JP2001354635A - タミフル、ガロカルボン酸法 - Google Patents
タミフル、ガロカルボン酸法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤として有効
である４，５−ジアミノシキミ酸誘導体を高純度、高収
率で得る製造方法の提供。 【解決手段】 【化４９】 式II〔式中、Ｒ1は、場合により置換されているアルキ
ル基であり、Ｒ2は、アルキル基であり、かつＲ5は、Ｈ
又は低級アルキルである〕のイソフタル酸誘導体を水素
化等し、多工程で、式Ｉａ〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記
と同様であり、かつＲ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｈ
又はアミノ基の置換基であり、ただし、Ｒ3及びＲ4の両
方は、Ｈではない〕の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体
を得る製造方法。
である４，５−ジアミノシキミ酸誘導体を高純度、高収
率で得る製造方法の提供。 【解決手段】 【化４９】 式II〔式中、Ｒ1は、場合により置換されているアルキ
ル基であり、Ｒ2は、アルキル基であり、かつＲ5は、Ｈ
又は低級アルキルである〕のイソフタル酸誘導体を水素
化等し、多工程で、式Ｉａ〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記
と同様であり、かつＲ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｈ
又はアミノ基の置換基であり、ただし、Ｒ3及びＲ4の両
方は、Ｈではない〕の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体
を得る製造方法。
Description
【０００１】本発明は、イソフタル酸誘導体を出発原料
とした４，５−ジアミノシキミ酸誘導体の調製、特に
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ
−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン
−１−カルボン酸エチルエステル、及びその医薬的に許
容し得る付加塩の多工程製造方法、それらの個々の工
程、並びに新規な特定の中間体に関する。
とした４，５−ジアミノシキミ酸誘導体の調製、特に
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ
−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン
−１−カルボン酸エチルエステル、及びその医薬的に許
容し得る付加塩の多工程製造方法、それらの個々の工
程、並びに新規な特定の中間体に関する。
【０００２】４，５−ジアミノシキミ酸誘導体、特に
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ
−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン
−１−カルボン酸エチルエステル、及びその医薬的に許
容し得る付加塩は、ウイルスノイラミニダーゼの強力な
阻害剤である（J.C.Rohloff et al.,J.Org.Chem.,1998,
63,4545-4550；国際特許公開第９８／０７６８５号）。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ
−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン
−１−カルボン酸エチルエステル、及びその医薬的に許
容し得る付加塩は、ウイルスノイラミニダーゼの強力な
阻害剤である（J.C.Rohloff et al.,J.Org.Chem.,1998,
63,4545-4550；国際特許公開第９８／０７６８５号）。
【０００３】（−）−キニン酸又は（−）−シキミ酸か
らの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−ア
ミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキ
セン−１−カルボン酸エチルエステルの多工程合成は、
（J.C.Rofloff et al.（前記））に記載されている。
らの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−ア
ミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキ
セン−１−カルボン酸エチルエステルの多工程合成は、
（J.C.Rofloff et al.（前記））に記載されている。
【０００４】（−）−キニン酸及び（−）−シキミ酸
は、いずれも、かなり高価で技術的な量の入手困難な出
発化合物である。従って、技術的な規模で実行可能な多
工程合成は、好ましくは、それよりも価格的に魅力的
で、技術的な量で入手可能な出発化合物に基づいている
べきである。
は、いずれも、かなり高価で技術的な量の入手困難な出
発化合物である。従って、技術的な規模で実行可能な多
工程合成は、好ましくは、それよりも価格的に魅力的
で、技術的な量で入手可能な出発化合物に基づいている
べきである。
【０００５】従って、本発明の目的は、良好な収率及び
優れた品質の、前記の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体
のそのような新規な入手法を提供することである。
優れた品質の、前記の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体
のそのような新規な入手法を提供することである。
【０００６】驚くべきことに、請求項１記載の合成法に
よって、この目的が達成され得ることが見出された。
よって、この目的が達成され得ることが見出された。
【０００７】従って、本発明は、下記式
【０００８】
【化２３】
【０００９】〔式中、Ｒ1は、場合により置換されてい
るアルキル基であり、Ｒ2は、アルキル基であり、かつ
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立のＨ又はアミノ基の置換基で
あり、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方は、Ｈではない〕の
４，５−ジアミノシキミ酸誘導体及び医薬的に許容し得
るそれらの付加塩の製造方法であって、工程ａ）におい
て、式II：
るアルキル基であり、Ｒ2は、アルキル基であり、かつ
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立のＨ又はアミノ基の置換基で
あり、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方は、Ｈではない〕の
４，５−ジアミノシキミ酸誘導体及び医薬的に許容し得
るそれらの付加塩の製造方法であって、工程ａ）におい
て、式II：
【００１０】
【化２４】
【００１１】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であ
り、かつＲ5は、Ｈ又は低級アルキルである〕のイソフ
タル酸誘導体を水素化して、式III：
り、かつＲ5は、Ｈ又は低級アルキルである〕のイソフ
タル酸誘導体を水素化して、式III：
【００１２】
【化２５】
【００１３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、前記と同様
である〕の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラート
を形成させ、工程ｂ）において、式（III）の全シス−
シクロヘキサンジカルボキシラートを、Ｒ5がＨである
場合には、選択的に加水分解して式IVａもしくはIVｂの
（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−シクロヘキサン一酸を形成さ
せるか、又はＲ5が低級アルキルである場合には、まず
脱アルキル化し、次いで選択的に加水分解するか、もし
くはまず選択的に加水分解し、次いで脱アルキル化する
かのいずれかで、式IVａもしくは式IVｂ：
である〕の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラート
を形成させ、工程ｂ）において、式（III）の全シス−
シクロヘキサンジカルボキシラートを、Ｒ5がＨである
場合には、選択的に加水分解して式IVａもしくはIVｂの
（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−シクロヘキサン一酸を形成さ
せるか、又はＲ5が低級アルキルである場合には、まず
脱アルキル化し、次いで選択的に加水分解するか、もし
くはまず選択的に加水分解し、次いで脱アルキル化する
かのいずれかで、式IVａもしくは式IVｂ：
【００１４】
【化２６】
【００１５】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であ
る〕の（Ｓ）−又は（Ｒ）−シクロヘキサン一酸を形成
させ、工程ｃ）において、式（IVａ）のシクロヘキサン
一酸を、式Ｖａ：
る〕の（Ｓ）−又は（Ｒ）−シクロヘキサン一酸を形成
させ、工程ｃ）において、式（IVａ）のシクロヘキサン
一酸を、式Ｖａ：
【００１６】
【化２７】
【００１７】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であ
る〕のオキサゾリジノンへとさらに変換し、工程ｄ）に
おいて、式（Ｖａ）のオキサゾリジノンを、式VIａ：
る〕のオキサゾリジノンへとさらに変換し、工程ｄ）に
おいて、式（Ｖａ）のオキサゾリジノンを、式VIａ：
【００１８】
【化２８】
【００１９】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であ
り、Ｒ6は、アミノ保護基である〕のシクロヘキセノー
ルへと転換し、工程ｅ）において、式（VIａ）のシクロ
ヘキセノールを、式VIIａ：
り、Ｒ6は、アミノ保護基である〕のシクロヘキセノー
ルへと転換し、工程ｅ）において、式（VIａ）のシクロ
ヘキセノールを、式VIIａ：
【００２０】
【化２９】
【００２１】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は、前記と同様
である〕のアジドへとさらに変換し、工程ｆ）におい
て、式（VIIａ）のアジドを還元し、アシル化して、式V
IIIａ：
である〕のアジドへとさらに変換し、工程ｆ）におい
て、式（VIIａ）のアジドを還元し、アシル化して、式V
IIIａ：
【００２２】
【化３０】
【００２３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、
前記と同様である〕のアシル化アミンを形成させ、工程
ｇ）において、アミノ保護基Ｒ6を除去することによっ
て、式（VIIIａ）のアシル化アミンを式（Ｉａ）の４，
５−ジアミノシキミ酸誘導体へと最終的に移行させ、か
つ必要であればそれぞれの医薬的に許容し得る塩を形成
させることを特徴とする方法に関する。
前記と同様である〕のアシル化アミンを形成させ、工程
ｇ）において、アミノ保護基Ｒ6を除去することによっ
て、式（VIIIａ）のアシル化アミンを式（Ｉａ）の４，
５−ジアミノシキミ酸誘導体へと最終的に移行させ、か
つ必要であればそれぞれの医薬的に許容し得る塩を形成
させることを特徴とする方法に関する。
【００２４】Ｒ1におけるアルキルという用語は、１〜
２０個のＣ原子、好都合には１〜１２個のＣ原子を有す
る直鎖状又は分岐状のアルキル基の意味を有する。その
ようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性
体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性
体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体、ウ
ンデシル及びその異性体、並びにドデシル及びその異性
体である。
２０個のＣ原子、好都合には１〜１２個のＣ原子を有す
る直鎖状又は分岐状のアルキル基の意味を有する。その
ようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性
体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性
体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体、ウ
ンデシル及びその異性体、並びにドデシル及びその異性
体である。
【００２５】このアルキル基は、例えば国際特許公開第
９８／０７６８５号において定義されたような一つ又は
複数の置換基で置換され得る。適当な置換基は、（上記
において定義されたような）１〜６個のＣ原子を有する
アルキル、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、３〜
６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシ、１
〜６個のＣ原子を有するアルコキシ、１〜６個のＣ原子
を有するアルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び
Ｊである。Ｒ1の好ましい意味は、１−エチルプロピル
である。
９８／０７６８５号において定義されたような一つ又は
複数の置換基で置換され得る。適当な置換基は、（上記
において定義されたような）１〜６個のＣ原子を有する
アルキル、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、３〜
６個のＣ原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシ、１
〜６個のＣ原子を有するアルコキシ、１〜６個のＣ原子
を有するアルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び
Ｊである。Ｒ1の好ましい意味は、１−エチルプロピル
である。
【００２６】Ｒ2は、上記において例示されたような１
〜１２個のＣ原子、好都合には１〜６個のＣ原子を有す
る直鎖状又は分岐状のアルキル基である。
〜１２個のＣ原子、好都合には１〜６個のＣ原子を有す
る直鎖状又は分岐状のアルキル基である。
【００２７】Ｒ2の好ましい意味は、エチルである。
【００２８】Ｒ5は、１〜３個のＣ原子を有するｎ−ア
ルキル基、好ましくはメチルである。
ルキル基、好ましくはメチルである。
【００２９】Ｒ3及びＲ4は、便利に使用され、当分野に
おいて既知であり、例えば国際特許公開第９８／０７６
８５号に記載されたようなアミノ基の置換基である。
おいて既知であり、例えば国際特許公開第９８／０７６
８５号に記載されたようなアミノ基の置換基である。
【００３０】Ｒ3及びＲ4は、好ましくはアルカノイル基
を表し、より好ましくはヘキサノイル、ペンタノイル、
ブタノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオニ
ル）、エタノイル（アセチル）及びメタノイル（ホルミ
ル）のような１〜６個のＣ原子を有する低級アルカノイ
ル基を表す。好ましいアルカノイル基、従ってＲ3の好
ましい意味は、アセチルであり、Ｒ4の好ましい意味
は、Ｈである。
を表し、より好ましくはヘキサノイル、ペンタノイル、
ブタノイル（ブチリル）、プロパノイル（プロピオニ
ル）、エタノイル（アセチル）及びメタノイル（ホルミ
ル）のような１〜６個のＣ原子を有する低級アルカノイ
ル基を表す。好ましいアルカノイル基、従ってＲ3の好
ましい意味は、アセチルであり、Ｒ4の好ましい意味
は、Ｈである。
【００３１】Ｒ6は、通常使用されており、当分野にお
いて既知であり、例えば"ProtectiveGroups in Organic
Chemistry",Theodora W.Greene et al.,John Wiley &
SonsInc.,New York,1991,315-385に記載されているよう
な一般的なアミノ保護基である。
いて既知であり、例えば"ProtectiveGroups in Organic
Chemistry",Theodora W.Greene et al.,John Wiley &
SonsInc.,New York,1991,315-385に記載されているよう
な一般的なアミノ保護基である。
【００３２】Ｒ6は、好適には、ベンジルオキシカルボ
ニル（Ｚ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、アリルオキシカルボニル（ＡｌｌＯＣ）又は９−
フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）であり、
好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）で
ある。
ニル（Ｚ）、tert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、アリルオキシカルボニル（ＡｌｌＯＣ）又は９−
フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）であり、
好ましくはtert−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）で
ある。
【００３３】好ましい式（Ｉ）の４，５−ジアミノシキ
ミ酸誘導体は、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミ
ド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−
シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル及び
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ
−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン
−１−カルボン酸エチルエステルホスファート（１：
１）である。
ミ酸誘導体は、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミ
ド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−
シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル及び
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ
−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン
−１−カルボン酸エチルエステルホスファート（１：
１）である。
【００３４】工程ｃ）以降の過程を、式（IVｂ）のシク
ロヘキサン一酸を用いて実行する場合、本発明の方法
は、式Ｉｂ：
ロヘキサン一酸を用いて実行する場合、本発明の方法
は、式Ｉｂ：
【００３５】
【化３１】
【００３６】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と
同様である〕を有する４，５−ジアミノシキミ酸誘導
体、及び対応する中間体の全ての（＋）−鏡像異性体の
生成を可能にする。
同様である〕を有する４，５−ジアミノシキミ酸誘導
体、及び対応する中間体の全ての（＋）−鏡像異性体の
生成を可能にする。
【００３７】工程ａ） 工程ａ）は、式（II）のイソフタル酸誘導体の式（II
I）の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラートへの
水素化を含む。
I）の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラートへの
水素化を含む。
【００３８】水素化は、不活性支持体上に適用され得る
一般的な水素化触媒の存在下で水素を用いて行われる。
好適な水素化触媒は、酸化アルミニウム又は木炭のよう
な不活性支持体上に１〜１０％の量で適用されたロジウ
ム又はルテニウムである。
一般的な水素化触媒の存在下で水素を用いて行われる。
好適な水素化触媒は、酸化アルミニウム又は木炭のよう
な不活性支持体上に１〜１０％の量で適用されたロジウ
ム又はルテニウムである。
【００３９】水素化は、２０℃〜１５０℃の温度で、１
バール（１０5Ｐａ）〜２００バールの水素圧で、酢酸
エチル、エタノール、テトラヒドロフラン又はtert−ブ
チルメチルエーテルのような不活性溶媒中で実施され得
る。
バール（１０5Ｐａ）〜２００バールの水素圧で、酢酸
エチル、エタノール、テトラヒドロフラン又はtert−ブ
チルメチルエーテルのような不活性溶媒中で実施され得
る。
【００４０】得られた式（III）のシクロヘキサンジカ
ルボキシラートは、全シス−のメソ形を示し、従って、
光学的に不活性である。
ルボキシラートは、全シス−のメソ形を示し、従って、
光学的に不活性である。
【００４１】工程ｂ） 工程ｂ）は、式（III）の全シス−シクロヘキサンジカ
ルボキシラートの式（IVａ）又は（IVｂ）の（Ｓ）−又
は（Ｒ）−シクロヘキサン一酸への選択的酵素的加水分
解及び必要であれば脱アルキル化を含む。
ルボキシラートの式（IVａ）又は（IVｂ）の（Ｓ）−又
は（Ｒ）−シクロヘキサン一酸への選択的酵素的加水分
解及び必要であれば脱アルキル化を含む。
【００４２】Ｒ5がＨである式（III）の全シス−シクロ
ヘキサンジカルボキシラートを出発原料とする場合に
は、選択的な酵素的加水分解を直接行うことができる
が、Ｒ5が低級アルキルである式（III）の全シス−シク
ロヘキサンジカルボキシラートを出発原料とする場合に
は、脱アルキル化を選択的加水分解の前又は後のいずれ
かに行うことができる。
ヘキサンジカルボキシラートを出発原料とする場合に
は、選択的な酵素的加水分解を直接行うことができる
が、Ｒ5が低級アルキルである式（III）の全シス−シク
ロヘキサンジカルボキシラートを出発原料とする場合に
は、脱アルキル化を選択的加水分解の前又は後のいずれ
かに行うことができる。
【００４３】脱アルキル化は、トリアルキルハロゲンシ
ランの存在下でアルカリヨウ化物を用いて行われうる。
脱アルキル化は、好ましくは脱メチル化であり、好まし
くはトリメチルクロロシランと共にヨウ化ナトリウムが
使用される。この脱アルキル化は、概して、２０℃〜８
０℃の温度で、アセトニトリルのような不活性溶媒中で
行われる。
ランの存在下でアルカリヨウ化物を用いて行われうる。
脱アルキル化は、好ましくは脱メチル化であり、好まし
くはトリメチルクロロシランと共にヨウ化ナトリウムが
使用される。この脱アルキル化は、概して、２０℃〜８
０℃の温度で、アセトニトリルのような不活性溶媒中で
行われる。
【００４４】選択的加水分解は、（III）のシクロヘキ
サンジカルボキシラートの酵素的加水分解を含み、それ
によって、酵素の選択が、式IVａ：
サンジカルボキシラートの酵素的加水分解を含み、それ
によって、酵素の選択が、式IVａ：
【００４５】
【化３２】
【００４６】の（Ｓ）−一酸、又は式IVｂ：
【００４７】
【化３３】
【００４８】の（Ｒ）−一酸異性体のいずれが得られう
るかを決定する。
るかを決定する。
【００４９】所望の立体構造を有する式（Ｉａ）の４，
５−ジアミノシキミ酸を得るためには、その後の反応工
程を式（IVａ）の（Ｓ）−一酸を用いて行う必要があ
る。
５−ジアミノシキミ酸を得るためには、その後の反応工
程を式（IVａ）の（Ｓ）−一酸を用いて行う必要があ
る。
【００５０】Ｒ5がＨである式IIIの全シス−シクロヘキ
サンジカルボキシラートを出発原料とし、式（IVａ）の
（Ｓ）−異性体を得るための好適な酵素は、ＥＣクラス
３．１．１．１．のエステラーゼであり、好ましくは哺
乳動物エステラーゼ（例えば、ブタ、ウシ又はウマ由
来）である。最も好ましいエステラーゼは、ブタ肝臓エ
ステラーゼ（以後、ＰＬＥと呼ぶ）である。ＰＬＥの市
販調製物は、ロシュダイアグノスティクス（Roche Diag
nostics）、フルカ（Fluka）、シグマ（Sigma）、アマ
ノ（Amano）又はアルタス（Altus）より購入することが
できる。比較的精製度の低いＰＬＥ調製物（例えば、ロ
シュダイアグノスティクスの「ＰＬＥテクニカルグレー
ド」）又は（例えば、フルカの「ブタ肝臓アセトン粉
末」のような）わずかにしか精製されていない調製物
が、（例えば、ロシュダイアグノスティクスのキラザイ
ム（Chyrazyme）Ｅ−１又はキラザイムＥ−２のよう
な）濃縮又は分離されたアイソザイム画分を有するＰＬ
Ｅ調製物と同様に使用され得る。
サンジカルボキシラートを出発原料とし、式（IVａ）の
（Ｓ）−異性体を得るための好適な酵素は、ＥＣクラス
３．１．１．１．のエステラーゼであり、好ましくは哺
乳動物エステラーゼ（例えば、ブタ、ウシ又はウマ由
来）である。最も好ましいエステラーゼは、ブタ肝臓エ
ステラーゼ（以後、ＰＬＥと呼ぶ）である。ＰＬＥの市
販調製物は、ロシュダイアグノスティクス（Roche Diag
nostics）、フルカ（Fluka）、シグマ（Sigma）、アマ
ノ（Amano）又はアルタス（Altus）より購入することが
できる。比較的精製度の低いＰＬＥ調製物（例えば、ロ
シュダイアグノスティクスの「ＰＬＥテクニカルグレー
ド」）又は（例えば、フルカの「ブタ肝臓アセトン粉
末」のような）わずかにしか精製されていない調製物
が、（例えば、ロシュダイアグノスティクスのキラザイ
ム（Chyrazyme）Ｅ−１又はキラザイムＥ−２のよう
な）濃縮又は分離されたアイソザイム画分を有するＰＬ
Ｅ調製物と同様に使用され得る。
【００５１】一般的な代替物として、酵素を固定化され
た形態で使用してもよい。
た形態で使用してもよい。
【００５２】基質は５〜１５％濃度（ｗ／ｗ）、好まし
くは約１０％の水性溶液中の懸濁液として適用される。
適当な反応温度は、室温〜３５℃までであり、好適な反
応ｐＨは、６．５〜８．５である。
くは約１０％の水性溶液中の懸濁液として適用される。
適当な反応温度は、室温〜３５℃までであり、好適な反
応ｐＨは、６．５〜８．５である。
【００５３】水性層に関して、例えば５〜５０mMの濃度
のリン酸緩衝液又はトリス緩衝液のような、生化学的変
換のために使用されることが既知の一般的な緩衝溶液が
使用される。そのような緩衝溶液は、例えば５０〜３０
０mMの濃度のＮａＣｌ又はＫＣｌのような塩をさらに含
有していてもよい。好ましい緩衝系は、例えば、０．１
ＭのＫＣｌ及び１０mMのトリス塩酸（ｐＨ８．０）を含
有していてもよい。
のリン酸緩衝液又はトリス緩衝液のような、生化学的変
換のために使用されることが既知の一般的な緩衝溶液が
使用される。そのような緩衝溶液は、例えば５０〜３０
０mMの濃度のＮａＣｌ又はＫＣｌのような塩をさらに含
有していてもよい。好ましい緩衝系は、例えば、０．１
ＭのＫＣｌ及び１０mMのトリス塩酸（ｐＨ８．０）を含
有していてもよい。
【００５４】酵素の添加の後、ＮａＯＨ又はＫＯＨのよ
うな塩基の調節された添加によって、攪拌下に、反応混
合物のｐＨを選択された値に維持し、それによって形成
された一酸が溶液に取り込まれ、反応混合物が幾分透明
になる。
うな塩基の調節された添加によって、攪拌下に、反応混
合物のｐＨを選択された値に維持し、それによって形成
された一酸が溶液に取り込まれ、反応混合物が幾分透明
になる。
【００５５】反応の終了後、通常の反応混合物の酸性化
及び一般的な有機溶媒による抽出によって、生成物が得
られる。
及び一般的な有機溶媒による抽出によって、生成物が得
られる。
【００５６】Ｒ5がＨであるか又は低級アルキル、好ま
しくはメチルである式IIIの全シス−シクロヘキサンジ
カルボキシラートを出発原料とする場合に、式（IVｂ）
の（Ｒ）−異性体を得るための好適な酵素は、ＥＣクラ
ス３．１．１．３．のリパーゼである。このクラスの好
適な代表は、アスペルギルスオリゼ（Aspergillus oryz
ae）（フルカより商業的に入手可能）、サーモミセスラ
ヌギノサ（Thermomyceslanuginosa）（以前は、フミコ
ララヌギノサ（Humicola lanuginosa）と呼ばれた；例
えばノボノルディスク（Novo Nordisk））又はムコール
・ミエヘイ（Mucor miehei）（例えばノボノルディス
ク）由来のリパーゼである。この場合にも、比較的精製
度の低い粗酵素調製物を使用してもよい。
しくはメチルである式IIIの全シス−シクロヘキサンジ
カルボキシラートを出発原料とする場合に、式（IVｂ）
の（Ｒ）−異性体を得るための好適な酵素は、ＥＣクラ
ス３．１．１．３．のリパーゼである。このクラスの好
適な代表は、アスペルギルスオリゼ（Aspergillus oryz
ae）（フルカより商業的に入手可能）、サーモミセスラ
ヌギノサ（Thermomyceslanuginosa）（以前は、フミコ
ララヌギノサ（Humicola lanuginosa）と呼ばれた；例
えばノボノルディスク（Novo Nordisk））又はムコール
・ミエヘイ（Mucor miehei）（例えばノボノルディス
ク）由来のリパーゼである。この場合にも、比較的精製
度の低い粗酵素調製物を使用してもよい。
【００５７】この場合にも、一般的な代替法として、酵
素を固定化された形態で使用してもよい。
素を固定化された形態で使用してもよい。
【００５８】反応は、水性系又は水性−有機二相系にお
いて行われる。好ましいのは、共溶媒として非水溶性の
非極性溶媒を有する二相系である。好適な共溶媒は、ア
ルカン又はシクロアルカンであり、好ましいのはシクロ
ヘキサンである。
いて行われる。好ましいのは、共溶媒として非水溶性の
非極性溶媒を有する二相系である。好適な共溶媒は、ア
ルカン又はシクロアルカンであり、好ましいのはシクロ
ヘキサンである。
【００５９】基質は、５〜１０％（ｗ／ｗ）の全体濃度
で単相系又は二相系に（懸濁液として）適用される。好
適な反応温度は室温〜３５℃までであり、好適な反応ｐ
Ｈは６．５〜８．５である。
で単相系又は二相系に（懸濁液として）適用される。好
適な反応温度は室温〜３５℃までであり、好適な反応ｐ
Ｈは６．５〜８．５である。
【００６０】水性層に関して、例えば５〜５０mMの濃度
のリン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液又はトリス緩衝液のよう
な、生化学的変換のため使用されることが既知の一般的
な緩衝溶液が使用される。そのような緩衝溶液は、例え
ば５０〜３００mMの濃度のＮａＣｌ、ＫＣｌのような
塩、又は糖（例えば、グルコース）のような多価アルコ
ールをさらに含有していてもよい。好ましい緩衝系は、
例えば、０．１Ｍのグルコース及び５mMのリン酸ナトリ
ウム（ｐＨ７．０）を含有していてもよい。
のリン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液又はトリス緩衝液のよう
な、生化学的変換のため使用されることが既知の一般的
な緩衝溶液が使用される。そのような緩衝溶液は、例え
ば５０〜３００mMの濃度のＮａＣｌ、ＫＣｌのような
塩、又は糖（例えば、グルコース）のような多価アルコ
ールをさらに含有していてもよい。好ましい緩衝系は、
例えば、０．１Ｍのグルコース及び５mMのリン酸ナトリ
ウム（ｐＨ７．０）を含有していてもよい。
【００６１】有機溶媒／水性層の比率は、１：１０〜
１：１までの範囲内である。
１：１までの範囲内である。
【００６２】酵素の添加の後、ＮａＯＨ又はＫＯＨのよ
うな塩基の調節された添加によって、攪拌下で、反応混
合物のｐＨを選択された値に維持する。
うな塩基の調節された添加によって、攪拌下で、反応混
合物のｐＨを選択された値に維持する。
【００６３】反応の終了後、伝統的な反応混合物の酸性
化及び一般的な有機溶媒による抽出によって、生成物が
得られる。
化及び一般的な有機溶媒による抽出によって、生成物が
得られる。
【００６４】工程ｃ） 工程ｃ）は、式（IVａ）のシクロヘキサン一酸の、式
（Ｖ）のオキサゾリジノンへの変換を含む。
（Ｖ）のオキサゾリジノンへの変換を含む。
【００６５】この変換は、クルチウス又はホフマン分解
の公知の原理を適用して行われうる。ホフマン分解の場
合、シクロヘキサン一酸の、各シクロヘキサンモノアミ
ドへの転換、及びその後の、例えば、次亜塩素酸塩によ
る環形成によりオキサゾリジノンが形成され、クルチウ
ス分解はシクロヘキサンアジド中間体の形成を含む。
の公知の原理を適用して行われうる。ホフマン分解の場
合、シクロヘキサン一酸の、各シクロヘキサンモノアミ
ドへの転換、及びその後の、例えば、次亜塩素酸塩によ
る環形成によりオキサゾリジノンが形成され、クルチウ
ス分解はシクロヘキサンアジド中間体の形成を含む。
【００６６】クルチウス分解の好適な変法として、ジア
ルキルホスホリルアジド又はジアリルホスホリルアジ
ド、好ましくはジアリルホスホリルアジド、最も好まし
くはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を使用し
たヤマダ−クルチウス分解を適用することができる。
ルキルホスホリルアジド又はジアリルホスホリルアジ
ド、好ましくはジアリルホスホリルアジド、最も好まし
くはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を使用し
たヤマダ−クルチウス分解を適用することができる。
【００６７】ヤマダ−クルチウス分解は、通常、第三級
アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、例え
ば塩化メチレン又は酢酸エチルのような不活性溶媒中で
行われる。
アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、例え
ば塩化メチレン又は酢酸エチルのような不活性溶媒中で
行われる。
【００６８】工程ｄ） 工程ｄ）は、式（Ｖ）のオキサゾリジノンの、式（VI）
のシクロヘキセノールへの転換を包含する。
のシクロヘキセノールへの転換を包含する。
【００６９】この転換は、アミノ保護基であるＲ6の導
入及びその後の塩基により誘導される式（VI）のシクロ
ヘキセノールへの転換を含む。
入及びその後の塩基により誘導される式（VI）のシクロ
ヘキセノールへの転換を含む。
【００７０】アミノ保護基Ｒ6の好適な置換基は、前述
と同様であるが、ＢＯＣ基が好ましい基である。
と同様であるが、ＢＯＣ基が好ましい基である。
【００７１】アミノ保護基の導入は、当業者に公知であ
る。
る。
【００７２】その後の塩基により誘導される転換のため
の好適な塩基は、アルカリ水素化物、アルカリアルコラ
ート、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）又はテトラ
アルキルグアニジンである。好ましい塩基は、０．５〜
２５モル％の量で適用される水素化ナトリウムである。
の好適な塩基は、アルカリ水素化物、アルカリアルコラ
ート、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）又はテトラ
アルキルグアニジンである。好ましい塩基は、０．５〜
２５モル％の量で適用される水素化ナトリウムである。
【００７３】通常、反応は、各溶媒の還流温度で、塩化
メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
のような不活性溶媒中で行われる。
メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
のような不活性溶媒中で行われる。
【００７４】式（VI）のシクロヘキセノールは、当業者
に公知の方法により反応混合物から単離され得る。
に公知の方法により反応混合物から単離され得る。
【００７５】工程ｅ） 工程ｅ）は、式（VII）のアジドの形成を含む。
【００７６】この工程は、反応中心における構造の反転
を引き起こすための、最初に、水酸基の好適な離脱基へ
の転換、そして次にアジド形成を含む。
を引き起こすための、最初に、水酸基の好適な離脱基へ
の転換、そして次にアジド形成を含む。
【００７７】ＯＨ基の離脱基への転換は、スルホニル
化、即ちＯＨ基のスルホン酸エステルへの変換により実
施され得る。
化、即ちＯＨ基のスルホン酸エステルへの変換により実
施され得る。
【００７８】そのようなスルホン酸エステルを生成させ
るために一般的に使用される試薬は、例えば、以下のス
ルホン酸：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸のハロ
ゲン化物又は無水物である。
るために一般的に使用される試薬は、例えば、以下のス
ルホン酸：メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸のハロ
ゲン化物又は無水物である。
【００７９】好ましい試薬は、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物のようなトリフルオロメタンスルホン酸の
ハロゲン化物又は無水物である。
ホン酸無水物のようなトリフルオロメタンスルホン酸の
ハロゲン化物又は無水物である。
【００８０】スルホニル化剤は、好都合には、約２当量
の好適な塩基の存在下で、式VIのシクロヘキセノール１
当量に対し１．０〜１．５当量の量で添加される。
の好適な塩基の存在下で、式VIのシクロヘキセノール１
当量に対し１．０〜１．５当量の量で添加される。
【００８１】反応は、通常、塩化メチレンのような不活
性溶媒中で、−２０℃〜室温の反応温度で行われる。
性溶媒中で、−２０℃〜室温の反応温度で行われる。
【００８２】形成されたスルホン酸エステルは、例え
ば、結晶化により単離され精製され得るし、又は以下の
反応へと直接導入され得る。
ば、結晶化により単離され精製され得るし、又は以下の
反応へと直接導入され得る。
【００８３】アジド形成は、先に得られたスルホン酸エ
ステル中間体を、好適なアジドで処理することにより行
われ、これによって立体配置の反転が生じる。一般的に
使用されるアジドは、１〜２当量の量のアジ化ナトリウ
ムのようなアルカリアジドである。反応は、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノー
ル又はアセトンのような溶媒中で、−１０℃〜５０℃の
温度で行われる。
ステル中間体を、好適なアジドで処理することにより行
われ、これによって立体配置の反転が生じる。一般的に
使用されるアジドは、１〜２当量の量のアジ化ナトリウ
ムのようなアルカリアジドである。反応は、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノー
ル又はアセトンのような溶媒中で、−１０℃〜５０℃の
温度で行われる。
【００８４】工程ｆ） 工程ｆ）は、アジドの還元、及びその後の、式（VIII）
の各アシル化アミンを形成させるための得られたアミン
のアシル化を包含する。
の各アシル化アミンを形成させるための得られたアミン
のアシル化を包含する。
【００８５】還元は、ａ）水素を用いる通常の金属で触
媒される水素化、又はｂ）ホスフィンを用いるアジドの
還元のいずれかによって行われる。
媒される水素化、又はｂ）ホスフィンを用いるアジドの
還元のいずれかによって行われる。
【００８６】方法ａ）によると、例えば、不活性支持体
上に適用され得るＰｄ触媒、Ｐｔ触媒、ラネーＮｉ触媒
又はラネーＣｏ触媒のような一般的な水素化触媒が使用
され得る。
上に適用され得るＰｄ触媒、Ｐｔ触媒、ラネーＮｉ触媒
又はラネーＣｏ触媒のような一般的な水素化触媒が使用
され得る。
【００８７】水素化は、適当な有機溶媒、例えば、酢酸
エチル中で、２０℃〜６０℃の温度で、１バール〜５０
バールの水素圧で行われうる。
エチル中で、２０℃〜６０℃の温度で、１バール〜５０
バールの水素圧で行われうる。
【００８８】方法ｂ）により好適に使用され得るホスフ
ィンは、トリオクチルホスフィン、トリイソブチルホス
フィン及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。最も好
ましいホスフィンは、トリ−ｎ−ブチルホスフィンであ
る。
ィンは、トリオクチルホスフィン、トリイソブチルホス
フィン及びトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。最も好
ましいホスフィンは、トリ−ｎ−ブチルホスフィンであ
る。
【００８９】通常は、還元は、１〜２０当量の水の存在
下で、酢酸エチル又はテトラヒドロフランのような極性
溶媒中で行われる。
下で、酢酸エチル又はテトラヒドロフランのような極性
溶媒中で行われる。
【００９０】反応温度は、使用されるホスフィンにより
異なるが、概して、−２０℃〜５０℃の範囲内で選択さ
れる。
異なるが、概して、−２０℃〜５０℃の範囲内で選択さ
れる。
【００９１】形成されたアミンは、単離され得るが、好
ましくは、以下の反応において直接アシル化される。
ましくは、以下の反応において直接アシル化される。
【００９２】アシル化は、塩基の存在下で、当業者に既
知の条件で、アシル化剤を使用して実施され得る。好適
なアシル化は、概して、脂肪族又は芳香族のカルボン酸
のハロゲン化物又は無水物である。好ましいアシル化剤
は、塩化アセチル又は無水酢酸のような一般的なアシル
化剤である。
知の条件で、アシル化剤を使用して実施され得る。好適
なアシル化は、概して、脂肪族又は芳香族のカルボン酸
のハロゲン化物又は無水物である。好ましいアシル化剤
は、塩化アセチル又は無水酢酸のような一般的なアシル
化剤である。
【００９３】工程ｇ） 工程ｇ）は、アミノ保護基であるＲ6の除去、そして必
要であれば式（Ｉ）の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体
のそれぞれの医薬的に許容し得る塩の形成を含む。
要であれば式（Ｉ）の４，５−ジアミノシキミ酸誘導体
のそれぞれの医薬的に許容し得る塩の形成を含む。
【００９４】アミノ保護基Ｒ6は、当業者に周知の方法
に従い除去され得る。好ましいＢＯＣ基は、室温で酢酸
中のＨＢｒによって、又は酢酸エチル中のＨＣｌにより
容易に分離され得る。
に従い除去され得る。好ましいＢＯＣ基は、室温で酢酸
中のＨＢｒによって、又は酢酸エチル中のＨＣｌにより
容易に分離され得る。
【００９５】次に、例えば、水性塩基により遊離アミン
を遊離させ、次いでJ.C.Rohloff etal.,J.Org.Chem.,19
98,63,4545-4550；国際特許公開第９８／０７６８５号
に記載の方法に従い、医薬的に許容し得る付加塩へと転
換することができる。
を遊離させ、次いでJ.C.Rohloff etal.,J.Org.Chem.,19
98,63,4545-4550；国際特許公開第９８／０７６８５号
に記載の方法に従い、医薬的に許容し得る付加塩へと転
換することができる。
【００９６】「医薬的に許容し得る酸付加塩」という用
語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン
酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
ような無機酸又は有機酸を有する塩を包含する。
語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン
酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
ような無機酸又は有機酸を有する塩を包含する。
【００９７】塩の形成は、それ自体既知であり、そして
あらゆる当業者に周知である方法に従い、室温で行われ
る。
あらゆる当業者に周知である方法に従い、室温で行われ
る。
【００９８】好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩は、
好ましくは−２０℃〜５０℃の温度でエタノール溶液中
で形成され得るリン酸との１：１塩である。
好ましくは−２０℃〜５０℃の温度でエタノール溶液中
で形成され得るリン酸との１：１塩である。
【００９９】本発明は、式II：
【０１００】
【化３４】
【０１０１】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、前記と同様
である〕のイソフタル酸誘導体の製造方法であって、式
Ｘ：
である〕のイソフタル酸誘導体の製造方法であって、式
Ｘ：
【０１０２】
【化３５】
【０１０３】〔式中、Ｒ5は、前記と同様である〕のジ
アルコキシフェノールを、工程ａａ）において、式XI：
アルコキシフェノールを、工程ａａ）において、式XI：
【０１０４】
【化３６】
【０１０５】〔式中、Ｒ1及びＲ5は、前記と同様であ
る〕のトリアルコキシベンゼンへと変換し、工程ａｂ）
において、式XII：
る〕のトリアルコキシベンゼンへと変換し、工程ａｂ）
において、式XII：
【０１０６】
【化３７】
【０１０７】〔式中、Ｒ1及びＲ5は、前記と同様であ
り、Ｘは、ハロゲン原子を表す〕のジハロトリアルコキ
シベンゼンへとさらにハロゲン化し、最終的に、工程ａ
ｃ）において、式IIの生成物が形成されるようカルボニ
ル化することを特徴とする方法をさらに含む。
り、Ｘは、ハロゲン原子を表す〕のジハロトリアルコキ
シベンゼンへとさらにハロゲン化し、最終的に、工程ａ
ｃ）において、式IIの生成物が形成されるようカルボニ
ル化することを特徴とする方法をさらに含む。
【０１０８】工程ａａ） 式Ｘのジアルキルオキシフェノールのエーテル化は、各
アルコールＲ1ＯＨのメタンスルホン酸エステルを用い
て実施され得る。反応は、原則として、不活性溶媒中
で、アルカリアルコラートのような強力な塩基の存在下
で行われる。
アルコールＲ1ＯＨのメタンスルホン酸エステルを用い
て実施され得る。反応は、原則として、不活性溶媒中
で、アルカリアルコラートのような強力な塩基の存在下
で行われる。
【０１０９】別のエーテル化は、ミツノブ条件下で（O.
Mitsunobu,Synthesis,1981,1）、即ち、テトラヒドロフ
ランのような好適な不活性溶媒中での、ジイソプロピル
アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）及びトリフェニル
ホスフィンの存在下での、式Ｘのジアルコキシフェノー
ルの各アルコールＲ1ＯＨによる処理によって、起こり
うる。
Mitsunobu,Synthesis,1981,1）、即ち、テトラヒドロフ
ランのような好適な不活性溶媒中での、ジイソプロピル
アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）及びトリフェニル
ホスフィンの存在下での、式Ｘのジアルコキシフェノー
ルの各アルコールＲ1ＯＨによる処理によって、起こり
うる。
【０１１０】工程ａｂ） この工程におけるハロゲン化は、好ましくはジブロモ化
である。
である。
【０１１１】式XIのトリアルコキシベンゼンのための好
適なブロモ化剤は、例えば、Ｎ−ブロモスクシニミド
（ＮＢＳ）である。
適なブロモ化剤は、例えば、Ｎ−ブロモスクシニミド
（ＮＢＳ）である。
【０１１２】ジブロモ化は、通常、２当量のＮＢＳを用
いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中で、−１０℃〜５０℃の温度で行われる。
いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中で、−１０℃〜５０℃の温度で行われる。
【０１１３】工程ａｃ） 式XIIのジハロトリアルコキシベンゼンのカルボニル化
は、一酸化炭素を用いて、好適な触媒の存在下で、エタ
ノールのようなアルコール溶媒中で実施され得る。
は、一酸化炭素を用いて、好適な触媒の存在下で、エタ
ノールのようなアルコール溶媒中で実施され得る。
【０１１４】適当な触媒は、周期表の第VIII族元素の金
属化合物とホスフィン化合物とによって、例えば、酢酸
パラジウムと１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プ
ロパン（ｄｐｐｐ）又はトリフェニルホスフィンとによ
り形成された金属複合体である。
属化合物とホスフィン化合物とによって、例えば、酢酸
パラジウムと１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プ
ロパン（ｄｐｐｐ）又はトリフェニルホスフィンとによ
り形成された金属複合体である。
【０１１５】通常、反応は、８０℃〜１５０℃の温度
で、２０バールまでのＣＯ圧で行われる。
で、２０バールまでのＣＯ圧で行われる。
【０１１６】本発明は、式III：
【０１１７】
【化３８】
【０１１８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、前記と同様
である〕の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラート
誘導体の製造方法であって、式II：
である〕の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラート
誘導体の製造方法であって、式II：
【０１１９】
【化３９】
【０１２０】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、前記と同様
である〕のイソフタル酸誘導体を水素化することを特徴
とする方法をさらに含む。
である〕のイソフタル酸誘導体を水素化することを特徴
とする方法をさらに含む。
【０１２１】この工程は、本明細書の前記の多工程合成
の工程ａ）と同一である。工程ａ）の各説明が参照とし
てここに組み込まれる。
の工程ａ）と同一である。工程ａ）の各説明が参照とし
てここに組み込まれる。
【０１２２】本発明は、式III：
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、前記と同様
である〕の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラート
を選択的に加水分解し、そして必要であれば脱アルキル
化して、式IVａ又はIVｂ：
である〕の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラート
を選択的に加水分解し、そして必要であれば脱アルキル
化して、式IVａ又はIVｂ：
【０１２５】
【化４１】
【０１２６】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であ
る〕の（Ｓ）−又は（Ｒ）−シクロヘキサン一酸を形成
させることをさらに含む。
る〕の（Ｓ）−又は（Ｒ）−シクロヘキサン一酸を形成
させることをさらに含む。
【０１２７】この工程は、本明細書の前記の多工程合成
の工程ｂ）に相当する。工程ｂ）の各説明が参照として
ここに組み込まれる。
の工程ｂ）に相当する。工程ｂ）の各説明が参照として
ここに組み込まれる。
【０１２８】以下の重要な中間体は、新規であり、当分
野において公知ではなく、従って、それらは本発明の必
須の要素である。
野において公知ではなく、従って、それらは本発明の必
須の要素である。
【０１２９】
【化４２】
【０１３０】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、前記と同様
である〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチル−プロピルで
あり、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ5がメチルである５
−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジメトキシイ
ソフタル酸エチルエステル。
である〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチル−プロピルで
あり、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ5がメチルである５
−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジメトキシイ
ソフタル酸エチルエステル。
【０１３１】
【化４３】
【０１３２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、前記と同様
である〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであ
り、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ5がメチルである全シ
ス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジメト
キシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
エステル、及びＲ1が１−エチルプロピルであり、Ｒ2が
エチルであり、そしてＲ5がＨである全シス−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシシクロ
ヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル。
である〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであ
り、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ5がメチルである全シ
ス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジメト
キシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチル
エステル、及びＲ1が１−エチルプロピルであり、Ｒ2が
エチルであり、そしてＲ5がＨである全シス−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシシクロ
ヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル。
【０１３３】
【化４４】
【０１３４】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であ
る〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであり、
Ｒ2がエチルである全シス−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５
Ｓ，６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６
−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸
１−エチルエステル。
る〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであり、
Ｒ2がエチルである全シス−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５
Ｓ，６Ｒ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６
−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸
１−エチルエステル。
【０１３５】
【化４５】
【０１３６】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であ
る〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであり、
Ｒ2がエチルである全シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６
−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸
１−エチルエステル。
る〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであり、
Ｒ2がエチルである全シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６
−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸
１−エチルエステル。
【０１３７】
【化４６】
【０１３８】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であ
る〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであり、
そしてＲ2がエチルである（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ，７ａＳ）−７−（１−エチルプロポキシ）−６−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−オクタヒドロベンゾオキサゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル、及びＲ1が１−エ
チルプロピルであり、そしてＲ2がエチルである（３ａ
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１−エチルプ
ロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−オクタヒド
ロベンゾオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル。
る〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであり、
そしてＲ2がエチルである（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ，７ａＳ）−７−（１−エチルプロポキシ）−６−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−オクタヒドロベンゾオキサゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル、及びＲ1が１−エ
チルプロピルであり、そしてＲ2がエチルである（３ａ
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７−（１−エチルプ
ロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−オクタヒド
ロベンゾオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル。
【０１３９】
【化４７】
【０１４０】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は、前記と同様
である〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであ
り、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ6がtert−ブトキシカ
ルボニルである（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert.−ブ
トキシカルボニル−アミノ−３−（１−エチル−プロポ
キシ）−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボ
ン酸エチルエステル（VIａ）、及びＲ1が１−エチルプ
ロピルであり、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ6がtert−
ブトキシカルボニルである（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−
tert−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（１−エチル
−プロポキシ）−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステル（VIｂ）。
である〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであ
り、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ6がtert−ブトキシカ
ルボニルである（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert.−ブ
トキシカルボニル−アミノ−３−（１−エチル−プロポ
キシ）−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボ
ン酸エチルエステル（VIａ）、及びＲ1が１−エチルプ
ロピルであり、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ6がtert−
ブトキシカルボニルである（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−
tert−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（１−エチル
−プロポキシ）−４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステル（VIｂ）。
【０１４１】
【化４８】
【０１４２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は、前記と同様
である〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであ
り、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ6がtert−ブトキシカ
ルボニルである（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル
プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
エステル（VIIａ）、及びＲ1が１−エチルプロピルであ
り、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ6がtert−ブトキシカ
ルボニルである（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アジド−５
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル
プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
エステル（VIIｂ）。
である〕、好ましくは、Ｒ1が１−エチルプロピルであ
り、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ6がtert−ブトキシカ
ルボニルである（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル
プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
エステル（VIIａ）、及びＲ1が１−エチルプロピルであ
り、Ｒ2がエチルであり、そしてＲ6がtert−ブトキシカ
ルボニルである（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アジド−５
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル
プロポキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
エステル（VIIｂ）。
【０１４３】以下の実施例は、本発明を制限することな
く、本発明をより詳細に例示するものである。
く、本発明をより詳細に例示するものである。
【０１４４】実施例１ メタンスルホン酸１−エチル−プロピルエステルの調製 ３−ペンタノール（１．０mol）８８．１５ｇを含む無
色ピリジン溶液１５０mlに、攪拌しながら、０℃で、メ
タンスルホニルクロリド（１．１mol）１２６．０ｇを
１時間かけて添加した。加温（１５分）及び室温で１時
間の攪拌後、脱イオン水５０mlを一度に全部添加し、室
温での攪拌を１時間継続した。反応混合物を、酢酸エチ
ル５００mlで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ８００ml及び１０％
塩水２５０mlで洗浄した。両方の水性層を酢酸エチル２
５０mlで連続的に抽出した。合わせた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4約２０ｇで乾燥させた後、回転式エバポレーター
（５０℃／≧１mbar）で溶媒を除去し、黄色の油状の表
題生成物１５４．４ｇ（９２．９％）を得、それを精製
することなく次の工程において使用することができた。
色ピリジン溶液１５０mlに、攪拌しながら、０℃で、メ
タンスルホニルクロリド（１．１mol）１２６．０ｇを
１時間かけて添加した。加温（１５分）及び室温で１時
間の攪拌後、脱イオン水５０mlを一度に全部添加し、室
温での攪拌を１時間継続した。反応混合物を、酢酸エチ
ル５００mlで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ８００ml及び１０％
塩水２５０mlで洗浄した。両方の水性層を酢酸エチル２
５０mlで連続的に抽出した。合わせた有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4約２０ｇで乾燥させた後、回転式エバポレーター
（５０℃／≧１mbar）で溶媒を除去し、黄色の油状の表
題生成物１５４．４ｇ（９２．９％）を得、それを精製
することなく次の工程において使用することができた。
【０１４５】実施例２ （１−エチル−プロポキシ）−１，３−ジメトキシ−ベ
ンゼンの調製 ２，６−ジメトキシフェノール３８．５ｇ（０．２５mo
l）及びメタンスルホン酸１−エチル−プロピルエステ
ル８３．１ｇ（０．５０mol）を含む黄色のジメチルス
ルホキシド溶液５００mlに、攪拌しながら、５０℃で、
tert−ブチル化カリウム５６．１ｇ（０．５０mol）を
含むジメチルスルホキシド溶液５００mlを４時間かけて
添加した。さらに、tert−ブチル化カリウム２．８ｇ
（０．０２５mol）を添加した後、５０℃での攪拌を１
時間継続した。反応混合物を、酢酸エチル５００ml及び
１Ｎ ＨＣｌ６００mlで分配した。有機層を脱イオン水
２５０mlで２回、合計で脱イオン水５００mlで洗浄し、
水性層を酢酸エチル２５０mlで連続的に抽出した。合わ
せた有機層をＮａ2ＳＯ4約２５ｇで乾燥し、濾過し、回
転式エバポレーション（５０℃／≧１mbar）によって溶
媒を蒸発させ、橙色の油状物質として表題生成物５６．
２ｇ（１００．２％）を得、それを精製することなく次
の工程において使用した（ｂｐ．９０℃／０．０３mba
r）。
ンゼンの調製 ２，６−ジメトキシフェノール３８．５ｇ（０．２５mo
l）及びメタンスルホン酸１−エチル−プロピルエステ
ル８３．１ｇ（０．５０mol）を含む黄色のジメチルス
ルホキシド溶液５００mlに、攪拌しながら、５０℃で、
tert−ブチル化カリウム５６．１ｇ（０．５０mol）を
含むジメチルスルホキシド溶液５００mlを４時間かけて
添加した。さらに、tert−ブチル化カリウム２．８ｇ
（０．０２５mol）を添加した後、５０℃での攪拌を１
時間継続した。反応混合物を、酢酸エチル５００ml及び
１Ｎ ＨＣｌ６００mlで分配した。有機層を脱イオン水
２５０mlで２回、合計で脱イオン水５００mlで洗浄し、
水性層を酢酸エチル２５０mlで連続的に抽出した。合わ
せた有機層をＮａ2ＳＯ4約２５ｇで乾燥し、濾過し、回
転式エバポレーション（５０℃／≧１mbar）によって溶
媒を蒸発させ、橙色の油状物質として表題生成物５６．
２ｇ（１００．２％）を得、それを精製することなく次
の工程において使用した（ｂｐ．９０℃／０．０３mba
r）。
【０１４６】実施例３ １，５−ジブロモ−３−（１−エチル−プロポキシ）−
２，４−ジメトキシ−ベンゼン）の調製 粗（１−エチル−プロポキシ）−１，３−ジメトキシ−
ベンゼン（０．２０mol）４４．９ｇを含むＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶液６０mlに、０℃で、Ｎ−ブロモ
スクシニミド７３．４ｇ（０．４mol）を含むＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液１６０mlを１時間かけて添加
した。室温への加温（０．５時間）及び大気温度での１
８時間攪拌後、赤茶色の反応混合物を、酢酸エチル４０
０ml及び５％塩水４００mlで分配した。有機層を、５％
塩水２００mlで２回、合計で５％塩水４００mlで洗浄
し、全ての水性層を酢酸エチル２００mlで連続的に抽出
した。合わせた有機層を、木炭約４ｇと一緒に１時間攪
拌し、濾過助剤約２０ｇ（Hyflo）で濾過した。回転式
エバポレーション（５０℃／≧１mbar）による溶媒の除
去によって、粗表題生成物７８．７ｇ（１０３％）を
得、それを８０％（ｖ／ｖ）エタノール−Ｈ2Ｏ４００m
lに５０℃で溶解させ、冷却そして２０℃での１８時間
の攪拌によって結晶化し、濾過し、約４０mlの−２０℃
の冷８０％（ｖ／ｖ）エタノール−Ｈ2Ｏで洗浄し、乾
燥し（３５℃／１mbar／１８時間）、薄黄色の表題生成
物６９．０ｇ（９０．３％）が得られた（融点４７〜４
８℃）。
２，４−ジメトキシ−ベンゼン）の調製 粗（１−エチル−プロポキシ）−１，３−ジメトキシ−
ベンゼン（０．２０mol）４４．９ｇを含むＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶液６０mlに、０℃で、Ｎ−ブロモ
スクシニミド７３．４ｇ（０．４mol）を含むＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液１６０mlを１時間かけて添加
した。室温への加温（０．５時間）及び大気温度での１
８時間攪拌後、赤茶色の反応混合物を、酢酸エチル４０
０ml及び５％塩水４００mlで分配した。有機層を、５％
塩水２００mlで２回、合計で５％塩水４００mlで洗浄
し、全ての水性層を酢酸エチル２００mlで連続的に抽出
した。合わせた有機層を、木炭約４ｇと一緒に１時間攪
拌し、濾過助剤約２０ｇ（Hyflo）で濾過した。回転式
エバポレーション（５０℃／≧１mbar）による溶媒の除
去によって、粗表題生成物７８．７ｇ（１０３％）を
得、それを８０％（ｖ／ｖ）エタノール−Ｈ2Ｏ４００m
lに５０℃で溶解させ、冷却そして２０℃での１８時間
の攪拌によって結晶化し、濾過し、約４０mlの−２０℃
の冷８０％（ｖ／ｖ）エタノール−Ｈ2Ｏで洗浄し、乾
燥し（３５℃／１mbar／１８時間）、薄黄色の表題生成
物６９．０ｇ（９０．３％）が得られた（融点４７〜４
８℃）。
【０１４７】実施例４ ５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジメトキシ
−イソフタル酸ジエチルエステルの調製 オートクレーブに、１，５−ジブロモ−３−（１−エチ
ル−プロポキシ）−２，４−ジメトキシ−ベンゼン３
８．２１ｇ（０．１０mol）、酢酸カリウム３９．２６
ｇ（０．４０mol）、エタノール２００ml、酢酸パラジ
ウム（II）０．１１ｇ（０．５mmol）及び１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン０．２５ｇ（０．６
mmol）を投入した。オートクレーブを密封し、加圧し、
攪拌（２００rpm）しながら１０barの一酸化炭素で４回
換気し、最後に反応混合物を攪拌（６００rpm）しなが
ら１１０℃に加熱した。ＣＯ圧を１０barに調整し、反
応を一定の気圧（１１０℃で１０bar）で１５時間継続
した。冷却後、オートクレーブを換気し、反応混合物を
ヘキサン１００mlと５％水性Ｎａ2ＣＯ3２００mlとの攪
拌された混合物へ注入した。水性層を分離し、ヘキサン
１００mlで抽出した。両方の有機層を１Ｎ ＨＣｌ１０
０mlで連続的に洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4約１０ｇで
乾燥させた。濾過及び回転式エバポレーション（５０℃
／≧１mbar）による溶媒の除去の後、得られた黄色の油
状の残さ３５．７ｇを高度の減圧下で蒸留し、薄黄色の
油状物質として表題生成物３４．９ｇ（９４．６％）を
得た（ｂｐ．１４０℃／０．０２mbar）。
−イソフタル酸ジエチルエステルの調製 オートクレーブに、１，５−ジブロモ−３−（１−エチ
ル−プロポキシ）−２，４−ジメトキシ−ベンゼン３
８．２１ｇ（０．１０mol）、酢酸カリウム３９．２６
ｇ（０．４０mol）、エタノール２００ml、酢酸パラジ
ウム（II）０．１１ｇ（０．５mmol）及び１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン０．２５ｇ（０．６
mmol）を投入した。オートクレーブを密封し、加圧し、
攪拌（２００rpm）しながら１０barの一酸化炭素で４回
換気し、最後に反応混合物を攪拌（６００rpm）しなが
ら１１０℃に加熱した。ＣＯ圧を１０barに調整し、反
応を一定の気圧（１１０℃で１０bar）で１５時間継続
した。冷却後、オートクレーブを換気し、反応混合物を
ヘキサン１００mlと５％水性Ｎａ2ＣＯ3２００mlとの攪
拌された混合物へ注入した。水性層を分離し、ヘキサン
１００mlで抽出した。両方の有機層を１Ｎ ＨＣｌ１０
０mlで連続的に洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4約１０ｇで
乾燥させた。濾過及び回転式エバポレーション（５０℃
／≧１mbar）による溶媒の除去の後、得られた黄色の油
状の残さ３５．７ｇを高度の減圧下で蒸留し、薄黄色の
油状物質として表題生成物３４．９ｇ（９４．６％）を
得た（ｂｐ．１４０℃／０．０２mbar）。
【０１４８】実施例５ 全シス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジ
メトキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエ
チルエステルの調製 オートクレーブに、５−（１−エチル−プロポキシ）−
４，６−ジメトキシ−イソフタル酸ジエチルエステル３
６．８４ｇ（０．１０mol）、５％Ｒｕ／Ａｌ2Ｏ3触媒
３６．８４ｇ及び酢酸エチル２５０mlを投入した。オー
トクレーブを密封し、５barのＨ2で攪拌しながら３回加
圧した。次いで、反応混合物を１００barのＨ2の気圧下
で６０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、オ
ートクレーブを換気し、アルゴンを通気した。黒色の懸
濁液を濾過助剤（Hyflo）約５０ｇで濾過し、オートク
レーブ及び濾過ケークを酢酸エチル約２００mlで洗浄し
た。合わせた無色の濾液を回転式エバポレーション（５
０℃／≧１mbar）により蒸発させ、固形物３５．１ｇ
（９３．７％）が得られ、それをヘキサン５３０mlに５
０℃で溶解させた。冷却しそして−２０℃での６時間の
攪拌による結晶化によって、濾過、約５０mlの−２０℃
の冷ヘキサンでの洗浄、そして乾燥（５０℃／１mbar／
１６時間）の後、白色の結晶状の表題生成物３０．８ｇ
（８２．２％）を得た（融点１０８〜１０９℃）。
メトキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエ
チルエステルの調製 オートクレーブに、５−（１−エチル−プロポキシ）−
４，６−ジメトキシ−イソフタル酸ジエチルエステル３
６．８４ｇ（０．１０mol）、５％Ｒｕ／Ａｌ2Ｏ3触媒
３６．８４ｇ及び酢酸エチル２５０mlを投入した。オー
トクレーブを密封し、５barのＨ2で攪拌しながら３回加
圧した。次いで、反応混合物を１００barのＨ2の気圧下
で６０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、オ
ートクレーブを換気し、アルゴンを通気した。黒色の懸
濁液を濾過助剤（Hyflo）約５０ｇで濾過し、オートク
レーブ及び濾過ケークを酢酸エチル約２００mlで洗浄し
た。合わせた無色の濾液を回転式エバポレーション（５
０℃／≧１mbar）により蒸発させ、固形物３５．１ｇ
（９３．７％）が得られ、それをヘキサン５３０mlに５
０℃で溶解させた。冷却しそして−２０℃での６時間の
攪拌による結晶化によって、濾過、約５０mlの−２０℃
の冷ヘキサンでの洗浄、そして乾燥（５０℃／１mbar／
１６時間）の後、白色の結晶状の表題生成物３０．８ｇ
（８２．２％）を得た（融点１０８〜１０９℃）。
【０１４９】実施例６ 全シス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジ
ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジ
エチルエステルの調製 ヨウ化ナトリウム６０．０ｇ（０．４０mol）を含むア
セトニトリル懸濁液２００mlに、脱イオン水０．３６０
ｇ（０．０２mol）を添加した。４０℃で３０分間攪拌
後、トリメチルクロロシラン５０．６ml（０．４０Mol
＝４３．５ｇ）を全て一度に添加し、４０℃での攪拌を
１時間継続した。全シス−５−（１−エチル−プロポキ
シ）−４，６−ジメトキシ−シクロヘキサン−１，３−
ジカルボン酸ジエチルエステル３７．４ｇ（０．０１mo
l）を、白色の懸濁液に全て一度に添加し、４０℃での
攪拌を１４時間継続した。室温に冷却後、橙色の懸濁液
を、酢酸エチル５００ml及び脱イオン水２５０mlで分配
し、２つの層をチオ硫酸ナトリウム約２．５ｇの添加に
より無色化した。有機層を１０％塩水１００mlで２回、
合計１０％塩水２００mlで洗浄し、３つの水性層を全
て、酢酸エチル１００mlで連続的に抽出した。合わせた
有機層を、Ｎａ2ＳＯ4約２５ｇで乾燥させ、濾過し、溶
媒を回転式エバポレーション（５０℃／≧１０mbar）に
より蒸発させた。白色の結晶状の残さ（３４．９ｇ）を
還流メチルシクロヘキサン２００mlに溶解させ、冷却及
び−２０℃での１６時間の攪拌により結晶化した。濾過
及び−２０℃の冷メチルシクロヘキサン約２０mlで洗浄
し、乾燥（５０℃／１０mbar／１６時間）の後に、白色
の表題生成物３３．６ｇ（９７．０％）を得た（融点１
１５〜１１６．５℃）。
ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジ
エチルエステルの調製 ヨウ化ナトリウム６０．０ｇ（０．４０mol）を含むア
セトニトリル懸濁液２００mlに、脱イオン水０．３６０
ｇ（０．０２mol）を添加した。４０℃で３０分間攪拌
後、トリメチルクロロシラン５０．６ml（０．４０Mol
＝４３．５ｇ）を全て一度に添加し、４０℃での攪拌を
１時間継続した。全シス−５−（１−エチル−プロポキ
シ）−４，６−ジメトキシ−シクロヘキサン−１，３−
ジカルボン酸ジエチルエステル３７．４ｇ（０．０１mo
l）を、白色の懸濁液に全て一度に添加し、４０℃での
攪拌を１４時間継続した。室温に冷却後、橙色の懸濁液
を、酢酸エチル５００ml及び脱イオン水２５０mlで分配
し、２つの層をチオ硫酸ナトリウム約２．５ｇの添加に
より無色化した。有機層を１０％塩水１００mlで２回、
合計１０％塩水２００mlで洗浄し、３つの水性層を全
て、酢酸エチル１００mlで連続的に抽出した。合わせた
有機層を、Ｎａ2ＳＯ4約２５ｇで乾燥させ、濾過し、溶
媒を回転式エバポレーション（５０℃／≧１０mbar）に
より蒸発させた。白色の結晶状の残さ（３４．９ｇ）を
還流メチルシクロヘキサン２００mlに溶解させ、冷却及
び−２０℃での１６時間の攪拌により結晶化した。濾過
及び−２０℃の冷メチルシクロヘキサン約２０mlで洗浄
し、乾燥（５０℃／１０mbar／１６時間）の後に、白色
の表題生成物３３．６ｇ（９７．０％）を得た（融点１
１５〜１１６．５℃）。
【０１５０】実施例７ 全シス−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシ−シク
ロヘキサン−１，３−ジカルボン酸１−エチルエステル
の調製 全シス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジ
ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジ
エチルエステル３４．４０ｇ（０．１０mol）を含む１
０mMトリス緩衝液３９０ml（ｐＨ８．０）の懸濁液を、
激しく攪拌しながら３５℃に加熱した。ブタ肝臓エステ
ラーゼ３．４４ml（ロシュダイアグノスティクスの「テ
クニカルグレード」）を添加し、懸濁液を、激しく攪拌
しながら１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液の調節された添
加（ｐＨスタット）によって、ｐＨ８．０及び３５℃に
維持した。１．０Ｎ ＮａＯＨ １０３．３ml（１．０
４当量）の４６時間にわたる完全な消費の後、溶液のｐ
Ｈを２５％ＨＣｌ約１３mlで２．０に調整した。反応混
合物をジクロロメタン３３０mlで３回抽出し、合わせた
有機層をＮａ2ＳＯ4約１００ｇで乾燥させた。濾過及び
回転式エバポレーション（４０℃／≧５mbar）による溶
媒の除去の後、残さを減圧下（０．０３mbar）で一夜乾
燥させ、無色のゴム状物質として表題生成物２９．５２
ｇ（９３．４％）を得、それを精製することなく次の工
程において使用した。 〔α〕D＝＋７．２°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシ−シク
ロヘキサン−１，３−ジカルボン酸１−エチルエステル
の調製 全シス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−ジ
ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジ
エチルエステル３４．４０ｇ（０．１０mol）を含む１
０mMトリス緩衝液３９０ml（ｐＨ８．０）の懸濁液を、
激しく攪拌しながら３５℃に加熱した。ブタ肝臓エステ
ラーゼ３．４４ml（ロシュダイアグノスティクスの「テ
クニカルグレード」）を添加し、懸濁液を、激しく攪拌
しながら１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液の調節された添
加（ｐＨスタット）によって、ｐＨ８．０及び３５℃に
維持した。１．０Ｎ ＮａＯＨ １０３．３ml（１．０
４当量）の４６時間にわたる完全な消費の後、溶液のｐ
Ｈを２５％ＨＣｌ約１３mlで２．０に調整した。反応混
合物をジクロロメタン３３０mlで３回抽出し、合わせた
有機層をＮａ2ＳＯ4約１００ｇで乾燥させた。濾過及び
回転式エバポレーション（４０℃／≧５mbar）による溶
媒の除去の後、残さを減圧下（０．０３mbar）で一夜乾
燥させ、無色のゴム状物質として表題生成物２９．５２
ｇ（９３．４％）を得、それを精製することなく次の工
程において使用した。 〔α〕D＝＋７．２°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
【０１５１】実施例８ （３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（１−エ
チル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−オ
クタヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステルの調製 全シス−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシ−シク
ロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル３
１．２ｇ（０．１０mol）を含むジクロロメタン溶液２
００mlに、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１０mo
l）及びジフェニルホスホリルアジド２９．０ｇ（０．
１０mol）を添加した。次いで、透明な反応混合物を還
流下に１６時間攪拌した。冷却後、それをジクロロメタ
ン２００ml及び１Ｍ ＨＣｌ３００mlに分配した。有機
層を５％ＮａＨＣＯ3３００mlで洗浄し、５％塩水３０
０mlで３回洗浄した。水性層をジクロロメタン２００ml
で２回連続的に抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4約５０ｇで乾燥させ、濾過し、溶媒を回転式エバポ
レーション（３５℃／≧１０mbar）により蒸発させた。
白色の結晶状の残さ（３４．６ｇ）を還流酢酸ブチル３
００mlに溶解させ、冷却及び−２０℃での１６時間の攪
拌により結晶化した。濾過及び−２０℃の冷酢酸ブチル
約４０mlでの洗浄によって、乾燥（５０℃／１０mbar／
１６時間）の後に、白色の結晶状の表題生成物２５．４
ｇ（２工程で８０．５％）のを得た（融点１８０〜１８
１℃）。 〔α〕D＝＋３１．２°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
チル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−オ
クタヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステルの調製 全シス−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシ−シク
ロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル３
１．２ｇ（０．１０mol）を含むジクロロメタン溶液２
００mlに、トリエチルアミン１０．１ｇ（０．１０mo
l）及びジフェニルホスホリルアジド２９．０ｇ（０．
１０mol）を添加した。次いで、透明な反応混合物を還
流下に１６時間攪拌した。冷却後、それをジクロロメタ
ン２００ml及び１Ｍ ＨＣｌ３００mlに分配した。有機
層を５％ＮａＨＣＯ3３００mlで洗浄し、５％塩水３０
０mlで３回洗浄した。水性層をジクロロメタン２００ml
で２回連続的に抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4約５０ｇで乾燥させ、濾過し、溶媒を回転式エバポ
レーション（３５℃／≧１０mbar）により蒸発させた。
白色の結晶状の残さ（３４．６ｇ）を還流酢酸ブチル３
００mlに溶解させ、冷却及び−２０℃での１６時間の攪
拌により結晶化した。濾過及び−２０℃の冷酢酸ブチル
約４０mlでの洗浄によって、乾燥（５０℃／１０mbar／
１６時間）の後に、白色の結晶状の表題生成物２５．４
ｇ（２工程で８０．５％）のを得た（融点１８０〜１８
１℃）。 〔α〕D＝＋３１．２°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
【０１５２】実施例９ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ルの調製 ジ−tert−ブチルジカルボネート２．４０ｇ（１１mmo
l）、４−ジメチルアミノピリジン２５mg（０．２mmo
l）及び（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−
（１−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オ
キソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル３．１５ｇ（１０mmol）に、トルエ
ン５０mlを添加し、懸濁液を室温で４時間攪拌した。回
転式エバポレーション（５０℃／１０mbar）により溶媒
を除去し、ゴム状の残さをトルエン５０mlに再溶解させ
た。テトラメチルグアニジン１．１５ｇ（１０mmol）の
添加の後、反応混合物を２０時間還流し、室温まで冷却
し、２Ｎ ＨＣｌ２０mlで洗浄し、１０％塩水２０mlで
２回、合計で１０％塩水４０mlで洗浄した。水性層をト
ルエン２５mlで連続的に抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させた。濾過及び回転式エバポレーション
（５０℃／１０mbar）によって、結晶状残さ３．８０ｇ
を得、それを、熱ヘキサン７０ml（６０℃）に溶解さ
せ、冷却及び−２０℃での一夜の攪拌により結晶化し
た。濾過及び２０℃冷ヘキサン約１０mlのでの洗浄によ
って、乾燥（５０℃／１０mbar／１６時間）後に、白色
の結晶状の表題生成物２．８８ｇ（７７．６％）を得た
（融点１０２〜１０２．５℃）。 〔α〕D＝−５２．５°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ルの調製 ジ−tert−ブチルジカルボネート２．４０ｇ（１１mmo
l）、４−ジメチルアミノピリジン２５mg（０．２mmo
l）及び（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−
（１−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オ
キソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル３．１５ｇ（１０mmol）に、トルエ
ン５０mlを添加し、懸濁液を室温で４時間攪拌した。回
転式エバポレーション（５０℃／１０mbar）により溶媒
を除去し、ゴム状の残さをトルエン５０mlに再溶解させ
た。テトラメチルグアニジン１．１５ｇ（１０mmol）の
添加の後、反応混合物を２０時間還流し、室温まで冷却
し、２Ｎ ＨＣｌ２０mlで洗浄し、１０％塩水２０mlで
２回、合計で１０％塩水４０mlで洗浄した。水性層をト
ルエン２５mlで連続的に抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥させた。濾過及び回転式エバポレーション
（５０℃／１０mbar）によって、結晶状残さ３．８０ｇ
を得、それを、熱ヘキサン７０ml（６０℃）に溶解さ
せ、冷却及び−２０℃での一夜の攪拌により結晶化し
た。濾過及び２０℃冷ヘキサン約１０mlのでの洗浄によ
って、乾燥（５０℃／１０mbar／１６時間）後に、白色
の結晶状の表題生成物２．８８ｇ（７７．６％）を得た
（融点１０２〜１０２．５℃）。 〔α〕D＝−５２．５°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
【０１５３】実施例１０ａ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステルの調製 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ル）３．７１ｇ（１０mmol）及びピリジン１．６１ml
（２０mmol）を含むＣＨ2Ｃｌ2溶液２０mlを０℃に冷却
した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．７３ml
（１０．５mmol）を１０分かけて添加し、０℃での攪拌
を１時間継続した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ １０ml
で洗浄し、１０％塩水１０mlで２回、１０％塩水合計２
０mlで洗浄した。水性層を、塩化メチレン１０mlで連続
的に抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ
た。濾過及び回転式エバポレーション（３０℃／１０mb
ar）によって、ベージュ色の結晶状の表題生成物４．９
６ｇ（９８．４％）を得、それを、さらに精製すること
なく次の工程において使用した。
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステルの調製 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステ
ル）３．７１ｇ（１０mmol）及びピリジン１．６１ml
（２０mmol）を含むＣＨ2Ｃｌ2溶液２０mlを０℃に冷却
した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．７３ml
（１０．５mmol）を１０分かけて添加し、０℃での攪拌
を１時間継続した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ １０ml
で洗浄し、１０％塩水１０mlで２回、１０％塩水合計２
０mlで洗浄した。水性層を、塩化メチレン１０mlで連続
的に抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ
た。濾過及び回転式エバポレーション（３０℃／１０mb
ar）によって、ベージュ色の結晶状の表題生成物４．９
６ｇ（９８．４％）を得、それを、さらに精製すること
なく次の工程において使用した。
【０１５４】実施例１０ｂ （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステルの調製 ジ−tert−ブチルジカルボネート４．８０ｇ（２２mmo
l）、４−ジメチルアミノピリジン４９mg（０．４mmo
l）及び（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−
（１−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オ
キソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル６．３１ｇ（２０mmol）に、トルエ
ン１００mlを添加し、懸濁液を室温で４時間攪拌した。
６０％水素化ナトリウム油中分散液２０mg（約０．５mm
ol）の添加後、反応混合物を１時間還流し、室温へ冷却
し、溶媒を回転式エバポレーションにより除去した。黄
色がかった半結晶状の粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プ
ロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン
カルボン酸エチルエステル（７．８３ｇ）を、ＣＨ2Ｃ
ｌ2１００mlに再溶解させ、ピリジン３．２２ml（４０m
mol）を攪拌しながら添加した。−１０℃に冷却後、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物３．４７ml（２１mm
ol）をシリンジで１０分かけて添加し、−１０℃での攪
拌を１時間継続した。１Ｎ ＨＣｌ２０mlを、攪拌しな
がら−１０℃の冷反応混合物へ添加し、有機層を１０％
塩水２０mlで２回、１０％塩水合計４０mlで洗浄した。
全ての水性層をＣＨ2Ｃｌ2２０mlで連続的に抽出し、合
わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、回転
式エバポレーション（３０℃／≧１０mbar）により溶媒
を除去した。黄色の結晶状の残さ（１０．０ｇ）を、熱
ジイソプロピルエーテル１５０ml（６８℃）に溶解さ
せ、新たなフラスコへ移した。室温への冷却後、懸濁液
を−２０℃で一夜攪拌した。濾過及び−２０℃の冷ジイ
ソプロピルエーテル約４０mlでの洗浄によって、乾燥
（５０℃／１０mbar／１６時間）の後に、白色の結晶状
の表題生成物８．３５ｇ（８２．９％）を得た（融点１
２２〜１２３℃）。 〔α〕D＝−７９．１°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステルの調製 ジ−tert−ブチルジカルボネート４．８０ｇ（２２mmo
l）、４−ジメチルアミノピリジン４９mg（０．４mmo
l）及び（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−
（１−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オ
キソ−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル６．３１ｇ（２０mmol）に、トルエ
ン１００mlを添加し、懸濁液を室温で４時間攪拌した。
６０％水素化ナトリウム油中分散液２０mg（約０．５mm
ol）の添加後、反応混合物を１時間還流し、室温へ冷却
し、溶媒を回転式エバポレーションにより除去した。黄
色がかった半結晶状の粗（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プ
ロポキシ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エン
カルボン酸エチルエステル（７．８３ｇ）を、ＣＨ2Ｃ
ｌ2１００mlに再溶解させ、ピリジン３．２２ml（４０m
mol）を攪拌しながら添加した。−１０℃に冷却後、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物３．４７ml（２１mm
ol）をシリンジで１０分かけて添加し、−１０℃での攪
拌を１時間継続した。１Ｎ ＨＣｌ２０mlを、攪拌しな
がら−１０℃の冷反応混合物へ添加し、有機層を１０％
塩水２０mlで２回、１０％塩水合計４０mlで洗浄した。
全ての水性層をＣＨ2Ｃｌ2２０mlで連続的に抽出し、合
わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、回転
式エバポレーション（３０℃／≧１０mbar）により溶媒
を除去した。黄色の結晶状の残さ（１０．０ｇ）を、熱
ジイソプロピルエーテル１５０ml（６８℃）に溶解さ
せ、新たなフラスコへ移した。室温への冷却後、懸濁液
を−２０℃で一夜攪拌した。濾過及び−２０℃の冷ジイ
ソプロピルエーテル約４０mlでの洗浄によって、乾燥
（５０℃／１０mbar／１６時間）の後に、白色の結晶状
の表題生成物８．３５ｇ（８２．９％）を得た（融点１
２２〜１２３℃）。 〔α〕D＝−７９．１°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
【０１５５】実施例１１ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの
調製 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステル１０．０７ｇ（２０mmol）
及び９０％水性アセトンの攪拌された懸濁液５０mlに、
アジ化ナトリウム１．４３ｇ（２２mmol）を添加し、反
応混合物を室温で１５時間攪拌した。アセトンを回転式
エバポレーション（４０℃／≧１０mbar）により除去
し、油状の残さを、酢酸エチル５０ml及び５％塩水２５
mlに分配した。水性層を酢酸エチル２５mlで抽出し、両
方の有機層を５％塩水２５mlで連続的に洗浄した。合わ
せた有機層を乾燥させ（Ｎａ 2ＳＯ4）、溶媒を回転式エ
バポレーション（４０℃／≧１０mbar）により除去し、
薄黄色の油状の残さ８．００ｇを得、それを熱ヘキサン
（５０〜６０℃）８０mlに溶解させ、濾過し、冷却及び
−２０℃での一夜の攪拌により結晶化した。濾過及び−
２０℃の冷ヘキサン約２０mlによる洗浄によって、乾燥
（５０゜／１０mbar／１６時間）後に、白色の結晶状の
表題生成物６．１５ｇ（７７．６％）を得た（融点９２
〜９３℃）。 〔α〕D＝−６３．３°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
シカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの
調製 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−４−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−１−エ
ンカルボン酸エチルエステル１０．０７ｇ（２０mmol）
及び９０％水性アセトンの攪拌された懸濁液５０mlに、
アジ化ナトリウム１．４３ｇ（２２mmol）を添加し、反
応混合物を室温で１５時間攪拌した。アセトンを回転式
エバポレーション（４０℃／≧１０mbar）により除去
し、油状の残さを、酢酸エチル５０ml及び５％塩水２５
mlに分配した。水性層を酢酸エチル２５mlで抽出し、両
方の有機層を５％塩水２５mlで連続的に洗浄した。合わ
せた有機層を乾燥させ（Ｎａ 2ＳＯ4）、溶媒を回転式エ
バポレーション（４０℃／≧１０mbar）により除去し、
薄黄色の油状の残さ８．００ｇを得、それを熱ヘキサン
（５０〜６０℃）８０mlに溶解させ、濾過し、冷却及び
−２０℃での一夜の攪拌により結晶化した。濾過及び−
２０℃の冷ヘキサン約２０mlによる洗浄によって、乾燥
（５０゜／１０mbar／１６時間）後に、白色の結晶状の
表題生成物６．１５ｇ（７７．６％）を得た（融点９２
〜９３℃）。 〔α〕D＝−６３．３°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
【０１５６】実施例１２ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステルの調製 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル
１．５９ｇ（４mmol）及び水０．３６ml（２０mmol）を
含むテトラヒドロフラン溶液５mlを０℃に冷却した。ト
リエチルアミン１．１２ml（８mmol）及び酢酸無水物
０．３８mlを添加し、０℃での攪拌を１５分間継続し
た。トリ−ｎ−ブチルホスフィン１．１４ml（４．４mm
ol）を５分かけて添加し、黄色がかった溶液を、０℃で
３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。トリエチルア
ミン５．５８ml（４０mmol）の添加後、酢酸無水物１．
８９ml（２０mmol）を氷冷しながら徐々に添加し、室温
での攪拌を１時間継続した。反応混合物を酢酸エチル３
０mlで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ２５ml、１０％Ｎａ2ＣＯ3
１０ml及び１０％塩水２０mlで連続的に洗浄した。水性
層を酢酸エチル２０mlで連続的に洗浄した。合わせた有
機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を回転式エバポレ
ーション（３０℃／≧１０mbar）により除去したとこ
ろ、粗生成物２．８９ｇを得、それを、ヘキサン：酢酸
エチル１．４：１を用いたＳｉＯ2（１００ｇ）上での
クロマトグラフィにより精製した（１００ml分画）。回
転式エバポレーション（３０℃／≧１０mbar）によっ
て、無色の結晶状の残さとして表題生成物１．３９ｇ
（８４％）を得た（融点１５３．５〜１５４．５℃）。 〔α〕D＝−８９．７°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステルの調製 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル
１．５９ｇ（４mmol）及び水０．３６ml（２０mmol）を
含むテトラヒドロフラン溶液５mlを０℃に冷却した。ト
リエチルアミン１．１２ml（８mmol）及び酢酸無水物
０．３８mlを添加し、０℃での攪拌を１５分間継続し
た。トリ−ｎ−ブチルホスフィン１．１４ml（４．４mm
ol）を５分かけて添加し、黄色がかった溶液を、０℃で
３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。トリエチルア
ミン５．５８ml（４０mmol）の添加後、酢酸無水物１．
８９ml（２０mmol）を氷冷しながら徐々に添加し、室温
での攪拌を１時間継続した。反応混合物を酢酸エチル３
０mlで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ２５ml、１０％Ｎａ2ＣＯ3
１０ml及び１０％塩水２０mlで連続的に洗浄した。水性
層を酢酸エチル２０mlで連続的に洗浄した。合わせた有
機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を回転式エバポレ
ーション（３０℃／≧１０mbar）により除去したとこ
ろ、粗生成物２．８９ｇを得、それを、ヘキサン：酢酸
エチル１．４：１を用いたＳｉＯ2（１００ｇ）上での
クロマトグラフィにより精製した（１００ml分画）。回
転式エバポレーション（３０℃／≧１０mbar）によっ
て、無色の結晶状の残さとして表題生成物１．３９ｇ
（８４％）を得た（融点１５３．５〜１５４．５℃）。 〔α〕D＝−８９．７°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
【０１５７】実施例１３ａ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミ
ノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−
１−エンカルボン酸エチルエステルリン酸エンの調製 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステル１０．３１ｇ（２５mmol）を含む酢酸エチル溶液
１００mlに、室温で、５Ｎ ＨＣｌを含む酢酸エチル２
５mlを添加した。２０分後、白色の沈殿物が形成され、
濃厚な懸濁液を室温で２４時間攪拌した。懸濁液を酢酸
エチル１２５mlで希釈し、３Ｎ ＮａＯＨ約４０ml（ｐ
Ｈ約９．５）及び１０％塩水５０mlで洗浄した。水性層
を酢酸エチル１２５mlで２回、酢酸エチル合計２５０ml
で連続的に洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ
2ＳＯ4）、溶媒を回転式エバポレーション（３０℃／≧
１０mbar）により除去し、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステル８．０６ｇを得、それを、エタノール５０mlに溶
解し、約２時間かけて９９％リン酸２．４５ｇ（２５mm
ol）を含むエタノール温溶液５０ml（５５℃）に添加し
た。（約２／３の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル
アミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの
添加後、透明な溶液に純粋な表題生成物を種晶として添
加した。）冷却そして０〜５℃で３時間攪拌後、懸濁液
を濾過し、アセトン４０mlで２回、アセトン合計８０ml
で洗浄し、乾燥（５０℃／１０mbar／１６時間）させ、
白色の結晶状の表題生成物９．０７ｇ（８８．４％）を
得た（融点２０１〜２０２℃）。 〔α〕D＝−３２．１°（Ｈ2Ｏ；ｃ＝１）
ノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−
１−エンカルボン酸エチルエステルリン酸エンの調製 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチル−プロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステル１０．３１ｇ（２５mmol）を含む酢酸エチル溶液
１００mlに、室温で、５Ｎ ＨＣｌを含む酢酸エチル２
５mlを添加した。２０分後、白色の沈殿物が形成され、
濃厚な懸濁液を室温で２４時間攪拌した。懸濁液を酢酸
エチル１２５mlで希釈し、３Ｎ ＮａＯＨ約４０ml（ｐ
Ｈ約９．５）及び１０％塩水５０mlで洗浄した。水性層
を酢酸エチル１２５mlで２回、酢酸エチル合計２５０ml
で連続的に洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ
2ＳＯ4）、溶媒を回転式エバポレーション（３０℃／≧
１０mbar）により除去し、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロ
ポキシ）−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエ
ステル８．０６ｇを得、それを、エタノール５０mlに溶
解し、約２時間かけて９９％リン酸２．４５ｇ（２５mm
ol）を含むエタノール温溶液５０ml（５５℃）に添加し
た。（約２／３の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル
アミノ−５−アミノ−３−（１−エチル−プロポキシ）
−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステルの
添加後、透明な溶液に純粋な表題生成物を種晶として添
加した。）冷却そして０〜５℃で３時間攪拌後、懸濁液
を濾過し、アセトン４０mlで２回、アセトン合計８０ml
で洗浄し、乾燥（５０℃／１０mbar／１６時間）させ、
白色の結晶状の表題生成物９．０７ｇ（８８．４％）を
得た（融点２０１〜２０２℃）。 〔α〕D＝−３２．１°（Ｈ2Ｏ；ｃ＝１）
【０１５８】実施例１３ｂ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミ
ノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−
１−エンカルボン酸エチルエステルリン酸塩の調製 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）シ
クロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル３．９
６ｇ（１０mmol）を含む酢酸エチル溶液５０mlに、湿っ
たラネーコバルト触媒２．０ｇを添加し、懸濁液を攪拌
し、室温で２０時間水素化した（およそ１．１bar
Ｈ2；５００rpm）。濾過により触媒を除去した後、トリ
エチルアミン１．５３ml（１１mmol＝１．１１ｇ）及び
酢酸無水物０．９９ml（１０．５mmol＝１．０７ｇ）を
全て一度に添加し、無色の溶液を室温で１時間攪拌し
た。次いで、５．７Ｍ ＨＢｒ／酢酸（３０mmol ＨＢ
ｒ）５．２６mlを無色の溶液に添加し、反応混合物を室
温で２０時間攪拌した。次いで、攪拌しながら２Ｎ Ｎ
ａＯＨ約５５ml（ｐＨ約９．５）を添加し、有機層を分
離し、２０％塩水３０mlで２回、２０％塩水合計６０ml
で洗浄した。３つの水性層を全て、酢酸エチル３０mlで
２回、酢酸エチル合計６０mlで連続的に抽出し、合わせ
た有機層を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過及び回転式
エバポレーション（５０℃／≧１mbar）による溶媒の除
去の後、黄色がかった粘性の残さ（３．４７ｇ）をエタ
ノール２０mlに溶解し、３０分かけて０．９８ｇのオル
トリン酸（１０mmol）を含む５０℃のエタノール温溶液
４０mlに添加した（３分の２の添加後、５０℃の温溶液
へ純粋な表題生成物を種晶として添加した。）白色の懸
濁液を冷却し（２ｈ）、０℃で３ｈ攪拌した。結晶を濾
過し、アセトン約２０mlで洗浄し、乾燥（５０゜／１０
mbar／１６時間）させ、白色の結晶状のリン酸塩３．４
１ｇ（８３．２％）を得た（融点１９８〜１９９℃）
（dec.）。 〔α〕D＝−３２．１°（Ｈ2Ｏ；ｃ＝１）
ノ−３−（１−エチル−プロポキシ）−シクロヘキサ−
１−エンカルボン酸エチルエステルリン酸塩の調製 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−５−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）シ
クロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル３．９
６ｇ（１０mmol）を含む酢酸エチル溶液５０mlに、湿っ
たラネーコバルト触媒２．０ｇを添加し、懸濁液を攪拌
し、室温で２０時間水素化した（およそ１．１bar
Ｈ2；５００rpm）。濾過により触媒を除去した後、トリ
エチルアミン１．５３ml（１１mmol＝１．１１ｇ）及び
酢酸無水物０．９９ml（１０．５mmol＝１．０７ｇ）を
全て一度に添加し、無色の溶液を室温で１時間攪拌し
た。次いで、５．７Ｍ ＨＢｒ／酢酸（３０mmol ＨＢ
ｒ）５．２６mlを無色の溶液に添加し、反応混合物を室
温で２０時間攪拌した。次いで、攪拌しながら２Ｎ Ｎ
ａＯＨ約５５ml（ｐＨ約９．５）を添加し、有機層を分
離し、２０％塩水３０mlで２回、２０％塩水合計６０ml
で洗浄した。３つの水性層を全て、酢酸エチル３０mlで
２回、酢酸エチル合計６０mlで連続的に抽出し、合わせ
た有機層を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過及び回転式
エバポレーション（５０℃／≧１mbar）による溶媒の除
去の後、黄色がかった粘性の残さ（３．４７ｇ）をエタ
ノール２０mlに溶解し、３０分かけて０．９８ｇのオル
トリン酸（１０mmol）を含む５０℃のエタノール温溶液
４０mlに添加した（３分の２の添加後、５０℃の温溶液
へ純粋な表題生成物を種晶として添加した。）白色の懸
濁液を冷却し（２ｈ）、０℃で３ｈ攪拌した。結晶を濾
過し、アセトン約２０mlで洗浄し、乾燥（５０゜／１０
mbar／１６時間）させ、白色の結晶状のリン酸塩３．４
１ｇ（８３．２％）を得た（融点１９８〜１９９℃）
（dec.）。 〔α〕D＝−３２．１°（Ｈ2Ｏ；ｃ＝１）
【０１５９】実施例１４ 全シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジメトキシ−シクロ
ヘキサン−１，３−ジカルボン酸１−エチルエステル）
の調製 全シス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−メ
トキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル７４．９ｇ（０．２０mol）を含むシクロヘ
キサン懸濁液２４０mlに、０．１Ｍグルコースを含む水
１．１ｌ及び０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液６０ml
（ｐＨ７．０）を添加し、混合物を激しく攪拌しながら
３５℃に加熱した。アスペルギルスオリゼ由来リパーゼ
５６０mg（フルカ６２２８５）を添加し、乳濁液／懸濁
液を、激しく攪拌しながら１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液の調節された添加（ｐＨスタット）によりｐＨ７．０
及び３５℃に維持した。１．０Ｎ水酸化ナトリウム１８
７．５ml（０．９４当量）の２０時間後の完全な消費の
後、ｐＨを１Ｎ塩酸約２００mlで２．０にセットし、反
応混合物をジクロロメタン１．５ｌで抽出した。全乳濁
液を、ジカライト１５０ｇ（dicalite）濾過助剤のベッ
ドで濾過し、使用前にジカライトベッドに通したジクロ
ロメタン１．５ｌで、再び２回水性層を抽出した。合わ
せた有機層をＮａ2ＳＯ4１７５ｇで乾燥させ、濾過し、
濃縮（１３mbar／５０℃／１時間）し、残さを高度の減
圧下で一夜乾燥させ、白色の結晶状の表題生成物６９．
４２ｇ（１００％）を得た（融点１４７〜１４８℃）。 〔α〕D＝＋7．４°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジメトキシ−シクロ
ヘキサン−１，３−ジカルボン酸１−エチルエステル）
の調製 全シス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６−メ
トキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル７４．９ｇ（０．２０mol）を含むシクロヘ
キサン懸濁液２４０mlに、０．１Ｍグルコースを含む水
１．１ｌ及び０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液６０ml
（ｐＨ７．０）を添加し、混合物を激しく攪拌しながら
３５℃に加熱した。アスペルギルスオリゼ由来リパーゼ
５６０mg（フルカ６２２８５）を添加し、乳濁液／懸濁
液を、激しく攪拌しながら１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液の調節された添加（ｐＨスタット）によりｐＨ７．０
及び３５℃に維持した。１．０Ｎ水酸化ナトリウム１８
７．５ml（０．９４当量）の２０時間後の完全な消費の
後、ｐＨを１Ｎ塩酸約２００mlで２．０にセットし、反
応混合物をジクロロメタン１．５ｌで抽出した。全乳濁
液を、ジカライト１５０ｇ（dicalite）濾過助剤のベッ
ドで濾過し、使用前にジカライトベッドに通したジクロ
ロメタン１．５ｌで、再び２回水性層を抽出した。合わ
せた有機層をＮａ2ＳＯ4１７５ｇで乾燥させ、濾過し、
濃縮（１３mbar／５０℃／１時間）し、残さを高度の減
圧下で一夜乾燥させ、白色の結晶状の表題生成物６９．
４２ｇ（１００％）を得た（融点１４７〜１４８℃）。 〔α〕D＝＋7．４°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
【０１６０】実施例１５ 全シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシ−シク
ロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル）
の調製 ヨウ化ナトリウム３０．０ｇ（０．２０mol）を含むア
セトニトリルの攪拌された懸濁液１００mlに、トリメチ
ルクロロシラン２１．７ｇ（０．２０mol；２５．３m
l）を全て一度に添加した。室温で０．５時間の攪拌の
後、全シス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６
−ジメトキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸
１−エチルエステル１７．３ｇ（０．０５０mol）を添
加し、室温での攪拌を１２ｈ継続した。反応混合物をジ
クロロメタン２５０ml及び脱イオン水２５０mlに分配し
た。２つの赤色がかった層を、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3約０．２５
ｇの添加により無色化し、有機層を１０％塩水１００ml
で２回、１０％塩水合計２００mlで洗浄した。次いで、
全ての水性層をジクロロメタン約１００mlで連続的に抽
出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過
し、溶媒を回転式エバポレーション（５０℃／≧１mba
r）により蒸発させたところ、無色のゴム状物質として
表題生成物１５．８ｇ（９９．４％）を得、それを精製
することなく次の工程において使用した。 〔α〕D＝−７．２°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシ−シク
ロヘキサン−１，３−ジカルボン酸ジエチルエステル）
の調製 ヨウ化ナトリウム３０．０ｇ（０．２０mol）を含むア
セトニトリルの攪拌された懸濁液１００mlに、トリメチ
ルクロロシラン２１．７ｇ（０．２０mol；２５．３m
l）を全て一度に添加した。室温で０．５時間の攪拌の
後、全シス−５−（１−エチル−プロポキシ）−４，６
−ジメトキシ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸
１−エチルエステル１７．３ｇ（０．０５０mol）を添
加し、室温での攪拌を１２ｈ継続した。反応混合物をジ
クロロメタン２５０ml及び脱イオン水２５０mlに分配し
た。２つの赤色がかった層を、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3約０．２５
ｇの添加により無色化し、有機層を１０％塩水１００ml
で２回、１０％塩水合計２００mlで洗浄した。次いで、
全ての水性層をジクロロメタン約１００mlで連続的に抽
出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過
し、溶媒を回転式エバポレーション（５０℃／≧１mba
r）により蒸発させたところ、無色のゴム状物質として
表題生成物１５．８ｇ（９９．４％）を得、それを精製
することなく次の工程において使用した。 〔α〕D＝−７．２°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
【０１６１】実施例１６ 全シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−（１
−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ
−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
エチルエステルの調製 全シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシ−シク
ロヘキサン−１，３−ジカルボン酸１−エチルエステル
１５．７７ｇ（５０mmol）を含むジクロロメタン溶液１
００mlに、トリエチルアミン５．０６ｇ（５０mmol）及
びジフェニルホスホリルアジド１４．４８ｇ（５０mmo
l）を添加した。次いで、透明な反応混合物を還流下１
６時間攪拌した。冷却後、それをジクロロメタン１００
ml及び１Ｍ ＨＣｌ１５０mlに分配した。有機層を５％
ＮａＨＣＯ3１５０mlで洗浄し、５％塩水１５０mlで３
回、５％塩水合計４５０mlで洗浄した。５つの水性層全
てをジクロロメタン１００mlで２回、ジクロロメタン合
計２００ｍで連続的に抽出した。合わせた有機層を、Ｎ
ａ2ＳＯ4約２５ｇで乾燥させ、濾過し、回転式エバポレ
ーション（３５℃／≧１０mbar）により溶媒を蒸発させ
た。白色の結晶状の残さ（１７．４ｇ）を還流酢酸ブチ
ル１５０mlに溶解し、冷却及び−２０℃での１６時間の
攪拌により結晶化した。濾過及び−２０℃の冷酢酸ブチ
ル約２０mlでの洗浄によって、乾燥（５０℃／１０mbar
／１６時間）後に、白色の結晶状の表題生成物１２．６
ｇ（３工程で７９．９％）を得た（融点１８０．５〜１
８１℃）。 〔α〕D＝−３１．１°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
−エチル−プロポキシ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ
−オクタヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
エチルエステルの調製 全シス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１
−エチル−プロポキシ）−４，６−ジヒドロキシ−シク
ロヘキサン−１，３−ジカルボン酸１−エチルエステル
１５．７７ｇ（５０mmol）を含むジクロロメタン溶液１
００mlに、トリエチルアミン５．０６ｇ（５０mmol）及
びジフェニルホスホリルアジド１４．４８ｇ（５０mmo
l）を添加した。次いで、透明な反応混合物を還流下１
６時間攪拌した。冷却後、それをジクロロメタン１００
ml及び１Ｍ ＨＣｌ１５０mlに分配した。有機層を５％
ＮａＨＣＯ3１５０mlで洗浄し、５％塩水１５０mlで３
回、５％塩水合計４５０mlで洗浄した。５つの水性層全
てをジクロロメタン１００mlで２回、ジクロロメタン合
計２００ｍで連続的に抽出した。合わせた有機層を、Ｎ
ａ2ＳＯ4約２５ｇで乾燥させ、濾過し、回転式エバポレ
ーション（３５℃／≧１０mbar）により溶媒を蒸発させ
た。白色の結晶状の残さ（１７．４ｇ）を還流酢酸ブチ
ル１５０mlに溶解し、冷却及び−２０℃での１６時間の
攪拌により結晶化した。濾過及び−２０℃の冷酢酸ブチ
ル約２０mlでの洗浄によって、乾燥（５０℃／１０mbar
／１６時間）後に、白色の結晶状の表題生成物１２．６
ｇ（３工程で７９．９％）を得た（融点１８０．５〜１
８１℃）。 〔α〕D＝−３１．１°（ＣＨＣｌ3；ｃ＝１）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 69/92 Ｃ０７Ｃ 69/92 227/32 227/32 229/48 229/48 247/14 247/14 Ｃ０７Ｄ 263/58 Ｃ０７Ｄ 263/58 Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｐ 13/00 41/00 41/00 Ｅ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ 61/00 ３００ 61/00 ３００ (72)発明者 ビート・ヴィルツ スイス国、ツェーハー−4153 ライナッ ハ、ヴィーデンヴェーク ４ (72)発明者 ウルリッヒ・ツッター スイス国、ツェーハー−4051 バーゼル、 ゾツィンシュトラーセ 33 Ｆターム(参考） 4B064 AE01 CB03 CB30 CD05 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE02 CA01 CA18 4H006 AA01 AA02 AB84 AC11 AC41 AC46 AC52 AC59 AC81 BA23 BA24 BA61 BC10 BC11 BE20 BE60 BE90 BJ20 BS20 BT12 BU42 KA59 KC14 KC20 4H039 CA40 CA66 CA71 CB10 CD20 CE40
Claims (23)
- 【請求項１】 式Ｉａ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、場合により置換されているアルキル基
であり、Ｒ2は、アルキル基であり、かつＲ3及びＲ
4は、互いに独立して、Ｈ又はアミノ基の置換基であ
り、ただし、Ｒ3及びＲ4の両方は、Ｈではない〕の４，
５−ジアミノシキミ酸誘導体及び医薬的に許容し得るそ
れらの付加塩の製造方法であって、工程ａ）において、
式II： 【化２】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であり、かつＲ
5は、Ｈ又は低級アルキルである〕のイソフタル酸誘導
体を水素化して式III： 【化３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、前記と同様である〕の全
シス−シクロヘキサンジカルボキシラートを形成させ、
工程ｂ）において、式（III）の全シス−シクロヘキサ
ンジカルボキシラートを、Ｒ5がＨである場合には、選
択的に加水分解して式IVａもしくはIVｂの（Ｓ）−もし
くは（Ｒ）−シクロヘキサン一酸を形成させるか、又は
Ｒ5が低級アルキルである場合には、まず脱アルキル化
し、次いで選択的に加水分解するか、もしくはまず選択
的に加水分解し、次いで脱アルキル化するかのいずれか
で、式IVａもしくは式IVｂ： 【化４】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様である〕の（Ｓ）−
又は（Ｒ）−シクロヘキサン一酸を形成させ、工程ｃ）
において、式（IVａ）のシクロヘキサン一酸を、式Ｖ
ａ： 【化５】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様である〕のオキサゾ
リジノンへとさらに変換し、工程ｄ）において、式（Ｖ
ａ）のオキサゾリジノンを、式VIａ： 【化６】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同様であり、Ｒ6は、ア
ミノ保護基である〕のシクロヘキセノールへと転換し、
工程ｅ）において、式（VIａ）のシクロヘキセノール
を、式VIIａ： 【化７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は、前記と同様である〕のア
ジドへとさらに変換し、工程ｆ）において、式（VII
ａ）のアジドを還元し、アシル化して、式VIIIａ： 【化８】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、前記と同様で
ある〕の各アシル化アミンを形成させ、工程ｇ）におい
て、アミノ保護基Ｒ6を除去することによって、式（VII
Iａ）のアシル化アミンを式（Ｉａ）の４，５−ジアミ
ノシキミ酸誘導体へと最終的に移行させ、かつ必要であ
ればそれぞれの医薬的に許容し得る塩を形成させること
を特徴とする方法。 - 【請求項２】 工程ａ）における水素化が、水素化触媒
の存在下で、２０℃〜１５０℃の温度で、１バール〜２
００バールの水素圧で行われる、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 水素化触媒が、不活性支持体上で１〜１
０％の量で適用されるロジウム又はルテニウムである、
請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 式（IVａ）の（Ｓ）−シクロヘキサン一
酸を得るために、工程ｂ）における選択的加水分解を、
ＥＣクラス３．１．１．１のエステラーゼによって、Ｒ
5がＨである式IIIの全シス−シクロヘキサンジカルボキ
シラートを用いて行う、請求項１〜３のいずれか１項記
載の方法。 - 【請求項５】 エステラーゼが、ブタ肝臓エステラーゼ
である、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 式（IVｂ）の（Ｒ）−シクロヘキサン一
酸を得るために、工程（ｂ）における選択的加水分解
を、ＥＣクラス３．１．１．３のリパーゼによって、Ｒ
5がＨ又は低級アルキルである式IIIの全シス−シクロヘ
キサンジカルボキシラートを用いて行う、請求項１〜３
いずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 アスペルギルスオリゼ、サーモミセスラ
ヌギノサ又はムコールミエヘイから選択されるリパーゼ
を使用する、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 工程ｃ）において、クルチウス分解、ヤ
マダクルチウス分解又はホフマン分解の原理に従い、シ
クロヘキサン一酸をオキサゾリジノンへと転換する、請
求項１〜７いずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 工程ｄ）が、アミノ保護基Ｒ6のオキサ
ゾリジノンへの導入及びその後の塩基によって誘導され
るシクロヘキセノール（VI）への転換を含む、請求項１
〜８いずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 シクロヘキセノール（VI）への転換の
ための塩基が、アルカリ水素化物、アルカリアルコラー
ト、ジアザビシクロウンデセン又はテトラアルキルグア
ニジンから選択される、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 工程ｅ）におけるアジドの形成が、最
初に水酸基の離脱基への転換、そして次にアジドの形成
を含む、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 最初に水酸基がスルホン酸エステルに
転換され、次にスルホン酸エステルがアルカリアジドで
処理される、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 工程ｆ）におけるアジドの還元が、金
属により触媒される水素化によってか、又は水の存在下
でホスフィンを用いて行われることを特徴とする、請求
項１〜１２いずれか１項記載の方法。 - 【請求項１４】 工程ｆ）におけるアシル化が、アセチ
ル化であることを特徴とする、請求項１〜１３いずれか
１項記載の方法。 - 【請求項１５】 式II： 【化９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、請求項１と同様である〕
のイソフタル酸誘導体の製造方法であって、式Ｘ： 【化１０】 〔式中、Ｒ5は、請求項１と同様である〕のジアルコキ
シフェノールを、工程ａａ）において、式XI： 【化１１】 〔式中、Ｒ1及びＲ5は、請求項１と同様である〕のトリ
アルコキシベンゼンへと変換し、工程ａｂ）において、
式XII： 【化１２】 〔式中、Ｒ1及びＲ5は、請求項１と同様であり、Ｘは、
ハロゲン原子を表す〕のジハロトリアルコキシベンゼン
にさらにハロゲン化し、そして、最終的に、工程ａｃ）
において、カルボニル化し、式IIの生成物を形成するこ
とを含む、製造方法。 - 【請求項１６】 式III： 【化１３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、請求項１と同様である〕
の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラート誘導体の
製造方法であって、式II： 【化１４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、請求項１と同様である〕
のイソフタル酸誘導体を水素化することを特徴とする、
製造方法。 - 【請求項１７】 式IVａ又はIVｂ： 【化１５】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同様である〕の
（Ｓ）−又は（Ｒ）−シクロヘキサン一酸の製造方法で
あって、式III： 【化１６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、請求項１と同様である〕
の全シス−シクロヘキサンジカルボキシラートを、Ｒ5
がＨである場合には、選択的に加水分解し、又はＲ5が
低級アルキルである場合には、まず脱アルキル化し、次
いで選択的に加水分解するか、もしくはまず選択的に加
水分解し、次いで脱アルキル化するのいずれかであるこ
とを特徴とする、製造方法。 - 【請求項１８】 式II： 【化１７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、請求項１と同様である〕
の化合物。 - 【請求項１９】 式III： 【化１８】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、請求項１と同様である〕
の化合物。 - 【請求項２０】 式IVａ又はIVｂ： 【化１９】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同様である〕の化合
物。 - 【請求項２１】 式Ｖａ又はＶｂ： 【化２０】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同様である〕の化合
物。 - 【請求項２２】 式VIａ又はVIｂ： 【化２１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は、請求項１と同様である〕
の化合物。 - 【請求項２３】 式VIIａ又はVIIｂ： 【化２２】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ6は、請求項１と同様である〕
の化合物。
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