JP2008050336A - イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents

イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法 Download PDF

Info

Publication number
JP2008050336A
JP2008050336A JP2006263743A JP2006263743A JP2008050336A JP 2008050336 A JP2008050336 A JP 2008050336A JP 2006263743 A JP2006263743 A JP 2006263743A JP 2006263743 A JP2006263743 A JP 2006263743A JP 2008050336 A JP2008050336 A JP 2008050336A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
isoquinuclidine
cyclohexene
derivative
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006263743A
Other languages
English (en)
Inventor
Toru Fukuyama
透 福山
Satoshi Yokoshima
聡 横島
Nobuhiro Sato
信裕 佐藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Tokyo NUC
Original Assignee
University of Tokyo NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Tokyo NUC filed Critical University of Tokyo NUC
Priority to JP2006263743A priority Critical patent/JP2008050336A/ja
Priority to PCT/JP2007/064780 priority patent/WO2008013269A1/ja
Priority to EP07791474A priority patent/EP2050752A1/en
Priority to US12/309,674 priority patent/US20100010225A1/en
Publication of JP2008050336A publication Critical patent/JP2008050336A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

【課題】オセルタミビルやその類縁体の合成を容易に行うことができるイソキヌクリジン誘導体を提供する。
【解決手段】式（１）又はこれと鏡像関係の構造で表されるイソキヌクリジン誘導体。
（式（１）中、Ａは窒素原子の保護基であり、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は水素原子であり、Ｘはハロゲンである）

