SK284982B6 - Spôsob prípravy zlúčenín podporujúcich sekréciu rastového hormónu - Google Patents

Spôsob prípravy zlúčenín podporujúcich sekréciu rastového hormónu Download PDF

Info

Publication number
SK284982B6
SK284982B6 SK230-2000A SK2302000A SK284982B6 SK 284982 B6 SK284982 B6 SK 284982B6 SK 2302000 A SK2302000 A SK 2302000A SK 284982 B6 SK284982 B6 SK 284982B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
methyl
oxo
pyridin
Prior art date
Application number
SK230-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2302000A3 (en
Inventor
Frank Robert Busch
Charles Kwok-Fung Chiu
Clifford Nathaniel Meltz
Ronald James Post
Peter Robert Rose
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK2302000A3 publication Critical patent/SK2302000A3/sk
Publication of SK284982B6 publication Critical patent/SK284982B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06191Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II) a zlúčenín všeobecného vzorca (III), symboly R1, R2, R3 a Prt majú významy uvedené v opise.

Description

Vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktorý spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V). Vynález sa tiež týka zlepšeného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) a následným odstránením chrániacej skupiny Prt v zlúčenine všeobecného vzorca (II).
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška č. WO 97/24369, ktorá je tu uvádzaná ako odkaz, opisuje určité zlúčeniny podporujúce sekréciu rastového hormónu všeobecného vzorca (I) kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná až troma atómami fluóru,
R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl,
R3 je skupina alkyl(s 1 až 5 atómami uhlíka)-O-alkyl(s 0 až 5 atómami uhlíka)fenyl, kde fenylový substituent v skupine R3 je prípadne substituovaný až troma atómami fluóru a Prt je skupina chrániaca aminoskupinu, ktorý spočíva v tom, že sa
a) zmieša príslušná chirálna tartrátová soľ všeobecného vzorca (IV) /’ n’
c
R* r!
D- alebo L-vínna kyselina
CIV) , pričom významy všeobecných symbolov sú uvedené v tejto prihláške. Tieto zlúčeniny sú použiteľné, okrem iného, pri liečení osteoporózy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde R1 a R2 majú uvedený význam, a organický amín v inertnom rozpúšťadle pri teplote asi -68 °C až asi -40 °C za vzniku suspenzie,
b) k uvedenej suspenzii pridá zlúčenina všeobecného vzorca (V)
CII)
(V) , sú v citovanej prihláške WO 97/369 opísané ako medziprodukty pri spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (ΠΙ)
ktoré patria do rozsahu tejto medzinárodnej prihlášky.
Spôsob opísaný v prihláške WO 97/24369 vyžaduje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V). Prvým stupňom pri tejto kopulačnej reakcii je reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), uvedeného neskôr, s organickým aminom za vzniku voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a soli organického amínu s kyselinou vínnou. Ďalším stupňom je filtračný stupeň na odstránenie soli organického amínu s kyselinou vínnou. Tuje považované za nutné, aby sa odstránila možnosť reakcie kyseliny vínnej so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) pri kopulačných podmienkach. V dôsledku racemizácie polohy 3a pyrazolo[4,3-c]pyridínu, ku ktorej dochádza pri teplote miestnosti, sa musí filtrácia uskutočňovať kryogénne, to znamená pri zníženej teplote. Ak sa uskutočňuje kopulačná reakcia vo veľkom rozmere, znamená kryogénna filtrácia technické problémy, napríklad unášanie, pomalú filtráciu, potrebu použitia ďalšieho zariadenia a zvláštne spracovanie. To vedie k zníženým výťažkom produktu. Spôsobom podľa tohto vynálezu je možné sa vyhnúť kryogénnej filtrácii, čo vedie k oveľa produktívnej šiemu postupu a zlepšuje chemický a optický výsledok.
kde R3 a Prt majú uvedený význam, za vzniku reakčnej zmesi obsahujúcej tartrátovú soľ organického amínu, voľnú bázu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a zlúčeninu všeobecného vzorca (V), a
c) k reakčnej pridá kopulačné reakčné činidlo za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Výhodným spôsobom A je spôsob B, keď sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) suspenduje v uvedenom rozpúšťadle pred pridaním uvedeného organického amínu.
Výhodným spôsobom B je spôsob C, keď sa uvedená suspenzia zahreje pred stupňom b na teplotu asi -50 °C.
Ďalším výhodným spôsobom A je spôsob D, keď v stupni a je organickým aminom trietylamín, v stupni b R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyloxymetyl a Prt je terc.butyloxykarbonyl a v stupni c je uvedenou kopulačnou reakčnou zložkou anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
Výhodným spôsobom D je spôsob E, keď R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
Výhodným spôsobom E je spôsob, keď je zlúčenina všeobecného vzorca (II) vybraná z terc.butylesteru (1-(2-(l(R)-(2,4-difluór-benzyloxymetyl)-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-etylkarbamoyl)-1 -metyletyl)karbámovej kyseliny a pripravuje sa terc.butylester (l-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etylkarbamoyl)-l-metyletyl)-karbámovej kyseliny.
Iným výhodným spôsobom E je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIA).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob, označovaný ako spôsob A, prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
Iným výhodným spôsobom E je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIB).
F
Ďalším výhodným spôsobom B je spôsob F, keď v stupni a je organickým amínom trietylamín, v stupni b je R3 fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyloxymetyl a Prt je terc.butyloxykarbonyl a v stupni c je kopulačnou reakčnou zložkou anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
Výhodným spôsobom F je spôsob G, keď Rt je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
Výhodným spôsobom F je spôsob, keď je zlúčenina všeobecného vzorca (II) vybraná z terc.butylesteru (1-(2-(1 (R)-(2,4-difluór-benzyloxymctyl)-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-etylkarbamoyl)-l-metyletyljkarbámovej kyseliny a pripravuje sa terc.butylester (l-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 (R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etylkarbamoyl)-1 -metyletyl)-karbámovej kyseliny.
Ďalším výhodným spôsobom F je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIA).
Ďalším výhodným spôsobom F je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIB).
Iným výhodným spôsobom C je spôsob H, keď v stupni a je organickým amínom trietylamín, v stupni b je R3 fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-dilfluórfenylmetyloxymetyl a Prt je terc.butyloxykarbonyl a v stupni c je kopulačnou reakčnou zložkou anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
Výhodným spôsobom H je spôsob I, keď R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2, je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
Výhodným spôsobom I je spôsob, keď je zlúčenina všeobecného vzorca (II) vybraná z terc.butylesteru (1-(2-(1 (R)-(2,4-difluór-benzyloxymetyl)-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-etylkarbamoyl)-l-metyletyl) karbámovej kyseliny a pripravuje sa terc.butylester (1 -(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 (R)-benzyloxymetyl-2-oxoetylkarbamoyl)-l-metyletyl)-karbámovej kyseliny.
Ďalším výhodným spôsobom I je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIA).
Ďalším výhodným spôsobom I je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIB).
Vynález sa týka spôsobu označeného ako spôsob J na prípravu zlúčeniny vzorca (III)
<III> , kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná až troma atómami fluóru,
R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl a
R3 je skupina alkyl(s 1 až 5 atómami uhlíka)-O-alkyl(s 0 až 5 atómami uhlíkajfenyl, kde fenylový substituent v skupine R3 je prípadne substituovaný až troma atómami fluóru, ktorý spočíva v tom, že sa
a) zmieša príslušná chirálna tartrátová soľ všeobecného vzorca (IV)
D- alebo L-vínria kyselina kde R1 a R2 majú uvedený význam, a organický amín v inertnom rozpúšťadle pri teplote asi -68 °C až asi -45 °C za vzniku suspenzie,
b) k uvedenej suspenzii pridá zlúčenina všeobecného vzorca (V)
kde R3 a Prt majú uvedený význam, za vzniku reakčnej zmesi obsahujúcej tartrátovú soľ organického amínu, voľnú bázu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a zlúčeninu všeobecného vzorca (V), a
c) k reakčnej pridá kopulačné reakčné činidlo za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a
d) zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať s vhodným činidlom odstraňujúcim chrániacu skupinu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
Výhodným spôsobom J je spôsob K, keď sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) suspenduje v uvedenom rozpúšťadle pred pridaním uvedeného organického amínu a ďalší
Ďalším výhodným spôsobom S je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIB).
stupeň zahrievania tejto suspenzie na teplotu asi -50 °C až asi -40 °C sa uskutočňuje pred stupňom b.
Výhodným spôsobom K je spôsob L, keď skupinou Pri je Boe a táto skupina Boe sa odstráni reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinou.
Výhodným spôsobom L je spôsob M, keď uvedenou kyselinou je kyselina metánsulfónová.
Výhodným spôsobom M je spôsob N, keď R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyloxymetyl, v stupni b je organickým amínom trietylamín a v stupni c je kopulačnou reakčnou zložkou anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
Výhodným spôsobom N je spôsob O, keď R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
Výhodným spôsobom O je spôsob, keď je zlúčenina všeobecného vzorca (III) vybraná z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazoIo[4,3-c]pyridín-5-yl-1 (R)-benzyl-oxymetyl-2-oxoctyl]-izobutyramidu a pripravuje sa 2-amino-N-(l(R)-(2,4-difluór-benzyloxymetyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-etyl-2-metylpropiónamid.
Iným výhodným spôsobom O je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIA).
Iným výhodným spôsobom O je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (ΙΠΒ).
Ďalším výhodným spôsobom L je spôsob P, keď je uvedenou kyselinou kyselina trifluóroctová.
Výhodným spôsobom P je spôsob R, keď R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyloxymetyl, v stupni b je organickým amínom trietylamín a v stupni c je kopulačnou reakčnou zložkou anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
Výhodným spôsobom R je spôsob S, kedy R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
Výhodným spôsobom S je spôsob, keď je zlúčenina všeobecného vzorca (III) vybraná z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c] pyr idi n-5 -yl-1 (R)-benzyl-oxymetyl-2-oxoetylJ -izobutyramidu a pripravuje sa 2-amino-N-(l(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyI)2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-etyl-2-metylpropiónamid.
Ďalším výhodným spôsobom S je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIA).
crriA>
Ďalším výhodným spôsobom K je spôsob T, keď skupinou Prt je Boe a táto Boe sa odstráni reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinou.
Ďalším výhodným spôsobom T je spôsob U, keď uvedenou kyselinou je kyselina metánsulfónová.
Výhodným spôsobom U je spôsob V, keď R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyloxymetyl, v stupni b je organickým amínom trietylamín a v stupni c je kopulačnou reakčnou zložkou anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
Výhodným spôsobom V je spôsob W, keď R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
Výhodným spôsobom W je spôsob, keď je zlúčenina všeobecného vzorca (III) vybraná z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl-l(R)-benzyl-oxymetyl-2-oxoetyl]-izobutyramidu a pripravuje sa 2-amino-N-(l(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-etyl-2-metylpropiónamid.
Ďalším výhodným spôsobom W je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIA).
Me-N
(IIIA)
Ďalším výhodným spôsobom W je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIB).
F
Ďalším výhodným spôsobom T je spôsob X, keď uvedenou kyselinou je kyselina trifluóroctová.
Výhodným spôsobom X je spôsob Y, keď R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyloxymetyl, v stupni b je organickým amínom trietylamín a v stupni c je
SK 284982 Β6 kopulačnou reakčnou zložkou anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
Výhodným spôsobom Y je spôsob Z, keď R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
Výhodným spôsobom Z je spôsob, keď je zlúčenina všeobecného vzorca (III) vybraná z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3 -c]pyrldin-5-yl-1 (R)-benzyl-oxymetyl-2-oxoetyl]-izobutyramidu a pripravuje sa 2-amino-N-(l(R)-(2,4-difluór-benzyloxymetyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-y])-etyl-2-metylpropiónamid.
Ďalším výhodným spôsobom 7 je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIA).
