JP2000509254A - 治療用アミドの立体選択的調製のための酵素的方法 - Google Patents

治療用アミドの立体選択的調製のための酵素的方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)の光学活性化合物を調製する酵素的方法を提供し、ここで、X、Eおよび*は、本明細書中で定義した意味を有する。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物を調製するのに有用なキラル中間体、およびこのようなキラル中間体を調製する酵素的方法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用アミドの立体選択的調製のための酵素的方法 発明の分野 本発明は、製薬化合物を合成する方法、およびこのような化学化合物の合成に 使用する中間体に関する。特に、本発明は、第三級アルコール立体中心を有する N-アリールまたはN-ピリジルプロパンアミドの立体選択的調製のための新規な酵 素的方法、およびこのような化合物の合成に有用な鏡像異性体中間体に関する。 発明の背景 N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロ パンアミドおよび他のN-アリールまたはN-ピリジルプロパンアミドは、1993年12 月21日にRussellらに発行された米国特許第5,272,163号に開示されている。この ような化合物は、前記特許に開示のように、細胞カリウムチャンネルの開封剤で あり、それゆえ、泌尿器失禁および他の疾患および病態(高血圧、喘息、末梢血 管疾患およびアンギナを含む)の治療に有用である。米国特許第5,272,163号はま た、N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ ロパンアミドの(S)-(-)鏡像異性体を調製する方法を開示しており、この方法は 、ジアステレオマーエステルの形成に続いて、クロマトグラフィー分離、および それに続く塩基処理によるエステル基の除去を使用する。 発明の要旨 本発明は、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ キシ-2-メチルプロパンアミドの調製により例示されるように、第三級アルコー ル立体中心を有するN-アリールまたはN-ピリジルプロパンアミドの立体選択的調 製のための新規な酵素的方法を提供する。このような化合物は、細胞カリウムチ ャンネルの開封剤であり、それゆえ、泌尿器失禁および他の疾患および病態(高 血圧、喘息、末梢血管疾患およびアンギナを含む)の治療に有用である。 本発明の新規な方法は、N-アリールまたはN-ピリジルプロパンアミドから形成 したエステルのラセミ混合物の１個の鏡像異性体に由来のエステル基を選択的に 切断する酵素的工程を使用する。この酵素的工程に続いて、そのように生成した アルコールからの残留エステルの分離を行うことができる。この酵素工程で切断 しなかった回収エステルは、所望ならば、加水分解して、対応するアルコールを 生成できる。 本発明はまた、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒ ドロキシ-2-メチルプロパンアミドの調製で有用な(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒ ドロキシ-2-メチルプロパン酸の調製により例示されるように、前記N-アリール またはN-ピリジルプロパンアミドの合成で有用な中間体を合成する方法も提供す る。 (S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メ チルプロパンアミドで例示される、第三級アルコール立体中心を有するN-アリー ルまたはN-ピリジルプロパンアミドの立体選択的合成方法、およびこのような化 合物の合成に有用な中間体は、本明細書中で提供される。 添付の請求の範囲で記載されるような本発明のこれらの局面および他の局面は 、以下の発明の詳細な説明において、それらの好ましい実施態様で記述されてい る。 発明の詳細な説明 本発明の第一の局面は、式Ｉの光学活性化合物を調製する方法を提供し、該方 法は、式IIのラセミ化合物を加水分解酵素で処理する工程を包含する： ここで、Eは、窒素およびCZから選択され、ここで、Cは、環炭素であり、そして Zは、以下で定義される置換基であり、ここで： EがCZのとき、XおよびZは、以下からなる群から選択される： (A)Xは、ArYであり、ここで、Yは、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニ ルから選択した連結基であり、そしてArは、以下からなる群から選択される： ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから選択し た０個〜２個の置換基で置換したフェニル： 唯一のヘテロ原子として、１個〜２個の窒素原子を含有する六員環ヘテロアリ ール環； 窒素、酸素およびイオウから選択した１個〜２個のヘテロ原子を含有する五員 環ヘテロアリール環；そして Zは、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキ シから選択される；および (B)Xは、シアノであり、そしてZは、フェニルチオ、フェニルスルフィニルお よびフェニルスルホニルからなる群から選択され、該フェニル環は、ハロ、ヒド ロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから選択した０ 個〜２個の置換基で置換されている；そして Eが窒素のとき、Xは、独立して、(A)において上で示したXの値のいずれかから 選択される；そして *は、光学活性キラル中心である。式IIの化合物は、以下のように定義される ： ここで、EおよびXは、本明細書中で先に定義した意味を有する；そしてR1は、ヒ ドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、シアノ、C1-C4アルキルアミノおよ びC1-C4ジアルキルアミノから独立して選択した１個またはそれ以上の置換基に より必要に応じて置換したアルキルである。好ましくは、R1は、必要に応じて置 換したC1-C7アルキル、より好ましくは、必要に応じて置換したC1-C5アルキルで ある。好ましい置換基は、ハロゲンであり、より好ましくは、クロロである。本 発明の方法では、この加水分解酵素は、式IIのエステルの１個の鏡像異性体に由 来のエステル基を切断して、この酵素の特異性に依存して、式Ｉのアルコールと して、(S)または(R)鏡像異性体を提供し、他の鏡像異性体は、未反応基質中に残 る。 本発明の方法はまた、この酵素的工程中に形成された生成物を、未反応出発物 質から分離する工程、すなわち、この酵素的処理中に形成された式Ｉのアルコー ルと式IIの未反応エステル出発化合物とを分離する工程も包含できる。この酵素 は、式IIの化合物のラセミ混合物の１個の鏡像異性体に由来のエステル基を切断 して、このアルコールを生成する。式Ｉの化合物および式IIの未反応エステル出 発物質は、通常の方法(例えば、シリカカラム上のクロマトグラフィー)を用いて 分離できる。所望の鏡像異性体が未反応エステルのとき、本発明の方法は、さら に、このエステルを対応するアルコールに転化することを包含できる。このエス テルは、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)で処理することにより、対応するアル コールに転化できる。 