【選択図】なし

Description

本発明は、イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法に関する。
従来より、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体、特にオセルタミビル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル）およびその塩はウイルスノイラミニダーゼの強力な阻害剤であり、インフルエンザの特効薬として注目を浴びている。このオセルタミビルは、例えば特許文献１に記載されているように、（−）−キニン酸や（−）−シキミ酸を出発原料として多段階の工程を経て合成される。また、これとは異なる出発原料を用いてオセルタミビルを合成する方法が非特許文献１，２に開示されている。
国際特許公開９８／０７６８５号 J. Am. Chem. Soc., 2006, vol128, p6310-6311 J. Am. Chem. Soc., 2006, vol128, p6312-6313
しかしながら、特許文献１に開示されているオセルタミビルの合成方法は、出発原料が容易に入手できない天然物であるため、大量生産に向いているとはいえなかった。また、非特許文献１，２の合成方法は、出発原料として天然物を用いていない点では特許文献１に比べて優れているといえるが、高価な試薬や取り扱いが困難な試薬を使用するため、必ずしも大量生産に向いているとはいえない。また、オセルタミビルに代わる新規な１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体を合成することは、より安全性が高くより活性の高い医薬を開発するうえで重要であるが、それにはそのような新規な医薬を得るのに相応しい合成中間体が安価に提供される環境を整える必要がある。
本発明は、このような課題に鑑みなされたものであり、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の合成を容易に行うことができるイソキヌクリジン誘導体を提供することを目的の一つとする。また、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の新規な製法を提供することを目的の一つとする。
上述した目的の少なくとも一つを達成するために、本発明者は、オセルタミビルの逆合成の手法を用いた合成ルートの探索を行った結果、ある種のイソキヌクリジン誘導体がオセルタミビルやその類縁体の合成に有用であろうと考え、実際にそのイソキヌクリジン誘導体を合成し、それを用いてオセルタミビルが得られることを確認し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のイソキヌクリジン誘導体は、下記化１の式（１）若しくはこれと鏡像関係の構造で表される化合物、下記化２の式（２）若しくはこれと鏡像関係の構造で表される化合物、又は下記化３の式（３）若しくはこれと鏡像関係の構造で表される化合物である。これらのイソキヌクリジン誘導体は、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（例えばオセルタミビル）を合成するための中間体として利用することができる。また、安価なピリジンを出発原料とすることができるため、大量合成に適している。
（式（１）中、Ａは窒素原子の保護基であり、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は水素原子であり、Ｘはハロゲンである）
（式（２）中、Ａは窒素原子の保護基であり、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は水素原子であり、Ｒ7はヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいヒドロキシアミノ基であり、Ｘはハロゲンである）
（式（３）中、Ａは窒素原子の保護基であり、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は水素原子であり、Ｒ7はヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいヒドロキシアミノ基であり、Ｚは−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である）
なお、本明細書では、以下において特に断りのない限り、「式（１）」と表記した場合には式（１）の構造のほか式（１）の鏡像関係の構造も含む意とする。式（２），（３）等についても同様とする。
本発明の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法は、
（ａ１）式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体の−ＯＨを保護するか又は脱離基に変換したあと、−ＣＯＲ7を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、
（ｂ２）前記工程（ａ１）で得られたイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位の水素原子とβ位のＸとを脱離させて不飽和結合を形成する工程と、
を含むものとしてもよい。
また、本発明の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法は、式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位の水素原子とβ位のＸとを脱離させて不飽和結合を形成する工程を含むものとしてもよい。このとき、式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体の−ＯＨ基を保護するか又は脱離基に置換したあと、該イソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断してもよい。
更に、本発明の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法は、
（ａ２）式（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体（但しＺは−Ｃ（＝Ｏ）−である）の−ＣＯＲ7を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、
（ｂ２）前記工程（ａ２）で得られたイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位とβ位に不飽和結合を形成する工程と、
を含むものとしてもよい。
更にまた、本発明の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法は、
式（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体（但しＺは−Ｃ（＝Ｏ）−である）のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位とβ位に不飽和結合を形成する工程、
を含むものとしてもよい。
本発明の式（１）〜（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体において、Ａは窒素原子の保護基であればよく、例えば、アルコキシカルボニル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基の具体例としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、８，９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−クロル−ベンジルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基などが挙げられる。また、アルコキシカルボニル基以外の保護基としては、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ホルミル基およびこれらの基であって置換基を有しているものなどが挙げられる。
本発明の式（１）〜（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体において、Ｒ1〜Ｒ6に採用され得る無置換アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基などの鎖状アルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などの環状アルキル基などが挙げられる。また、Ｒ1〜Ｒ6に採用され得る置換アルキル基としては、無置換アルキル基の少なくとも一つの炭素上にアルキル基やシクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基などを置換基として有しているものなどが挙げられる。ここで、アルキル基やシクロアルキル基としては、既に例示したものが挙げられ、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられ、アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。Ｒ1〜Ｒ6に採用され得る無置換アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられ、置換アリール基としては、無置換アリール基の少なくとも一つの炭素上にアルキル基やシクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基などを置換基として有しているものなどが挙げられる。なお、アルキル基やシクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基などを置換基としては、既に例示したものが挙げられる。
本発明の式（２）又は式（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体において、Ｒ7に採用され得る置換アミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、フェニルアミノ基などの１級アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジフェニルアミノ基などの２級アミノ基などのほか、ヒドロキシアミノ基（ＨＯ−ＮＨ−）や置換ヒドロキシアミノ基（ＲＯ−ＮＨ−，Ｒはアルキル基など）が挙げられる。Ｒ7に採用され得る置換ヒドラジノ基としては、例えばモノメチルヒドラジノ基、ジメチルヒドラジノ基などが挙げられる。
本発明の式（１）又は式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体において、Ｘに採用され得るハロゲンとしては、特に限定されるものではないが、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。このうち、臭素が好ましい。
本発明の式（１）で表されるイソキヌクリジン誘導体を製造する方法は、例えば、下記化４の合成ルートに示すように、
式（１１）で表される１，２−ジヒドロピリジン誘導体と式（１２）で表されるアクロレインとのディールス・アルダー反応を行うことにより式（１３）で表されるホルミル基を有するイソキヌクリジン誘導体とする工程と、
前記ホルミル基を酸化して式（１４）で表されるカルボキシ基を有するイソキヌクリジン誘導体とする工程と、
該カルボキシ基を利用した分子内ラクトン化反応を行うことにより式（１５）で表されるラクトンを有するイソキヌクリジン誘導体とする工程と、
窒素原子の隣のメチレンを酸化して式（１）で表されるイソキヌクリジン誘導体とする工程と、
を含むものとしてもよい。
この製造方法では、式（１１）で表される１，２−ジヒドロピリジン誘導体は、例えばピリジンの水素化反応と窒素原子に保護基Ａを導入する反応を行うことにより得られる。また、式（１３）で表されるホルミル基を有するイソキヌクリジン誘導体は、式（１１）で表される１，２−ジヒドロピリジン誘導体と式（１２）で表されるアクロレインとのディールス・アルダー反応を、例えばMacMillan触媒（２，２，３−トリメチル−５−フェニルメチル−４−イミダゾリジノン塩酸塩の５Ｓ体又は５Ｒ体）の存在下で行うことにより得られる。このディールス・アルダー反応では、式（１３）で表されるｅｎｄｏ体のほかにｅｘｏ体も生成するが、式（１４）のカルボキシ基を有するイソキヌクリジン誘導体から式（１５）のラクトンを有するイソキヌクリジン誘導体に変換する工程において、ｅｎｄｏ体からのみ生成物（ラクトン）が得られ、ｅｘｏ体はカルボン酸として残るため、分液操作により容易にｅｎｄｏ体とｅｘｏ体を分離することができる。ここで、MacMillan触媒は、安価に市販されているＤ−又はＬ−フェニルアラニンから容易に合成することができる。なお、MacMillan触媒が５Ｓ体か５Ｒ体かによって、式（１３）で表される絶対配置及び式（１３）と鏡像関係の絶対配置のいずれかに決まる。さらに、式（１４）で表されるカルボキシ基を有するイソキヌクリジン誘導体は、式（１３）のイソキヌクリジン誘導体のホルミル基を、例えば亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤を用いて酸化することにより得られる。式（１５）で表されるイソキヌクリジン誘導体は、式（１４）のイソキヌクリジン誘導体を例えばヨードラクトン化反応又はその類似反応（例えばヨウ素の代わりに臭素を用いる反応）で分子内ラクトン化を行うことにより得られる。式（１５）で表されるイソキヌクリジン誘導体は、例えば酸化ルテニウム（ＩＶ）などを用いて酸化することにより、式（１）で表されるイソキヌクリジン誘導体に変換することができる。ここで、酸化ルテニウム（IＶ）はリサイクル可能なため、これを用いる酸化反応は工業化に適している。
また、本発明の式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体を製造する方法は、例えば化４に示すように、式（１）で表されるイソキヌクリジン誘導体のラクトンのカルボニル炭素に求核剤を反応させることにより式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体とする方法を採用してもよい。更に、本発明の式（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体を製造する方法は、例えば化４に示すように、式（１５）で表されるイソキヌクリジン誘導体のラクトンのカルボニル炭素に求核剤を反応させることにより式（３）で表されるエポキシを有するイソキヌクリジン誘導体（Ｚは−ＣＨ2−）とし、これを酸化ルテニウム等で酸化することにより式（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体（Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−）とする方法を採用してもよい。
本発明の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法は、
（ａ１）式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体の−ＯＨを保護するか又は脱離基に変換したあと、−ＣＯＲ7を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、
