JPH10218840A - 光学活性シクロプロパン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】ラセミ体の３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステルの光
学分割法を提供する。 【構成】分割剤としてＮ−ベンジル−α−フェニルエチ
ルアミンの光学対掌体の一つを、選定された溶媒中、３
−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−１−カルボン酸エステルに当量のアルカリを加えて得
られる（２−ヒドロキシメチル−１−アルコキシカルボ
ニル）シクロプロパン−１−カルボン酸と反応させ、得
られるジアステレオマー塩を濾取する。これをアルカリ
で分解し、有機溶媒で分割剤を抽出、回収した後、水層
を酸性にして溶媒抽出により３−オキサ−２−オキソビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステ
ルを、光学純度よく得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、非天然型アミノ酸
や抗ウイルス剤等の化合物の製造に有用な中間体である
１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シ
クロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体を製造する
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（Ｉ）で表わされる光学活性な３
−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−１−カルボン酸エステルは、非天然型アミノ酸や抗ウ
イルス剤等の製造原料として有用であることが知られて
いる（Helvetica Chimica ActaVol.72 1301-1310 (198
9)、特開平５−７８３５７号公報）。

【０００３】

【化６】

【０００４】（式中、Ｒはアリール基で置換されていて
もよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を、＊は不斉炭
素原子を表す。）

【０００５】この化合物は、光学活性なエピクロロヒド
リンとマロン酸ジエステルを反応させることにより容易
に得ることができる。また、光学活性なグリシドールト
リフラートとマロン酸ジエステルから製造する方法も知
られている（J. Org. Chem.,Vol.58 3767-3768 (199
3)）。しかしながら、これらの方法に用いられる光学活
性なエピクロロヒドリンやグリシドールトリフラートは
極めて高価であり、工業的な製造には適していない。一
方、安価に製造できるラセミ体にエステラーゼを作用さ
せて選択的な加水分解を行い光学活性体を製造する方法
が報告されているが（Synthetic Commun., Vol.21 1429
-1432 (1991)）、操作が煩雑であり満足できる方法とは
いえない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】光学活性な３−オキサ
−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カ
ルボン酸エステル、またはその等価体である光学活性な
１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シ
クロプロパン−１−カルボン酸の工業的な製造方法を提
供することである。

【０００７】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ
Ｉ）で示されるラセミ体の３−オキサ−２−オキソビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステル
に当量の塩基を加えることにより、

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中、Ｒはアリール基で置換されていて
もよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）

【００１０】ラクトン部分のみが選択的に加水分解され
て下記一般式（ＩＩＩ）で示される１−アルコキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カ
ルボン酸の塩を与え、

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｒはアリール基で置換されていて
もよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）

【００１３】更にＮ−ベンジル−α−フェニルエチルア
ミンの光学活性体の一つを反応せしめることにより、エ
ナンチオマーの片方のみが１−アルコキシカルボニル−
２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボン酸
Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミンジアステレオ
マー塩として結晶化すること、またこの結晶化した塩を
水溶液中で塩基を用いて光学活性な１−アルコキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カ
ルボン酸塩を遊離させＮ−ベンジル−α−フェニルエチ
ルアミンを除去し、これを酸性にすることにより再びラ
クトンを形成させて光学活性な３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エス
テル（Ｉ）が得られることを見いだし、この知見に基づ
いて本発明を完成するに至った。

【００１４】すなわち本発明は、下記一般式（ＩＩＩ）
で表される１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシ
メチルシクロプロパン−１−カルボン酸またはそのカル
ボン酸の塩に、

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｒはアリール基で置換されていて
もよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）

【００１７】光学活性なＮ−ベンジル−α−フェニルエ
チルアミンまたはその塩を溶媒中、反応せしめ結晶を析
出させ、これを単離することを特徴とする、下記一般式
（ＩＶ）で示される１−アルコキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボン酸Ｎ−ベ
ンジル−α−フェニルエチルアミンジアステレオマー塩
の製造方法である。

【００１８】

【化１０】

【００１９】（式中、Ｒは前記と同じ意味を、＊は不斉
炭素原子を表す。）

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明の原料であるラセミ体の１
−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸（ＩＩＩ）は下記一般式（Ｉ
Ｉ）で示されるラセミ体の３−オキサ−２−オキソビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステル
を溶媒に加え、これに塩基を加えてラクトン部分のみを
加水分解して得ることができる。

