados independientemente ó 1 , 2 ó 3 grupos -OX3 seleccionados independientemente; X1 es O, S(0)m, -N(X2)C(0)-, -C(0)N(X2)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CX2=CX2-, N(X2)C(0)0-, -OC(0)N(X2)- ó -C=C-; R4 es hidrógeno, alquilo(C?-C6) ó cicloalquilo(C3-C7), ó R4, se toma junto con R3 y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un cicloalquilo(C5-C7) , cicloalquenilo(C5-C7), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o completamente saturado que tiene de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico que consiste de un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado o completamente saturado, fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado ó completamente saturado, que tiene opcionaimente de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno; X4 es hidrógeno o alquilo(C?-Ce) o X4 se toma junto con R4 y el átomo de nitrógeno al cual X4 está unida y el átomo de carbono al cual R4 está unido y forman un anillo de 5 a 7 miembros; R6 es -(CRaRb)a-E-(CRaRb)b-, en donde el grupo -(CRaRb)a- está unido al carbono del carbonilo del grupo amida del compuesto de la fórmula I y el grupo -(CRaRb)b-está unido al átomo terminal de nitrógeno del compuesto de la fórmula I; E es -O-, -S-, -CH=CH- o una porción aromática seleccionada de en donde dicha porción aromática en la definición de E está substituida opcionalmente con hasta tres halógenos, hidroxi, -N(RC)RC), alquilo(C?-C6) ó alcoxi(C?-C6); Ra y Rb son, cada vez que se presenten, independientemente hidrógeno, alquilo(C?-C6), trifluorometilo, fenilo o alquilo(d-C6) monosubstituido en donde los substituyentes son imidazolilo, naftilo, fenilo, indolilo, p-hidroxifenilo, -ORc, S(0)mRc, C(0)ORc, cicloalquilo(C3-C7), -N(RC)(RC), -C(0)N(Rc)(Rc) ó Ra o Rb pueden estar unidas de manera independiente a uno o ambos R7 ó E (en donde E es diferente a O, S ó -CH=CH-) para formar un puente alquileno entre el nitrógeno terminal y la porción alquilo de Ra ó Rb y el grupo R7 ó E, en donde el puente contiene de 1 a 8 átomos de carbono; ó Ra ó Rb pueden ser unidas una con otra para formar un cicloalquilo(C3-C7); Rc, cada vez que se presente, es independientemente hidrógeno ó alquilo(C?-C6); a y b son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, con la condición de que si E es -O- ó -S- y es diferente de 0 ó 1 y con la condición adicional de que sí E es -CH=CH-, y es diferente a 0; R7 y R8 son cada una independientemente hidrógeno o alquilo(d-C6) substituido opcionalmente; en donde el alquiloíd-Cß) substituido opcionalmente en la definición de R7 y R8 está independientemente substituido de manera opcional con A1, -C(0)0-aIquilo(C?-C6), -S(0)malquilo(d-C6), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos -O-C-(O)alquilo(C?-C?0), ó 1 a 3 grupos alcox¡(d-C6), ó R7 y R8 pueden ser tomados juntos para formar -(CH2)r-L-(CH2)r-, en donde L es C(X2)(X2), S(0)m ó N(X2); R9 y R10 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, hidroxi y alquilo(C?-C5), independientemente substituido de manera opcional con 1-5 halógenos; R11 se selecciona del grupo que consiste de alqu¡lo(d-C5) y fenilo opcionalmente substituido con 1-3, substituyentes independientemente seleccionados cada uno del grupo que consiste de alquilo(d-C5), halógeno y alcoxi(C?-C5); R12 se selecciona del grupo que consiste de alquil(C?-C5)sulfonilo, alcanoilo(CrC5) y alquiIo(d-C5) en donde la porción alquilo está independientemente substituida de manera opcional por 1-5 halógenos; A1 cada vez que se presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de cicloalquenilo(C6-C7), fenilo, 1 anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente insaturado que tiene opcionalmente de 1 a 4 átomos heterogéneos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillo bicíclico que consiste de un sistema de anillo de 5 a 6 miembros parcialmente saturado, completamente insaturado o completamente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 átomos heterogéneos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 a 6 miembros parcialmente saturado, completamente saturado o completamente ¡nsaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 átomos heterogéneos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 cada vez que se presente está independientemente substituido de manera opcional, en uno o en ambos anillos sí A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta 3 substituyentes, seleccionado cada uno de los substituyentes de manera independiente del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX5, -C(0)N(X6)(X6), -C(0)OX6, oxo, alquilo(d-C6), nitro, ciano, bencilo, -S(0)malquilo(d-C6), 1 H-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(0)(X6), " S(0)2N(X6)(X6), -N(X6) S(0)2-fenilo, -N(X6) -S(0)2X6, -CONX11X12, " S(0)2NX11X12, -N(X6)S(0)2X12 -N(X6)CONX11X12, -N(X6)S(0)2NX11X12, -N(X6)C(0)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A1 esta substituido opcionalmente con metilendioxi entonces éste puede solamente estar substituido con un metilendioxi; en donde X11, cada vez que se presenta, es independientemente hidrógeno ó alquilo(C -i-Cß) opcionalmente substituido; el alquilo(d-C6), opcionalmente substituido definido para X11 es independientemente substituido de manera opcional con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo(C?-C6), -S(0)malqu¡lo(d-C6), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 grupos hidroxi, 1 a 3 grupos alcanoiloxi(C?-C?o) ó 1 a 3 grupos alcoxi(C?-C6); X12, cada vez que se presente, es independientemente hidrógeno, alquilo(d-C6), fenilo, tiazoiilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X12 no sea hidrógeno, el grupo X12 está subsitituído opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de Cl, F, CH , OCH3, OCF3 y CF3; ó X11 y X12 se toman juntos para formar -(CH2)r-L1-(CH2)r- L1es C(X2)(X2), O, S(0)m ó N(X2); r por cada vez que se presente es independientemente 1 , 2 ó 3; X2 cada vez que se presente es independientemente hidrógeno, alquilo(C?-C6) opcionalmente substituido o cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente substituido, en donde el alquilo(d-C6) opcionalmente substituido y el cicloalquilo(C3-C ) opcionalmente substituido en la definición de X2 son independientemente substituidos de manera opcional con -S(0)malquilo(d-C6), -C(0)OX , 1 a 5 halógenos ó 1-3 grupos, OX3; X3 cada vez que se presente es independientemente hidrógeno o alqu¡lo(d-C6); X6 cada vez que se presente es independientemente hidrógeno, alquilo(C?-C6) opcionalmente substituido, alquilo(C2-C6) halogenado, c¡cloalquilo(C3-C7) opcionalmente substituido, cicIoalquilo(C3-C7) halogenado, en donde el alquilo(C?-C6) opcionalmente substituido y el cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente substituidos en la definición de X6 están independientemente y de manera opcional mono o disubstituidos con alquilo(C?-C4), hidróxi, alcoxi, (C1-C4), carboxilo, CONH2, -S(0)malquilo(C?-C6), éster de carboxilato-alquilo(C?-C4) o 1 H-tetrazol-5-ilo; o cuando existen 2 grupos X6 en un átomo y ambos X6 son independientemente alquilo(C?-C6), los 2 grupos alqui!o(C?-C6), pueden estar unidos de manera opcional y, junto con el átomo al cual ios 2 grupos X6 están unidos, formar un anillo de 4 a 9 miembros que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX7 como un miembro del anillo; X7 es hidrógeno o alquilo(C?-Ce) opcionalmente substituido con hidroxi; m cada vez que se presente es independientemente 0, 1 ó 2; con la condición de que: X6 y X12 no pueden ser hidrógeno cuando están unidos a C(O) ó S(0)2 en la forma C(0)X6, C(0)X12, S(0)2X6 ó S(0)2X12. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en donde X4 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno o alquilo(C?-C3); y R8 es hidrógeno o alquilo(C?-C3) opcionalmente substituido con hasta dos grupos hidroxilo. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, en donde Het es