（ｂ１）前記工程（ａ１）で得られたイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位の水素原子とβ位のＸとを脱離させて不飽和結合を形成する工程と、
を含むものとしてもよい。
ここで、工程（ａ１）で−ＯＨを保護基で保護した場合には、工程（ｂ１）で不飽和結合を形成したあと、脱保護を行って−ＯＨに戻し、その状態で光延反応（Mitsunobu反応）によりアジリジンを形成するか又は−ＯＨを脱離基に変換しラクタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アジリジンをアルコール又はアルコキシドにより開環して１−シクロヘキセンの３位にアルコキシ基を導入してもよい。一方、工程（ａ１）で−ＯＨを脱離基に変換した場合には、工程（ｂ１）で不飽和結合を形成すると同時に又は形成したあと、ラクタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アルコール又はアルコキシドによりアジリジンを開環して１−シクロヘキセンの３位にアルコキシ基を導入してもよい。なお、式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体は、式（１）で表されるイソキヌクリジン誘導体のラクトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合を切断して得るようにしてもよい。
例えば、下記化５に示す合成ルートでは、式（１）で表されるイソキヌクリジン誘導体のラクトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合をアンモニア、ヒドラジン、水、アルコールで切断してそれぞれアミノカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を持つイソキヌクリジン誘導体（式（２）参照）としたあと、ＯＨ基を保護基（例えばアセチル基やベンゾイル基、シリル基（例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）など）で保護するか脱離基（例えばメシルオキシ基やトシルオキシ基など）に変換する。そして、アミノカルボニル基を有する化合物については、アルコールの存在下でホフマン転位（Hofmann転位）によりアルコキシカルボニルアミノ基に変換し、ヒドラジノカルボニル基やカルボキシ基、アルコキシカルボニル基を有する化合物については、これらの基を一旦−ＣＯＮ3に変換したあとこれをアルコールの存在下でクルチウス転位（Curtius転位）によりアルコキシカルボニルアミノ基に変換する。なお、これらの転位をアルコール非存在下で行い、脱炭酸させることにより無置換のアミノ基に変換してもよい。その後、ラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合をナトリウムエトキシドなどの求核剤によって塩基性条件下で切断すると、切断と共に脱ＨＸが進行し、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体が得られる。一方、アルコールを用いて酸性条件下で切断した場合には、切断後に改めて塩基で処理して脱ＨＸを進行させることにより、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体が得られる。このようにして得られる１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルは、オセルタミビル又はその類縁体に容易に変換することができる。
あるいは、本発明の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法は、式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位の水素原子とβ位のＸとを脱離させて不飽和結合を形成する工程を含むものとしてもよい。
ここで、前記工程では、式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体の−ＯＨ基を保護したり他の基に変換したりすることなく、該イソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断してもよいが、式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体の−ＯＨ基を保護するか又は脱離基に変換したあと、該イソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断してもよい。そして、−ＯＨを保護基で保護した場合には、前記工程で不飽和結合を形成したあと、脱保護を行って−ＯＨに戻し、その状態で光延反応（Mitsunobu反応）によりアジリジンを形成するか又は−ＯＨを脱離基に変換しラクタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アジリジンをアルコール又はアルコキシドにより開環して１−シクロヘキセンの３位にアルコキシ基を導入してもよい。一方、−ＯＨを脱離基に変換した場合には、前記工程で不飽和結合を形成すると同時に又は形成したあと、ラクタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アルコール又はアルコキシドによりアジリジンを開環して１−シクロヘキセンの３位にアルコキシ基を導入してもよい。なお、−ＣＯＲ7を無置換又は置換アミノ基に変換したい場合には、ラクタムを開環したあとのいずれかの段階でホフマン転位やクルチウス転位を利用すればよい。また、式（２）で表されるイソキヌクリジン誘導体は、式（１）で表されるイソキヌクリジン誘導体のラクトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合を切断して得るようにしてもよい。
例えば、下記化６に示す合成ルートでは、式（１）で表されるイソキヌクリジン誘導体のラクトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合をアンモニア、ヒドラジン、水、アルコールで切断してそれぞれアミノカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を持つイソキヌクリジン誘導体（式（２）参照）としたあと、ＯＨ基を保護基（例えばアセチル基やベンゾイル基、シリル基（例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）など）で保護するか脱離基（例えばメシルオキシ基やトシルオキシ基など）に変換する。但し、ＯＨ基をフリーのままとしてもよい。その後、ラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合をナトリウムエトキシドなどの求核剤によって塩基性条件下で切断すると、切断と共に脱ＨＸが進行し、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体が得られる。一方、アルコールを用いて酸性条件下で切断した場合には、切断後に改めて塩基で処理して脱ＨＸを進行させることにより、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体が得られる。この時点で−ＯＨ基がフリーの場合には、保護基で保護するか脱離基に変換する。そして、アミノカルボニル基を有する化合物については、アルコールの存在下でホフマン転位（Hofmann転位）によりアルコキシカルボニルアミノ基に変換する。一方、ヒドラジノカルボニル基やカルボキシ基、アルコキシカルボニル基を有する化合物については、各基を一旦−ＣＯＮ3に変換し、これをアルコールの存在下でクルチウス転位（Curtius転位）によりアルコキシカルボニルアミノ基に変換する。このようにして得られる１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルは、オセルタミビル又はその類縁体に容易に変換することができる。なお、これらの転位をアルコール非存在下で行い、脱炭酸させることにより無置換のアミノ基に変換してもよい。
本発明の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法は、
（ａ２）式（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体（但しＺは−Ｃ（＝Ｏ）−である）の−ＣＯＲ7を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、
（ｂ２）前記工程（ａ２）で得られたイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位とβ位に不飽和結合を形成する工程と、
を含むものとしてもよい。
ここで、工程（ｂ２）で不飽和結合を形成したあと、光延反応（Mitsunobu反応）によりアジリジンを形成するか又は−ＯＨを脱離基に変換しラクタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アジリジンをアルコール又はアルコキシドにより開環して１−シクロヘキセンの３位にアルコキシ基を導入してもよい。
例えば、下記化７の上段に示す合成ルートでは、式（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体の−ＣＯ2Ｈを−ＣＯＮ3に変換し、これをアルコールの存在下でクルチウス転位によりアリルオキシカルボニルアミノ基のようなアルコキシカルボニルアミノ基に変換する。その後、ラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合をナトリウムエトキシドなどの求核剤によって塩基性条件下で切断すると、切断と共にエポキシの開環を伴ってラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位とβ位に不飽和結合が形成されることにより、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体が得られる。一方、アルコールを用いて酸性条件下で切断した場合には、切断後に改めて塩基で処理してエポキシを開環させると共に不飽和結合を形成させることにより、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体が得られる。このようにして得られる１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エステルは、オセルタミビル又はその類縁体に容易に変換することができる。
あるいは、本発明の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法は、式（３）で表されるイソキヌクリジン誘導体（但しＺは−Ｃ（＝Ｏ）−である）のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位とβ位に不飽和結合を形成する工程を含むものとしてもよい。
ここで、前記工程で不飽和結合を形成したあと、−ＣＯＲ7を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換してもよい。なお、その後、光延反応（Mitsunobu反応）によりアジリジンを形成するか又は−ＯＨを脱離基に変換しラクタムをなしていた窒素原子により脱離基を脱離させてアジリジンを形成し、その後アジリジンをアルコール又はアルコキシドにより開環して１−シクロヘキセンの３位にアルコキシ基を導入してもよい。
例えば、下記化７の下段に示す合成ルートでは、先にラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断したあと、クルチウス転位によりカルボキシ基をアミノ基に変換している。
化８に基づいて、以下に具体的な実験手順を説明する。アルゴン雰囲気下、ピリジン（１０ａ）（１２．１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（６．７９ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸ベンジル（２１．４ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を、１２分かけて滴下した。その間、白い沈殿が生じた。滴下終了後、さらに−７８℃にて１２分間撹拌した後、反応液の温度を０℃まで昇温し、塩酸（１Ｍ水溶液、５００ｍＬ）を加えて反応を停止した。減圧下、反応液を約３分の１の体積になるまで濃縮し、酢酸エチル−１Ｍ塩酸にて分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥した後、減圧下濃縮することでジヒドロピリジン（１１ａ）３１ｇが淡黄色の油状物質として得られた。
得られたジヒドロピリジン（１１ａ）は精製することなく次の反応に用いた。すなわち、ジヒドロピリジン（１１ａ）（３１ｇ，１４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル−水混合溶媒（９５：５，３７０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、アクロレイン（１２ａ）（３０．０ｍＬ，４４９ｍｍｏｌ）およびＤ−フェニルアラニン由来のＭａｃＭｉｌｌａｎ触媒（５Ｒ体，３．８２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を順次加え、アセトニトリル−水混合溶媒（９５：５，８０ｍＬ）をさらに加え、室温にて約１０時間撹拌し、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を行った。反応液をジエチルエーテルおよび水にて薄め、分液ろうとに移し、水層を取り分けた後、その水層をジエチルエーテルにて抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥した後、減圧下濃縮することで、ホルミル基を持つイソキヌクリジン誘導体（１３ａ）が黄色の油状物質として得られた。この油状物質をｔ−ブタノール−水混合溶媒（３：１，３００ｍＬ）に溶解した後、氷浴を用いて反応液を冷却しながら、２−メチル−２−ブテン（８０ｍＬ，７４８ｍｍｏｌ）、およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（３４．９ｇ，２２４ｍｍｏｌ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム（３３．８ｇ，３７４ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。氷冷下１０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、室温にて５０分間撹拌した。その後、再び氷浴を用いて反応液を冷却しチオ硫酸ナトリウムを反応溶液に加え、反応を停止した。反応液を酢酸エチル−１Ｍ塩酸にて分液した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下、約５分の１の体積になるまで濃縮した。濃縮した有機層を、飽和重曹水を用いて十分に抽出し、カルボキシ基を持つイソキヌクリジン誘導体（１４ａ）を含むその水溶液が得られた。この水溶液は次の反応にそのまま用いた。すなわち、この水溶液に塩化メチレン（約３００ｍＬ）を加え、室温下激しく撹拌しながら、臭素をその色が消えなくなるまで滴下していった。その後、亜硫酸ナトリウムを加え、反応を停止した。反応液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水および飽和食塩水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮することによりガム状物質が得られた。セライトろ過した後、カラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製したのち、酢酸エチル−ヘキサンに７０℃で飽和させ、室温に冷却した後少量の種を加えることで結晶化した。得られた結晶を氷冷した酢酸エチルで洗浄し、ラクトンを有するイソキヌクリジン誘導体（１５ａ）（３．６４ｇ，Ｙ．６．６％）を淡黄色結晶として得た。このイソキヌクリジン誘導体（１５ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 7.38 (s, 5H), 5.20 (m, 2H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, (2/3)1H), 4.91 (t, J = 5.2 Hz, (2/3)1H), 4.86 (m, (1/3)1H), 4.85 (m, (1/3)1H), 4.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.05(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.50 (br s, (1/3)1H), 2.44 (br s, (2/3)1H), 2.26 (dd, J = 13.5, 11.2 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H). 得られた化合物はＣｂｚ基に由来する回転異性体の混合物（約２：１）として観測された。