本発明のこの局面の好ましい実施態様は、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル) -3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド（式Ｉにおいて、 ここで、*は、(S)立体配置であり、Eは、CZであり、Xは、ArYであり、Yは、カル ボニルであり、Arは、フェニルであり、そしてZは、水素である)を調製する方法 を提供する。 ラセミN-(4−ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチ ルプロパンアミドは、当該技術分野で公知の通常の方法を用いて、エステルに転 化できる。例えば、このラセミ化合物は、スキーム１で示すように、塩基(例え ば、トリエチルアミン)の存在下にて、式IIIの酸塩化物と反応される： ここで、R1は、この上で定義した意味を有する。式IIIの好ましい化合物には、 モノクロロアセチルクロライドおよびブチリルクロライドが挙げられる。ラセミ N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ ンアミドは、例えば、米国特許第5,382,598号の方法または本明細書中で記述の 方法を用いて、調製できる。 N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロ パンアミドに由来の得られたエステルは、次いで、加水分解酵素(好ましくは、 リパーゼ、より好ましくは、粗ブタ膵臓リパーゼ)と反応されるが、この加水分 解酵素は、この(R)鏡像異性体に由来のエステル基を選択的に切断して、(S)鏡像 異性体のエステルを残す。この反応は、好ましくは、共溶媒として第三級ブチル メチルエーテル(MTBE)を用いて、およそpH７で、緩衝水溶液中で起こる。しかし 、この緩衝水溶液のpHは、この反応で使用される酵素に依存することが分かる。 この反応混合物中の共溶媒の存在は、任意である。この反応は、利用可能な基質 が反応するまで進行し、これは、約１日間〜約３日間であり得る。この反応は、 反応条件および使用する酵素に依存して、より速くまたはより遅く進行し得る。 逆の特異性を有する酵素を用いて、この酵素的工程にて、この(S)鏡像異性体に 由来のエステル基を直接切断することも可能であり得る。スキーム１ この(S)エステルは、標準的な方法(例えば、シリカカラム上のクロマトグラフ ィーまたは任意の他の適当な方法)により、N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-ト リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドの(R)鏡像異性体から分離で きる。このエステルが(S)鏡像異性体の場合には、それは、次いで、塩基(例えば 、水性メタノールまたは他の溶媒中の水酸化ナトリウム)で処理されて、このエ ステル基が取り除かれ、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオ ロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドが提供される。 本発明のこの局面は、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオ ロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドの合成により例示される。式Ｉの他の N-アリールまたはN-ピリジルプロパンアミドは、スキームＩで記述の方法におい て、N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ ロパンアミドを、このような化合物のラセミ混合物で置き換えることにより、調 製できる。一部の置換基には、保護基の使用が必要な場合がある。式Ｉの化合物 のラセミ混合物は、米国特許第5,382,598号の方法に従って、調製できる。 スキーム２は、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3−トリフルオロ-2- ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドの調製を示し、ここで、(S)-3,3,3-トリフ ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸中間体は、酵素的方法よりもむしろ、 分割剤を用いた選択的結晶化により、調製される。スキーム２で示すように、1, 1,1-トリフルオロアセトン(1)は、酸(例えば、塩酸)の存在下にて、シアン化物( 例えば、シアン化ナトリウム)と反応されて、ラセミ3,3,3-トリフルオロ-2-ヒド ロキシ-2-メチルプロパンニトリル(2)を形成する。このラセミ3,3,3-トリフルオ ロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(2)は、次いで、例えば、塩酸また は硫酸で加水分解されて、ラセミ3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ ロパン酸(3)を形成する。ラセミ(3)は、次いで、分割剤(例えば、(1R，2S)-ノル エフェドリン(4))で選択的に結晶化されて、塩(5)を形成し、これは、ジアステ レオマー純度まで再結晶できる。精製塩(6)は、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒド ロキシ-2-メチルプロパン酸(7)を含有する。(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロ キシ-2-メチルプロパン酸(7)は、この塩からの離脱後、有機塩基(例えば、トリ エチルアミンまたはHunig塩基)を用いて、4-アミノベンゾフェノン(8)およびSOC l 2 と反応されて、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒ ドロキシ-2-メチルプロパンアミド(9)を形成し、これは、次いで、再結晶により 精製できる。 S立体配置を有する式Ｉの他のN-アリールまたはN-ピリジルプロパンアミドを 調製するには、以下で規定した式IVのアミンは、スキーム２に示す合成における 4-アミノベンゾフェノン(8)と置き換えられる。スキーム２ このアミンは、類似の様式で、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル プロパン酸と反応されて、アミド生成物を生成し、これは、次いで、必要に応じ て、通常の方法により、精製され得る。式IVのアミンはまた、米国特許第5,272, 163号で記述されている。 式IVの化合物は、以下のように定義されている： ここで、XおよびEは、この上で定義した意味を有する。式IVのこのようなアミン は、米国特許第5,272,163号で開示の方法に従って、調製できる。 スキーム２に示す方法に加えて、式IVの化合物の(S)-3,3,3-トリフルオロ-2- ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸とのカップリングは、他の適切な溶媒中および 他の適切なカップリング剤の存在下にて、行なうことができる。標準的なペプチ ドカップリング試薬として当該技術分野で一般に公知の適切なカップリング試薬 、例えば、チオニルクロライド(Morrisら、J．Med．Chem.、34、447、(1991))、 カルボニルジイミダゾール(CDI)およびジシクロヘキシルカルボジイミドは、必 要に応じて、触媒(例えば、ジメチルアミノピリジン(DMAP)または4-ピロリジノ ピリジン)の存在下にて、使用できる。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド 、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド が挙げられる。