CZ324698A3 - Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy therapeutických amidů - Google Patents
Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy therapeutických amidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ324698A3 CZ324698A3 CZ983246A CZ324698A CZ324698A3 CZ 324698 A3 CZ324698 A3 CZ 324698A3 CZ 983246 A CZ983246 A CZ 983246A CZ 324698 A CZ324698 A CZ 324698A CZ 324698 A3 CZ324698 A3 CZ 324698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- hydroxy
- compound
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title abstract description 18
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 25
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 25
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 23
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 claims description 22
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims description 18
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims description 18
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 18
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- CTGJACFEVDCYMC-VKHMYHEASA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- LVEDGSIMCSQNNX-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(4-benzoylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)[C@@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVEDGSIMCSQNNX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- -1 phenylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 78
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 38
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LVEDGSIMCSQNNX-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVEDGSIMCSQNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 19
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XDCMNDCKYSQKAX-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(O)(C)C(F)(F)F XDCMNDCKYSQKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- XDCMNDCKYSQKAX-VKHMYHEASA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#C[C@@](O)(C)C(F)(F)F XDCMNDCKYSQKAX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- HUCCJSWZXCFGFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F HUCCJSWZXCFGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000131386 Aspergillus sojae Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 3
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRYMMXUBDRJPDS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)(O)C(N)=O DRYMMXUBDRJPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVCQKNKGXMVJOZ-VKHMYHEASA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound NC(=O)[C@@](O)(C)C(F)(F)F IVCQKNKGXMVJOZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OCGWWLDZAFOHGD-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C(F)(F)F OCGWWLDZAFOHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IVCQKNKGXMVJOZ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F IVCQKNKGXMVJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710109733 ECF RNA polymerase sigma-E factor Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006912 hydrolase reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/14—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and esterified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobů syntetisování farmaceutických sloučenin a meziproduktů používaných při syntese těchto chemických sloučenin. Zejména se předložený vynález týká nových enzymatických způsobů stereoselektivní přípravy N-aryl- nebo -pyridylpropanamidů se stereogenním centrem u terciárního alkoholu a enantiomerních meziproduktů použitelných pro syntesu takovýchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2 -methylpropanamid a jiné N-aryl- nebo -pyridylpropanamidy jsou popsány v US patentu 5 272 163, vydaném 21. prosince 1993 autorům
Russellovi a jiným. Tyto sloučeniny otvírají buněčné draslíkové kanálky a jsou tak použitelné při léčeni neschopnosti udržet moč a ostatních chorob a stavů, včetně hypertense, astmatu, periferních vaskulárních chorob a angíny, jak je uvedeno ve výše zmíněném patentu. US patent 5 272 163 také popisuje způsob přípravy (S)-(-)enantiomeru N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu, kterým spočívá v tom, že se využije tvorby diastereoisomerního esteru, načež následuje chromatografické oddělení a následné odstranění esterové skupiny působením base.
Podstata vynálezu
4
4 4 4 * · · · · 4 4 4 4 4444 44 £'
Podstatou vynálezu jsou nové enzymatické způsoby stereoselektivní přípravy N-aryl- nebo -pyridylpropanamidů se stereogenním centrem u terciárního alkoholu, jak je ilustrováno přípravou (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3 -trifluor-2-hydroxy-methylpropanamidu. Tyto sloučeniny otvírají buněčné draslíkové kanálky a jsou proto použitelné při léčení neschopnosti udržet ; moč a dalších chorob a stavů, včetně hypertense, astmatu, periferních vaskulárních chorob a angíny.
Nové způsoby podle vynálezu využívají enzymatického stupně k selektivnímu štěpení esterové skupiny z jednoho enantiomerů racemické směsi esterů vzniklých z N-aryl- nebo -pyridylpropanamidu. Enzymatický stupeň může být následován oddělením zbylého esteru z takto vzniklého alkoholu. Isolovaný ester, který se nerozštěpil v enzymatickém stupni, může být popřípadě hydrolysován za vzniku příslušného alkoholu.
Podstatou vynálezu jsou dále způsoby syntetisování meziproduktů použitelných při přípravě výše zmíněných N-arylnebo -pyridylpropanamidů, jak je doloženo přípravou (S) -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny použitelné pro přípravu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu.
Zde jsou popsány způsoby stereoselektivní přípravy N-arylnebo -pyridylpropanamidů se stereogením centrem u terciárního alkoholu, jak je doloženo přípravou (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu a mezií produktů použitelných pro přípravu těchto sloučenin.
a Tyto a další aspekty vynálezu jsou uvedeny v přiložených nárocích a jsou ve svých výhodných provedeních detailněji popsány v následujícím popisu.
Především se vynález týká způsobu přípravy opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I
N
Η (I)
OH kde E je vybráno ze skupiny zahrnující atom dusíku a skupinu CZ, kde C je kruhový atom uhlíku a Z je substituent definovaný níže, kde:
jestliže E je CZ, X a Z jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
(A) X je ArY, kde Y je vazebná skupina vybraná ze skupiny zahrnující karbonyl, sulfinyl a sulfonyl a Ar je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, šestičlenné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy, pětičlenné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry, a Z je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, kyanoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a (Β) X je kyanoskupina a Z je vybráno ze skupiny zahrnující fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu a fenylsulfonylovou skupinu, přičemž fenylové kruhy jsou substituovány 0 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a když E je atom dusíku, X je nezávisle -vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv z významů pro X uvedený výše v odstavci (A) , a ^^e-^ptu^ky^J^iKžňi^čhiřaďřrrMčeňtrunb
44
4 4 «
4 « 4
4·4 · «
4 I
· • 4 ♦ ♦ «
-4který spočívá v tom, že se nechá reagovat racemická sloučenina obecného vzorce II
O kde E a X mají výše uvedený význam, a
R1 je alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atom halogenu, .alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových •skupin, s enzymem hydrolasou.
Výhodně je R1 popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, ještě výhodněji popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku. Výhodným substituentem je atom halogenu, ještě výhodnějším je atom chloru. Při způsobu podle vynálezu enzym hydrolasa štěpí esterovou skupinu z enantiomerů esteru obecného vzorce II, čímž se získá (S) nebo (R) enantiomer alkoholu obecného vzorce I, v závislosti na specificitě enzymu a druhý enantiomer zůstává v nezreagovaném substrátu.
Způsob podle vynálezu také zahrnuje stupeň oddělování produktu, vzniklého během enzymatického stupně, z nezreagovaného výchozího materiálu, to je oddělování alkoholu obecného vzorce I vzniklého během enzymatického zpracovávání a nezreagovaného esteru výchozí sloučeniny obecného vzorce II. Enzym selektivně štěpí esterovou skupinu z jednoho enantiomerů racemické směsi sloučeniny obecného vzorce II, čímž se získá alkohol. Sloučeninu obecného vzorce I a nezreagovaný ester výchozího materiálů obecného vzorce II lze dělit za použití ··· 9 • 9 ·· ·* * 99 • · · 9 ·· · · e e ee 9 · · ····· ·«· • · · · · · ·
- 5 - ·♦ ·· ··· ·· běžných metod, jako je chromatografie na koloně silikagelu. Je-li požadovaným enantiomerem nezreagovaný ester, způsob podle vynálezu může dále zahrnovat převádění esteru na odpovídající alkohol. Ester lze převádět na odpovídající alkohol působením base, jako je hydroxid sodný.
Výhodným provedením podle vynálezu je způsob přípravy (S) -(- ) -N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (obecného vzorce I, kde * je (S) konfigurace, E je CZ, X je ArY, Y je karbonyl, Ar je fenyl a Z je atom vodíku).
Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid lze převést na ester za použití běžných způsobů známých sloučenina nechá
III • 9 ze stavu techniky. Například se racemicka reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce
O
II kde R1 má výše uvedený význam, v přítomnosti base, jako je triethylamin, jak je znázorněno ve schématu 1. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III jsou monochloracetylchlorid a butyrylchlorid. Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid lze připravit například za použití postupu podle US patentu 5 382 598 nebo zde popsaným postupem.