Ďalším výhodným spôsobom Z je spôsob, keď sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIB).
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (XX)
I H ktorý spočíva v uskutočnení nasledujúcich postupných stupňov:
a) reakcie hydrochloridu metylesteru 4-oxo-piperidínkarboxylovej kyseliny s diterc.butyldikarbonátom a trietylamínom v izopropyléteri za vzniku l-(l-dimetyletyl)-3-metylesteru 4-oxo-l,3-piperidíndikarboxylovej kyseliny.
b) reakcie l-(l-dimetyletyl)-3-metylesteru 4-oxo-l,3-piperidíndikarboxylovej kyseliny s benzylbromidom a uhličitanom draselným v tetrahydrofuráne za vzniku l-(l-dimetyletyl)-3-metylesteru 4-oxo-(fenylmetyl)-l,3-piperidíndikarboxylovej kyseliny.
c) reakcie l-(l-dimetyletyl)-3-metylesteru 4-oxo-(fenylmetyl)-l,3-piperidíndikarboxylovej kyseliny s metylhydrazínom v kyseline octovej a metylterc.butyléteri za vzniku 1,1-dimetyletylesteru 2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-metyl-3-oxo-3a-(fenylmetyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny,
d) reakcie 1,1-dimetyletylesteru 2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-metyl-3-oxo-3a-(fenylmetyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou za vzniku (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-metyl-3a-(fenylmetyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ónu,
e) reakcie (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-metyl-3a-(fenylmetyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ónu s kyselinou L-vínnou v acetóne a vode za vzniku L-tartrátovej soli zlúčeniny vzorca (XX).
Vynález je predovšetkým priamo riadený na spôsob opísaný v bezprostredne predchádzajúcom odseku, keď sa pridá kyselina L-vínna bez izolácie k (3aR)-2,3a,4,5,6,7-hexahydro-2-metyl-3a-(fenylmetyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ónu. Predovšetkým sa zlúčenina vzorca (XX) izoluje ako dihydrát. Požadovaná kryštálová forma sa izoluje po ochladení z príslušnej zmesi rozpúšťadiel.
Vynález sa tiež týka polymorfhého dihydrátu vzorca (XX)·
L-tartrát
Vynález sa predovšetkým týka polymorfu majúceho atómové koordináty a ekvivalentné izotropické koeficienty posunu, ako sú zhrnuté v tabuľke 1. Tiež sa vynález týka predovšetkým polymorfu majúceho rôntgenovú kryštálovú štruktúru, ako je uvedená na obrázku 1.
Obrázok 1 je rôntgenovou kryštálovou štruktúrou zlúčeniny vzorca (XX), získanou na Siemens R3RA/v difraktometri. Kryštálová štruktúra ukazuje, že zlúčenina je dihydrátom L-tartrátovej soli tejto zlúčeniny.
V nasledujúcich schémach je uvedená syntéza zlúčenín všeobecných vzorcov (II) a (III). Symbol znamená stereochemické centrum. V schémach „Pri“ znamená akúkoľvek vhodnú skupinu chrániacu aminoskupinu, ako sú známe zo stavu techniky. V nasledujúcich schémach je skupina Prt chrániaca aminoskupinu znázorňovaná výhodnou skupinou BOC chrániacou aminoskupinu, aj keď je samozrejmé, že je možné použiť aj ďalšie skupiny chrániace aminoskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde Alk je metyl alebo etyl, R1, R2 a Prt majú uvedený význam, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (le), sa pripravia podľa schémy 1 alebo (la). Podľa schémy 1, stupňa a, sa zlúčenina všeobecného vzorca (la) zmieša s inertným reakčným polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je acetón, metyletylketón, DMF (dimetylformamid) alebo výhodne tetrahydrofurán, pri teplote asi 0 °C až teplote miestnosti, výhodne pri teplote miestnosti. K tomuto roztoku sa pridá R2X, kde X je odstupujúca skupina, ako napríklad halogén alebo alkyl- alebo arylsulfonát, báza, ako je terc.butoxid draselný alebo uhličitan, ako napríklad Li2CO3. Ca2CO3 alebo výhodne uhličitan draselný, a prípadne činidlo prenosu fáz, ako je jodid draselný alebo tetrabutylamóniumjodid. V prípade, keď je ako báza použitý uhličitan draselný, je výhodné činidlo prenosu fáz nepoužívať. Je výhodné, keď R2 je benzyl, R2-X je benzylbromid a keď R2 je 2-pyridylmetyl, R2-X je pikolylchloridhydrochlorid. Po miešaní pri teplote asi -20 °C až asi 70 °C počas asi 2 až 16 hodín, výhodne pri teplote 60 °C až asi 65 °C počas asi 12 hodín, sa produkt izoluje z reakčnej zmesi podľa odborníkom známych postupov. Tento stupeň sa výhodne uskutočňuje tak, ako je opísané v príprave 5, stupeň D, neskôr.
Podľa stupňa b sa nechá reagovať hydrazínový derivát so zlúčeninou všeobecného vzorca (lb). Výhodne je hydrazínovým derivátom 70 % vodný roztok CF3CH2NHNH2 (trifluóretylhydrazín) alebo bezvodý CH3NHNH2 (metylhydrazínjj, ktorý sa používa vo vodnom roztoku etanolu, vode alebo toluéne. Ak sa použije 70 % roztok trifluóretylhydrazínu, je ďalej výhodné, ak sa 70 % vodný roztok CF3CH2NHNH2 extrahuje toluénom. K roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) v organickom rozpúšťadle, ako je etanol, toluén alebo výhodne metylterc.butyléter (MTBE), sa najprv pridá bezvodý 2,2,2-trifluóretylhydrazín alebo metylhydrazín a potom kyselina octová. Výhodne sa používa MTBE, čím sa zabráni reakčnej zmesi, aby sa dosiahla nebezpečne vysoká teplota. Reakčná zmes sa zahrieva na asi 50 °C až asi 110 °C počas 30 minút až 24 hodín, výhodne na asi 60 °C počas asi í 2 až asi 15 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zneutralizuje sa vodným roztokom bázy, ako je NaHCO3. Pod tu používaným výrazom „teplota miestnosti“ sa rozumie teplota asi 20 °C až 25 °C. Organická vrstva sa oddelí a spracuje sa štandardnými spôsobmi známymi zo stavu techniky, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (lc). Tento stupeň sa výhodne uskutočňuje tak, ako je opísané v príprave 5, stupeň E, neskôr.
Podľa stupňa c sa pridá kyselina, ako je HCI v IPE alebo etanole, trifluóroctová kyselina (TFA) alebo alkylsulfónová kyselina, ako je metánsulfónová kyselina, k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (lc) v inertnom organickom reakčnom rozpúšťadle, ako je EtOH, IPE alebo výhodne CH2C12. Zmes sa mieša počas asi 1 až 12 hodín, potom sa ochladí na teplotu asi 3 °C až na asi teplotu miestnosti, výhodne na teplotu miestnosti. Po skončení reakcie sa k zmesi pridá báza, ako je trietylamín alebo NH4OH. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, zriedi sa ďalším organickým rozpúšťadlom a spracuje sa štandardnými spôsobmi známymi zo stavu techniky, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (ld). Alternatívne a výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca (ld) použije bez izolácie v nasledujúcom stupni. Stupeň c schémy 1 sa výhodne uskutočňuje v kombinácii so stupňom d schémy 1 tak, ako je opísané v príprave 5, stupeň F, neskôr.
Podľa stupňa d sa pridá (D)- alebo (L)-vínna kyselina, výhodne (L)-vínna kyselina, k zlúčenine všeobecného vzorca (ld) v zmesi acetónu a vody (asi 8 : 1 až asi 8 : 1) asi pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša asi pri teplote miestnosti až asi pri teplote varu rozpúšťadlovej zmesi počas asi 1 hodiny až cez noc, napríklad počas 18 hodín, výhodne počas 15 až 18 hodín. Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca (le) izoluje ako dihydrátová kryštalická forma. Potom sa táto pevná látka filtruje, odoberie sa a premyje sa studeným acetónom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (le), ktorou je výhodne (L)-tartrát jediného enantioméru. Tento stupeň sa výhodne uskutočňuje tak, ako je opísané v príprave 5, stupeň F, bez izolácie prekurzora voľnej bázy zlúčeniny.
Schéma la
ΙΡΕΠΈΑ (00=),0
Schéma 2
Ma
2d
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde R3 je difluórbenzyloxymetyl, R25 je alkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina a Prt je skupina chrániaca aminoskupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (2d), sa pripravia podľa schémy 2. Podľa stupňa e sa k roztoku N-BOC-serínu, výhodne N-BOC-(D)-serínu, zlúčenine všeobecného vzorca (2a), v THF/DMF (asi 1 : 1 až asi 2 : 1) pri teplote asi 0 °C pridá n-BuLi alebo roztok terc.butoxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 0 °C počas asi 10 až asi 30 minút, výhodne počas 20 minút a potom sa pridá 2,4-difluórbenzylbromid. Po ohriatí na teplotu miestnosti a po miešaní počas asi 6 až asi 24 hodín sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku, čim sa odstráni THF a pridá sa vodná kyselina, ako je 1 N HCI, takže sa upraví pH zmesi na asi 3. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a organické rozpúšťadlo, ako je metylénchlorid (CH2C12) alebo IPE. Organický roztok sa spracuje spôsobmi známymi zo stavu techniky a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (2b), výhodne majúca R-konfiguráciu na stereocentre, tiež známa ako (D)-enantiomér.
Podľa stupňa f sa k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (2b) v organickom rozpúšťadle, ako je THF, CH2C12, IPE alebo ich zmes, výhodne CH2C12/IPE (asi 1 : 1), pridá alkylsulfónová kyselina alebo arylsulfónová kyselina, ako je metánsulfónová kyselina. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa zmesou CH2C12/IPE (1 : 1), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2c), výhodne majúca R-konfiguráciu na stereocentre, tiež známa ako (D)-enantiomér.
Podľa stupňa g sa k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (2c) v zmesi THF a vody (asi 4:1) pridá 2,5-dioxopyrolidin-1 -ylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropiónovej kyseliny a alkyl amín, ako je trietylamín. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 1 až 24 hodín a potom sa reakcia ukončí pridaním vodnej kyseliny, ako je 10 % vodný roztok kyseliny citrónovej. Zmes sa rozdelí medzi organické rozpúšťadlo, ako je etylacetát, a organická vrstva sa oddelí a spracuje sa štandardnými spôsobmi známymi zo stavu techniky, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (2d), výhodne majúca R-konfiguráciu na stereocentre, tiež známa ako (D)-enantiomér.
Zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R3 je benzyloxymetyl a Prt je Boe, sa pripraví tak, ako je opísané v príprave 3, stupeň A a B neskôr, kde Prt je skupina chrániaca aminoskupinu iná ako Boe, sa pripraví náhradou N-terc.butyloxykarbonyl-oí-metylalanínu za príslušný N-chránený a-metylalanínový derivát. Príslušné N-chránené a-metylalanínové deriváty, ak nie sú obchodne ľahko dostupné, sa ľahko pripravia z α-metylalanínu podľa spôsobov známych zo stavu techniky.