このカップリング反応は、約−40℃〜40℃の温度範囲で行うこと ができる。 さらなる局面では、本発明は、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-ト リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドおよび米国特許第5,272,163 号に開示の他のN-アリールまたはN-ピリジルプロパンアミドの合成に有用な(S) 鏡像異性体中間体を調製する立体選択的方法を提供する。(S)鏡像異性体中間体 は、分割剤(例えば、α−メチルベンジルアミンまたはノルエフェドリン)を用い て、単調な立体選択的塩形成工程なしに、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3 ,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドまたは他のN-アリー ルまたは式IのN-ピリジルプロパンアミドを調製することを可能にする。本発明 は、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリルおよび(S )-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を調製する複数の立体 選択的方法を提供し、各方法は、酵素的工程を含む。 このような中間体を調製する第一の立体選択的方法では、(S)-3,3,3-トリフル オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸は、加水分解酵素、好ましくは、リパー ゼ(例えば、Candida antarcticaリパーゼ)を用いて、ラセミ3,3,3-トリフルオロ -2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸のエステルの選択的切断により、調製される 。この方法は、好ましくは、式Ｖを有する3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2- メチルプロパン酸のエステルを、加水分解酵素で処理することを包含する： ここで、R2は、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシまたはフェニルである。このエ ステルは、通常の方法(例えば、鉱酸および適切なアルコールを用いたラセミ酸 からの調製)を用いて、調製できる。例えば、このプロピルエステルおよびブチ ルエステルは、少量の濃硫酸または乾燥塩酸の存在下にて、ラセミ3,3,3-トリフ ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸とプロパノールまたはブタノールとを 反応させて、それぞれ、プロピルエステルまたはブチルエステルを形成すること により、調製できる。式Ｖのエステルはまた、適切なアルコールの存在下でのラ セミ3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリルと硫酸との加 水分解により、調製できる。 式Ｖのエステルは、加水分解酵素、好ましくは、リパーゼ(例えば、Candida a ntarcticaリパーゼ)により選択的に切断されて、エステルおよび酸の生成物混合 物を形成する。この加水分解酵素との反応は、好ましくは、使用する酵素が良好 な反応速度を与えるのに適当なpH(通常、約pH５と約pH９との間)で、水性緩衝溶 液中で行われる。共溶媒(例えば、メチル第三級ブチルエーテル(MTBE))もまた、 使用できる。この反応は、充分な量のエステルが反応されるまで、通常、約１日 〜３日後まで、進行する。実際の反応時間は、使用する酵素、基質および溶媒の ような要因に依存する。このエステルおよび酸は、次いで、シリカゲル上のクロ マトグラフィーまたは当該技術分野で任意の公知の他の適当な方法を用いて、分 離できる。この酵素の選択性に依存して、所望の(S)鏡像異性体は、回収された 未反応エステルまたは遊離酸として存在できる。この未反応エステルが(S)鏡像 異性体を含有する場合には、このエステル基は、次いで、塩基(例えば、水酸化 ナトリウム)との反応に続く中和により除去されて、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2- ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸が生成する。 (S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メ チルプロパンアミドを調製するために、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ- 2-メチルプロパン酸は、次いで、本明細書中の方法に従って、4-アミノベンゾフ ェノンと反応される。式Ｉの他のN-アリールまたはN-ピリジルプロパンアミドは 、ここで記述のように、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ ン酸を用い、スキーム２で示した合成において、4-アミノベンゾフェノンを式IV のアミンで置き換えて、調製できる。 式Ｖの化合物は、本発明の他の局面を構成する： ここで、R2は、C3-C6アルキル、C1-C4アルコキシまたはフェニルである。 式VIの化合物は、本発明のさらなる局面を構成する：ここで、*は、光学活性キラル中心であり、そしてR2は、C2-C6アルキル、C1-C4 アルコキシまたはフェニルである。好ましくは、*は、(S)立体配置を有する光学 活性キラル中心である。 このような中間体を調製する第二の立体選択的方法では、(S)-3,3,3-トリフル オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸は、式VIIの化合物を （ここで、Aは、CN、COH、CH(OR3)2、COR4、COOR5、CONH2、CONHR6またはCONR7R8 である；R3、R4、R5、R6、R7およR8は、独立して、アルキル、アリールおよび アラルキルから選択される；そしてR9は、アルキル、アリールまたはアラルキル であり、そのいずれかは、必要に応じて、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1 -C4アルコキシ、シアノ、C1-C4アルキルアミノまたはC1-C4ジアルキルアミノか ら選択される置換基で置換されていてもよい)、そのエステル基を選択的に切断 する加水分解酵素(例えば、リパーゼ、(例えば、粗ブタ膵臓リパーゼ))で処理す るかまたは反応させて、式VIIIの対応するアルコールを得、そし て式VIIIの化合物のA基を酸(すなわち、COOH基)に転化することにより、調製さ れる：ここで、*は、光学活性キラル中心であり、そしてAは、ここで先に定義した意味 を有する。R9は、好ましくは、必要に応じて置換したC1-C10アルキル、より好ま しくは、C1-C5アルキルである。Aは、好ましくは、CNである。好ましくは、R3、 R4、R5、R6、R7およR8は、独立して、C1-C10アルキル、より好ましくは、C1-C5 アルキルである。 この加水分解酵素との反応は、水性緩衝液中で行うことができ、この溶液のpH は、使用する酵素に対して、適当な値(一般に、約pH７と約pH7.5の間)に調整さ れる。共溶媒(例えば、MTBE)もまた、使用できる。この反応は、充分な量のエス テルが反応するまで、進行する。この反応は、通常、約３日間進行するが、実際 の時間は、使用する酵素、基質および溶媒のような要因に依存する。 アルコールおよびエステルの混合物は、次いで、通常の方法(例えば、シリカ ゲル上のクロマトグラフィー)により、分離できる。