JP2002520027A - （１ｒ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン誘導体の製造方法 - Google Patents

（１ｒ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン誘導体の製造方法

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JP2002520027A JP2000559252A JP2000559252A JP2002520027A JP 2002520027 A JP2002520027 A JP 2002520027A JP 2000559252 A JP2000559252 A JP 2000559252A JP 2000559252 A JP2000559252 A JP 2000559252A JP 2002520027 A JP2002520027 A JP 2002520027A
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ベルネッガー−エグリ、クリスティーヌ
ブリュ、フランク
ロデュワ、ジャン・ポール
ベルビツキー、オレグ
ギュギスベルク、イブ
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ロンザ ア−ゲ−
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一定のｐＨ範囲にて、求核試薬及び塩基の存在下、加水分解酵素を用いた一般式（III）のラクタムの反応を含む、一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の生物工学的製造方法に関する。また本発明は、続く一般式（Ｉ）の化合物の、光学的に活性な一般式（Ｖ）の１−アミノー４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンへの変換に関する。 【化１】 [式中、Ｒ1は、アシル又はアシルオキシを表わし、Ｒ2は、水素原子又はＣ1−Ｃ 10アルキルを表わす]

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の詳細な記述】
本発明は、光学的に活性な下記一般式の化合物：
【化１０】
【０００２】 を、下記一般式のラクタムから製造する生物工学的方法に関する。
【０００３】
【化１１】
【０００４】 例えば（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ
−５−エン−３−オンのような式Ｉの化合物は、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−
４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造における重要な中間生成
物であり、他方では、例えばカルボビル(Carbovir)のような炭素環式ヌクレシド
の製造(Cambellら, J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616)における重要な中間生
成物である。例えば（１Ｓ，４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シクロペンテン−１
−カルボン酸プロピルエステルのような式IIの化合物は、（１Ｓ，４Ｒ）−１−
アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造における重要な
中間生成物であり、また炭素環式ヌクレオシドの製造における重要な中間生成物
となり得る。
【０００５】 （１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オン
のアシル化により、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２
．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの化学的製造(Katagiriら, Tetrahedron Lett
ers, 1997, 38, 1961)は公知である。その製造に従って、抽出物として相当する
（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンか
ら、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５
−エン−３−オンを得ることができる。この抽出は費用がかかる。
【０００６】 本発明の課題は、容易に入手可能で、かつ安価な出発原料から一般式Ｉ及びII
の化合物を調製し、より優れたエナンチオマー純度を明示しうる製造方法である
。 該課題は、請求項１に従った新規生物工学的方法を用いて解決される。
【０００７】 下記一般式の化合物：
【化１２】
【０００８】 [式中、Ｒ1は、アシル又はアシルオキシを意味し、Ｒ2は、水素原子又はＣ1-10
アルキルを意味する] の本発明に従った製造方法は、下記式のラセミ体のラクタム：
【化１３】
【０００９】 を一定のｐＨ範囲にて、求核試薬及び塩基の存在下、加水分解酵素を用いて行わ
れる。
【００１０】 出発原料の一般式IIIのラクタム（基質）は、例えばTaylorら(Tet. Asymmetry
. 4, 1993, 1117)に従って得ることができる。
【００１１】 Ｃ1-10アルキルは、置換若しくは無置換の直鎖又は分岐鎖である。Ｃ1-10の例
として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソ
プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシル、及び
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、クロロプロピ
ル、ブロモブチルのような異性体が挙げられる。
【００１２】 アシルは、アルカノイル又はアシルカルボニルを意味する。アルカノイルは、
置換又は無置換の有用なＣ1-4-アルカノイルである。置換Ｃ1-4-アルカノイルに
関して、一以上のハロゲン原子を用いて、下記のものの置換を意味する。Ｃ1-4-
アルカノイルの例として、アセチル、プロピオニル、ブチリル、クロロアセチル
、ブロモアセチル、ジクロロアセチルが挙げられる。アリールカルボニルは、置
換若しくは無置換の有用なベンジルカルボニル又はフェニルカルボニルである。
【００１３】 アシルオキシは、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルを意味
