SK140198A3 - Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides - Google Patents
Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides Download PDFInfo
- Publication number
- SK140198A3 SK140198A3 SK1401-98A SK140198A SK140198A3 SK 140198 A3 SK140198 A3 SK 140198A3 SK 140198 A SK140198 A SK 140198A SK 140198 A3 SK140198 A3 SK 140198A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title abstract description 20
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 27
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 27
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 26
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 26
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims description 19
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims description 19
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 19
- -1 phenylthio, phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- LVEDGSIMCSQNNX-INIZCTEOSA-N (2s)-n-(4-benzoylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)[C@@](O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVEDGSIMCSQNNX-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 13
- CTGJACFEVDCYMC-VKHMYHEASA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims description 5
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 73
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 44
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 44
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LVEDGSIMCSQNNX-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LVEDGSIMCSQNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C(F)(F)F CTGJACFEVDCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 8
- RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RBKHNGHPZZZJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDCMNDCKYSQKAX-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(O)(C)C(F)(F)F XDCMNDCKYSQKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 7
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- HUCCJSWZXCFGFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(O)C(F)(F)F HUCCJSWZXCFGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000131386 Aspergillus sojae Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XDCMNDCKYSQKAX-VKHMYHEASA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#C[C@@](O)(C)C(F)(F)F XDCMNDCKYSQKAX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- IVCQKNKGXMVJOZ-VKHMYHEASA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound NC(=O)[C@@](O)(C)C(F)(F)F IVCQKNKGXMVJOZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HEUQFPWDSYPUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound FCC(O)(C)C(N)=O HEUQFPWDSYPUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 241001000171 Chira Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710109733 ECF RNA polymerase sigma-E factor Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/14—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and esterified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobov syntetizovania farmaceutických zlúčenín a medziproduktov používaných pri syntéze týchto chemických zlúčenín. Predložený vynález sa týka najmä nových > enzymatických spôsobov stereoselektívnej prípravy N-arylalebo pyridylpropánamidov so stereogénnym centrom u terciálneho alkoholu a enantiomérnych medziproduktov použiteľných na syntézu takýchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid a iné N-aryl- alebo pyridylpropánamidy sú opísané v US patente 5 272 163, vydanom 21. decembra 1993 autorom Russellovom a inými. Tieto zlúčeniny otvárajú bunkové draslíkové kanálky a sú tak použiteľné pri liečení neschopnosti udržať moč a ostatných chorôb a stavov, vrátane hypertenzie, astmy, periférnych vaskulárnych chorôb a angíny, ako je uvedené vo vyššie spomenutom patente. US patent 5 272 163 tiež opisuje spôsob prípravy (S)-(-)enantioméra N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu, ktorý spočíva v tom, že sa využije tvorba diastereoizomérneho esteru, následne nasleduje chromatografičké oddelenie a následne odstránenie esterovej skupiny pôsobením zásady.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nové enzymatické spôsoby stereoselektívnej prípravy N-aryl- alebo pyridylpropánamidov so stereogénnym centrom u terciárneho alkoholu, ako je ilustrované prípravou (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-tri2 fluór-2-hydroxy-metylpropánamidu. Tieto zlúčeniny otvárajú bunkové draslíkové kanálky a sú preto použiteľné pri liečení neschopnosti udržať moč a ďalších chorôb a stavov, vrátane hypertenzie, astmy, periférnych vaskulárnych chorôb a angíny.
Nové spôsoby podľa vynálezu využívajú enzymatický stupeň na selektívne štiepenie esterovej skupiny z jedného enantioméru racemickej zmesi esterov vzniknutých z N-arylalebo -pyridylpropánamidu. Enzymatický stupeň môže byť nasledovaný oddelením zvyšného esteru z takto vzniknutého alkoholu. Izolovaný ester, ktorý sa nerozštiepil v enzymatickom stupni, môže byť prípadne hydrolyzovaný za vzniku príslušného alkoholu.
Podstatou vynálezu sú ďalej spôsoby syntetizovania medziproduktov použiteľných pri príprave vyššie spomenutých N-aryl- alebo -pyridylpropánamidov, ako je doložené prípravou (S) -.3,3,3-trif luôr-r2-hydroxy-2-metylpropánove j kyseliny použiteľnej na prípravu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu.
Tu sú opísané spôsoby stereoselektívnej prípravy N-arylalebo -pyridylpropánamidov so stereogénnym centrom u terciárneho alkoholu, ako je to doložené prípravou (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu a medziproduktov použiteľných na prípravu týchto zlúčenín.
, Tieto ďalšie aspekty vynálezu sú uvedené v priložených nárokoch a sú vo svojich výhodných uskutočneniach detailnejšie opísané v nasledujúcom opise.
Predovšetkým sa vynález týka spôsobu prípravy opticky aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca I
(D kde E je vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka a skupinu CZ, kde C je kruhový atóm uhlíka a Z je substituent definovaný nižšie, kde:
ak E je CZ, X a Z sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej:
(A) X je ArY, kde Y je väzbová skupina vybraná zo skupiny zahrňujúcej karbonyl, sulfinyl a sulfonyl a Ar je vybrané zo skupiny zahrňujúcej fenyl substituovaný 0 až 2 substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alky-. lovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, šesťčlenné heteroaryiová kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy dusíka ako jediné heteroatómy, päťčlenné heteroaryiová kruhy obsahujúce 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, a Z je vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, kyanoskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a ( · (B) X je kyanoskupina a Z je vybrané zo skupiny zahrňujúcej fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu a fenylsulfonylovú skupinu, pričom fenylové kruhy sú substituované o až 2 substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, a ak E je atóm dusíka, X je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej akýkoľvek význam pre X uvedený vyššie v odstavci (A), a * je opticky aktívne chirálne centrum, ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať racemická zlúčenina všeobecného vzorca II
kde E a X majú vyššie uvedený význam, a
R1 je alkylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, s enzýmom hydrolázou.
Výhodne je R1 prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, ešte výhodnejšie prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka. Výhodným substituentom je atóm halogénu, ešte výhodnejším je atóm chlóru. Pri spôsobe podľa vynálezu enzým hydroláza štiepi esterovú skupinu z enantioméru esteru všeobecného vzorca II, čím sa získa (S) alebo (R) enantiomér alkoholu všeobecného vzorca I, v závislosti na špecificite enzýmu a druhý enantiomér zostáva v nezreagovanom substráte.
Spôsob podľa vynálezu tiež zahrňuje stupeň oddeľovania produktu, vzniknutého počas enzymatického stupňa, z nezreagovaného východiskového materiálu, to je oddeľovanie alkoholu všeobecného vzorca I vzniknutého počas enzymatického spracovania a nezreagovaného esteru východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca II. Enzým selektívne štiepi esterovú skupinu z jedného enantioméru racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca
II, čím sa získa alkohol. Zlúčeninu všeobecného vzorca I a nezreagovaný ester východiskového materiálu všeobecného vzorca II je možné delit s použitím bežných metód, ako je chromatografia na kolóne silikagélu. Ak je požadovaným enantiomérom nezreagovaný ester, spôsob podľa vynálezu môže ďalej zahrňovať prevádzanie esteru na zodpovedajúci alkohol. Ester sa môže prevádzať na zodpovedajúci alkohol pôsobením zásady, ako je hydroxid sodný.
Výhodným uskutočnením podľa vynálezu je spôsob prípravy (S) - (-) -N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (všeobecného vzorca I, kde * je (S) konfigurácia,
E je CZ, X je ArY, Y je karbonyl, Ar je fenyl a Z je atóm vodíka).
Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid sa môže previesť na ester s použitím bežných spôsobov známych zo stavu techniky. Napríklad' sa racemická zlúčenina nechá reagovať s chloridom kyseliny všeobecného vzorca III
O
II
C
Cl (III) kde Rx má vyššie uvedený význam, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, ako je znázornené v schéme 1. Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca III sú monochlóracetylchlorid a butyrylchlorid. Racemický N- (4-benzoylf enyl) -3 /3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid sa môže pripraviť napríklad s použitím postupu podľa US patentu 5 382 598 alebo tu opísaným postupom.