化９に示すように、イソキヌクリジン誘導体（１５ａ）（３．９１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１１ｍＬ）に分散させ、アルゴン雰囲気下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．０１ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）およびパラジウム−炭素（湿式、１０％，２．３９ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、約１１時間激しく撹拌した。セライトろ過でパラジウム−炭素を取り除いた後、ろ液を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−３０％酢酸エチル−ヘキサン）にて精製した。得られた油状物質を少量の酢酸エチルに溶かした後、しばらく震盪することにより結晶化し、ヘキサンにて薄めた後ろ取し、保護基がＣｂｚ基からＢｏｃ基に変換されたイソキヌクリジン誘導体（１６ａ）を白色結晶（３．１１ｇ，Ｙ．８７．４％）として得た。このイソキヌクリジン誘導体（１６ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 4.95 (t, J = 5.3 Hz, (2/3)1H), 4.89 (d, J = 5.3 Hz, (2/3)1H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, (1/3)1H), 4.76 (t, J = 5.1 Hz, (1/3)1H), 4.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.48 (br s, (1/3)1H), 2.42 (br s, (2/3)1H), 2.26 (dd, J = 14.4, 10.8 Hz, 1H), 2.01 (d, 14.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H) . 得られた化合物はＢｏｃ基に由来する回転異性体の混合物（約２：１）として観測された。
なお、クロロギ酸フェニルとピリジン（１０ａ）とを反応させてＮ−フェニルオキシカルボニルジヒドロピリジンを合成し、その後実施例１に準じてＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、酸化反応、ラクトン化反応を行うことにより、ラクトンを有するイソキヌクリジン誘導体（化合物（１５ａ）のＣｂｚ基の代わりにフェニルオキシカルボニル基を持つもの）を合成し、これとＫＯｔ−Ｂｕとを反応させて、窒素原子の保護基がｔ−Ｂｕ基に変換されたイソキヌクリジン誘導体（１６ａ）を得ることも可能である。
化１０に示すように、イソキヌクリジン誘導体（１６ａ）（１．５６ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（２４．０ｍＬ）、水（１２．０ｍＬ）を加えたのち、二酸化ルテニウムｎ水和物（１１６ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．０１ｇ，１４．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１時間４０分撹拌した。ここで過ヨウ素酸ナトリウム（１．３６ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間半８０℃にて撹拌した後、室温に冷却し、２−プロパノールを３０滴加えて反応を停止した。反応液を酢酸エチルで希釈し、沈殿物をセライトろ過したのち、分液ろうとに移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、窒素原子に隣接するメチレンがカルボニル炭素に変換されたイソキヌクリジン誘導体（１７ａ）の粗生成物（１．８３ｇ）を白色の固体物質として得た。このイソキヌクリジン誘導体（１７ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 5.51 (dd, J = 5.3, 5.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.3, 0.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 10.6, 5.0, 0.7 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 15.4, 10.6, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 15.4, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H)。：13C NMR (CDCl3):δ(ppm) 174.1, 166.9, 150.1, 85.3, 79.9, 53.6, 47.5, 43.4, 34.8, 27.9, 26.2。
化１１に示すように、イソキヌクリジン誘導体（１７ａ）をＴＨＦに溶解し、アンモニアガスを５時間にわたり吹き込んだ。反応液にアルゴンガスを吹き込んだのち、減圧下濃縮すると、水酸基とアミノカルボニル基を持つイソキヌクリジン誘導体（１８ａ）の粗生成物（１．６５ｇ）が白色結晶として得られた。このイソキヌクリジン誘導体（１８ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 6.20-5.95 (brs, 1H), 5.85-5.60 (brs, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 3.2, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.08 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 11.0, 6.9, 3.2 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 14.2, 11.0, 4.2 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 14.2, 6.9, 2.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H)。：13C NMR (CDCl3):δ(ppm) 175.6, 168.5, 149.8, 84.8, 79.0, 55.6, 50.6, 48.5, 41.8, 28.0, 27.5。
化１２に示すように、イソキヌクリジン誘導体（１８ａ）（１．６１ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１５ｍＬ）、および４−ジメチルアミノピリジン（５．５ｍｇ，４５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮すると黄色ガム状物質を得た。これをカラムクロマトグラフィー（８０−１００％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、水酸基がアセチル基で保護されたイソキヌクリジン誘導体（１９ａ）を白色結晶（１．４５ｇ，３．５８ｍｍｏｌ，Ｙ．８０．０％（３段階））として得た。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 5.75-5.60 (brs, 1H), 5.50-5.30 (brs, 1H), 5.35 (dd, J = 3.4, 3.0 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 3.7, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 3.0, 2.8 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (ddd, J = 14.9, 6.8, 2.1 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 14.9, 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
化１３に示すように、イソキヌクリジン誘導体（１９ａ）（１．４１ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（３．３５ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）、アリルアルコール（４．７３ｍＬ，６９．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ここで室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウムを加えて反応を停止した後、分液ろうとに移し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、アリルカーバメート基を持つイソキヌクリジン誘導体（２０ａ）の粗生成物（３．６５ｇ）が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン２０−５０％）によって精製することで、淡黄色の固体（１．２０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，Ｙ．７４．７％）を得た。このイソキヌクリジン誘導体（２０ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 5.91 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.31 (d, J = 17.4 Hz 1H), 5.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.15 (brd, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.98 (brs, 1H), 2.74 (ddd, J = 14.7, 10.6, 3.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.56(s, 9H)。
化１４に示すように、イソキヌクリジン誘導体（２０ａ）（３６０ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ナトリウムエトキシド（１Ｍエタノール溶液、１．５６ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、室温下３０分間さらに撹拌した。ジクロロメタンで反応液を希釈した後、希塩酸にて反応を停止した。酢酸エチルで反応液を抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３位に水酸基を持つ１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２１ａ）を淡黄色泡状物質（１７８ｍｇ、Ｙ．５９．４％）として得た。この１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２１ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 6.80 (s, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 19.5, 8.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.4, 5.2 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
化１５に示すように、フレームドライした試験管に、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（２０５ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。これにアゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍトルエン溶液，３５５ｍＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）を加えたのち、イソキヌクリジン誘導体（２１ａ）（１２０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）溶液を加え、１時間２０分撹拌した。ここでトリフェニルホスフィン（８５ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍトルエン溶液，１４０ｍＬ）を加えてさらに３０分撹拌したのち、トリフェニルホスフィン（８７ｍｇ）を加え、さらに４０分撹拌し、光延反応を行った。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン２０−２２％）で精製し、アジリジンを有する１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２２ａ）（６７．２ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，Ｙ．５８．７％）を得た。この１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２２ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 7.21 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56 (brd, J = 4.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.5, 4.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.62(m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
