CN1194960C - 4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法 - Google Patents

4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1194960C
CN1194960C CNB011163666A CN01116366A CN1194960C CN 1194960 C CN1194960 C CN 1194960C CN B011163666 A CNB011163666 A CN B011163666A CN 01116366 A CN01116366 A CN 01116366A CN 1194960 C CN1194960 C CN 1194960C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
acid
ethyl
hexanaphthene
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB011163666A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1317481A (zh
Inventor
H·伊丁
B·沃兹
U·祖特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Setters
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
Setters
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Setters filed Critical Setters
Publication of CN1317481A publication Critical patent/CN1317481A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1194960C publication Critical patent/CN1194960C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/14—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供从式II的间苯二甲酸衍生物开始进行制备式Ia的4，5-二氨基莽草酸衍生物的多步骤合成方法。4，5-二氨基莽草酸衍生物是有效的病毒神经氨酸苷酶抑制剂。

Description

4，5-二氨基莽草酸衍生物的制备方法
本发明涉及4，5-二氨基莽草酸衍生物的多步骤制备方法，特别是从间苯二甲酸衍生物开始制备(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙脂及其药学上可接受的加成盐、其个别步骤以及新颖的具体中间体。
4，5-二氨基莽草酸衍生物、特别是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯及其药学上可接受的加成盐是病毒神经氨酸苷酶的有效抑制剂(J.C.Rohloff等《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1998，63，4545-4550；WO98/07685)。
从(-)-奎尼酸或(-)-莽草酸多步骤合成(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙脂描述在(J.C.Rohloff等，出处同上)中。
(-)-奎尼酸和(-)-莽草酸都是价格昂贵且难以达到工业产量的起始化合物。能够达到工业规模的多步骤合成因此应当优选以这样的起始化合物为基础，它们在价格上更具吸引力，并且可获得工业产量。
本发明的目的因此是提供这样一种新颖的获得上述4，5-二氨基莽草酸衍生物的优质高产方法。人们会发现根据要求1的合成方法，可以惊人地达到这个目的。
本发明因此涉及式Ia的4，5-二氨基莽草酸衍生物及其药学上可接受的加成盐的制备方法
其中R1是被选择性取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此独立地是H或氨基取代基，其条件是R3和R4不都是H，
其特征在于
在步骤a)中
式II的间苯二甲酸衍生物
Figure C0111636600071
其中R1和R2同上，R5是H或低级烷基，
氢化生成式III的全顺式-环己烷二羧酸酯，
其中R1、R2和R5同上，
在步骤b)中
如果R5＝H，式III的环己烷二羧酸酯选择性水解生成式IVa或式IVb的(S)-或(R)-环己烷一元酸，或者如果R5＝低级烷基，先脱烷基化再选择性水解或者先选择性水解再脱烷基化，生成式IVa或式IVb的(S)-或(R)-环己烷一元酸
其中R1和R2同上，
在步骤c)中
式IVa的环己烷一元酸进一步转变为式Va的噁唑烷酮，
其中R1和R2同上，
在步骤d)中
式V的噁唑烷酮转化为式VIa的环己烯醇，
Figure C0111636600082
其中R1和R2同上，R6是氨基保护基团，
在步骤e)中
式VI的环己烯醇进一步转变为式VIIa的叠氮化物，
其中R1、R2和R6同上，
在步骤f)中
式VIIa的叠氮化物还原并酰化生成式VIIIa的酰化胺，
其中R1、R2、R3、R4和R6同上，
在步骤g)中
通过除去氨基保护基团R6且在必要时生成各自的药学上可接受的盐，式VIII的酰化胺最终转移成式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物中。
R1中的术语烷基意味着1至20个碳原子的直链或支链烷基，适宜为1至12个碳原子。这些烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体、庚基及其异构体、辛基及其异构体、壬基及其异构体、癸基及其异构体、十一基及其异构体和十二基及其异构体。
该烷基可以被一个或多个例如由WO 98/07685所定义的取代基取代。适合的取代基是1至6个碳原子的烷基(定义同上)、2至6个碳原子的烯基、3至6个碳原子的环烷基、羟基、1至6个碳原子的烷氧基、1至6个碳原子的烷氧羰基、F、Cl、Br和I。R1的优选含义是1-乙基丙基。
R2是1至12个碳原子的直链或支链烷基，适宜为1至6个碳原子，例证同上。
R2的优选含义是乙基。
R5是1至3个碳原子的低级正烷基，优选为甲基。
R3和R4是本领域常用的和已知的氨基取代基，例如描述在WO98/07685中。
R3和R4优选地代表烷酰基，更优选为具有1至6个碳原子的低级烷酰基，例如己酰基、戊酰基、丁酰基(丁酰)、丙酰基(丙酰)、乙酰基(乙酰)和甲酰基(甲酰)。优选的烷酰基、即R3的优选含义是乙酰，R4是H。
R6是本领域常用的和已知的普通氨基保护基团，例如描述在《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry)，Theodora W.Greene等，John Wiley & Sons Inc.，New York，1991，315-385中。
R6适合为苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(BOC)、烯丙氧羰基(AllOC)或9-芴基甲氧羰基(FMOC)，优选为叔丁氧羰基(BOC)。
优选的式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙脂和(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(1∶1)。
如果从步骤c)向前与式IVb的环己烷一元酸进行反应，那么本发明的方法可制备式Ib的4，5-二氨基莽草酸衍生物的(+)-对映体，