Vznikajúci ester odvodený od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu sa potom nechá reagovať s enzýmom hydrolázou, výhodne s lipázou, ešte výhodnejšie so surovou bravčovou pankreatickou lipázou, ktorá selektívne odštiepi esterovú skupinu z (R) enantioméru, pričom zostáva ester (S) enatioméru. Reakcia výhodne prebieha v pufrovanom vodnom roztoku pri pH približne 7 s terc-butylmetyléterom (MTBE) ako korozpúšťadlom. Avšak je zrejmé, že pH pufrovaného vodného roztoku bude závisieť na enzýme použitom na reakciu. Prítomnosť korozpúšťadla v reakčnej zmesi je teda len prípadná. Reakcia sa nechá.prebiehať až do tej doby, pokiaľ vhodný substrát reaguje, čo môže byť od asi 1 do asi 3 dní. Reakcia môže prebiehať rýchlejšie alebo pomalšie v závislosti na použitom enzýme a na reakčných podmienkach. Na odštiepenie esterovej skupiny z (S) enantioméru priamo v enzymatickom stupni sa môže tiež použiť enzým opačnej špecifity.
Schéma 1
II H enzým \^· (R) 'N K . CH'n
CH
(s)-(~)~N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trif luór2-hydxOxy-2-metylpropánamid
Ί (S) ester môže byt oddelený z (R) enantioméru N-(4-benzoylf enyl )-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu štandardnými metódami, ako sú chromatografia na kolóne silikagélu alebo akákoľvek ďalšia vhodná metóda. Ak je esterom (S) enantiomér, ten. sa potom nechá reagovať so zásadou, ako je hydroxid sodný vo vodnom metanole alebo v inom rozpúšťadle, čím sa odstráni esterová skupina a získa sa (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánamid.
Tento postup podľa predloženého vynálezu sa môže doložiť príkladom prípravy (S )-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu. Ďalšie N-aryl- alebo -pyridylpropánamidy všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť náhradou racemických zmesí týchto zlúčenín za N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid použitý v postupe podľa schémy 1. Pre niektoré substituenty môže byt potrebné použiť chrániace skupiny. Racemické zmesi zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť postupom podľa US patentu 5 382 598.
Schéma 2 znázorňuje prípravu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu, pri ktorej sa medziprodukt (S)-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánová kyselina skôr ako enzymatickým postupom pripraví selektívnou kryštalizáciou so štiepiacim činidlom. Ako je znázornené v schéme 2, 1,1,1-trifluóracetón (1) sa nechá reagovať s kyanidom, ako kyanid sodný, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, za vzniku racemického 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu (2). Racemický 3,3,3-trifluórI ,
-2-hydroxy-2-metylpropánmtril (2) sa potom hydrolyzuje, napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou, na racemickú 3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánovú kyselinu (3). Táto racemická kyselina (3) sa potom selektívne kryštalizuje štiepiacim činidlom, ako je (lR,2S)-norefedrín (4) , čím sa získa soľ (5), ktorá sa môže rekryštalizovat na diastereoizornému čistotu. Prečistená soľ (6) obsahuje (S)-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánovú kyselinu (7).
(5) -3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánová kyselina (7) sa po uvoľnení zo solí nechá reagovať s 4-aminobenzofenónom (8) a
SOCl^ s použitím organickej zásady, ako je trietylamín alebo Hunigova zásada, za vzniku (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (9), ktorý sa potom môže čistiť rekryštalizáciou.
Na prípravu ďalších N-aryl- alebo -pyridylpropánamidov všeobecného vzorca I, ktoré majú S konfiguráciu, sa amín všeobecného vzorca IV, uvedený nižšie, nahradí pri postupe podľa schémy 2 za 4 aminobenzofenón (8). Tento amín sa nechá reagovať s (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovou kyselinou podobným spôsobom, čím sa získa amidový produkt, ktorý sa potom prípadne čistí bežnými postupmi. Aminy všeobecného vzorca IV sú tiež opísané v US patente 5 272 163.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV majú nasledujúci vzorec
kde X a E majú vyššie uvedený význam. Tieto aminy všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť podľa US patentu 5 272 163.
Schéma 2
(i) NaCN ->(ii) HCl
NC OH
HCl F3<\^/CH3 HOOC OH
1,1,1,trifluóracetón
3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánnitril
3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-mety1propánová kyselina (ÍR,2S)-norefedrín
K
H u
F3C ch3
H •00C
OH počiatočná norefedrínová sol
diastereoizomericky čistá norefedrínová soľ
z
4-aminobenzofenón (S)-3,3,3-tri'fluór
2-hydroxy-2-metylpropánová kyselina soci2 organická zásada ; toluén/etylacetát
(S) - (-) -N- (4-benzoylf enyl-·3,3,3-trif luór2-hydroxy-2-mety1propánamid
Okrem postupu podľa schémy 2 sa môže uskutočniť kopulácia zlúčeniny všeobecného vzorca IV s (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovou kyselinou v ďalších vhodných rozpúšťadlách a v prítomnosti ďalších vhodných kopulačných reakčných činidiel. Vhodné kopulačné činidlá, ktoré sa môžu použiť, sú všeobecne známe v stave techniky ako štandardné peptidové kopulačné reakčné činidlá, napríklad tionylchlorid (viď Morris a i., J.Med. Chem., 34. 447, (1991)), karbonyldiimidazol (CDI) a dicyklohexylkarbodiimid, prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je dimetylaminopyridín (DMAP) alebo,4-pyrolidinopyri1 . i dín. Vhodnými rozpúšťadlami sú dimetylacetamid, dichlórmetán, benzén, tetrahydrofurán a dimetylformamid. Kopulačná reakcia sa môže uskutočňovať v teplotnom rozsahu asi -40 °C až 40 °C.
Ďalej sa vynález týka stereoselektívnych spôsobov prípravy (S) enantiomérových medziproduktov použiteľných na syntézu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu a ďalších N-aryl- alebo -pyridylpropánamidov opísaných v US patente 5 272 163. (S) enantiomérové medziprodukty umožňujú prípravu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,311
-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu alebo ďalších N-arylalebo -pyridylpropánamidov všeobecného vzorca I bez zložitej tvorby stereoselektívnej soli s použitím štiepiacich činidiel, ako sú α-metylbenzylamín alebo norefedrín. Predložený vynález tak poskytuje stereoselektívne spôsoby prípravy (Š)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny, pričom každý tento spôsob zahrňuje enzymatický stupeň.
V prvom z týchto stereoselektívnych spôsobov prípravy týchto medziproduktov sa pripraví (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy -2-metylpropánová kyselina selektívnym štiepením esteru racemickej 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny s použitím hydrolázy, s výhodou lipázy, ako je lipáza Candida antarctica. Tento spôsob zahrňuje spracovanie esteru 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny, výhodne všeobecného vzorca V
CF 0 1
I II
CH3 - c - c - 0 - R2 (V)
I
OH kde R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylová skupina, enzýmom hydrolázou. Ester sa môže pripraviť bežnými postupmi, ako je príprava z racemickej kyseliny s minerálnou kyselinou a príslušným alkoholom. Napríklad propylester a butylester sa
I môže pripraviť reakciou racemickej 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny a propanolu alebo butanolu v prítomnosti malého množstva koncentrovanej kyseliny sírovej alebo bezvodého chlorovodíka za vzniku propylesteru alebo butylesteru. Ester všeobecného vzorca V sa môže tiež pripraviť hydrolýzou racemického 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu kyselinou sírovou v prítomnosti príslušného alkoholu.