Vznikající ester odvozený od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methvlpropanamidu se potom nechá reagovat s enzymem hydrolasou, výhodně s lipasou, ještě výhodněji se surovou vepřovou pankreatickou lipasou, která selektivně odštěpí esterovou skupinu z (R) enantiomeru, přičemž zůstává ester (S) enantiomeru. Reakce výhodně probíhá v pufrovaném vodném roztoku při pH přibližně 7 s terč.butylmethyletherem (MTBE) jako korozpouštědlem. Avšak rozumí se samo sebou, že pH pufrovaného vodného roztoku bude záviset na enzymu použitém pro reakci. Přítomnost korozpouštědla v reakční směsi je tedy pouze případná. Reakce se-ňěčhánprolhfhat-až do-té doby; pokud vhodný ·· ·· <
• · · <3
-6substrát reaguje, což může být od asi 1 do asi 3 dnů. Reakce může probíhat rychleji nebo pomaleji v závislosti na použitém enzymu a na reakčních podmínkách. Pro odštěpení esterové skupiny z (S) enantiomeru přímo v enzymatickém stupni lze také použít enzym opačné specifity.
Schéma 1
fenyl)-3,3,3 -trifluor2 - hydroxy-2-met-hy-lprepanamid
-7·· ·· 9 · · fr · ·· • · · ·· fr· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ·· (S) ester může být oddělen z (R) enantiomeru N-(4-benzoylfenyl) -3, 3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu standarními metodami, jako jsou chromatografie na koloně silikagelu nebo jakákoliv další vhodná metoda. Je-li esterem (S) enantiomer, ten se potom nechá reagovat s basí, jako je hydroxid sodný ve vodném methanolu nebo v jiném rozpouštědle, čímž se odstraní esterová skupina a získá se (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3,-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid.
Tento postup podle předloženého vynálezu lze doložit příkladem přípravy (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu. Další N-aryl- nebo -pyridylpropanamidy obecného vzorce I lze připravit náhradou racemických směsí těchto sloučenin za N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid použitý v postupu podle schématu 1. Pro některé substituenty může být potřebné použít chránící skupiny. Racemické směsi sloučenin obecného vzorce I lze připravit postupem podle US patentu 5 382 598.
Schéma 2 znázorňuje přípravu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu, při které se meziprodukt (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina spíše než enzymatickým postupem připraví selektivní krystalisací se štěpícím činidlem. Jak je znázorněno ve schématu 2, 1,1,1-trifluoraceton (1) se nechá reagovat s kyanidem, jako je kyanid sodný, v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, za vzniku racemického 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropannitrilu (2) . Racemický3,3,3 -trif luor--’ -2-hydroxy-2-methylpropannitril (2) se potom hydrolysuje, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, na racemickou 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanovou kyselinu (3), Tato racemická kyselina (3) se potom selektivně krystalisuje štěpícím činidlem, jako je (IR,2S)-norefedrin (4), čímž se získá sůl (5), která se může rekrystalisovat na díast ereoisomernl čís_to'tut Přečištěná sůT (tr)—obsahuje—(Sj^99 99 99
9 9 9 9
9 9 99
9
-8·· ·· ♦ ·
9 99
9 9 9 9
99 99
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanovou kyselinu (7). (S) -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina (7) se po uvolnění ze soli nechá reagovat s 4-aminobenzofenonem (8) a SOC12 za použití organické base, jako je triethylamin nebo Hunigovy base, za vzniku (S)- (-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-tri fluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (9), který se potom může čistit rekrystalisací.
Pro přípravu dalších N-aryl- nebo -pyridylpropanamidů obecného vzorce I, které mají S konfiguraci, se amin obecného vzorce IV, uvedený níže, nahradí při postupu podle schématu 2 za 4-aminobenzofenon (8) . Tento amin se nechá reagovat s (S) -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanovou kyselinou podobným způsobem, čímž se získá amidový produkt, který se potom popřípadě čistí běžnými postupy. Aminy obecného vzorce IV jsou také popsány v US patentu 5 272 163.
Sloučeniny obecného vzorce IV mají následující obecný vzorec
kde X a E mají výše uvedený význam. Tyto aminy obecného vzorce IV lze připravit podle US patentu 5 272 163.
Schéma 2
CF,
CH, (i) NaCN
-->
(ii) HCl f3c.
CH,
HCl
NC OH F3Č\/CH3
A
HOOC OH
1,1,1, trifluoraceton
3,3,3-trifluor-2- 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methyl- -hydroxy-2-methy1propannitril propanová kyselina
-9(IR,2S)-norefedrin ··· · • ·
H
počáteční norefedrinová sůl
diastereoisomericky čistá norefedrinová sůl
4-aminobenzofenon (S)-3,3,3 -trifluor2 -hydroxy-2-methylpropanová kyselina
SOCI 2 organická base φφ • · • · · • 1
Λ Φ ·· ·* φΦ • · Φ ·
Φ Φ ΦΦ
ΦΦΦ Φ Φ
-10ΦΦ ΦΦ toluen/ethylacetát přečištěná 9
(S)-(-)-Ν-(4-benzoylfenyl-3,3,3-trifluor2-hydroxy-2-methylpropanamid
Kromě postupu podle schématu 2 lze provést kopulaci sloučeniny obecného vzorce IV s (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanovou kyselinou v dalších vhodných rozpouštědlech a v přítomnosti dalších vhodných kopulačních reakčních činidel. Vhodná kopulační činidla, která lze použít, jsou obecně známa ve stavu techniky jako standardní peptidové kopulační reakční činidla, například thionylchlorid (viz Morris a j., J. Med. Chem., 34 . 447, (1991)), karbonyldiimidazol (CDI) a dicyklohexylkarbodiimid, popřípadě v přítomnosti katalysátoru, jako je dimethylaminopyridin (DMAP) nebo 4-pyrrolidinopyridin. Vhodnými rozpouštědly jsou dimethylacetamid, dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethyl· formamid.Kopulační reakce s e mů ž e pro vádět v teplotním rozmezí asi -40 °C až 40 °C.
Dále se vynález týká stereoselektivních způsobů . přípravy (S) enantiomerových meziproduktů použitelných pro syntesu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu a dalších N-aryl- nebo -pyridylpropanamidů popsaných v US patentu 5 272 163. (S) enant iomerové mezip r odu k t y umožňu j í přípravu fS )-·= i -ů N=-f4—b enz oyl-fe ny1) —3-γ3~ϊ3— • ·
-11·· • · · β β ®· • · · • · · « ·· ·· ·· 9· • · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · » ·» ·· trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu nebo dalších N-arylnebo -pyridylpropanamidů obecného vzorce I bez pracné tvorby stereoselektivní soli za použití štěpících činidel, jako jsou α-methylbenzylamin nebo norefedrin. Předložený vynález tak poskytuje stereoselektivní způsoby přípravy (S)-3,3,3-trifíuor-2-hýdroxy-2-methylpropannitrilu a (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny, přičemž každý tento způsob zahrnuje enzymatický stupeň.
V prvním z těchto stereoselektivních způsobů přípravy těchto meziproduktů se připraví (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina selektivním štěpením esteru racemické 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny za použití hydrolasy, s výhodou lipasy, jako je lipasa Candida antarctica. Tento způsob zahrnuje zpracování esteru 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny, výhodně obecného vzorce V
CF
O
II ch3 — c - - c (V)
OH kde R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina atomy uhlíku nebo fenylová skupina, enzymem Ester lze připravit běžnými postupy, jako je s minerální kyselinou a s 1 až 4 hydrolasou. příprava z racemické kyseliny příslušným alkoholem. Například propylester a butylester lze připravit reakcí racemické· 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny a propanolu nebo butanolu v přítomnosti malého množství koncentrované kyseliny sírové nebo bezvodého chlorovodíku za vzniku propylesteru nebo butylesteru. Ester obecného vzorce V lze také připravit hydrolysou racemického
3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropannitrilu kyselinou sírovou v přítomnosti příslušného alkoholu.