【００２１】

【化１１】

【００２２】（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）

【００２３】この場合あらかじめ溶媒に塩基を加えてお
いてもなんら構わない。溶媒としては、水または水に可
溶な低級アルコール、或いは両者の混合溶媒が好まし
い。また塩基としては水酸化アルカリ、金属アルコラー
ト、３級ないし４級アミンなどがあげられ、具体的には
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキ
シド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化テト
ラメチルアンモニウム等があげられる。このとき用いる
塩基の量は、３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステルのラセミ体
１当量に対し塩基０．９から１．１当量を加えればよ
い。多すぎるとエステルの加水分解が起こり、少ないと
ラクトンの加水分解が不十分で収率が低下する。実際に
は１当量で行うと良い。加水分解反応は−１０℃から６
０℃の温度で、５分間から４８時間撹拌することにより
終了する。

【００２４】なお、ラセミ体の３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エス
テル（ＩＩ）は、ナトリウムアルコキシド等の塩基存在
下、文献記載の方法（Helvetica Chimica Acta Vol.72
1301-1310 (1989)）に従って、エピクロルヒドリンとマ
ロン酸ジエステルとを反応させることによって得られ
る。エステルとしてはメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル等のアルキルエステルがあげられ、これらはフェニル
基やトシル基等のアリール基で置換されていてもよい。
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−１−カルボン酸エステル（ＩＩＩ）は４種類の光
学活性体が存在することが考えられるが、ラクトン部分
がシクロヘキサン環に対しシス配置に存在する２種類の
みが存在し、ラクトン部分がトランス配置に存在する化
合物は、立体的な制限が加わり存在し得ない（Helvetic
a Chimica Acta Vol.72 1301-1310 (1989)）。よって、
ラクトン環の加水分解によって得られる１−アルコキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１
−カルボン酸も光学異性体の２種類（（１Ｒ，２Ｒ）−
１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシク
ロプロパン−１−カルボン酸、および（１Ｓ，２Ｓ）−
１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシク
ロプロパン−１−カルボン酸）のみである。

【００２５】本発明の原料であるラセミ体の１−アルコ
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸（ＩＩＩ）は、通常上記の方法で製造
した場合、反応溶媒中、加水分解に用いた塩基との塩
（アルカリ金属、アルカリ土類金属、アミン塩等）とし
て存在していると考えられるが、そのまま用いても何ら
差し支えない。実際には通常このようにして得られた反
応液をそのまま用いる。

【００２６】１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキ
シメチルシクロプロパン−１−カルボン酸Ｎ−ベンジル
−α−フェニルエチルアミンジアステレオマー塩（Ｉ
Ｖ）はラセミ体の１−アルコキシカルボニル−２−ヒド
ロキシメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を上記記
載の溶媒中で光学活性なＮ−ベンジル−α−フェニルエ
チルアミンと反応させて析出してくる結晶を濾過するこ
とにより単離することができる。

【００２７】この場合Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチ
ルアミンをフリー体として使用した場合には、塩酸、硫
酸などの酸によりラクトン環の加水分解に用いた塩基を
中和することにより結晶が得られるが、Ｎ−ベンジル−
α−フェニルエチルアミンの塩を使用した場合には、酸
による中和は不要である。

【００２８】ラセミ体の１−アルコキシカルボニル−２
−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボン酸の
濃度は操作性、収率の点で０．１〜３．０Ｍが好まし
い。反応は室温ないし加熱下で行なわれ、析出する結晶
を冷却後ろ過する。この時あらかじめ、目的とする１−
アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプ
ロパン−１−カルボン酸Ｎ−ベンジル−α−フェニルエ
チルアミンジアステレオマー塩の結晶を反応液中に加え
ることにより、結晶化を促進させることができる。

【００２９】Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン
またはその塩の使用量は特に限定されないが、ラセミ体
の１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシ
クロプロパン−１−カルボン酸（または３−オキサ−２
−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボ
ン酸エステル）に対し、０．４〜１．５当量、好ましく
は０．５〜１．２当量である。