Ester všeobecného vzorca V sa selektívne štiepi enzýmom hydrolázou, výhodne lipázou, ako je lipáza Candida antarctica, čím vznikne produkt vo forme zmesi esteru a kyseliny. Reakcia s enzýmom hydrolázou sa výhodne uskutočňuje vo vodnom roztoku pufra pri pH prijateľnom pre použitý enzým, čím dôjde k dobrej reakčnej rýchlosti, obvykle medzi asi pH 5 a asi pH 9. Môže sa tiež použiť korozpúšťadlo, ako je metylterc-butyléter (MTBE). Reakcia prebieha až do dostatočného množstva zreagovaného esteru, čo je obvyklé asi po jednom až troch dňoch. Skutočný reakčný čas závisí na použitých faktoroch, ako sú použitý enzým, substrát a rozpúšťadlá. Ester a kyselina sa môžu potom oddeliť s použitím chromatografie na silikagéli alebo iného príslušného postupu známeho zo stavu techniky.. V závislosti na selektivite enzýmu môže byť požadovaný (S) enantiomér prítomný ako regenerovaný nezreagovaný ester alebo ako voľná kyselina. V prípade, kedy nezreagovaný ester obsahuje (S) enantiomér, môže sa potom esterová skupina odstrániť, aby sa reakciou so zásadou, ako je hydroxid sodný, nasledovanou neutralizáciou uvoľnila (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánová kyselina .
Na prípravu (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu sa potom nechá reagovať (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánová kyselina s 4-aminobenzofenónom podľa tu opísaných postupov. Ďalšie N-aryl- alebo -pyridylpropánamidy všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť s použitím (S)-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánove j kyseliny a náhradou 4-aminobenzofenónu použitého pri postupe podľa tu opísanej schémy 2 za amín všeobecného vzorca IV.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V
CF O
CH - C
C - O - R2 (V)
OH kde R2 je alkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylová skupina, sú tiež podstatou vynálezu.
Podstatou vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca VI
CF3 0 * I3 II ch3 - c - c - o - r2 (VI)
I
OH kde * je opticky aktívne chirálne centrum a R2 je alkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylová skupina. Výhodne je * opticky aktívne chirálne centrum s (S) konfiguráciou.
V druhom z týchto stereoselektívnych spôsobov prípravy týchto medziproduktov sa pripraví (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy -2-metylpropánová kyselina spracovaním alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
CF
I
CH3 - C - A (VII)
I
OCOR9 ‘ ' J kde A je CN, COH, CH(OR3)2, COR4, COOR5, CONH2, CONHR® alebo CONR^R®, kde R3, R4, R5, R6, R7 a R® sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu, a R9 je alkylová skupina, arylová skupina alebo aralkylová skupina, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť prípadne nezávisle substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, s enzýmom hydrolázou, výhodne lipázou, ako je surová bravčová pankreatická lipáza, ktorá selektívne štiepi esterovú skupinu za vzniku zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca VIII
CH3 - C - A (VIII)
I
OH kde * je opticky aktívne chirálne centrum a A má vyššie uvedený význam, a prevedením skupiny A zlúčeniny všeobecného vzorca VIII na kyselinu (to je skupina COOH). R9 je s výhodou prípadne substituovaná aikylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodnejšie aikylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka. A je s výhodou CN. Výhodnými významami pre R3, R4, R5, R6, R7 a R® sú nezávislé na sebe aikylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodnejšie aikylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka.
Reakcia s hydrolázou sa môže uskutočniť vo vodnom pufri s pH roztoku upraveným na prijateľnú hodnotu pre použitý enzým, všeobecne medzi pH asi 7 a pH asi 7,5. Môže sa tiež použiť korozpúšťadlo, ako je MTBE. Reakcia sa nechá prebiehať do času, až zreaguje dostatočné množstvo esteru. Reakcia sa obvykle nechá reagovať počas troch dní, ale skutočný čas závisí na faktoroch, ako sú použitý enzým, substrát a rozpúšťadlo.
Zmes alkoholu a esteru sa potom môže rozdeliť bežnými spôsobmi, ako je chromatografia na kolóne silikagélu. V závislosti na selektivite enzýmu môže byť požadovaný (S) enantiomér prítomný ako regenerovaný (nezreagovaný) ester alebo alkohol. Ak je požadovaným (S) enantiomérom regenerovaný ester, môže sa tento ester potom nechať reagovať so zásadou, ako je hydroxid sodný, čím sa odstráni esterová skupina. Skupina A sa prevedie na karboxylovú skupinu štandardnými postupmi, čím sa získa (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metyl15 propánová kyselina. Prípadne, v závislosti na charaktere skupiny A, sa môžu odstraňovanie esteru a stupne hydrolýzy nitrilu kombinovať.
Pri výhodnom uskutočnení sa (S )-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovä kyselina pripraví reakciou (S)-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu s kyselinou. (S)-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánamid sa môže pripraviť reakciou 1,1,1-trifluóracetónu s kyanidom sodným v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej za vzniku racemického 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu. Racemický 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-netylpropánnitril sa potom nechá reagovať s chloridom kyseliny, ako je butyrylchlorid, čím sa získa ester. Racemický ester sa nechá reagovať s enzýmom lipázou, ako je surová bravčová pankreatická lipáza, ktorá selektívne odštiepi esterovú skupinu z (R) enantioméru, čím zostáva ester (S) enantioméru. Esterová skupina (S) enantioméru sa potom odstráni použitím štandardných postupov, čím sa získa (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánnitril, ktorý sa opäť nechá reagovať s kyselinou, ako je kyselina sírová alebo kyselina chlorovodíková, za vzniku (S)—3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny.
Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu, ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde A je CN, s enzýmom hydrolázou, s výhodou s lipázou, ako je surová bravčová pankreatická lipáza. ,
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca VII
CF
I
CH3 - C - A (VII)
I
OCOR9 kde A a R9 majú vyššie uvedený význam, a (IX) zlúčenín všeobecného vzorca IX
CF * I
CH -C - A
OCOR9 kde * je opticky aktívne chirálne centrum a A a R9 majú vyššie uvedený význam. S výhodou * znamená opticky aktívne chirálne centrum majúce (S) konfiguráciu.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca VIII
CF * I
CH3 - c - A (VIII)
I
OH kde * je opticky aktívne centrum a A má vyššie uvedený význam. S výhodou * znamená opticky aktívne chirálne centrum majúce (S) konfiguráciu.
Enzymatický stupeň tu opísaných spôsobov sa môže uskutočňovať s použitím akéhokoľvek typu hydrolázového enzýmu, ktorý je schopný selektívne štiepiť esterovú skupinu za vzniku alkoholu, ako sú lipáza, esteráza, peptidáza alebo proteáza. Enzým sa môže získať z mikrobiologickej kultúry alebo z rastlín alebo zvierat. Tieto enzýmy sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky. Zistilo sa, že lipázové enzýmy môžu selektívne štiepiť estery vzniknuté z N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropán amidu alebo iné estery tu opísané, čím dôjde ku štiepeniu enantiomérov v prijateľnom výťažku. Zistilo sa, že komerčne dostupné lipázové prípravky výhodne odštíepujú esterovú skupinu z (R) enantioméru, pričom (S) enantiomér zostáva v esterovej forme. Výhodnou lipázou je surová bravčová pankreatická lipáza, ktorá je ľahko dostupná komerčne. Môže sa tiež použiť lipáza z iných druhov. Bravčová pankreatická lipáza poskytuje dobrú špecificitu a reakčnú rýchlosť. Enzýmy použiteľné pri spôsobe podľa vynálezu sú komerčne dostupné a môžu sa použiť v reakčnej zmesi tak, ako sa získali, bez ďalšieho spracovania, alebo ,sa môžu tieto enzýmy vopred spracovať, napríklad rozpustením v pufri pri pH okolo 7 až 7,5 a adsorbovat ich na nosič, ako sú sklenené guličky, diatomická hlinka, uhlie, iónomeničové živice alebo silikagél, alebo ich kovalentne viazať na polymérny nosič.