-12Ester obecného vzorce V se selektivně štěpí enzymem hydrolasou, výhodně lipasou, jako je lipasa Candida antarctica, čímž vznikne produkt ve formě směsi esteru a kyseliny. Reakce s enzymem hydrolasou se výhodně provádí ve vodném roztoku pufru při pH přijatelném pro použitý enzym, čímž dojde k dobré 'r ! reakční rychlosti, obvykle mezi asi' pH 5 a asi pH' 9. Lže také použít korozpouštědla, jakp je methylterc.butylether (MTBE). Reakce se nechá probíhat až do dostatečného množství zreagovaného esteru, což je obvykle asi po jednom až třech dnech. Skutečná reakční doba závisí na použitých faktorech, jako jsou použitý enzym, substrát a rozpouštědla. Ester a kyselinu lze potom oddělit za použití chromatografie na silikagelu nebo jiného příslušného postupu známého ze stavu techniky. V závislosti na selektivitě enzymu může být požadovaný (S) enantiomer přítomen jako regenerovaný nezreagovaný ester nebo jako volná kyselina. V případě, kdy nezreagovaný ester obsahuje (S) enantiomer, může být potom esterová skupina odstraněna, aby se reakcí s basí, jako je hydroxid sodný, následovanou neutralisací uvolnila (S) -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina.
Pro přípravu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu se potom nechá reagovat (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina s 4-aminobenzofenonem podle zde popsaných postupů. Další N-aryl- nebo -pyridylpropanamidy obecného vzorce I lze připravit za použití (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny a náhradou .4-aminobenzofenonu použitého při postupu podle zde popsaného schématu 2 za amin obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce V ?F3 O
I II (V)
CH3 C —- C — o — R2
OH • ·
-13kde R2 je alkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, jsou také podstatou vynálezu.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce VI ch3
II
C — o — R2
OH (VI) kde * je opticky aktivní chirální centrum a R2 je alkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina. Výhodně je * opticky aktivní chirální centrum mající (S) konfiguraci.
Ve druhém z těchto stereoselektivních způsobů přípravy těchto meziproduktů se připraví (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina zpracováním nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
OCOR9 kde A je CN, COH, CH(OR3)2, COR4, COOR5, CONH2, CONHR6 nebo CONR7R8, kde R3, R4, R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu- a aralkylovou- - skupinu, - a R9 je alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být popřípadě nezávisle substituována substituentem vybranýn) ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části-; • ·
-14s enzymem hydrolasou, výhodně s lipasou, jako je surová vepřová pankreatická lipasa, která selektivně štěpí esterovou skupinu za vzniku odpovídajícího alkoholu obecného vzorce VIII
Cp3
CH,—C—A 3 I
OH (VIII) kde * je opticky aktivní chirální centrum a A má výše uvedený význam, a převedením skupiny A sloučeniny obecného vzorce VIII na kyselinu (to je skupinu COOH). R9 je s výhodou popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, výhodněji alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku. A je s výhodou CN. Výhodnými významy pro R3, R4, R5, R6, R7 a Ra jsou nezávisle na sobě alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, výhodněji alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku.
Reakce s hydrolasou se může provádět ve vodném pufru s pH roztoku upraveným na přijatelnou hodnotu pro použitý enzym, obecně mezi pH asi 7 a pH asi 7,5. Lze také použít korozpouštědla, jako je MTBE. Reakce se nechá probíhat do té doby, až zreaguje dostatečné množství esteru. Reakce se obvykle nechá reagovat po dobu tří dnů, ale skutečná doba závisí na faktorech, jako jsou použitý enzym, substrát a rozpouštědla.
Směs alkoholu a esteru se potom může rozdělit běžnými způsoby, jako je chromatografie na koloně silikagelu. V závislosti na selektivitě enzymu může být požadovaný (S) enantiomer přítomen j ako regenerovaný (nez reagovaný) ester nebo alkohol. Je-li požadovaným (S) enantiomerem regenerovaný ester, může se tento ester potom nechat reagovat s basí, jako je hydroxid sodný, čímž se odstraní esterová skupina. Skupina A se převede na karboxylovou skupinu standarními postupy, čímž se získá (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina. Popřípadě, v závislosti na charakteru skupiny A, se mohou odstraňování esteru a stupně hydrolysy nitrilu kombinovat.
• ·
Při výhodném provedení se (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina připraví reakcí (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropannitrilu s kyselinou. (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid se může připravit reakcí .1,i,l-trifluoracetonu s kyanidem sodným v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za vzniku racemického 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropannitrilu. Racemický 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropannitril se potom nechá reagovat s chloridem kyseliny, jako je butyrylchlorid, čímž se získá ester. Racemický ester se nechá reagovat s enzymem lipasou, jako je surová vepřová pankreatická lipasa, která selektivně odštěpí esterovou skupinu z (R) enantiomerů, čímž zůstává ester (S) enantiomerů. Esterová skupina (S) enantiomerů se potom odstraní za použití standardních postupů, čímž se získá (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropannitril, který se opět nechá reagovat s kyselinou, jako je kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, za vzniku (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny.
Dále se vynález týká způsobu přípravy (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropannitrilu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII, kde A je CN, s enzymem hydrolasou, s výhodou s lipasou, jako je surová vepřová pankreatická lipasa.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce VII cf3
.........________ _ I
......... CH,— C—A..........— (VII)
I 9
OCOR kde A a R9 maj i výše uvedený význam, a sloučenin obecného vzorce IX • · • ·
-163
CH3 — C — A
I , ocor’ (IX)
CF kde * je opticky aktivní chirální centrum a A a R9 mají výše uvedený význam. S výhodou * znamená opticky aktivní chirální centrum mající (S) konfiguraci.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce VIII
CF,
CH,—C—A 3 I
OH (VIII) kde * je opticky aktivní centrum a A má výše uvedený význam. S výhodou * znamená opticky aktivní chirální centrum mající (S) konfiguraci.
Enzymatický stupeň zde popsaných způsobů se může provádět za použití jakéhokoliv typu hydrolasového enzymu, který je schopen selektivně štěpit esterovou skupinu za vzniku alkoholu, jako jsou lipasa, esterasa, peptidasa nebo proteasa. Enzym lze získat z mikrobiologické kultrury nebo z rostlin nebo zvířat. Tyto enzymy jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit f., -, r 1.-1 t ,-L I*’’*! ί-.-ί ' X_ způsoby známými zs sc avu techniky. Bylo zjištěno, že lipasové enzymy mohou selektivně štěpit estery vzniklé z N-(4-benzoylfenyl) -3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu nebo jiné estery zde popsané, čímž dojde ke štěpení enantiomerů v přijatelném výtěžku. Bylo zjištěno, že komerčně dostupné lipasové přípravky výhodně odštěpují esterovou skupinu z (R) enantiomerů, přičemž (S) enantiomer zůstává ve esterové formě. Výhodnou lipasou je surová vepřová pankreatická lipasa, která je snadno dostupná komerčně. Lze také použít lipasu z jiných druhů. Vepřová pankreatická lipasa skýtá dobrou specificitu a
• « • ·
-17·· ·· reakční rychlost. Enzymy použitelné při způsobu podle vynálezu jsou komerčně dostupné a lze je použít v reakční směsi tak, jak byly získány, bez dalšího zpracování nebo lze tyto enzymy předem zpracovat, například rozpuštěním v pufru při pH okolo 7 až 7,5 a adsorbovat je na nosič, jako jsou skleněné kuličky, diatomická hlinka, uhlí, iontoměničové pryskyřice nebo silikagel, nebo je kovalentně vázat na polymerní nosič.