【００３０】本発明で分割剤として用いられる光学活性
なＮ−ベンジル−α−フェニルエチルアミンは（Ｒ）−
（＋）体または（Ｓ）−（−）が存在するが、いずれも
Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈ
ｅｍｉｅ［２］ ８６、２８７（１９１２）記載の方法
で製造することができ、これらは塩酸塩、硫酸塩など塩
の形態でも使用できる。（Ｒ）−（＋）体を用いた場合
には、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アルコキシカルボニル−２
−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボン酸
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルア
ミン塩（ＩＶａ）が結晶として得られ、（Ｓ）−（−）
体を用いた場合には、（１Ｓ，２Ｓ）−１−アルコキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１
−カルボン酸（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−フェ
ニルエチルアミン塩（ＩＶｂ）が結晶として得られる。

【００３１】

【化１２】

【００３２】

【化１３】

【００３３】（式中、Ｒはアリール基で置換されていて
もよい炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）

【００３４】取得した結晶は、そのまま目的とする化合
物の原料として用いることも可能であるが、通常水溶液
中で水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリを用いてジアステレオマー塩を分解した
後、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル等の
有機溶媒でＮ−ベンジル−α−フェニルエチルアミンを
抽出回収し、水相を塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を用いて酸性
にし、ラクトン環を閉環した後、適宜溶媒で抽出するこ
とにより、光学活性な３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステル
（Ｉ）に導くことができる。

【００３５】このようにして得られる３−オキサ−２−
オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン
酸エステルの光学活性体は、その光学純度において極め
て優れているが、必要に応じて、上記の操作を繰り返す
か、１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル
−シクロプロパン−１−カルボン酸Ｎ−ベンジル−α−
フェニルエチルアミンジアステレオマー塩（ＩＶ）を再
結晶化することにより、さらに高い光学純度の物を得る
ことが出来る。

【００３６】また、１−アルコキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボン酸Ｎ−ベ
ンジル−α−フェニルエチルアミンジアステレオマー塩
（ＩＶ）を濾別した濾液には結晶化した物と逆の対掌体
が含まれ、ここから逆の対掌体を得ることも出来る。す
なわち、濾液を酸性にして、３−オキサ−２−オキソビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エステ
ルを適当な有機溶剤で抽出すればよい。この際、一旦、
濾液をアルカリ性にし、分割剤のアミンを抽出によりあ
らかじめ除去し、その後に再び酸性にしてから、３−オ
キサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１
−カルボン酸エステルを抽出回収しても良い。

【００３７】なお、本発明の方法によりＮ−ベンジル−
α−フェニルエチルアミンを分割剤として用いる光学分
割に付すべき上記一般式（ＩＩＩ）で表される基質化合
物の形態は、必ずしも２種の光学対掌体の等モルの混合
物（完全なラセミ混合物）である必要はない。

【００３８】また、本発明の方法によりＮ−ベンジル−
α−フェニルエチルアミンを分割剤として用いる光学分
割に付すべき上記一般式（ＩＩＩ）で表される基質化合
物も、必ずしも純粋である必要はない。

【００３９】

【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。

【００４０】＜実施例１＞１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１０ｍｌにラセミ体の３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル１．７
０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を氷水冷却下加えた後、室温で１
時間撹拌した。室温下、撹拌しながら（Ｒ）−（＋）−
Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン（山川薬品工
業（株））２．１１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、１
Ｎ−塩酸１０ｍｌを加え１０℃水浴下で４時間撹拌し
た。結晶を濾取、真空乾燥し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−エ
トキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパ
ン−１−カルボン酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α
−フェニルエチルアミン塩１．７５ｇを得た。¹ H-NMR(CD₃OD)：δ1.25(d,J=7.7Hz,3H),1.21〜1.31(m,2
H),1.65(d,J=7.7Hz,3H),1.92(m,1H),3.53(dd,J=13.3,8.
7,1H),3.60(dd,J=13.3,7.7,1H),3.87(d,14.3Hz, 1H),4.
01(d,14.3Hz,1H),4.14(m,2H),4.31(q,7.7Hz,1H),7.35〜
7.49(m,10H)

【００４１】結晶の一部をクロロホルムに溶解し、２Ｎ
塩酸でアミンを成分抽出することにより１−エトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−
カルボン酸を３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルに変換し、
（１Ｓ、２Ｒ）−体としての光学純度を測定したとこ
ろ、８９．２％ｅｅであった。なお、光学純度の測定は
ガスクロマトグラフィーで行ない、「ＣＰ−Ｃｈｉｒａ
ｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ」（２５ｍ×０．２５ｍｍ Ｉ．
Ｄ．０．２５μｍ）を用い、１４０℃で実施し、水素炎
イオン化検出器でモニターした。