R1es A1-(CH2)t, -(CH2)q-cicloalquilo(C3-C7) o alquilo(C?-C?o); caracterizado además porque A1 en la definición de R1 está substituida opcionalmente con hasta 3 substituyentes, siendo seleccionado cada substituyente de manera independiente del grupo que consiste de fluoro, cloro, mefilo, metoxi, triflurometoxi, difluorometoxi y trifluorometilo; los grupos cicloalquilo y alquilo en la definición de R1 están substituidos opcionalmente con alquilo(C?-C4), hidroxilo. alcoxi(C?-C4), carboxilo, CONH2, -S(0)m-alquilo(C?-C6), éster -C02-alquilo(C?-C4), 1 H-tetrazol-5-ilo o hasta 3 fluoro; Y2es O; y R2 es hidrógeno, - alquilo(C0-C3)-cicloalquilo(C3-C8) fenilo o alquilo(d-C8) en donde el grupo alquiloíC Cs) está substituido opcionalmente con hidroxi, trifluorometilo o hasta 3 halógenos. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enanfioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, caracterizado además porque n y w son cada uno 1 ; f es 0; R2 es H, mefilo, etilo o trifluoroetilo y R1 es fenil-CH2-, piridil-CH2-, o tiazolil-CH2. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, caracterizado además porque R7 y R8 son cada uno hidrógeno; R3 es fenil-CH2-0-CH2-, fenil-CH2-CH2-CH2-, naftil-CH2, 3-indolil-metil; estando dicho fenilo opcionalmente substituido con hasta 3 fluoro, cloro; R4 es hidrógeno; Ra es hidrógeno o metilo; R es hidrógeno o metilo; a es 0; b es 1 ; y E es vinileno o metafenileno. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enanfioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, que se selecciona de, (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-amino-but-2-enóico; (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-amino-pent-2-enóico; (2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7- hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-1-benciloximetil-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-amino-4-metil-pent-2-enoico; 3-aminometil-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -benciloximetil-2-oxo-et¡l)-benzamida; 3-(1 -amino-etil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-1-benciloximetiI-2-oxo-etiI)-benzamida; 3-(1 -amino-1 -metil-etil)-N-(2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7,-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -benciloximetil-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1 -amino-1 -metil-etil)-N-(2-(3a-bencil-03-oxo- 2,3,3a,4,6,7,-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-benciloximet¡l-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1 -amino-1 -metil-etil)-N-(2-(3a-benc¡l-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-il-1-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil)-benzamida; y 3-(1-amino-1-metil-etil)-N-(2-(3a-pirid¡n-2-¡lmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-¡l)-1-(2,4-difluorobenciloximetil)-2-oxo-et¡l)-benzamida.