この酵素の選択性に依存し て、所望の(S)鏡像異性体は、回収(未反応)エステルまたはアルコールとして存 在できる。所望の(S)鏡像異性体が回収エステルの場合、このエステルは、次い で、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)で処理でき、このエステル基が除去される 。このA基は、標準的な方法により、カルボキシル基に転化されて、(S)-3,3,3- トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸が得られる。必要に応じて、A の性質に依存して、このエステル除去工程およびニトリル加水分解工程を組み合 わせることができる。 好ましい実施態様では、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロ パン酸は、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリルと 酸との反応により、調製される。(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチ ルプロパンニトリルは、塩酸の存在下にて、1,1,1-トリフルオロアセトンとシア ン化ナトリウムとを反応させて、ラセミ3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メ チルプロパンニトリルを形成することにより、調製できる。このラセミ3,3,3-ト リフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリルは、次いで、酸塩化物(例 えば、ブチリルクロライド)と反応されて、エステルを形成する。このラセミエ ステルは、このエステル基を(R)鏡像異性体から選択的に切断して(S)鏡像異性体 のエステルを残すリパーゼ酵素(例えば、粗ブタ膵臓リパーゼ)と反応される。こ の(S)鏡像異性体のエステル基は、次いで、標準的な方法を用いて除去されて、( S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリルが得られ、こ れは、次いで、酸(例えば、硫酸または塩酸)で処理されて、(S)-3,3,3-トリフル オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を形成する。 本発明のさらなる局面は、(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ ロパンニトリルを調製する方法を提供し、この方法は、式VIIの化合物(ここで、 Aは、CNである)を加水分解酵素(好ましくは、リパーゼ、例えば、粗ブタ膵臓リ パーゼ)で処理することを包含する。 それゆえ、本発明はまた、式VIIの化合物および式IXの化合物を提供する： ここで、AおよびR9は、ここで先に定義した意味を有する； ここで、*は、光学活性キラル中心であり、そしてAおよびR9は、ここで先に定義 した意味を有する。好ましくは、*は、(S)立体配置を有する光学活性キラル中心 を表わす。 本発明はまた、式VIIIの化合物を提供する：ここで、*は、光学活性キラル中心であり、そしてAは、ここで先に定義した意味 を有する。好ましくは、*は、(S)立体配置を有する光学活性キラル中心を表わす 。 本明細書中に記載の方法の酵素的工程は、エステル基を選択的に切断してアル コールを形成できる任意のタイプの加水分解酵素(例えば、リパーゼ、エステラ ーゼ、ペプチターゼまたはプロテアーゼ)を用いて、行うことができる。この酵 素は、微生物培養物から、または植物または動物から得ることができる。このよ うな酵素は、市販されているか、または当該技術分野で公知の方法により調製で きる。リパーゼ酵素は、N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒド ロキシ-2-メチルプロパンアミドから形成したエステルおよび本明細書中で記述 の他のエステルを選択的に切断して、適当な収率で、これらの鏡像異性体を分割 できることが分かった。市販のリパーゼ調製物は、その(R)鏡像異性体に由来の エステル基を優先的に切断し、その(S)鏡像異性体をエステル形状で残すことが 分かった。好ましいリパーゼは、粗ブタ膵臓リパーゼであり、これは、市販され ている。他の種に由来のリパーゼもまた使用できる。ブタ膵臓リパーゼは、良好 な特異性および反応速度を与える。本発明で有用な酵素は市販されており、さら に処理せずに、入手した状態で、この反応混合物中で使用できるか、またはこれ らの酵素は、例えば、pH７〜7.5程度の緩衝液に溶解し、そして支持体(例えば、 ガラスビーズ、ケイソウ土、木炭、イオン交換樹脂またはシリカゲル)に吸着さ せるかまたは重合体支持体に共有結合させることにより、前処理できる。 典型的には、本発明の方法の酵素的工程は、１：10〜100：１(重量：重量)の 基質：酵素比で、行うことができる。５：１〜１：１の基質：酵素比は、良好な 結果を与えることが分かった。基質と酵素との比は、出発物質、使用する酵素お よび反応条件(例えば、温度および溶媒)のような要因に依存して、良好な反応速 度を生じるように変える必要があるかも知れない。この酵素反応は、この出発物 質に由来のエステル基の切断により充分な量のアルコールが形成されるまで、進 行する。一般に、この酵素反応は、約12時間〜約４日間または５日間、好ましく は、約１日間〜３日間進行する。 この反応混合物のpHは、一般に、約５〜約９、好ましくは、約７〜約８である 。この酵素的工程は、一般に、約15℃〜約40℃、好ましくは、約25℃〜約38℃の 温度で行われる。これらの反応条件は、出発物質、使用する酵素および溶媒のよ うな要因に依存して、良好な反応速度を与えるように、前記範囲内(またはその 範囲外)で変える必要であり得る。 この反応混合物中で使用する溶媒および任意の共溶媒は、この反応で使用する 酵素および基質のような要因に依存して変わる。この溶媒はまた、この酵素反応 の選択性および/または速度に影響を与える場合があり(このような場合には、こ の溶媒は、(他の溶媒に関して)、反応速度を高めるように選択できる)、および/ または所望の鏡像異性体に対する酵素の選択性に影響を与える場合がある。この 反応混合物の溶媒は、任意の通常の水性緩衝液(リン酸二水素カリウム緩衝液)で あり得る。この反応に適切な共溶媒には、MTBEが挙げられる。 この酵素的分割反応は、N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒ ドロキシ-2-メチルプロパンアミドに由来のラセミエステルおよび酪酸および粗 ブタ膵臓リパーゼを用い、１：１(wt/wt)の基質：酵素比を使用して、２日間で 、ほぼ完結する(すなわち、この(R)エステルのほとんど全ての反応)。同じ物質 の５：１(wt/wt)の基質：酵素比は、２日間で、このエステルのおよそ25％の加 水分解を生じた。ブタ膵臓リパーゼと、N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリ フルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドに由来のラセミエステルおよび 酪酸との反応により、回収エステルの加水分解後、収率35％(利用可能な(S)エス テル70％)で、98.5％(S)異性体過剰の鏡像異性体が得られた。 ここで使用するアルキル、およびアルコキシおよびアラルキルのアルキル部分 には、直鎖基および分枝鎖基が含まれる。 アルキルの特定の意味には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、 ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、sec-ブチルおよびtert-ブチル が含まれる。 