化１６に示すように、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２２ａ）（６６．０ｍｇ，１８０μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、３−ペンタノール（３．６ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３−ペンタノール溶液、０．１Ｍ、２．７ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。１時間撹拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した。反応液を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（８３ｍｇ）が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、３位に１−エチルプロポキシ基を持つ１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２３ａ）（３７．４ｍｇ，８２．３μｍｏｌ，Ｙ．４５．７％）を得た。この１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２３ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 6.80 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (brd, J = 16.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.54 (brs, 2H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.41 (quintet, J = 5.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 18.3, 8.3 Hz 1H), 2.34 (dd, J = 18.3, 8.3 Hz, 1H), 1.55 (dq, J = 7.3, 5.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.3, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
化１７に示すように、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２３ａ）（３７．４ｍｇ，８２．３μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これにトリフルオロ酢酸（２４４μＬ，３．２９ｍｍｏｌ）を加えたのち１時間３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、４位にアミノ基を持つ１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２４ａ）（３０．９ｍｇ）を得た。この１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２４ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 6.83 (s, 1H), 5.92 (m, 2H), 5.45-5.25 (brs, 1H), 5.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.41 (quintet, J = 5.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.83 (dd J = 17.9, 4.8 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 17.9, 7.8 Hz, 1H), 1.57 (dq, J = 7.5, 5.9 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
化１８に示すように、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２４ａ）（３０．９ｍｇ，８７．２μｍｏｌ）をピリジンに溶解し、無水酢酸を加えた。そののちに４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ，１．６μｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、４位にアセチルアミノ基を持つ１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２５ａ）を白色結晶（２６．５ｍｇ，６６．８μｍｏｌ，Ｙ．７６．７％）として得た。この１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２５ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 6.81 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.62 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.38 (quintet, J = 5.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.1, 4.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 18.1, 9.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.52 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (dt, J = 8.8, 7.2 Hz, 6H)。
化１９に示すように、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２５ａ）（２５．２ｍｇ，６３．６μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６．８ｍｇ，１４．５μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、エタノール（１ｍＬ）に溶解し、これにピロリジン（１２μＬ，１４０μｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、酢酸エチルに溶解し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で２回抽出し、得られた水層を重曹で飽和させた後にジクロロメタンで３回抽出した。ここで得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、５位にフリーのアミノ基を持つ１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２６ａ）（１８．９ｍｇ，６０．５μｍｏｌ，Ｙ．９５．１％）を得た。この１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２６ａ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 6.79 (s, 1H), 5.70 (brd, J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.20(m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.34 (quintet, J = 6.0 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.90(dt, J = 7.3, 4.6 Hz, 6H)。
化２０に示すように、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２６ａ）（１８．９ｍｇ，６０．５μｍｏｌ）をエタノール（４５０ｍＬ）に溶解し、リン酸（エタノール１Ｍ溶液、６０．５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮すると結晶が得られた。これを酢酸エチルで洗浄し、エタノールから再結晶した。得られた結晶をアセトンで２回洗うことで、リン酸塩（２７ａ）（３．３ｍｇ，８．０μｍｏｌ，Ｙ．７．６％）を白色結晶として得た。このリン酸塩（２７ａ）のスペクトルデータは以下のとおりであり、これはオセルタミビルの標品のスペクトルデータと一致した。なお、化合物（２５ａ），（２６ａ）についても、オセルタミビルの標品から誘導したものとスペクトルデータが一致した。また、化合物（２５ａ）の旋光度とオセルタミビルの標品から５位のアミノ基をアリルカーバメート基に誘導した化合物の旋光度とが一致したことから、各化学式で表したとおりの絶対配置をもつことを確認した。
1H NMR (D2O):δ(ppm) 6.91 (s, 1H), 4.38 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 11.9, 9.5 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H),3.02(dd, J = 17.2, 5.8 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.70-1.45 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
なお、化２１に示すように、ラクトンを有するイソキヌクリジン誘導体（１７ａ）を酸で加水分解し、その後、無水酢酸と酢酸ナトリウムの存在下で加熱することによりオキサジンを有するシクロヘキサンジカルボン酸誘導体とし、これをアンモニアで分解して３位にアセトキシ基、４位にアセチルアミノ基、５位にアミノカルボニル基を持つ１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体に誘導することもできる。
化２２に示すように、ＭａｃＭｉｌｌａｎ触媒としてＬ−フェニルアラニン由来の５Ｓ体を用いてＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を行った以外は、実施例１〜３に準じて反応を行い、イソキヌクリジン誘導体（１７ｂ）を白色結晶として得た。このイソキヌクリジン誘導体（１７ｂ）は、前出のイソキヌクリジン誘導体（１７ａ）の鏡像異性体であり、そのスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR （CDCl3）: δ(ppm) 5.51（dd, J = 5.5, 4.6 Hz, 1H）, 5.05（d, J = 5.5 Hz, 1H）, 4.26（d, J = 3.6 Hz, 1H）, 3.19（dt, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H）, 2.88（dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H）, 2.42（ddd, J = 14.7, 10.1, 1.4 Hz, 1H）, 2.25（dd, J = 14.7, 1.4 Hz, 1H）, 1.58（s, 9H）。
化２３に示すように、イソキヌクリジン誘導体（１７ｂ）のラクトンを、実施例４に準じて開環させることにより、水酸基とアミノカルボニル基を持つイソキヌクリジン誘導体（１８ｂ）とした。このスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR （CDCl3）:δ(ppm) 5.95(brs, 1H), 5.66 (brs, 1H), 4.89 (ddd, J = 10.1, 3.7, 2.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.08 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 1.8, 2.8 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 8.2, 3.7, 2.8 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 11.0, 4.6, 3.7 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 14.7, 4.6, 3.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H)。
続いて、イソキヌクリジン誘導体（１８ｂ）（７．０ ｍｇ，２０μｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気下、エタノール（０．２ｍＬ）を加えたのち、水素化ナトリウム（１．５ｍｇ，３８μｍｏｌ）を加えた。１３分間撹拌したのち、酢酸を加え反応を停止し、減圧下濃縮した。これを塩化メチレンで希釈したのち、飽和食塩水、飽和重曹水、食塩を順次加え、有機層を取り分け，無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（５．５ｍｇ）が得られた。これをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（７．５％メタノール−塩化メチレン）で精製することで、１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２８ｂ）を（２．２ｍｇ，７．１μｍｏｌ，３６％）得た。このカルボン酸誘導体（２８ｂ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 6.82 (s, 1H), 5.99 (brs, 1H), 5.50 (brs, 1H), 5.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 5.5, 18.4 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.44(s, 1H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