Typicky se enzymatický stupeň způsobů podle vynálezu provádí v poměru substrátu k enzymu od 1:10 do 100:1 (hmotnost:hmotnost). Poměry substrát:enzym od 5:1 do 1:1 poskytují dostatečné výsledky. Poměr substrátu k enzymu se může měnit za účelem dosažení dostatečné rychlosti reakce v závislosti na faktorech, jako jsou výchozí materiály,· použitý enzym a na reakčních podmínkách, jako jsou teplota a rozpouštědlo. Enzymatická reakce se nechá probíhat až do dostatečného množství alkoholu vzniklého odštěpením esterové skupiny z výchozích materiálů. Obecně se enzymatická reakce nechá probíhat po dobu asi 12 hodin až asi po dobu 4 nebo 5 dnů, s výhodou po dobu asi 1 až 3 dnů.
Hodnota pH reakční směsi je obecně od asi 5 do asi 9, s výhodou od asi 7 do asi 8 . Enzymatický stupeň se obecně provádí při teplotě od asi 15 do asi 40 °C, s výhodou od asi 25 do asi 38 °C. Reakční podmínky se mohou měnit v rozsahu (nebo i mimo něj) výše zmíněných rozmezí, aby se dosáhlo dostatečné rychlosti reakce v závislosti na faktorech, jako jsou použité výchozí materiály, enzym a rozpouštědlo.
- Rozpouštědlo a jakékoliv korozpouštědlo v reakční směsi se bude měnit v závislosti na takových faktorech, jako je použitý enzym a substrát. Rozpouštědlo může také ovlivňovat selektivitu a/nebo rychlost enzymatické reakce a v takových případech se volí rozpouštědlo takové, aby se zvýšila rychlost reakce (ve vztahu k ostatním rozpouštědlům) a/nebo vliv selektivity enzymu na požadovaný enantiomer. Rozpouštědlem v reakční směsi může (být-jakýkoliv-běžný-vodný-pu-f-r^--j-ako-—je--pufr-z-di-
hydrogenfosfátu draselného. Vhodným korozpouštědlem pro reakční směs je MTBE.
Enzymatická štěpící reakce proběhne téměř do dokončení (to je reakce téměř veškerého (R) esteru) ve dvou dnech za použití poměru substrátu k enzymu 1:1 hmot./hmot. s racemickým esterem odvozeným od N-(4-benžoylfenyl)-3',3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu a kyseliny butanové a surovou vepřovou pankreatickou lipasou. Poměr substrát:enzym 5:1 hmot./hmot. těchže materiálů produkuje přibližně 25% hydrolysu esteru ve dvou dnech. Reakce vepřové pankreatické lipasy s racemickým esterem odvozeným od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu a kyseliny butanové poskytne po hydrolyse regenerovaného esteru enantiomerní nadbytek 98,5 % (S) isomerů ve výtěžku 35 % (70 % dostupného (S) esteru).
Jak již zde bylo uvedeno, alkylové skupiny a alkylové části alkoxyskupin a aralkylových skupin zahrnují jak skupiny s přímými tak,rozvětvenými řetězci.
Výhodnými alkylovými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, isopropyl, sek.butyl a terč.butyl.
Výhodnými alkoxyskupinami jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina.
Výhodnými aralkylovými skupinami jsou benzyl, fenylethyl a fenylpropyl.
Výhodnou arylovou skupinou je fenyl.
Výhodnými alkylaminoskupinami jsou methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina a butylaminoskupina.
Výhodnými dialkylaminoskupinami jsou dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.
Výhodnými skupinami Ar ve smyslu šestičlenných heteroarylových kruhů obsahujících 1 až 2 atomy dusíku jsou 2-, 3- a 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2- a 4-pyrimidinyl a 3- a 4-pyridazinyl.
-19··· ·
Výhodnými skupinami Ar ve smyslu pětičlenných heteroarylových kruhů obsahujících 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru jsou 3-, 4- a 5-isothiazolyl, 2-, 4- a 5-oxazolyl, 2-, 4- a 5-thiazolyl, 2- a
3-furyl.
Výrazem atom halogenu se míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu, pokud není uvedeno jinak.
* znamená opticky aktivní chirální centrum v R nebo S konfiguraci.
Předložený vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, které však rozsah vynálezu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntesa (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu
A. Příprava racemického esteru kyseliny butanové odvozeného od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu
Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid (25 g) a triethylamin (15 ml) se míchají v acetonitrilu (150 ml) při teplotě 0 až 5 °C a během 15 minut se při teplotě <10 °C přidá butyrylchlorid (10 ml). Po 2 hodinách a 45 minutách se při teplotě -<10 °C dále přidá triethylamin_(2 ml) a butyrylchlorid (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny a 3 0 minut, kdy se přidá další butyrylchlorid (1 ml). Reakční směs je kompletní po dalších 30 minutách. Přidá se voda (450 ml) , potom ethylacetát (175 ml) , směs se míchá po dobu 15 minut a potom se rozdělí. Vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem (175 ml), potom se spojené organieké—extrakty—promyj í—50%—roztokem—chloridu—sodného—(150
-20ml) , přefiltrují se a odpaří. Olej vykrystaluje rozpuštěním v horkém terč.butylmethyletheru (MTBE) (60 ml), pomalu se během 10 minut přidává hexan (400 ml), potom se směs chladí po dobu 1 hodiny na 5 °C. Po 30 minutách při teplotě 5 °C se racemický ester kyseliny butanové odvozený od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-ťrifluor-2-hydroxy-2-methylprópanamidu odfiltruje, promyje se hexanem (50 ml) a suší se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Výtěžek: 26 g (86 %).
B. Enzymatická hydrolysa esteru kyseliny butanové .odvozeného od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu mmol roztok dihydrogenfosfátu draselného (50 ml) se upraví na pH 7,1 0,1 N roztokem hydroxidu sodného (2 ml), přidá se vepřová pankreatická lipasa (Biocatalysts, Treforest, Velká Britanie) (0,2 g) a pH se znovu upraví na 7,1 0,1 N roztokem hydroxidu sodného (2 ml). Racemický ester kyseliny butanové odvozený od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (1 g) se rozpustí v MTBE (10 ml) a přidá se do reakční směsi, promyje se dalším MTBE (2 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě 38 °C za kontroly pH počátečně nastavené na 7,05 maximálně/7,00 minimálně. Po 24 hodinách se přidá další vepřová pankreatická lipasa (0,8 g) a pH se upraví na 7,55 maximálně/7,50 minimálně a nechá se po dobu dalších 42 hodin, kdy se přidá celkově 10 ml 0,1 N hydroxidu sodného. Reakční směs se okyselí na pH 3,5 2 N HCl (2 ml), míchá se po dobu 15 minut, potom se přidá ethylacetát (3 0 ml) a. směs se míchá dalších 10 minut. Směs se potom přefiltruje a zbytek se promyje ethylacetátem (20 ml) . Vodná fáze se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (30 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 50% roztokem chloridu sodného (20 ml), přefiltrují se a odpaří se na olej, který částečně vykrystaluje. Výtěžek. 0,95 g. Produkt je směsí (R)-alkoholu (99 % enantiomerní nadbytek) a esteru.
♦ · φ φ
-21φφφ φφ
Oddělení produktu
Produkt se rozdělí rychlou chromatografií na koloně, přičemž se použije Silika Gel 60 (Fluka, Buchs, Švýcarsko), eluuje se 5% ethylacetátem a toluenem, čímž se odstraní ester, potom 50% ethylacetátem a toluenem, čímž se odstraní alkohol. Výtěžek alkoholu: 338 mg, (R)-enantiomer s 97,6 % enantiomerního nadbytku. Výtěžek esteru: 415 mg.
C. Hydrolysa regenerovaného esteru
Regenerovaný ester (415 mg) se :rozpustí v. methanolu (25 ml) , přidá se 100° TW roztok hydroxidu sodného a míchá se po dobu 3 0 minut při teplotě 2 0 °C. Přidá se voda (70 ml) , směs se okyselí na pH 2 pomocí 2 N HCl (2 ml) a potom se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml) . Organické extrakty se promyjí 50% roztokem chloridu sodného (20 ml), přefiltrují se a odpaří se na bílou pevnou látku. Výtěžek (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu: 297 mg (71,7 %, 98,5 % enantiomerního nadbytku).