Schéma 3
(D) - nebo (L) vínna kyaeline
(L) - (♦) «vínna kyselina III (3b)
3c
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II), (III) a 3c, kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam, sa pripravia podľa schémy 3. Podľa stupňa h sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (le), výhodne (L)-tartrátová soľ jediného enantioméru, suspenduje pri teplote asi -68 °C až asi -45 °C, výhodne pri asi -68 °C až asi -60 °C a najvýhodnejšie pri asi -68 °C, v inertnom reakčnom rozpúšťadle, výhodne v etylacetáte. Pridá sa organický amín, ako je diizopropyletylamin, trimetylamin alebo trietylamín, výhodne trietylamín. Počas pridávania organického amínu sa teplotu udržiava na ani -68 °C až asi -45 °C a výhodne na asi -68 °C až asi -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 až asi 120 minút pri teplote medzi asi -78 °C a asi -45 °C. Vzniknutá suspenzia obsahuje je zmes voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a soľ kyseliny vínnej s organickým amínom. K tejto suspenzii sa pridá organický amín, ako je diizopropyletylamin, trimetylamín alebo trietylamín, výhodne trietylamín. Počas pridávania sa vnútorná teplota reakčnej zmesi udržiava pod -50 °C. K tejto reakčnej zmesi, ktorá stále obsahuje soľ kyseliny vínnej s organickým amínom, sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca (V), všetko naraz, zatiaľ čo sa teplota reakčnej zmesi udržiava na teplote asi -68 °C až asi -45 °C. Potom sa počas asi 5 až asi 30 minút pridáva kopulačné reakčná činidlo, ako je anhydrid propánfosfónovej kyseliny. Teplota sa nechá počas ďalšej hodiny postupne vystúpiť na asi -25 °C až asi 0 °C, výhodne na asi -20 °C. Reakčná zmes sa spracuje použitím spôsobov známych zo stavu techniky, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (II), výhodne majúca absolútnu a relatívnu 3a(R), 1 (R) konfiguráciu.
Podľa stupňa i sa pri teplote asi 0 °C až teplote miestnosti pridá kyselina, ako je HC1 v EtOH alebo metánsulfónová kyselina alebo trifluóroctová kyselina v CH2C12, k zlúčenine všeobecného vzorca (II) v inertnom reakčnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2, IPE alebo THF. Zmes sa mieša počas asi 40 minút až asi 4 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá nasýtená vodná báza, ako je Na2CO3 alebo NaHCO3, až dokiaľ nie je roztok na neutrálnom pH (7,0). Organická vrstva sa oddelí a spracuje sa použitím štandardných postupov známych zo stavu techniky, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III), výhodne majúca absolútnu a relatívnu 3a(R), 1 (R) konfiguráciu.
Podľa stupňa j sa k roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v alkohole, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, výhodne izopropanol, pridá L-(+)-vínna kyselina. Ak sa použije metanol alebo etanol, reakčná zmes sa mieša počas asi 1 až asi 12 hodín a potom sa prefiltruje a filtrát sa zahustí. V obidvoch prípadoch sa surový zvyšok zriedi organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, zahreje sa a pomaly sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa, čím sa získa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca 3c s L-(+)-vínnou kyselinou, výhodne majúcou absolútnu a relatívnu 3a(R), 1(R) konfiguráciu.
Východiskové zlúčeniny a reakčné činidlá použité pri spôsoboch podľa vynálezu je možné bežne získať komerčne alebo je možné ich pripraviť dobre známymi metódami organickej chémie. Predovšetkým hydrochlorid metylesteru 4-nxo-(fenylmetyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny je možné pripraviť tak, ako je opísané v príprave 5, stupeň A, nižšie, alebo alternatívne podľa práce N. Hoffmana a A. Erinjeriho, J. Heterocyclic Chem., 1965,2,326.
Pod tu používaným výrazom „inertné reakčné rozpúšťadlo“ sa rozumie rozpúšťadlo, ktoré nereaguje s východiskovými zlúčeninami, reakčnými činidlami, medziproduktmi alebo produktmi spôsobom, ktorý by nepriaznivo ovplyvňoval výťažok požadovaného produktu. Uvedeným inertným reakčným rozpúšťadlom v stupni a je rozpúšťadlo, v ktorom je voľná báza zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) rozpustná.
Pod tu používaným výrazom „organický amín“ sa rozumie nižší alkylamín, ako je trietylamín, trimetylamin alebo diizopropyletylamin, alebo cyklický amín, ako je piperidín, pyrolidín alebo N-metylmorfolín.
Nasledujúce príklady slúžia len na bližšie objasnenie predloženého vynálezu bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali.
Na chromatografiu na kolóne sa používa silikagél. Teploty topenia sa merajú na aparatúre Buchi 510 a nie sú korigované. Protónové NMR spektrá sa merajú na prístroji Varian XL-300, Bruker AC-300. Varian Unity 400 alebo Bruker AC-250 pri 25 °C. Pracovníkom v odbore je zrejmé, že tu uvádzané NMR údaje je možné tiež získať na iných NMR prístrojoch dostupných od rôznych firiem. Chemické posuny sú vyjadrené v častiach na milión k nižším hodnotám od trimetylsilánu.
Všeobecný postup A: (odštiepenie Boc-chrániacej skupiny z Boc-chráneného amínu použitím koncentrovanej HC1): Boc-chránený amín sa rozpustí v minimálnom objeme etanolu a vzniknutý roztok sa ochladí asi na 0 °C a pridá sa koncentrovaná HC1 (obvykle asi 1 až 4 ml na mmol Boc-chráneného amínu) a reakčná zmes ma zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas asi 1 hodiny až asi 2,5 hodiny (alebo taký dlhý čas, aký je požadovaný pre úplné vymiznutie východiskovej zlúčeniny na viac polárny produkt, ako je potvrdené chromatografiou v tenkej vrstve). Vzniknutý roztok alebo suspenzia sa zahustí a zvyšok sa opäť odparuje niekoľkokrát pridaním etanolu, čím a získa voľný amín, ktorý sa použije ďalej bez čistenia alebo sa čistí tuk, ako je uvedené.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Terc.butylester (1 -(2-(3a(R)-benzy]-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetylkarbamoyl)-1 -metyletyl)-karbámovej kyseliny
Do suchej dusíkom prepláchnutej 1-litrovej štvorhrdlovej banky s guľatým dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, dusíkom uzatvoreným chladičom, termočlánkom a pridávacím lievikom sa vloží 3a-benzyl-2-metyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-3-ón-(L)-tartrát (pripravený podľa prípravy 1, stupeň D, 66,09 g, 0,168 mol, 1,12 ekvivalentu) a etylacetát (660 ml, 10 objemov). Vytvorí sa suspenzia. Táto suspenzia sa mieša a chladí sa na vnútornú teplotu -68 °C až -66 °C. K ochladenej a miešanej suspenzii sa lievikom pridá trietylamin (TEA 58 ml, 42,5 g, 0,42 mol. 2,8 ekvivalentu). Počas pridávania sa udržiava vnútorná teplota na -68 °C až -66 °C. Reakčná zmes sa mieša počas
1,5 hodiny, pričom vnútorná teplota sa ohreje asi na -52 °C. K reakčnej zmesi (ktorá je suspenziou tartrátovej soli trietylamínu a voľnej bázy 3a-benzyl-2-metyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-3-ón-(L)-tartrátu) sa pridá počas 5 minút trietylamin (96,5 ml, 70 g, 0,69 mol, 4,6 ekvivalentu). Vnútorná teplota sa počas pridávania udržiava na -53 °C až -50 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 3-benzyloxy-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)-propiónová kyselina (pripravená podľa prípravy 3, stupeň B, 57,07 g, 0,150 mol, 1,0 ekvivalentu), všetko v jednej dávke. Počas pridávania sa udržiava vnútorná teplota na -55 °C až -50 °C. K reakčnej zmesi sa pridá anhydrid propánfosfónovej kyseliny (PPAA, 180 ml, 190 g, 2,0 ekvivalentu) ako 50 % roztok anhydridu propánfosfónovej kyseliny v etylacetáte. PPAA sa pridá počas 15 minút a počas tohto pridávania vnútorná teplota stupňa na asi -30 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi -30 °C počas asi 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do intenzívne miešanej zmesi diizopropyléteru (TPE, 660 ml, 10 objemov) a vody (660 ml, 10 objemov). Vzniknutá dvojfázová zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa nechá usadiť. Vodný podiel sa oddekantuje a organický podiel sa potom premyje postupne vodnou HCI (1 N, 165 ml, 2,5 objemov, 1,3 ekvivalentu), 10 % vodným Na2CO3 (330 ml, 5 objemov, 2,1 ekvivalentu) a 15 % vodným NaCl (165 ml). Premytý organický podiel sa zahustí pri zníženom tlaku na najmenší miešateľný objem a ku koncentrátu sa pridá IPE (300 ml, asi 5 objemov. Roztok sa opäť zahustí pri zníženom tlaku na najmenší miešateľný objem. Ku koncentrátu sa pridá IPE (330 ml, asi 5 objemov) a roztok sa zahreje pri atmosférickom tlaku na vnútornú teplotu asi 67 °C. Vzniknutá zrazenina a suspenzia sa ochladia na vnútornú teplotu asi 1 °C počas 1 hodiny pri miešaní. Pevné látky sa odfiltrujú a sušia sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 50 °C, čím sa získa 54,85 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 60,4 %).
Príklad 2
2-Amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izobutyramid (L-tartrátová soľ)
COOH
H--OH
HO--H
COOH
Do 5-litrovej štvorhrdlovej banky s guľatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom, termočlánkom, chladičom a pridávacím lievikom sa vloží 3a(R)-benzyl-2-metyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridiny-3-ón-(L)-tartrát (pripravený podľa prípravy 1, stupeň D, 60,57 g, 0,10 mol, 1,0 ekvivalentu) a metylénchlorid (400 ml, 6,7 objemu). Zmes sa mieša, čím sa získa číry roztok a tento roztok sa potom ochladí na vnútornú teplotu -10 °C až -5 °C. K ochladenému miešanému roztoku sa pridáva trifluóroctová kyselina (TFA, 180 ml, 3,0 objemu/23,6 ekvivalentu/2,33 mol) takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota neprekročila -5°C. Pridávania je skončené po 10 minútach. Reakčná zmes sa potom pomaly ohreje na 8 °C počas 1 hodiny. Pri udržiavaní vnútornej teploty na 10 °C až 20 °C sa pH reakčnej zmesi upraví na viac ako 8 pomalým pridávaním Na2COj (1,0 N, 1200 ml, 12 ekvivalentov/12 mol). Reakčná zmes sa nechá usadiť a organický podiel sa oddekantuje. Vodná frakcia sa extrahuje metylénchloridom (2 x 100 ml dávky, 1,65 objemu každá. Spojené organické frakcie sa premyjú vodou (100 ml). Premytá organická frakcia sa zahusti na najmenší miešateľný objem atmosférickou destiláciou a ku koncentrátu sa pridá etylacetát (2000 ml, 33 objemov). K etylacetálovému roztoku sa pridá roztok L-vínnej kyseliny (15,05 g, 0,10 mol/1 ekvivalent) v metanole (60 ml, 1 objem). Reakčná zmes sa zahrieva a metanol sa oddestiluje. V destilácii sa pokračuje, až dokiaľ nie je vnútorná teplota pri hlave 77 °C až 78 °C a potom sa reakčná zmes zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 1 až 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí asi na 15 °C počas niekoľkých hodín. Pevné látky sa odfiltrujú, premyjú sa etylacetátom (200 ml) a sušia sa cez noc pri zníženom tlaku pri asi 50 °C, čím sa získa 60, 75 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 92,7 %).