其中R1、R2、R3和R4同上，
和相应中间体的所有(+)-对映体。
步骤a)
步骤a)包含式II的间苯二甲酸衍生物氢化为式III的全顺式-环己烷二羧酸酯。
在可应用在惰性载体上的普通氢化催化剂的存在下，用氢进行氢化作用。适用的氢化催化剂是铑或钌，在惰性载体上的用量为1％至10％，载体例如氧化铝或木炭。
氢化作用可以在惰性溶剂中，例如乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃或
叔丁基甲基醚，在20℃与150℃之间的温度下，在1×105帕(1巴)与2×107帕之间的氢压下完成。
所得式III的环己烷二羧酸酯显示全顺式-内消旋型，因此无旋光活性。
步骤b)
步骤b)包含选择性酶水解和在必要时式III的环己烷二羧酸酯脱烷基化为式IVa或IVb的(S)-或(R)-环己烷一元酸。
从其中R5＝H的式III的环己烷二羧酸酯开始的选择性酶水解可以直接进行，不过，从其中R5＝低级烷基的式III的环己烷二羧酸酯开始，脱烷基化作用可以在选择性水解之前或之后进行。
脱烷基化作用可以与碱性碘化物发生在三烷基卤代硅烷的存在下。脱烷基化作用优选为脱甲基化作用，并且优选地使用碘化钠以及三甲基氯代硅烷。
这种脱烷基化作用通常在诸如乙腈等惰性溶剂中、在20℃与80℃之间的温度下进行。
选择性水解作用包含式III的环己烷二羧酸酯的酶水解，因此酶的选择决定了所得到的是式IVa的(S)-一元酸
还是式IVb的(R)-一元酸异构体
Figure C0111636600112
为了获得具有所需立体构型的式Ia的4，5-二氨基莽草酸，必须用式IVa的(S)-一元酸进行随后的反应步骤。
从其中R5＝H的式III的全顺式-环己烷二羧酸酯开始，适合得到式IVa的(S)-异构体的酶是EC 3.1.1.1类的酯酶，优选为哺乳动物酯酶(例如猪、牛或马的)。最优选的酶是猪肝酯酶(以下称为PLE)。PLE的商品制剂例如可以购自Roche Diagnostics，Fluka，Sigma，Amano or Altus。可以使用纯度稍低的PLE制剂(例如来自RocheDiagnostics的“PLE工业级”)或纯度更差的PLE制剂(例如来自Fluka的“猪肝丙酮粉末”)以及具有富含的或分离的同功酶部分的PLE制剂(例如来自Roche Diagnostics的Chirazyme E-1或Chirazyme E-2)。
作为通常的选择，酶可以使用其固定化形式。
底物在应用时以5-15％浓度(w/w)悬浮在水溶液中，优选为10％左右。适合的反应温度是室温至35℃，适合的反应pH在6.5与8.5之间。
关于含水相，采用已知用于生物化学转化的普通缓冲溶液，例如浓度为5-50mM的磷酸盐或Tris-缓冲液。这样的缓冲溶液可以另外含有浓度为50-300mM的盐，例如NaCl或KCl。优选的缓冲系统例如可以含有0.1M KCl和10mM Tris-盐酸盐，pH值为8.0。
在加入酶之后，在搅拌下，通过NaOH或KOH等碱的控制加入使反应混合物的pH保持在选定的数值，因此所生成的一元酸进入溶液且反应混合物变得相当澄清。
反应结束后，通过反应混合物的酸化和用普通有机溶剂萃取，对产物进行常规操作。
从R5＝H或低级烷基、优选为甲基的式III的全顺式-环己烷二羧酸酯开始，适合得到式IVb的(R)-异构体的酶是EC 3.1.1.3的脂肪酶。这类适合的典型是来自米曲霉(可购自Fluka)、疏棉状嗜热丝孢菌(Thermomyces lanuginosa)(以前称为Humicola lanuginosa；例如购自Novo Nordisk)和来自米氏毛霉(Mucor miehei)(例如购自NovoNordisk)的脂肪酶。也可以使用纯度稍差的粗酶制剂。
同样作为通常的选择，酶可以使用其固定化形式。
该反应在含水或含水-有机两相系统中进行。优选为用水不溶性非极性溶剂作为助溶剂的两相系统。适合的助溶剂是烷或环烷，优选为环己烷。
底物(作为悬浮液)用在单相或两相系统中的总体浓度为5-10％(w/w)。适合的反应温度为室温至35℃，适合的反应pH值在6.5-8.5之间。
关于含水相，采用已知用于生物化学转化的普通缓冲溶液，例如浓度为5-50％(w/w)的磷酸盐、硼酸盐或Tris-缓冲剂。这样的缓冲溶液可以另外含有浓度为50-300mM的盐，例如NaCl或KCl，或多元醇，例如糖(如葡萄糖)。优选的缓冲系统例如可以含有0.1M葡萄糖和5mM磷酸钠，pH为7.0。
有机溶剂/含水相的比例在1∶10到1∶1的范围内。
在加入酶之后，在搅拌下，通过NaOH或KOH等碱的控制加入使反应混合物的pH保持在选定的数值。
反应结束后，通过反应混合物的酸化和用普通有机溶剂萃取，对产物进行常规操作。
步骤c)
步骤c)包含式IVa的环己烷一元酸转变为式V的噁唑烷酮。
该转变作用适用于已知的库尔提斯(Curtius)或霍夫曼降解原理。在霍夫曼降解中，环己烷一元酸转化为各自的环己烷一元酰胺，随后例如与次氯酸盐成环，生成噁唑烷酮，而库尔提斯降解涉及环己烷叠氮化物中间体的生成。
作为库尔提斯降解的适当变例，可以适用山田(Yamada)-库尔提斯降解，后者使用二烷基磷酰基叠氮化物或二芳基磷酰基叠氮化物，优选为二芳基磷酰基叠氮化物，最优选为二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)。
山田-库尔提斯降解通常发生在叔胺的存在下，优选为三乙胺，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷或乙酸乙酯。
步骤d)
步骤d)涉及式V的噁唑烷酮转化为式VI的环己烯醇。
该转化作用包含氨基保护基团R6的引入和随后由碱诱发的向式VI的环己烯醇的转化。
适合的氨基取代基R6是如上所述的，不过，BOC是优选的。
氨基保护基团的引入是本领域技术人员已知的。
适合于随后碱诱发的转化作用的碱是碱性氢化物、碱性醇化物、二氮杂二环并十一碳烯(DBU)或四烷基胍。优选的碱是用量为0.5至25mol％的氢化钠。
通常，反应发生在惰性溶剂中，例如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯，在各溶剂的回流温度下。
式VI的环己烯醇可以通过本领域技术人员已知的方法从反应混合物中加以分离。
步骤e)
步骤e)包含式VII的叠氮化物的生成。
此步骤涉及羟基转化为适合的离去基团的第一程序和生成叠氮化物的第二程序，因此导致反应中心构型的反转。
羟基向离去基团的转化可由磺酰化作用来完成，也就是羟基转化为磺酸酯。
通常用来制备这样的磺酸酯的制剂例如是下列磺酸的卤化物或酸酐：甲磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、对溴苯磺酸或三氟甲磺酸。
优选的制剂是三氟甲磺酸的卤化物或酸酐，例如三氟甲磺酸酐。
在大约2当量适合的碱的存在下，相对于1当量式VI的环己烯醇而言，适宜加入1.0-1.5当量的磺酰化剂。
反应通常发生在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在-20℃与室温之间的反应温度下。
所生成的磺酸酯例如可以通过结晶作用或直接采用下列反应程序进行分离和纯化。
叠氮化物的生成是这样进行的，将先前获得的磺酸酯中间体用适合的叠氮化物处理，因而发生构型的反转。常用的叠氮化物是1至2当量的碱性叠氮化物，例如叠氮化钠。反应发生在一种溶剂中，例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或丙酮，在-10℃与50℃之间的温度下。
步骤f)
步骤f)涉及叠氮化物的还原和随后的所得胺的酰化，生成式VIII各自的酰化胺。
还原是这样进行的，a)与氢进行传统的金属催化的氢化作用，或b)用膦还原叠氮化物。
根据方法a)，可以使用普通的氢化催化剂，例如Pd、Pt、阮内镍或阮内钴，它们可用在惰性载体上。
氢化作用可以发生在适合的有机溶剂中，例如乙酸乙酯，在20℃与60℃之间的温度下，在1×105帕与5×106帕的氢压下。