Příklad 2
Účinek kyselinového podílu na rychlost hydrolysy esteru a specificita reakce
Z racemického N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu a odpovídajících chloridů kyselin se připraví řada esterů. Ty se podrobí štěpení pomocí vepřové pankr eat ické lipasy a analysu jí se po 24 . hod i ná c h.
Fosfátový pufr (50 ml) se upraví na pH 7,6 při teplotě 38 °C, přidá se enzym (0,2 g) a pH se znovu upraví na 7,6. Přidá se racemický ester odvozený od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (1,0 g) v MTBE, promyje se MTBE (celkově 12 ml) a směs se potom míchá při teplotě přibližně 38 °C za kontroly pH pomocí autotitrátoru a 0,1 N to·
-22to©
I · » · • · toto *
··· • to <
» to to i to 4 • •to · . · · toto 4 produkt se extrahuje do ethylacetátu. Ester a alkohol lze oddělit chromatografií a regenerovaný ester lze hydrolysovat za použití NaOH v methanolu. (R) a (S) alkoholy se analysují vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) za použití kolony Chiracel OJ (Daicel Chemical Industries), čímž se stanoví enantiómerní čistota.
Stupeň konverse se stanoví spolu s enantiomerním nadbytkem (R) alkoholového produktu po jeho oddělení od nezreagovaného esteru, kromě reakcí benzoátu a fenylacetátu, které jsou extrémně pomalé. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
| ester | konverse po 24 hod. za použití 1:5 hm/hm poměru enzym:ester | selektivita ee (enantiómerní nadbytek) (R) isomerového produktu |
| acetát | 2,5% | 86 % ee |
| propionát | 6 % | 87 % ee |
| butyrát | 10 % | 99 % ee |
| hexanoát | 4,7 % | 98 % ee |
| benzoát | <1 % | N/A |
| fenylacetát | <1 % | N/A |
| monochlorácetát | cca 65 % | cca 30 % ee |
Monochlorácetát se hydrolysuje podstatně rychleji než jakýkoliv jiný testovaný ester. Tato reakce pokračuje dobře až za hodnotu 50 % a nelze detekovat žádný (R) isomer v (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3 -trifluor-2 -hydroxy-2-methylpropanamidu isolovaném ze zbylého esteru, který by se vyznačoval se dobrou selektivitou.
Příklad 3 • 4 44 » 4 4 «
-23·· ·· .1 .
4*4 ·· · · θ © β · · · • 4 4 4> · · ·
4 4 · 4 ·
4« ··· ♦·
Hydrolysa racemického esteru vzniklého z N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu a kyseliny butanové
A. Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3, 3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid se připraví z racemické 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny a 4-aminobenzofenonu podle schématu 2 a převede se na ester kyseliny butanové. Ester kyseliny butanové byl zkoušen s řadou.esteras a lipas. K enzymu (0,1 g) v pufru udržovaném na pH 7,5 při teplotě 30 °C se přidá racemický ester kyseliny butanové a N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (0,5 g) v DMSO (0,3 ml). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
| enzym | rozsah reakce | poměr (S):(R) alkoholu |
| Chirazyme L5 (Boehringer) (lipasa) | <20 % | 1:1 |
| práškovaná ovčí játra aceton (Sigma) | <2 % | 2:1 |
| práškovaná vepřová játra aceton (Sigma) | <2 % | 1:1,3 |
| pankreatická lipasa (Biocatalysts) | <10 % | 1:10 |
| Chirazyme L7 (Boehringer) (lipasa) | <10 % | 1:3,6 |
| pankreatická lipasa (Fluka) | <5 % | 1:15,6 |
B. Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid se připraví z racemické 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny a 4-aminobenzofenonu podle schématu 2 a převede se na ester kyseliny butanové. Ester kyseliny butanové se hydrolysuje za použití vepřové pankreatické lipasy (Biocatalysts). K enzymu (0,1 g) v pufru aa
a
-24a a aa aa a « e a · ♦· • · a » a a ♦ a aa udržovaném na pH 7,5 při teplotě 30 °C se přidá racemický ester kyseliny butanové a N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (0,5 g) v MTBE (5 ml). Za použití vepřové pankreatické lipasy reakce proběhne na přibližně 25 % konverse ve dvou dnech a vykazuje velmi malou hydrolysu požadovaného (S) enantiomerů. Přidáním další vepřové pankreatické lipasy (0,2 g) se dosáhne za další 3 hodiny 35 % reakce a zpracováním se získá (R) alkohol s enantiomerním nadbytkem přibližně 99 %. Produkt se chromatografuje a .získá se (R) alkohol s 99 % enantiomerního nadbytku, s regenerovaným esterem po hydrolyse majícím enantiomerní nadbytek 50 %.
Reakce proběhne téměř úplně ve dvou dnech za použití poměru enzymu k substrátu 1:1 (hmot./hmot.), čímž se získá (S) -(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid po hydrolyse regenerovaného esteru s enantiomerním nadbytkem 98,5 % ve výtěžku 35 %, vztaženo na vstup racemického esteru kyseliny butanové a N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamidu (to je 70 % dostupného (S) esteru).
Příklad 4
Enzymatické štěpení esterů 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny
Reakce se provádějí při teplotě 38 °C za použití zařízení na kontrolu pH při 7,10 maximálně až 7,07 minimálně .5 · mmol roztok dihydrogenfosfátu draselného (100 ml) a imobilisovaná lipasa Candida antarctica (Novozyme® SP435, Boehringer Mannheim) (2 g) se spolu smíchají a pH se upraví na 7,1 0,5 N vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml) při teplotě 38 °C.
Přidá se racemický methylester, ethylester nebo butylester
3,3,3-trifluor-2- -hydroxy-2-methylpropanové kyseliny (5 g) , popřípadě rozpuštěný v methyl terč.butyletheru (MTBE) (SO ml·)*-
-254 4 4 4 4 4
4 4 4 44 .
• 44 4444 4
4 4 4 4 ·· 44 44 přidá se odoovídá
44 β * e 4 · 44 • 4 4 « ·
4 4 ·
4 ·· nebo v terč.butanolu (50 ml) . Reakční směs se míchá, množství 0,5 N roztoku hydroxidu sodného, které přibližně 50 % hydrolysy. Popřípadě.se přidá více enzymu, aby se zvýšila rychlost hydrolysy.
Přidá se další MTBE (50 ml), reakční směs se míchá po dobu 15 minut, potom se přefiltruje a zbytek se promyje MTBE (15 ml) . Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se MTBE (30 ml) . Spojené organické extrakty se promyj£-roztokem chloridu sodného (30 ml), potom se přefiltruji a odpaří se, čímž se získá nezreagovaný ester. Enantiomerní poměr esteru se může stanovit NMR analysou za použití chirálního posunového činidla, jako je
2.2.2- trifluor-1-(9-anthryl)ethanol (tfae). Vodná vrstva z dělení se okyselí na pH asi 2 a extrahuje se MTBE nebo ethylacetátem (2 x 50 ml) . Organické extrakty se přefiltrují přes diatomickou hlinku (2 g), promyjí se roztokem chloridu sodného, přefiltrují se a odpaří se, čímž se získá rozštěpená
3.3.3- trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanová kyselina, která se může rozmělnit s hexanem před odfiltrováním pevné látky. Enantiomerní čistota kyseliny se může stanovit pomoci NMR v přítomnosti L-(-)-a-methylbenzylaminu.
(i) Výsledky hydrolysy methylesteru, ethylesteru a butylesteru
3.3.3- trifluor~2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny bez korozpouštědla jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
| produkty (ee %) · · =—— | ||
| ester | (R) kyselina | (S) ester |
| methyl | 30 | — |
| ethyl | 50 | 43 |
| butyl | 67 | — |
-26(ii) Výsledky hydrolysy ethylesteru 3,3,-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny s různými korozpouštědly jsou shrnuty v tabulce 4.