Príklad 3
Terc.butylester (1 -(2-( 1 (R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluórmetyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-
Do suchej dusíkom prepláchnutej 0,5-litrovej štvorhrdlovej banky s guľatým dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, dusíkom uzatvoreným chladičom, termočlánkom a pridávacím lievikom sa vloží postupne 3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón-(L)-tartrát (pripravený podľa prípravy 2, stupeň D, 10,32 g, 0,0224 mol, 1,12 ekvivalentu) a etylacetát (110 ml, 10 objemov). Vytvorí sa suspenzia. Táto suspenzia sa mieša a chladí sa na vnútornú teplotu -68 °C až -60 °C. K ochladenej a miešanej suspenzii sa lievikom pridá trietylamin (TEA, 7,75 ml, 5,66 g, 0,056 mol, 2,8 ekvivalentu). Počas pridávania sa udržiava vnútorná teplota na -68 °C až -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas asi 1,5 hodiny, pričom vnútorná teplota sa ohreje asi na -62 °C až -52 °C. K reakčnej zmesi (ktorou je suspenzia tartrátovej soli trietylamínu a voľnej bázy 3a pyridin-2y-lmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón (L)tartrátu) sa pridá počas 5 minút trietylamin (12,7 ml, 9,30 g, 0,092 mol, 4,6 ekvivalentu). Vnútorná teplota sa počas pridávania udržiava na -62 °C až -50 °C. K reakčnej zmesi sa v jednej dávke pridá 2-(2 terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)-3-(2,4-difluórbenzyloxy) propiónová kyselina (pripravená podľa prípravy 4, stupeň C, 8,34 g, 0,020 mol, 1,0 ekvivalentu). Počas pridávania sa udržiava vnútorná teplota na -60 °C až -58 °C. Anhydrid propánfosfónovej kyseliny (PPAA, 24 ml, 25,5 g, 2,0 ekvivalentu) ako 50 % roztok anhydridu propánfosfónovej kyseliny v etylacetáte sa zriedi etylacetátom (24 ml, 2,2 objemu) a ochladí sa na asi -45 °C. Tento PPAA roztok sa potom pridá k reakčnej zmesi. PPAA sa pridáva počas 15 minút a vnútorná teplota postupne počas asi 1 hodiny narastá na asi -19 °C. Reakčná zmes sa naleje do intenzívne miešanej zmesi diizopropyléteru (IPE, 100 ml, 9,1 objemu) a vody (100 ml, 9,1 objemu). Vzniknutá dvojfázová zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa nechá usadiť. Vodný podiel sa oddekantuje a organický podiel sa potom premyje postupne vodnou HCI (0,5 N, 50 ml, 4,5 objemu, 1,3 ekvivalentu), nasýteným vodným NaHCOj (50 ml, 4,5 objemu, -2,5 ekvivalentu) a 15 % vodným NaCl (50 ml). Premytý organický podiel sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa olej. Tento olej sa rozmieša s hexánmi (50 ml, asi 2,5 objemu), čím sa získa sklovitá pevná látka, 13,75 g (surový výťažok 96,8 %). Pevné látky sa rozpustia v chloroforme a zahustia sa pri zníženom tlaku za vzniku oleja. Tento postup a hexány sa opakuje. Napokon sa vzniknutý olej mieša s hexánmi počas 16 hodín. Vzniknuté pevné látky sa odfiltrujú, čím sa získa 10,45 g zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 73,6 %).
Príklad 4 2-Amino-N-[l(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-trifluóretyl )-2,3,3 a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-etyl)-2-metylpropiónamid
Z terc.butylesteru (1-(2-( l(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-trifluóretyl)-3-oxo-2,3,3a,4,-6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetylkarbamoyl)-l-metyletyl)karbámovej kyseliny (pripraveného podľa príkladu 3, 17,5 g, 25,3 mol) sa odštiepi chrániaca skupina postupom opísaným vo všeobecnom postupe A, čím sa získa bezfarebná pevná látka. Produkt sa rozmelí v dietyléteri, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve (13,6 g, 90 %): +Apcl MS (M+H)+591.
Príklad 5
2-Amino-N-( 1 -(2,4-difluórbenenzyloxymetyl)2-oxo-2-[3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)2,(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6J7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-etyl)-2-metylpropiónamid-L-(+)tartrát
K roztoku 2-amino-N-(l(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-tri fluóretyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-2-metylpropiónamidu (pripraveného podľa príkladu 4, 370 g, 0,6 mol) v metanole (4700 ml) v 12-litrovej banke s guľatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom sa pridá L-(+)-vínna kyselina (90 g, 0,6 mol). Reakčná zmes sa mieša počas asi 90 minút pri teplote asi 22 °C, prefiltruje sa a zahustí sa. Surový produkt sa zriedi etylacetátom (4560 ml)m zahreje sa na asi 70 °C a pomaly sa nechá počas asi 17 hodín vychladnúť na teplotu miestnosti. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa, čím sa získajú biele kryštály, teplota topenia 188 až 189 °C (348,46 g, výťažok 76 %). 'H NMR (MeOH, d4) 8: 8,28 (d, IH), 7,59 (t, IH), 7,41 - 7,39 (m, IH), 7,18 - 7,13 (m, IH), 6,92 (t, IH), 5,2 (t, IH), 4,56 (široký s, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,31 - 4,25 (m, IH), 4,13 - 4,06 (m, IH), 3,78 (d, 2H), 3,21 (t, IH), 3,18 až 2,96 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 1,57 (d, 6H), MS: MH+ 611, [a]589 +22,03 (c = 11,9, MeOH).
Príklad 6
Rôntgenová analýza monokryštálu
Meria sa reprezentatívny kryštál a získa sa súbor 1Á (10’1 nm) dát (maximum θ/λ = 0,5) na difraktometri Siemens R3RA/V. Atómové difrakčné faktory sa získajú z medzinárodných tabuliek pre rôntgenovú kryštalografiu. Všetky kryštalografícké výpočty sa získajú pomocou SHELXTL2 systému. Všetky difraktometrické údaje sa získajú pri teplote miestnosti. Údaje získané pre príslušný kryštál a upravené parametre sú zhrnuté v tabuľke I.
Pokusná štruktúra sa získa priamymi metódami. Táto pokusná štruktúra sa upraví obvyklým spôsobom. Kde je to možné, vypočítajú sa polohy vodíka. Metylové vodíky a vodíky na dusíku a kyslíku sú lokalizované Fourierovými technikami. Parametre vodíka sa pridajú k výpočtom štruktúrneho faktora, ale neupravujú sa. Posuny vypočítané v konečnom cykle úpravy metódou najmenších štvorcov sú vždy menej ako 0,1 ich zodpovedajúcich štandardných odchýlok. Konečný R-index je 4,95 %. Konečný Fourierov rozdiel ukazuje na to, že nedošlo k strate alebo zlému umiesteniu elektrónovej hustoty.
Upravená štruktúra bola vynesená použitím SHETXTL do grafu (obr. 1). Absolútna konfigurácia je priradená k známej konfigurácii L-vínnej kyseliny. Koordináty, anizotropné teplotné faktory, vzdialenosti a uhly sú dostupné ako doplňujúci materiál, pozri tabuľky II až VI.
Tabuľka I
Rôntgenová kryštalografická analýza monokryštálu
A. Parametre kryštálu:
vzorec C14H18N3OtC4H5O«.2H2O (429,4)
kryštalizačné prostredie acetón a voda (4:1)
veľkosť kryštálu, mm 0,05x0,12x0,32
rozmery bunky a = 8,235 (3) A
b = 7,032 (2) Ä
c = 18,106 (6) A
a = 90,0°
3 = 99,41(2)°
r = 90,0°
V = 1034,4 (6) A3
priestorová grupa P2,
molekuly/jednotková bunka 2
hustota vypočítaná g/em3 1,379
lineárny absorpčný faktor, mm 0,946
B. Parametre úpravy
počet reflexií 1174,39
nenulové reflexie (Ι>3,0σ) 1025
R-index3 4,95 %
GOFb 1
sekundárny extinkčný faktorc, χ52 (8) x 10’4 a R-index = E||Fo|-|Fc|/E|Fo| b GOF = [Ľw(Fo2- Fc2)2/(m-s)]'/2 kde w = [(čfF) + |g|F2]'1 a g = 0,0005 c F* = F[1 + 0,002yF7sin(2Q)h1/4
Tabuľka II
Atómové koordináty (x 104) a ekvivalentné izotropné koeficienty posunu (Á2 x 103)____________________
X y Z U(ekv)
C(l') 7050(7) 12045(7) 6424(4) 31(1)
O(IA') 5715(5) 12748(6) 6097(3) 41(1)
0(1 B') 8234(5) 12946(6) 6748(3) 41(1)
C(2’) 7120(6) 9881(7) 6388(4) 29(1)
0(2') 8733(5) 9232(6) 6715(3) 37(1)
C(3') 6707(7) 9167(7) 5599(4) 32(1)
0(3') 7899(5) 9726(6) 5160(3) 47(1)
C(4') 6647(7) 6999(79 5583(4) 32(1)
O(4A') 5644(5) 6263(6) 5971(3) 39(1)
O(4B') 7465(5) 6110(7) 5213(3) 59(1)
N(l) 5011(6) 8379 1995(3) 43(1)
N(2) 4317(6) 6558(7) 1896(3) 40(1)
C(2A) 2623(6) 6380(8) 1541(4) 55(1)
C(3) 5357(7) 5149(8) 2171(4) 36(1)
0(3) 5039(5) 3491(6) 2188(3) 46(1)
C(4) 6998(6) 6172(8) 2450(3) 28(1)
C(5) 6515(6) 8177(8) 2299(4) 33(1)
C(6) 7511(6) 5878(8) 3290(4) 39(1)
N(7) 8723(6) 7355(7) 3591(3) 40(1)
C(8) 8153(7) 9366(8) 3440(4) 49(1)
C(9) 7643(7) 9700(8) 2603(4) 46(1)
C(10) 8290(6) 5440(8) 1989(4) 37(1)
C(ll) 7862(7) 5776(8) 11667(4) 43(1)
C(12) 8463(7) 7317(8) 853(4) 69(1)
C(13) 8108(8) 7675(9) 76(5) 97(1)
C(14) 7080(*) 6405(9) -336(5) 96(1)
C(15) 6443(8) 4882(8) -59(5) 81(1)
C(16) 6872(7) 4533(8) 705(4) 75(1)
O(1W) 8100(5) 6278(7) 7609(3) 54(1)
O(2W) 10828(5) 8138(7) 5099(3) 62(1)
* izotropný ekvivalent U definovaný ako tretina stopy ortoTabuľka IV Uhly väzieb (°)
O(1A')-C(ľ)-O(1B') 125,8(5) 0(1 A')-C(l’)-C(2') 114,1(5)
O(1B')-C(1*)-C(2') 120,2(5) C(ľ)-C(2')-O(2') 109,8(4)
C(ľ)-C(2')-C(3') 111,7(5) O(2')-C(2')-C(3') 109,7(5)
C(2')-C(3')-O(3') 111,9(4) C(2')-C(3')-C(4·) 110,7(5)
O(3')-C(3')-C(4') 106,9(5) C(3')-C(4')-O(4A') 114,6(5)
C(3')-C(4')-O(4B') 120,7(6) O(4A')-C(4')-O(4B') 124,6(5)