Typicky sa enzymatický stupeň spôsobov podľa vynálezu uskutočňuje v pomere substrátu k enzýmu od 1:10 do 100:1 (hmotnosť:hmotnosť). Pomery substrát:enzým od 5:1 do 1:1 poskytujú dostatočné výsledky. Pomer substrátu k enzýmu sa môže meniť na dosiahnutie dostatočnej rýchlosti reakcie v závislosti na faktoroch, ako sú východiskové materiály, použitý enzým a na reakčných podmienkach, ako sú teplota a rozpúšťadlo. Enzymatická reakcia sa nechá prebiehať až do dostatočného množstva alkoholu vzniknutého odštiepením esterovej skupiny z východiskových materiálov. Všeobecne sa enzymatická reakcia nechá prebiehať počas asi 12 hodín až asi počas 4 alebo 5 dní, s výhodou počas asi 1 až 3 dní.
Hodnota pH reakčnej zmesi je všeobecne od asi 5 do asi 9, s výhodou od asi 7 do asi 8. Enzymatický stupeň sa všeobecne uskutočňuje pri teplote od asi 15 do asi 40 °C, s výhodou od asi 25 do asi 38 °C. Reakčné podmienky sa môžu meniť v rozsahu (alebo aj mimo nich) vyššie spomenutých rozmedzí, aby sa dosiahla dostatočná rýchlosť reakcie v závislosti na faktoroch, ako sú použité východiskové materiály, enzým a rozpúšťadlo.
Rozpúšťadlo a akékoľvek korozpúšťadlo v reakčnej zmesi sa bude meniť v závislosti na takých faktoroch, ako je použitý enzým a substrát. Rozpúšťadlo môže tiež ovplyvňovať selektivitu a/alebo rýchlosť enzymatickej reakcie a v takýchto prípadoch sa volí rozpúšťadlo také, aby sa zvýšila rýchlosť reakcie (vo vzťahu k ostatným rozpúšťadlám) a/alebo vplyv selektivity enzýmu na požadovaný enantiomér. Rozpúšťadlom v reakčnej zmesi môže byť akýkoľvek bežný vodný pufor, ako je pufor z dihydrogénfosfátu draselného. Vhodným korozpúšťadlom pre reakčnú zmes je MTBE.
Enzymatická štiepiaca reakcia prebehne takmer do dokončenia (to je reakcia takmer všetkého (R) esteru) v dvoch dňoch s použitím pomeru substrátu k enzýmu 1:1 hmotn./hmotn. s racemickým esterom odvodeným od N-(4-benzoylŕenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu a kyseliny butánovej a surovou bravčovou pankreatickou lipázou. Pomer substrát:enzým 5:1 hmotn./hmotn. týchto materiálov produkuje približne 25% hydrolýzu esterov v dvoch dňoch. Reakcia bravčovej pankreatickej lipázy s racemickým esterom odvodeným od N-(4--benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu a kyseliny butánovej poskytne po hydrolýze regenerovaného esteru enantiomérny nadbytok 98,5 % (S) izoméru vo výťažku 35 % (70 % dostupného (S) esteru).
Ako už tu bolo uvedené, alkylové skupiny a alkylové časti alkoxyskupín a aralkylových skupín zahrňujú ako skupiny s priamymi tak rozvetvenými reťazcami.
Výhodnými alkylovými skupinami sú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, izopropyl, sek.butyl a terc-butyl.
Výhodnými alkoxyskupinami sú metoxyskupina, etoxyskupina, propóxyskupina a butoxyskupina.
Výhodnými aralkylovými skupinami sú benzyl, fenyletyl a fenylpropyl.
Výhodnou arylovou skupinou je fenyl.
Výhodnými alkylaminoskupinami sú metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina a butylaminoskupina.
Výhodnými dialkylaminoskupinami sú dimetylaminoskupina a dietylaminoskupina.
Výhodnými skupinami Ar v zmysle šesťčlenných heteroarylo19 vých kruhov obsahujúcich 1 až 2 atómy dusíka sú 2-, 3a 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2- a 4-pyrimidinyl a 3- a 4-pyridazinyl.
Výhodnými skupinami Ar v zmysle päťčlenných heter,oarylových kruhov obsahujúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcich dusík, kyslík a síru sú 3-, 4-a 5-izotiazolyl, 2-, 4-a 5-oxazolyl, 2-, 4-a 5-tiazolyl, 2- a 3-furyl.
Výrazom atóm halogénu sa mieni atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, pokiaľ nie je uvedené inak.
* znamená opticky aktívne chirálne centrum v R alebo S konfigurácii.
Predložený vynález je ďalej bližšie objasnený nasledujúcimi príkladmi, ktoré však rozsah vynálezu neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza (S)—(—)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu
A. Príprava racemického esteru kyseliny butánovej odvodeného od N- (4-benzoylf enyl )-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu
Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid (25 g) a trietylamín (15 ml) sa miešajú v acetonitrile (150 ml) pri teplote 0 až 5 °C a počas 15 minút sa pri teplote <10 eC pridá butyrylchlorid (10 ml). Po 2 hodinách a 45 minútach sa pri teplote <10 °C ďalej pridá trietylamín (2 ml) a butyrylchlorid (1 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 1 hodiny a 30 minút, kedy sa pridá ďalší butyrylchlorid (1 ml). Reakčná zmes je kompletná po ďalších 30 minútach. Pridá sa voda (450 ml), potom etylacetát (175 ml), zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa rozdelí. Vodná vrstva sa reextrahuje etylacetátom (175 ml), potom sa spojené organické extrakty premyjú 50% roztokom chloridu sodného (150 ml), prefiltrujú sa a odparia. Olej vykryštalizuje rozpustením v horúcom terc-butylmetyléteru (MTBE) (60 ml), pomaly sa počas 10 minút pridáva hexán (400 ml), potom sa zmes chladí počas 1 hodiny na 5 °C. Po 30 minútach pri teplote 5 °C sa racemický ester kyseliny butánovej odvodený od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu odfiltruje, premyje sa hexánom (50 ml) a suší sa pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C.
Výťažok: 26 g (86 %) .
B. Enzymatická hydrolýza esteru kyseliny butánovej odvodeného od N- (4-benzoylf enyl )-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu mmol roztok dihydrogénfosfátu draselného (50 ml) sa upraví na pH 7,1 0,1 N roztokom hydroxidu sodného (2 ml), pridá sa bravčová pankreatická lipáza (Biocatalysts, Treforest, Veľká Británia) (0,2 g) a pH sa znovu upraví na 7,1 0,1 N roztokom hydroxidu sodného (2 ml). Racemický ester kyseliny butánovej odvodený od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (1 g) sa rozpustí v MTBE (10 ml) a pridá sa do reakčnej zmesi, premyje sa ďalším MTBE (2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 38 °C s kontrolu pH počiatočné nastavenej na 7,05 maximálne/7,00 minimálne. Po 24 hodinách sa pridá ďalšia bravčová pankreatická lipáza (0,8 g) a pH sa upraví na 7,55 maximálne/7,50 minimálne a nechá sa počas ďalších 42 hodín, kedy sa pridá celkovo 10 ml 0,1 N hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa okyslí na pH 3,5 2 N HCl (2 ml), mieša sa počas 15 minút, potom sa pridá etylacetát (30 ml) a zmes sa mieša ďalších 10 minút. Zmes sa potom prefiltruje a zvyšok sa premyje etylacetátom (20 ml). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa etylacetátom (30 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 50% roztokom chloridu sodného (20 ml), prefiltruje sa a odparí sa na olej, ktorý čiastočne vykryštalizuje. Výťažok: 0,95 g.
Produkt je zmesou (R)-alkoholu (99 % enantiomérny nadbytok) a esteru.
Oddelenie produktu
I
Produkt sa rozdelí rýchlou chromatografiou na kolóne, pričom sa použije Silika Gel 60 (Fluka, Buchs, Švajčiarsko), eluuje sa 5% etylacetátom a toluénom, čím sa odstráni ester, potom 50% etylacetátom a toluénom, čím sa odstráni alkohol. Výťažok alkoholu: 338 mg (R)-enantiomér s 97,6 % enantiomérného nadbytku. Výťažok esteru: 415 mg.