する。アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はtert-ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）のような有用なＣ1-4-アルコキシカルボニルである。アリールオキシカルボ
ニルは、有用なベンジルオキシカルボニル又はフェニルオキシカルボニルである
。
【００１４】 特に、Ｒ1は、Ｃ1-4-アルカノイル又はＣ1-4-アルコキシカルボニル、とりわ
けアセチル又はエトキシカルボニルを意味する。
【００１５】 加水分解酵素として、プロテアーゼ又はリパーゼ、特にプロテアーゼは、セリ
ンプロテーゼのようなプロテアーゼを挙げることができる。セリンプロテアーゼ
は、例えば、キモトリプシン、トリプシン及びサブシリチン（細菌性セリンプロ
テアーゼ）が挙げられ得る。サブチリシンとしては、サブチリシンＡ、サブシリ
シンＢ、アルカラーゼ、ＡＬＫ−酵素、バチロペプチダーゼＡ、バチロペプチダ
ーゼＢ、バイオプラ-ゼ、コリスチナーゼ、エスペラーゼ.、ゲネナーゼＩ、カズ
サーゼ、マキサカル、マキサターゼ、ナガルゼ、ペプチダーゼ、プロテアーゼＳ
、プロテアーゼVIII、プロテアーゼXXVIIのような購入可能なサブチリシン、バ
チルス属サブチリス若しくはアセペルギルス属オリザエのアルカリ性プロテイナ
ーゼ、トリチラチウム属アルブミンのプロテイナーゼＫ、サビナーゼ、サブチロ
ペプチダーゼ、スペラーゼ、サーモアーゼのようなプロテイナーゼが用いられ得
る。特にサビナーゼを用いた生物学的変換が実施する。サビナーゼとしては、サ
ビナーゼ１２タイプＷ(登録商標）、サビナーゼ１６．０Ｌタイプ−ＥＸ（登録
商標）、サビナーゼ３２．０Ｌタイプ−ＥＸ(商標）及びサビナーゼ８．０Ｌ（
登録商標）が有用である。リパーゼは、例えばカンジダ属アンタルクチカ由来の
リパーゼが用いられ得る。
【００１６】 加水分解酵素として、サビナーゼ、バチルス属サブチリスのプロテアーゼ、ア
スペルギルス属オリザエのプロテアーゼ、トリチラチウム属アルブミンのプロテ
イナーゼＫのようなプロテアーゼを用いると、式IIIのラクタムのラセミ体を、
一般式IIの相当する化合物における（１Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマーに加水分解
する際に、一般式Ｉの（１Ｒ，４Ｓ）−エナンチオマーを除去して有用である。
加水分解酵素として、カンジダ属アンタルクチカのリパーゼのようなリパーゼを
用いると、式IIIのラセミ体のラセミ体を、一般式IIの相当する化合物における
（１Ｒ、４Ｓ）−エナンチオマーに加水分解する際に、一般式Ｉの（１Ｓ，４Ｒ
）−エナンチオマーを除去して有用である。
【００１７】 求核試薬として、水酸化物イオン、水1-10-アルコールを用いることができる
。Ｃ1-10アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、ペンタノー
ル、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール又はデカノールが
有用である。求核試薬としてＣ1-10のアルコールを用いると、当業者に既知であ
るように一般式IIの相当するエステル（Ｒ2＝Ｃ1-10-アルキル）が形成される。
求核剤として水を用いると、一般式IIの相当する酸（Ｒ2＝Ｈ）が形成される。
【００１８】 加水分解酵素及び基質（式IIIのラクタム）に依存して、ｐＨ５〜１２、特に
ｐＨ６〜８にて生物学的変換を実施する。さらに本発明に従って、与えられた加
水分解酵素及び与えられた基質によって、塩基の存在下、ｐＨの値を一定に保つ
。塩基の添加物により、ｐＨの値を＋／−０，５ｐＨの単一性的に一定に保つの
が有用である。例えば、基質として、ラセミ体２−アセチル−２−アザビシクロ
[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オン（Ｒ1＝アセチル）及び加水分解酵素
としてサビナーゼを用いると、ｐＨの値は特にｐＨ７，０〜７，５に一定に保た
れる。
【００１９】 塩基としては、無機又は有機塩基を用いてもよい。無機塩基としては、例えば
ＫＯＨ、ＮａＯＨが挙げられる。有機塩基としては、例えば、有機溶媒に溶解さ
せたトリエタノールアミンが挙げられる。求核試薬として上述のアルコールを用
いると、塩基として相当するアルコラートが用いられてもよい。 反応温度は、１０℃〜６０℃、特に１５℃〜４０℃の範囲であり得る。
【００２０】 生物学的変換は、水、緩衝液、Ｃ1-10アルコール又は非プロトン性有機溶媒と
のそれらの混合物中にて実施される。非プロトン性有機溶媒としては、例えば、
エーテル、芳香族炭化水素が用いられる。エーテルとしては、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン又はtert-メチルブチルエーテルが用いられ得る。芳香族炭化水
素としては、トルエン及びベンゼンが挙げられる。緩衝液としては、１０〜１０
０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液若しくはリン酸カリウム緩衝液、ヘペス緩衝液
が用いられ得る。Ｃ1-10-アルコールとしては、上述のものを用いることができ
る。
【００２１】 また生物学的変換は、溶媒として一般式IIIのラクタムを用いて実施してもよ
い。また化学量論的な量の半分の水又は適切なアルコール存在下で、生物学的変
換は有効に実施される。 溶媒に応じて、生物学的変換は２相又は１相の系で行われる。生物学的変換は
１相の系で有用に行われる。
【００２２】 わずかな時間の通例の変換時間後に、選択した出発原料に依存して、所望の光
学的に活性な一般式Ｉ及びIIの化合物の抜群の収率及びエナンチオマー純度が得
られる。好ましい出発原料は、ラセミ体２−アセチル−２−アザビシクロ[２．
２．１]ヘプタ−５−エン−３−オン（Ｒ1＝アセチル）及びラセミ体２−エトキ
シカルボニル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンであ
る。一般式Ｉの化合物の好ましい生成物は、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−２
−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オン（Ｒ1＝アセチル）及
び（１Ｒ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘ
プタ−５−エン−３−オン（Ｒ1＝エトキシカルボニル）である。一般式IIの好
ましい化合物としては、（１Ｓ，４Ｒ)−１−アセチルアミノ−２−シクロペン
テン−４−カルボン酸（Ｒ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｈ）、（１Ｓ，４Ｒ）−１−エト
キシカルボニル−２−シクロペンテン−４−カルボン酸（Ｒ1＝エトキシカルボ
ニル、Ｒ2＝Ｈ）、（１Ｓ，４Ｒ)−１−アセチルアミノ−２−シクロペンテン−