N(2)-N(l)-C(5) 107,4(3) N(1)-N(2)-C(2A) 118,7(4)
N(l)-N(2)-C(3) 113,8(4) C(2A)-N(2)-C(3) 127,5(5)
N(2)-C(3)-O(3) 126,6(5) N(2)-C(3)-C(4) 104,3(4)
O(3)-C(3)-C(4) 129,0(5) C(3)-C(4)-C(5) 100,9(4)
C(3)-C(4)-C(6) 110,4(5) C(5)-C(4)-C(6) 109,6(5)
C(3)-C(4)-C(10) 108,2(5) C(5)-C(4)-C(10) 114,0(5)
C(6)-C(4)-C(10) 113,0(4) N(l)-C(5)-C(4) 113,4(4)
N(l)-C(5)-C(9) 126,2(4) C(4)-C(5)-C(9) 119,5(4)
C(4)-C(6)-N(7) 109,4(5) C(6)-N(7)-C(8) 115,0(4)
N(7)-C(8)-C(9) 110,7(5) C(5)-C(9)-C(8) 108,4(5)
C(4)-C(10)-C(l 1) 114,5(4) C(10)-C(ll)-C(12) 120,2(5)
C(10)-C(ll)-C(16) 121,6(6) C(12)-C(ll)-C(16) 118,3(7)
C(ll)-C(12)-C(13) 122,0(6) C(12)-C(13)-C(14) 115,9(7)
C(13)-C(14)-C(15) 124,7(8) C(14)-C(15)-C(16) 117,8(6)
C(ll)-C(16)-C(15) 171,(6)
gonalizovanáho Uj, tenzora
Tabuľka III Dĺžky väzieb (A)
C(ľ)-O(1A') 1,262(7) C(ľ)-O(1B') 1,229(7)
(Cľ)-(C2') 1,525(7) C(2')-O(2') 1,4347(6)
C(2')-C(3') 1,500(9) C(3’)-O(3') 1,416(8)
C(3')-C(4') 1,526(7) C(4')-O(4A') 1,277(8)
C(4’)-O(4B') 1,201(8) N(l)-N(2) 1,402(5)
N(l)-C(5) 1,278(7) N(2)-C(2A) 1,443(7)
N(2)-C(3) 1,350(7) C(3)-0(3) 1,196(7)
C(3)-C(4) 1,541(7) C(4)-C(5) 1,478(7)
C(4)-C(6) 1,526(9) C(4)-C(10) 1,544(9)
C(5)-C(9) 1,465(7) C(6)-N(7) 1,481(7)
N(7)-C(8) 1,501(7) C(8)-C(9) 1,524(10)
c(10)-C(l 1) 1,492(9) C(ll)-C(12) 1,355(9)
C(ll)-C(16) 1,380(8) C(12)-C(13) 1,411(12)
C(13)-C(14) 1,365(9) C(14-C(15) 1,327(10)
C(15)-C(16) 1,393(1)
Tabuľka V
Anizotropné koeficienty posunu (A2 x 103)
u„ u2, u„ U|? Uu U23
C(ľ) 32(1) 26(1) 34(1) 2(1) 5(1) -8(1)
O(IA') 35(1) 19(1) 67(1) -4(1) 2(D 2(1)
0(1 B') 35(1) 26(1) 60(1) -4(1) -2(1) -13(1)
C(2') 32(1) 17(1) 36(1) KD -1(1) KD
0(2’) 32(1) 33(1) 43(1) 4(1) -KD 0(1)
C(3') 41(1) 18(1) 37(1) 6(1) 6(1) -6(1)
0(3') 71(1) 33(1) 41(1) -2(1) 23(1) 1(1)
C(4') 28(1) 27(1) 39(1) 2(1) 3(1) 2(1)
O(4A') 41(1) 32(1) 45(1) -7(1) 10(1) -9(1)
OÍ4B') 56(1) 35(1) 92(1) 7(1) 32(1) -2(1)
N(l) 39(1) 48(1) 37(1) 4(1) -6(1) 7(1)
N(2) 30(1) 39(1) 47(1) 2(1) -2(1) -4(1)
C(2A) 27(1) 66(1) 68(1) -3(1) -2(1) -KD
C(3) 39(1) 40(1) 30(1) 8(1) 10(1) -7(1)
OÍ3) 45(1) 27(1) 65(1) -3(1) 5(1) 1(1)
C(4) 23(1) 34(1) 26(1) 0(D 2(1) 3(1)
C(5) 31(1) 32(1) 36(1) -1(1) 6(1) 0(1)
C(6) 38(1) 38(1) 38(1) 4(1) KD -4(1)
N(7) 39(1) 42(1) 34(1) KD -6(1) -Kl)
C(8) 44(1) 46(1) 54(1) -KD -9(1)
C(9) 41(1) 42(1) 52(1) 6(1) 2(1) 0(1)
C(10) 37(1) 46(1) 29(1) 6(1) 9(1) 4(1)
C(11) 39(1) 55(1) 37(1) 10(1) 7(1) -2(1)
C(12) 72(1) 85(1) 49(1) 4(1) 2(1) 1(1)
C(13) 103(1) 108(1) 82(1) 2(1) 16(1) 27(1)
C(14) 103(1) 108(1) 73(1) 13(1) 4(1) 6(1)
C(15) 81(1) 93(1) 63(1) -4(1) -6(1) -17(1)
C(16) 80(1) 88(1) 58(1) -4(1) 13(1) -12(1)
0(1 W) 56(1) 45(1) 60(1) -7(1) 7(1) -2(1)
O(2W) 58(1) 48(1) 91(1) 3(1) 42(1) 7(1)
Exponent anizotropné posunu má tvar: -2iŕ(h2a‘2Un + ... + 2hka’b’U12)
Tabuľka VI
Koordináty vodíkové atómu (x 101) a izotropné koeficienty posunu (Á2 x 103)________________________________
X y Z U
H(2') 6314 9385 6665 80
H(2A') 8195(10) 8867(10) 7105(9) 50
H(3') 5656 9704 5398 80
H(3A') 8259(10) 11720(10) 5037(9) 50
H(4A') 5234(10) 6488(10) 6270(9) 50
H(2A) 2319 5061 1512 80
H(2B) 2495 6907 1046 80
H(2C) 1928 7053 1829 80
H(6A) 7999 4642 3381 80
H(6B) 6562 5972 3533 80
H(7A) 9770(10) 7980(10) 3431(9) 50
H(7B) 9183(10) 7721(10) 4160(9) 50
H(8A) 7229 9605 3689 80
H(8B) 9033 10220 3630 80
H(9A) 8599 9685 2362 80
H(9B) 7101 10908 2520 80
H(10A) 8417 4095 2071 80
H(10B) 9315 6067 2166 80
H(12) 9152 8192 1169 80
H(13) 8559 8747 -149 80
H(14) 6799 6628 -864 80
H(15) 5710 4049 -375 80
H(16) 6471 3406 915 80
H(1WA) 8471(10) 5946(10) 7323(9) 52(1)
H(1WB) 6863(10) 5969(10) 7529(9) 50
H(2WA) 11347(10) 8095(10) 5456(9) 50
H(2WB) 11515(10) 9176(10) 4829(9) 50
Príprava 1
Stupeň A
-Terc.butylester-3-metylester 4-oxo-piperidin-l ,3-dikarboxylovej kyseliny
CO2tBu
K zmesi 7,00 g (36,2 mol) metylesteru 4-oxo-piperidin-3-karboxylovej kyseliny a 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-dimetylamino pyridínu v 100 ml metylénchloridu sa pri teplote asi 0 °C pridáva počas asi 30 minút roztok 7,88 g (36,2 mmol) diterc.butyldikarbonátu v 150 ml metylénchloridu. Zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas asi 17 hodín. Zmes sa zahustí a zvyšok sa zriedi chloroformom a premyje sa trikrát vždy 10 % vodnou HC1, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4 a zahustí sa, čím sa získa 9,18 g číreho žltého oleja.
Stupeň B
-Terc.butylester-3-metylester 3-(R,S)-benzyl-4-oxo-piperidin-1,3-dikarboxylovej kyseliny
K roztoku zlúčeniny pripravenej v stupni A (5,00 g, 19,4 mmol) v 10 ml DMF sa pridá 745 mg (7,4 mmol) hydridu sodného (60 % olejová disperzia) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 15 minút. K miešanému roztoku sa pridá kanylou roztok 3,32 g (19,4 mmol) benzylbromidu v 15 ml DMF a zmes sa mieša počas asi 42 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi etylacetátom a premyje sa raz vodou a štyri razy roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad MgSO4 a zahustí sa, čím sa získa 6,0 g zlúčeniny uvedenej v názve stupňa B vo forme žltého oleja. MS (Cl, NH3) 348 (MH+).
Stupeň C
Terc.butylester 3a-(R,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny
Zmes zlúčeniny pripravenej podľa stupňa B (4,00 g,
11,5 mmol) a 530 mg (11,5 mmol) metylhydrazínu v 100 ml etanolu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas asi 8 hodín. Zmes sa zahustí a zvyšok sa rozpustí v 100 ml toluénu a zahrieva sa do varu pod spätným chladičom počas asi 17 hodín. Zmes sa zahustí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu (15 : : 85 obj./obj. etylacetát: hexán) až (75 : 25 obj./obj. etylacetát : hexán), čím sa získa 2,6 g zlúčeniny v názve stupňa C vo forme číreho bezfarebného oleja. MS ((Cl, NH3) 344 (MH+).
Stupeň D
3a(R)-Benzyl-2-metyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c] -pyridin-3 -ón-(L)-tartrát
Do 2-litrovej banky s guľatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom, pridávacím lievikom a termočlánkom sa vloží postupne terc.butylester 3a(5,S)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (pripravený podľa stupňa C, 51,5 g, 0,15 mol, 1,0 ekvivalentu) a metylénchlorid (515 ml, 10 objemov). Zmes sa mieša za vzniku roztoku, ktorý sa potom ochladí na vnútornú teplotu 0 °C až 5 °C. K ochladenej zmesi sa pridá trifluóroctová kyselina (TFA, 130 ml, 192 g, 1,68 mol, 11,2 ekvivalentu, 2,5 objemu). TFA sa pridáva lievikom počas 15 minút, pričom sa vnútorná teplota udržiava na 0 °C až 5 °C. Reakčná zmes sa ohrieva na teplotu asi 20 °C počas 3 hodín a potom sa reakčná zmes ochladí na 10 °C až 15 °C. K. ochladenej reakčnej zmesi sa pridáva uhličitan sodný (92 g, 0,868 mol) vo vode (920 ml) počas 20 minút. Hodnota pH je 7,5. Reakčná zmes sa prenesie do 2-litrowého deliaceho lievika a nechá sa usadiť. Organický podiel sa oddekantuje a vodný podiel sa extrahuje metylénchloridom (130 ml, 2,5 objemu). Spojené organické podiely sa prenesú späť do 2-litrovéhn reaktora a pridá sa L-vínna kyselina (24,77 g, 0,165 mol. 1,1 ekvivalentu) rozpustená v acetóne (354 ml, ani 7 objemov) a vode (44 ml, asi 1 objem). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva sa cez noc asi na 38 °C.
Vzniknutá suspenzia sa ochladí na 0 °C až 5 °C, granuluje sa počas 1 hodiny a potom sa prefiltruje. Pevné látky sa premyjú 100 ml studeného acetónu a potom sa sušia pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C až 50 °C počas 16 hodín, čím sa získa 51,86 g (výťažok 87,9 %) zlúčeniny uvedenej v názve stupňa D.
Príprava 2
Stupeň A l-terc.butylester-3-metylester 4-oxo-3-pyridin-2-ylmetyl-piperidin-1,3-dikarboxylovej kyseliny
K roztoku l-terc.butylesteru-3-etylesteru 4-oxo-piperidín-l,3-dikaroboxylovej kyseliny (pripraveného podľa postupu prípravy 1, stupeň A. 10,34 g, 38,2 mmol) v DMF (40 ml) sa pri teplote asi 0 °C pridá pikolylchloridhydrochorid (5,7 g, 34,7 mmol), uhličitan draselný (14,4 g,
104,1 mmol) ajodid draselný (5,76 g, 34,7 mmo]). Zmes sa mieša pri teplote asi 0 °C počas asi 2 hodín, kúpeľ s ľadom sa odstráni a pridá sa DABCO (973 mg, 8,68 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas asi 30 minút a naleje sa od zmesi vody a IPE. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa nasýteným vodným roztokom NaHCOj a nasýteným vodným roztokom NaCl, vysuší sa nad MgSO4 a zahustí sa pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa prekryštalizuje z hexánov, čím sa získa biela pevná látka (8,19) g, výťažok 65 %). 'H NMR (CDCI3) δ 1,17 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,55 (s, 2H), 2,61 (m, IH), 2,71 (m, IH), 3,31 - 3,50 (m, 3H), 4,11 (d, 2H), 4,49 (d, IH), 7,06 (široký s, IH), 7,17 (d, lh), 7,54 (m, IH), 8,40 (s, IH).