C. Hydrolýza regenerovaného esteru
Regenerovaný ester (415 mg) sa rozpustí v metanole (25 ml), pridá sa 100° TW roztok hydroxidu sodného a mieša sa počas 30 minút pri teplote 20 °C. Pridá sa voda (70 ml), zmes sa okyslí na pH 2 pomocou 2 N HCl (2 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (2x30 ml). Organické extrakty sa premyjú 50% roztokom chloridu sodného (20 ml), prefiltrujú sa a odparia sa na bielu pevnú látku.
Výťažok (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu: 297 mg (71,7 %, 98,5 % enantiomérneho nadbytku).
Príklad 2
Účinok kyselinového podielu na rýchlosť hydrolýzy esteru a špecificita reakcie
Z racemického N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu a zodpovedajúcich chloridov kyselín sa pripraví rad esterov. Tie sa podrobia štiepeniu pomocou bravčovej pankreatickej lipázy a analyzujú sa po 24 hodinách.
Fosfátový pufor (50 ml) sa upraví na pH 7,6 pri teplote 38 °C, pridá sa enzým (0,2 g) a pH sa znovu upraví na 7,6.
Pridá sa racemický ester odvodený od N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (1,0 g) v MTBE, premyje sa MTBE (celkovo 12 ml) a zmes sa potom mieša pri teplote približne 38 °C s kontrolou pH pomocou autotitrátora a 0,1 N NaOH. Na konci reakcie sa pH zmesi upraví na <5 pomocou 2 N HCl a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Ester a alkohol sa môže oddeliť chromatografiou a regenerovaný ester sa môže hydrolyzovať s použitím NaOH v metanole. (R) a (S) alkoholy sa analyzujú vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s použitím kolóny Chiracel OJ (Daicel Chemical Industries), čím sa stanoví enantiomérna čistota.
Stupeň konverzie sa stanoví s enantiomérnym nadbytkom (R) alkoholového produktu po jeho oddelení od nezreagovaného esteru, okrem reakcií benzoátu a fenylacetátu, ktoré sú extrémne pomalé. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| ester | konverzia po 24 hod. s použitím 1:5 hm/hm pomeru enzým:ester | selektivita ee (enantiomérny nadbytok) (R) izomérového produktu |
| acetát | 2,5 % | 86 % ee |
| propionát | 6 % | 87 % ee |
| butyrát | 10 % | 99 % ee |
| hexanoát | 4,7 % | 98 % ee |
| benzoát | <1 % | N/A |
| fenylacetát | <1 % | N/A |
| monochlóracetát | cca 65 % | cca 30 % ee |
Monochlóracetát sa hydrolyzuje podstatne rýchlejšie ako akýkoľvek iný testovaný ester. Táto reakcia pokračuje dobre až za hodnotu 50 % a nedá sa detekovať žiadny (R) izomér v (S) —
- (-) -N- (4-benzoylf enyl )-3,3,3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu izolovanom zo zvyšného esteru, ktorý by sa vyznačoval s dobrou selektivitou.
Príklad 3
Hydrolýza racemického esteru vzniknutého z N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2—hydroxy-2-metylpropánamidu a kyseliny butánove j
A. Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid sa pripraví z racemickej 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny a 4-aminobenzofenolu podľa schémy 2 a prevedie sa na ester kyseliny butánovej. Ester kyseliny butánovej bol skúšaný s radom esteráz a lipáz. K enzýmu (0,1 g) v pufri udržiavanom na pH 7,5 pri teplote 30 °C sa pridá racemický ester kyseliny butánovej a N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (0,5 g) v DMSO (0,3 ml). Výsledky sú zhrnuté v tabulke 2.
Tabuľka 2
| enzým | rozsah reakcie | pomer(S): (R) alkoholu |
| Chirazime L5 (Boehringer) (lipáza) | <20 % | 1:1 |
| práškovaná ovčia pečeň acetón (Sigma) | <2 % | 2:1 |
| práškovaná bravčová pečeň acetón (Sigma) | <2 % | 1:1,3 |
| pankreatická lipáza (Biocatalysts) | . <10 % | 1:10 |
| Chirazyme L7 (Boehringer) (lipáza) | <10 % | 1:3,6 |
| pankreatická lipáza (Fluka) | <5 % | 1:15,6 |
B. Racemický N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid sa pripraví z racemickej 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu podľa schémy 2 a prevedie sa na ester kyseliny butánovej. Ester ky24 seliny butánovej sa hydrolyzuje s použitím bravčovej pankreatickej lipázy (Biocatalysts). K enzýmu (0,1 g) v pufri udržiavanom na pH 7,5 pri teplote 30 °C sa pridá racemický ester kyseliny butánovej a N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (0,5 g) v MTBE (5 ml). S použitím bravčovej pankreatickej lipázy reakcia prebehne na približne 25 % konverzii v dvoch dňoch a vykazuje velmi malú hydrolýzu požadovaného (S) enantioméru. Pridaním ďalšej bravčovej pankreatickej lipázy (0,2 g) sa dosiahne za ďalšie 3 hodiny 35 % reakcia a spracovaním sa získa (R) alkohol s enantiomérnym nadbytkom približne 99 % enantiomérneho nadbytku, s regenerovaným esterom po hydrolýze majúcim enantiomérny nadbytok 50 %.
Reakcia prebehne takmer úplne v dvoch dňoch s použitím pomeru enzýmu k substrátu 1:1 (hmotn./hmotn.), čím sa získa (S)-(-)-N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid po hydrolýze regenerovaného esteru s enantiomérnym nadbytkom 98,5 % vo výťažku 35 %, vztiahnuté na vstup racemického esteru kyseliny butánovej a N-(4-benzoylfenyl)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamidu (to je 70 % dostupného (S) esteru).
Príklad 4
Enzymatické štiepenie esterov 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylprópánovej kyseliny
Reakcie sa uskutočňujú pri teplote 38 °C s použitím zariadenia na kontrolu pH pri 7,10 maximálne až 0,07 minimálne. 5 mmol roztok dihydrogénfosfátu draselného (100 ml) a imobilizovaná lipáza Candida antarctica (NovozymeR SP35, Boehringer Mannheim) (2 g) sa spolu zmiešajú a pH sa upraví na 7,1 0,5 N vodným roztokom hydroxidu sodného (2 ml) pri teplote 38 °C. Pridá sa racemický metylester, etylester alebo butylester 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny (5 g), prípadne rozpustený v metylterc-butyléteru (MTBE) (50 ml) alebo v terc-butanolu (50 ml). Reakčná zmes sa mieša, pridá sa množstvo 0,5 N roztoku hydroxidu sodného, ktoré zodpovedá približne 50 % hydrolýzy. Prípadne sa pridá viac enzýmu, aby sa zvýšila rýchlosť hydrolýzy.
I 1
Pridá sa ďalší MTBE (50 ml), reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, potom sa prefiltruje a zvyšok sa premyje MTBE (15 ml). Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa MTBE (30 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného (30 ml), potom sa prefiltrujú a odparia sa, čím sa získa nezreagovaný ester. Enantiomérny pomer esteru sa môže stanoviť NMR analýzou s použitím chirálneho posuvného činidla, ako je 2,2,2-trifluór-l-(9-antryl)etanol (tfae). Vodná vrstva z delenia sa okysli na pH asi 2 a extrahuje sa MTBE alebo etylacetátom (2 x 50 ml). Organické extrakty sa prefiltrujú cez diatomickú hlinku (2 g), premyjú sa roztokom chloridu sodného, prefiltrujú sa a odparia, čím sa získa rozštiepená
3.3.3- trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánová kyselina, ktorá sa môže rozdrviť s hexánom pred odfiltrovaním pevnej látky. Enantiomérna čistota kyseliny sa môže stanoviť pomocou NMR v prítomnosti L-(-)-α-metylbenzylamínu.
(i) Výsledky hydrolýzy metylesteru, etylesteru a butylesteru
3.3.3- trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánove j kyseliny bez korozpúšťadla sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3
| produkty (ee %) | ||
| ester | (R) kyselina | (S) ester |
| metyl | 30 | — |
| etyl | 50 | 43 |
| butyl | 67 | — |
(ii) Výsledky hydrolýzy etylesteru 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny s rôznymi korozpúšťadlami sú zhrnuté v tabuľke 4.
Tabuľka 4
| produkty (ee %) | ||
| korozpúšťadlo | (R) kyselina | (S) ester |
| žiadne | 50 | 43 |
| MTBE | 60 | — |
| t-butanol | 62 | — |
Príklad 5
Enzymatické štiepenie esterov 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny
Príklad 5A
Reakcie sa uskutočňujú buď:
(a) v 7 ml fľaštičkách obsahujúcich 50 mM pufru kyselina citrónová/fosfát sodný, pH 7,6 (4 ml).
Etylester 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny (40 mg) sa suspenduje v pufri a pridá sa enzým (10 mg), aby sa naštartovala reakcia. Reakčná zmes sa mierne mieša pri teplote 22 °C, alebo (b) v 50 ml reakčnej nádobe so skleneným plášťom obsahujúcej 5 mM pufru kyselina citrónová/fosfát sodný, pH 7,6 (30 ml).
Etylester 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej ky27 seliny (300 g) sa suspenduje v pufri a pH sa znova upraví na 7,6 s použitím 0,1 M roztoku hydroxidu sodného. Na naštartovanie reakcie sa pridá enzým (75 mg). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 28 °C a pH sa udržuje na 7,6 automatickou titráciou 0,1 M roztokom hydroxidu sodného.
Vzorky reakčných zmesí (0,2 ml) sa odoberajú v intervaloch a extrahujú sa hexánom (1,8 ml). Vzorky sa analyzujú na rozsah hýdrolýzy meraním koncentrácie zvyšného esteru plynovou chromatografiou. Ak sa uskutočňujú reakcie v autotitrátore, rozsah hydrolýzy sa môže tiež stanoviť zo spotreby roztoku hydroxidu sodného.
Koncentrácia esteru sa stanoví plynovou chromatografiou pri nasledujúcich podmienkach: chromatograf: Perkin Elmer 8500, kolóna: DBS (30 metrov), J&W Scientific, pec: 120 °C, detektor: 250 °C, injektor: 250 °C, nosný plyn: plynné hélium, tlak: 55,16 kPa, detektor: FID. Retenčný čas pre etylester bol 2,8 minúty.
Enantiomerný nadbytok zvyšného esteru sa tiež stanoví plynovou chromatografiou pri nasledujúcich podmienkach: chromatograf: Perkin Elmer 8500, kolónia: CP Chirasil-Dex CB (25 metrov), Chrompak, pec: teplotný gradient izotermálne 80°C počas 3 minút, nárast teploty rýchlosťou 20 °C/min počas 2 minút a potom opäť izotermálne 120 °C počas 6 minút, ostatné nastavenie ako pre nechirálnu analýzu. Retenčný čas pre (S) enantiomér bola 4,0 minúty a pre (R) enantiomér 4,1 minúty.
Výsledky sú zhrnuté v tabulke 5. Ako je z tabuľky 5 zrejmé, hydrolýza etylesteru 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-mety1propánovej kyseliny pomocou enzýmov Aspergillus oryzae, Bacillus licheniformis, Aspergillus sojae a SP539 poskytuje dobrú selektivitu na (R) enantiomér etylesteru 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny.
Príklad 5B
Enzýmy z Aspergillus sojae (Sigma) (proteááza) a SP539 (Novo) (proteáza) boli tiež použité na hydrolýzu butylesteru
3,3,3-tri-f luór-2-hydroxy-2-metylpropánove j kyseliny. Analytické postupy sú rovnaké ako na etylester v príklade 5A. Retenčný čas pre butylester bol 4,6 minúty (DB5 kolóna). Retenčný čas ' pre (R) enantiomér bol 6,3 minúty (CP Chirasil-Dex CB kolóna).
Pokusy sa uskutočňovali v pH autotitrátore, ako je opísané pre etylester v príklade 5A. V priebehu času sa odoberali vzorky. Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 6 a 7.
Tabulka 5
| enzým | zdroj | reakčný čas (hodiny) | hydrolýza (%) | enantiomérny nadbytok (S) esteru (%) |
| Aspergillus oryzae (proteáza) | Sigma | 48 | 62 | 75 |
| Bacillus licheniformis (proteáza) | Sigma | 2 | 68 | 80 |
| Aspergillus sojae (proteáza) | Sigma | 24 | 67 | 80 |
| SP539 (proteáza) | Novo | 0,25 | 67 | 90 |
| Chira'zime L2 (lipáza) | Boehringer Mannheim | 24 | 50 | 49' |
| Chirazime L6 (lipáza) | Boehringer Mannheim | 24 | 64 | 32 |
| práškované konské pečene acetón | Sigma | 1 | 53 | 39 |
| Amano N-konc (Rhizopus (lipáza) | Amano | 120 | 47 | 43 |
Tabuľka 6
Aspergillus sojae (Sigma)
| reakčný čas (hodiny) | hydrolýza (%) | enantiomérny nadbytok (S) esteru (%) |
| 5 | 74 | 53 |
| 21 | 90 | 87 |
Tabuľka 7
SP539 (Novo)
| reakčný čas (minúty) | hydrolýza (%) | enantiomérny nadbytok (S) esteru (%) |
| 20 | 37 , | 40 |
| 40 | 61 | 75 |
| 60 | 70 | 88 |
| 80 | 76 | 91 |
| 100 | 80 | 94 |
Príklad 6
Enzymatické štiepenie esteru kyseliny butánovej a 3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropionitrilu
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 38 °C s použitím kontroly pH pri 7,50 maximálne/7,45 minimálne. 5 mmol roztok dihydrogénfosfátu draselného (100 ml) a surová bravčová pankreatická lipáza (PPL) (1 g) sa spolu miešajú a pH sa upraví na 7,5 vodným 0,1 N roztokom hydroxidu sodného (5 ml) pri teplote 38 eC. Pridá sa racemický ester kyseliny butánovej a 3,3, 3-trif luór-2-hydroxy-2-metylpropánnitrilu (5 g) rozpustený v MTBE (20 ml) a premyje sa ďalším MTBE (5 ml). Po 7 hodinách sa pridá ďalší PPL (1 g) a reakčná zmes sa mieša cez noc, následne sa pridá 30 ml 0,1 NaOH. Po ďalších 7 hodinách a pridania ďalších 14 ml 0,1 NaOH sa pridá ďalší PPL (2 g), pričom je potrebné 10 ml 0,1 NaOH na neutralizáciu. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 2 dní, potom sa pridá ďalších 69 ml 0,1 N NaOH (celkovo sa spotrebovalo 113 ml enzýmom katalyzovanou hydrolýzou oproti teoretickým 119 ml).
Pridá sa MTBE (50 ml), diatomická hlinka (2 g) a 2 N kyselina chlorovodíková (5 ml), čím sa pH upraví na 5, reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa prefiltruje. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa MTBE (50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 50% roztokom chloridu sodného, prefiltrujú sa odparia sa. Vzniknutý olej (3,3 g) sa chromatografuje na silikagéli na rýchlej kolóne s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla. Nezreagovaný ester (950 mg) sa regeneruje a javí sa byť jediným enantiomérom podľa NMR v prítomnosti posunového činidla.
Regenerovaný ester (100 g), voda (1 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) sa spolu zohrievajú na teplotu 100 °C počas 6 hodín a potom sa miešajú pri teplote 20 °C cez noc. Pridá sa nasýtený roztok chloridu sodného (2 ml) a zmes sa extrahuje MTBE (2 x 5 ml). Roztok v MTBE sa prefiltruje a odparí sa, čím sa získa olej plus trochu pevnej látky, ktorá sa rozdrví s hexánom (2 ml). Pevná látka truje a premyje s hexánom (5 ml).
L-(-)-a-metylbenzylamínu ukazuje, že je to (S) enantiomér 3,3, 3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánovej kyseliny.
(14,5 mg) sa odfilNMR v prítomnosti
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy opticky aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde E je vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka a skupinu CZ, kde C je kruhový atóm uhlíka a Z je substituent definovaný nižšie, kde:ak E je CZ, X a Z sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej:(A) X je ArY, kde Y je väzbová skupina vybraná zo skupiny zahrňujúcej karbonyl, sulfinyl a sulfonyl a Ar je vybrané zo skupiny zahrňujúcej fenyl substituovaný 0 až 2 substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, > , šesťčlenné heteroarylové kruhy obsahujúce 1 až 2 atómy dusíka ako jediné heteroatómy, päťčlenné heteroarylové kruhy obsahujúce 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, a Z je vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, kyanoskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a (B) X je kyanoskupina a Z je vybrané zo skupiny zahrňujúcej fenyltioskupinu, fenylsulfinylovú skupinu a fenylsulfonylovú skupinu, pričom fenylové kruhy sú substituované 0 až 2 substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a ak E je atóm dusíka, X je nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej akýkoľvek význam pre X uvedený vyššie v odstavci (A), a * je opticky aktívne chirálne centrum, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať racemická zlúčenina všeobecného vzorca IICF.kde X a E majú vyššie uvedený význam, aR1 je alkylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, s enzýmom hydrolázou.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa oddelí nezreagovaná zlúčenina všeobecného vzorca II z opticky aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca I.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa prevedie nezreagovaná zlúčenina všeobecného vzorca II na zodpovedajúci alkohol všeobecného vzorca I.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako enzým hydroláza použije lipáza.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako lipáza použije bravčová pankreatická lipáza.
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci' sa tým, že Rx je prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka.
- 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že opticky aktívnou zlúčeninou všeobecného vzorca I je (S) - (-) -N- (4-benzoylf enyl )-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metylpropánamid a že sa spracovanie racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca II enzýmom hydrolázou uskutočňuje so zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde E je CZ, X je ArY, Y je karbonyl, Ar je fenyl a Z je atóm vodíka.
- 8 . Spôsob prípravy (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metyl-propánovej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať racemická zlúčenina všeobecného vzorca VCF_ OCH3 - c - C - O - R2 (V)IOH kde R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylová skupina, s enzýmom hydrolázou.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa ako enzým hydroláza použije lipáza.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako lipáza použije lipáza Candida antarctica.
- 11. Zlúčenina všeobecného vzorca V alebo VICF OI IICH - C -C - O - R2CF 0 * I IICH - C - C - OR2OH (V)OH (VI) kde R2 je alkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylová skupina a * je opticky aktívne chirálne centrum, s tou výhradou, že R2 v zlúčenine všeobecného vzorca V nie je etylová skupina.
- 12. Spôsob prípravy (S)-3,3,3-trifluór-2-hydroxy-2-metyl-propánovej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VIICFCH - C - A (VII)OCOR£ kde A je CN, COH, CH(OR3) , COR4, COORS, CONH , CONHR6 aleboCONR7R£ kde R:RR6, R7 a R® sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu, a R9 je arylová skupina alebo aralkylová skupina, skupinu, arylovú alkylová skupina, a kde R3, R4, R5,Re, R7, R® a R9 môžu byť prípadne substituované nezávisle na sebe substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, s enzýmom hydrolázou za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca VIIICF * ICH3 - C - A (VIII) , 3 I :OH kde A má vyššie uvedený význam a * je opticky aktívne chirálne centrum, a zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa prevedie na kyselinu.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa ako enzým hydroláza použije lipáza.
- 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa ako lipáza použije bravčová pankreatická lipáza.
- 15. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že vo všeobecnom vzorci VIII A je CN.
- 16. Zlúčenina všeobecného vzorca VIIICF * ICH3 - c - A (VIII)IOH kde * je opticky aktívne chirálne centrum aA je CN, COH, CH(OR3)2, COR4, COORS, CONH^, CONHR6 alebo CONR7RS, kde R3, R4, R5, R6, R7 a R® sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, a kde R3, R4, Rs, R6, R7 a Rs môžu byť prípadne substituované nezávisle na sebe substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylaminóskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde A je CN.
- 18. Zlúčenina všeobecného vzorca VII alebo IXCFCH - C - ACFCH - C - AOCOR£0C0R9 (VII) (IX) kde * je opticky aktívne chirálne centrum a A je CN, COH, CH(OR3) , COR4, COORS, CONH.CONHR6 alebo kde R3, R4, Rs, R6, R7 a R8 sú nezávisle na sebe zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, arylovú a aralkylovú skupinu, a R® je alkylová skupina,CONR7RS, vybrané skupinu arylová skupina alebo aralkylová skupina, a kde R3, R4, Rs, R6, R7, Rs a R9 môžu byť prípadne substituované nezávisle na sebe substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, s tou výhradou, že keď A je CN, R9 nie je metylová skupina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9607458.8A GB9607458D0 (en) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides |
| PCT/GB1997/000965 WO1997038124A2 (en) | 1996-04-10 | 1997-04-07 | Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK140198A3 true SK140198A3 (en) | 1999-03-12 |
Family
ID=10791844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1401-98A SK140198A3 (en) | 1996-04-10 | 1997-04-07 | Enzymatic process for stereoselective preparation of therapeutic amides |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6110729A (sk) |
| EP (1) | EP0904400B1 (sk) |
| JP (3) | JP3896162B2 (sk) |
| KR (1) | KR20000005286A (sk) |
| CN (1) | CN1215434A (sk) |
| AR (1) | AR008756A1 (sk) |
| AT (1) | ATE291095T1 (sk) |
| AU (1) | AU723526B2 (sk) |
| BR (1) | BR9708532A (sk) |
| CA (1) | CA2251634A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ324698A3 (sk) |
| DE (1) | DE69732772T2 (sk) |
| GB (1) | GB9607458D0 (sk) |
| IL (1) | IL126451A0 (sk) |
| MY (1) | MY133666A (sk) |
| NO (1) | NO984712D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ331401A (sk) |
| PL (1) | PL329290A1 (sk) |
| SK (1) | SK140198A3 (sk) |
| TR (1) | TR199802019T2 (sk) |
| WO (1) | WO1997038124A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA973019B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1175889A (ja) * | 1997-07-15 | 1999-03-23 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸及びその対掌体エステルの製造方法及び精製方法 |
| GB9804648D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9805520D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9811427D0 (en) | 1998-05-29 | 1998-07-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP1074539B1 (en) | 1999-08-04 | 2007-10-17 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing optically active 3,3,3,-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof |
| EP1214296B1 (en) | 1999-09-04 | 2004-03-24 | AstraZeneca AB | Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity |
| EP1214295B1 (en) | 1999-09-04 | 2006-11-02 | AstraZeneca AB | Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives |
| AU6715200A (en) | 1999-09-04 | 2001-04-10 | Astrazeneca Ab | Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase |
| JP4529419B2 (ja) * | 2002-11-25 | 2010-08-25 | 東ソー株式会社 | 光学活性含フッ素化合物類、及びこれらの製造方法 |
| EP1422226A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-26 | Tosoh Corporation | Optically active fluorine-containing compounds and processes for their production |
| JP2007217440A (ja) * | 2007-06-06 | 2007-08-30 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2541466A (en) * | 1949-05-21 | 1951-02-13 | Eastman Kodak Co | Alpha-fluoromethyl acrylonitriles and copolymers thereof |
| JPS59205989A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-21 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性なアルコ−ル化合物の生化学的製法 |
| DE3528265A1 (de) * | 1985-08-07 | 1987-02-12 | Bayer Ag | Phosphonsaeureester |
| US4929760A (en) * | 1987-11-24 | 1990-05-29 | Showa Shell Sekiyu Kabushiki Kaisha | Fluorine-containing carbonyl compounds and method for preparing the same |
| JPH03254694A (ja) * | 1990-03-01 | 1991-11-13 | Kurita Water Ind Ltd | 光学活性な含フッ素アルコールの製造方法 |
| GB9005467D0 (en) * | 1990-03-12 | 1990-05-09 | Ici Plc | Process for the preparation of optically active intermediates for insecticidal compounds |
| JP3010497B2 (ja) * | 1990-05-31 | 2000-02-21 | チッソ株式会社 | 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法 |
| GB9214120D0 (en) * | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
| US5334534A (en) * | 1992-04-15 | 1994-08-02 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Enzymatic preparation of optically active propanolol and β-adrenergic blockers using esterase |
| JP3133480B2 (ja) * | 1992-04-15 | 2001-02-05 | 昭和シェル石油株式会社 | 光学活性ハロゲン含有アルコールの製造方法 |
| GB9304256D0 (en) * | 1993-03-03 | 1993-04-21 | Chiros Ltd | Arylalkanoic acid resolution |
| GB9309716D0 (en) * | 1993-05-12 | 1993-06-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| AU7072894A (en) * | 1993-07-02 | 1995-01-24 | Unichema Chemie Bv | Process for the esterification of carboxylic acids with tertiary alcohols |
| BE1007297A3 (nl) * | 1993-07-19 | 1995-05-09 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktieve alcoholen en esters, en alcoholen en esters toegepast en bereid in dergelijke werkwijzen. |
| GB9322472D0 (en) * | 1993-11-01 | 1993-12-22 | Chiros Ltd | Chiral compounds and their preparation |
-
1996
- 1996-04-10 GB GBGB9607458.8A patent/GB9607458D0/en active Pending
-
1997
- 1997-04-07 TR TR1998/02019T patent/TR199802019T2/xx unknown
- 1997-04-07 DE DE69732772T patent/DE69732772T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 AT AT97915612T patent/ATE291095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-07 NZ NZ331401A patent/NZ331401A/en unknown
- 1997-04-07 CA CA002251634A patent/CA2251634A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-07 US US09/171,039 patent/US6110729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 KR KR1019980707994A patent/KR20000005286A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-07 CZ CZ983246A patent/CZ324698A3/cs unknown
- 1997-04-07 PL PL97329290A patent/PL329290A1/xx unknown
- 1997-04-07 EP EP97915612A patent/EP0904400B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-07 JP JP53596797A patent/JP3896162B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-07 WO PCT/GB1997/000965 patent/WO1997038124A2/en active IP Right Grant
- 1997-04-07 AU AU23028/97A patent/AU723526B2/en not_active Ceased
- 1997-04-07 CN CN97193598A patent/CN1215434A/zh active Pending
- 1997-04-07 SK SK1401-98A patent/SK140198A3/sk unknown
- 1997-04-07 IL IL12645197A patent/IL126451A0/xx unknown
- 1997-04-07 BR BR9708532A patent/BR9708532A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-09 ZA ZA9703019A patent/ZA973019B/xx unknown
- 1997-04-09 AR ARP970101401A patent/AR008756A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-09 MY MYPI97001553A patent/MY133666A/en unknown
-
1998
- 1998-10-09 NO NO984712A patent/NO984712D0/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-31 US US09/584,288 patent/US6261830B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-28 JP JP2005133634A patent/JP2005287514A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-09-12 JP JP2006247390A patent/JP2006345873A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997038124A2 (en) | 1997-10-16 |
| NO984712L (no) | 1998-10-09 |
| CN1215434A (zh) | 1999-04-28 |
| CA2251634A1 (en) | 1997-10-16 |
| AU2302897A (en) | 1997-10-29 |
| PL329290A1 (en) | 1999-03-15 |
| JP2006345873A (ja) | 2006-12-28 |
| ZA973019B (en) | 1997-10-10 |
| MY133666A (en) | 2007-11-30 |
| NO984712D0 (no) | 1998-10-09 |
| BR9708532A (pt) | 1999-08-03 |
| GB9607458D0 (en) | 1996-06-12 |
| DE69732772D1 (de) | 2005-04-21 |
| TR199802019T2 (xx) | 1999-04-21 |
| EP0904400A2 (en) | 1999-03-31 |
| NZ331401A (en) | 2000-06-23 |
| JP2005287514A (ja) | 2005-10-20 |
| CZ324698A3 (cs) | 1999-01-13 |
| US6110729A (en) | 2000-08-29 |
| KR20000005286A (ko) | 2000-01-25 |
| IL126451A0 (en) | 1999-08-17 |
| JP3896162B2 (ja) | 2007-03-22 |
| JP2000509254A (ja) | 2000-07-25 |
| DE69732772T2 (de) | 2005-10-27 |
| US6261830B1 (en) | 2001-07-17 |
| EP0904400B1 (en) | 2005-03-16 |
| ATE291095T1 (de) | 2005-04-15 |
| AR008756A1 (es) | 2000-02-23 |
| AU723526B2 (en) | 2000-08-31 |
| WO1997038124A3 (en) | 1997-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2006345873A (ja) | 治療用アミドの立体選択的調製のための酵素的方法 | |
| EA010305B1 (ru) | Стереоселективное биопревращение алифатических динитрилов в цианокарбоновые кислоты | |
| EP2071032A2 (en) | The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin | |
| JP4738416B2 (ja) | Ｃａｎｄｉｄａａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼを使用した光学分割による光学活性Ｎ−カルバメート保護化β−ラクタムを調製するためのプロセス | |
| KR20220084102A (ko) | (4s)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법 | |
| Kámán et al. | Enzymatic resolution of alicyclic β-lactams | |
| SK143793A3 (en) | The enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| AU2001230192B2 (en) | Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives | |
| JP2006510364A (ja) | （ｒ）または（ｓ）体のｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アラニンおよびその逆対掌体であるｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アラニンエステルを、酵素を用いて調製する方法 | |
| Miyazawa et al. | Resolution of racemic carboxylic acids via the lipase‐catalyzed irreversible transesterification of vinyl esters | |
| US6063615A (en) | Enzymatic acylation of amino acid esters using a carboxylic acid ester substituted with oxygen on the alpha carbon | |
| JP3819082B2 (ja) | 光学活性３−ｎ置換アミノイソ酪酸類およびその塩ならびにそれらの製造方法 | |
| US7405070B2 (en) | Method for preparing (s)-indoline-2-carboxylic acid and (s)-indoline-2-carboxylic acid methyl ester using hydrolytic enzyme | |
| JP5216762B2 (ja) | （ｓ）−１−メチル−フェニルピペラジンの立体選択的合成 | |
| JP4415016B2 (ja) | エナンチオピュアな中間体の酵素合成 | |
| Laı̈b et al. | Horse liver esterase catalyzed enantioselective hydrolysis of N, O-diacetyl-2-amino-1-arylethanol | |
| MXPA98007922A (en) | Enzimative process for the stereoselective preparation of amidas terapeuti | |
| JP4476963B2 (ja) | 光学活性３−ｎ置換アミノイソ酪酸類およびその塩ならびにそれらの製造方法 | |
| JP2612671B2 (ja) | 光学活性なプロピオン酸エステルの製造法 | |
| DE112008000311T5 (de) | Verfahren zum Auffangen eines L-Biphenylalanin-Verbindungssalzes und Verfahren zum Auffangen einer Biphenylalaninester-Verbindung unter Verwendung desselben | |
| JP3010382B2 (ja) | （ｒ）−２−プロポキシベンゼン誘導体の製造法 | |
| Li et al. | Fluorogenic N-Nitrosoamides: Active-Site Labeling Reagents for Chymotrypsin-like Proteases | |
| WO2006009338A1 (en) | Process for preparing chiral substituted carboxylic acid | |
| CH699014B1 (de) | Verfahren zum Auffangen eines L-Biphenylalanin-Verbindungssalzes und Verfahren zum Auffangen einer Biphenylalaninester-Verbindung unter Verwendung desselben. | |
| KR20090112070A (ko) | 효소적 방법에 의한 광학활성 엔-치환된 페닐글리신 알킬에스테르의 제조 방법 |