适用于方法b)的膦是三辛基膦、三异丁基膦和三正丁基膦。最优选的膦是三正丁基膦。
通常，还原是在诸如乙酸乙酯或四氢呋喃等极性溶剂中、在1-20当量水的存在下进行的。
根据所用的膦，反应温度通常选择在-20℃至50℃的范围之间。
所生成的胺可以分离出来，但优选的是直接在下列反应程序中酰化。
酰化作用可以是在碱的存在下，并且在本领域技术人员已知的条件下，用酰化剂完成的。适用的酰化剂通常是脂族或芳族羧酸卤化物或酸酐。优选的酰化剂是诸如乙酰氯或乙酸酐等普通的酰化剂。
步骤g)
步骤g)包含氨基保护基团R6的除去和在必要时式I的4，5-二氨基莽草酸衍生物的各自药学上可接受的盐的生成。
氨基保护基团R6可以按照本领域技术人员熟知的方法加以除去。优选的BOC基团例如可以在室温下在乙酸中用HBr或在乙酸乙酯中用HCl轻易地分开。
然后例如用含水碱可以释放出游离的胺，按照描述在J.C.Rohloff等《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)63，1998，4545-4550；WO 98/07685中的方法进一步转化为药学上可接受的加成盐。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包含与无机或有机酸形成的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
盐的形成是在室温下，按照本身已知的和本领域技术人员熟悉的方法完成的。
优选的药学上可接受的酸加成盐是与磷酸形成的1∶1盐，该盐可以优选在乙醇溶液中、在-20℃至50℃的温度下形成。
本发明进一步包含式II的间苯二甲酸衍生物的制备方法
Figure C0111636600161
其中R1、R2和R5同上，
其特征在于式X的二烷氧基苯酚
Figure C0111636600162
其中R5同上，
在步骤aa)中
转变为式XI的三烷氧基苯，
Figure C0111636600163
其中R1和R5同上，
在步骤ab)中
进一步卤化为式XII的二卤三烷氧基苯，
Figure C0111636600171
其中R1和R5同上，X代表卤原子，最后
在步骤ac)中
进行羰基化，生成式II的产物。
步骤aa)
式X的二烷氧基苯酚的醚化作用可以用各自醇R1OH的甲磺酸酯进行。反应通常发生强碱的存在下，例如碱性醇化物，在惰性溶液中。
或者，醚化作用也可以发生在Mitsunobu条件(O.Mitsunobu《合成》(Synthesis)1981，1)下，即在偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)和三苯膦的存在下，在适合的惰性溶剂中，例如四氢呋喃，将式X的二烷氧基苯酚用各自的醇R1OH处理。
步骤ab)
此步骤中的卤化作用优选是二溴化作用。
适合于式XI的三烷氧基苯的溴化剂例如是N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。
二溴化作用通常与2当量NBS发生在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，在-10℃与50℃之间的温度下。
步骤ac)
式XII的二卤三烷氧基苯的羰基化作用可以用一氧化碳在适合的催化剂的存在下，在诸如乙醇等醇溶剂中进行。
适合的催化剂是金属配合物，是由周期表VIII族元素的金属化合物和膦化合物生成的，例如乙酸钯和1，3-双(联苯膦基)丙烷(dppp)或三苯膦。
通常，反应是在80℃至150℃的温度下，在高达2×106帕的CO-压力下进行的。
本发明进一步包含式III的全顺式-环己烷二羧酸酯衍生物的制备方法
其中R1、R2和R5同上，
其特征在于式II的间苯二甲酸衍生物
其中R1、R2和R5同上，
进行氢化作用。
此步骤与上述多步骤合成中的步骤a)是相同的。对步骤a)单独的说明结合在此作为参考。
本发明进一步包含选择性水解作用和在必要时的式III的全顺式-环己烷二羧酸酯的脱烷基化作用
其中R1、R2和R5同上，
生成式IVa和IVb的(S)-或(R)-环己烷一元酸，
其中R1和R2同上。
此步骤与上述多步骤合成中步骤b)是相同的。对步骤b)单独的说明结合在此作为参考。
下列关键中间体是新的且尚不为本领域所知，它们相应地是本发明的要素。
其中R1、R2和R5同上，优选为5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基间苯二甲酸乙酯，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R5＝甲基。
其中R1、R2和R5同上，优选为全顺式-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基-环己烷-1，3-二羧酸二乙酯，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R5＝甲基，和全顺式-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基-环己烷-1，3-二羧酸二乙酯，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R5＝H。
其中R1和R2同上，优选为全顺式-(1R，3S，4S，5S，6R)-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基环己烷-1，3-二羧酸1-乙酯，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基。
其中R1和R2同上，优选为全顺式-(1S，3R，4R，5R，6S)-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基环己烷-1，3-二羧酸1-乙酯，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基。
其中R1和R2同上，优选为(3aS，5R，6R，7R，7aS)-7-(1-乙基丙氧基)-6-羟基-2-氧代-八氢苯并噁唑-5-羧酸乙酯，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，和(3aR，5S，6S，7S，7aR)-7-(1-乙基丙氧基)-6-羟基-2-氧代-八氢苯并噁唑-5-羧酸乙酯，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基。
Figure C0111636600204
其中R1、R2和R6同上，优选为(3R，4S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基环己-1-烯羧酸乙酯(VIa)，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R6＝叔丁氧羰基，和(3S，4R，5R)-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基环己-1-烯羧酸乙酯(VIb)，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R6＝叔丁氧羰基。
其中R1、R2和R6同上，优选为(3R，4R，5S)-4-叠氮基-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己-1-烯羧酸乙酯(VIIa)，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R6＝叔丁氧羰基，和(3S，4S，5R)-4-叠氮基-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己-1-烯羧酸乙酯(VIIb)，其中R1＝1-乙基丙基，R2＝乙基，R6＝叔丁氧羰基。