Stupeň B
Tcrc.butylester 3-oxo-3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylovej kyseliny /^CF,
% vodný roztok CF3CH2NHNH2 (325 ml, 1,986 mol) sa extrahuje toluénom (3 x 1200 ml). K roztoku zlúčeniny pripravenej podľa stupňa A (600 g, 1,655 mol) v toluéne (900 ml) sa najprv pridajú spojené toluénové extrakty obsahujú bezvodý 2,2,2-trifluóretylhydrazín a potom kyselina octová (121,4 g, 1,986 mol). Reakčná zmes sa zahrieva na asi 70 °C počas asi 2 hodín a potom sa pridá ďalší toluénový extrakt 70 % vodného 2,2,2-trifluóretylhydrazínu (50 g). Reakčná zmes sa zahrieva asi na 80 °C počas asi 3,5 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti a zriedi sa nasýteným vodným NaHCO3 (2 1). Toluénová vrstva sa oddelí a premyje sa nasýteným vodným NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa olej (754,8 g). Kryštalizáciou zo zmesi metanolu a vody sa získa požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky (609,5 g). ’H NMR (CDClj) ô, 1,50 (s, 9H), 2,53 (d, IH), 2,70 (široký s, 2H), 2,88 (široký s, IH), 3,31 (m, 2H), 3,97 (m, IH), 4,19 (m, IH), 4,46 (široký s, IH), 4,63 (široký s, IH), 4,63 (široký s, IH), 7,06 (m, 2H), 7,51 (m, IH), 8,34 (m, IH).
Stupeň C 3a-Pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón zch,cf,
Metánsulfónová kyselina (11,6 g, 121 mol) sa pridáva po kvapkách k roztoku zlúčeniny pripravenej podľa stupňa B (10 g, 24,2 mmol) v CH2C12 (100 ml) počas asi 30 minút. Reakčná zmes sa mieša počas asi 1 hodiny, potom sa ochladí asi na 0 °C a potom sa pridávacím lievikom pridá trietylamín (18,6 ml, 133,1 mmol). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti počas asi 1 hodiny, zriedi sa ďalším CH2C12 a premyje sa nasýteným vodným NaCl, vysuší sa nad Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky (7,2 g), 'H NMR (CDClj) δ 2,51 - 2,72 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,03 (m, IH), 4,25 (m, IH), 7,08, (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 8,37 (d, IH).
Stupeň D
3a Pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón-(D)-tartrát
Do suchej a dusíkom prepláchnutej 5-litrovej banky s guľatým dnom vybavenej mechanickým miešadlom sa pridá D-(-)-vínna kyselina (129 g, 0,86 mol) k zlúčenine pripravenej podľa stupňa C (243 g, 0,78 mol) v zmesi acetónu a vody (9:1, 2430 ml) pri teplote asi 17 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, prefiltruje sa, pevná látka sa odoberie a premyje sa studeným acetónom a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa produkt vo forme žltej pevnej látky (284 g, výťažok 78,8 %).
Príprava 3 Stupeň A 2,5-Dioxo-pyrolidin-1 -ylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropiónovej kyseliny
Miešaný roztok N-hydroxysukcímmidu (112 g, 0,973 mol), N-terc.butoxykarbonyl-a-metylalanínu (197 g, 0,969 mol) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (186 g, 0,970 mol) v bezvodom dichlórmetáne (1,4 1) sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 18 hodín v atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa premyje trikrát vždy nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a zahusti sa pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve stupňa A vo forme bielej pevnej látky (256 g, výťažok 88 %). PBMS (M+18)+ 318, 'H NMR = 250 MHz (CDClj) δ: 4,91 (NH, široký s, IH), 2,84 (-CO(CH2)2CO-, s, 4H), 1,67 (Me, s, 6H), 1,48 (BOC, s, 9H).
Stupeň B 2(R)-3-Benzyloxy-2-(2-terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionylaminoj-propiónová kyselina
SK 284982 Β6
K roztoku 4-O-benzylserínu (106 g, 0,532 mol) a zlúčeniny zo stupňa A (160 g, 0,532 mol) v zmesi vody a dioxánu (250/1000 ml) sa pomaly pri teplote miestnosti pridáva trietylamín (223 ml, 1,60 mol). Reakčná zmes sa zahrieva na asi 50 °C a mieša sa počas asi 15 minút v atmosfére dusíka. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku, pridá sa etylacetát a miešaná zmes sa okyslí 10 % vodným roztokom HC1 na pH 2 až 3. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve stupňa B (200 g, 99 %). -Apel MS (M-ľ 379, Ή NMR = 300 MHz (metanol-d4) δ: 7,69 (NH, d, IH), 7,32 (Ph, m, 5H), 4,60 (CHCO2H, m, IH), 4,51 (CH2Ph, s, 2H), 3,81 (CH2Obz, m, 2H), 1,41 (Me, n, 6H), 1,40 (BOC, s, 9H).
Príprava 4 Stupeň A 2(R)-2-Terc.butoxykarbonylamino-3-(2,4-difluórbenzyl-
K roztoku N-Boc-(D)-serínu (452 g, 2,2026 mol) v zmesi THF (7 1) a DMF (3 1) sa pri teplote 0 C pridá roztok terc.butoxidu draselného (515,8 g, 4,5963 mol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 0 °C počas asi 30 minút a potom sa pridá 2,4-difluórbenzylbromid (456,5 g, 2, 2051 mol). Po ohriatí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zahusti pri zníženom tlaku, čím sa odstráni THF. Reakčná zmes sa rozdelí medzi 4,5 1 H2O a 4,5 1 TPE. Vrstvy sa oddelia a pH vodnej vrstvy sa upraví na asi 3 pomocou 1 N HC1. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát vždy 4 1IPE. Organický roztok sa vysuší nad Na2SO4 a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa žltá voskovitá pevná látka (518,0 g, výťažok 70,9 %). 'H NMR (CDClj) δ 1,44 (s, 9H), 3,73 (m, IH), 3,94 (d, IH), 4,44 (široký s, IH), 4,54 (s, 2H), 5,34 (m, IH), 6,78 (m, IH), 6,84 (m, IH), 7,30 (m, IH).
Stupeň B 2(R)-2-Amino-3-(2,4-difluórbenzyloxy)-propiónová kyselina vo forme soli s metánsulfónovou kyselinou
K roztoku produktu zo stupňa A (1,19 g, 3,59 mmol) v zmesi CH2C12 a IPE (1 : 1, 12 ml) sa pridáva počas asi 10 minút injekčnou striekačkou metánsulfónová kyselina (1,72 g, 17,95 mmol). Z roztoku sa ihneď zráža pevná látka. Po asi 1 hodine sa pevná látka odfiltruje a premyje sa zmesou CH2C12 a IPE (1 : 1), čím sa získa 939 mg produktu (výťažok 80 %).
Stupeň C
2(R)-2-(2-Terc.butoxykarbonylamino-2-metylpropionyl· amino)-3-(2,4-difluórbenzyloxy)-propiónová kyselina
K roztoku produktu zo stupňa B (520 mg, 1,46 mmol) v zmesi THF a vody (4 : 1, 10 ml) sa pridá 2,5 dioxopyrolidin-1-ylester 2-terc.butpxykarbonylamino 2 metylpropiónovej kyseliny (438 mg, 1,46 mmol) a trietylamín (369 mg, 3,65 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny a ukonči sa pridaním 10 % vodného roztoku kyseliny citrónovej (10 ml). Po asi 15 minútach sa pridá etylacetát (50 ml) a organická vrstva sa oddelí a premyje na nasýteným vodným NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa pena (534,1 mg, výťažok 88 %). 'H NMR (CD3OD): δ 1,38 (široký s, 15H), 3,77 (d, IH), 3,92 (d, IH), 4,52 (m, 3H), 6,92 (m, IH), 7,41 (m, IH), 7,58 (d, IH).
Príprava 5 (3aR)-2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-2metyl-3a-(fenylmetyl)-3H-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-3-ón, (2R,3R)-dihydroxybutándioát (1:1)
Stupeň A
Hydrochlorid metylesteru 4-oxo-l-(fcnylmetyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny
Pri teplote 15 °C až 25 °C sa pripraví roztok 1-benzyl-4-piperidínu (56,5 kg, 1,0 ekvivalentu) v toluéne (189 1). Druhý reaktor sa naplní toluénom (659 1), terc.butoxidom draselným (71,9 kg, 2,52 ekvivalentu) a dimetylkarbonátom (51,5 kg, 2,0 ekvivalentu) pri teplote 15 °C až 25 °C. Vzniknutá suspenzia na zahrieva na teplotu 80 °C až 90 °C. K suspenzii sa počas 60 až 30 minút pridáva roztok 1 benzyl-4-piperidónu v toluéne. Po ďalších 90 minútach sa reakčná zmes ochladí pod 15 °C. Aby sa ukončila reakcia, pridá sa kyselina octová (38,5 kg, 2,25 ekvivalentu) a voda (367 1). Dvojfázová zmes sa rozdelí. Organická vrstva sa odfiltruje, čím sa odstránia pevné látky. Organický filtrát sa zahustí destiláciou pri zníženom tlaku na objem približne 150 1. K skoncentrovanej zmesi sa pridá toluén (799 1). Pridaním chlorovodíka (plyn, 11,0 kg, 1,05 ekvivalentu) sa získa hydrochloridová soľ ako zrazenina. Suspenzia sa mieša pri teplote 10 °C až 15 °C počas 30 minút. Pevné látky sa izolujú filtráciou, premyje sa hexánmi (130 1) a vysušia sa pri použití vákua, čím sa získa 79,4 kg hydrochloridu metylesteru 4-oxo-(fenylmetyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (výťažok 97,8 %). Analýza pre C14Hi7NO3.HC1 vypočítané: C 59,3, H 6,39, N 4,94, zistené: C 59,7, H 6,65, N 4,85.
Stupeň B
Hydrochlorid metylesteru 4-oxo-l-piperidínkarboxylovej kyseliny
Do čistého, suchého a dusíkom prepláchnutého reaktora sa vloží hydrochlorid metylesteru 4-oxo-l-(fenylmetyl)-3-piperidín karboxylovej kyseliny (pripravený podľa prípravy 5, stupeň A, 708,8 kg, 1,0 ekvivalentu), etanol (416 1), voda (340 1) a 10 % paládium na uhlí (katalyzátor, 7,88 kg, 0,1 kg/kg). Zmes sa podrobí hydrogenačným podmienkam približne pri tlaku vodíka 310,3 kPapri teplote medzi 25 °C až 35 °C počas približne 18 hodín. Po skončení reakcie sa reakčná zmes odplyní dusíkom a prefiltruje sa, čím sa odstráni vyčerpaný katalyzátor. Katalyzátorový koláč sa pre-
myje etanolom (150 1). Filtrát a premývacie kvapaliny sa zahustia pri zníženom tlaku na približne 57 1. Produkt vykryštalizuje pomalým pridávaním 2-propanolu (227 1). Suspenzia sa ochladí na 10 °C až 20 °C a mieša sa približne počas 1 hodiny. Produkt sa izoluje filtráciou, prepláchne sa hexánmi (76 1) a suší sa pri zníženom tlaku približne 24 hodín, čim sa získa 43,2 kg hydrochloridu metylesteru 4-oxo-1-piperidinkarboxylovej kyseliny (výťažok 80,0 %). Analýza pre CyHuNOj.HCl vypočítané: C 43,42, H 6,25m N 7,23, zistené: C 43,7, H 6,59, N 7,19.