４−カルボン酸メチルエステル（Ｒ1＝アセチル、Ｒ2＝ＣＨ3）、（１Ｓ，４Ｒ
）−１−アセチルアミノ−２−シクロペンテン−４−カルボン酸ブチルエステル
（Ｒ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｃ4Ｈ9）、（１Ｓ，４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シク
ロペンテン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｒ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5）及
び（１Ｓ，４Ｒ）−１−アセチルアミノ−２−シクロペンテン−４−カルボン酸
プロピルエステル（Ｒ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｃ3Ｈ7）である。一般式IIの（１Ｓ，
４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エチルエステル
を除く（１Ｓ，４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸
−Ｃ2-10−アルキルエステルは、特に（１Ｓ，４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シ
クロペンテン−４−カルボン酸エチルエステル及び（１Ｓ，４Ｒ）−アセチルア
ミノ−２−シクロペンテン−４−カルボン酸プロピルエステルは文献に記載され
ておらず、従ってまた本発明の要素である。
【００２３】 更なる本発明の要素は、更なる変換であり、それは一般式Ｉの化合物の、下記
構造式を有する１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン誘
導体、特に（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シク
ロペンテン誘導体：
【化１４】
【００２４】 [式中、Ｒ1は、同様の意味を有する] への還元である。
【００２５】 双体若しくは複合体のホウ素基又はアルミニウム基の水素化金属（例えば、水
素化ホウ素アルカリ金属、水素化ホウ素アルカリ土類金属、水素化アルミニウム
アルカリ金属又は水素化アルミニウムアルカリ土類金属）を用いて有用に還元す
る。双体の水素化金属アルカリ金属又は水素化金属アルカリ土類金属としては、
ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、ＫＢＨ4、ＮａＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ4、ＫＡｌＨ4、Ｍｇ
(ＢＨ4)2、Ｃａ(ＢＨ4)2、Ｍｇ(ＡｌＨ4)2、Ｃａ(ＡｌＨ4)2が用いられ得る。複
合体のホウ素基の水素化金属又はアルミニウム基の水素化金属は、一般式Ｍ1Ｍ2 ＨnＬm（ここでｎは１〜４の整数を表わし、ｍは相当するｎのよりも小さい４〜
４までの整数であり、Ｍ1は、アルカリ金属原子を表わし、Ｍ2は、ホウ素又はア
ルミニウムを意味し、ＬはＣ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4アルコキ
シ、ＣＮ又はアミンである）を有するか、又は複合体の水素化金属は、一般式Ｍ 2 ＨoＬp（ここでＭ2は、同様の意味を有し、ｏは、０〜３までの整数であり、ｐ
は、相当する整数ｐより小さい３〜３までの整数を表わす。Ｍ1Ｍ2ＨnＬmとして
は、ＬｉＢＨ(Ｃ2Ｈ5)3、ＬｉＢＨx(ＯＣＨ3)4-1（ここで、ｘは、１〜３までの
整数を表わす）、ＬｉＡｌＨ(ＯＣ(ＣＨ3)3)3、ＮａＡｌＨ2(ＯＣ2Ｈ4ＯＣＨ3)2 、ＮａＡｌＨ2(Ｃ2Ｈ5)2又はＮａＢＨ3ＣＮが用いられ得る。特に、水素化ホウ
素ナトリウムのような水素化金属を用いた還元が実施される。
【００２６】 一般式Ｉの化合物のｍｏｌに対し、０，５〜１のモル比の水素化金属を用いら
れることが有用である。 還元は、アルゴン又は窒素雰囲気下のような不活性気体雰囲気下にて行われる
。 還元は、温度−１０℃〜３０℃、特に０〜１０℃で行われる。
【００２７】 還元にとって溶媒としては、第二級アルコール又は第三級アルコールが用いら
れる。第二級アルコールとしては、例えば、２−ブタノールが挙げられ、第三級
アルコールとしては、例えばｔｅｒｔ．アミルアルコールが挙げられる。特に第
二級アルコールが用いられる。
【００２８】 更なる変換である、水酸化アルカリ土類金属、水酸化アルカリ金属を用いた、
又は無機酸を用いた、光学的に活性なIVの１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル
）−２−シクロペンテン誘導体の、下記式の相当する光学的に活性な１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテネンないしその塩：
【化１５】
【００２９】 への加水分解もまた、本発明の要素である。特に（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−
４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン誘導体は、（１Ｒ，４Ｓ）−１
−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンへ加水分解される。
【００３０】 水酸化アルカリ金属としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムが用いられる。水酸化アルカリ土類金属としては、例えば水酸化バリウ
ムが用いられる。無機酸としては、例えば塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン
化水素酸が用いられる。
【００３１】 加水分解は、温度５０〜１２０℃、特に９０〜１００℃にて行われるのが有用
ある。 （１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテ
ン（式Ｖ）の塩としては、塩酸塩又は臭化水素塩のようなハロゲン化水素塩が挙
げられる。
【００３２】
【実施例】
例１：ラセミ体（±）−２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ
−５−エン−３−オンからの（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメ
チル）−２−シクロペンテンの製造 １．１：（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプ
タ−５−エン−３−オンの製造 １．１．１：リン酸ナトリウム緩衝液及びテトラフランの混合物中のサビナ
ーゼを用いて テトラヒドロン５ｍｌを、２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）３，８