下列实施例将详细阐述发明，但不限制之。
实施例1
甲磺酸1-乙基丙基酯的制备
在0℃和搅拌下，历经1小时向无色的88.15g 3-戊醇(1.0mol)的150ml吡啶溶液中加入126.0g甲磺酰氯。在加温(15分钟)且在室温下搅拌1小时后，-次性加入50ml去离子水，并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用500ml乙酸乙酯稀释并用800ml 1NHCl和250ml 10％盐水洗涤。两个含水层连续用250ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机层经约20g Na2SO4干燥后，在旋转蒸发器上(50℃/≥1毫巴)除去溶剂，得到154.4g(92.9％)黄色油性目标产物，不需纯化即可用于下一步。
实施例2
(1-乙基丙氧基)-1，3-二甲氧基苯的制备
在50℃和搅拌下，历经4小时向黄色的38.5g 2，6-二甲氧基苯酚(0.25mol)与83.1g甲磺酸1-乙基丙基酯(0.50mol)的500ml二甲基亚砜溶液中加入56.1g叔丁基钾(0.50mol)的500ml二甲基亚砜溶液。另外加入2.8g叔丁基钾(0.025mol)后，在50℃下继续搅拌1小时。使反应混合物在500ml乙酸乙酯与600ml 1N HCl之间分配。有机层用250ml去离子水洗涤两次，共500ml，含水层连续用250ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机层经约25g Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上(50℃/≥1毫巴)蒸发溶剂，得到56.2g(100.2％)目标产物，为橙色的油，不需纯化即可用于下一步(bp.90℃/0.03毫巴)。
实施例3
1，5-二溴-3-(1-乙基丙氧基)-2，4-二甲氧基苯的制备
在0℃下，历经1小时向44.9g粗制(1-乙基丙氧基)-1，3-二甲氧基苯(0.20mol)的60ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入73.4g N-溴代琥珀酰亚胺(0.4mol)的160ml N，N-二甲基甲酰胺溶液。待加温至室温(0.5h)并在环境温度下搅拌18小时后，使红褐色反应混合物在400ml乙酸乙酯与400ml 5％盐水之间分配。有机层用200ml 5％盐水洗涤两次，共400ml，所有含水层连续用200ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用约4g木炭搅拌1小时，经约20g助滤剂(Hyflo)过滤。通过旋转蒸发(50℃/≥1毫巴)除去溶剂，得到78.7g(103％)粗制目标产物，将该产物在50℃下溶于400ml 80％(v/v)乙醇-H20，通过冷却并在20℃下搅拌18小时进行结晶，过滤，用约40ml-20℃的80％(v/v)乙醇-H2O洗涤，干燥(35℃/1毫巴/18h)后得到69.0g(90.3％)浅黄色目标产物，mp.47-48℃。
实施例4
5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基-间苯二甲酸二乙酯的制备
把38.21g 1，5-二溴-3-(1-乙基丙氧基)-2，4-二甲氧基苯(0.10mol)、39.26g乙酸钾(0.40mol)、200ml乙醇、0.11g乙酸钯(II)(0.5mmol)和0.25g 1，3-双(二苯膦基)丙烷(0.6mmol)装入高压反应釜中。将高压反应釜密封，加压，在搅拌(200rpm)下通入10巴一氧化碳四次，最后在搅拌(600rpm)下将反应混合物加热到110℃。CO压力调整到10巴，反应继续在恒压(10巴110℃)下进行15小时。冷却后，将高压反应釜放气，将反应混合物倒入搅拌着的100ml己烷与200ml 5％含水Na2CO3的混合物中。分离含水层，用100ml己烷萃取。两个有机层连续用100ml 1N HCl洗涤，合并，经约10g Na2SO4干燥。过滤并通过旋转蒸发(50℃/≥1毫巴)除去溶剂后，所得35.7g黄色油性残余物在高真空中蒸馏，得到34.9g(94.6％)目标产物，为浅黄色的油，bp.140℃/0.02毫巴。
实施例5
全顺式-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基-环己烷-1，3-二羧酸二乙酯的制备
把36.84g 5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基-间苯二甲酸二乙酯(0.10mol)、36.84g 5％Ru/Al2O3催化剂和250ml乙酸乙酯装入高压反应釜中。将高压反应釜密封，在搅拌下用5巴H2加压3次。然后反应混合物在60℃下、在100巴H2压力下搅拌24小时。冷却到室温后，将高压反应釜放气，且用氩冲洗。黑色悬浮液经约50g助滤剂(Hyflo)过滤，高压反应釜以及滤饼用约200ml乙酸乙酯洗涤。将合并后的无色滤液进行旋转蒸发(50℃/≥1毫巴)，得到35.1g(93.7％)固体，将该固体在50℃下溶于530ml己烷。通过冷却并在-20℃下搅拌6小时进行结晶，过滤，用约50ml-20℃冷己烷洗涤，干燥(50℃/1毫巴/16h)后得到30.8g(82.2％)白色晶状目标产物，mp.108-109℃。
实施例6
全顺式-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基-环己烷-1，3-二羧酸二乙酯的制备
向60.0g碘化钠(0.40mol)的200ml乙腈悬浮液中加入0.360g去离子水(0.02mol)。在40℃下搅拌30分钟后，一次性加入50.6ml三甲基氯代硅烷(0.40Mol＝43.5g)，在40℃下继续搅拌1小时。向白色悬浮液中一次性加入37.4g全顺式-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基-环己烷-1，3-二羧酸二乙酯(0.10mol)，在40℃下继续搅拌14小时。冷却到室温后，使该橙色悬浮液在500ml乙酸乙酯与250ml去离子水之间分配，加入约2.5g硫代硫酸钠使这两层脱色。有机层用100ml 10％盐水洗涤两次，共200ml，所有三个含水层连续用100ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机层经约25g Na2SO4干燥，过滤，溶剂进行旋转蒸发(50℃/≥10毫巴)。将白色晶状残余物(34.9g)溶于200ml回流着的甲基环己烷，通过冷却并在-20℃下搅拌16小时进行结晶。过滤，用约20ml-20℃冷甲基环己烷洗涤，干燥(50℃/10毫巴/16h)后得到33.6g(97.0％)白色目标产物，mp.115-116.5℃。
实施例7
全顺式-(1R，3S，4S，5S，6R)-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基-环己烷-1，3-二羧酸1-乙酯的制备
在剧烈搅拌下，将34.40g全顺式-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基-环己烷-1，3-二羧酸二乙酯(0.10mol)在390ml 10mM Tris-缓冲液pH8.0中的悬浮液加热到35℃。加入3.44ml猪肝酯酶(“工业级”Roche Diagnostics)，通过在剧烈搅拌下控制1.0N氢氧化钠溶液的加入(pH-静态)，使悬浮液保持在pH8.0和35℃下。经过46小时，总消耗量达到103.3ml 1.0N氢氧化钠(1.04当量)，用约13ml25％HCl将该溶液的pH调整为2.0。反应混合物用330ml二氯甲烷萃取三次，合并后的有机层经约100g Na2SO4干燥。过滤，通过旋转蒸发(40℃/≥5毫巴)除去溶剂后，残余物在真空中干燥过夜(0.03毫巴)，得到29.52g(93.4％)目标产物，为无色胶状物，不需提纯即可用于下一步。