Stupeň C
1-(1,1 -Dimetyletyl)-3-metylester 4-oxo-1,3-piperidínkarboxylovej kyseliny
Čistá suchá, dusíkom prepláchnutá a sklom vyložená nádoba sa naplní izopropyléterom (IPE, 309 1), hydrochloridom metylesteru 4-oxo-1-piperidinkarboxylovej kyseliny (pripraveným podľa príprava 5. stupeň B, 42,6 kg, 1,0 ekvivalentu) a vodou (153 1) pri teplote 15 °C až 25 °C. Pridaním trietylaminu (28,9 kg, 1,3 ekvivalentu) vznikne hustá biela emulzia. Pomalým pridávaním diterc.butyldikarbonátu (52,6 kg, 50 1, 1,1 ekvivalentu) k reakčnej zmesi a potom preplachovanim pomocou IPE vznikne číry dvojfázový roztok. Zmes sa mieša pri teplote 15 °C až 25 °C počas asi 12 hodín. Po skončení reakcie sa vodná vrstva oddelí a extrahuje sa IPE (20 1). Organické extrakty sa spoja a premyjú sa postupne 1 N HCI (1101), vodou (90 1) a nasýteným roztokom chloridu sodného (103 1). Premytá organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným. Zmes sa prefiltruje, čím sa odstránia nerozpustné látky. Filtrát sa zahustí použitím vákuovej destilácie, čím sa získa olej ovitý 1-(1,1 -dimetyletyl)-3-metyl-ester 4-oxo-1,3-piperidínkarboxylovej kyseliny. Získa sa asi 49 1 (53 kg) produktu vo forme oleja (predpokladaný výťažok 95 %). Olej zostáva v reaktore na bezprostredné použitie v nasledujúcom stupni.
Stupeň D
1-(1,1 -Dimetyletyl)-3-metylester 4-oxo-3 -(fenylmetyl)-1,3piperidínkarboxylovej kyseliny
Dusíkom prepláchnutá nádoba obsahujúca l-(l,l-dimetyletyl)-3-metylester 4-oxo-1,3-piperidinkarboxylovej kyseliny (pripravený podľa prípravy 5, stupeň C, 53 kg, 49 1, 1,0 ekvivalentu) sa naplní tetrahydrofuránom (THF, 536 1) a uhličitanom draselným (72 kg, 2,5 ekvivalentu). Suspenzia sa nechá 10 až 15 minút reagovať s benzylbromidom (36,0 kg, 1,01 ekvivalentu). Reakčná zmes sa zahrieva do teploty varu, až dokiaľ nie je reakcia kompletná (všeobecne medzi 12 a 18 hodinami). Zmes sa ochladí na teplotu medzi 20 °C a 25 °C, prefiltruje sa, čím sa odstránia soli a filtračný koláč sa premyje THF (1341). THF sa zo zmesi odstráni čiastočnou vákuovou destiláciou a nahradením heptánmi (402 1). Vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu medzi -5 °C a 5 °C a mieša sa asi počas 1 hodiny. Pevné látky sa odfiltrujú, premyjú sa heptánmi (57 1) ochladenými na 0 °C až 10 °C a suší sa pri zníženom tlaku pri teplote medzi 45 °C a 55 °C, čím sa získa 50,1 kg 1-(1,1 -dimetyletyl)-3-metylesteru 4-oxo-3(fenylmetyl)-l ,3-piperidmkarboxylovej kyseliny (výťažok 69,2 %). HPLC skúška ukazuje pík produktu 99,1 % pri asi 12 minútach. Podmienky HPLC: Intersil C-8 kolóna, 4,6 x 150 mm mobilná fáza: 50 % acetonitril/voda, vodná fáza: 1 I vody, 3 ml trietylaminu a 1 ml H3PO4 pri pH 6,5, prietoková rýchlosť 1,0 ml/min., detegované pomocou UV pri 210 nm.
Stupeň E
1.1 Dimetylester 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-2-metyl-3-oxo-3a-(fenylmetyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny
Metylhydrazín je vysoko toxický, pokladaný za kancerogénne činidlo, je horľavý a potenciálne explozívny. Malo by sa s ním pracovať extrémne opatrne. Je potrebné počas práce s ním mať k dispozícii vhodné náradie, sušiace činidlá a hasiaci prístroj. Je potrebné zaistiť dosť dlhé hadice, aby sa predišlo akémukoľvek incidentu. Pretože hydrazín môže reagovať s oxidmi, reakčná nádoba by mala zaisťovať, aby mu pred začiatkom reakcie neboli vystavené žiadne kovové predmety. V čistej sklom vyloženej a dusíkom prepláchnutej nádobe sa rozpustí l-(l,l-dimetyletyl)-3-metylester 4-oxo-3-(fenylmetyl)-l,3-piperidínkarboxylovej kyseliny (pripravený podľa prípravy 5, stupeň D, 50,1 kg, 1,0 ekvivalentu) v metyl terc.butyléteri (MTBE, 208 1) pri teplote 15 °C až 20 °C, čím vznikne roztok. Tento reakčný roztok sa vsadí s metylhydrazínom (7,6 kg, 1,15 ekvivalentu). Po miešaní počas asi 30 minút sa pridá kyselina octová (13,0 kg, 1,5 ekvivalentu). Reakčná zmes sa pomaly zahrieva do teploty varu (53 °C až 57 °C) a udržiava sa na vare počas 15 až 20 hodín. Reakcia sa ochladí na teplotu varu medzi 20 °C a 25 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu medzi 5 °C a 10 °C a pomaly sa pridá 10 % roztok hydrogenuhličitanu sodného vo vode (175 1). Dvojfázová zmes sa rozdelí a organická vrstva sa premyje postupne vodou (175 1) a nasýteným roztokom chloridu sodného (175 1). Vodné premyté vrstvy sa spoja a spracujú sa bieliacim činidlom, čím sa rozloží všetok zvyšný metylhydrazín pred likvidáciou. Organický roztok sa zahustí na objem medzi 130 a 170 1 pri čiastočnom vákuu. Pridaním heptánov (174 1) k zmesi sa vyzráža produkt. Suspenzia sa mieša počas 2 hodín pri teplote medzi 5 °C a 10 °C. Pevné látky sa izolujú filtráciou, premyjú sa studeným MTBE (34 1) a sušia sa pri zníženom tlaku pri teplote medzi 35 °C a 45 °C počas 24 hodín, čím sa získa 47,1 kg 1,1-dimetyletylesteru 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-2-metyl-3-oxo-3a-(fenylmetyl)-5Hpyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (výťažok
95.1 %). HPLC skúška ukazuje pík produktu 99,1 % pri asi 5 minútach. Podmienky HPLC: Intersil C-8 kolóna, 4,6 x 150 mm, mobilná fáza: 50 % acetonitril/voda, vodná fáza: 1 1 vody, 3 ml trietylaminu a 1 ml H3PO4 pri pH 6,5, prietoková rýchlosť 1,0 ml/min., detegované pomocou UV pri 205 nm.
Stupeň F (3aR)-2,3,3a,4,6,7-Hexahydro-2-metyl-3a-(fenylmetyl)-3H-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-3-ón, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutándioát (1 : 1)
Zistilo sa, že medziproduktový voľný amín epimeruje v roztoku ako izolovaná pevná látka. Preto sa dynamický štiepiaci postup dokončí bezprostredne po odstránení chrániacej skupiny. Čistý, dusíkom prcpláchnutý reaktor sa naplní metylénchloridom (471 1) a 1,1-dimetyletylesterom 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-2-metyl-3-oxo-3a-(fenylmetyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (pripraveným podľa prípravy 5, stupeň E, 47,0 kg, 1,0 ekvivalentu). Zmes sa mieša a ochladí sa na teplotu medi -5 °C a 5 °C. K reakčnej zmesi sa pomaly pridá trifluóroctová kyselina (117 kg, 7,5 ekvivalentu). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu medzi 20 °C a 30 °C a mieša sa počas 12 až 15 hodín. K reakčnej zmesi sa pomaly pridá vodný roztok 10 % uhličitanu sodného (486 1, 0,5 ekvivalentu) pri teplote medzi 5 °C a 15 °C. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (19 1).
V druhom reaktore sa pripraví zmes acetónu (456 1), vody (56,4 1) a kyseliny L-vínnej (22,6 kg, 1,1 ekvivalentu). Zmes s kyselinou vinnou sa spojí organickými vrstvami pri teplote medzi 20 °C a 25 °C. Vzniknutá suspenzia sa zahreje na teplotu medzi 35 °C a 45 °C a mieša sa počas 8 až 18 hodín (cez noc). Hneď, ako je reakcia považovaná za skončenú, suspenzia sa ochladí a granuluje sa pri teplote medzi 0 °C a 10 °C počas 3 až 4 hodín a prefíltruje sa. Produkt sa premyje zmesou acetónu (40 1) a vody (4,5 1). Produkt sa suší pri zníženom tlaku použitím len mierneho tepla (uskutočňuje sa, ak sa odparovaním acetónu produkt ochladzuje). Získa sa 37,7 kg (3aR)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-2-metyl-3a-(fenylmetyl)-3H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ón, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutándioát (1 : 1) (výťažok 70,1 %).

Claims (46)

1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
CIT) , kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 30 atómami uhlíka, prípadne substituovaná až troma atómami fluóru,
R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl,
R3 je skupina alkyl(s 1 až 5 atómami uhlíka)-O-alkyl(s 0 až 5 atómami uhlíkajfenyl, kde fenylový substituent v skupine R3 je prípadne substituovaný až troma atómami fluóru a Prt je skupina chrániaca aminoskupinu, vyznačujúci sa tým, že sa
a) zmieša príslušná chirálna tartrátová soľ všeobecného vzorca (IV)
I
H
D- alobo L-vinna kyselina kde R1 a R2 majú uvedený význam, a organický amín v inertnom rozpúšťadle pri teplote asi
-68 °C až asi -40 °C za vzniku suspenzie,
b) k uvedenej suspenzii pridá zlúčenina všeobecného vzorca (V) kde R3 a Prt majú uvedený význam, za vzniku reakčnej zmesi obsahujúcej tartrátovú soľ organického amínu, voľnú bázu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a zlúčeninu všeobecného vzorca (V), a c) k reakčnej pridá kopulačné reakčné činidlo za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) suspenduje v uvedenom rozpúšťadle pred pridaním uvedeného organického amínu.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená suspenzia zahreje pred uskutočnením stupňa b na teplotu asi -50 °C.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v stupni a je organickým amínom trietylamín, v stupni b R3 je terc.butyloxykarbonyl a v stupni c je kopulačným reakčným terc.butyloxykarbonyl a v stupni c je kopulačným reakčným činidlom anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) je vybraná z terc.butylesteru (1-(2-(1 (R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetylkarbamoyl)-l-metyl(etyl)karbámovej kyseliny a pripravuje sa terc.butylester (l-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-
-1 (R)-benzyloxymetyl-2-oxoetylkarbamoyl)-1 -metyletylkarbámovej kyseliny.
7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa pripravujú zlúčenina vzorca (IIA).
o
8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIB).
9. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že v stupni a je organickým amínom trietylamín, v stupni b R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyloxymetyl a Prt je terc.butyloxykarbonyl a v stupni c je kopulačným reakčným činidlom anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) je vybraná z terc.butylesteru (1-(2-( l(R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetylkarbamoyl)-l-metyletyl)karbámovej kyseliny a pripravuje sa terc.butylester (l-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etylkarbamoyl)-l-metyletyl)-karbámovej kyseliny.
12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIA).
13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIB).
14. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že v stupni a je organickým amínom trietylamín, v stupni b R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyloxymetyl a Prt je terc.butoxykarbonyl a v stupni c je kopulačným reakčným činidlom anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) je vybraná z terc.butylesteru (1-(2-(1 (R)-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-3a-(R)-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoetylkarbamoyl)-l-metyletyl)karbámovej kyseliny a pripravuje sa terc.butylester (l-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-
-1 (R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etylkarbamoyl)-1 -metyletylkarbámovej kyseliny.
17. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIA).
18. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIB).
Ms NHBoc
19.