7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enenteoméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, caracterizado además porque Het es

R1 es -(CH2)t-A1,-(CH2)q-alquilo(C3-C7) o alquilo(C?-C?o); caracterizado además porque A1 en la definición de R1 está substituida opcionalmente con hasta 3 substituyentes, siendo seleccionado cada substituyente de manera independiente del grupo que consiste de fluoro, cloro, metilo, metóxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometilo; y los grupos cicloalquilo y alquilo de la definición de R1 están substituidos opcionalmente con alquilo(C?-C4), hidroxilo, alcoxi(C?-C ), carboxilo, -CONH2, -S(0)malquilo(C?-C6), éster de -C?2-alquilo(C?-C4), 1 H-tetrazol-5-ilo o hasta 3 fluoro. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, caracterizado además porque Z es C=0; Q es un enlace covalente; X es C=0; R2 es H, metilo, etilo o trifluoroetilo; R1es A1-CH2-, en donde A1en la definición de R1 es fenilo o piridilo en donde dicho fenilo o piridilo están substituidos opcionalmente con hasta 3 substituyentes, siendo seleccionado independientemente cada substituyente del grupo que consiste de fluoro, cloro, mefilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; y R3 es fenil-CH2-0-CH2-, pirid¡l-CH2-0-CH2-, fen¡l-(CH2)3-, 3-¡ndolil-CH2-,alfa-naft¡l-alqu¡lo(C?-C4) o fiazoIil-CH -0-CH2-, en donde la porción arilo de los grupos definidos para R3 están substituidos opcionalmente con hasta 3 substituyentes, siendo seleccionado cada substituyente independientemente del grupo que consiste de fluoro, cloro, mefilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; e Y es NR¿