[α]D＝+7.2°(CHCl3；c＝1)
实施例8
(3aS，5R，6R，7R，7aS)-7-(1-乙基丙氧基)-6-羟基-2-氧代-八氢-苯并噁唑-5-羧酸乙酯的制备
向31.2g全顺式-(1R，3S，4S，5S，6R)-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基-环己烷-1，3-二羧酸1-乙酯(0.10mol)的200ml二氯甲烷溶液中加入10.1g三乙胺(0.10mol)和29.0g二苯磷酰基叠氮化物(0.10mol)。澄清的反应混合物随后在回流下搅拌16小时。在冷却后使其在200ml二氯甲烷与300ml 1M HCl之间分配。有机层用300ml5％NaHCO3洗涤，再用300ml 5％盐水洗涤三次。含水层连续用200ml二氯甲烷萃取两次。合并后的有机层用约50g Na2SO4干燥，过滤，溶剂进行旋转蒸发(35℃/≥10毫巴)。将白色晶状残余物(34.6g)溶于300ml回流着的乙酸丁酯，通过冷却并在-20℃下搅拌16小时进行结晶。过滤，用约40ml-20℃冷乙酸丁酯洗涤，干燥(50℃/10毫巴/16h)后得到25.4g(两步收率80.5％)白色晶状目标产物，mp.180-181℃。
[α]D＝+31.2°(CHCl3；c＝1)
实施例9
(3R，4S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
向2.40g二碳酸二叔丁酯(11mmol)、25mg 4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)与3.15g(3aS，5R，6R，7R，7aS)-7-(1-乙基丙氧基)-6-羟基-2-氧代-八氢-苯并噁唑-5-羧酸乙酯(10mmol)中加入50ml甲苯，悬浮液在室温下搅拌4小时。通过旋转蒸发(50℃/10毫巴)除去溶剂，将胶状残余物再次溶于50ml甲苯。在加入1.15g四甲基胍(10mmol)后，反应混合物回流20小时，冷却到室温并用20ml 2N HCl洗涤，再用20ml 10％盐水洗涤两次，共40ml。含水层连续用25ml甲苯萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥。过滤，旋转蒸发(50℃/10毫巴)得到3.80g晶状残余物，将其溶于70ml热己烷(60℃)，通过冷却并在-20℃下搅拌过夜进行结晶。过滤，用约10ml-20℃冷己烷洗涤，干燥(50℃/10毫巴/16h)后得到2.88g(77.6％)白色晶状目标产物，mp.102-102.5℃。
[α]D＝-52.5°(CHCl3；c＝1)
实施例10a
(3R，4S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-4-三氟甲磺酰氧基-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
将3.71g(3R，4S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯羧酸乙酯(10mmol)与1.61ml吡啶(20mmol)的20ml CH2Cl2溶液冷却至0℃。历经10分钟加入1.73ml三氟甲磺酸酐(10.5mmol)，在0℃下继续搅拌1小时。反应混合物用10ml 1N HCl洗涤，再用10ml 10％盐水洗涤两次，共20ml。含水层连续用10ml二氯甲烷萃取，合并后的有机层经Na2SO4干燥。过滤和旋转蒸发(30℃/10毫巴)得到4.96g浅棕色、晶状目标产物，不需纯化即可用于下一步。
实施例10b
(3R，4S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-4-三氟甲磺酰氧基-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
向4.80g二碳酸二叔丁酯(22mmol)、49mg 4-二甲氨基吡啶(0.4mmol)与6.31g(3aS，5R，6R，7R，7aS)-7-(1-乙基丙氧基)-6-羟基-2-氧代-八氢-苯并噁唑-5-羧酸乙酯(20mmol)中加入100ml甲苯，悬浮液在室温下搅拌4小时。加入20mg 60％氢化钠的油分散系(约0.5mmol)后，反应混合物回流1小时，冷却至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。将淡黄色、半晶状粗制(3R，4S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯羧酸乙酯(7.83g)再次溶于100ml CH2Cl2，在搅拌下加入3.22ml吡啶(40mmol)。冷却至-10℃后，历经10分钟通过注射器加入3.47ml三氟甲磺酸酐(21mmol)，在-10℃下继续搅拌1小时。在搅拌下，向-10℃冷反应混合物中加入20ml 1N HCl，有机层用20ml 10％盐水洗涤两次，共40ml。所有含水层连续用20ml CH2Cl2萃取，合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤，通过旋转蒸发(30℃/≥10毫巴)除去溶剂。将黄色晶状残余物(10.0g)溶于150ml热二异丙醚(68℃)，转移到新的烧瓶内。冷却至室温后，悬浮液在-20℃下搅拌过夜。过滤，用约40ml-20℃冷二异丙醚洗涤，干燥(50℃/10毫巴/16h)后得到8.35g(82.9％)白色晶状目标产物，mp.122-123℃。
[α]D＝-79.1°(CHCl3；c＝1)
实施例11
(3R，4R，5S)-4-叠氮基-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
向搅拌着的10.07g(3R，4S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-4-三氟甲磺酰氧基-环己-1-烯羧酸乙酯(20mmol)与50ml90％含水丙酮悬浮液中加入1.43g叠氮化钠(22mmol)，反应混合物在室温下搅拌15小时。通过旋转蒸发(40℃/≥10毫巴)除去丙酮，使油性残余物在50ml乙酸乙酯与25ml 5％盐水之间分配。含水层用25ml乙酸乙酯萃取，两个有机层连续用25ml 5％盐水洗涤。合并后的有机层干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发(40℃/≥10毫巴)除去溶剂，得到8.00g浅黄色油性残余物，将其溶于80ml热己烷(50-60℃)，过滤，通过冷却并在-20℃下搅拌过夜进行结晶。过滤，用约20ml-20℃冷己烷洗涤，干燥(50℃/10毫巴/16h)后得到6.15g(77.6％)白色晶状目标产物，mp.92-93C。
[α]D＝-63.3°(CHCl3；c＝1)
实施例12
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯的制备