アルコキシの特定の意味には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキ シが含まれる。 アラルキルの特定の意味には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロ ピルが含まれる。 アリールの特定の意味には、フェニルが含まれる。 アルキルアミノの特定の意味には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア ミノおよびブチルアミノが含まれる。 ジアルキルアミノの特定の意味には、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが 含まれる。 窒素原子を１個〜２個含有する六員環ヘテロアリール環としてのArの特定の意 味には、2-、3-および4-ピリジル、2-ピラジニル、2-および4-ピリミジニルおよ び3-および4-ピリダジニルが含まれる。 窒素、酸素およびイオウから選択したヘテロ原子１個〜２個を含有する五員環 ヘテロアリール環としてのArの特定の意味には、3-、4-および5-イソチアゾリル 、2-、4-および5-オキサゾリル、2-、4-および5-チアゾリル、2-および3-フリル 、 ならびに2-および3-フリルが含まれる。 ハロゲンとの用語は、他に指示がなければ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび ヨードを表わす。 *は、RまたはS立体配置の光学活性キラル中心を表わす。 本発明を、さらに、以下の実施例に関連して例示するが、これらの実施例は、 本発明の範囲を限定しない。 実施例 実施例１-(S)-(-)-N-(4-べンゾイルフェニル)-3.3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキ シ-2-メチルプロパンアミドの合成 Ａ．N(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ ロパンアミドから誘導したラセミ酪酸エステルの調製 ラセミN-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチ ルプロパンアミド(25ｇ)およびトリエチルアミン(15ml)を、アセトニトリル(150 ml)中にて、０〜５℃で撹拌し、10℃未満で、15分間にわたって、ブチリルクロ ライド(10ml)を添加した。10℃未満で２時間45分後、さらにトリエチルアミン( ２ml)およびブチリルクロライド(１ml)を添加し、この反応系を、20℃で１時間3 0分間撹拌した。このとき、さらにブチリルクロライド(１ml)を添加した。この 反応は、さらに30分後に、完結した。水(450ml)に次いで酢酸エチル(175ml)を添 加し、この混合物を15分間撹拌し、次いで、分離した。その水層を酢酸エチル(1 75ml)で再抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を50％ブライン(150ml)で洗浄し 、濾過し、そしてエバポレートした。このオイルを、熱tert-ブチルメチルエー テル(MTBE)(60ml)に溶解させ、10分間にわたってヘキサン(400ml)をゆっくりと 添加し、次いで、１時間にわたって５℃まで冷却することにより、結晶化した。 ５℃で30分後、N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2 -メチルプロパンアミドから誘導したラセミ酪酸(butryic)エステルを濾過により 除き、ヘキサン(50ml)で洗浄し、そして真空中で40℃で乾燥した。収量：26ｇ(8 6％)。 Ｂ．N(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプ ロパンアミドから誘導した酪酸エステルの酵素的加水分解 ５ミリモルのリン酸二水素カリウム溶液(50ml)を、0.1N水酸化ナトリウム溶液 (２ml)でpH７に調整し、ブタ膵臓リパーゼ(Biocatalysts、Treforest、UK)(0.2 ｇ)を添加し、そのpHを、0.1N水酸化ナトリウム(２ml)で7.1に再調整した。N-(4 -ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンア ミド(１ｇ)から誘導したラセミ酪酸エステルをMTBE(10ml)に溶解し、そして上の 反応系に添加し、さらにMTBE(２ml)で洗浄した。この反応系を、最初に7.05max/ 7.00minにpH制御した状態で、38℃で撹拌した。24時間後、さらにブタ膵臓リパ ーゼ(0.8ｇ)を添加し、そのpHを7.55max/7.50minに調整し、さらに42時間そのま まにし、その時点で、全体で10mlの0.1N水酸化ナトリウムを添加した。この反応 混合物を２N HCl(２ml)でpH3.5に酸性化し、15分間撹拌し、次いで、酢酸エチル (30ml)を添加し、この混合物をさらに10分間撹拌した。次いで、この混合物を濾 過し、その残留物を酢酸エチル(20ml)で洗浄した。その水相を分離し、そして酢 酸エチル(30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を50％ブライン(20ml)で洗浄し 、濾過し、そして部分的に結晶化したオイルになるまでエバポレートした。収量 ：0.95ｇ。この生成物は、(R)-アルコール(99％鏡像異性体過剰)およびエステル の混合物であった。 生成物の分離 この生成物は、エステルを除去するための５％酢酸エチル/トルエンに次いで アルコールを除去するための50％酢酸エチル/トルエンで溶出するSilica Gel 60 (Fluka、Buchs、Switzerland)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに より、分離した。アルコール収量：338mg；97.6％鏡像異性体過剰の(R)-鏡像異 性体。エステル収量：415mg。 Ｃ．回収エステルの加水分解 回収エステル(415mg)をメタノール(25ml)に溶解し、100°TW水酸化ナトリウム 溶液を添加し、そして20℃で30分間撹拌した。水(70ml)を添加し、この混合物を ２N HCl(２ml)でpH２まで酸性化し、次いで、酢酸エチル(２×30ml)で抽出した 。これらの有機抽出物を50％ブライン(20ml)で洗浄し、濾過し、そして白色固体 になるまでエバポレートした。(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリ フルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドの収量：297mg(71.7％、 98.5％鏡像異性体過剰)。 実施例２−エステルの加水分解速度および反応の特異性に対する酸部分の効果 ラセミＮ−(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メ チルプロパンアミドおよび対応する酸塩酸塩から、一連のエステルを調製した。 これらを、ブタ膵臓リパーゼにより切断させて、24時間後に分析した。 リン酸緩衝液(50ml)を38℃でpH7.6に調整し、酵素(0.2ｇ)を添加し、そのpHを 7.6に再調整した。MTBE中のN-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2- ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(1.0ｇ)から誘導したラセミエステルを添加 し、続いて、MTBE(合計12ml)で洗浄し、次いで、この混合物を、自動滴定機およ び0.1N NaOHを用いて、pH制御下にて、約38℃で撹拌した。