４ｍｌ及びサビナーゼ １６．０Ｌ タイプ ＥＸ（ノボノルディスク、16KNPU/g
、Kilo Novo Protease Units)１，１６ｍｌと混合した。該混合物に（＋／−）
２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オン（３
３０ｍｍｏｌ／ｌ）４１７μｌを添加した。該反応液を、磁気攪拌器を用いて混
合し、水浴を用いて３０℃付近に保った。１ＭＮａＯＨを用いて、ｐＨ値を調節
しｐＨ７付近一定に保った。サンプルを定期的に取り出して、成分におけるＨＰ
ＬＣ及び光学純度を用いて分析を行った（キラルパック ＡＤ、ダイセルケミカ
ル有限会社(0,46×25ｃｍ)、室温にて分離、ｎ−ヘプタン(エタノール2％、検出
215nm)を用いて、流速１ml／分）を行った。その際、一緒にＮａＯＨ１，２５ｍ
ｌを使用した。１２０分後に、添加した量の（＋／−）２−アセチル−２−アザ
ビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの５０％が、相当する酸に加
水分解した。アキラルのＧＣを用いて含有量測定を行った。続いてガスクロマト
グラフィを用いて分析を行った：キャピラリーカラム：ＨＰ−５（5％フェニル
メチルシロキサン）、温度勾配１００℃〜２６０℃、分析のためにサンプルは、
テトラヒドロフラン１：１中に希釈して分析した。
【００３３】 １．１．２：水中にて １．１．２．１ （＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．
１]ヘプタ−５−エン−３−オン４１９，２５ｍｌに、Ｈ2Ｏ６０ｍｌ及び例１．
１．１に記載のサビナーゼ３５ｍｌを添加した。７，５ＮのＮａＯＨを用いてｐ
Ｈ値を７，５に保ち、１ｌ容量の発酵槽を４００Ｕｐｍで攪拌した。例１．１．
１に従って、サンプルを定期的に取り出して、分析した。４５時間後に、９９％
のee値が測定された。
【００３４】 該混合物を、ワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｆフィルターを通して吸引させ、そ
のフィルターケーキを酢酸ブチル１００ｍｌで２回、酢酸ブチル５０ｍｌで１回
洗浄した。水相を酢酸ブチル２００ｍｌで２回抽出した。該有機相を蒸発させて
濃縮し、＞98％のee値を有する生成物１４４，８ｇを得、それはラセミ化合物に
対して収率31％に相当した。分析は、例１．１．１に従って行った。
【００３５】 １．１．２．２ （＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．
１]ヘプタ−５−エン−３−オン（含有量；９５，４％）４８６，３ｇに、Ｈ2Ｏ
６０ｍｌ及び例１．１．１に記載のサビナーゼ３５ｍｌを添加した。７，５Ｎの
ＮａＯＨを用いて、ｐＨ値を７，５に保ち、１ｌ容量の発酵槽を４００ｒｐｍで
攪拌した。例１．１．１に従って、サンプルを定期的に取り出して、分析した。
４５時間後に、＞98％のee値（含有量：92,5％）が測定された。一緒に７，５Ｎ
のＮａＯＨを１７４，６ｍｌを使用した。
【００３６】 該混合物を、ワットマンＧＦ／Ｆフィルターに通して吸引させ、そのフィルタ
ーケーキを酢酸ブチル１００ｍｌで２回、酢酸ブチル２００ｍｌで１回洗浄した
。水相を酢酸ブチル２００ｍｌで２回抽出した。該有機相を蒸発させて濃縮した
。＞98％のee値を有する生成物（含有量：92,5％）を得、ラセミ化合物に対する
収量は収率29％に相当した。分析は、例１．１．１に従って行った。
【００３７】 １．１．３：メタノール中にて （＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−
３−オン（含有量９５，４％）７２，３ｍｌを、例１．１．１に記載のサビナー
ゼ８，３ｍｌ及びメタノール１９，４ｍｌと混合した。該反応混合物を３０℃付
近にて２４時間以上攪拌した。その際、ｐＨを７，２付近一定が好ましい。例１
．１．１に従ってサンプルを取り出した。２５時間後に、＞98％のee値は達し、
反応を終了させた。ラセミ化合物に対する分析収量は４２％であった。その際、
一般式IIの化合物の相当するメチルエステル（Ｒ2＝ＣＨ3）が化学量論的な量で
形成され、それはＧＣ−ＭＳを用いて証明した。分析は、例１．１．１に従って
行った。
【００３８】 １．１．４：ブタノール中にて （＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−
３−オン（含有量９５，４％）７２，３ｍｌを、１−ブタノール７６，８６ｍｌ
及び例１．１．１に記載のサビナーゼ８，３ｍｌを混合した。該反応混合物を、
２２時間以上攪拌した。その後、ＨＰＬＣを用いて＞98％のee値が決定された。
４ＮのＮａＯＨを用いて、ｐＨ値を７，５付近一定に保った。例１．１．１に従
ってサンプルを取り出した。反応温度を３０℃付近にした。一般式IIの化合物の
遊離の酸（Ｒ2＝Ｈ）（ＨＰＬＣにより証明した）及び一般式IIの化合物のブチ
ルエステル（Ｒ2＝Ｃ4Ｈ9）（ＧＣ−ＭＣにより証明した）が形成された。ラセ
ミ化合物に対する分析収率は３４，８％に達した。
【００３９】 １．１．５：１−プロパノール中のサビナーゼを用いて １．１．５．１ （＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．
１]ヘプタ−５−エン−３−オン２４２ｇ、１−プロパノール１６８，８ｍｌ及
び例１．１．１に記載のサビナーゼ２８ｍｌを、３０℃付近、ｐＨ７，０付近（
４ＮのＮａＯＨを用いて調整した）にてインキュベートした。例１．１．１に従
って、サンプルを取り出した。２４時間後に、生成物のee値が、％ee＝99％にな
った。分析収率は４７％であった。続いて、該混合物（４５９ｍｌ）に、トルエ
ン１００ｍｌを添加し、減圧下にてプロパノールを蒸発させた。次に該溶液をト
ルエン（２５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を用いて２回抽出した。トルエンを
蒸発させ、生成物を蒸留した。ラセミ化合物に対して４５，７％の収量に相当す
る生成物（純度９３％、ee＝99％）１１３，９ｇ（０，６９ｍｏｌ）を得た。分
析は、例１．１．１に従って行った。
【００４０】 １．１．５．２ （＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．
１]ヘプタ−５−エン−３−オン（含有量：９５，４％）２０８ｇ、１−プロパ
ノール１６８，６ｍｌ及び例１．１．１に記載のサビナーゼ２３ｍｌを、エルレ
ンマイヤーフラスコにおいて３０℃付近、ｐＨ７，２付近（４ＮのＮａＯＨを用
いて調整した）にてインキュベートした。３０時間後に、生成物のee値は、％ee
＝＞98％になった。続いて、該混合物（４５９ｍｌ）に、トルエン１００ｍｌを