将1.59g(3R，4R，5S)-4-叠氮基-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯(4mmol)与0.36ml水(20mmol)的5ml四氢呋喃溶液冷却至0℃。加入1.12ml三乙胺(8mmol)和0.38ml乙酸酐，继续在0℃下搅拌15分钟。历经5分钟加入1.14ml三正丁基膦(4.4mmol)，淡黄色溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。在加入5.58ml三乙胺(40mmol)后，在冰冷却下缓慢加入1.89ml乙酸酐(20mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。反应混合物用30ml乙酸乙酯稀释，并连续用25ml 2N HCl、10ml 10％Na2CO3和20ml 10％盐水洗涤。含水层连续用20ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机层干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发(30℃/≥10毫巴)除去溶剂，得到2.89g粗制产物，将其用SiO2(100g)色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯1.4∶1(100ml部分)洗脱。旋转蒸发(30℃/≥10毫巴)得到1.39g(84％)目标产物，为无色晶状残余物，mp.153.5-154.5℃。
[α]D＝-89.7°(CHCl3；c＝1)
实施例13a
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯磷酸盐的制备
在室温下，向10.31g(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯(25mmol)的100ml乙酸乙酯溶液中加入25ml 5N HCl的乙酸乙酯溶液。20分钟后，有白色沉淀生成，将浓悬浮液在室温下搅拌24小时。悬浮液用125ml乙酸乙酯稀释，用约40ml 3N NaOH(pH约9.5)和50ml 10％盐水洗涤。含水层连续用125ml乙酸乙酯萃取两次，共250ml。合并后的有机层干燥(Na2SO4)，通过旋转蒸发(30℃/≥10毫巴)除去溶剂，得到8.06g(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯，将该物质溶于50ml乙醇，历经约2小时加入到温热(55℃)的2.45g 99％磷酸(25mmol)的50ml乙醇溶液中。(加入约2/3的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯后，将澄清的溶液用纯的目标产物接种)。冷却并在0-5℃下搅拌3小时后，将悬浮液过滤，用40ml丙酮洗涤两次，共80ml，干燥(50℃/10毫巴/16h)后得到9.07g(88.4％)白色晶状目标产物，mp.201-202℃。
[α]D＝-32.1°(H2O；c＝1)
实施例13b
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯磷酸盐的制备
向3.96g(3R，4R，5S)-4-叠氮基-5-叔丁氧羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-环己-1-烯羧酸乙酯(1Ommol)的50ml乙酸乙酯溶液中加入2.0g湿阮内-钴催化剂，将悬浮液在室温下搅拌和氢化20小时(~1.1巴H2；500rpm)。在过滤除去催化剂后，一次性加入1.53ml三乙胺(11mmol＝1.11g)和0.99ml乙酸酐(10.5mmol＝1.07g)，并将无色溶液在室温下搅拌1小时。然后在搅拌下加入约55ml 2N NaOH(pH约9.5)，分离有机层，用30ml 20％盐水洗涤两次，共60ml。所有三个含水层连续用30ml乙酸乙酯萃取两次，共60ml，合并后的有机层干燥(Na2SO4)。过滤并通过旋转蒸发(50℃/≥1毫巴)除去溶剂后，将淡黄色粘性残余物(3.47g)溶于20ml乙醇，并在搅拌下历经30分钟加入到50℃温热的0.98g正磷酸(10mmol)的40ml乙醇溶液中(加入2/3后，将50℃温热溶液用纯的目标产物接种)。白色悬浮液冷却(2h)，并在0℃下搅拌3小时。将晶体过滤并用约20ml丙酮洗涤，干燥(50℃/10毫巴/16h)后得到3.41g(83.2％)白色晶状磷酸盐，mp.198-199℃(分解)。
[α]D＝-32.1°(H2O；c＝1)
实施例14
全顺式-(1S，3R，4R，5R，6S)-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基-环己烷-1，3-二羧酸1-乙酯的制备
向74.9g全顺式-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基-环己烷-1，3-二羧酸二乙酯(0.20mol)的240ml环己烷溶液中加入1.1升0.1M葡萄糖水溶液和60ml 0.1M pH为7.0的磷酸钠缓冲液，将混合物在剧烈搅拌下加热到35℃。加入560mg来自米曲霉(Fluka62285)的脂肪酶，通过在剧烈搅拌下控制1.0N氢氧化钠溶液的加入(pH-静态)使乳液/悬浮液保持在pH7.0和35℃下。经过20小时总消耗量达到187.5ml 1.0N氢氧化钠(0.94当量)后，用约200ml 1N盐酸使pH值位于2.0，反应混合物用1.51二氯甲烷萃取。使全部乳液通过150g dicalite助滤剂床进行过滤，含水相再次用2×1.5l二氯甲烷萃取，后者在使用前已经通过dicalite床。合并后的有机相在175g Na2SO4上干燥，过滤，浓缩(13毫巴/50℃/1h)，残余物在高真空中干燥过夜，得到69.42g(100％)白色晶状目标产物，mp.147-148℃。
[α]D＝+7.4°(CHCl3；c＝1)
实施例15
全顺式-(1S，3R，4R，5R，6S)-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基-环己烷-1，3-二羧酸1-乙酯的制备
向搅拌着的30.0g碘化钠(0.20mol)的100ml乙腈悬浮液中-次性加入21.7g三甲基氯代硅烷(0.20mol；25.3ml)。在室温下搅拌0.5小时后加入17.3g全顺式-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二甲氧基-环己烷-1，3-二羧酸1-乙酯(0.050mol)，在室温下继续搅拌12小时。使反应混合物在250ml二氯甲烷与250ml去离子水之间分配。在加入约0.25g Na2S2O3使两个淡红色相脱色后，有机层用100ml 10％盐水洗涤两次，共200ml。所有含水层然后连续用100ml二氯甲烷萃取。合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤，通过旋转蒸发(50℃/≥1毫巴)除去溶剂，得到15.8g(99.4％)目标产物，为无色胶状物，不需纯化即可用于下一步。
[α]D＝-7.2°(CHCl3；c＝1)
实施例16
全顺式-(1S，3R，4R，5R，6S)-7-(1-乙基丙氧基)-6-羟基-2-氧代-八氢-苯并噁唑-5-羧酸乙酯的制备
向15.77g全顺式-(1S，3R，4R，5R，6S)-5-(1-乙基丙氧基)-4，6-二羟基-环己烷-1，3-二羧酸1-乙酯(50mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入5.06g三乙胺(50mmol)和14.48g二苯磷酰基叠氮化物(50mmol)。澄清的反应混合物然后在回流下搅拌16小时。冷却后使其在100ml二氯甲烷与150ml 1M HCl之间分配。有机层用150ml5％NaHCO3洗涤，再用150ml 5％盐水洗涤三次，共450ml。所有五个含水层连续用100ml二氯甲烷萃取两次，共200ml。合并后的有机层用约25g Na2SO4干燥，过滤，溶剂进行旋转蒸发(35℃/≥10毫巴)。将白色晶状残余物(17.4g)溶于150ml回流着的乙酸丁酯，通过冷却并在-20℃下搅拌16小时进行结晶。过滤，用约20ml-20℃冷乙酸丁酯洗涤，干燥(50℃/10毫巴/16h)后得到12.6g(三步收率79.9％)白色晶状目标产物，mp.180.5-181℃。
[α]D＝-31.1°(CHCl3；c＝1)