9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enanteoméricante puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, caracterizado además porque Z es C=0; R1 es fenil-CH2- ó piridil-CH2-; R2 es metilo, etilo o trifluoroetilo; R3 es fenil-CH2-0-CH2-, 3-indolil-metilo or 2,4-difluorobenciloximetilo; R4, X4, R7 y R8 son cada uno hidrógeno; Ra es hidrógeno o metilo; Rb es hidrógeno o metilo; a es 0; b es 1 ; y E es metafenileno o vinileno.

10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o una mezcla esterisómera del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoaméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, que se selecciona de 3-aminomet¡l-N-(1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexah¡dro-imidazo[1 ,5-a]p¡raz¡n-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1-amino-etil)-N-(1-(2,4-d¡fluoro-benc¡loximet¡l)-2-(1 ,3-dioxo-8a-p¡r¡din-2-¡lmet¡l-2(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-20oxo-etil)-benzamida; 3-(1-amino-1-metil)-N-(1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-¡l)-2-oxo-etil)-benzamida; (1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-7-il)-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-amino-but-2-enoico; (1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-pirid¡n-2-ilmetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-7-¡l)-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-amino-pent-2-enoico; (1-(2,4-difluoro-benc¡loximetil)-2-(1 ,3-d¡oxo-8a-pir¡din-2-ilmet¡l-2-(2,2,2-trifIuoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-et¡l)-amida del ácido 4-amino-4-metil-pent-2-enoico; 3-am¡nometil-N-(2-(1 ,3-d¡oxo-8a-p¡ridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-1 -benciloximetil-2-oxo-etil)-benzamida; ; 3-(1-amino-etil)-N-(benciIoximet¡l-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida; 3-(1 -amino-1-metil-etil)-N-(benc¡loximetil-2-(1 ,3-dioxo-8a-pir¡din-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-benzamida; (1 -benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-pirid¡n-2-¡lmetil-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-amino-but-2-enoico; (1-benciloximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-p¡ridin-2-¡lmet¡l-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]piraz¡n-7-il)-2-oxo-etil)-am¡da del ácido 4-amino-pent-2-enoico; y (1-benc¡loximetil)-2-(1 ,3-dioxo-8a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-hexahidro-imidazo[1 ,5-a]pirazin-7-il)-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-amino-4-metil-pent-2-enoico.

11. -Una composición farmacéutica que consta de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla esterisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enanfioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enanfioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de fragilidad músculo-esquelética en un mamífero.

13.- El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la fragilidad músculo-esquelética es osteoporosis.

14.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla esteroisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enanfioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para incrementar los niveles de IGF-1 en un mamífero deficiente en IGF-1

15.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enanfioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición regulada por la hormona de crecimiento en un mamífero.

16.-EI uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad o condición es diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, obesidad, fragilidad asociada con el envejecimiento o fragilidad asociada con la obesidad.

17.-EI uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisómerica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para acelerar la reparación de fractura ósea en un mamífero, disminuir la respuesta catabólica de proteínas después de una operación importante en un mamífero, reducir la caquexia y pérdida de proteína debido a enfermedad crónica en un mamífero, acelerar la recuperación de heridas en un mamífero, acelerar la recuperación de pacientes con quemaduras o pacientes que han sufrido intervención quirúrgica mayor, mejorar la resistencia muscular o la movilidad, mejorar el mantenimiento del espesor de la piel, mantener la homeóstasis metabólica o mantener la homeóstasis renal en un mamífero.

18.-EI uso de un bisfosfonato y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisómerica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de fragilidad músculo-esquelética en un mamífero.

19.-EI uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la fragilidad músculo-esquelética es osteoporosis.

20.-EI uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicho bisfosfonato es alendronato o ¡bandronato.

21. -El uso de un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM) y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisómerica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fragilidad músculo-esquelética en un mamífero.

22.-EI uso de conformidad con la reinvindicaicón 21 , en donde dicho SERM es tamoxifeno, droloxifeno, raloxifeno, idoxifeno; c/s-6-(fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-2-ol; (-)-c/s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; c/s-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-2-ol; c/s-1 -[6-p¡rrol¡d¡noetox¡-3'-pir¡d¡l]-2-fen¡l-6-hidrox¡-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; 1 -(4'- pirrolidinoetoxifenil)-2-(4"-fIuorofenil)-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; c/s-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-p¡peridin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftaIen-2-ol; o 1-(4'-p¡rrol¡dinoletoxifen¡l)-2-fenil-6-h¡droxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.

23.-EI uso de un secretagogo de hormona de crecimiento seleccionado del grupo que consiste de GHRP-6, hexarelina, GHRP-1 , factor de liberación de hormona de crecimiento (GRF), IGF-1 , IGF-2 y B-HT920 o un análogo del mismo; y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enanfioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco para la fabricación de un medicamento para incrementar la producción o liberación endógena de la hormona del crecimiento en un mamífero.

24.-Una composición farmacéutica que consta de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enanfioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, un bisfosfonato y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

25.-Una composición farmacéutica que consta de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla esrereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enanfioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo, o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuficamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

26.-Un equipo que consta: (a) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una mezcla estereoisomérica del mismo, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro del mismo o un profármaco de dicho compuesto, mezcla o isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera unidad de forma de dosificación; (b) un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM); calcitonina; un antagonista funcional de somatostatina; un bisfosfonato; estrógeno o Premarin®; un agonista del receptor ß3 adrenérgico; y un secretagogo de hormona de crecimiento seleccionado del grupo que consiste de GHRP-6, hexarelina, GHRP-1 , factor de liberación de hormona de crecimiento (GRF), IGF-1 , IGF-2 y B-HT920 o un análogo del mismo; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda unidad de forma de dosificación; y (c) un contenedor. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Este invento se dirige a compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en que los sustituyentes son tal como se definen en la memoria descriptiva, que son secretagogos de hormona del crecimiento y que aumentan el nivel de hormona endógena del crecimiento; los compuestos del invento son útiles para tratar y prevenir osteoporosis, fallo cardíaco congestivo, fragilidad asociada con el envejecimiento, obesidad; acelerar la reparación de fracturas óseas, atenuar la respuesta catabólica a proteínas después de una operación grande, reducir una caquexia y una pérdida de proteínas debida a una enfermedad crónica, acelerar la curación de heridas o acelerar la recuperación de pacientes quemados o de pacientes que han sufrido una operación quirúrgica grande; mejorar la fuerza de los músculos, la movilidad, mantener el grosor de la piel, la homeostasia metabólica o la homeostasia renal; los compuestos del presente invento son también útiles para tratar una osteoporosis cuando se utilizan en combinación con: un compuesto de bis-fosfonato tal como alendronato; un estrógeno, Premarin y opcionalmente progesterona; un agonista del receptor adrenérgico ß3¡ un agonista o antagonista de estrógenos; o calcitonina, y composiciones farmacéuticas útiles para ello; \ además, el presente invento se refiere a composiciones farmacéuticas útiles PF/amm* P99/1073