この反応の終了時点 で、この混合物のpHを２N HClで５未満まで調整し、その生成物を酢酸エチルに 抽出した。このエステルおよびアルコールは、クロマトグラフィーにより分離し てもよく、回収エステルは、メタノール中のNaOHを用いて加水分解してもよい。 この(R)および(S)アルコールは、Chiracel OJ(Daicel Chemical Industries)カ ラムを用いた高速(hygh pressure)液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析し て、その鏡像異性体の純度を決定した。 その転化率は、その安息香酸エステルおよび酢酸フェニルの反応(これらは、 極めて遅い)以外は、その(R)アルコールを未反応エステルから分離した後に、こ の(R)アルコール生成物の鏡像異性体過剰度と共に、測定した。結果を、表１に 示す。 表１ エステル １：５(w/w)酵素：エステル (R)異性体生成物 を用いた24時間後の転化率 の選択性ee (鏡像異性体過剰度) 酢酸エステル 2.5％ 86％ee プロピオン酸エステル ６％ 87％ee 酪酸エステル 10％ 99％ee ヘキサン酸エステル 4.7％ 98％ee 安息香酸エステル １％未満 N/A フェニル酢酸エステル １％未満 N/A モノクロロ酢酸エステルおよそ65％ およそ30％ee このモノクロロ酢酸エステルは、試験した他のエステルのいずれよりも相当に 速く加水分解した。この反応は、50％の点を優に超えて継続し、残留エステルか ら回収した(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキ シ-2-メチルプロパンアミド中では、検出可能な(R)異性体は存在せず、このこと は、良好な選択性を意味する。 実施例３−N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メ チルプロパンアミドおよび酪酸から形成したラセミエステルの加水分解 Ａ．スキーム２に従って、ラセミ3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル プロパン酸および4-アミノベンゾフェノンから、ラセミN-(4-ベンゾイルフェニ ル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドを調製し、その 酪酸エステルに転化した。この酪酸エステルを、一連のエステラーゼおよびリパ ーゼに対してスクリーニングした。30℃でpH7.5に維持した緩衝液中で、この酵 素(0.1g)に、DMSO(0.3ml)中のN-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2 −ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(0.5ｇ)のラセミ酪酸エステルを添加した 。結果を、表２に示す。 表２ 酵素 反応の程度 生成物アルコールの (S)：(R)比 Chirazyme L5 20％未満 １：１ (Boehringer)(リパーゼ) ヒツジ肝臓アセトン ２％未満 ２：１ 粉末(Sigma) ブタ肝臓アセトン ２％未満 １：1.3 粉末(Sigma) 膵臓リパーゼ 10％未満 １：10 (Biocatalysts) Chirazyme L7 10％未満 １：3.6 (Boehringer)(リパーゼ) 膵臓リパーゼ ５％未満 １：15.6 (Fluka) Ｂ．スキーム２に従って、ラセミ3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル プロパン酸および4-アミノベンゾフェノンから、ラセミN-(4-ベンゾイルフェニ ル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドを調製し、その 酪酸エステルに転化した。この酪酸エステルを、ブタ膵臓リパーゼ(Biocatalyst s)を用いて加水分解した。30℃でpH7.5に維持した緩衝液中で、この酵素(0.1ｇ) に、MTBE(５ml)中のN-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキ シ-2-メチルプロパンアミド(0.5ｇ)のラセミ酪酸エステルを添加した。ブタ膵臓 リパーゼを用いると、この反応は、２日間で約25％の転化率まで進行し、そして 所望の(S)鏡像異性体は、極めてわずかしか加水分解しなかったことが明らかと なった。さらに多くのブタ膵臓リパーゼ(0.2ｇ)を添加すると、さらに３時間後 に、35％の反応が得られ、ワークアップにより、約99％鏡像異性体過剰で、この (R)アルコールが得られた。この生成物をクロマトグラフィーにかけて、99％鏡 像異性体過剰の(R)アルコールが得られたが、加水分解後の回収エステルは、50 ％の鏡像異性体過剰を有していた。 この反応は、１：１(w/w)の酵素：基質を用いると、２日間でほぼ完結し、回 収エステルを加水分解した後、N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ- 2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドの注入ラセミ酪酸エステルを基準にして 、収率35％で98.5％鏡像異性体過剰で(すなわち、利用可能な(S)エステルの70％ )、(S)-(-)-N-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メ チルプロパンアミドが得られた。 実施例４−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸のエステルの 酵素的分割 7.10max/7.07minに設定したpH制御器を用いて、38℃で、これらの反応を行 った。５ミリモルのリン酸二水素カリウム溶液(100ml)および固定化Candida an そのpHを、38℃で、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(２ml)で、7.1に調整した。必 要に応じてメチル第三級ブチルエーテル(MTBE)(50ml)または第三級ブタノール(5 0ml)に溶解した3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(５ｇ)の ラセミメチルエステル、エチルエステルまたはブチルエステルを添加した。この 反応混合物を、約50％の加水分解に対応する量の0.5N水酸化ナトリウム溶液が添 加されるまで、この反応混合物を撹拌した。必要に応じて、この加水分解の速度 を上げるために、より多くの量の酵素を添加してもよい。 さらにMTBE(50ml)を添加し、この反応混合物を15分間撹拌し、次いで、濾過し 、その残留物をMTBE(15ml)で洗浄した。その水層を分離し、そしてMTBE(30ml)で 抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30ml)で洗浄し、次いで、濾過し、そ してエバポレートして、未反応エステルを得た。このエステルの鏡像異性体割合 は、キラルシフト試薬(例えば、2,2,2-トリフルオロ-1-(9-アンスリル)エタノー ル(tfae))を用いるNMR分析により決定できる。この分離から得た水層を約pH２ま で酸性化し、そしてMTBEまたは酢酸エチルのいずれか(２×50ml)で抽出した。こ れらの有機抽出物をケイソウ土(２ｇ)で濾過し、ブラインで洗浄し、濾過し、そ してエバポレートしてさせて、分割3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル プロパン酸を得、これは、その固体の濾出前に、ヘキサンで粉末化できる。この 酸の鏡像異性体純度は、L-(-)-α-メチルベンジルアミンの存在下にて、NMRによ り決定し得る。 (i)3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸のメチルエステル 、エチルエステルおよびブチルエステルの共溶媒なしの加水分解の結果を、表３ にて、以下に示す。 (ii)種々の共溶媒を用いた3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパ ン酸のエチルエステルの加水分解の結果を、表４にて、以下に示す。実施例５−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルブロパン酸のエステルの 酵素的分割 実施例５Ａ 以下の(a)または(b)のいずれかにて反応を行った： (a)50mMクエン酸/リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.6、４ml)を含有する７mlガラ スバイアル。 この緩衝液に、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸のエチ ルエステル(40mg)を懸濁し、酵素(10mg)を添加して、この反応を開始した。これ らの反応系を22℃で穏やかに撹拌した。または (b)５mMクエン酸/リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.6、30ml)を含有する50mlジャ ケット付きガラス反応容器。 この緩衝液に、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸のエチ ルエステル(300mg)を懸濁し、そのpHを、0.1M水酸化ナトリウム溶液を用いて、7 .6に再調整した。酵素(75mg)を添加して、この反応を開始した。これらの反応系 を28℃で撹拌し、そのpHを、0.1M水酸化ナトリウム溶液を用いた自動滴定により 、7.6で維持した。 この反応混合物の試料(0.2ml)を一定間隔で取り出し、そしてヘキサン(1.8ml) で抽出した。ガスクロマトグラフィーにより残留エステル濃度を測定することに より、加水分解の程度について、試料を分析した。自動滴定機で反応を行った場 合、加水分解の程度はまた、水酸化ナトリウム溶液の消費からも決定できる。 このエステルの濃度は、以下の条件下にて、ガスクロマトグラフィーにより決 定した：クロマトグラフ：Perkin Elmer 8500；カラム：DB5(30メーター)、J & W Scientific；オーブン：120℃；検出器：250℃；注射器：250℃；キャリヤー ガス：ヘリウムガス；圧力：８psi；検出器：FID。このエチルエステルの保持時 間は、2.8分間であった。 残留エステルの鏡像異性体過剰もまた、以下の条件下にて、ガスクロマトグラ フィーにより決定した：クロマトグラフ：Perkin Elmer 8500；カラム：CP Chir asil-Dex CB(25メーター)、Chrompak；オーブン：温度勾配等温１〜80℃、３分 間、ランプ−20℃/分で２分間、等温２〜120℃で６分間；他の設定は、非キラル 分析と同じである。この(S)-鏡像異性体の保持時間は、4.0分間であり、そして この(R)-鏡像異性体の保持時間は、4.1分間であった。 これらの結果を、表５に示す。表５で示すように、Aspergillus oryzae、Baci llus licheniformis、Aspergillus sojaeおよびSP539酵素による3,3,3-トリフル オロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸のエチルエステルの加水分解により、3, 3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸のエチルエステルの(R)鏡 像異性体に対して、良好な選択性が得られた。 実施例５Ｂ Aspergillus sojae(Sigma)およびSP539(Novo)からの酵素(プロテアーゼ)もま た、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸のブチルエステル を加水分解するのに使用した。分析操作は、実施例５Ａでエチルエステルに対し て使用したものと同じであった。このブチルエステルに対する保持時間は、4.6 分間であった(DB5カラム)。その(S)-鏡像異性体に対する保持時間は、6.1分間で あった。その(R)-鏡像異性体に対する保持時間は、6.3分間であった(CP Chirasi l-Dex CBカラム)。 実施例５Ａでエチルエステルに対して記述したものと同じpH自動滴定機にて、 実験を行った。時間の経過ごとに、試料を取り出した。結果を、表６および７に 示す。 実施例６−3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニトリルの酪酸 エステルの酵素的分割 この反応は、7.5max/7.45minに設定したpH制御器を用いて、38℃で行った。５ ミリモルのリン酸二水素カリウム溶液(100ml)および粗ブタ膵臓リパーゼ(PPL)( １ｇ)を共に撹拌し、そのpHを、38℃で、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(５ml)を 用いて、7.5に調整した。MTBE(20ml)に溶解した3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキ シ-2-メチルプロパンニトリル(５ｇ)のラセミ酪酸エステルを添加し、さらに多 くのMTBE(５ml)で洗浄した。７時間後、さらにPPL(１ｇ)を添加し、この反応系 を一晩撹拌し、その時点で、0.1N NaOH(30ml)を添加した。さらに７時間後、さ らに0.1N NaOH(14ml)を添加し、さらに多くのPPL(２ｇ)を添加したが、中和のた めには、0.1N NaOH(10ml)を必要とした。この反応系を、さらに２日間撹拌し、 その後、さらに0.1N NaOH(69ml)を添加した(理論量119mlに対して、酵素触媒加 水分解により、全体で113mlを消費した)。 MTBE(50ml)、ケイソウ土(２ｇ)および２N塩酸(５ml)を添加して、pHを５に調 整し、この反応混合物を15分間撹拌し、次いで、濾過した。その水層を分離し、 そしてMTBE(50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を50％ブラインで洗浄し、次 いで、濾過し、そしてエバポレートした。得られたオイル(3.3ｇ)を、溶離液と してジクロロメタンを用いたシリカゲルフラッシュカラム上にて、クロマトグラ フィーにかけた。未反応エステル(950mg)を回収したところ、シフト試薬の存在 下でのNMRにより、単一の鏡像異性体であることが明らかとなった。 回収したエステル(100mg)、水(1ml)および濃塩酸(２ml)を、100℃で６時間、 共に加熱し、次いで、20℃で一晩撹拌した。飽和ブライン(２ml)を添加し、この 混合物をMTBE(２×５ml)で抽出した。このMTBE溶液を濾過し、そしてエバポレー トして、オイルおよびある種の固体を得、これを、ヘキサン(２ml)で粉末化した 。この固体(14.5mg)を濾過により取り除き、そしてヘキサン(５ml)で洗浄した。 