【００４２】得られた（１Ｒ、２Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−
カルボン酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニ
ルエチルアミン塩１．７５ｇをクロロホルム２５ｍｌに
溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．２ｍｌで
抽出した。水相に２Ｎ塩酸７ｍｌを加えてｐＨ１にした
後、クロロホルムで２回抽出した。有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮乾固して（１
Ｓ、２Ｒ）−３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．
１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル６７２ｍｇを
得た。これは収率３９．５％に相当する。また、このも
のの光学純度は９１％ｅｅであった。

【００４３】一方、先の濾液に０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１０．８ｍｌを加え、クロロホルムで２回抽出
した。水相に２Ｎ塩酸１４ｍｌを加えてｐＨ１にした
後、クロロホルムで２回抽出した。有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮乾固して、濾
別された（１Ｒ、２Ｓ）−３−オキサ−２−オキソビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル８
４２ｍｇを回収した。これは収率４９．５％に相当す
る。また、このものの光学純度は７７％ｅｅであった。

【００４４】先の操作で残ったクロロホルム抽出液（水
酸化ナトリウム水溶液による抽出の後に残っていたも
の）を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固して粗（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェ
ニルエチルアミン２．２７ｇを得た。エチルエーテル１
０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液２．６５ｍｌ
を加え、氷水冷却下２時間撹拌した。結晶を濾取、真空
乾燥して（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニル
エチルアミン塩酸塩２．２１ｇを得た。これは回収率９
３．７％に相当する。

【００４５】＜実施例２＞ラセミ体の３−オキサ−２−
オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン
酸エチルの含有率が４３．６％である粗製液５．０１ｇ
（ラクトン２．１８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を氷水冷却
下撹拌しながら０．６Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍｌに加
え、室温で１時間撹拌する。クロロホルムで２回抽出し
た後、室温で撹拌しながら水相に（Ｒ）−（＋）−Ｎ−
ベンジル−α−フェニルエチルアミン塩酸塩１．７０ｇ
を分割して添加した。室温で３０分間撹拌した後、５０
℃の水浴上で３０分間撹拌した。その後、４℃で一夜撹
拌してから結晶を濾取、真空乾燥し、（１Ｒ，２Ｒ）−
１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロ
プロパン−１−カルボン酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジ
ル−α−フェニルエチルアミン塩２．００ｇを得た。実
施例１と同様の方法で、光学純度を調べた結果、（１
Ｒ、２Ｒ）−体の光学純度は９０．２％ｅｅであった。

【００４６】得られた（１Ｒ、２Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−
カルボン酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニ
ルエチルアミン塩２．００ｇをクロロホルム４０ｍｌに
溶解し、０．６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．０ｍｌで
抽出した。水相に２Ｎ塩酸１０ｍｌを加えてｐＨ１にし
た後、クロロホルムで２回抽出した。有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮乾固して
（１Ｓ，２Ｒ）−３−オキサ−２−オキソビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル８８１
ｍｇを得た。これは収率４０．５％に相当する。また、
光学純度は９０％ｅｅであった。

【００４７】＜実施例３＞１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１０．５３ｍｌにラセミ体の３−オキサ−２−オキソビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチル
１．６４４ｇ（１０．５３ｍｍｏｌ）を氷水冷却下加え
た。室温下撹拌しながら（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル
−α−フェニルエチルアミン２．２４１ｇ（１０．５３
ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｎ−塩酸１０．４８ｍｌを加
え、（１Ｒ、２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−メト
キシカルボニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｒ）
−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン塩
の結晶を接種し、氷水冷却下一夜静置した。結晶を濾
取、真空乾燥し、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチ
ル−１−メトキシカルボニルシクロプロパン−１−カル
ボン酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエ
チルアミン塩１．４２ｇを得た。（１Ｒ、２Ｒ）−体の
光学純度は８２％ｅｅであった。

【００４８】＜実施例４＞メタノール５．７ｍｌにラセ
ミ体の３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−１−カルボン酸メチル１．６４４ｇ（１０．
５３ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸下ナトリウムメタノール溶液
６．３１ｍｌを氷水冷却下加えた。室温下撹拌しながら
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルア
ミン２．７２ｇ（１２．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、６
Ｎ−塩酸２．１０ｍｌを加え、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒ
ドロキシメチル−１−メトキシカルボニルシクロプロパ
ン−１−カルボン酸（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α
−フェニルエチルアミン塩の結晶を接種し、氷水冷却下
一夜静置した。結晶を濾取、真空乾燥し、（１Ｒ，２
Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−メトキシカルボニル
−１−カルボキシシクロプロパン（Ｒ）−（＋）−Ｎ−
ベンジル−α−フェニルエチルアミン塩１．６２ｇを得
た。（１Ｒ，２Ｒ）−体の光学純度は９５％ｅｅであっ
た。

【００４９】＜実施例５＞メタノール３．７ｍｌにラセ
ミ体の３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−１−カルボン酸メチル１．２８ｇ（８．２０
ｍｍｏｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウムメタノール溶液４．
１ｍｌを氷水冷却下加えた。室温下撹拌しながら（Ｒ）
−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン塩
酸塩２．０３ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、（１
Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−メトキシカル
ボニルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｒ）−（＋）
−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン塩の結晶を
接種し、氷水冷却下一夜静置した。結晶を濾取、真空乾
燥し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボン酸
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルア
ミン塩１．１２ｇを得た。（１Ｒ，２Ｒ）−体の光学純
度は９１％ｅｅであった。

【００５０】

【発明の効果】非天然型アミノ酸や抗ウイルス剤等の化
合物の製造に有用な中間体である光学活性な１−アルコ
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン
−１−カルボン酸の工業的な製造方法を提供することが
可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ 57/00 ３４０ 57/00 ３４０ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 谷田貝 正宣 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（ＩＩＩ）で表される１−ア
   ルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロ
   パン−１−カルボン酸またはそのカルボン酸の塩に、 【化１】 （式中、Ｒはアリール基で置換されていてもよい炭素原
   子数１〜１０のアルキル基を表す。） 光学活性なＮ−ベンジル−α−フェニルエチルアミンま
   たはその塩を溶媒中、反応せしめ結晶を析出させ、これ
   を単離することを特徴とする、下記一般式（ＩＶ）で示
   される１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチ
   ルシクロプロパン−１−カルボン酸Ｎ−ベンジル−α−
   フェニルエチルアミンジアステレオマー塩の製造方法。 【化２】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を、＊は不斉炭素原子を表
   す。）
2. 【請求項２】 溶媒が水、低級アルコール、または水と
   低級アルコールの混合物のいずれかである請求項１記載
   の製造方法。
3. 【請求項３】 １−アルコキシカルボニル−２−ヒドロ
   キシメチルシクロプロパン１−カルボン酸が１−エトキ
   シカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−
   １−カルボン酸または２−ヒドロキシメチル−１−メト
   キシカルボニルシクロプロパン−１−カルボン酸である
   請求項１または２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 下記一般式（ＩＶａ）で表される（１
   Ｒ，２Ｒ）−１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキ
   シメチルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｒ）−
   （＋）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン塩。 【化３】 （式中、Ｒはアリール基で置換されていてもよい炭素原
   子数１〜１０のアルキル基を表す。）
5. 【請求項５】 下記一般式（ＩＶｂ）で表される（１
   Ｓ，２Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−２−ヒドロキ
   シメチルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｓ）−
   （−）−Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン塩。 【化４】 （式中、Ｒはアリール基で置換されていてもよい炭素原
   子数１〜１０のアルキル基を表す。）
6. 【請求項６】 請求項１記載の製造法で得られた１−ア
   ルコキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロ
   パン−１−カルボン酸Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチ
   ルアミンジアステレオマー塩からＮ−ベンジル−α−フ
   ェニルエチルアミンを除去して光学活性な１−アルコキ
   シカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン−
   １−カルボン酸を得、このカルボキシル基とヒドロキシ
   基を閉環してラクトン環とする事を特徴とする下記一般
   式（Ｉ）で示される光学活性な３−オキサ−２−オキソ
   ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エス
   テルの製造方法。 【化５】 （式中、Ｒはアリール基で置換されていてもよい炭素原
   子数１〜１０のアルキル基を、＊は不斉炭素原子を表
   す。）