化２４に示すように、イソキヌクリジン誘導体（１８ｂ）（８７．６ｍｇ，２４１μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０６μＬ，７５９μｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２５．７μＬ，３５９μｍｏｌ）を加え、１２分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、分液漏斗に移したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、食塩で飽和させ、少量のメタノールを加えた後、有機層を取り分けた。水層を塩化メチレンで７回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（１２２ｍｇ）が得られた。得られた粗生成物を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（７．５％メタノール−塩化メチレン）を用いて精製することで、メシルオキシ基とアミノカルボニル基を有するイソキヌクリジン誘導体（２９ｂ）を白色結晶（８４．１ｍｇ，７６．５％）として得た。このイソキヌクリジン誘導体（２９ｂ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 5.82 (brs, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.21 (dd, J = 3.7, 2.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 3.7, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 3.6, 2.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 3.7, 2.8 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 14.7, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 14.7, 11.0, 3.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H)。
化２５に示すように、イソキヌクリジン誘導体（２９ｂ）（１７．５ｍｇ，３９．８μｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（３９．３ｍｇ，１１９μｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ）およびアリルアルコール（５５μＬ，７９６μｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１時間３０分撹拌した。ここで室温に冷却し、反応液を塩化メチレンで希釈したのち、分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム５水和物を加えた。有機層を取り分け、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（２６．７ｍｇ）が得られた。これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン）によって精製することで、メシルオキシ基とアリルカーバメート基を有するイソキヌクリジン誘導体（３０ｂ）を無色油状物質（１７．１ｍｇ，８６％）として得た。このイソキヌクリジン誘導体（３０ｂ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 5.91 (m, 1H), 5.34-5.22 (m, 2H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 14.6, 11.0, 4.6 Hz, 1H), 1.64 (ddd, 14.6, 6.4, 1.8 Hz), 1.56(s, 9H)。
化２６に示すように、イソキヌクリジン誘導体（３０ｂ）（４．７ｍｇ，９．５μｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気下、エタノール（０．１ｍＬ）を加えたのち、ナトリウムエトキシド（エタノール溶液、０．２Ｍ、９０．５μＬ）を６分間にわたって滴下した。１分間撹拌したのち、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水、１Ｍ塩酸、食塩を順次加え、有機層を取り分けた。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（３．０ｍｇ）が得られた。これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することで、アジリジンを有する１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２２ｂ）を油状物質（２．６ｍｇ、７．１μｍｏｌ）として得た。このカルボン酸誘導体（２２ｂ）は、前出のカルボン酸誘導体（２２ａ）の鏡像異性体であり、そのスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 5.51 (dd, J = 5.5, 4.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 3.6, 1.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 14.7, 10.1, 1.4 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 14.7, 1.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H)。
化２７に示すように、実施例９〜１１に準じて、アジリジンを有する１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２２ｂ）の３位に１−エチルプロポキシ基を導入し、４位のアミノ基を保護していたＢｏｃ基を外してフリーのアミノ基とし、そのフリーのアミノ基をアセチル基で保護することにより、３位に１−エチルプロポキシ基、４位にアセチルアミノ基、５位にアリルオキシカルボニルアミノ基を持つ１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２５ｂ）を油状物質として得た。このカルボン酸誘導体（２５ｂ）は、オセルタミビルの標品(authentic sample)より誘導した化合物とプロトンＮＭＲが一致した。
化２８に示すように、イソキヌクリジン誘導体（１５ｂ）（１４ｍｇ，３８μｍｏｌ）をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（０．２ｍＬ、１５３μｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。その後塩酸で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによりエポキシを有するイソキヌクリジン誘導体（３１ｂ）（１１ｍｇ，Ｙ．９５％）を得た。このイソキヌクリジン誘導体（３１ｂ）のスペクトルデータは以下のとおり。
1H NMR (CDCl3):δ(ppm) 7.37 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 5.07 (t, J = 4.1 Hz, 1/2(1H)), 4.96 (t, J = 3.7 Hz, 1/2(1H)), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 1/2(1H)), 3.50 (t, J = 4.6 Hz, 1/2(1H)), 3.40-3.32 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)。
なお、化２９に示す合成ルートにより、イソキヌクリジン誘導体（３１ｂ）から、アミノ基がＢｏｃ基で保護されたイソキヌクリジン誘導体（３２ｂ）、窒素原子に隣接する炭素がカルボニル炭素に酸化されたイソキヌクリジン誘導体（３３ｂ）、カルボキシ基が置換アミノ基に変換されたイソキヌクリジン誘導体（３４ｂ）を経て、３位にヒドロキシ基、４位にベンジルオキシカルボニルアミノ基、５位にアリルオキシカルボニル基で保護されたアミノ基を持つ１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（３５ｂ）を合成することが可能である。
化３０に示すように、実施例２で得られたイソキヌクリジン誘導体（１６ａ）から５段階の反応を経てアジリジンを有する１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２２ａ）を合成した。以下にその詳細を説明する。
イソキヌクリジン誘導体（１６ａ）（５０７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、二酸化ルテニウムｎ水和物（３７．８ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（８．０ｍｌ）、水（４．０ｍｌ）を加えたのち、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３１ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２時間４０分撹拌した。ここで０℃に冷却した後、２−プロパノールを３０滴加えて反応を停止した。沈殿物をセライトろ過したのち、酢酸エチルで希釈し、分液ろうとに移し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出したのち、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、窒素原子に隣接するメチレンがカルボニル炭素に変換されたイソキヌクリジン誘導体（１７ａ）の粗生成物を白色の固体物質として得た。続いて、このイソキヌクリジン誘導体（１７ａ）をＴＨＦに溶解し、アンモニアガスを３時間３０分にわたり吹き込んだ。反応液にアルゴンガスを吹き込んだのち、減圧下濃縮すると、水酸基とアミノカルボニル基を持つイソキヌクリジン誘導体（１８ａ）の粗生成物を白色結晶として得た。続いて、このイソキヌクリジン誘導体（１８ａ）をアルゴン雰囲気下、塩化メチレン（１６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７００ｍｌ，５．０２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド （１４４ｍｌ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え、１２分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、分液ろうとに移したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、食塩で飽和させた後、有機層を取り分けた。水層を塩化メチレンで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、メシルオキシ基とアミノカルボニル基を有するイソキヌクリジン誘導体（２９ａ）の粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３−１０％メタノール−塩化メチレン）によって精製することで、イソキヌクリジン誘導体（２９ａ）の白色結晶（５８９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，３段階８７．６％）を得た。
このようにして得られたイソキヌクリジン誘導体（２９ａ）（５８８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（２７ｍｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（１．３３ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（１．８３ｍＬ，２６．８ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃に加熱し、１時間３０分撹拌した。ここで室温に冷却し、反応液を塩化メチレンで希釈したのち、分液ろうとに移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を取り分け、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を塩化メチレンで抽出したのち、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧下濃縮することで、メシルオキシ基とアリルカーバメート基を有するイソキヌクリジン誘導体（３０ａ）の粗生成物（１．３３ｇ）を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製することで、このイソキヌクリジン誘導体（３０ａ）を泡状白色固体（４５２ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ，６７．８％）として得た。
このようにして得られたイソキヌクリジン誘導体（３０ａ）（４５２ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）に対し、アルゴン雰囲気下、エタノール（９．０ｍｌ）を加えたのち０℃に冷却し、ナトリウムエトキシド（エタノール溶液、１．０Ｍ、１．８２ｍｌ）を３分間にわたって滴下した。１０分間撹拌したのち、ナトリウムエトキシド（エタノール溶液、１．０Ｍ、０．３ｍｌ）を加え、６分間撹拌した。ここで、ナトリウムエトキシド（エタノール溶液、１．０Ｍ、０．２ｍｌ）を加え、６分間撹拌したのち、さらにナトリウムエトキシド（エタノール溶液、１．０Ｍ、０．２ｍｌ）を加え、７分間撹拌した。ここでナトリウムエトキシド（エタノール溶液、１．０Ｍ、０．１６ｍｌ）を加え、６分間撹拌した後、反応液を塩化メチレンで希釈し飽和食塩水で洗浄した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、得られた有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで、粗生成物（３８２ｍｇ）が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル−ヘキサン）で精製することで、アジリジンを有する１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２２ａ）を収量２７７ｍｇ（０．７５７ｍｍｏｌ，８３．３％）で得た。なお、実施例１８では、後処理に塩酸を用いたが、塩酸を用いるとアジリジンが開環し再現性がよくないことがあったことから、ここでは塩酸を用いないこととした。これにより、再現性も収率も実施例１８に比べて改善された。この後、実施例１９に準じてアジリジンを有する１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体（２２ａ）をオセルタミビル（２５ａ）（化１８参照）に誘導することができる。

Claims (12)

  1. 式（１）又はこれと鏡像関係の構造で表されるイソキヌクリジン誘導体。
    （式（１）中、Ａは窒素原子の保護基であり、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は水素原子であり、Ｘはハロゲンである）
  2. 式（２）又はこれと鏡像関係の構造で表されるイソキヌクリジン誘導体。
    （式（２）中、Ａは窒素原子の保護基であり、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は水素原子であり、Ｒ7はヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいヒドロキシアミノ基であり、Ｘはハロゲンである）
  3. 式（３）又はこれと鏡像関係の構造で表されるイソキヌクリジン誘導体。
    （式（３）中、Ａは窒素原子の保護基であり、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は水素原子であり、Ｒ7はヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいヒドラジノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基又は置換基を有していてもよいヒドロキシアミノ基であり、Ｚは−ＣＨ2−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である）
  4. １−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体を製造するための合成中間体として利用される、請求項１〜３のいずれかに記載のイソキヌクリジン誘導体。
  5. 前記１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体はオセルタミビルである、請求項４に記載のイソキヌクリジン誘導体。
  6. （ａ１）請求項２に記載のイソキヌクリジン誘導体の−ＯＨを保護するか又は脱離基に変換したあと、−ＣＯＲ7を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、
    （ｂ１）前記工程（ａ１）で得られたイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位の水素原子とβ位のＸとを脱離させて不飽和結合を形成する工程と、
    を含む１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法。
  7. 請求項２に記載のイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位の水素原子とβ位のＸとを脱離させて不飽和結合を形成する工程、
    を含む１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法。
  8. 前記工程において、請求項２に記載のイソキヌクリジン誘導体の−ＯＨ基を保護するか又は脱離基に置換したあと、該イソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断する、
    請求項７に記載の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法。
  9. 請求項２に記載のイソキヌクリジン誘導体は、請求項１に記載のイソキヌクリジン誘導体のラクトンをなす酸素原子とカルボニル炭素との結合を切断することにより得られたものを使用する、
    請求項６〜８のいずれかに記載の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法。
  10. （ａ２）請求項３に記載のイソキヌクリジン誘導体（但しＺは−Ｃ（＝Ｏ）−である）の−ＣＯＲ7を転位反応により無置換又は置換アミノ基に変換する工程と、
    （ｂ２）前記工程（ａ２）で得られたイソキヌクリジン誘導体のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位とβ位に不飽和結合を形成する工程と、
    を含む１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法。
  11. 請求項３に記載のイソキヌクリジン誘導体（但しＺは−Ｃ（＝Ｏ）−である）のラクタムをなす窒素原子とカルボニル炭素との結合を切断し、エポキシの開環を伴って該ラクタムをなしていたカルボニル炭素のα位とβ位に不飽和結合を形成する工程、
    を含む１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法。
  12. 前記１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体はオセルタミビルである、請求項６〜１１のいずれかに記載の１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法。
JP2006263743A 2006-07-28 2006-09-28 イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法 Pending JP2008050336A (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006263743A JP2008050336A (ja) 2006-07-28 2006-09-28 イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法
PCT/JP2007/064780 WO2008013269A1 (fr) 2006-07-28 2007-07-27 Dérivé d'isoquinuclidine et procédé de fabrication d'un dérivé d'acide 1-cyclohexène-1-carboxylique l'utilisant
EP07791474A EP2050752A1 (en) 2006-07-28 2007-07-27 Isoquinuclidine derivative and method for producing 1-cyclohexene-1-carboxylic acid derivative by using the same
US12/309,674 US20100010225A1 (en) 2006-07-28 2007-07-27 Isoquinuclidine derivative and method for manufacturing 1-cyclohexene-1-carboxylic acid derivative using the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006206987 2006-07-28
JP2006263743A JP2008050336A (ja) 2006-07-28 2006-09-28 イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008050336A true JP2008050336A (ja) 2008-03-06

Family

ID=38981579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006263743A Pending JP2008050336A (ja) 2006-07-28 2006-09-28 イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20100010225A1 (ja)
EP (1) EP2050752A1 (ja)
JP (1) JP2008050336A (ja)
WO (1) WO2008013269A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007685A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
JP2001354635A (ja) * 2000-04-10 2001-12-25 F Hoffmann La Roche Ag タミフル、ガロカルボン酸法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007685A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
JP2001354635A (ja) * 2000-04-10 2001-12-25 F Hoffmann La Roche Ag タミフル、ガロカルボン酸法

Also Published As

Publication number Publication date
US20100010225A1 (en) 2010-01-14
WO2008013269A1 (fr) 2008-01-31
EP2050752A1 (en) 2009-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207288B (en) Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives
TWI438188B (zh) 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法
JP6584696B2 (ja) ３−（（２ｓ，５ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体
JP5548129B2 (ja) 不斉有機触媒
JP2004331644A (ja) モナチン類の製造法
JP2008081489A (ja) 環状ウレタン化合物及びその製造方法
JP2008050336A (ja) イソキヌクリジン誘導体およびこれを利用した１−シクロヘキセン−１−カルボン酸誘導体の製法
KR100915551B1 (ko) 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법
JP2006525294A (ja) ４−ヒドロキシイソロイシン及びその誘導体の製造方法
HU181503B (en) Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione
US6127546A (en) Process for the preparation of oxazoline compound
JP2009507783A (ja) 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法
US5380849A (en) Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US6388083B2 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
JP5561967B2 (ja) グルコース化合物及びそれらの製造方法並びにダビジインの製造方法
CN115448864B (zh) 3-氟-3-（1-羟乙基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法
JP5704763B2 (ja) トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造
JPWO2004099136A1 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
KR20190037172A (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
JP2005298337A (ja) β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体
JP3391248B2 (ja) カルシトリオール中間体の製造法
JP2005075734A (ja) 光学活性ホモクエン酸の製法
Zhou et al. Observations made in exploring a pyridinium salt photochemical approach to the synthesis of (+)-lactacystin
CN101495483A (zh) 异奎宁环衍生物和使用了该异奎宁环衍生物的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法
JPH08231469A (ja) シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090807

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120605

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121030