L(-)-α-メチルベンジルアミンの存在下でのNMRにより、これは、3,3,3-トリフ ルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸の(S)-鏡像異性体であることが明らか となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｐ 7/42 Ｃ１２Ｐ 7/42 17/12 17/12 41/00 41/00 Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ホルト，ロバート アントニー イギリス国 ティーエス23 １ワイエヌ クリーブランド，ビリングハム，ピー．オ ー．ボックス ２，ベラシス アベニュー （番地なし），ゼネカ バイオ プロダク ツ内 (72)発明者 ピットマン，ジョン デイビッド イギリス国 エスケイ10 ４ティージー チェシャー，マクレスフィールド，アルダ リー パーク（番地なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの光学活性化合物を調製する方法であって、該方法は、式IIのラセミ 化合物を加水分解酵素で処理する工程を包含する： ここで、Eは、窒素およびCZから選択され、ここで、Cは、環炭素であり、そして Zは、以下で定義する置換基であり、ここで： EがCZのとき、XおよびZは、以下からなる群から選択される： (A)Xは、ArYであり、ここで、Yは、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニ ルから選択した連結基であり、そしてArは、以下からなる群から選択される： ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから選択し た０個〜２個の置換基で置換したフェニル； 唯一のヘテロ原子として、１個〜２個の窒素原子を含有する六員環ヘテロアリ ール環； 窒素、酸素およびイオウから選択した１個〜２個のヘテロ原子を含有する五員 環ヘテロアリール環；そして Zは、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキ シから選択される；および (B)Xは、シアノであり、そしてZは、フェニルチオ、フェニルスルフィニルお よびフェニルスルホニルからなる群から選択され、該フェニル環は、ハロ、ヒド ロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから選択した０ 個〜２個の置換基で置換されている；そして Eが窒素のとき、Xは、独立して、(A)において上で示したXの値のいずれかから 選択される；そして *は、光学活性キラル中心である：ここで、XおよびEは、先に定義した意味を有する；そしてR1は、ヒドロキシ、ハ ロゲン、C1-C4アルコキシ、シアノ、C1-C4アルキルアミノおよびC1-C4ジアルキ ルアミノから独立して選択した１個またはそれ以上の置換基により必要に応じて 置換したアルキルである。 ２．式Ｉの光学活性化合物から、式IIの未反応化合物を分離する工程をさらに 包含する、請求項１に記載の方法。 ３．式IIの未反応化合物を、式Ｉの対応するアルコールに転化する工程をさら に包含する、請求項２に記載の方法。 ４．前記加水分解酵素が、リパーゼである、請求項１に記載の方法。 ５．前記リパーゼが、ブタ膵臓リパーゼである、請求項４に記載の方法。 ６．R1が、必要に応じて置換したC1〜C7アルキルである、請求項１に記載の方 法。 ７．式Ｉの前記光学活性化合物が、(S)-(-)-(4-ベンゾイルフェニル)-3,3,3- トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドであり、式IIの化合物のラ セミ混合物を加水分解酵素で処理する前記工程が、Eが、CZであり、Xが、ArYで あり、Yが、カルボニルであり、Arが、フェニルであり、そしてZが、水素である 式IIの化合物を用いて行われる、請求項１に記載の方法。 ８．(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を調製する方 法であって、該方法は、式Ｖのラセミ化合物を、加水分解酵素で処理する工程を 包含する：ここで、R2は、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシまたはフェニルである。 ９．前記加水分解酵素が、リパーゼである、請求項８に記載の方法。 １０．前記リパーゼが、Candida antarcticaリパーゼである、請求項９に記載 の方法。 １１．式Ｖまたは式VIの化合物： ここで、R2は、C2-C6アルキル、C1-C4アルコキシまたはフェニルであり、*は、 光学活性キラル中心であるが、但し、該化合物が式Ｖを有するとき、R2は、エチ ルではない。 １２．(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸を調製する 方法であって、該方法は、式VIIの化合物を、加水分解酵素で処理して、式VIII の対応する化合物を提供する工程；および式VIIIの化合物を酸に転化する工程を 包含する： ここで、Aは、CN、COH、CH(OR3)2、COR4、COOR5、CONH2、CONHR6またはCONR7R8 である；R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して、アルキル、アリールおよび アラルキルから選択される；そしてR9は、アルキル、アリールまたはアラルキル であり、ここで、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、必要に応じて、独立して 、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、シアノ、C1-C4アルキルアミノまた はC1-C4ジアルキルアミノから選択した置換基で置換されていてもよい： ここで、Aは、上で定義した意味を有し、そして*は、光学活性キラル中心である 。 １３．前記加水分解酵素が、リパーゼである、請求項１２に記載の方法。 １４．前記リパーゼが、ブタ膵臓リパーゼである、請求項１３に記載の方法。 １５．式VIIIでは、Aが、CNである、請求項１２に記載の方法。 １６．式VIIIの化合物： ここで、*は、光学活性キラル中心である；そして Aは、CN、COH、CO(OR3)2、COR4、COOR5、CONH2、CONHR6またはCONR7R8である ；R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して、アルキル、アリールから選択され る；ここで、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、必要に応じて、独立して、ヒドロ キシ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、シアノ、C1-C4アルキルアミノまたはC1-C4 ジアルキルアミノから選択した置換基で置換されていてもよい。 １７．Aが、CNである、請求項１６に記載の化合物。 １８．式VIIまたは式IXの化合物：ここで、*は、光学活性キラル中心である；そして Aは、CN、COH、CH(OR3)2、COR4、COOR5、CONH2、CONHR6またはCONR7R8である ；R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して、アルキル、アリールおよびアラル キルから選択される；そしてR9は、アルキル、アリールまたはアラルキルであり 、ここで、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、必要に応じて、独立して、ヒド ロキシ、ハロゲン、C1-C4アルコキシ、シアノ、C1-C4アルキルアミノ またはC1-C4ジアルキルアミノから選択した置換基で置換されていてもよい；但 し、AがCNのとき、R9は、メチルではない。
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