添加し、減圧下にてプロパノールを蒸発させた。次に該溶液をトルエン（２５０
ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を用いて２回抽出した。トルエンを蒸発させ、生成
物を蒸留した（１２ｍｂａｒ、8５〜９５℃）。ラセミ化合物に対して３７％の
収量に相当する生成物（純度９３％、ee＞98％）７９，１３ｇ（０，６９ｍｏｌ
）を得た。分析は、例１．１．１に従って行った。
【００４１】 １．１．５．３ （＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．
１]ヘプタ−５−エン−３−オン（含有量９５，８％）２，７７ｋｇ、１−プロ
パノール１，３５１ｌ及び例１．１．１に記載のサビナーゼ３５５，５ｍｌを、
５ｌの攪拌反応器において４０℃付近、ｐＨ値＝７，４（４ＮのＮａＯＨの添加
により調整した）にて攪拌した。この際、４ＮのＮａＯＨの添加によりｐＨ値を
７，４付近一定に保った。１４時間後に、該反応混合物を、室温に冷却し、２０
％硫酸の添加により、該溶液のｐＨ値をｐＨ７，０に調整した。トルエン１．１
５ｌの添加後に、該相を分離させ、有機相を真空にて蒸留した（生成物の留分Ｔ
＝７２〜７６℃付近、ｐ＝１ｍｂａｒ）。３６，５％の収量に相当する生成物（
含有量９１％、ee＝９８，４％）１．０７ｋｇを得た。オプティマ５−カラム（
Macherey-Nagel, ドイツ）のＧＣを用いて生成物の含有量を測定した。キラルLi
podexE-カラムのＧＣ（Macherey-Nagel、ドイツ）を用いて生成物のeeを測定し
た。
【００４２】 １．１．５．４ （１Ｓ，４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シクロペンテン
−１−カルボン酸プロピルエステルの単離 例１．１．５．３で得られた小胞状残渣３４５ｇを、酢酸エチルエステル２５
０ｍｌ及びヘキサン１ｌと混合し、該混合物を加熱還流させた。２相が形成され
上相を分離し、徐々に０℃に冷却した。該沈殿物を濾別し、４０℃付近にて真空
乾燥した。無色の生成物８５，６ｇが得られた。該化合物を、キラルHydrodex-
β-PM-カラムの（Macherey-Nagel、ドイツ）のＧＣを用いて、ee値を測定し、ee
=93％であった。 ΑD(20℃,C=1,MeOH)=79.3° 1H-NMR(CDCl3)：5,91(br, 1H), 5,89(s, 2H), 5,07(m, 1H), 4,07(t, 2H), 3,
50(m, 1H), 2.46(m, 1H), 1,96(s, 3H), 1.90(m, 1H), 1,67(m, 2H), 0,96(t, 3
H)。
【００４３】 １．１．６：リン酸緩衝液中におけるバチルス属サブチリスのプロテアーゼ
を用いて １．１．６．１ バチルス属サブチリスプロテアーゼ（フルカ82490）２
５ｍｇ、リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７，５）０，４５ｍｌ、ｎ−プロパノ
ール０，５ｍｌ及び（＋／−）−２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]
ヘプタ−５−エン−３−オン０，０５ｍｌを、３０℃付近（＋／−２℃）にてイ
ンキュベートした。１ＮのＮａＯＨを手動で添加して、ｐＨ値を７，５付近に保
ち、ここで＋／−０，５ｐＨのゆらぎが見られた。例１．１．１に従ってサンプ
ルを取り出した。６時間後、全ての（＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ
[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンが変換した。インキュベーションの１
，５時間後に、（−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５
−エン−３−オンの光学純度は＞98％であった。ラセミ化合物に対する非分離の
収率は１２％であった。含有量及び光学純度は、例１の記載と同様にして測定し
た。
【００４４】 １．１．６．２ バチルス属サブチリスプロテアーゼ（フルカ82490）１
２５ｍｇ、リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７，５）２，２５ｍｌ、ｎ−プロパ
ノール２，５ｍｌ及び（＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]
ヘプタ−５−エン−３−オン（含有量：９５．４％）０．２５ｍｌを、３０℃付
近（＋／−２℃）にてインキュベートした。１ＮのＮａＯＨを手動で添加して、
ｐＨ値を７，５に保ち、ここで＋／−０，５ｐＨのゆらぎが見られた。例１．１
．１に従って、サンプルを取り出した。６時間後、（＋／−）２−アセチル−２
−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの９０％が変換した。
インキュベーションの１，５時間後に、（−）−アセチル−２−アザビシクロ[
２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの光学純度は＞98％であった。ラセミ
化合物に対する非分離の収率は１２％であった。
【００４５】 １．１．７：リン酸緩衝液中にてアスペルギウス属オリザエのプロテアーゼ
を用いて １．１．７．１ アスペルギウス属オリザエ（シグマP-4032、3.5Units/m
g）２５ｍｇ、リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７，５）０，４５ｍｌ、ｎ−プ
ロパノール０，５ｍｌ及び（＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２
．１]ヘプタ−５−エン−３−オン０，５ｍｌを、３０℃付近（＋／−２℃にて
インキュベートした。１ＮのＮａＯＨを手動で添加して、ｐＨ値を７，５付近に
保ち、ここで＋／−０，５ｐＨのゆらぎが見られた。例１．１．１に従って、サ
ンプルを取り出した。０，５時間後に、全ての（＋）２−アセチル−２−アザビ
シクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンが変換した。（−）２−アセチ
ル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの光学純度は＞
98％であった。（−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５
−エン−３−オンの分析収率はラセミ体に対して４０％であった。含有量及び光
学純度は、例１．１．１の記載と同様にして測定した。
【００４６】 １．１．７．２ アスペルギウス属オリザエ（シグマP-4032、3.5Units/m
g）１２５ｍｇ、リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７，５）２，２５ｍｌ、ｎ−