•·· ·· • · · >
• · ·· • ·> · • · ♦ · •fe ·· • ·· • · · ··· ·>· ··· fe* ·· « es · • · *· ··· · · • · « «· ··
Tabulka 4
| produkty (ee %) | ||
| korozpouštědlo | (R) kyselina | (S)ester |
| žádné | 50 | 43 |
| MTBE | 60 | — |
| t-butanol | 62 | — |
Příklad 5
Enzymatické štěpení esterů 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny
Příklad 5A
Reakce se provádějí bud':
(a) v 7 ml lahvičkách obsahujících 50 mM pufru kyselina citrónová/fosfát sodný, pH 7,6 (4 ml).
Ethylester 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny (40 mg) se suspenduje v pufru a přidá se enzym (10 mg), aby se nastartovala reakce. Reakční směs se mírně míchá při teplotě 22 °C, nebo ____________________ _____________ .... . __ „ = (b) v 50 ml reakční nádobě se skleněným pláštěm obsahující 5 mM pufru kyselina citronová/fosfát sodný, pH 7,6 (30 ml).
Ethylester 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny (300 mg) se suspenduje v pufru a pH se znovu upraví na 7,6 za použití 0,1 M roztoku hydroxidu sodného. K nastartování reakce se přidá enzym (75 mg) . Reakční směs se míchá při
8 9 · e β »*
998 9 ·
9 9
99 • ·· « « e s β • · ·
999 99 ·· ·♦ • · · . · • '« ·« • 8 8 · • 9 8 · ·· ·· teplotě 28 °C a pH se udržuje na 7,6 automatickou titrací 0,1 M roztokem hydroxidu sodného.
Vzorky reakčních směsí (0,2 ml) se odebírají v intervalech a extrahují se hexanem (1,8 ml). Vzorky se analysují na rozsah hydrolysy měřením koncentrace zbylého esteru plynovou chromatografií. Provádějí-li se reakce v autótitrátoru, rozsah hydrolysy se může také stanovit ze spotřeby roztoku hydroxidu sodného.
Koncentrace esteru se stanoví plynovou chromatografií za následujících podmínek: chromatograf: Perkin Elmer 8500, kolona: DBS (30 metrů), J&W Scientific, pec: 120 °C, detektor: 250 °C, injektor: 250 °C, nosný plyn: plynné helium, tlak: 55,16 kPa, detektor: FID. Retenční čas pro ethylester byl 2,8 minuty.
Enantiomerní nadbytek zbylého esteru se také stanoví plynovou chromatografií za následujících podmínek: chromatograf: Perkin Elmer 8500, kolona: CP Chirasil-Dex CB (25 metrů), Chrompak, pec: teplotní gradient isotermálně 80 °C po dobu 3 minut, nárůst teploty rychlostí 20 °C/min po dobu 2 minut a pak opět isotermálně 120 °C po dobu 6 minut, ostatní nastavení jako pro nechirální analysu. Retenční doba pro (S) enantiomer byla 4,0 minuty a pro (R) enantiomer 4,1 minuty.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5. Jak je z tabulky 5 patrné, hydrolysa ethylesteru 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny pomocí enzymů Aspergillus oryzae, Bacillus licheríiformis, Aspergillus sojae a SP539 poskytuje dobrou selektivitu na (R) enantiomer ethylesteru 3,3,3 -trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny.
Příklad 5B
Enzymy z Aspergillus sojae (Sigma) (proteasa) a SP539 (Novo) (proteasa) byly také použity pro hydrolysu butylesteru 37373~třifluor^^ydrOxy=2^methyipropanové—kysel-i-nyH—Analytické·· • ·
-28·· >♦ ► · · >
» · ·· ·· 0 0 · • · · ·· *· postupy jsou stejné jako pro ethylester v příkladu 5A. Retenční čas pro butylester byl 4,6 minuty (DB5 kolona) . Retenční čas pro (S) enantiomer byl 6,1 minuty. Retenční čas pro (R) enantiomer byl 6,3 minuty (CP Chirasil-Dex CB kolona).
Pokusy byly prováděny v pH autotitrátoru, jak je popsáno pro ethylester v příkladu 5A. V průběhu času byly odebírány vzorky. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 6 a 7.
Tabulka 5
| enzym | zdroj | reakční doba (hodiny) | hydrolysa (%) | enantiomerní nadbytek (S)esteru (%) |
| Aspergillus oryzae (proteasa) | Sigma | 48 | 62 | 75 |
| Bacillus licheniformis (proteasa) | Sigma | 2 | 68 | 80 |
| Aspergillus sojae (proteasa) | Sigma | 24 | 67 | 80 |
| SP539 (proteasa) | Novo | 0,25 | 67 | 90 |
| Chirazyme L2 (lipasa) | Boehringer Mannheim | 24 | 50 | 49 |
| Chirazyme L6’ f η z--v \ -L ipaoa / | Boehringer Mannheim | 24 | 64 | 32 - |
| práškovaná | Sigma | 1 | 53 | 39 |
| koňská .játra ...„ aceton | . . | -„.„„, | - — — — | —- |
| Amano N-konc (Rhizopus( (lipasa) | Amano | 120 | 47 | 43 |
Tabulka 6 • 99 • 9 » ·· <
• 9 99
-29• · · • 9 9 '9 9 9 9 9
9« 99
I 9 9 « ; 9 99 • >· 9 1
9 I .9· 9 9
Aspergillus sojae (Sigma)
| reakční doba (hodiny) | hydrolysa (%) | enantiomerní nadbytek (S) esteru (%) |
| 5 | 74 | 53 |
| 21 | 90 | 87 |
Tabulka 7
SP539 (Novo)
| iGskcui čIoIdčí (minuty) | 1-»·\ r/4 1 VOO ( S 1 ϋγ y bd \ O/ | enantiomerní nadbytek (S) esteru (%) |
| 20 | 37 | 40 |
| 40 | 61 | 75 |
| 60 | - 70 | 88 |
| 80 | 76 | 91 |
| 100 | 80 | 94 |
Příklad 6
Enzymatické štěpení esteru kyseliny butanové a 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionitrilu
Reakce se provádí při teplotě 38 °C za použití kontroly pH při 7,50 maximálně/7,45 minimálně. 5 mmol roztok dihydrogenfosfátu draselného (100 ml) a surová vepřová pankreatická . lipasa (PPL) (1 g) se spolu míchaj í a pH se upraví na 7,5 vodným 0,1 N roztokem hydroxidu sodného (5 ml) při teplotě 38 °C. Přidá se racemický ester kyseliny butanové a 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropannitrilu (5 g) rozpuštěný v MTBE (20 ml) a promyje se dalším MTBE (5 ml). Po 7 hodinách se přidá další PPL (1 g) a reakční směs se míchá přes noc, načež se přidá 30 ml 0,1 N NaOH. Po dalších 7 hodinách a přidání dalších 14 ml—0,1 N NaOH se přidá další PPL—(-2—g) ,_přiojemž_j^L_potřeba.
to· ·· • ·· to tototo
3010 ml 0,1 N NaOH pro neutralisaci. Reakční směs se míchá po dobu dalších 2 dnů, potom se přidá dalších 69 ml 0,1 N NaOH (celkově spotřebováno 113 ml enzymem katalysovanou hydrolysou oproti teoretickým 119 ml).
Přidá se MTBE (50 ml) , diatomická hlinka (2 g) a 2 N kyselina chlorovodíková (5 ml), čímž se pH upraví .na 5, reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se přefiltruje. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se MTBE (50 ml).Spojené organické extrakty se promyjí 50% roztokem chloridu .sodného, přefiltrují se a odpaří se. Vzniklý olej (3,3 g) se chromatograf uje na silikagelu na rychlé koloně za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Nezreagovaný ester (950 mg) se regeneruje a jeví se být jediným enantiomerem podle NMR v přítomnosti posunového činidla.