(III)
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, pripadne substituovaná až troma atómami fluóru,
R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl a
R3 je skupina alkyl(s 1 až 5 atómami uhlíka)-O-alkyl(s 0 až 5 atómami uhlíka)fenyl, kde fenylový substituent v skupine R3 je prípadne substituovaný až troma atómami fluóru, vyznačujúci sa tým, že sa
a) zmieša príslušná chirálna tartrátová soľ všeobecného vzorca (IV) r' /
kde R1 a R2 majú uvedený význam, a organický amín v inertnom rozpúšťadle pri teplote asi -68 °C až asi -45 °C za vzniku suspenzie,
b) k uvedenej suspenzii pridá zlúčenina všeobecného vzorca (V) kde R3 a Prt majú uvedený význam, za vzniku reakčnej zmesi obsahujúcej tartrátovú soľ organického amínu, voľnú bázu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a zlúčeninu všeobecného vzorca (V), a
c) k reakčnej pridá kopulačné reakčné činidlo za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a
d) zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať s vhodným činidlom odstraňujúcim chrániacu skupinu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) suspenduje v uvedenom rozpúšťadle pred pridaním organického amínu a ďalej sa suspenzia zahreje na teplotu asi -50 °C až asi -40 °C sa uskutočnením stupňa b.
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že Prt je skupina Boe a táto skupina Boe sa odstráni reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinou.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je kyselina metánsulfónová.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyl-oxymetyl, v stupni b je organickým amínom trietylamín a v stupni c je kopulačným reakčným činidlom anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (III) je vybraná z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3 a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl-1 (R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]-izobutyramidu a pripravuje sa 2-amino-N-( 1 (R)-(2,4-difluór-benzyloxoy-metyl)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-tri-fluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-etyl-2-metylpropiónamid.
26. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (III A).
27. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIB).
CIU ί»
28. spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že kyselinou kyselina trifluóroctová.
29. spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyl-oxymetyl, v stupni b je organickým amínom trietylamín a v stupni c je kopulačným reakčným činidlom anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
30. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (III) je vybraná z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl-1 (R)-benzyloxymetyl-2.oxoetyl]-izobutyramidu a pripravuje sa 2-amino-N-( 1 (R)-(2,4-difluór-benzyloxy-metyl)-2oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-tri-fluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-etyl-2-metylpropiónamid.
32. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIA).
33. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIB).
34. spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že Prt je skupina Boe a táto skupina Boe sa odstráni reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s kyselinou.
35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je kyselina metánsulfónová.
36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyl-oxymetyl, v stupni b je organickým amínom trietylamín a v stupni c je kopulačným reakčným činidlom anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (III) je vybraná z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]-pyridin-5-yl-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]-izobutyramidu a pripravuje sa 2-amino-N-( 1 (R)-(2,4-difluór-benzyloxy-metyl)2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetyl)-2-(2,2,2-trifluóretyl)2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl)-etyl-2-metylpropiónamid.
39. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (III A).
40. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIB).
41. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je kyselina trifluóroctová.
42. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že R3 je fenylmetyloxymetyl alebo 2,4-difluórfenylmetyl-oxymetyl, v stupni b je organickým amínom trietylamín a v stupni c je kopulačným reakčným činidlom anhydrid propánfosfónovej kyseliny.
43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že R1 je metyl alebo 2,2,2-trifluóretyl a R2 je fenylmetyl alebo 2-pyridylmetyl.
44. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (III) je vybraná z 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hesahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]-izobutyramidu a pripravuje sa 2-amino-N-(l(R)-(2,4-difluór-benzyloxy-metyl)2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pyridin-2-ylmetylX2,2,2-tri-fluóretyl)-2,3,3a,4,617-hexahydropryzolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-etyl-2-metylpropiónamid.
45. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIA).
46. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje zlúčenina vzorca (IIIB).
SK230-2000A 1999-02-26 2000-02-21 Spôsob prípravy zlúčenín podporujúcich sekréciu rastového hormónu SK284982B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12274599P 1999-02-26 1999-02-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2302000A3 SK2302000A3 (en) 2000-11-07
SK284982B6 true SK284982B6 (sk) 2006-03-02

Family

ID=22404505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK230-2000A SK284982B6 (sk) 1999-02-26 2000-02-21 Spôsob prípravy zlúčenín podporujúcich sekréciu rastového hormónu

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6541634B2 (sk)
EP (2) EP1031575B1 (sk)
JP (3) JP3437813B2 (sk)
KR (2) KR100372063B1 (sk)
CN (3) CN1515570A (sk)
AP (1) AP1221A (sk)
AR (2) AR029617A1 (sk)
AT (1) ATE277944T1 (sk)
AU (1) AU764122B2 (sk)
BG (1) BG104175A (sk)
BR (2) BRPI0017522B8 (sk)
CA (1) CA2299495C (sk)
CO (1) CO5160252A1 (sk)
DE (1) DE60014212T2 (sk)
DK (1) DK1031575T3 (sk)
DZ (1) DZ3018A1 (sk)
EA (1) EA003218B1 (sk)
EE (1) EE200000193A (sk)
ES (1) ES2226712T3 (sk)
GT (1) GT200000018A (sk)
HK (1) HK1030219A1 (sk)
HN (1) HN2000000021A (sk)
HR (1) HRP20000103A2 (sk)
HU (1) HUP0000907A3 (sk)
ID (1) ID24861A (sk)
IL (2) IL134599A (sk)
IN (1) IN192352B (sk)
IS (1) IS5380A (sk)
MA (1) MA25072A1 (sk)
NO (1) NO20000965L (sk)
NZ (1) NZ503062A (sk)
OA (1) OA11325A (sk)
PA (1) PA8491201A1 (sk)
PE (1) PE20001550A1 (sk)
PL (1) PL338628A1 (sk)
PT (1) PT1031575E (sk)
SG (1) SG90096A1 (sk)
SI (1) SI1031575T1 (sk)
SK (1) SK284982B6 (sk)
TN (1) TNSN00035A1 (sk)
TR (1) TR200000536A2 (sk)
TW (2) TWI286142B (sk)
UA (1) UA70306C2 (sk)
ZA (1) ZA200000888B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1132388A3 (en) * 2000-03-09 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine metabolites
JP2003534377A (ja) 2000-05-30 2003-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬
WO2004103983A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-02 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl]benzoic acid derivatives
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
US9117477B2 (en) 2013-05-08 2015-08-25 HGST Netherlands B.V. Perpendicular magnetic recording media having novel seed layer
US9499543B2 (en) * 2013-05-28 2016-11-22 Raqualia Pharma Inc. Polymorph forms
CN109320515A (zh) * 2018-11-22 2019-02-12 常州大学 一种Capromorelin手性中间体的不对称合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610980D0 (en) 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
CA2175218A1 (en) 1993-11-09 1995-05-18 Gregori J. Morriello Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US5609150A (en) 1995-04-18 1997-03-11 Maged; Jeffrey M. Method for dilating respiratory passages
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
WO1997034604A1 (en) 1996-03-21 1997-09-25 Merck & Co., Inc. 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
WO1997036873A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
UA64751C2 (uk) * 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
USRE38524E1 (en) 1997-06-25 2004-06-01 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)

Also Published As

Publication number Publication date
TWI286142B (en) 2007-09-01
HN2000000021A (es) 2001-02-02
ATE277944T1 (de) 2004-10-15
KR20010006698A (ko) 2001-01-26
PA8491201A1 (es) 2001-04-30
BG104175A (bg) 2000-12-29
NO20000965L (no) 2000-08-28
CN1515570A (zh) 2004-07-28
US6541634B2 (en) 2003-04-01
TNSN00035A1 (fr) 2005-11-10
ES2226712T3 (es) 2005-04-01
PL338628A1 (en) 2000-08-28
TW200718702A (en) 2007-05-16
DZ3018A1 (fr) 2004-03-20
KR100372063B1 (ko) 2003-02-14
SK2302000A3 (en) 2000-11-07
EP1031575A1 (en) 2000-08-30
NZ503062A (en) 2001-07-27
HU0000907D0 (en) 2000-04-28
KR20020065455A (ko) 2002-08-13
UA70306C2 (en) 2004-10-15
CN1837205A (zh) 2006-09-27
TR200000536A2 (tr) 2000-09-21
DE60014212D1 (de) 2004-11-04
BRPI0017522B8 (pt) 2021-05-25
IL157103A (en) 2007-07-24
HK1030219A1 (en) 2001-04-27
HUP0000907A3 (en) 2001-05-28
ZA200000888B (en) 2001-08-23
PT1031575E (pt) 2004-11-30
CA2299495A1 (en) 2000-08-26
KR100361783B1 (ko) 2002-11-22
DK1031575T3 (da) 2005-01-03
SG90096A1 (en) 2002-07-23
PE20001550A1 (es) 2001-01-11
US20030158414A1 (en) 2003-08-21
JP2000247974A (ja) 2000-09-12
IL134599A0 (en) 2001-04-30
BRPI0017522A2 (sk) 2009-12-22
JP3437813B2 (ja) 2003-08-18
DE60014212T2 (de) 2005-12-15
NO20000965D0 (no) 2000-02-25
JP2003327585A (ja) 2003-11-19
BRPI0000967B8 (pt) 2021-12-07
HRP20000103A2 (en) 2001-04-30
AR029617A1 (es) 2003-07-10
CO5160252A1 (es) 2002-05-30
ID24861A (id) 2000-08-31
CA2299495C (en) 2010-06-15
HUP0000907A2 (en) 2001-03-28
JP4051314B2 (ja) 2008-02-20
OA11325A (en) 2003-10-27
US20020002283A1 (en) 2002-01-03
AR053722A2 (es) 2007-05-16
BRPI0000967B1 (pt) 2012-06-12
SI1031575T1 (en) 2005-02-28
AU1947100A (en) 2000-08-31
US6673929B2 (en) 2004-01-06
MA25072A1 (fr) 2000-10-01
IL157103A0 (en) 2004-02-08
BRPI0017522B1 (pt) 2013-09-24
AP2000001754A0 (en) 2000-03-31
EE200000193A (et) 2000-10-16
EP1031575B1 (en) 2004-09-29
IN192352B (sk) 2004-04-10
JP2003261565A (ja) 2003-09-19
CN1270960A (zh) 2000-10-25
AU764122B2 (en) 2003-08-07
EA003218B1 (ru) 2003-02-27
BRPI0000967A (pt) 2001-09-11
GT200000018A (es) 2001-08-16
EA200000172A3 (ru) 2000-10-30
EA200000172A2 (ru) 2000-08-28
IL134599A (en) 2006-12-10
EP1449842A1 (en) 2004-08-25
CN1137891C (zh) 2004-02-11
IS5380A (is) 2000-08-27
AP1221A (en) 2003-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3952902A1 (en) Dosage forms and regimens for amino acid compounds
CA3093225A1 (en) Amino acid compounds and methods of use
EP2066667B1 (en) Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
WO2006063706A1 (en) Novel process for the manufacture of 3-pyrrolidin-2-yl-propionic acid derivatives
SK284982B6 (sk) Spôsob prípravy zlúčenín podporujúcich sekréciu rastového hormónu
AU2018448845B2 (en) Method for producing dimethoxybenzene compound
JP2008518883A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な6−(2−アルキル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン
CZ2000704A3 (cs) Způsob přípravy sloučenin podporujících sekreci růstového hormonu
WO2006074873A2 (en) New one-step synthesis of useful disubstituted amines
MXPA00002031A (en) Process for preparing growth hormone secretagogues
US6197974B1 (en) Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
WO2021083554A1 (en) 3-((r)-2-(amino-2-phenylethyl)-1-(2-fluoro-6-trifluoromethyl benzyl)-5-iodo-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione or a salt thereof, process for its preparation, and its use in the synthesis of elagolix
US20050096466A1 (en) Process for the preparation of tetrazol-derived compounds as growth hormone secretagogues
WO2007067906A2 (en) Peptide deformylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100221