プロパノール２，５ｍｌ及び（＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．
２．１]ヘプタ−５−エン−３−オン（含有量：９５，４％）０，２５ｍｌを、
３０℃（＋／−２℃）付近にてインキュベートした。１ＮのＮａＯＨを手動で添
加して、ｐＨ値を７，５に保ち、ここで＋／−０，５ｐＨのゆらぎが見られた。
例１．１．１に従って、サンプルを取り出した。０，５時間後に、全ての（＋）
２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンが変
換した。（−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン
−３−オンの光学純度は＞98％であった。（−）２−アセチル−２−アザビシク
ロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの収率は、ラセミ体に対し４０％で
あった。含有量及び光学純度は、例１．１．１の記載と同様にして測定した。
【００４７】 １．１．８：リン酸緩衝液中にてトリチラチウム属アルブミンのプロテイナ
ーゼＫを用いて １．１．８．１ プロテイナーゼＫ（Sigma P-8044 1-7 Units/mg）２５
ｍｇ、リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７，５）０，４５ｍ、ｎ−プロパノール
０，５ｍｌ及び（＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ
−５−エン−３−オン０，０５ｍｌを、３０℃付近（＋／−２℃）にてインキュ
ベートした。１ＮのＮａＯＨを手動で添加して、ｐＨ値を７，５に保ち、ここで
＋／−０，５ｐＨのゆらぎが見られた。例１．１．１に従って、サンプルを取り
出した。０，５時間後、全ての（＋）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２
．１]ヘプタ−５−エン−３−オンが変換した。（−）２−アセチル−２−アザ
ビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−オンの光学純度は＞98％を得た。（−
）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの
分析収率はラセミ化合物に対して４０％であった。含有量及び光学純度は、例１
．１．１の記載と同様にして測定した。
【００４８】 １．１．８．２ プロテアーゼＫ（Sigma P-8044 1-7 Units/mg）１２５
ｍｇ、リン酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７，５）２，２５ｍ、ｎ−プロパノール
２，５ｍｌ及び（＋／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ
−５−エン−３−オン（含有量；９５，４％）０，２５ｍｌを、３０℃付近（＋
／−２℃）にてインキュベートした。１ＮのＮａＯＨを手動で添加して、ｐＨ値
を７，５に保ち、ここで＋／−０，５ｐＨのゆらぎが見られた。例１．１．１に
従って、サンプルを取り出した。０，５時間後、全ての（＋）２−アセチル−２
−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンが変換した。（−）２
−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−オンの光学純度
は＞98％であった。（−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ
−５−エン−３−オンの分析収率は、ラセミ化合物に対して３０％であった。
【００４９】 １．２：（１Ｓ，４Ｒ）−２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプ
タ−５−エン−３−オンの製造（カンジダ属アンタルクチカのリパーゼを用いて
） １．２．１ ＳＰ５２５（ノボノルディスク）２５ｍｇ、リン酸緩衝液（１
００ｍＭ、ｐＨ７，５）０，４５ｍｌ、ｎ−プロパノール０，５ｍｌ及び（＋／
−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オン
０，０５ｍｌを、３０℃（＋／−２℃）付近にてインキュベートした。１ＮのＮ
ａＯＨを手動で添加して、ｐＨ値を７，５に保ち、ここで＋／−０，５ｐＨのゆ
らぎが見られた。例１．１．１に従って、サンプルを取り出した。０，５時間後
、全ての（−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン
−３−オンが変換した。（−）（１Ｓ，４Ｒ）−２−アセチル−２−アザビシク
ロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの光学純度は＞98％であった。（＋
）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの
分析収率は１２％であった。含有量及び光学純度は例１の記載と同様にして測定
した。
【００５０】 １．２．２ ＳＰ５２５（ノボノルディスク）２５０ｍｇ、リン酸緩衝液（
１００ｍＭ、ｐＨ７，５）２，２５ｍｌ、ｎ−プロパノール２，５ｍｌ及び（＋
／−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オ
ン２，２５ｍｌを、３０℃（＋／−２℃）付近にてインキュベートした。１Ｎの
ＮａＯＨを手動で添加して、ｐＨ値を７，５に保ち、ここで＋／−０，５ｐＨの
ゆらぎが見られた。例１．１．１に従って、サンプルを取り出した。１６時間後
、全ての（−）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン
−３−オンが変換した。（＋）（１Ｓ，４Ｒ）−２−アセチル−２−アザビシク
ロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの光学純度は＞98％であった。（＋
）２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの
分析収率は、ラセミ化合物に関して１２％であった。
【００５１】 １．３：（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテンへの、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシ
クロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの還元 １．３．１ （１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．