Regenerovaný ester (100 mg) , voda (1 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) se spolu zahřívají na teplotu 100 °C po dobu 6 hodin a potom se míchají při teplotě 20 °C přes noc. Přidá se nasycený roztok chloridu sodného (2 ml) a směs se extrahuje MTBE (2 x 5 ml). Roztok v MTBE se přefiltruje a odpaří se, čímž se získá olej plus trochu pevné látky, která se rozmělní s hexanem (2 ml). Pevná látka (14,5 mg) se odfiltruje a promyje se hexanem (5 ml) . NMR v přítomnosti L-(-)-α-methylbenzylaminu ukazuje, že je to (S) enantiomer 3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny.
Claims (16)
1. Způsob přípravy opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I
OH (I) kde E je vybráno ze skupiny zahrnující atom dusíku a skupinu CZ, kde C je kruhový atom Uhlíku a Z je substituent definovaný níže, kde:
jestliže E je CZ, X a Z jsou vybrány ze skupiny zahrnující:
(A) X je ArY, kde Y je vazebná skupina vybraná ze skupiny zahrnující karbonyl, sulfinyl a sulfonyl a Ar je vybráno ze skupiny zahrnující fenyl substituovaný 0 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, šestičlenné heteroarylové kruhy obsahující 1 až 2 atomy dusíku jako jediné heteroatomy, pětičlenné heteroarylové kruhy obsahujíci 1 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry, a Z j e vybráno- ze skupiny zahrnuj ici atom vodí ku, kyanoskupihů, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a (Β) X je kyanoskupina a Z je vybráno ze skupiny zahrnující fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu a fenylsulfohylovou skupinu, přičemž fenylové kruhy jsou substituovány 0 až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu,
-32·· ·· » · φ • · V • · φ φ • · · . ·· ·« • · • * • · • · ι·Φ
Φβ ββ • · · · β β ββ
Φ·· · ·
Φ · · ·· ·· hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a když E je atom dusíku, X je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující jakýkoliv z významů pro X uvedený výše v odstavci (A) , a * je opticky aktivní chirální centrum, vyznačující se tím, že se nechá reagovat racemická sloučenina obecného vzorce II kde X a E mají výše uvedený význam, a
R1 je alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin, s enzymem hydrolasou.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se oddělí nezreagovaná sloučenina obecného vzorce II z opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se převede nezreagovaná sloučenina obecného vzorce II na odpovídající alkohol obecného vzorce I.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako enzym hydrolasa použije lipasa.
-335. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako lipasa použije vepřová pankreatická lipasa.
• · · · 99 99 • 99 99 ·· ·· · · · · · · • · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9·9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 je popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku. .. ..
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že opticky aktivní sloučeninou obecného vzorce I je (S)-(-)-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanamid a že se zpracování racemické směsi sloučeniny obecného vzorce II enzymem hydrolasou provádí se sloučeninou obecného vzorce II, kde E je CZ, X je ArY, Y je karbonyl, Ar je fenyl a Z je atom vodíku.
8. Způsob přípravy (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny, vyznačující se tím, že se nechá reagovat racemická sloučenina obecného vzorce V
9F3 o
I ii (v)
CH, — C — C— O— R2
I
OH kde R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, s enzymem hydrolasou. ··—.....- .
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako enzym hydrolasa použije lipasa.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako lipasa použije lipasa Candida antarctica.
• · • · e 9 φ φφ
-3411. Sloučenina obecného vzorce V nebo VI
alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina a * je opticky aktivní chirální centrum, s tou výhradou, že R2 ve sloučenině obecného vzorce V není ethylová skupina.
12. Způsob přípravy (S)-3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanové kyseliny, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII (VII)
R7, R8 a R9 mohou být popřípadě substituovány nezávisle na sobě substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, ··· · s enzymem hydrolasou za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII
-35Γ3
CH,—C—A 3 I
OH (VIII) kde A má výše uvedený význam a * j e . opticky ..aktivní chirální centrum, a sloučenina obecného vzorce VIII se převede na kyselinu.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako enzym hydrolasa použije lipasa.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako lipasa použije vepřová pankreatická lipasa.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že v obecném vzorci VIII A je CN.
16. Sloučenina obecného vzorce VIII
Γ3
CH,-C-A (Vin) J I
OH kde * je opticky aktivní chirální centrum a
A je CN, COH, CH(OR3)2, COR4, COOR5, CONH2, CONHR6 nebo CONR7R8, kde R3, R4, Rs, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, a kde R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mohou být popřípadě substituovány nezávisle na sobě substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu-,—atom—halogenu-,—aikoxyskupinu—s—i—až 4—atomy• · · · ř ® * · · · · !···· · · · · ··· · 4
-36uhlíku, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde A je CN.
18. Sloučenina obecného vzorce VII nebo IX
CF,
CF,
CH3 — C — A
CH,~ C — A
OCOR' (VII)
OCOI?
(IX) kde * je opticky aktivní chirální centrum a
A je CN, COH, CH(OR3
COR4, COOR5, CONH2, CONHR6 nebo C0NR7R8, kde R3, R4, R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu, a R9 je alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a kde R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 mohou být popřípadě substituovány nezávisle na sobě substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, s tou výhradou, že když A je CN, R9 není. methylová skupina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9607458.8A GB9607458D0 (en) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ324698A3 true CZ324698A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=10791844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983246A CZ324698A3 (cs) | 1996-04-10 | 1997-04-07 | Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy therapeutických amidů |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6110729A (cs) |
| EP (1) | EP0904400B1 (cs) |
| JP (3) | JP3896162B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000005286A (cs) |
| CN (1) | CN1215434A (cs) |
| AR (1) | AR008756A1 (cs) |
| AT (1) | ATE291095T1 (cs) |
| AU (1) | AU723526B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708532A (cs) |
| CA (1) | CA2251634A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ324698A3 (cs) |
| DE (1) | DE69732772T2 (cs) |
| GB (1) | GB9607458D0 (cs) |
| IL (1) | IL126451A0 (cs) |
| MY (1) | MY133666A (cs) |
| NO (1) | NO984712L (cs) |
| NZ (1) | NZ331401A (cs) |
| PL (1) | PL329290A1 (cs) |
| SK (1) | SK140198A3 (cs) |
| TR (1) | TR199802019T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997038124A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA973019B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1175889A (ja) * | 1997-07-15 | 1999-03-23 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸及びその対掌体エステルの製造方法及び精製方法 |
| GB9804648D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9805520D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9811427D0 (en) | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP1074539B1 (en) | 1999-08-04 | 2007-10-17 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing optically active 3,3,3,-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof |
| ATE399753T1 (de) | 1999-09-04 | 2008-07-15 | Astrazeneca Ab | Amide als pyruvatdehydrogenaseinhibitoren |
| RU2255085C2 (ru) | 1999-09-04 | 2005-06-27 | Астразенека Аб | Замещенные производные n-фенил-2-гидрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамида, повышающие активность пируватдегидрогеназы |