Claims (15)

1.式Ia的4，5-二氨基莽草酸衍生物或其药学上可接受的加成盐的制备方法
Figure C011163660002C1
其中R1是被选择性取代的C1-C12烷基，所述取代基选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、F、Cl、Br和I；R2是C1-C12烷基，R3和R4彼此独立地是H或C1-C6烷酰基，其条件是R3和R4不都是H，
其特征在于
在步骤a)中
式II的间苯二甲酸衍生物
其中R1和R2同上，R5是H或C1-C3烷基，
氢化生成式III的全顺式-环己烷二羧酸酯，
其中R1、R2和R5同上，
在步骤b)中
如果R5＝H，式III的环己烷二羧酸酯选择性水解生成式IVa或式IVb的(S)-或(R)-环己烷一元酸，或者如果R5＝C1-C3烷基，先脱烷基化再选择性水解或者先选择性水解再脱烷基化，生成式IVa或式IVb的(S)-或(R)-环己烷一元酸
其中R1和R2同上，
在步骤c)中
式IVa的环己烷一元酸进一步转变为式Va的噁唑烷酮，
其中R1和R2同上，
在步骤d)中
式Va的噁唑烷酮转化为式VIa的环己烯醇，
Figure C011163660003C3
其中R1和R2同上，R6是氨基保护基团，
在步骤e)中
式VIa的环己烯醇进一步转变为式VIIa的叠氮化物，
Figure C011163660004C1
其中R1、R2和R6同上，
在步骤f)中
式VIIa的叠氮化物还原并酰化生成式VIIIa的酰化胺，
Figure C011163660004C2
其中R1、R2、R3、R4和R6同上，
在步骤g)中
通过除去氨基保护基团R6且在必要时生成各自的药学上可接受的盐，式VIIIa的酰化胺最终转化为式Ia的4，5-二氨基莽草酸衍生物或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中的氢化作用是在氢化催化剂的存在下，在20℃与150℃之间的温度下，在1×105帕与2×107帕之间的氢压下进行的。
3.权利要求2的方法，其特征在于该氢化催化剂是铑或钌，在惰性载体上的用量为1％至10％。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于为了获得式IVa的(S)-环己烷一元酸，步骤b)中的选择性水解是用其中R5＝H的式III的全顺式环己烷二羧酸酯与EC 3.1.1.1类的酯酶完成的。
5.权利要求4的方法，其特征在于该酯酶是猪肝酯酶。
6.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于为了获得式IVb的(R)-环己烷一元酸，步骤b)中的选择性水解是用其中R5＝H或C1-C3烷基的式III的全顺式环己烷二羧酸酯与EC 3.1.1.3类的脂肪酶完成的。
7.权利要求6的方法，其特征在于所用的脂肪酶选自米曲霉、疏棉状嗜热丝孢菌或米氏毛霉。
8.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于步骤c)中，环己烷一元酸向噁唑烷酮的转化遵循库尔提斯降解、山田-库尔提斯降解或霍夫曼降解的原理。
9.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于步骤d)包含向噁唑烷酮引入氨基保护基团R6和随后由碱诱发的向环己烯醇VIa的转化。
10.权利要求9的方法，其特征在于用于向环己烯醇VIa转化的碱选自碱性氢化物、碱性醇化物、二氮杂二环并十一碳烯或四烷基胍。
11.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于步骤e)中的叠氮化物的生成包含第一步羟基转化为离去基团和第二步叠氮化物的生成。
12.权利要求11的方法，其特征在于第一步羟基转化为磺酸酯，第二步将该磺酸酯用碱性叠氮化物处理。
13.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于步骤f)中的叠氮化物的还原是通过金属催化的氢化作用或者在水的存在下用膦完成的。
14.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于步骤f)中的酰化作用是乙酰化作用。
15.式II化合物
其中R1、R2和R5同权利要求1，前提是R1、R2和R5不同时为甲基。
CNB011163666A 2000-04-10 2001-04-10 4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1194960C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00107669 2000-04-10
EP00107669.4 2000-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1317481A CN1317481A (zh) 2001-10-17
CN1194960C true CN1194960C (zh) 2005-03-30

Family

ID=8168411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB011163666A Expired - Fee Related CN1194960C (zh) 2000-04-10 2001-04-10 4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6518048B2 (zh)
EP (1) EP1146036B1 (zh)
JP (1) JP4851020B2 (zh)
KR (1) KR100762041B1 (zh)
CN (1) CN1194960C (zh)
AT (1) ATE291568T1 (zh)
CA (1) CA2343346C (zh)
DE (1) DE60109515T2 (zh)
DK (1) DK1146036T3 (zh)
ES (1) ES2238035T3 (zh)
JO (1) JO2302B1 (zh)
MX (1) MXPA01003570A (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122684B2 (en) * 2003-03-13 2006-10-17 Roche Colorado Corporation Process for preparing 1,2-diamino compounds
WO2006024436A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4,5-diamino shikimicacid
WO2007074091A2 (en) 2005-12-28 2007-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Epoxide intermediate in the tamiflu synthesis
JP2008050336A (ja) * 2006-07-28 2008-03-06 Univ Of Tokyo イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法
JP2008081489A (ja) * 2006-08-31 2008-04-10 Univ Of Tokyo 環状ウレタン化合物及びその製造方法
CN101475573B (zh) * 2009-01-21 2012-07-25 中国科学院上海有机化学研究所 抗流感药物达菲中间体、合成方法及其用途
EP2754716B1 (en) 2011-09-07 2018-03-28 Masanobu Kojima Method for producing shikimic acid and an antitumour agent from basidiomycetes by light stimulation
RU2489422C1 (ru) * 2012-05-12 2013-08-10 Александр Васильевич Иващенко Фторзамещенные (3r,4r,5s)-5-гуанидино-4-ациламино-3-(пентан-3-илокси)циклогексен-1-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения
CN111499536B (zh) * 2020-05-06 2022-10-18 湖南欧亚药业有限公司 一种奥司他韦的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0688947B2 (ja) * 1991-02-15 1994-11-09 磐田化学工業株式会社 イタコン酸１−モノエステルの製造法
CN102952033A (zh) * 1995-02-27 2013-03-06 吉里德科学公司 新颖化合物,其合成方法及治疗用途
EP0920410B1 (en) 1996-08-23 2002-03-27 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
AU3637699A (en) * 1998-04-24 1999-11-16 Gilead Sciences, Inc. Preparation of carbocyclic compounds
DE60002949T2 (de) * 1999-06-11 2004-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung des Neuraminidase-Inhibitoren ro-64-0796
US6462226B1 (en) * 1999-12-03 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of 4,5-diamino shikimic acid derivatives
US6403824B2 (en) * 2000-02-22 2002-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation for 4,5-diamino shikimic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1146036A3 (en) 2003-07-30
JP4851020B2 (ja) 2012-01-11
CA2343346A1 (en) 2001-10-10
JO2302B1 (en) 2005-09-12
CN1317481A (zh) 2001-10-17
US20010036653A1 (en) 2001-11-01
EP1146036B1 (en) 2005-03-23
DE60109515D1 (de) 2005-04-28
KR100762041B1 (ko) 2007-10-04
CA2343346C (en) 2008-07-22
MXPA01003570A (es) 2002-06-04
DK1146036T3 (da) 2005-08-01
ES2238035T3 (es) 2005-08-16
ATE291568T1 (de) 2005-04-15
JP2001354635A (ja) 2001-12-25
DE60109515T2 (de) 2006-02-16
KR20010090775A (ko) 2001-10-19
EP1146036A2 (en) 2001-10-17
US6518048B2 (en) 2003-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1026816C (zh) 具有安装支承表面的连续梁的流体动力轴承
CN1159286C (zh) 1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的制备方法
CN1774417A (zh) 17－苯基－18,19,20－去三甲－前列腺素F2α及其衍生物的制备方法
CN85108888A (zh) 环氧丙烷酮类化合物的制备方法
CN1080256C (zh) 新的β－内酰胺类及制备紫杉烷的方法
CN1240380C (zh) 吲哚并吡咯并咔唑的相转移催化苷化方法
CN1553915A (zh) 制备六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
CN1194960C (zh) 4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法
CN1082964C (zh) 手性的双膦类化合物
CN1280258C (zh) 4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法
CN1195759C (zh) 制备苯并噁嗪衍生物及其中间体的方法
CN1288130C (zh) 4，4'－二酮基类胡萝卜素的制备
CN1101349A (zh) 新的磷酸化的芳基乙醇胺衍生物
CN1200917C (zh) 制备环丙基乙炔衍生物的方法
CN1086809A (zh) 5-氧代-二苯并[a，d]环庚-1，4-二烯
CN1863808A (zh) 青霉烷晶体及其制备方法
CN1377337A (zh) 苯乙酸衍生物的制备方法
CN1538954A (zh) 用于合成埃坡霉素及其衍生物并经保护的3,5-二羟基-2,2-二甲基-戊腈及其制备方法和应用
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1162303A (zh) 制备烷氧基亚氨基乙酰胺衍生物的方法
CN1043422C (zh) 多羟基环戊烷衍生物的制备方法
CN1102644A (zh) 缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法
CN1137891C (zh) 生长激素促分泌素的制备方法
CN1087337A (zh) 取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20011017

Assignee: Dongyangguang Industry Development Co., Ltd., Shenzhen

Assignor: HOFFMANN LA ROCHE

Contract record no.: 2013990000524

Denomination of invention: Double layer cyclic 4-belts filtered well

Granted publication date: 20050330

License type: Common License

Record date: 20130827

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050330

Termination date: 20190410

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee