JPH0838193A - 光学的に活性なテトラリン誘導体の酵素的製造方法 - Google Patents
光学的に活性なテトラリン誘導体の酵素的製造方法Info
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- JPH0838193A JPH0838193A JP7093680A JP9368095A JPH0838193A JP H0838193 A JPH0838193 A JP H0838193A JP 7093680 A JP7093680 A JP 7093680A JP 9368095 A JP9368095 A JP 9368095A JP H0838193 A JPH0838193 A JP H0838193A
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- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 光学的に活性なテトラリン誘導体の製造方法
の提供。 【構成】 リパーゼとの反応によって、対応するラセミ
エステルから光学的に活性なテトラヒドロ−２−ナフト
エ酸を酵素的に製造する方法。 【効果】 光学的に活性なテトラリン誘導体を得ること
ができる。
の提供。 【構成】 リパーゼとの反応によって、対応するラセミ
エステルから光学的に活性なテトラヒドロ−２−ナフト
エ酸を酵素的に製造する方法。 【効果】 光学的に活性なテトラリン誘導体を得ること
ができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学的に活性なテトラ
リン誘導体の製造方法に関する。
リン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】酵素
のエナンチオ選択合成への適用は、この１０年間にわた
って広範囲に研究されてきた［クリバノフ（Ｋlibano
v）、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａcc.Ｃ
hem.Ｒes.）、２３：１１４、１９９０］。さらに詳し
くは、リパーゼ酵素が、不斉エステル化およびエステル
交換反応において、特に、アルコール、エステルおよび
酸の製造において使用された。
のエナンチオ選択合成への適用は、この１０年間にわた
って広範囲に研究されてきた［クリバノフ（Ｋlibano
v）、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａcc.Ｃ
hem.Ｒes.）、２３：１１４、１９９０］。さらに詳し
くは、リパーゼ酵素が、不斉エステル化およびエステル
交換反応において、特に、アルコール、エステルおよび
酸の製造において使用された。
【０００３】光学的に活性な形のテトラリン構造物の多
くの誘導体は、特に、合成中間体として［ＥＰ−Ａ−４
３６４３５、ＥＰ−Ｂ−３４７３１３、ＥＰ−Ａ−２１
１７２１、ＤＥ ２８０３５８２、ＥＰ−Ａ−３３４５
３８］、または、薬理学的および生化学的アッセイにお
ける実験用トゥールとして、文献に開示されている。例
えば、８−ヒドロキシ−２−ジイソプロピルアミノテト
ラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）およびその(Ｒ)および
(Ｓ)鏡像異性体は、セロトニンについての試験における
参照生成物として、特に、５ＨＴ1A作動薬として使用さ
れる［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）、１９８９、３２：７７９−７８
３；ユーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリー（Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）、１９９１、２
６：２１５−２２０］。さらに詳しくは、ＥＰ−Ａ−４
３６４３５には、光学的に活性な形のメトキシ置換１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸が開示されて
いる。ラセミ化合物からのこれらの酸の鏡像異性体の分
離は、通常の化学的方法によって行われる場合、困難な
だけではなく、むしろ、効果的ではなく、結果は、分離
された生成物の鏡像異性体純度の見地から、むしろ満足
できないものであることがよくある。
くの誘導体は、特に、合成中間体として［ＥＰ−Ａ−４
３６４３５、ＥＰ−Ｂ−３４７３１３、ＥＰ−Ａ−２１
１７２１、ＤＥ ２８０３５８２、ＥＰ−Ａ−３３４５
３８］、または、薬理学的および生化学的アッセイにお
ける実験用トゥールとして、文献に開示されている。例
えば、８−ヒドロキシ−２−ジイソプロピルアミノテト
ラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）およびその(Ｒ)および
(Ｓ)鏡像異性体は、セロトニンについての試験における
参照生成物として、特に、５ＨＴ1A作動薬として使用さ
れる［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）、１９８９、３２：７７９−７８
３；ユーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリー（Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）、１９９１、２
６：２１５−２２０］。さらに詳しくは、ＥＰ−Ａ−４
３６４３５には、光学的に活性な形のメトキシ置換１,
２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸が開示されて
いる。ラセミ化合物からのこれらの酸の鏡像異性体の分
離は、通常の化学的方法によって行われる場合、困難な
だけではなく、むしろ、効果的ではなく、結果は、分離
された生成物の鏡像異性体純度の見地から、むしろ満足
できないものであることがよくある。
【０００４】鏡像異性体が、テトラリンカルボン酸アル
キルの酵素的加水分解の速度論に基づく非常に簡単かつ
効果的な反応によって分割することができることが見い
だされた。特に、メトキシ置換１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−ナフトエ酸のエステルをリパーゼの作用に付
すことによって、該酵素が優先的にエステルの(Ｒ)形を
加水分解し、(Ｓ)形には実質的には影響を与えず、これ
によって、２つの形を分離させることができることを見
いだされた。
キルの酵素的加水分解の速度論に基づく非常に簡単かつ
効果的な反応によって分割することができることが見い
だされた。特に、メトキシ置換１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−２−ナフトエ酸のエステルをリパーゼの作用に付
すことによって、該酵素が優先的にエステルの(Ｒ)形を
加水分解し、(Ｓ)形には実質的には影響を与えず、これ
によって、２つの形を分離させることができることを見
いだされた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、(ａ)式(Ｉ
Ｉ)：
Ｉ)：
【化１２】 ［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｍｅは、メチ
ル基である］で示されるラセミエステルをリパーゼで加
水分解し、次いで、(ｂ)該エステルの約５０％が対応す
る酸に加水分解された時、酵素を不活化させることによ
って、該加水分解を中断させ、次いで、式(ＩＩ’）
ル基である］で示されるラセミエステルをリパーゼで加
水分解し、次いで、(ｂ)該エステルの約５０％が対応す
る酸に加水分解された時、酵素を不活化させることによ
って、該加水分解を中断させ、次いで、式(ＩＩ’）
【化１３】 ［式中、ＲおよびＭｅは、前記式（ＩＩ)における定義
と同じである］で示される(Ｓ)配置の未反応エステルを
回収し；最後に、(ｃ)式(ＩＩ')で示されるエステルを
加水分解し、式(Ｉ')：
と同じである］で示される(Ｓ)配置の未反応エステルを
回収し；最後に、(ｃ)式(ＩＩ')で示されるエステルを
加水分解し、式(Ｉ')：
【化１４】 ［式中、Ｍｅは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される(Ｓ)配置の酸を単離するか、あるいは、
前記工程(ｂ)における加水分解の中断の後、リパーゼ加
水分解反応により得られた式(Ｉ")：
る］で示される(Ｓ)配置の酸を単離するか、あるいは、
前記工程(ｂ)における加水分解の中断の後、リパーゼ加
水分解反応により得られた式(Ｉ")：
【化１５】 ［式中、Ｍｅは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される(Ｒ)配置の酸を単離することからなるこ
とを特徴とする、式(Ｉ)：
る］で示される(Ｒ)配置の酸を単離することからなるこ
とを特徴とする、式(Ｉ)：
【化１６】 ［式中、Ｍｅは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される光学的に活性な形の化合物の製造方法を
提供するものである。
る］で示される光学的に活性な形の化合物の製造方法を
提供するものである。
【０００６】前記式(Ｉ)、(ＩＩ)、(Ｉ')、(Ｉ")および
(ＩＩ")および以下の説明において、Ｍｅは、メチル基
である。
(ＩＩ")および以下の説明において、Ｍｅは、メチル基
である。
【０００７】式(ＩＩ)で示されるエステルは、ＥＰ−Ａ
−３００４０４、ＥＰ−Ａ−４３６４３５、シンセシス
（Ｓynthesis）、９：７２７−９（１９８３）およびジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.）、１０４：７６０９−２２（１
９８２）に開示されているか、あるいは、それらは、対
応するラセミ酸のエステル化によって容易に製造するこ
とができる。これらの出発物質のうち、Ｒがメチルまた
はエチルである式(ＩＩ)で示される化合物が特に好まし
い。
−３００４０４、ＥＰ−Ａ−４３６４３５、シンセシス
（Ｓynthesis）、９：７２７−９（１９８３）およびジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.）、１０４：７６０９−２２（１
９８２）に開示されているか、あるいは、それらは、対
応するラセミ酸のエステル化によって容易に製造するこ
とができる。これらの出発物質のうち、Ｒがメチルまた
はエチルである式(ＩＩ)で示される化合物が特に好まし
い。
【０００８】工程(ａ)の反応において使用されるリパー
ゼは、保存用加工がされていない形態または凍結乾燥形
態で市販されている酵素であるブタ膵リパーゼ（ＰＰ
Ｌ）である（使用されるリパーゼは、ブタ膵リパーゼ
− ＩＩ型、シグマ（Ｓigma）Ｌ−３１２６であるのが
好ましい）。該リパーゼ酵素は、例えば、エス・フクイ
（Ｓ.Ｆukuy）、Ｅnzymes Ｅng.、６：１９１−２００
（１９８２）によって開示されているような技術に従っ
て、所望により、ポリマーマトリックス、例えば、樹脂
に共有結合させることによって固定化されていてもよ
い。
ゼは、保存用加工がされていない形態または凍結乾燥形
態で市販されている酵素であるブタ膵リパーゼ（ＰＰ
Ｌ）である（使用されるリパーゼは、ブタ膵リパーゼ
− ＩＩ型、シグマ（Ｓigma）Ｌ−３１２６であるのが
好ましい）。該リパーゼ酵素は、例えば、エス・フクイ
（Ｓ.Ｆukuy）、Ｅnzymes Ｅng.、６：１９１−２００
（１９８２）によって開示されているような技術に従っ
て、所望により、ポリマーマトリックス、例えば、樹脂
に共有結合させることによって固定化されていてもよ
い。
【０００９】工程(ａ)のエナンチオ選択加水分解反応
は、水不混和性有機溶媒と混合された水性媒質中で、お
よび、緩衝液系の存在下で行われるのが好ましい。さら
に詳しくは、反応媒質は、公知の方法によって製造され
たｐＨ約７の緩衝液、例えば、リン酸塩緩衝液で緩衝化
される。このｐＨは、酵素の最適な作動特徴のｐＨに対
応している。
は、水不混和性有機溶媒と混合された水性媒質中で、お
よび、緩衝液系の存在下で行われるのが好ましい。さら
に詳しくは、反応媒質は、公知の方法によって製造され
たｐＨ約７の緩衝液、例えば、リン酸塩緩衝液で緩衝化
される。このｐＨは、酵素の最適な作動特徴のｐＨに対
応している。
【００１０】工程(ａ)の反応温度は、酵素が不活性化さ
れない温度範囲中で自由に選択することができる；これ
は、一般に、０℃〜６０℃、好都合には、５℃〜４０
℃、好ましくは、１０℃〜３０℃、通常、室温である。
れない温度範囲中で自由に選択することができる；これ
は、一般に、０℃〜６０℃、好都合には、５℃〜４０
℃、好ましくは、１０℃〜３０℃、通常、室温である。
【００１１】本発明の製造方法の工程(ａ)で使用される
有機溶媒は、水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノールまたは
ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、アセトンなど
のケトン、またはテトラヒドロフランまたはジオキサン
などの環状エーテルであり、ｔｅｒｔ−ブタノールは、
特に好都合な溶媒である。該溶媒の量は、限界的パラメ
ーターではないが；一般に、溶媒の使用量は、出発エス
テルを溶解させるのに充分な量である。
有機溶媒は、水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノールまたは
ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、アセトンなど
のケトン、またはテトラヒドロフランまたはジオキサン
などの環状エーテルであり、ｔｅｒｔ−ブタノールは、
特に好都合な溶媒である。該溶媒の量は、限界的パラメ
ーターではないが；一般に、溶媒の使用量は、出発エス
テルを溶解させるのに充分な量である。
【００１２】通常、式(ＩＩ)で示されるラセミエステル
を水混和性有機溶媒に溶解させ、得られた溶液をｐＨ７
の緩衝液に添加する。次いで、この混合物に、エステル
の(Ｒ)鏡像異性体の選択的加水分解を触媒化する酵素Ｐ
ＰＬを添加する。塩基、特に、ＮａＯＨを添加して、ｐ
Ｈを約７でほとんど一定に維持することによって該反応
を制御する。酵素がエステル、特に、エステルの(Ｒ)異
性体の半分を加水分解した場合、例えば、出発エステル
のモル等量の多くとも半分と同等の塩基の量を添加した
後、該反応を停止させる。
を水混和性有機溶媒に溶解させ、得られた溶液をｐＨ７
の緩衝液に添加する。次いで、この混合物に、エステル
の(Ｒ)鏡像異性体の選択的加水分解を触媒化する酵素Ｐ
ＰＬを添加する。塩基、特に、ＮａＯＨを添加して、ｐ
Ｈを約７でほとんど一定に維持することによって該反応
を制御する。酵素がエステル、特に、エステルの(Ｒ)異
性体の半分を加水分解した場合、例えば、出発エステル
のモル等量の多くとも半分と同等の塩基の量を添加した
後、該反応を停止させる。
【００１３】工程(ｂ)における反応を停止させるため
に、塩基性値、好ましくは、少なくとも約８に溶液のｐ
Ｈを増加させるように塩基を添加することによって、酵
素を不活化させる。使用される塩基は、水酸化アルカリ
金属、特に、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
炭酸アルカリ金属、特に、炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウムなどの無機であってもよいか、あるいは、アミ
ン、好ましくは、トリエチルアミンなどの第４級アミン
であってもよい。
に、塩基性値、好ましくは、少なくとも約８に溶液のｐ
Ｈを増加させるように塩基を添加することによって、酵
素を不活化させる。使用される塩基は、水酸化アルカリ
金属、特に、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
炭酸アルカリ金属、特に、炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウムなどの無機であってもよいか、あるいは、アミ
ン、好ましくは、トリエチルアミンなどの第４級アミン
であってもよい。
【００１４】リパーゼによって加水分解されない式(Ｉ
Ｉ')で示されるエステルの(Ｓ)配置の異性体を水不混和
性有機溶媒中に抽出し、通常の技術によって、減圧下で
溶媒を蒸発させることによって単離する。
Ｉ')で示されるエステルの(Ｓ)配置の異性体を水不混和
性有機溶媒中に抽出し、通常の技術によって、減圧下で
溶媒を蒸発させることによって単離する。
【００１５】残存する水性相は、式(ＩＩ)で示される
(Ｒ)絶対配置の出発エステルに対応する遊離酸を含有す
る。
(Ｒ)絶対配置の出発エステルに対応する遊離酸を含有す
る。
【００１６】２つの鏡像異性体(Ｓ)および(Ｒ)は、工程
(ｃ)において分離される。
(ｃ)において分離される。
【００１７】式(Ｉ')で示される(Ｓ)異性体を単離する
ために、メチルエステル(ＩＩ')を酸または塩基性条件
下で加水分解する。塩基性条件下での加水分解は、例え
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属を用いる通常の技術によって行われるケ
ン化に対応する。鉱酸または有機酸、例えば、塩酸また
は硫酸を用いる酸性化によって慣用技術に従って、酸
(Ｉ')を単離する。塩酸または硫酸などの酸を用いて酸
条件下での加水分解を行い、水酸化ナトリウムなどの塩
基を用いる中和によって、式(Ｉ')で示される(Ｓ)鏡像
異性体を単離する。
ために、メチルエステル(ＩＩ')を酸または塩基性条件
下で加水分解する。塩基性条件下での加水分解は、例え
ば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ金属を用いる通常の技術によって行われるケ
ン化に対応する。鉱酸または有機酸、例えば、塩酸また
は硫酸を用いる酸性化によって慣用技術に従って、酸
(Ｉ')を単離する。塩酸または硫酸などの酸を用いて酸
条件下での加水分解を行い、水酸化ナトリウムなどの塩
基を用いる中和によって、式(Ｉ')で示される(Ｓ)鏡像
異性体を単離する。
【００１８】式(Ｉ")で示される(Ｒ)鏡像異性体を得る
ために、慣用方法、特に、水溶液の酸性化および形成さ
れた沈殿物の濾過によって、工程(ａ)のリパーゼ加水分
解生成物からなり、エステル(ＩＩ')の分離後に水性相
中に残存する酸を回収し、単離する。
ために、慣用方法、特に、水溶液の酸性化および形成さ
れた沈殿物の濾過によって、工程(ａ)のリパーゼ加水分
解生成物からなり、エステル(ＩＩ')の分離後に水性相
中に残存する酸を回収し、単離する。
【００１９】(Ｒ)絶対配置の誘導体(Ｉ")を得るのが望
まれる場合、エステルの５０％が加水分解される直前
に、例えば、エステルの(Ｒ)異性体の全てが反応してし
まう前に、工程(ａ)の反応を停止させるのが好都合であ
る。これにより、式(ＩＩ)で示されるエステルの(Ｓ)異
性体の二次的加水分解反応が介在する前に式(Ｉ")で示
される純粋な(Ｒ)酸を得ることが可能になる。
まれる場合、エステルの５０％が加水分解される直前
に、例えば、エステルの(Ｒ)異性体の全てが反応してし
まう前に、工程(ａ)の反応を停止させるのが好都合であ
る。これにより、式(ＩＩ)で示されるエステルの(Ｓ)異
性体の二次的加水分解反応が介在する前に式(Ｉ")で示
される純粋な(Ｒ)酸を得ることが可能になる。
【００２０】他方、(Ｓ)絶対配置の誘導体を得るのが望
まれる場合、全ての(Ｒ)異性体が酵素によって加水分解
され、したがって、残存するエステルのすべてが(Ｓ)配
置を有することを確実にするように、エステル(ＩＩ)の
消費が５０％をわずかに超えるまで加水分解を続ける。
まれる場合、全ての(Ｒ)異性体が酵素によって加水分解
され、したがって、残存するエステルのすべてが(Ｓ)配
置を有することを確実にするように、エステル(ＩＩ)の
消費が５０％をわずかに超えるまで加水分解を続ける。
【００２１】かくして、本発明の好ましい態様は、水酸
化ナトリウムを塩基性ｐＨまで添加することによって、
化合物(ＩＩ)の５０％が加水分解される直前に工程(ｂ)
における酵素的加水分解を中断させ、未反応化合物(Ｉ
Ｉ')を水不混和性有機溶媒中に抽出させ、次いで、有機
相を廃棄し、工程(ｃ)において、水性相を鉱酸または有
機酸で処理し、これにより沈殿した式(Ｉ")で示される
(Ｒ)配置の酸を分離するものである。
化ナトリウムを塩基性ｐＨまで添加することによって、
化合物(ＩＩ)の５０％が加水分解される直前に工程(ｂ)
における酵素的加水分解を中断させ、未反応化合物(Ｉ
Ｉ')を水不混和性有機溶媒中に抽出させ、次いで、有機
相を廃棄し、工程(ｃ)において、水性相を鉱酸または有
機酸で処理し、これにより沈殿した式(Ｉ")で示される
(Ｒ)配置の酸を分離するものである。
【００２２】かくして、本発明の好ましい態様は、水酸
化ナトリウムを塩基性ｐＨまで添加することによって、
化合物(ＩＩ)の５０％が加水分解された直後に工程(ｂ)
における酵素的加水分解を中断させ、未反応化合物(Ｉ
Ｉ')を水不混和性有機溶媒中に抽出させ、次いで、水性
相を廃棄し、エステル(ＩＩ')を単離し、工程(ｃ)にお
いて、式(ＩＩ')で示されるエステルを加水分解し、式
(Ｉ')で示される(Ｓ)配置の酸を単離するものである。
化ナトリウムを塩基性ｐＨまで添加することによって、
化合物(ＩＩ)の５０％が加水分解された直後に工程(ｂ)
における酵素的加水分解を中断させ、未反応化合物(Ｉ
Ｉ')を水不混和性有機溶媒中に抽出させ、次いで、水性
相を廃棄し、エステル(ＩＩ')を単離し、工程(ｃ)にお
いて、式(ＩＩ')で示されるエステルを加水分解し、式
(Ｉ')で示される(Ｓ)配置の酸を単離するものである。
【００２３】(Ｒ)および(Ｓ)異性酸は、本発明の方法に
よって、鏡像異性体過剰率が９０％以上で良好である光
学的に純粋な形で得られる。
よって、鏡像異性体過剰率が９０％以上で良好である光
学的に純粋な形で得られる。
【００２４】非常に純粋な形で単離され得るエステル
(ＩＩ')は、新規生成物であり、本発明のさらなる態様
を形成する。これらの化合物のうち、Ｒがメチルである
式(ＩＩ')で示される化合物が特に好ましい。最後に記
載した化合物のうち、ＭｅＯが６位または７位にある化
合物が好都合である。
(ＩＩ')は、新規生成物であり、本発明のさらなる態様
を形成する。これらの化合物のうち、Ｒがメチルである
式(ＩＩ')で示される化合物が特に好ましい。最後に記
載した化合物のうち、ＭｅＯが６位または７位にある化
合物が好都合である。
【００２５】メトキシ基がテトラヒドロナフタレンの８
位にある式(Ｉ)で示される鏡像異性酸は、光学的に活性
な８−ＯＨ−ＤＰＡＴの合成における中間体として有用
な新規化合物である。
位にある式(Ｉ)で示される鏡像異性酸は、光学的に活性
な８−ＯＨ−ＤＰＡＴの合成における中間体として有用
な新規化合物である。
【００２６】それらの絶対配置は、立体化学保存反応に
よる、前記酵素的加水分解によって直接得られた(Ｒ)異
性体であると推測される酸の、対応する光学的に活性な
８−メトキシ−２−(Ｎ−ベンジル)アミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン誘導体への転換によって測
定された；８−メトキシ−(２Ｒ)−２−(Ｎ−ベンジル)
アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンは、ア
クタ・ケミカ・スカンジナヴィカ（Ａcta Ｃhem.Ｓcan
d.）Ｂ、１９８８、４２：２３１に開示されており、該
酸の(Ｒ)配置は、光学的回転体と比較することによって
確認できた。
よる、前記酵素的加水分解によって直接得られた(Ｒ)異
性体であると推測される酸の、対応する光学的に活性な
８−メトキシ−２−(Ｎ−ベンジル)アミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン誘導体への転換によって測
定された；８−メトキシ−(２Ｒ)−２−(Ｎ−ベンジル)
アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンは、ア
クタ・ケミカ・スカンジナヴィカ（Ａcta Ｃhem.Ｓcan
d.）Ｂ、１９８８、４２：２３１に開示されており、該
酸の(Ｒ)配置は、光学的回転体と比較することによって
確認できた。
【００２７】さらに、本発明は、８−メトキシ−１,２,
３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸の(Ｒ)および
(Ｓ)鏡像異性体を提供するものである。
３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸の(Ｒ)および
(Ｓ)鏡像異性体を提供するものである。
【００２８】式(Ｉ')および(Ｉ")で示される化合物は、
テトラリン構造物の多くの誘導体の合成において有用な
非常に多才な反応中間体である。
テトラリン構造物の多くの誘導体の合成において有用な
非常に多才な反応中間体である。
【００２９】特に、式(Ｉ')および(Ｉ")で示される化合
物は、式(ＩＩＩ)：
物は、式(ＩＩＩ)：
【化１７】 ［式中、ｎは、０または１であり、星印(＊)は、その
(Ｒ)または(Ｓ)形のキラル炭素原子を示す］で示される
光学的に活性なアミンの合成における中間体として記載
される。
(Ｒ)または(Ｓ)形のキラル炭素原子を示す］で示される
光学的に活性なアミンの合成における中間体として記載
される。
【００３０】前記式(ＩＩＩ)で示されるアミンの製造方
法は、前記工程(ａ)、(ｂ)および(ｃ)に記載の方法によ
ってブタ膵リパーゼの助けにより、式(ＩＩ)：
法は、前記工程(ａ)、(ｂ)および(ｃ)に記載の方法によ
ってブタ膵リパーゼの助けにより、式(ＩＩ)：
【化１８】 ［式中、Ｒは、前記定義と同じである］で示されるラセ
ミエステルについて酵素的加水分解速度論を行い、次い
で、得られた式(Ｉ')および(Ｉ")で示される異性酸を、
ＥＰ−Ａ−４３６４３５に開示されている方法によっ
て、特に、ｎ＝０である式(ＩＩＩ)で示される化合物の
場合には光学的に活性な酸についてのクルチウス反応に
よって直接的に、および、ｎ＝１である化合物の場合に
は光学的に活性な酸から得られたアミドを還元させるこ
とによって、式(ＩＩＩ)で示されるアミンに転換させる
ことからなる。
ミエステルについて酵素的加水分解速度論を行い、次い
で、得られた式(Ｉ')および(Ｉ")で示される異性酸を、
ＥＰ−Ａ−４３６４３５に開示されている方法によっ
て、特に、ｎ＝０である式(ＩＩＩ)で示される化合物の
場合には光学的に活性な酸についてのクルチウス反応に
よって直接的に、および、ｎ＝１である化合物の場合に
は光学的に活性な酸から得られたアミドを還元させるこ
とによって、式(ＩＩＩ)で示されるアミンに転換させる
ことからなる。
【００３１】さらにまた、本発明は、(ａ)式(ＩＩ)：
【化１９】 ［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである］で示されるラ
セミエステルをリパーゼで加水分解し、次いで、(ｂ)該
エステルの約５０％が対応する酸に加水分解された時、
酵素を不活化させることによって、該加水分解を中断さ
せ、次いで、式(ＩＩ')
セミエステルをリパーゼで加水分解し、次いで、(ｂ)該
エステルの約５０％が対応する酸に加水分解された時、
酵素を不活化させることによって、該加水分解を中断さ
せ、次いで、式(ＩＩ')
【化２０】 ［式中、Ｒは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される(Ｓ)配置の未反応エステルを回収し；次
いで、(ｃ)式(ＩＩ')で示されるエステルを加水分解
し、式(Ｉ')：
る］で示される(Ｓ)配置の未反応エステルを回収し；次
いで、(ｃ)式(ＩＩ')で示されるエステルを加水分解
し、式(Ｉ')：
【化２１】 で示される(Ｓ)配置の酸を単離するか、あるいは、工程
(ｂ)における加水分解の中断の後、リパーゼ加水分解反
応により得られた式(Ｉ")：
(ｂ)における加水分解の中断の後、リパーゼ加水分解反
応により得られた式(Ｉ")：
【化２２】 で示される(Ｒ)配置の酸を単離し、最後に、(ｄ)異性酸
を、クルチウス反応によってアジドと反応させて、ｎが
０である式(ＩＩＩ)で示されるアミンを単離するか、あ
るいは、異性酸(Ｉ')および(Ｉ")またはエステル(Ｉ
Ｉ')が対応するアミドに転換され、後者が還元されて、
ｎが１である式(ＩＩＩ)で示されるアミンを単離するこ
とからなり、該アミンが遊離塩基またはそれらの酸付加
塩のうちの１つの形で単離されるか、あるいは、それら
の酸付加塩のうちの１つに転換されることを特徴とす
る、ｎが０または１であり、星印(＊)がその(Ｒ)または
(Ｓ)形のキラル炭素原子を示す前記式(ＩＩＩ)で示され
る光学的に活性なアミンの製造方法を提供するものであ
る。
を、クルチウス反応によってアジドと反応させて、ｎが
０である式(ＩＩＩ)で示されるアミンを単離するか、あ
るいは、異性酸(Ｉ')および(Ｉ")またはエステル(Ｉ
Ｉ')が対応するアミドに転換され、後者が還元されて、
ｎが１である式(ＩＩＩ)で示されるアミンを単離するこ
とからなり、該アミンが遊離塩基またはそれらの酸付加
塩のうちの１つの形で単離されるか、あるいは、それら
の酸付加塩のうちの１つに転換されることを特徴とす
る、ｎが０または１であり、星印(＊)がその(Ｒ)または
(Ｓ)形のキラル炭素原子を示す前記式(ＩＩＩ)で示され
る光学的に活性なアミンの製造方法を提供するものであ
る。
【００３２】工程(ｄ)のクルチウス反応は、文献に開示
されている方法に従って、アジドの形成、そのイソシア
ナートへの分解、および後者のアミンへの加水分解を含
む慣用のタイプ、あるいは、ｔｅｒｔ−ブタノールの存
在下でのジフェニルホスホリルアジドの使用、およびｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ中間体のアミンへの
加水分解を含む変形されたタイプのいずれであってもよ
い。
されている方法に従って、アジドの形成、そのイソシア
ナートへの分解、および後者のアミンへの加水分解を含
む慣用のタイプ、あるいは、ｔｅｒｔ−ブタノールの存
在下でのジフェニルホスホリルアジドの使用、およびｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ中間体のアミンへの
加水分解を含む変形されたタイプのいずれであってもよ
い。
【００３３】不斉炭素原子の立体化学的配置は、これら
の反応の間じゅう保存される。
の反応の間じゅう保存される。
【００３４】(Ｓ)絶対配置の式(ＩＩＩ)で示されるアミ
ンを得るのが望まれる場合、使用される出発酸は、式
(Ｉ')で示される酸またはそのエステル(ＩＩ')である；
(Ｒ)絶対配置の式(ＩＩＩ)で示されるアミンを得るのが
望まれる場合、式(Ｉ")で示される酸は、出発物質とし
て使用される。
ンを得るのが望まれる場合、使用される出発酸は、式
(Ｉ')で示される酸またはそのエステル(ＩＩ')である；
(Ｒ)絶対配置の式(ＩＩＩ)で示されるアミンを得るのが
望まれる場合、式(Ｉ")で示される酸は、出発物質とし
て使用される。
【００３５】以下の実施例を用いて、本発明をさらに詳
細に説明する。
細に説明する。
【００３６】鏡像異性体過剰率(ｅｅ)は、ＨＰＬＣデー
タに基づいて計算され、その分析は、以下の条件下で行
われた：
タに基づいて計算され、その分析は、以下の条件下で行
われた：
【００３７】 (ａ) カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 移動相：ヘキサン／トリフルオロ酢酸混合物（１００／
１） λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： 流速：１.０ｍｌ／分 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸＝２０.３ ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸＝２３.５ 保持時間（分）： 流速：１.５ｍｌ／分 ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸＝１９.２ ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸＝１６.８
１） λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： 流速：１.０ｍｌ／分 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸＝２０.３ ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸＝２３.５ 保持時間（分）： 流速：１.５ｍｌ／分 ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸＝１９.２ ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸＝１６.８
【００３８】 (ｂ) カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 移動相：ヘキサン／イソプロパノール混合物（１００／
２） 流速：０.５ｍｌ／分 λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸メチル＝１９.５ ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸メチル＝２２.６
２） 流速：０.５ｍｌ／分 λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸メチル＝１９.５ ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸メチル＝２２.６
【００３９】 (ｃ) カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 移動相：ヘキサン／イソプロパノール混合物（８５／
５） 流速：１ｍｌ／分 λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−カルボキシアミド＝８.９６
５） 流速：１ｍｌ／分 λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−カルボキシアミド＝８.９６
【００４０】 (ｄ) カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢
酸混合物（９５／５／１） 流速１.３ｍｌ／分 λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸＝１９.６ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル＝１９.２ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸＝１０.７ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸メチル＝７.８
酸混合物（９５／５／１） 流速１.３ｍｌ／分 λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸＝１９.６ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル＝１９.２ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸＝１０.７ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸メチル＝７.８
【００４１】 (ｅ) カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢
酸混合物（９５／５／１） 流速：０.５ｍｌ／分 λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸メチル＝１２.９５ ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸メチル＝１４.３ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸＝１９.３ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル＝１３.９ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸＝１６.７ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸メチル＝１２.５
酸混合物（９５／５／１） 流速：０.５ｍｌ／分 λ ２８０ｎｍ 保持時間（分）： ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸メチル＝１２.９５ ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸メチル＝１４.３ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸＝１９.３ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル＝１３.９ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸＝１６.７ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸メチル＝１２.５
【００４２】鏡像異性体過剰率を算出するための式は、
以下のとおりである：
以下のとおりである：
【００４３】
【数１】
【００４４】［式中、Ａ１およびＡ２は、ＨＰＬＣ分析
によって得られた２つの異性体(Ｒ)および(Ｓ)に対応す
る面積を表す］
によって得られた２つの異性体(Ｒ)および(Ｓ)に対応す
る面積を表す］
【００４５】以下の実施例で使用した緩衝溶液は、コー
ドＭerck ９４３９の下、メルク（Ｍerck）によって販
売されているリン酸塩緩衝液である。
ドＭerck ９４３９の下、メルク（Ｍerck）によって販
売されているリン酸塩緩衝液である。
【００４６】
実施例１ ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル３ｇ（０.０１３６モル）をｔｅｒｔ−ブ
タノール１００ｍｌに溶解させ、次いで、得られた溶液
にｐＨ７のリン酸塩緩衝液３００ｍｌを添加した。７.
３−７.５に上昇する溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加に
よって７.１に低下させる。該混合物にシグマ（Ｓｉｇ
ｍａ）ＰＰＬ酵素（ブタ膵リパーゼＩＩ型として知られ
ている、粗製物、シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｌ−３１２６
− トリアセチンを使用して５０Ｕ／ｍｇ）１.５ｇを添
加した。ｐＨは、反応進行に伴って低下するが、ＮａＯ
Ｈの０.２５Ｎ溶液の添加によって、このｐＨを自動滴
定装置によって制御しつつ、一定に維持される。４〜５
時間後、０.２５Ｎ ＮａＯＨ約２２ｍｌが消費された
時、ｐＨが８になるまで該溶液に重炭酸ナトリウムを添
加して、酵素の不活化によって反応を停止させる。エチ
ルエーテルを用いて抽出を行い、２つの相を分離する。
有機相は、主に(Ｓ)配置の未反応エステルを含有してお
り、これは、下記実施例２の記載に従って回収すること
ができる。水性相を濃硫酸で酸性化し、形成された沈殿
物を濾過して、標記化合物１.１６ｇを得、これを酢酸
エチルから結晶化させる。融点：１３０〜１３１℃；
［α］D 20＝＋５７.８°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）；
ｅｅ ９３.７％（ＨＰＬＣは、条件（ａ）下で行っ
た）。この生成物は、ＥＰ−Ａ−４３６４３５の製造例
(Ｏ)(ｉ)に記載のものよりも純粋である。同様の条件下
で行った２つの他の製造により、９２％および９３.１
％のｅｅ値を有する同一の生成物を得た（ＨＰＬＣは、
条件（ａ）下で行った）。
２−ナフトエ酸 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル３ｇ（０.０１３６モル）をｔｅｒｔ−ブ
タノール１００ｍｌに溶解させ、次いで、得られた溶液
にｐＨ７のリン酸塩緩衝液３００ｍｌを添加した。７.
３−７.５に上昇する溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加に
よって７.１に低下させる。該混合物にシグマ（Ｓｉｇ
ｍａ）ＰＰＬ酵素（ブタ膵リパーゼＩＩ型として知られ
ている、粗製物、シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｌ−３１２６
− トリアセチンを使用して５０Ｕ／ｍｇ）１.５ｇを添
加した。ｐＨは、反応進行に伴って低下するが、ＮａＯ
Ｈの０.２５Ｎ溶液の添加によって、このｐＨを自動滴
定装置によって制御しつつ、一定に維持される。４〜５
時間後、０.２５Ｎ ＮａＯＨ約２２ｍｌが消費された
時、ｐＨが８になるまで該溶液に重炭酸ナトリウムを添
加して、酵素の不活化によって反応を停止させる。エチ
ルエーテルを用いて抽出を行い、２つの相を分離する。
有機相は、主に(Ｓ)配置の未反応エステルを含有してお
り、これは、下記実施例２の記載に従って回収すること
ができる。水性相を濃硫酸で酸性化し、形成された沈殿
物を濾過して、標記化合物１.１６ｇを得、これを酢酸
エチルから結晶化させる。融点：１３０〜１３１℃；
［α］D 20＝＋５７.８°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）；
ｅｅ ９３.７％（ＨＰＬＣは、条件（ａ）下で行っ
た）。この生成物は、ＥＰ−Ａ−４３６４３５の製造例
(Ｏ)(ｉ)に記載のものよりも純粋である。同様の条件下
で行った２つの他の製造により、９２％および９３.１
％のｅｅ値を有する同一の生成物を得た（ＨＰＬＣは、
条件（ａ）下で行った）。
【００４７】実施例２ ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸 実施例１からの残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、蒸発させ、次いで、主に(Ｓ)異性体（ｅｅ
６８.９％、ＨＰＬＣは、条件(ａ)下で行った）を含有
するエステル（０.１ミリバールでの沸点＝１２８〜１
３２℃）を蒸発させる。回収したエステル５ｇ（０.０
２２モル）をｔｅｒｔ−ブタノール１７５ｍｌに溶解さ
せ；得られた溶液にｐＨ７のリン酸塩緩衝液５００ｍｌ
を添加する。５％硫酸の添加によってｐＨを７.０４に
低下させ、シグマＰＰＬ（ブタ膵リパーゼＩＩ型として
知られている、粗製物、シグマＬ−３１２６ − トリア
セチンを使用して３９Ｕ／ｍｇ）２.５ｇを添加する。
ｐＨは、反応進行に伴って低下する；自動滴定装置を使
用してＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液を添加することによっ
て、ｐＨを一定に維持する。０.２５Ｎ ＮａＯＨ １２.
５ｍｌが消費された時、ｐＨが８になるまで重炭酸ナト
リウムを添加し、エチルエーテルを用いて抽出を行い、
次いで、２つの相を分離し、回収可能な６−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸
を含有する水性相を廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させて、６−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸
メチル（ｅｅ ９２％ − ＨＰＬＣは、条件(ｅ)下で行
った）４.７３ｇを得る。得られたエステルの(Ｓ)異性
体をＮａＯＨの溶液で処理し、１Ｎ塩酸で酸性化して、
標記の酸３.２ｇを得、これを酢酸エチルから結晶化さ
せる。融点１３０〜１３１℃；ｅｅ ９３％；ＨＰＬＣ
は、条件(ａ)下で行った。この生成物は、ＥＰ−Ａ−４
３６４３５の製造例(Ｑ)(ｉ)に開示されたものよりも純
粋である。同一条件下で行った別の製造により、９６.
６％のｅｅを有する標記生成物を得た；[α]D 20＝−６
２.２°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）。
２−ナフトエ酸 実施例１からの残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、蒸発させ、次いで、主に(Ｓ)異性体（ｅｅ
６８.９％、ＨＰＬＣは、条件(ａ)下で行った）を含有
するエステル（０.１ミリバールでの沸点＝１２８〜１
３２℃）を蒸発させる。回収したエステル５ｇ（０.０
２２モル）をｔｅｒｔ−ブタノール１７５ｍｌに溶解さ
せ；得られた溶液にｐＨ７のリン酸塩緩衝液５００ｍｌ
を添加する。５％硫酸の添加によってｐＨを７.０４に
低下させ、シグマＰＰＬ（ブタ膵リパーゼＩＩ型として
知られている、粗製物、シグマＬ−３１２６ − トリア
セチンを使用して３９Ｕ／ｍｇ）２.５ｇを添加する。
ｐＨは、反応進行に伴って低下する；自動滴定装置を使
用してＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液を添加することによっ
て、ｐＨを一定に維持する。０.２５Ｎ ＮａＯＨ １２.
５ｍｌが消費された時、ｐＨが８になるまで重炭酸ナト
リウムを添加し、エチルエーテルを用いて抽出を行い、
次いで、２つの相を分離し、回収可能な６−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸
を含有する水性相を廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させて、６−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸
メチル（ｅｅ ９２％ − ＨＰＬＣは、条件(ｅ)下で行
った）４.７３ｇを得る。得られたエステルの(Ｓ)異性
体をＮａＯＨの溶液で処理し、１Ｎ塩酸で酸性化して、
標記の酸３.２ｇを得、これを酢酸エチルから結晶化さ
せる。融点１３０〜１３１℃；ｅｅ ９３％；ＨＰＬＣ
は、条件(ａ)下で行った。この生成物は、ＥＰ−Ａ−４
３６４３５の製造例(Ｑ)(ｉ)に開示されたものよりも純
粋である。同一条件下で行った別の製造により、９６.
６％のｅｅを有する標記生成物を得た；[α]D 20＝−６
２.２°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）。
【００４８】実施例３ ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸 出発エステル３ｇの代わりに４ｇ（０.０１８モル）を
使用して、実施例１の方法を行い、０.２５Ｎ ＮａＯＨ
３７ｍｌが消費された時に該酵素反応を停止させ、ｐ
Ｈが８になるまで重炭酸ナトリウムを添加する。次い
で、エチルエーテルを用いて抽出を行い、２つの相を分
離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶
媒を蒸発させて、６−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル１.８５ｇを得
る（ｅｅ ９２％、ＨＰＬＣは、条件(e)下で行った）。
得られたエステルの(Ｓ)異性体をＮａＯＨの溶液で処理
し、１Ｎ塩酸で酸性化して、標記の酸１.６ｇを得、こ
れを酢酸エチルから結晶化した。融点：１２９〜１３０
℃；[α]D 20＝−５７.３°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣ
ｌ3）；ｅｅ９３.０％（ＨＰＬＣは、条件(ａ)下で行っ
た）。
２−ナフトエ酸 出発エステル３ｇの代わりに４ｇ（０.０１８モル）を
使用して、実施例１の方法を行い、０.２５Ｎ ＮａＯＨ
３７ｍｌが消費された時に該酵素反応を停止させ、ｐ
Ｈが８になるまで重炭酸ナトリウムを添加する。次い
で、エチルエーテルを用いて抽出を行い、２つの相を分
離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶
媒を蒸発させて、６−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル１.８５ｇを得
る（ｅｅ ９２％、ＨＰＬＣは、条件(e)下で行った）。
得られたエステルの(Ｓ)異性体をＮａＯＨの溶液で処理
し、１Ｎ塩酸で酸性化して、標記の酸１.６ｇを得、こ
れを酢酸エチルから結晶化した。融点：１２９〜１３０
℃；[α]D 20＝−５７.３°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣ
ｌ3）；ｅｅ９３.０％（ＨＰＬＣは、条件(ａ)下で行っ
た）。
【００４９】実施例４ ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸 ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル５ｇ（０.０２２モル）をｔｅｒｔ−ブタ
ノール１７５ｍｌに溶解し、得られた溶液にｐＨ７のリ
ン酸塩緩衝液５００ｍｌを添加する。７.３−７.５の値
に上昇する溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって７.
１に低下させる。該混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵
リパーゼＩＩ型として知られている、粗製物、シグマＬ
−３１２６− トリアセチンを使用して３９Ｕ／ｍｇ）
３.５ｇを添加する。ｐＨは、反応の進行に伴って低下
する傾向にあるが、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の添加に
よって一定に維持させる。６時間後、０.２５Ｎ ＮａＯ
Ｈ約３１.７５ｍｌが消費された時、ｐＨが約８になる
まで該溶液に重炭酸ナトリウムを添加して、酵素の不活
化によって反応を停止させる。エチルエーテルを用いて
抽出を行い、２つの相を分離する。有機相は、主に(Ｓ)
配置の未反応エステルを含有しており、これは、実施例
５の記載に従って回収することができる。水性相を濃硫
酸で酸性化し、形成された沈殿物を濾過して、標記の酸
１.２５ｇを得る。[α]D 20＝＋４３.６７°（ｃ＝１.４
％、ＣＨＣｌ3）；ｅｅ ９３.２７％（ＨＰＬＣは、条
件(ａ)下で行った）。この生成物は、１０回の結晶化後
に得られた、ＥＰ−Ａ−４３６４３５の製造例(Ｇ)(ｉ)
に記載のものと同等である。同一条件下で行われた２つ
の別の製造により９１.６５％および９３.５２％のｅｅ
値を有する同一生成物が得られた（ＨＰＬＣは、条件
(ａ)下で行った）。
２−ナフトエ酸 ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル５ｇ（０.０２２モル）をｔｅｒｔ−ブタ
ノール１７５ｍｌに溶解し、得られた溶液にｐＨ７のリ
ン酸塩緩衝液５００ｍｌを添加する。７.３−７.５の値
に上昇する溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって７.
１に低下させる。該混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵
リパーゼＩＩ型として知られている、粗製物、シグマＬ
−３１２６− トリアセチンを使用して３９Ｕ／ｍｇ）
３.５ｇを添加する。ｐＨは、反応の進行に伴って低下
する傾向にあるが、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の添加に
よって一定に維持させる。６時間後、０.２５Ｎ ＮａＯ
Ｈ約３１.７５ｍｌが消費された時、ｐＨが約８になる
まで該溶液に重炭酸ナトリウムを添加して、酵素の不活
化によって反応を停止させる。エチルエーテルを用いて
抽出を行い、２つの相を分離する。有機相は、主に(Ｓ)
配置の未反応エステルを含有しており、これは、実施例
５の記載に従って回収することができる。水性相を濃硫
酸で酸性化し、形成された沈殿物を濾過して、標記の酸
１.２５ｇを得る。[α]D 20＝＋４３.６７°（ｃ＝１.４
％、ＣＨＣｌ3）；ｅｅ ９３.２７％（ＨＰＬＣは、条
件(ａ)下で行った）。この生成物は、１０回の結晶化後
に得られた、ＥＰ−Ａ−４３６４３５の製造例(Ｇ)(ｉ)
に記載のものと同等である。同一条件下で行われた２つ
の別の製造により９１.６５％および９３.５２％のｅｅ
値を有する同一生成物が得られた（ＨＰＬＣは、条件
(ａ)下で行った）。
【００５０】実施例５ ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸 実施例４からの残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、蒸発させて、主に(Ｓ)異性体を含有するエ
ステル（ｅｅ ３７.６％ − ＨＰＬＣは、条件(ｂ)下で
行った）３.３９ｇを得、これを蒸留する（０.１ミリバ
ールで沸点＝１３０〜１３５℃）。回収したエステル３
ｇ（０.０１４モル）をｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍ
ｌに溶解させ；得られた溶液にｐＨ７のリン酸塩緩衝液
３００ｍｌを添加する。５％硫酸の添加によりｐＨを７
に低下させ、シグマＰＰＬ（ブタ膵リパーゼＩＩ型とし
て知られている、粗製物、シグマＬ−３１２６ − トリ
アセチンを使用して３９Ｕ／ｍｇ）２ｇを添加する。反
応の進行に伴ってｐＨが低下する；ｐＨは、ＮａＯＨの
０.２５Ｎ溶液の添加によって一定に維持される。約６
時間後、０.２５Ｎ ＮａＯＨ １５ｍｌが消費された
時、ｐＨが８になるまで重炭酸ナトリウムを添加し、エ
チルエーテルを用いて抽出を行い、次いで、２つの相を
分離し、回収可能な７−メトキシ−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸を含有する水性相を
廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を蒸発させて、７−メトキシ−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル１.５ｇを得
る（ｅｅ ９２.３％ − ＨＰＬＣは、条件(ｂ)下で行っ
た)。得られたエステルの(Ｓ)異性体をＮａＯＨの溶液
で処理し、１Ｎ塩酸で酸性化して、標記の酸１.１ｇを
得る。この生成物は、１０回の結晶化後に得られた、Ｅ
Ｐ−Ａ−４３６４３５に記載されたものと同等である。
同一条件下で行った２つの別の製造により、以下の特徴
を有する標記生成物が得られた： ｅｅ ９１.６％；[α]D 20＝−４４.６°（ｃ＝１.４
％、ＣＨＣｌ3)； ｅｅ ９３％；[α]D 20＝−４４.３°（ｃ＝１.４％、Ｃ
ＨＣｌ3)。
２−ナフトエ酸 実施例４からの残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、蒸発させて、主に(Ｓ)異性体を含有するエ
ステル（ｅｅ ３７.６％ − ＨＰＬＣは、条件(ｂ)下で
行った）３.３９ｇを得、これを蒸留する（０.１ミリバ
ールで沸点＝１３０〜１３５℃）。回収したエステル３
ｇ（０.０１４モル）をｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍ
ｌに溶解させ；得られた溶液にｐＨ７のリン酸塩緩衝液
３００ｍｌを添加する。５％硫酸の添加によりｐＨを７
に低下させ、シグマＰＰＬ（ブタ膵リパーゼＩＩ型とし
て知られている、粗製物、シグマＬ−３１２６ − トリ
アセチンを使用して３９Ｕ／ｍｇ）２ｇを添加する。反
応の進行に伴ってｐＨが低下する；ｐＨは、ＮａＯＨの
０.２５Ｎ溶液の添加によって一定に維持される。約６
時間後、０.２５Ｎ ＮａＯＨ １５ｍｌが消費された
時、ｐＨが８になるまで重炭酸ナトリウムを添加し、エ
チルエーテルを用いて抽出を行い、次いで、２つの相を
分離し、回収可能な７−メトキシ−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸を含有する水性相を
廃棄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を蒸発させて、７−メトキシ−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル１.５ｇを得
る（ｅｅ ９２.３％ − ＨＰＬＣは、条件(ｂ)下で行っ
た)。得られたエステルの(Ｓ)異性体をＮａＯＨの溶液
で処理し、１Ｎ塩酸で酸性化して、標記の酸１.１ｇを
得る。この生成物は、１０回の結晶化後に得られた、Ｅ
Ｐ−Ａ−４３６４３５に記載されたものと同等である。
同一条件下で行った２つの別の製造により、以下の特徴
を有する標記生成物が得られた： ｅｅ ９１.６％；[α]D 20＝−４４.６°（ｃ＝１.４
％、ＣＨＣｌ3)； ｅｅ ９３％；[α]D 20＝−４４.３°（ｃ＝１.４％、Ｃ
ＨＣｌ3)。
【００５１】実施例６ ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフタレンアミン・塩酸塩 −１０℃〜−５℃の温度で、７−メトキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸２.５ｇ
（０.０１２０モル）のアセトン３０ｍｌ中溶液にトリ
エチルアミン２ｍｌ（０.０１４０モル）のアセトン２
０ｍｌ中溶液を、次いで、アセトン２０ｍｌ中のクロロ
ギ酸エチル１.６ｍｌ（０.０１６１モル）を徐々に添加
する。該混合物を−５℃で２時間撹拌し、ＮａＮ3 １.
３ｇ（０.０１９３モル）の水１０ｍｌ中溶液を滴下す
る。−５℃で１時間後、該混合物を水２００ｍｌ中に注
ぎ、トルエンで抽出する。２つの相を分離し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶液を１００℃
で１.５時間加熱する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留
物に水２２ｍｌおよび３７％塩酸２６ｍｌを吸収させ、
該混合物を３.５時間還流した。冷却後、３.５Ｎ Ｎａ
ＯＨの添加により溶液のｐＨを塩基性にし、エチルエー
テルを用いて抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。得られた塩基の塩
酸塩を、塩酸のエチルエーテル中飽和溶液を用いて製造
する。これにより、標記化合物１.６ｇが得られ、これ
をプロパノールから結晶化させて、生成物１.２ｇを得
る。融点２０５℃〜２０７℃；[α]D 20＝＋６６.６°
（ｃ＝０.５％、ＭｅＯＨ)。
２−ナフタレンアミン・塩酸塩 −１０℃〜−５℃の温度で、７−メトキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸２.５ｇ
（０.０１２０モル）のアセトン３０ｍｌ中溶液にトリ
エチルアミン２ｍｌ（０.０１４０モル）のアセトン２
０ｍｌ中溶液を、次いで、アセトン２０ｍｌ中のクロロ
ギ酸エチル１.６ｍｌ（０.０１６１モル）を徐々に添加
する。該混合物を−５℃で２時間撹拌し、ＮａＮ3 １.
３ｇ（０.０１９３モル）の水１０ｍｌ中溶液を滴下す
る。−５℃で１時間後、該混合物を水２００ｍｌ中に注
ぎ、トルエンで抽出する。２つの相を分離し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該溶液を１００℃
で１.５時間加熱する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留
物に水２２ｍｌおよび３７％塩酸２６ｍｌを吸収させ、
該混合物を３.５時間還流した。冷却後、３.５Ｎ Ｎａ
ＯＨの添加により溶液のｐＨを塩基性にし、エチルエー
テルを用いて抽出を行い、有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。得られた塩基の塩
酸塩を、塩酸のエチルエーテル中飽和溶液を用いて製造
する。これにより、標記化合物１.６ｇが得られ、これ
をプロパノールから結晶化させて、生成物１.２ｇを得
る。融点２０５℃〜２０７℃；[α]D 20＝＋６６.６°
（ｃ＝０.５％、ＭｅＯＨ)。
【００５２】実施例７ ７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフタレンアミン・塩酸塩 出発物質として７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸２.５ｇを用いて、実施
例６の方法を行う。これにより、標記化合物１ｇが得ら
れる。融点２０５℃〜２０７℃；[α]D 20＝−６６.４°
（ｃ＝０.４％、ＭｅＯＨ)。
２−ナフタレンアミン・塩酸塩 出発物質として７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸２.５ｇを用いて、実施
例６の方法を行う。これにより、標記化合物１ｇが得ら
れる。融点２０５℃〜２０７℃；[α]D 20＝−６６.４°
（ｃ＝０.４％、ＭｅＯＨ)。
【００５３】実施例８ (２Ｒ)−２−アミノメチル−６−メトキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 (ｉ)６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レン−(２Ｒ)−２−カルボキシアミド 無水条件下、６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸７.０１ｇ（０.０３４モ
ル）の塩化メチレン１５０ｍｌ中溶液に塩化オキサリル
３.４８ｍｌ（０.０３８モル）およびジメチルホルムア
ミド２、３滴を滴下する。該混合物を室温で５時間撹拌
し、次いで、ヘキサメチルジシラザン２１.５２ｍｌ
（０.１０２モル）の無水塩化メチレン１５ｍｌ中溶液
に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール
２５ｍｌを添加し、混合物３０分間撹拌する。次いで、
５％硫酸２００ｍｌ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。２つの相を分離し、有機相を塩化アンモニウムの飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を蒸発させて、生成物１１.８ｇを得、これを、溶
離液として塩化メチレン／メタノール混合物（９／１）
を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付すことに
より精製する。これにより、６−メトキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−(２Ｒ)−２−カルボキシ
アミド４.６４ｇが得られる。ｅｅ ９４.５％（ＨＰＬ
Ｃは、条件(ｃ)下で行った）；[α]D 20＝＋５２.９°
（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）。
４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 (ｉ)６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レン−(２Ｒ)−２−カルボキシアミド 無水条件下、６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸７.０１ｇ（０.０３４モ
ル）の塩化メチレン１５０ｍｌ中溶液に塩化オキサリル
３.４８ｍｌ（０.０３８モル）およびジメチルホルムア
ミド２、３滴を滴下する。該混合物を室温で５時間撹拌
し、次いで、ヘキサメチルジシラザン２１.５２ｍｌ
（０.１０２モル）の無水塩化メチレン１５ｍｌ中溶液
に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール
２５ｍｌを添加し、混合物３０分間撹拌する。次いで、
５％硫酸２００ｍｌ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。２つの相を分離し、有機相を塩化アンモニウムの飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を蒸発させて、生成物１１.８ｇを得、これを、溶
離液として塩化メチレン／メタノール混合物（９／１）
を使用してフラッシュクロマトグラフィーに付すことに
より精製する。これにより、６−メトキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−(２Ｒ)−２−カルボキシ
アミド４.６４ｇが得られる。ｅｅ ９４.５％（ＨＰＬ
Ｃは、条件(ｃ)下で行った）；[α]D 20＝＋５２.９°
（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）。
【００５４】(ｉｉ)(２Ｒ)−２−アミノメチル−６−メ
トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸
塩 前記工程(ｉ)で得られた化合物を、ＥＰ−Ａ−４３６４
３５の製造例(Ｏ)(ｉｉｉ)に記載の反応に付す。これに
より、(２Ｒ)−２−アミノメチル−６−メトキシ−１,
２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩が得られ
る。融点２５５〜２５６℃；[α]D 20＝＋７５.３°（ｃ
＝１.４％、ＣＨＣｌ3）。
トキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸
塩 前記工程(ｉ)で得られた化合物を、ＥＰ−Ａ−４３６４
３５の製造例(Ｏ)(ｉｉｉ)に記載の反応に付す。これに
より、(２Ｒ)−２−アミノメチル−６−メトキシ−１,
２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩が得られ
る。融点２５５〜２５６℃；[α]D 20＝＋７５.３°（ｃ
＝１.４％、ＣＨＣｌ3）。
【００５５】実施例９ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル０.７４３ｇ（０.００３４モル）をｔｅｒ
ｔ−ブタノール２６ｍｌに溶解させ、得られた溶液にｐ
Ｈ７のリン酸塩緩衝液を添加する。７.３−７.５に上昇
する該溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって７.１に
低下させる。該混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵リパ
ーゼＩＩ型として知られている、粗製物、シグマＬ−３
１２６− トリアセチンを使用して４６Ｕ／ｍｇ）０.８
３６ｇを添加する。ｐＨは、反応の進行に伴って低下す
る傾向にあるが、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の添加によ
って、該ｐＨを自動滴定装置によって制御しつつ、一定
に維持される。６.５時間後、該混合物を重炭酸ナトリ
ウムの５％溶液中に注いで、酵素の不活化により反応を
停止させる。エチルエーテルを用いて抽出を行い、２つ
の相を分離する。有機相は、主に(Ｓ)配置の未反応エス
テルを含有しており、これは、下記実施例１０の記載に
従って回収することができる。水性相を１０％硫酸で酸
性化し、クロロホルムで抽出する；有機相は、セライト
（Ｃelite）上で濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を蒸発させて、標記の酸０.３０３ｇを
得、これをイソプロピルエーテルから結晶化させる。ｅ
ｅ ９５.２％（ＨＰＬＣは、条件(ｄ)下で行った）；融
点１３７〜１３８℃；[α]D 25＝＋５４.６°（ｃ＝１.
４％、ＣＨ3ＯＨ）。
２−ナフトエ酸 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル０.７４３ｇ（０.００３４モル）をｔｅｒ
ｔ−ブタノール２６ｍｌに溶解させ、得られた溶液にｐ
Ｈ７のリン酸塩緩衝液を添加する。７.３−７.５に上昇
する該溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって７.１に
低下させる。該混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵リパ
ーゼＩＩ型として知られている、粗製物、シグマＬ−３
１２６− トリアセチンを使用して４６Ｕ／ｍｇ）０.８
３６ｇを添加する。ｐＨは、反応の進行に伴って低下す
る傾向にあるが、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の添加によ
って、該ｐＨを自動滴定装置によって制御しつつ、一定
に維持される。６.５時間後、該混合物を重炭酸ナトリ
ウムの５％溶液中に注いで、酵素の不活化により反応を
停止させる。エチルエーテルを用いて抽出を行い、２つ
の相を分離する。有機相は、主に(Ｓ)配置の未反応エス
テルを含有しており、これは、下記実施例１０の記載に
従って回収することができる。水性相を１０％硫酸で酸
性化し、クロロホルムで抽出する；有機相は、セライト
（Ｃelite）上で濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を蒸発させて、標記の酸０.３０３ｇを
得、これをイソプロピルエーテルから結晶化させる。ｅ
ｅ ９５.２％（ＨＰＬＣは、条件(ｄ)下で行った）；融
点１３７〜１３８℃；[α]D 25＝＋５４.６°（ｃ＝１.
４％、ＣＨ3ＯＨ）。
【００５６】実施例１０ ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸 実施例９からの残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、蒸発させて、８−メトキシ−１,２,３,４
−テトラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル（ｅｅ
９０.４％ −ＨＰＬＣは、条件(ｄ)下で行った）０.４
０３ｇを得る。得られたエステルの(Ｓ)異性体を、直
接、メタノール１０ｍｌおよび１Ｎ ＮａＯＨ ４ｍｌの
溶液で処理する。該混合物を２時間還流し、該溶液を濃
縮し、残留物にＮａＣｌの飽和水溶液を吸収させ、エチ
ルエーテルで洗浄する。水性相を５％硫酸の添加により
ｐＨ１に酸性化させ、塩化メチレンで抽出し、該抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
て、標記生成物０.３９ｇを得、これを、溶離液として
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物（９５／５）を使用してシ
リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことに
よって精製する。次いで、該生成物をエタノール１０ｍ
ｌからの結晶化により精製する。融点１４０.５℃；
[α]D 25＝−５０.５°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）；ｅ
ｅ＝９０.０％（ＨＰＬＣは、条件(ｄ)下で行った）。
同一条件下で行われた別の製造により、ｅｅ ９４.８％
を有する標記生成物が得られた。下記実施例１３の記載
に従って、標記の酸の絶対配置は、当該酸を８−メトキ
シ−２−(Ｎ−ベンジル)アミノ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレンに転換させることによって示され、そ
の(Ｓ)絶対配置が判明する。
２−ナフトエ酸 実施例９からの残りの有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、蒸発させて、８−メトキシ−１,２,３,４
−テトラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル（ｅｅ
９０.４％ −ＨＰＬＣは、条件(ｄ)下で行った）０.４
０３ｇを得る。得られたエステルの(Ｓ)異性体を、直
接、メタノール１０ｍｌおよび１Ｎ ＮａＯＨ ４ｍｌの
溶液で処理する。該混合物を２時間還流し、該溶液を濃
縮し、残留物にＮａＣｌの飽和水溶液を吸収させ、エチ
ルエーテルで洗浄する。水性相を５％硫酸の添加により
ｐＨ１に酸性化させ、塩化メチレンで抽出し、該抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
て、標記生成物０.３９ｇを得、これを、溶離液として
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物（９５／５）を使用してシ
リカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すことに
よって精製する。次いで、該生成物をエタノール１０ｍ
ｌからの結晶化により精製する。融点１４０.５℃；
[α]D 25＝−５０.５°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）；ｅ
ｅ＝９０.０％（ＨＰＬＣは、条件(ｄ)下で行った）。
同一条件下で行われた別の製造により、ｅｅ ９４.８％
を有する標記生成物が得られた。下記実施例１３の記載
に従って、標記の酸の絶対配置は、当該酸を８−メトキ
シ−２−(Ｎ−ベンジル)アミノ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレンに転換させることによって示され、そ
の(Ｓ)絶対配置が判明する。
【００５７】実施例１１ ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｒ)−
２−ナフトエ酸 ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル０.８ｇ（０.００３６モル）をｔｅｒｔ−
ブタノール２８ｍｌに溶解させ、該溶液にｐＨ７のリン
酸塩緩衝液８０ｍｌを添加する。７.３−７.５に上昇す
る該溶液のｐＨを希Ｈ2ＳＯ4の添加によって７.１に低
下させる。該混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵リパー
ゼＩＩ型として知られている、粗製物、シグマＬ−３１
２６ −トリアセチンを使用して４６Ｕ／ｍｇ）０.４５
０ｇを添加する。ｐＨは、反応の進行に伴って低下する
傾向にあるが、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の添加によっ
て、該ｐＨを自動滴定装置によって制御しつつ、一定に
維持される。８時間後、ｐＨが７.７になるまで、該溶
液に重炭酸ナトリウムを添加して、酵素の不活化により
反応を停止させる。イソプロピルエーテルを用いて抽出
を行い、２つの相を分離する。有機相は、主に(Ｓ)配置
の未反応エステルを含有する。水性相を濃硫酸で酸性化
し、エチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。得られた生成
物をイソプロピルエーテルから結晶化させて、標記化合
物０.１２ｇを得る。融点１５０〜１５２℃；[α]D 20＝
＋５５.９°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）；ｅｅ ８５.
６％（ＨＰＬＣは、条件(ｅ)下で行った)。同一の方法
に従って行われた製造により、ｅｅ ８３％を有する標
記生成物を得た。
２−ナフトエ酸 ５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル０.８ｇ（０.００３６モル）をｔｅｒｔ−
ブタノール２８ｍｌに溶解させ、該溶液にｐＨ７のリン
酸塩緩衝液８０ｍｌを添加する。７.３−７.５に上昇す
る該溶液のｐＨを希Ｈ2ＳＯ4の添加によって７.１に低
下させる。該混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵リパー
ゼＩＩ型として知られている、粗製物、シグマＬ−３１
２６ −トリアセチンを使用して４６Ｕ／ｍｇ）０.４５
０ｇを添加する。ｐＨは、反応の進行に伴って低下する
傾向にあるが、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の添加によっ
て、該ｐＨを自動滴定装置によって制御しつつ、一定に
維持される。８時間後、ｐＨが７.７になるまで、該溶
液に重炭酸ナトリウムを添加して、酵素の不活化により
反応を停止させる。イソプロピルエーテルを用いて抽出
を行い、２つの相を分離する。有機相は、主に(Ｓ)配置
の未反応エステルを含有する。水性相を濃硫酸で酸性化
し、エチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。得られた生成
物をイソプロピルエーテルから結晶化させて、標記化合
物０.１２ｇを得る。融点１５０〜１５２℃；[α]D 20＝
＋５５.９°（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）；ｅｅ ８５.
６％（ＨＰＬＣは、条件(ｅ)下で行った)。同一の方法
に従って行われた製造により、ｅｅ ８３％を有する標
記生成物を得た。
【００５８】５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸 ラセミ出発エステル０.８ｇの代わりに０.７４ｇ、ｔｅ
ｒｔ−ブタノール２６ｍｌ、リン酸塩緩衝液７５ｍｌお
よびシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵リパーゼＩＩ型として知
られている、粗製物、シグマＬ−３１２６ − トリアセ
チンを使用して３６Ｕ／ｍｇ）０.８３ｇを使用して、
実施例１１に記載の方法を行う。０.２５Ｎ ＮａＯＨ
８ｍｌが消費された時、ｐＨが８になるまで重炭酸ナト
リウムを添加することによって、反応を停止させる。エ
チルエーテルを用いて抽出を行い、２つの相を分離し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸
発させて、ｅｅ ６０％の５−メトキシ−１,２,３,４−
テトラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル０.３７
ｇを得る。この生成物をメタノール３ｍｌおよびＮａＯ
Ｈの２Ｎ溶液３ｍｌで処理し、該混合物を室温で４時間
撹拌する。それを、水で希釈し、エチルエーテルで洗浄
する。水性相を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得、これを、
イソプロピルエーテル５ｍｌから結晶化する。融点１５
０〜１５２℃；[α]D 20＝−４９.６°（ｃ＝１.４％、
ＣＨＣｌ3）；ｅｅ ５８.９％（ＨＰＬＣは、条件(ｅ)
下で行った)。
ロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸 ラセミ出発エステル０.８ｇの代わりに０.７４ｇ、ｔｅ
ｒｔ−ブタノール２６ｍｌ、リン酸塩緩衝液７５ｍｌお
よびシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵リパーゼＩＩ型として知
られている、粗製物、シグマＬ−３１２６ − トリアセ
チンを使用して３６Ｕ／ｍｇ）０.８３ｇを使用して、
実施例１１に記載の方法を行う。０.２５Ｎ ＮａＯＨ
８ｍｌが消費された時、ｐＨが８になるまで重炭酸ナト
リウムを添加することによって、反応を停止させる。エ
チルエーテルを用いて抽出を行い、２つの相を分離し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸
発させて、ｅｅ ６０％の５−メトキシ−１,２,３,４−
テトラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル０.３７
ｇを得る。この生成物をメタノール３ｍｌおよびＮａＯ
Ｈの２Ｎ溶液３ｍｌで処理し、該混合物を室温で４時間
撹拌する。それを、水で希釈し、エチルエーテルで洗浄
する。水性相を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得、これを、
イソプロピルエーテル５ｍｌから結晶化する。融点１５
０〜１５２℃；[α]D 20＝−４９.６°（ｃ＝１.４％、
ＣＨＣｌ3）；ｅｅ ５８.９％（ＨＰＬＣは、条件(ｅ)
下で行った)。
【００５９】実施例１３ ８−メトキシ−(２Ｒ)−２−(Ｎ−ベンジル)アミノ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 (ｉ)８−メトキシ−(２Ｒ)−２−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル)アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレン 窒素下、８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−
(２Ｒ)−２−ナフトエ酸０.３ｇ（１.５ミリモル）およ
びｔｅｒｔ−ブチルアルコール７ｍｌの混合物にトリエ
チルアミン０.２３ｍｌ（１.６５ミリモル）およびジフ
ェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）０.３５ｍｌ（１.
６５ミリモル）を添加する。該混合物を２０時間還流さ
せ、重炭酸ナトリウムの５％水溶液２０ｍｌ中に注ぎ、
クロロホルムで抽出し、有機相をリン酸の３％溶液で、
次いで、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を除去して、白色
固体０.３８ｇを得、これを、直接、工程(ｉｉ)の反応
に付す。
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 (ｉ)８−メトキシ−(２Ｒ)−２−(Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル)アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレン 窒素下、８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−
(２Ｒ)−２−ナフトエ酸０.３ｇ（１.５ミリモル）およ
びｔｅｒｔ−ブチルアルコール７ｍｌの混合物にトリエ
チルアミン０.２３ｍｌ（１.６５ミリモル）およびジフ
ェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）０.３５ｍｌ（１.
６５ミリモル）を添加する。該混合物を２０時間還流さ
せ、重炭酸ナトリウムの５％水溶液２０ｍｌ中に注ぎ、
クロロホルムで抽出し、有機相をリン酸の３％溶液で、
次いで、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を除去して、白色
固体０.３８ｇを得、これを、直接、工程(ｉｉ)の反応
に付す。
【００６０】(ｉｉ)８−メトキシ−(２Ｒ)−２−(Ｎ−
ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミ
ノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 窒素下、８０％ＮａＨ ０.０２１ｇ（０.７２ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン３ｍｌ中懸濁液にテトラヒド
ロフラン１.５ｍｌ中の、工程(ｉ)で得られた生成物０.
２ｇ（０.７２ミリモル）を添加する。該混合物を６０
℃で１０分間加熱し、臭化ベンジル０.０８６ｇ（０.７
２ミリモル）を添加し、該混合物を６０℃で８時間撹拌
する。次いで、それを重炭酸ナトリウムの５％水溶液２
０ｍｌ中に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。
残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物
（１／４）を使用して、シリカゲルカラム上でクロマト
グラフィー付すことによって精製して、標記化合物０.
１ｇを得、これを、工程(ｉｉｉ)の反応に付す。
ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミ
ノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン 窒素下、８０％ＮａＨ ０.０２１ｇ（０.７２ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン３ｍｌ中懸濁液にテトラヒド
ロフラン１.５ｍｌ中の、工程(ｉ)で得られた生成物０.
２ｇ（０.７２ミリモル）を添加する。該混合物を６０
℃で１０分間加熱し、臭化ベンジル０.０８６ｇ（０.７
２ミリモル）を添加し、該混合物を６０℃で８時間撹拌
する。次いで、それを重炭酸ナトリウムの５％水溶液２
０ｍｌ中に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。
残留物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン混合物
（１／４）を使用して、シリカゲルカラム上でクロマト
グラフィー付すことによって精製して、標記化合物０.
１ｇを得、これを、工程(ｉｉｉ)の反応に付す。
【００６１】(ｉｉｉ)８−メトキシ−(２Ｒ)−２−(Ｎ
−ベンジル)アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レン・塩酸塩 前記工程で得られた化合物０.１ｇをトリフルオロ酢酸
３ｍｌに溶解させ、該溶液を室温で１２時間撹拌する。
溶媒を蒸発させ、残留物にメタノールを吸収させ、溶媒
を蒸発乾固させる。この操作を３回繰り返す。得られた
油状物を塩酸のメタノール中飽和溶液で処理し、減圧
下、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得、これをメタノ
ール／イソプロピルエーテル混合物から結晶化させる。
融点２３７〜２３８℃；[α]D 25＝＋５９.２°（ｃ＝１
％、ＣＨ3ＯＨ）；ｅｅ ９３％（参照：アクタ・ケミカ
・スカンジナビカ（Ａcta Ｃhem.Ｓcand.）Ｂ、１９８
８、４２：２３１）。
−ベンジル)アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レン・塩酸塩 前記工程で得られた化合物０.１ｇをトリフルオロ酢酸
３ｍｌに溶解させ、該溶液を室温で１２時間撹拌する。
溶媒を蒸発させ、残留物にメタノールを吸収させ、溶媒
を蒸発乾固させる。この操作を３回繰り返す。得られた
油状物を塩酸のメタノール中飽和溶液で処理し、減圧
下、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得、これをメタノ
ール／イソプロピルエーテル混合物から結晶化させる。
融点２３７〜２３８℃；[α]D 25＝＋５９.２°（ｃ＝１
％、ＣＨ3ＯＨ）；ｅｅ ９３％（参照：アクタ・ケミカ
・スカンジナビカ（Ａcta Ｃhem.Ｓcand.）Ｂ、１９８
８、４２：２３１）。
【００６２】実施例１４ ８−メトキシ−(２Ｒ)−２−アミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロナフタレン・塩酸塩 (ｉ)８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２
Ｒ)−２−ナフトエ酸 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル１.１ｇ（０.００５１モル）をｔｅｒｔ−
ブタノール３９ｍｌに溶解させ、得られた溶液にｐＨ７
のリン酸塩緩衝液１１２ｍｌを添加する。７.３−７.５
に上昇する該溶液ｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって７.
１に低下させる。該混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵
リパーゼＩＩ型として知られている、粗製物、シグマ
Ｌ＝３１２６ − トリアセチンを使用して４６Ｕ／ｍ
ｇ）１.２５ｇを添加する。ｐＨは、反応の進行に伴っ
て低下する傾向にあるが、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の
添加によって、該ｐＨを自動滴定装置によって制御しつ
つ、一定に維持する。７時間後、該混合物を重炭酸ナト
リウムの５％溶液中に注いで、酵素の不活化によって反
応を停止させる。エチルエーテルを用いて抽出を行い、
２つの相を分離する。有機相は、主に(Ｓ)配置の未反応
エステルを含有しており、これは、回収することができ
る。水性相を１０％硫酸で酸性化し、クロロホルムで抽
出する；有機相は、セライト上で濾過し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させて、標記の酸
０.４２ｇを得る。ｅｅ ９８％（ＨＰＬＣは、条件(ｄ)
下で行った)。
トラヒドロナフタレン・塩酸塩 (ｉ)８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２
Ｒ)−２−ナフトエ酸 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル１.１ｇ（０.００５１モル）をｔｅｒｔ−
ブタノール３９ｍｌに溶解させ、得られた溶液にｐＨ７
のリン酸塩緩衝液１１２ｍｌを添加する。７.３−７.５
に上昇する該溶液ｐＨを１Ｎ ＨＣｌの添加によって７.
１に低下させる。該混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵
リパーゼＩＩ型として知られている、粗製物、シグマ
Ｌ＝３１２６ − トリアセチンを使用して４６Ｕ／ｍ
ｇ）１.２５ｇを添加する。ｐＨは、反応の進行に伴っ
て低下する傾向にあるが、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の
添加によって、該ｐＨを自動滴定装置によって制御しつ
つ、一定に維持する。７時間後、該混合物を重炭酸ナト
リウムの５％溶液中に注いで、酵素の不活化によって反
応を停止させる。エチルエーテルを用いて抽出を行い、
２つの相を分離する。有機相は、主に(Ｓ)配置の未反応
エステルを含有しており、これは、回収することができ
る。水性相を１０％硫酸で酸性化し、クロロホルムで抽
出する；有機相は、セライト上で濾過し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させて、標記の酸
０.４２ｇを得る。ｅｅ ９８％（ＨＰＬＣは、条件(ｄ)
下で行った)。
【００６３】(ｉｉ)８−メトキシ−(２Ｒ)−２−(Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレン 窒素下、前記工程で得られた酸０.４ｇ（２ミリモル）
およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール９.４ｍｌの混合物
にトリエチルアミン０.３ｍｌ（２.２ミリモル）および
ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）０.４６ｍｌ
（２.２ミリモル）を添加する。該混合物を２０時間還
流し、重炭酸ナトリウムの５％水溶液２６ｍｌ中に注
ぎ、クロロホルムで抽出し、有機相をリン酸の３％溶液
で、次いで、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
て、白色固体０.５２ｇを得、これを、直接、以下の(ｉ
ｉｉ)の反応に付す。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレン 窒素下、前記工程で得られた酸０.４ｇ（２ミリモル）
およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール９.４ｍｌの混合物
にトリエチルアミン０.３ｍｌ（２.２ミリモル）および
ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）０.４６ｍｌ
（２.２ミリモル）を添加する。該混合物を２０時間還
流し、重炭酸ナトリウムの５％水溶液２６ｍｌ中に注
ぎ、クロロホルムで抽出し、有機相をリン酸の３％溶液
で、次いで、ＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
て、白色固体０.５２ｇを得、これを、直接、以下の(ｉ
ｉｉ)の反応に付す。
【００６４】(ｉｉｉ)８−メトキシ−(２Ｒ)−２−アミ
ノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 前記工程で得られた生成物０.１７ｇ（０.６１ミリモ
ル）およびトリフルオロ酢酸７ｍｌの混合物を室温で１
２時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物にメ
タノールを吸収させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。この
操作を３回繰り返す。残留物を塩酸のメタノール中飽和
溶液で処理し、溶媒を蒸発させる。残留物をメタノール
／エチルエーテル混合物から結晶化させて、標記化合物
を得る。融点２４４℃（分解）；[α]D 25＝＋５１.２°
（ｃ＝１％、ＣＨ3ＯＨ）；ｅｅ＝９４％。
ノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 前記工程で得られた生成物０.１７ｇ（０.６１ミリモ
ル）およびトリフルオロ酢酸７ｍｌの混合物を室温で１
２時間撹拌する。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物にメ
タノールを吸収させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。この
操作を３回繰り返す。残留物を塩酸のメタノール中飽和
溶液で処理し、溶媒を蒸発させる。残留物をメタノール
／エチルエーテル混合物から結晶化させて、標記化合物
を得る。融点２４４℃（分解）；[α]D 25＝＋５１.２°
（ｃ＝１％、ＣＨ3ＯＨ）；ｅｅ＝９４％。
【００６５】実施例１５ ８−メトキシ−(２Ｓ)−２−アミノ−１,２,３,４−テ
トラヒドロナフタレン・塩酸塩 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸０.２６ｇを出発物質として使用する以
外は、実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物
０.３ｇを得る。融点２４２〜２４４℃（分解）；[α]D
25＝−４８.５°（ｃ＝１％、ＣＨ3ＯＨ）；ｅｅ＝８
９.２％。
トラヒドロナフタレン・塩酸塩 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−
２−ナフトエ酸０.２６ｇを出発物質として使用する以
外は、実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物
０.３ｇを得る。融点２４２〜２４４℃（分解）；[α]D
25＝−４８.５°（ｃ＝１％、ＣＨ3ＯＨ）；ｅｅ＝８
９.２％。
【００６６】実施例１６ (２Ｒ)−２−アミノメチル−６−メトキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 (ｉ)６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２
Ｒ)−２−ナフトエ酸 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル５ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１７０ｍｌに
溶解させ、得られた溶液にｐＨ７のリン酸塩緩衝液５０
０ｍｌを添加する。７.３−７.５に上昇する該溶液のｐ
Ｈを１Ｎ ＨＣｌの添加によって７.１に低下させる。該
混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵リパーゼＩＩ型とし
て知られている、粗製物、シグマＬ−３１２６ − トリ
アセチンを使用して５０Ｕ／ｍｇ）２.５ｇを添加す
る。ｐＨは、反応の進行に伴って低下する傾向にある
が、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の添加によって、該ｐＨ
を自動滴定装置によって制御しつつ、一定に維持する。
５時間後、ｐＨが約８になるまで、該溶液に重炭酸ナト
リウムを添加して、酵素の不活化によって反応を停止さ
せる。エチルエーテルを用いて抽出を行い、２つの相を
分離する。有機相は、主に(Ｓ)配置の未反応エステルを
含有しており、これは、回収することができる。水性相
を濃硫酸で酸性化し、形成された沈殿物を濾過して、標
記の酸１.８ｇを得、これを酢酸エチルから結晶化させ
る。ｅｅ ９３％。
４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 (ｉ)６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２
Ｒ)−２−ナフトエ酸 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸メチル５ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１７０ｍｌに
溶解させ、得られた溶液にｐＨ７のリン酸塩緩衝液５０
０ｍｌを添加する。７.３−７.５に上昇する該溶液のｐ
Ｈを１Ｎ ＨＣｌの添加によって７.１に低下させる。該
混合物にシグマＰＰＬ酵素（ブタ膵リパーゼＩＩ型とし
て知られている、粗製物、シグマＬ−３１２６ − トリ
アセチンを使用して５０Ｕ／ｍｇ）２.５ｇを添加す
る。ｐＨは、反応の進行に伴って低下する傾向にある
が、ＮａＯＨの０.２５Ｎ溶液の添加によって、該ｐＨ
を自動滴定装置によって制御しつつ、一定に維持する。
５時間後、ｐＨが約８になるまで、該溶液に重炭酸ナト
リウムを添加して、酵素の不活化によって反応を停止さ
せる。エチルエーテルを用いて抽出を行い、２つの相を
分離する。有機相は、主に(Ｓ)配置の未反応エステルを
含有しており、これは、回収することができる。水性相
を濃硫酸で酸性化し、形成された沈殿物を濾過して、標
記の酸１.８ｇを得、これを酢酸エチルから結晶化させ
る。ｅｅ ９３％。
【００６７】(ｉｉ)６−メトキシ−１,２,３,４−テト
ラヒドロナフタレン−(２Ｒ)−カルボキシアミド 無水条件下、６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸１.８ｇ（８.７ミリモル）
の塩化メチレン３９ｍｌ中溶液に塩化オキサリル０.９
ｍｌ（９.７ミリモル）およびジメチルホルムアミド
２、３滴を滴下する。該混合物を室温で５時間撹拌し、
次いで、ヘキサメチルジシラザン５.５ｍｌ（２６ミリ
モル）の無水塩化メチレン４ｍｌ中溶液に滴下する。該
混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール６ｍｌを添加
し、該混合物を３０分間撹拌する。それを５％硫酸５０
ｍｌ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。２つの相を分
離し、有機相を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
る。粗製生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノ
ール混合物（９／１）を使用してフラッシュクロマトグ
ラフィーに付すことによって精製して、６−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−(２Ｒ)−２−
カルボキシアミド１.５ｇを得る。ｅｅ ９５％。
ラヒドロナフタレン−(２Ｒ)−カルボキシアミド 無水条件下、６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸１.８ｇ（８.７ミリモル）
の塩化メチレン３９ｍｌ中溶液に塩化オキサリル０.９
ｍｌ（９.７ミリモル）およびジメチルホルムアミド
２、３滴を滴下する。該混合物を室温で５時間撹拌し、
次いで、ヘキサメチルジシラザン５.５ｍｌ（２６ミリ
モル）の無水塩化メチレン４ｍｌ中溶液に滴下する。該
混合物を室温で一晩撹拌する。メタノール６ｍｌを添加
し、該混合物を３０分間撹拌する。それを５％硫酸５０
ｍｌ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。２つの相を分
離し、有機相を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させ
る。粗製生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノ
ール混合物（９／１）を使用してフラッシュクロマトグ
ラフィーに付すことによって精製して、６−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−(２Ｒ)−２−
カルボキシアミド１.５ｇを得る。ｅｅ ９５％。
【００６８】(ｉｉｉ)(２Ｒ)−２−アミノメチル−６−
メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩
酸塩 前記工程(ｉｉ)で得られた化合物を、ＥＰ−Ａ−４３６
４３５の製造例(Ｏ)(ｉｉｉ)に記載の反応に付す。これ
により、(２Ｒ)−２−アミノメチル−６−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩が得ら
れる。融点２５５〜２５６℃；[α]D 20＝＋７５.３°
（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）。
メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩
酸塩 前記工程(ｉｉ)で得られた化合物を、ＥＰ−Ａ−４３６
４３５の製造例(Ｏ)(ｉｉｉ)に記載の反応に付す。これ
により、(２Ｒ)−２−アミノメチル−６−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩が得ら
れる。融点２５５〜２５６℃；[α]D 20＝＋７５.３°
（ｃ＝１.４％、ＣＨＣｌ3）。
【００６９】
【発明の効果】本発明の製造方法に従って、光学的に活
性なテトラリン誘導体を得ることができた。
性なテトラリン誘導体を得ることができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウンベルト・グッツィ イタリア20100ミラノ、ビア・ドン・ニョ ッキ28番
Claims (13)
- 【請求項１】 (ａ)式(ＩＩ)： 【化１】 ［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｍｅは、メチ
ル基である］で示されるラセミエステルをリパーゼで加
水分解し、次いで、 (ｂ)該エステルの約５０％が対応する酸に加水分解され
た時、酵素を不活化させることによって、該加水分解を
中断させ、次いで、式(ＩＩ') 【化２】 ［式中、ＲおよびＭｅは、前記式(ＩＩ)における定義と
同じである］で示される(Ｓ)配置の未反応エステルを回
収し；最後に、 (ｃ)前記式(ＩＩ')で示されるエステルを加水分解し、
式(Ｉ')： 【化３】 ［式中、Ｍｅは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される(Ｓ)配置の酸を単離するか、あるいは、 前記工程(ｂ)における加水分解の中断の後、リパーゼ加
水分解反応により得られた式(Ｉ")： 【化４】 ［式中、Ｍｅは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される(Ｒ)配置の酸を単離することからなるこ
とを特徴とする、光学的に活性な形の式(Ｉ)： 【化５】 ［式中、Ｍｅは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 工程(ｂ)における酵素的加水分解が、化
合物(ＩＩ)の５０％が加水分解される直前に、塩基性ｐ
Ｈまで水酸化ナトリウムの添加によって中断され、未反
応化合物(ＩＩ')が水不混和性有機溶媒中に抽出され、
次いで、有機相が廃棄され、工程(ｃ)において、水性相
が鉱酸または有機酸で処理され、この方法で沈殿した式
(Ｉ")で示される(Ｒ)配置の酸が分離される請求項１記
載の製造方法。 - 【請求項３】 工程(ｂ)における酵素的加水分解が、化
合物(ＩＩ)の５０％が加水分解された直後に、塩基性ｐ
Ｈまで水酸化ナトリウムを添加することによって中断さ
れ、未反応化合物(ＩＩ')が水不混和性有機溶媒中に抽
出され、次いで、水性相が廃棄され、エステル(ＩＩ')
が単離され、工程(ｃ)において、式(ＩＩ')で示される
エステルが加水分解され、式(Ｉ')で示される(Ｓ)配置
の酸が単離される請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 工程(ａ)が水性媒質中で行われる請求項
１〜３のいずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項５】 工程(ａ)が、ｐＨ７の緩衝液の存在下、
水性媒質中で行われる請求項４記載の製造方法。 - 【請求項６】 工程(ａ)の反応温度が０℃〜＋６０℃の
間である請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項７】 使用されるリパーゼがブタ膵リパーゼで
ある請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。 - 【請求項８】 使用される出発物質が、Ｒがメチルであ
る式(ＩＩ)で示される化合物である請求項１〜７のいず
れか１項記載の製造方法。 - 【請求項９】 (ａ)式(ＩＩ)： 【化６】 ［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｍｅは、メチ
ル基である］で示されるラセミエステルをリパーゼで加
水分解し、次いで、 (ｂ)該エステルの約５０％が対応する酸に加水分解され
た時、酵素を不活化させることによって、該加水分解を
中断させ、次いで、式(ＩＩ') 【化７】 ［式中、ＲおよびＭｅは、前記式(ＩＩ)における定義と
同じである］で示される(Ｓ)配置の未反応エステルを回
収し；次いで、 (ｃ)前記式(ＩＩ')で示されるエステルを加水分解し、
式(Ｉ')： 【化８】 ［式中、Ｍｅは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される(Ｓ)配置の酸を単離するか、あるいは、 工程(ｂ)における加水分解の中断の後、リパーゼ加水分
解反応により得られた式(Ｉ")： 【化９】 ［式中、Ｍｅは、前記式(ＩＩ)における定義と同じであ
る］で示される(Ｒ)配置の酸を単離し、最後に、 (ｄ)異性酸を、クルチウス反応によってアジドと反応さ
せて、ｎが０である式(ＩＩＩ)で示されるアミンを単離
するか、あるいは、 異性酸(Ｉ')および(Ｉ")またはエステル(ＩＩ')が対応
するアミドに転換され、後者が還元されて、ｎが１であ
る式(ＩＩＩ)で示されるアミンを単離することからな
り、 該アミンが遊離塩基またはそれらの酸付加塩のうちの１
つの形で単離されるか、あるいは、それらの酸付加塩の
うちの１つに転換されることを特徴とする、式(ＩＩ
Ｉ)： 【化１０】 ［式中、ｎは、０または１であり、星印(＊)は、(Ｒ)ま
たは(Ｓ)形におけるキラル炭素原子を示し、Ｍｅは、前
記式(ＩＩ)における定義と同じである］で示される光学
的に活性な化合物およびその塩の製造方法。 - 【請求項１０】 式(ＩＩ')： 【化１１】 ［式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルである］で示される化
合物。 - 【請求項１１】 ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチル、７−メトキシ
−１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ
酸メチル、８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ
−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸メチルおよび５−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸
メチルからなる群から選択される化合物。 - 【請求項１２】 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−(２Ｒ)−２−ナフトエ酸である化合物。 - 【請求項１３】 ８−メトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−(２Ｓ)−２−ナフトエ酸である化合物。
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1996
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