１]ヘプタ−５−エン−３−オン（５０ｇ、０，３３ｍｏｌ）、水４０ｍｌ、２
−ブタノール２４０ｍｌに、ＮａＢＨ4８ｇを徐々に加え、温度を５℃以下に保
った。１時間後、反応を停止させ、次にＨＣｌを用いて該反応混合液をｐＨ２，
０に調節した。反応温度を１０℃以下に保った。３０％ＮａＯＨを用いてｐＨ値
を９，０に調整した。メタホウ酸ナトリウムを濾別し、水相を２−ブタノールで
３回抽出した。２−ブタノールを蒸発させて、８８％の収量に相当する生成物４
９，３ｇ（０，２８ｍｏｌ）が得られた。
【００５２】 １．３．２ （−）−アセチル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５
−エン−３−オン（１００％〜２５５ｍｌ、９７％；１，９ｍｏｌ）２８７，４
ｇを、水３８０ｍｌ及び２−ブタノール１２１７ｍｌに溶解させた。該溶液を０
から２℃まで冷却した。別の攪拌器にて、冷えた２−ブタノール３０４ｍｌ中に
ＮａＢＨ4（１，１８８ｍｏｌ、１，２５Ｅｑ）４５ｇを、懸濁させた。該Ｎａ
ＢＨ4懸濁液を１〜２時間以内で、該溶液に添加した。該反応液は発熱性であり
、温度が５℃を超えないようする必要があった。徐々に添加して、温度を０℃付
近にしなくてはならなかった。該反応液をＤＣ（ヘキサン／エタノール／ＭｅＯ
Ｈ：５／５／１）を用いて追跡した。添加後、更に１〜２時間に反応させた。変
換を試験した。変換が順調な場合には、濃酸約１３５ｇを用いてｐＨ２に調整し
た。温度を１０℃以下に保った。次に３０％苛性ソーダ液約８５ｍｌを用いて、
迅速にｐＨ９に調整した。沈殿した塩を濾過し、冷えた２−ブタノール１２７ｍ
ｌで洗浄した。濾液及び洗浄したブタノールを収集して、相を分離させた。水相
を、更に冷えた２−ブタノール３８０ｍｌずつで２回抽出した。２−ブタノール
相を収集した。１０％の溶液状の生成物、２−ブタノール中の（１Ｒ，４Ｓ）−
２−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン約
２４５０ｇを得た。それは１００％生成物（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−１−
アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン約２５０ｇに相当し、
収率８５％に相当した。
【００５３】 １．４：（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シク
ロペンテンへの、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキ
シメチル）−２−シクロペンテンの加水分解 １．４．１ （１Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキ
シメチル）−２−シクロペンテン４９，３ｇに、３０％ＮａＯＨ（４５ｇ）を添
加し、該懸濁液を１００℃に加温した。３，５時間後に、該溶液を０℃に冷却し
、次に濃ＨＣｌを用いてｐＨ１，０に調整した。次に水を蒸発させ、ＮａＣｌを
濾別した。続いてペンタノール（残渣ｇに対して２ｍｌ）及びアセトン（残渣ｇ
に対して６ｍｌ）を添加し、沈殿物を濾過し、アセトン２０ｍｌで洗浄した。塩
酸塩としてee=99％を有する生成物３７，５ｇ（０，２４ｍｏｌ）を得た（８６
％の収率に相当する）。
【００５４】 １．４．２ ２−ブタノールの１０％溶液として、１００％の（−）−２−
アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン８５，
４ｇ（０，５５ｍｏｌ）をが存在していた。次に全く蒸留物がこなくなるまでそ
れを蒸留した。続いて３０％苛性ソーダ液（１００％のＮａＯＨ３３，０ｇ；０
，８２５ｍｏｌ；１，５Ｅｑ）１１０，０ｇ及び水６５を添加した。残りの２−
ブタノールを共沸蒸留により除去した（水約１０ｇを用いて）。次に該溶液を４
〜５時間還流させた（１００〜１１０℃）。ＧＣを用いて該反応液を追跡した。
変換が順調な場合には、５０℃に冷却し、２−ブタノール１５４ｍｌ（１２４，
３ｇ）を添加した。相を５０℃付近で分離させ、水相を５０℃にて２−ブタノー
ル１５４ｍｌ（１２４，３ｇ）を用いて、更に抽出した（１５分攪拌、相分離）
。水相（約１６５ｇ）を廃棄した。有機相を収集して、２０〜４０℃にてｐＨ１
になるまで塩化水素約２２ｇを添加した。酸性の間、少しの塩が生じた。該塩を
２０℃にて濾過し、捕らえた蒸発物が２２０ｍｌ（約１８０ｇ）になるまで常圧
下にて該濾液を蒸留した（沸騰温度９１〜９２℃）。次に約７０℃付近にてアセ
トン１７６ｍｌを（１３９，０ｇ）添加した。該懸濁液を１５〜３０分、還流下
にて攪拌し、続いて−５℃に冷却した。１時間後、該懸濁液を室温にて吸引し、
フィルターケーキをアセトン１５４ｍｌで洗浄した。（−）−生成物（１００％
）７０，０ｇ（８５％の収率に相当する）を得た。 含有量：９９．０％（表題、ｗｔ％） ＮａＣｌ：０．５〜１．０％。
【００５５】 例２：（１Ｒ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２．２
．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの製造 ２．１：ラセミ混合物（±）−２−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ[
２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの製造 ラセミ混合物２−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ
−５−エン−３−オン１０９，１３ｇを、トリエチルアミン１８２，１ｇ、４−
ジメチルアミノピリジン６，１１ｇ及びアセトニトリル５００ｍｌと混合した。
該反応液を、５０℃に加温した。次に、アセトニトリル１５０ｍｌ中に溶解した
クロロギ酸エチル１９５，３ｇを徐々に添加した。温度を５５℃以下に保った。
反応終了後に、該溶液を２０℃に冷却し、塩を濾別し、アセトニトリルで洗浄し
た。該濾液を６０℃、２０ｍｂａｒで濃縮し、次にトルエン１５００ｍｌに入れ
た。その後続いて、ｐＨ８の水２５０ｍｌ、酢酸（１％）２５０ｍｌ、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液２５０ｍｌを用いて３回抽出を行った。ＭｇＳＯ4を用いて有機相を乾
燥させ、８０℃／２０ｍｂａｒにて濃縮した。褐色の油状物質１６７，４ｇを得
た。ＧＣによる含有量は、９６％であった。真空蒸留により、（±）−２−エト
キシカルボニル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンを
精留した（b.p0.01 = 76.5℃、含有量（ＧＣ）：９９，５％、収量：１５６，６
ｇ（８８，５％））。 1H-NMR(CDCl3)：1,33(t, 3H), 2,19(d,1H), 2,38(d, 1H), 3,43(s, 1H), 4,26
(m, 2H), 5,04(s, 1H), 6,68(m, 1H), 6,92(m, 1H)。
【００５６】 ２．２：（−）−２−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘ
プタ−５−エン−３−オンの製造 例２．１と同様にして、（−）−２−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ
[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンから該生成物を調製した。
【００５７】 ２．３：（１Ｒ，４Ｓ）−２−エトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２．
２．１]ヘプタ−５−エン−３−オンの製造 例１．１．１に記載のサビナーゼ５００μｌ、ｎ−プロパノール５ｍｌ、５０
ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８）／テトラヒドロフラン（１／１）４，５ｍｌ及び（
＋／−）エトキシカルボニル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン
−３−オン２５０μｌを、４０℃付近、ｐＨ８付近にてインキュベートした。１
ＮのＮａＯＨを手動で添加して、ｐＨ値を８に保った。例１．１．１に従って、
サンプルを取り出した。４，５時間後、（−）エナンチオマーに対して＞９８％
のeeが測定された（調製した標準サンプル（例２．２）を基に証明した）。ラセ
ミ体に対する非分離の分析収率は４６％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｐ 13/02 Ｃ１２Ｐ 13/02 17/10 17/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ロデュワ、ジャン・ポール スイス国、シーエイチ−3979 グローネ、 ルース（番地なし) (72)発明者 ベルビツキー、オレグ スイス国、シーエイチ−3930 ビスプ、テ ルビナーシュトラーセ 12 (72)発明者 ギュギスベルク、イブ スイス国、シーエイチ−3060 シェレ、ア ブニュ・デュ・ロートルン 11 Ｆターム(参考） 4B064 AE01 AE02 AE58 CA21 CB05 CB30 CE01 CE08 DA20 4C204 BB04 CB01 DB30 EB02 FB20 GB01 4H006 AA01 AB84 BJ20 BN10 BT22 BV24

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 光学的に活性な下記一般式の化合物の製造方法であって、 【化１】 [式中、Ｒ1は、アシル又はアシルオキシを意味し、Ｒ2は、水素原子又はＣ1-10
    を意味する] 下記一般式のラセミ体のラクタム： 【化２】 を一定のｐＨ範囲にて、求核試薬及び塩基の存在下、加水分解酵素を用いて反応
    させる方法。
  2. 【請求項２】 前記加水分解酵素として、プロテアーゼ又はリパーゼが用い
    られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記加水分解酵素として、セリンプロテアーゼが用いられる
    ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記セリンプロテアーゼとして、サブチリシンが用いられる
    請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記一般式IIIのラセミ体のラクタムが、２−アセチル−２
    −アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−エン−３−オン又は２−エトキシカル
    ボニル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−５−３−オンであることを特徴
    とする請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 水、緩衝液、Ｃ1-10アルコール、又は非プロトン性有機溶媒
    とのそれらの混合物中にて、前記反応が行われることを特徴とする請求項１〜５
    の何れか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 温度１０℃〜６０℃にて、前記反応が行われることを特徴と
    する請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 光学的に活性な下記一般式の１−アミノ−４−（ヒドロキシ
    メチル）−２−シクロペンテン誘導体の製造方法であって、 【化３】 [式中、Ｒ1は、請求項１と同様の意味を有する] 下記一般式のラクタム： 【化４】 [式中、Ｒ1は、請求項１と同様に意味を有する] を一定のｐＨ範囲にて、求核試薬及び塩基存在下、加水分解酵素を用いて、下記
    一般式の化合物： 【化５】 に変換し、それを一般式IVの化合物に還元することを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 下記式の（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメ
    チル）−２−シクロペンテン又はそれらの塩の製造方法であって、 【化６】 下記一般式のラクタム： 【化７】 [式中、Ｒ1は、請求項１と同様の意味を有する] を一定のｐＨ範囲にて、求核試薬及び塩基存在下、加水分解酵素を用いて、下記
    一般式の化合物： 【化８】 [式中、Ｒ1は、請求項１と同様の意味を有する] に変換し、それを下記一般式の化合物： 【化９】 [式中、Ｒ1は、請求項１と同様の意味を有する] に還元し、それを式Ｖの化合物に加水分解することを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 （１Ｓ，４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シクロペンテン−
    １−カルボン酸エチルエステルを除く（１Ｓ，４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シ
    クロペンテン−１−カルボン酸−Ｃ2-10-アルキルエステル。
  11. 【請求項１１】 （１Ｓ，４Ｒ）−アセチルアミノ−２−シクロペンテン−
    １−カルボン酸エチルエステル又はプロピルエステル。
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