| US6552225B1 (en) | 1999-09-04 | 2003-04-22 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP4529419B2 (ja) * | 2002-11-25 | 2010-08-25 | 東ソー株式会社 | 光学活性含フッ素化合物類、及びこれらの製造方法 |
| EP1422226A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-26 | Tosoh Corporation | Optically active fluorine-containing compounds and processes for their production |
| JP2007217440A (ja) * | 2007-06-06 | 2007-08-30 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2541466A (en) * | 1949-05-21 | 1951-02-13 | Eastman Kodak Co | Alpha-fluoromethyl acrylonitriles and copolymers thereof |
| JPS59205989A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-21 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性なアルコ−ル化合物の生化学的製法 |
| DE3528265A1 (de) * | 1985-08-07 | 1987-02-12 | Bayer Ag | Phosphonsaeureester |
| US4929760A (en) * | 1987-11-24 | 1990-05-29 | Showa Shell Sekiyu Kabushiki Kaisha | Fluorine-containing carbonyl compounds and method for preparing the same |
| JPH03254694A (ja) * | 1990-03-01 | 1991-11-13 | Kurita Water Ind Ltd | 光学活性な含フッ素アルコールの製造方法 |
| GB9005467D0 (en) * | 1990-03-12 | 1990-05-09 | Ici Plc | Process for the preparation of optically active intermediates for insecticidal compounds |
| JP3010497B2 (ja) * | 1990-05-31 | 2000-02-21 | チッソ株式会社 | 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法 |
| GB9214120D0 (en) * | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
| US5334534A (en) * | 1992-04-15 | 1994-08-02 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Enzymatic preparation of optically active propanolol and β-adrenergic blockers using esterase |
| JP3133480B2 (ja) * | 1992-04-15 | 2001-02-05 | 昭和シェル石油株式会社 | 光学活性ハロゲン含有アルコールの製造方法 |
| JPH08511945A (ja) * | 1992-07-08 | 1996-12-17 | ユニケマ・ケミー・ベー・ヴェー | カルボン酸と第三アルコールのエステル化法 |
| GB9304256D0 (en) * | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution |
| GB9309716D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| BE1007297A3 (nl) * | 1993-07-19 | 1995-05-09 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktieve alcoholen en esters, en alcoholen en esters toegepast en bereid in dergelijke werkwijzen. |
| GB9322472D0 (en) * | 1993-11-01 | 1993-12-22 | Chiros Ltd | Chiral compounds and their preparation |
-
1996
- 1996-04-10 GB GBGB9607458.8A patent/GB9607458D0/en active Pending
-
1997
- 1997-04-07 SK SK1401-98A patent/SK140198A3/sk unknown
- 1997-04-07 TR TR1998/02019T patent/TR199802019T2/xx unknown
- 1997-04-07 BR BR9708532A patent/BR9708532A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-07 CN CN97193598A patent/CN1215434A/zh active Pending
- 1997-04-07 NZ NZ331401A patent/NZ331401A/en unknown
- 1997-04-07 CA CA002251634A patent/CA2251634A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-07 AT AT97915612T patent/ATE291095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 CZ CZ983246A patent/CZ324698A3/cs unknown
- 1997-04-07 EP EP97915612A patent/EP0904400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-07 US US09/171,039 patent/US6110729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 WO PCT/GB1997/000965 patent/WO1997038124A2/en active IP Right Grant
- 1997-04-07 DE DE69732772T patent/DE69732772T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 AU AU23028/97A patent/AU723526B2/en not_active Ceased
- 1997-04-07 KR KR1019980707994A patent/KR20000005286A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-07 IL IL12645197A patent/IL126451A0/xx unknown
- 1997-04-07 PL PL97329290A patent/PL329290A1/xx unknown
- 1997-04-07 JP JP53596797A patent/JP3896162B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-09 ZA ZA9703019A patent/ZA973019B/xx unknown
- 1997-04-09 MY MYPI97001553A patent/MY133666A/en unknown
- 1997-04-09 AR ARP970101401A patent/AR008756A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-10-09 NO NO984712A patent/NO984712L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-31 US US09/584,288 patent/US6261830B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-28 JP JP2005133634A patent/JP2005287514A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-09-12 JP JP2006247390A patent/JP2006345873A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE291095T1 (de) | 2005-04-15 |
| AR008756A1 (es) | 2000-02-23 |
| MY133666A (en) | 2007-11-30 |
| NO984712D0 (no) | 1998-10-09 |
| DE69732772T2 (de) | 2005-10-27 |
| JP3896162B2 (ja) | 2007-03-22 |
| WO1997038124A3 (en) | 1997-12-18 |
| JP2000509254A (ja) | 2000-07-25 |
| EP0904400B1 (en) | 2005-03-16 |
| AU723526B2 (en) | 2000-08-31 |
| US6261830B1 (en) | 2001-07-17 |
| CA2251634A1 (en) | 1997-10-16 |
| JP2005287514A (ja) | 2005-10-20 |
| WO1997038124A2 (en) | 1997-10-16 |
| DE69732772D1 (de) | 2005-04-21 |
| ZA973019B (en) | 1997-10-10 |
| JP2006345873A (ja) | 2006-12-28 |
| BR9708532A (pt) | 1999-08-03 |
| KR20000005286A (ko) | 2000-01-25 |
| US6110729A (en) | 2000-08-29 |
| PL329290A1 (en) | 1999-03-15 |
| CN1215434A (zh) | 1999-04-28 |
| AU2302897A (en) | 1997-10-29 |
| SK140198A3 (en) | 1999-03-12 |
| NZ331401A (en) | 2000-06-23 |
| EP0904400A2 (en) | 1999-03-31 |
| TR199802019T2 (xx) | 1999-04-21 |
| IL126451A0 (en) | 1999-08-17 |
| NO984712L (no) | 1998-10-09 |
| GB9607458D0 (en) | 1996-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005287514A (ja) | 治療用アミドの立体選択的調製のための酵素的方法 | |
| US5728876A (en) | Resolution of the racemates of primary and secondary amines by enzyme-catalyzed acylation | |
| EA010305B1 (ru) | Стереоселективное биопревращение алифатических динитрилов в цианокарбоновые кислоты | |
| EP2071032A2 (en) | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin | |
| ES2348394T3 (es) | Procedimiento para la separacion enzimatica de enantiomeros de 3(r)- y 3 (s)-hidroxi-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina o de los esteres del acido carboxilico. | |
| CA2576080A1 (en) | Method for producing the enantiomer forms of cis-configured 3-hydroxycyclohexane carboxylic acid derivatives using hydrolases | |
| Boutelje et al. | Control of the stereoselectivity of pig liver esterase by different reaction conditions in the hydrolysis of cis-N-benzyl-2, 5-bismethoxycarbonylpyrrolidine and structurally related diesters | |
| Madalińska et al. | Investigations on enzyme catalytic promiscuity: The first attempts at a hydrolytic enzyme-promoted conjugate addition of nucleophiles to α, β-unsaturated sulfinyl acceptors | |
| SK143793A3 (en) | The enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| JP2006510364A (ja) | （ｒ）または（ｓ）体のｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アラニンおよびその逆対掌体であるｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アラニンエステルを、酵素を用いて調製する方法 | |
| AU2001230192B2 (en) | Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives | |
| Miyazawa et al. | Resolution of racemic carboxylic acids via the lipase‐catalyzed irreversible transesterification of vinyl esters | |
| US6063615A (en) | Enzymatic acylation of amino acid esters using a carboxylic acid ester substituted with oxygen on the alpha carbon | |
| JP3819082B2 (ja) | 光学活性３−ｎ置換アミノイソ酪酸類およびその塩ならびにそれらの製造方法 | |
| US6187582B1 (en) | Process for producing optically active amines | |
| US5332674A (en) | Process for preparing (R) and (S)-1,2-isopropylideneglycerol by crystallizing racemic benzoyl ester | |
| Laı̈b et al. | Horse liver esterase catalyzed enantioselective hydrolysis of N, O-diacetyl-2-amino-1-arylethanol | |
| MXPA98007922A (en) | Enzimative process for the stereoselective preparation of amidas terapeuti | |
| KR20060060730A (ko) | 효모로부터 유래한 콜레스테롤에스터라제에 의한엔안티오퓨어 중간체의 효소적 합성 | |
| CA2119670A1 (en) | Chiral resolution of an intermediate in diltiazem synthesis using lipase | |
| WO2006009338A1 (en) | Process for preparing chiral substituted carboxylic acid | |
| MXPA00007811A (en) | Method for enzymatic enantiomer-separation of 3(r)- and 3(s)-hydroxy-1- methyl-4-(2,4, 6-trimethoxyphenyl)-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridine or its carboxylic acid esters | |
| HRP20040520A2 (en) | Resolution (r,s)-2-(2-aminoethoxymethyl)-3-ethoxycarbonyl-4-(2-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4- lipase catalysed | |
| JPH10248592A (ja) | 光学活性２−ベンジルコハク酸およびその誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |